ODBORNÁ SYMPOZIA. Abstrakta PSYCHIATRIE ROÈNÍK SUPPLEMENTUM 1

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1

Abstrakta

ODBORNÁ SYMPOZIA Sympozium Spoleènosti pro biologickou psychiatrii: Abnormní pohyby v psychiatrii a neurologii (Maršálek M.) FYZIOLOGIE POHYBU Pometlová M. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK Praha Pohyb je základní podmínkou života. Na jeho vykonání se podílí složky pasivního i aktivního hybného aparátu. Idea pohybu vzniká v korových oblastech jako pohyb jednoho èi více kloubù, což je v souèinnosti jednotlivých èástí motorické kùry s podkorovými strukturami a senzorickými vstupy pøevedeno posléze až do míšních generátorù pohybu. Výsledkem je aktivace jednotlivých motorických jednotek, které vykonají plánovaný pohyb. Neuronální okruhy, které jsou pøi vzniku konkrétního pohybu aktivovány, pracují sériovì i paralelnì, mají mnoho úrovní, v celém prùbìhu je zachovávána somatotopika. Pro lokomoci byla experimentálnì zjištìna následující hierarchie jejího øízení. 1) V hypotalamické oblasti je øídicí centrum lokomoce (Locomotor pattern controller). Zvíøata se zachovaným hypotalamem vykazují spontánní lokomoci. 2) V mesencefalické oblasti je iniciátor lokomoce (Locomotor pattern initiator), který umožní lokomoci pouze jen na urèité, napøíklad sluchové nebo bolestivé podnìty. 3) V míše je pak generátor pohybu (Locomotor pattern generator). Ten umožní lokomoci podobné pohyby, jen pokud se chodidla dotýkají pohybující se podložky. To znamená, že reaguje na pøímé somatosenzorické vstupy z chodidel. Pøedpokládá se, že popsaná hierarchie øízení lokomoce se týká øízení i dalších pohybù, jako jsou pohyby oèí nebo orofaciální pohyby. Ale liší se anatomická lokalizace jednotlivých šablon (pattern) pro pohyb. Pohyby závisí na senzorické reprezentaci zevního a vnitøního prostøedí. Pro motoriku jsou nezbytné informace ze zrakových a vestibulárních receptorù, kožních exteroreceptorù a proprioreceptorù svalových a kloubních. Existují též rùzné mechanoreceptory ve svalových fasciích, které se pøi pohybu aktivují, a jejich funkcí je ovlivnìní vegetativního systému. Tím se pohyb promítá kromì metabolických vlivù do funkce celého tìla. Didakticky dìlíme motoriku na volní a mimovolní. Tøetím oddílem motoriky je motorika emoèní. Všechny èásti motoriky spolu neoddìlitelnì souvisí. Mimovolní motorika zahrnuje kromì známých šlachovì okosticových reflexù i motoriku posturální a automatické rytmické pohyby, jako je dýchání. Pøi poruchách øídicích systémù motoriky vznikají podle místa poruchy spastická nebo centrální obrna. Pøi poruchách motorických modulaèních okruhù, tj. bazálních ganglií nebo mozeèku, nevzniká obrna, ale pohyby nejsou provádìny správnì. Pøi poruše emoèní motoriky nacházíme emoèní obrny. Práce byla podpoøena projektem PRVOUK P34.

PORUCHA ØAZENÍ POHYBÙ U SCHIZOFRENIE PROJEVEM NARUŠENÉ KONEKTIVITY MOZKU Kašpárek T.1,2, Øehulová J.1,2, Køekovský M.3, Mareèek R.2 1 Psychiatrická klinika LFMU a FN Brno 2 CEITEC-MU 3 Radiodiagnostická klinika LF MU a FN Brno Úvod: Souèástí klinického obrazu schizofrenie bývají èasto poruchy hybnosti, tradiènì zahrnované mezi tzv. neurologické mìkké pøíznaky. Z nich nejèastìjší bývá narušení schopnosti provádìt plynule nìkolik pohybù v øadì za sebou – porucha sekvencování pohybù. Tato nesouvisí s antipsychotickou medikací ani s extrapyramidovými pøíznaky, její neurobiologie je doposud nejasná. Cílem této studie bylo analyzovat morfologii a konektivitu oblastí motorického systému v kontextu poruchy sekvencování pohybù. Metodika: 24 pacientù se schizofrenií a 23 zdravých dobrovolníkù odpovídajícího pohlaví, vìku a preference ruky bylo vyšetøeno magnetickou rezonancí pomocí multimodálního protokolu a pomocí škály NES (Neurological Evaluation Scale). Hodnocen byl objem šedé hmoty motorických oblastí, funkèní konektivita kortiko cerebelárních oblastí a integrita kortikospinálního traktu a pedunculus cerebellaris superior (SCP). Výsledky: 29 % pacientù mìlo narušení sekvencování pohybù. Tito pacienti mìli výraznìjší narušení morfologie šedé hmoty mozku, vykazovali narušení kortiko-cerebelární funkèní konektivity i integrity SCP, což nebylo pozorováno u pacientù s normálními motorickými funkcemi. Závìr: Porucha sekvencování pohybù je u schizofrenie provázena redukcí objemu šedé hmoty oblastí motorického systému, poruchou integrity kortiko-cerebelárních trakt s rezultující narušenou funkèní integrací aktivity kortikálních a mozeèkových oblastí. Podpoøeno projektem „CEITEC – Støedoevropský technologický institut“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) Evropského fondu regionálního rozvoje a projektem Ministerstva zdravotnictví koncepèního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno). KLASIFIKACE A VÝZNAM ABNORMNÍCH POHYBÙ V PSYCHIATRII Maršálek M. Psychiatrická léèebna Bohnice, Praha Pohybové abnormity jsou v posledních letech stále více chápány jako integrální souèást schizofrenního onemocnìní. Extrapyramidové syndromy (EPS) pøestávají být hodnoceny jako polékové nežádoucí úèinky antipsychotické léèby a stávají se jedním z typických projevù základní poruchy. Pouze se pøi léèbì døív manifestují. I v rámci nové koncepce dochází v poslední dobì k posunu. Zatímco pùvodnì se spontánní EPS chápaly jako dùsledek chronických psychotických stavù s pøevahou negativních pøíznakù (souèást pokroèilého postižení mozku s hypodopaminergními stavy), novìji se zjišśují i primárnì hyperdopaminergní varianty zaèínající dokonce extrapyramidovými hyperkinezemi a teprve pozdìji, bìhem maturace neuronù a dalšího zvyšování sekrece dopaminu, rozvíjející typický obraz schizofrenie s pøevážnì pozitivními pøíznaky.

12

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1

Škála motorického postižení je však mnohem širší a svìdèí o celkovém narušení konektivity mozkových okruhù, která se dá právì na motorické složce dobøe sledovat. Abnormní pohyby se dìlí na extrapyramidové, katatonní a mìkké a tvrdé neurologické známky. Jiná klasifikace rozlišuje kromì mìkkých neurologických známek také mimovolní a volní pohyby (mimovolní pohyby se z vìtší èásti kryjí s EPS a katatonními projevy). Abnormity volních pohybù se projevují jako narušení plynulosti a koordinace motoriky, narušení sekvence pohybù nebo pøerušování a opakování pohybù (napø. stereotypie a manýrování). Zdá se, že volní motorické abnormity a mìkké neurologické známky odrážejí základní pohotovost k rozvoji onemocnìní (trait markery), zatímco EPS, katatonní prvky a složitìjší mìkké neurologické známky pøedstavují state markery a vznikají vlivem aktuálního stavu onemocnìní a medikace. Abnormní pohyby zhoršují úèinnost léèby a jako biologická i psychologická komplikace snižují spolupráci. Lze jich využít jako signálu o stavu a prognóze nemoci, ale mohou také pøedstavovat falešný signál, napø. pøi zámìnì EPS a negativních syndromù. Ve výzkumu jsou pak nadìjnou cestou k pochopení podstaty zmìn u schizofrenního onemocnìní LÉÈBA ABNORMNÍCH POHYBÙ V PSYCHIATRII A NEUROLOGII Rektor I. 1. neurologická klinika FN u Sv. Anny a LF MU Brno Terapeutické implikace klinicko-patologických korelací neurodegenarativních demencí (Kaòovský P., Látalová K.) PATOLOGICKÉ SUBSTRÁTY ATYPICKÉHO PARKINSONIZMU Tuèková L. Ústav klinické a molekulární patologie, LF UP a FN Olomouc Onemocnìní manifestující se klinicky atypickým parkinsonizmem z morfologického hlediska patøí do skupiny onemocnìní neurodegenerativních. Tato onemocnìní jsou na mikroskopické úrovni charakterizována progresivní ztrátou neuronù, gliózou a pøítomností depozit patologicky zmìnìného proteinu ve specifických oblastech mozku. Pitevní nález u tìchto pacientù bývá chabý, nespecifický. Patologická klasifikace neurodegenerativních onemocnìní je založena na typu a lokalizaci deponovaného patologického proteinu. Co se lokalizace týká, patolog sleduje, nachází-li se depozita extranebo intracelulárnì, v neuronech èi glii a jedná-li se o inkluze nukleární nebo cytoplazmatické. Podle typu deponovaného patologického proteinu se neurodegenerativní onemocnìní rozdìlují na tauopatie, alfa-synukleinopatie, TDP-43 proteinopatie a FUS proteinopatie. Diagnózu v naprosté vìtšinì pøípadù nelze urèit z rutinního barvení HE ani s využitím speciálních barvících technik (napø. støíbøení). Ke stanovení diagnózy je nutné použít vyšetøení imunohistochemické s protilátkami proti výše uvedeným proteinùm. U nìkterých diagnóz je nutné taktéž provést vyšetøení genetické. Práce byla podpoøena grantem IGA UP 2012-013

13

TYPICKÝ A ATYPICKÝ PARKINSONIZMUS Kaòovský P. Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc Parkinsonova nemoc, považovaná za tzv. klasický parkinsonský syndrom, je v souèasnosti stále ještì nozologickou jednotkou (G20), která však skrývá pestrou škálu fenotypù charakterizovaných pøítomností tohoto syndromu s mìnlivou akcentací jednotlivých symptomù, motorických, kognitivních i behaviorálních, a s velmi variabilním prùbìhem. Zdá se, že se tato jednotka se do budoucna (díky dalšímu pokroku v poznání variability fenotypù a jejich klinickopatologických korelací na ultrastrukturální úrovni) bude rozpadat na nìkolik podrobnìji definovaných nozologických jednotek. Podobnì se bìhem posledních 50 let postupnì z tzv. „parkinson-plus syndromu “ diferencovaly atypické parkinsonské syndromy jako Parkinsonova nemoc s demencí (PDD), progresivní supranukleární paralýza (PSP), multisystémová atrofie (MSA), kortikobazální degenerace (CBGD), demence s Lewyho tìlísky (DLBD), frontotemporální demence (FTD) a endemické atypické parkinsonské syndromy, jako je guamský parkinsonský komplex (GUAM) a guadeloupský parkinsonizmus (GUAD). Tento fakt však zatím nebyl reflektován autory MKSN-10. Atypické parkinsonské syndromy jsou dosud standardnì klinicky diagnostikovány na základì tzv. klinických diagnostických kritérií. Jejich nahrazení kritérii vzniklými na základì klinicko-patologických korelací by mìlo být hlavním úkolem výzkumu v této oblasti v pøíštích letech. Práce byla podpoøena grantem IGA UP LF-2012-013 KOGNITIVNÍ PØÍZNAKY NEURODEGENERATIVNÍCH DEMENCÍ A JEJICH LÉÈBA Mainerová B., Látalová K., Kamarádová D., Praško J. Klinika Psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc a LF UP, Olomouc Neurodegenerativní onemocnìní jsou charakterizována progresivním postižením funkce a zánikem nervových bunìk. Øadíme k nim zejména Alzheimerovu, Pickovu Parkinsonovu a Huntingtonovu nemoc V souvislosti se stárnutím populace výraznì narùstá jejich výskyt a s nimi související narušení kognitivních funkcí projevující se postupným vznikem demence. Pod pojmem kognitivní porucha rozumíme širokou škálu projevù postižení vyšších korových funkcí: pamìś, všeobecné zpracování informací, chápání souvislostí, abstraktní a logické myšlení a uvažování, øešení problémù, schopnost uèení, rozhodování, plánování a organizování èinností, motivace, poznávání, používání pøedmìtù a orientace v prostoru a èase. Mohou být postiženy korové èinnosti – fatické poruchy, dysgrafie, dyslexie, dyskalkulie, poruchy praxie (nauèených pohybových dovedností, používání pøedmìtù, pohybových stereotypù i konstruèních schopností) èi smyslové agnozie (napø. neschopnost rozeznávat oblièeje – prozopagnozie). Tyto poruchy se mohou vyskytovat izolovanì nebo postihovat souèasnì více funkcí – globální kognitivní porucha. Rozsah i závažnost postižení mohou být rùzné a bývají doprovázeny zmìnami/poruchami osobnosti, afektivity a chování. Kognitivní postižení se dále mùže komplikovat psychotickými poruchami èi poruchami nálady. Psychické poruchy vèetnì kognitivního postižení lze souhrnnì oznaèit termínem neuropsychiatrické poruchy. Neuropsychiatrické poruchy pøedstavují významný spoleèenský a veøejnì zdravotní problém. Jedním z nejvíce znepokojujících dùsledkù tìchto poruch je ztráta schopnosti dostát nejjednodušším nárokùm bìžného dne, pozdìji s úplnou ztrátou schopnosti

Abstrakta

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1 sebepéèe. Jiným dùsledkem mùže být agresivní chování, které zvyšuje zátìž pacientù a pøedstavuje zvýšené nároky na jejich rodiny, peèovatele i spoleènost obecnì. Pacienti s kognitivním poškozením vyžadují více èasu, který jim personál musí vìnovat, a vyžadují obvykle také více lékù, což vše vede ke zvýšení nákladù na péèi. Navíc je péèe o pacienty s kognitivním postižením spojena s obrovskou emocionální zátìží u rodinných pøíslušníkù, kteøí pøirozenì své nemocné milují. BEHAVIORÁLNÍ PØÍZNAKY NEURODEGENERATIVNÍCH DEMENCÍ A JEJICH LÉÈBA Franková V. Psychiatrická léèebna Dobøany Behaviorální pøíznaky jsou bìžnou souèástí klinického obrazu demencí všech typù. Vedou k akceleraci kognitivní i funkèní deteriorace, zhoršují kvalitu života nemocných a jejich peèujících, zvyšují finanèní nároènost léèby. V etiopatogeneze behaviorálních pøíznakù se uplatòují biologické faktory (genetické, neuromediátorové a strukturální zmìny), klinické faktory (bolest, nemoci, léky), psychologické a osobnostní faktory (frustraèní tolerance, premorbidní osobnost), sociální a environmentální faktory (diskomfort, nadmìrná nebo nedostateèná zevní stimulace, chování a emoce peèujícího). Behaviorální pøíznaky pøispívají k diferenciální diagnostice jednotlivých typù demence; napø. zmìny stravovacích zvyklostí, desinhibice èi apatie jsou typické pro frontotemporální demenci, halucinace pro demenci s Lewyho tìlísky, úzkost a deprese pro poèínající stadia Alzheimerovy nemoci, psychotické pøíznaky a agitovanost pro stadia pokroèilejší. V øešení volíme behaviorální pøístup. Zahrnuje detailní popis symptomù, hledání pøíèin (biopsychosociálních) a intervenci cílenou na jejich odstranìní èi mírnìní. Základní v léèbì jsou nefarmakologické postupy: vhodný pøístup k nemocnému, optimalizace prostøedí a programu, práce s peèujícím. Z psychoterapeutických technik prokázaly efekt aromaterapie, individualizovaná muzikoterapie a behaviorální terapie. Farmakoterapii volíme hlavnì u tìžších poruch nereagujících na nefarmakologické postupy. Kognitiva pùsobí v prevenci behaviorálních pøíznakù, v nìkterých pøípadech ale vykazují i efekt léèebný. Antipsychotika mají støední efekt, ale jsou spojena s významným rizikem nežádoucích úèinkù (cerebrovaskulárních pøíhod a mortality). Jsou urèena pouze ke krátkodobému užívání u jinak nezvládnutelných èi ohrožujících behaviorálních pøíznakù. Menší studie ukazují efekt SSRI a trazodonu zejména na agitovanost a na poruchy chování u frontotemporální demence. Práce shrnuje základní teoretické i klinické poznatky o behaviorálních pøíznacích nejèastìjších neurodegenerativních demencí. STARÉ A NOVÉ MASKY NEURODEGENERACE Menšíková K. Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc Parkinsonova nemoc, klinicky charakterizovaná pøedevším základní tetrádou pøíznakù (klidový tøes, rigidita, bradykineze a posturální instabilita) má i charakteristický patologický korelát, kterým je tzv. Lewyho patologie. Atypické parkinsonské syndromy jsou rovnìž dosud diagnostikovány na základì klinických diagnostických kritérií, která v dobì svého vzniku jen èásteènì reflektovala patologickou podstatu poruchy. V poslední dobì však dochází k zásadním zmìnám v jejich

taxonomii, nejspíše v souvislosti se zlepšujícím se klinickopatologickým poznáním. Neurodegenerativní onemocnìní z okruhu atypických parkinsonských syndromù jsou klinicky natolik variabilní, že mohou maskovat charakter patologického substrátu. S pøibývajícím množstvím klinickopatologických studií je stále jasnìjší, že z fenotypu onemocnìní nelze jednoznaènì a spolehlivì odhadnout charakter patologického procesu. Recentnì jsme popsali 3 pøípady klinicko-patologické korelace pacientù s fenotypem atypického parkinsonizmu, kdy neuropatologická diagnóza neodpovídala diagnóze klinické. Na základì pøibývajících výsledkù podobných studií by se mìl pozvolna mìnit náš pohled na skupinu parkinsonských syndromù. Èím dál více zaèíná pøevládat pøedstava, že jde možná o jeden èi dva prototypy postižení nervové tkánì manifestující se nejrùznìjšími fenotypy, jež jsou obrazem spíše distribuce než charakteru primárního patologického neurodegenerativního procesu. Práce byla podpoøena grantem IGA UP LF-2012-013. Antipsychotika (Libiger J.) PREKLINICKÉ ASPEKTY ANTIPSYCHOTICKÉ LÉÈBY Horáèek J. Psychiatrické centrum Praha ANTIPSYCHOTICS: HOW AND WHOM TO TREAT? Libiger J. Psychiatrická klinika LF UK a FN, Hradec Králové Otázku jak správnì postupovat pøi léèbì antipsychotiky formulujeme obvykle jako problém volby správného léku pro správnou diagnózu. „Automatickou“ formulaci otázky – „na co jaký lék?“, je užiteèné doplnit, pøípadnì ji klást v pozmìnìné podobì. Totiž: „jak postupovat pøi léèbì antipsychotiky u individuálního pacienta“? Takto položená otázka podnìcuje ke konfrontaci s problémy psychiatrické diagnózy a se zabìhnutými léèebnými schématy. Nìkteré poznatky pøispívají k názoru, že ani obecnì pøijímaná pravidla a vodítka nemusí být trvale platná. Tak napøíklad Chicagská katamnestická studie (2012) ukazuje na omezení platnosti všeobecnì pøijímaného pravidla o prakticky celoživotním užívání antipsychotik u pacientù s opakovanou atakou schizofrenní psychózy. Z pacientù sledovaných po dobu 20 let jich bìhem katamnestických pøešetøení v rùzných obdobích antipsychotika neužívalo 30–40 %. Tito pacienti ale proti oèekávání nemìli ani èastìjší relapsy, ani horší funkèní uplatnìní než pacienti s medikací. Za nemocné, kteøí dlouhodobou a vèasnou antipsychotickou léèbu rozhodnì potøebují, autoøi pokládají pacienty, u nichž vypuknutí psychózy pøedcházely rizikové faktory, pøedevším narušené sociální uplatnìní. Correll a spol. (2011) identifikovali pomocí mnohoèetné analýzy komponent na velkém vzorku témìø 4000 pacientù se schizofrenií tøi nezávislé dimenze: intenzitu onemocnìní, socioekonomický status a míru pacientovy autonomie. S jejich pomocí definovali šest charakteristických skupin pacientù. Ty se významnì lišily vedle demografických a klinických charakteristik i zvolenými postupy antipsychotické léèby. Pøedmìtem øady pragmatických studií je volba strategie u pacientù s èásteènou nebo chybìjící odpovìdí na léèbu. Otázka, zda u tìchto nemocných pokraèovat v zahájené léèbì, nebo zmìnit antipsychotikum, je pøedmìtem diskuze

14

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1

s argumenty pro obì volby. Také problém kombinované léèby antipsychotiky a kombinací psychofarmak obecnì je stále otevøený. V kontrastu s døíve publikovanými studiemi nalezl Tiihonen (2012) zvýšené riziko mortality u pacientù se schizofrenií spojené nikoliv s kombinovanou léèbou více antipsychotiky, ale u nemocných léèených kombinací antipsychotik s benzodiazepiny. Vzájemný vztah léèby a pacientových potøeb, ale také jeho náhledu na onemocnìní a projevù hostility, byl studován v rámci pragmatické studie EUFEST. Pro úspìch léèby mùže být významná také léková forma podávaného antipsychotika. Depotní antipsychotika mohou v øadì pøípadù optimalizovat udržovací léèbu psychóz. Ve fázi kontroly akutních pøíznakù je naproti tomu vhodné podávat farmaka v podobì, která usnadòuje jejich pøijetí. Budoucnost tak u starších pacientù mùže mít napøíklad inhalaèní aerosol antipsychotika loxapinu. Antipsychotikem, jehož potenciál je odkrýt alternativní možnosti antipsychotického mechanizmu úèinku, zùstává klozapin. Nové argumenty mohou pøispìt k tomu, aby nezùstal antipsychotikem pouze poslední volby. ANTIPSYCHOTIKA DRUHÉ GENERACE V OFF-LABEL INDIKACÍCH Tùma I. Psychiatrická klinika FN a LF UK Hradec Králové Klinická praxe èasto pøedbíhá formalizovaný proces vytváøení indikací, které jsou obsaženy ve schváleném souhrnu informací o léku. Off label užití farmak vedlo v historii farmakologie k nìkterým významným objevùm. První neuroleptikum chlorpromazin bylo syntetizováno laboratoøemi firmy Rhone-Poulenc pro navození artificiální hibernace pøi chirurgických výkonech. Chirurg Henri Laborit v roce 1952 nahradil pøi anestezii ménì úèinný promethazin chlorpromazinem. Vzhledem k silnému sedativnímu efektu doporuèil Laborit užití chlorpormazinu v psychiatrii. V témže roce ovìøili úèinnost chlorpromazinu ve skupinì 38 psychotických pacientù Delay a Deniker. Jiným pøíkladem významu off-label použití mùže být objev antidepresivního úèinku antituberkulotika iproniazidu Nathanem Klinem v roce 1957. Jako „off-label“ indikace je oznaèováno použití léku pro jiné léèebné úèely nebo jiným zpùsobem, než jak je uvedeno ve schváleném souhrnu informací o léku. Nejedná se jen o aplikace mimo stanovené indikace, ale také o podání jiné dávky, jinou aplikaèní cestou èi jiné vìkové kategorii pacientù. „Off-label“ léèba neznamená nesprávné nebo nezákonné použití léku. Zodpovìdnost za takové užití léku plnì spoèívá na lékaøi, který lék ordinoval. Pacienti mají právo být informováni, že jsou jim pøedepsány léky v off-label indikaci. Antipsychotika první generace (neuroleptika) jsou v off label indikacích užívána psychiatry i lékaøi jiných oborù. Vinaø ve své monografii Psychofarmaka II v roce 1977 doporuèoval jako vhodnou indikaèní oblast pro chlorpromazin „nìkteré neurózy, pøedevším s obsesemi, podráždìností, neklidem a nespavostí“. V nepsychiatrických indikacích doporuèoval „využít antiemetický, antipruriginózní a tlumivý úèinek chlorpromazinu“ (pøi infarktu, vøedové chorobì, pøi tìžkých toxoinfekcích a pøi tìžké hypertyreóze). Off label používání neuroleptik u neuróz a v nepsychiatrických indikacích vedlo k výrobì nízkodávkovaných neuroleptik (Minithixen tbl s obsahem 5 mg chlorprothixenu, Milezin tbl s obsahem 2 mg levomepromazinu). Tyto léky již v souèasné dobì nejsou vyrábìny. V posledních dvou desetiletích se užívání antipsychotik v in-label i v off-label

15

indikacích významnì pøesunulo ve prospìch druhé generace antipsychotik (AP2G). Stalo se tak nejen pod marketingovým tlakem farmaceutických firem, ale i v oèekávání lepší efektivity a pøíznivìjšího profilu nežádoucích úèinkù. Problém nežádoucích úèinkù AP2G však není menší, jen se pøesunul od neurologických k metabolickým. Ani lepší antipsychotická efektivita v porovnání s antipsychotiky první generace nebyla jednoznaènì prokázána. Hledání využití terapeutického potenciálu AP2G probíhá v rámci výzkumných studií i v bìžné klinické praxi. Podobnì jako antipsychotika první generace jsou užívána v léèbì manických epizod v rámci bipolární afektivní poruchy, ménì úspìšnì v léèbì depresivní epizody. Registraci pro thymoprofylaktickou indikaci získal olanzapin a quetiapin. Dùkazy o úèinnosti pøi léèbì generalizované úzkostné poruchy byly publikovány pro quetiapin. Slabší dùkazy byly publikovány o úèinnosti olanzapinu v indikaci sociální fobie. V augmentaci antidepresivní léèby obsedantnì kompulzivní poruchy je nejèastìji ovìøován risperidon. U posttraumatické stresové poruchy byly publikovány zprávy o úèinnosti risperidonu, menší úèinnosti olanzapinu a quetiapinu. Risperidon byl úèinný u dìtí s hyperaktivitou a poruchami pozornosti. Dùkazy o úèinnosti aripiprazolu, olanzapinu, risperidonu a v menší míøe i quetiapinu byly publikovány pro indikaci léèby psychotických a behaviorálních poruch pøi demenci. Tato indikace je ale zatížena rizikem cévních mozkových a srdeèních pøíhod pøi užití antipsychotik. Úèinnost augmentace antidepresivní léèby depresivní poruchy je ovìøována u aripiprazolu, quetiapinu, risperidonu a olanzapinu. Nejsou dostateèné dùkazy o úèinnosti AP2G v indikacích poruch pøíjmu potravy. Nejednotné výsledky byly publikovány v pokusech léèby hranièní poruchy osobnosti aripiprazolem, olanzapinem a quetiapinem. PRAKTICKÉ ASPEKTY LÉÈBY ANTIPSYCHOTIKY S PREZENTACÍ VLASTNÍCH DAT Masopust J. Psychiatrická klinika FN a LF UK v Hradci Králové Dlouhodobé podávání antipsychotik je základem pro udržení stabilizovaného stavu u nemocných schizofrenií. Rozvoj psychofarmakoterapie umožòuje úèinnìji ovlivòovat pøíznaky a prùbìh závažných duševních poruch. Vìtšina nemocných je schopna žít mimo psychiatrické léèebny a s vìtším èi menším úspìchem se zapojit do života spoleènosti. Úspìch farmakoterapie je vyvážen rizikem vedlejších nežádoucích úèinkù podávaných lékù. Ty se v posledních letech zmìnily, a proto je tøeba pøesunout pozornost jinam než v minulosti. Léèba antipsychotiky první generace byla provázena extrapyramidovými nežádoucími úèinky. V souèasnosti jsou používána pøevážnì novìjší antipsychotika druhé generace. Mají srovnatelnou úèinnost v léèbì pozitivních pøíznakù schizofrenního onemocnìní a s jejich léèbou je obvykle spojeno i zlepšení negativních, afektivních a kognitivních symptomù. Zavedení antipsychotik druhé generace v 90. letech 20. století bylo spojeno se zlepšením kvality života nemocných a snížením rizika relapsu. Významnì nižší byl výskyt neurologických nežádoucích úèinkù. Nìkteré velké studie, jako CATIE a CUtLASS, pozdìji zpochybnily klinickou superioritu antipsychotik druhé generace nad klasickými antipsychotiky. V souèasné dobì je zøejmé, že dìlení antipsychotik na generace je do jisté míry umìlé a jedná se o výraznì heterogenní skupiny. Pøi hodnocení léèby je pak kladen dùraz zejména na celkovou úspìšnost léèby, kvalitu života nemocných a jejich

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1 subjektivní prožívání léèby. Také proto je pozornost vìnovaná nežádoucím úèinkùm systematiètìjší. Všímáme si tak døíve trochu zanedbávaných nežádoucích úèinkù – metabolických pøíznakù, sedace èi nìkterých kardiovaskulárních úèinkù. Monitorování tìlesných parametrù a skrínink rizikových jedincù z hlediska kardiálních, metabolických èi endokrinních onemocnìní je pøes dostupnost øady vodítek a doporuèení nadále nedostateèné. Laboratorní i fyzikální vyšetøení je tøeba provést pøed nasazením antipsychotika a dále nemocného sledovat v prùbìhu dlouhodobé terapie. Všechna nová vodítka pro léèbu schizofrenie by mìla obsahovat jednoduchá a prakticky zamìøená doporuèení pro sledování tìlesného zdraví. Pøínosná je spolupráce s praktickými lékaøi a v pøípadì potøeby specialisty (internisty, kardiology, endokrinology, obezitology). Volbu antipsychotika je tøeba individualizovat se zohlednìním somatické anamnézy nemocného a možného rizika. Pøi samotné léèbì je prospìšné užít nejnižší úèinnou dávku antipsychotika, a pokud je to možné, vyhýbat se polypragmazii. Psychosociální intervence zahrnující edukaci o zdravém životním stylu, stejnì jako spolupráce s rodinou, jsou souèástí komplexní léèby psychóz. V úvahu je tøeba vzít fakt, že antipsychotika jsou jen jedním z mnoha faktorù, které mají negativní vliv na somatické zdraví a celkovou mortalitu nemocných schizofrenií. Poslední data z kohortových studií ukazují, že vyšší riziko mortality mají pacienti, kteøí antipsychotika neužívají a podávání klozapinu bylo oproti oèekávání spojeno s nejnižším rizikem úmrtnosti. Personalizovaná léèba psychofarmaky (Vinaø O.) MAPA LIDSKÉHO GENOMU, OTEVØENÍ NOVÝCH CEST K PERSONALIZOVANÉ LÉÈBÌ PSYCHOFARMAKY, ALE TÉŽ K ROZHODNUTÍM O VOLBÌ STRATEGIE METOD VÝZKUMU A TECHNIK NA NOVÝCH KØIŽOVATKÁCH Zvolský P. Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK Praha Autor podá dle svého náhledu pøehled strategií metod a technik molekulární genetiky a jejich èásteèné selhání, ale i pøísliby pro budoucnost možné personalizované léèby v psychiatrii a psychofarmakologii. PERSONALIZACE PODLE ANAMNÉZY Vinaø O. Psychiatrická ambulance Praha PERSONALIZOVANÁ LÉÈBA DLE BIOLOGICKÝCH MARKERÙ Èešková E. CEITEC a FN Brno Biologický marker je objektivnì mìøitelný indikátor normálních a patogenetických procesù a reakce na terapii. „Trait“ marker je stabilní, „state“ marker se mìní s dynamikou nemoci. Dle poskytnutých informací jsou markery dìleny na neurofyziologické, neuropsychologické, markery související se zobrazováním mozku, biochemické a genetické. CNS biomarkery lze získat na periferii. Iniciální studie se soustøedily

Abstrakta

na periferní tkánì – moè, sérum, krevní elementy. Sdìlení se zabývá biomarkery souvisejícími s reaktivitou na léèbu u depresivní a schizofrenní poruchy. Depresivní porucha: První práce souvisely s katecholaminovou hypotézou. Následovaly studie krevních elementù a neuroendokrinologické metody vycházející z pøedpokladu, že za klidových podmínek alterovaný systém mùže být funkèní a odchylka se projeví pøi zátìži (citalopramový test). Dále byla intenzivnì zkoumána HPA osa. Dìlení na noradrenergní a serotonergní deprese nevedlo k výraznìjším léèebným rozdílùm. V r. 1982 Mišurec popsal EEG zmìny po jednorázovém podání maprotilinu a jejich korelace s terapeutickým efektem. Postupnì byly užity sofistikovanìjší zpùsoby, které tyto výsledky potvrzují. Nedávno bylo zjištìno, že deficit kortikální inhibice souvisí se specifickou neurofyziologickou odpovìdí na léèbu. Nadìjné jsou funkèní zmìny CNS. Schizofrenie: Snaha o nalezení biochemických markerù šla paralelnì s teoriemi o etiopatogenezi. Byl studován hlavnì dopamin a jeho metabolity. Významu prolaktinové odpovìdi po podání antipsychotik se vìnoval Libiger. Postupnì byla studována elektrodermální kožní aktivita, plynulé sledovací oèní pohyby, evokované potenciály a sofistikované modifikace EEG. V r. 1985 Náhunek s Mišurcem publikovali práci ukazující, že úspìšnì léèení klozapinem mìli výrazné zvýšení EEG delta aktivity po jednorázové dávce. Strukturální abnormity jsou spojeny s ménì pøíznivou reakcí na akutní léèbu antipsychotiky. Kognitivní deficit má nejvìtší význam pro dlouhodobou prognózu a zaøazení do spoleènosti. Øada prací z brnìnské kliniky se zabývala predikèní hodnotou markerù u schizofrenie vèetnì 1. epizod. Kortizolémie a neuroanatomické parametry byly nejlepšími prediktory efektu akutní i dlouhodobé léèby. Alternativou ke strukturálnímu hodnocení se ukázaly být mìkké neurologické pøíznaky. Závìry: Práce zamìøené na vztah biomarkerù a efektu léèby neøešily otázku reakce na konkrétní léèbu. Možnost léèby dle biologických markerù je ve stadiu výzkumu. Práce byla podpoøena grantem CEITEC (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) Sympozium Èeské a Slovenské psychiatrické spoleènosti: Farmakoterapie psychických poruch – – záleží na pohlaví? (Èešková E.) MEZIPOHLAVNÍ ROZDÍLY V ROZVOJI LÁTKOVÝCH ZÁVISLOSTÍ Kuèerová J. Masarykova univerzita, CEITEC – Støedoevropský technologický institut, Brno; Masarykova univerzita, Lékaøská fakulta, Farmakologický ústav, Brno Hladiny ženských a mužských pohlavních hormonù ovlivòují velmi významnì chování jedince, ale byly již zaznamenány i rozdíly v mozkové struktuøe závislé na pohlaví u èlovìka i experimentálních zvíøat. Tyto odlišnosti mezi pohlavími budou v budoucnu bezpochyby vyžadovat odlišné strategie léèby drogové závislosti u žen a mužù. Preklinické studie látkových závislostí byly dlouho vedeny výhradnì na samcích laboratorních zvíøat, neboś je známo, že estrální cykly samic výraznì ovlivòují chování i laboratorní výsledky. V poslední dobì je kladen stále vìtší dùraz právì na identifikaci behaviorálních a neurochemických rozdílù mezi pohlavími za úèelem vývoje personalizovaných léèebných øešení. Mezi možné pøíèiny

16

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1

tìchto rozdílù lze zaøadit odlišnosti v metabolizmu, které zpùsobují rozdíly ve farmakokinetice návykových látek systémovì, vèetnì rozdílù v množství tuku a svalové hmoty, i na úrovni mozku. Dalšími faktory jsou rozdíly farmakodynamické, jejichž podkladem mùže být odlišná konektivita neuronálních drah a neuromediátorových systémù, které jsou již prenatálnì ovlivnìny pohlavními hormony. Pøedevším farmakodynamické rozdíly vedou k subjektivním rozdílùm v úèinku návykových látek a následnì i variabilitì v tendenci k rozvoji drogové závislosti, toleranci èi senzitizaci k látce. V klinické praxi je drogová závislost definována nejen samotným užíváním návykové látky, ale rovnìž psychologickými a socioekonomickými zmìnami, což je nemožné modelovat v preklinickém výzkumu. Za jeden z nejvalidnìjších modelù látkové závislosti s velkým translaèním potenciálem, který využíváme, je považována operantní autoaplikace („self-administration“), kde si zvíøe bìhem experimentu samo urèuje pøíjem drogy a je možné longitudinálnì sledovat vývoj závislosti a jeho ovlivnìní akutnì i chronicky podávanými farmaky. Model rovnìž umožòuje sledovat vliv farmakoterapie na potlaèení relapsu. Také naše výsledky, které budou prezentovány, pøispívají k identifikaci pøíèin mezipohlavních rozdílù v preklinických modelech. Tato práce vznikla díky projektu „CEITEC – Støedoevropský technologický institut“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního rozvoje. LÉÈBA SCHIZOFRENIE DLOUHODOBÌ ÚÈINKUJÍCÍMI INJEKCEMI RISPERIDONU: ZÁLEŽÍ NA POHLAVÍ? Èešková E., Pøikryl R. CEITEC, Psychiatrická klinika MU a FN Brno Úvod: Pohlavní rozdíly u schizofrenie jsou udávány v psychopatologii a prùbìhu. Dostupné údaje ukazují, že pohlaví mùže predikovat odpovìï na antipsychotika, ale vliv pohlaví není stejný u jednotlivých antipsychotik. Cíl: Srovnání mužù a žen zaøazených do studie e-STAR (electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry) v ÈR a SR. E-STAR je mezinárodní, prospektivní, observaèní studie, zamìøená na efekt léèby dlouhodobì úèinkujícími injekcemi risperidonu (RLAI) u nemocných se schizofrenií v bìžné klinické praxi. Metoda: Klinická data (poèet a délka hospitalizací v prùbìhu studie a 12 mìsícù pøed zahájením léèby RLAI, závažnost onemocnìní dle CGI-S, celkové fungování dle GAF a sociální fungování pomocí PSP) a údaje související s léèbou (dávkování, zmìna dávek, pøídatná medikace) byla sbírána na zaèátku a prospektivnì po 24 mìsícù. Výsledky: Bylo zaøazeno celkem 868 léèených, 488 mužù a 380 žen. Pøi vstupu do studie byly ženy signifikantnì starší než muži, byly èastìji diagnostikovány jako schizafektivní porucha a mìly delší trváním nemoci. U obou pohlaví došlo k významnému snížení procenta, prùmìrného poètu a zkrácení prùmìrné délky hospitalizací pøi srovnání stejného retrospektivního a prospektivního období. Mezi muži a ženami nebyly v tìchto parametrech žádné rozdíly. Prùmìrná poèáteèní dávka RLAI byla u mužù 28,2 mg každý druhý týden, na konci studie 35 mg, velmi podobné byly dávky u žen. U poloviny léèených mužù a žen nebyla v prùbìhu studie dávka zmìnìna. Na zaèátku braly ženy signifikantnì více antidepresiv a stabilizátorù nálady než muži, na konci braly ženy signifikantnì více antidepresiv a ménì anticholinergik než muži pøi

17

zohlednìní výchozího stavu. Na zaèátku nebyly rozdíly v závažnosti nemoci a v prùmìrném celkovém skóre GAF a PSP mezi muži a ženami. U obou pohlaví došlo k významnému zlepšení. Prùmìrné snížení závažnosti onemocnìní a prùmìrné zvýšení celkového skóre PSP bylo u obou pohlaví podobné, prùmìrné zvýšení celkového skóre GAF bylo signifikantnì vyšší u žen. Závìry: Léèba RLAI vedla v bìžné klinické praxi k signifikantnímu zlepšení u obou pohlaví. Ve vìtšinì sledovaných parametrù nebyly nalezeny žádné rozdíly. Toto zjištìní mùže do urèité míry souviset s tím, že pøi léèbì RLAI nedochází k metabolizmu prvního prùchodu. Pohlavní rozdíly v reakci na jednotlivá antipsychotika by mìly být intenzivnìji studovány, protože znalosti této problematiky mohou pøispìt k individualizované léèbì. Tato práce vznikla díky projektu „CEITEC – Støedoevropský technologický institut“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního rozvoje. P O H L AV N Í RO Z D Í LY V E FA R M A KO T E R A P I I ÚZKOSTNÝCH STAVÙ Vavrušová L. Psychiatrická klinika SZU, FNsP Bratislava ÚÈINKY PSYCHOFARMAK NA SEXUÁLNE FUNKCIE U MUŽOV A ŽIEN Peèeòák J., André I., Vašeèková B. Psychiatrická klinika LF UK a UNB, Bratislava, SR Základom pri chápaní a definovaní poruchy sexuálneho reagovania je porozumenie a popis jeho fyziologickej varianty, ktorý vychádza z klasického èlenenia sexuálneho cyklu na fázy sexuálnej túžby, vzrušenia, fázy „plateau“, orgazmu a uvo¾nenia. Sexuálna túžba („libido“) je hypoteticky mediovaná mezolimbickým dopamínovým systémom odmeòovania a je okrem dopamínu posilòovaná testosterónom a estrogénmi, prolaktín má na túto fázu inhibièný efekt. Sexuálne vzrušenie, tradiène fyziologicky identifikované zmenami na genitáliách (erekcia u mužov a lubrikácia u žien) je sprostredkované oxidom dusnatým a acetylcholínom. Orgazmus je facilitovaný noradrenalínom a inhibovaný sérotonínom (Stahl, 2001a,b). Z tohto základného konceptu sa dajú odvodiś predpokladate¾né žiaduce èi nežiaduce úèinky psychofarmák na sexuálne funkcie. Psychofarmaká však môžu spôsobovaś sexuálne dysfunkcie aj odlišnými mechanizmami, ako je ich primárne pôsobenie. Napr. ovplyvnenie syntetázy oxidu dusného (NOS) rôznymi antipsychotikami na periférii môže maś podiel na erektilnej dysfunkcii u mužov (Zhang et al., 2010). Pri posudzovaní sexuálnych dysfunkcií je nutné braś do úvahy aj priamy vzśah medzi samotným ochorením a poruchami sexuálnych funkcií. Tie môžu byś už súèasśou prodrómov, nielen aktívnej fázy ochorenia (Marques et al., 2012). Jednoznaènejšie identifikovate¾né dysfunkcie, ako je napr. erektilná dysfunkcia alebo anorgazmia, môžu byś sekundárne k nenaplneniu základných psychosociálnych potrieb intímneho akceptovania, blízkosti a bezpeènosti (Rosing et al., 2009), ktoré sú pri psychických poruchách významne ovplyvnené resp. narušené. Postoje k sexuálnemu životu a spokojnosś s ním sa môžu výrazne odlišovaś nielen medzirodovo a interindividuálne, ale aj intraindividuálne v súvislosti so životnými okolnosśami. Podstatné medzirodové rozdiely sú i medzi subjektívnym vnímaním sexuálneho vzrušenia

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1 a meraním genitálnej odpovede (Chivers et al., 2010). Tieto „psychofyziologické rozptyly“ súèasné metódy, ktorými sa sexuálne dysfunkcie vyhodnocujú i súèasná klasifikácia nedostatoène reflektujú. Literatúra 1. Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2001a Feb;62(2):80-1. Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2001b Mar;62(3):147-8. 2. Zhang XR et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2010 Apr; 20(4):211-7. 3. Marques TR et al. Br J Psychiatry. 2012 Aug;201:131-6. 4. Rösing D et al. Dtsch Arztebl Int. 2009 Dec;106(50):821-8 5. Chivers ML et al. Arch Sex Behav. 2010 Feb;39(1):5-56. Epigenom – nové interpretaèní možnosti genetiky (Pokorný J.) LAMARCKISMUS A NON-CODING RNA Mourek J. Fysiologický ústav 1. LF UK v Praze Spor mezi vývojovými koncepcemi (Lamarck 1744–1829 a Darwin 1809–1882) existoval od samotného poèátku, kdy Darwin publikoval své základní dílo („O vzniku druhù pøírodním výbìrem“ r. 1859). Darwin a hlavnì pozdìjší darwinisté a neodarwinisté svou koncepci postavili do pøíkrého rozporu s Lamarckovým – rovnìž stìžejním dílem („Zoologická filozofie“ z r. 1809). Ten spor Lamarck prohrál, a to pøedevším díky v té dobì dosud neznámým faktùm z oblasti genetiky, ale rovnìž díky dezinterpretaèním kampaním. Významnou roli sehrála i skuteènost, že badatelé snažící se o výzkum à la Lamarck (Weismann, l880; Kammerer, 1900 a pozdìji Lysenko) svými falzifikacemi dílo Lamarckovo znehodnocovali. Nový fenomén – epigenom, byl formulován již pøed více než 40 léty (Waddington). Mùžeme jej definovat jako: „reverzibilní dìdièné zmìny v expresi genù, aniž by byla alterována primární sekvence DNA“. Mnohem pozdìjší objev tzv. malých úsekù nekódující RNA, vznikajících pøevážnì transkripcí intronù (tedy nekódujících úsekù genomu), je svými konsekvencemi pøevratný. Tyto malé úseky RNA (existuje jich nìkolik typù) se totiž mohou pøipojovat ke kódujícím mesenžerovým RNA, destabilizovat je a tím blokovat pøíslušnou expresi. Tak k dosud známým kontrolním mechanizmùm exprese genù (metylace cytosinu, lysinu v histonech, acetylace atd.) pøibyl další a pravdìpodobnì nejrozsáhlejší faktor. Souèasnì introny, pøedstavující asi 98 % materiálu DNA v našem genomu, nejsou již pokládány jako balast èi dokonce „smetí“ (junk), ale naopak jsou zdrojem kontrolních mechanizmù – prostøednictvím rùzných forem nc-RNA. Tyto procesy mohou být iniciovány zevními impulzy a mohou – èi nemusí – se stát dìdiènými („soft lamarckian inheritance“) a podílejí se na èasování vývojových (morfogenetických) procesù. Aniž bychom si to pøiznávali, tak napø. tzv. horizontální transfer genù fagocytujícím makrofágem nebo selektivnì vývojový proces u pluripotentní kmenové buòky, pøedstavují „lamarckismus par excellence“.

Abstrakta

(MOLEKULÁRNÍ) MECHANIZMY TRANSKRIPÈNÍCH PROCESÙ NC-RNA Šerý O. Laboratoø neurobiologie a molekulární psychiatrie, Ústav biochemie, Pøírodovìdecká fakulta, Masarykova univerzita, Brno V souèasné dobì bylo pomocí technologií sekvenátorù II. generace pøekvapivì zjištìno, že až 90 % genomické DNA je pøepisováno do RNA, z èehož pouze 1–2 % je RNA kódující proteiny a zbytek je tzv. ncRNA. Postupnì se odhaluje odpovìï na zásadní otázku položenou molekulárními biology ve dvacátém století: „K èemu je v genomu nesmyslná DNA, která nekóduje žádné proteiny?“ Nekódující RNA (non-coding RNA, ncRNA) se pøepisuje v mnohem menším množství než bìžná mediátorová RNA (mRNA) a má spíše regulaèní úlohu. ncRNA dìlíme na infrastrukturální ncRNA a regulaèní ncRNA. Infrastrukturální ncRNA zahrnuje ribozomální (rRNAs), transferovou (tRNA), malou jadernou a malou jadérkovou RNA (snoRNAs). Mezi regulaèní ncRNA patøí microRNA (miRNAs), Piwi-interagující RNA (piRNAs), malé interferující RNA (siRNAs) a dlouhé nekódující RNA (lncRNAs). Kromì toho byly novì objeveny také s promotorem asociované RNA (PARs) a enhancerové RNA (eRNAs). Jak se ukazuje, ncRNA pøímo zasahuje do interakcí RNARNA, RNA-DNA a RNA-protein a ovlivòuje tak transkripci, stabilitu, sestøih a translaci mediátorové RNA, ovlivòuje alternativní sestøih a epigenetický status. ncRNA se vyskytují v CNS a hrají zatím netušené role v regulaci neuronální aktivity, neurogenezi, neurotransmisích a v regulaci synaptické plasticity. ncRNA mají zásadní význam v patogenezi psychických poruch, jako jsou schizofrenie, Alzheimerova choroba, afektivní poruchy, závislosti atd. Tento projekt byl podpoøen Interní grantovou agenturou Ministerstva zdravotnictví ÈR – IGA MZ ÈR è. NT/11152 – 6. APOPTÓZA A SYNAPTOGENEZE SUB SPECIE NC-RNA Pokorný J. Fyziologický ústav 1. LF UK v Praze Úroveò kognitivních funkcí závisí nejen na „genetickém základu jedince“ (vrozené dispozici), ale je významnì ovlivòována faktory prostøedí (perinatální faktory, výživa, sociální prostøedí a stimulace, choroby). Již dlouho se však hledá mechanizmus, kterým se mohou epigenetické faktory uplatnit, tj. ovlivnit vývoj struktury a funkce neuronálních okruhù mozku, pøípadnì ovlivnit další formy plasticity synaptických interakcí. Vedle dosud pøedpokládaných faktorù (rùstové faktory, adhesivní molekuly, esenciální stavební molekuly atd.) se v posledních letech stále více uvažuje i o rùzných formách RNA. Potom, co byla zdiskreditována „pamìśová RNA“, byl význam této molekuly odsunut do pozadí. Až v posledních letech se zájem vrací a objevují nové formy molekul na bazi RNA s èasto pøekvapivou funkcí. Kromì forem RNA, které jsou souèástí procesu translace DNA kódu do proteinu, jsou popisovány nekódující molekuly RNA (nc-RNA), jejichž funkce je teprve rozpoznávána. Z hlediska procesù tvorby, adaptace a obnovy neuronálních okruhù mùže mít RNA øadu funkcí: 1. Nìkteré nc RNA øídí expresi genù a další mechanizmy diferenciace neuroblastù, a tak spoluurèují poèty a typy neuronù v daných neuronálních okruzích. 2. ncRNA se úèastní epigenetické modifikace (optimalizace) struktury neuronálních okruhù (apoptóza nadbyteèných neuronù, sprouting

18

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1

a prunning axonù a dendritù, synaptogeneze a zánik synapsí). 3. Lokální translace mRNA (lokalizované v dendritech, na bazích trnù, v presynaptických útvarech) umožòuje novotvorbu látek nutných pro pøestavbu synapsí a jejich funkèní zmìny pøi tvorbì pamìśových stop. 4. Pøi tvorbì pamìśových stop se ncRNA úèastní pøenosu signálu z aktivované synapse s následnou transkripcí a translaci v somatu neuronu. 5. Molekuly ncRNA fungují jako „signální molekuly “ a jsou pøedávány v rámci interneuronální komunikace. Hlubší porozumìní úlohy RNA v mechanizmech neuroplasticity v budoucnu snad umožní i nové zpùsoby terapeutických zásahù. Práce byla podpoøena grantem P-34/LF1/7. NOVÉ POZNATKY O ÚLOHÁCH RNA A JEJÍCH FOREM A O FUNKCÍCH „FOSILNÍCH“ ÈÁSTÍ DNA VE VIZI BUDOUCÍCH OSUDÙ PSYCHIATRIE Zvolský P. Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK Praha Od dob objevení se „vìdomí vyššího øádu“ (podle Edelmanna), které nás prostupuje a obklopuje sférami, jimiž se pohybujeme, onoho vìdomí, které se jeví tak imanentnì, étericky a nemateriálnì, že lidským bytostem je zatìžko pøipustit koneènost jeho existence a sní o vìèném životì jáství v nehmotné podobì duše, se snažíme nalézt jeho smysl. I Galileo, posedlý pozorováním a mìøením planet chtìl poznat sídlo duše. Po èetných zklamáních, jak uvádí Tonioni, se vzdával nadìje, když ve spánku uslyšel ve snu chór, hovoøící k nìmu: „Dull is the brain, its center thin, and shadows only come together there,but the soul, the soul wants more than just a place to dwell – the soul is not a point at all.“ Sen pokraèoval ve složitých kadencích dále, ale vyslal Galileovi vzpomínku na jeho pøítele, Sanatoria, profesora v Padovì, který strávil èást života, vyzbrojen Galileovými instrumenty mìøení, váhami a kyvadlem, se kterými nemìøil nebeská tìlesa, ale váhy lidského tìla a všeho co do nìho pøichází a z nìho odchází. Sanctorius se smál: Milý Galileo, vážil jsem tøi tìla pøed smrtí a opìt po smrti, nic neubylo, nic neopustilo tìlo, ani pára. Galileo, pro duši není místo nikde na svìtì, není duše, Galileo, je jen tìlo! Pøesto se chór z nicoty pìt ozval: „Light is the soul, and hard to find, hids in the brain as it were a Nought. Ah, the soul, the soul must be weight of God – the sooul is just not weight at all.“ Máme anebo budeme mít prostøedky k mìøení „duše“, vìdomí, pøibližují se již tomu naše znalosti dostateènì jemného mìøení fyzikálních a chemických procesù lidského mozku? Antidepresiva (Höschl C.) PRINCIPY ANTIDEPRESIVNÍ FARMAKOTERAPIE VE VZTAHU K PERSONALIZOVANÉ MEDICÍNÌ Höschl C. Psychiatrické centrum Praha Ruku v ruce s vysychajícím pøísunem inovativních antidepresiv a také v odpovìï na to, že zatímco náklady na léèbu deprese a její dostupnost rostou, morbidita a mortalita neklesá, objevují se požadavky na novou strategii v zavádìní antidepresivních modalit, jež by èásteènì naplòovala pøedstavy o tzv. personalizované léèbì. Opìt se objevují nápady

19

zacílit terapeutické intervence na systém odmìny, na oxytocin, na kortikoidní receptory a na netradièní cíle, jako je NMDA receptor (ketamin). K tomu pøistupují stále podrobnìjší mapy genetických vulnerabilit. Pøitom se ukazuje, že odpovìï na farmakoterapii je èasto spojena se zmìnou produktivity genù, jež odpovìï na léèbu nepredikují (Cattaneo et al., 2012). To naznaèuje disociaci mezi prediktory a cíli antidepresivní odpovìdi. Tak zatímco vysoké hladiny prozánìtlivých cytokinù vskutku predikují nedostateènou následnou odpovìï na antidepresiva, inflamatorní zmìny provázející antidepresivní odpovìï se pøitom v cytokinech neobrážejí. Naproti tomu k antidepresivnímu úèinku je tøeba modulace glukokortikoidního komplexu a neuroplasticity (BDNF). Pozoruhodný posun v našem nahlížení léèebných možností pøedstavil na 25. ECNP kongresu ve Vídni Paul Albert z Ottawy, když upozornil na to, že serotonergní aktivita je modulována cestou 5HT1A receptorù, jež jsou pre- a postsynapticky modulovány transkripèním faktorem Freud-1 a postsynapticky Freud-2 (od 5’-end response element, FRE Under Dual repression binding protein). Freud-1 navíc moduluje i dopamin a váže se na další poruchy související s vývojem šedé kùry. Polymorfizmus (rs6295) 5HT1A promotoru C(-1019)G (G/G genotyp) patrnì èiní tuto represorovou/ expresorovou oblast 5HT1A genu necitlivou k Freud-1 a zvyšuje jak riziko deprese, tak farmakorezistence k SSRI (Albert et al., 2011). Jinými slovy, naše terapeutické zásahy by mohly míøit napøíklad do narušené rovnováhy mezi expresí pre(u deprese relativnì vyšší) a postsynaptických 5HT1A receptorù, což by bylo klinicky relevantní nejen u deprese, ale možná i u nìkterých úzkostných poruch. Literatura 1. Cattaneo A, Gennarelli M, Uher R et al. Candidate Genes Expression Profile Associated with Antidepressants Response in the GENDEP Study: Differentiating between Baseline ‘Predictors’ and Longitudinal ‘Targets’. Neuropsychopharmacology (2012):1–9. 2. Albert PR, Le François B, Millar AM. Transcriptional dysregulation of 5-HT1A autoreceptors in mental illness. Mol Brain. (2011);4:21 SPEKTRUM DEPRESÍ A TRAJEKTORIE ANTIDEPRESIV Libiger J. Psychiatrická klinika LF UK a FN, Hradec Králové Terapeutická odpovìï na léèbu antidepresivy závisí na mnoha faktorech. U støednì závažné deprese odpoví na léèbu okolo 50 % léèených. Podobnì složitì podmínìným jevem je schopnost antidepresiv pøedcházet novým atakám deprese. Pacienti se závažnou depresí mají druhou fázi až v 80 % pøípadù a ti, kteøí mìli druhou epizodu deprese, projdou v 90 % pøípadù i tøetí fází rekurentního onemocnìní. Antidepresiva dokážou poèet návratù depresivního onemocnìní snížit až o 65 %. Otázky kolem antidepresivní léèby, které vzbuzují zájem, se obvykle soustøeïují na volbu antidepresiva a na postup pøi léèbì, který zvyšuje nadìji na léèebný úspìch. Cipriani v Lancetu nabídl pøehled antidepresiv na základì pomìru mezi jejich úèinností a snášenlivostí, vhodný k zajištìní bezpeèné léèby. Studie STAR-D poskytla data umožòující racionálnì postupovat pøi sekvenèní volbì antidepresiva. Od pøíchodu neteoretických klasifikací však otázka, komu antidepresiva jasnì a nepochybnì prospívají, získává

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1 na naléhavosti. Odpovìï lze nejspíše hledat v diagnostickém pøístupu a klasifikaci povýšené nad pouhé kvantitativní stupòování závažnosti stavu. Pøíkladem je G. Parkerem navržený systém zdùrazòující rozdíly melancholické a nemelancholické deprese. Také jasnìjší vymezení diagnóz bipolárního spektra by mohlo vést k pøesnìjšímu zacílení léèby, asi nejen thymostabilizaèní. Využití statistických rùstových smìsných modelù (growth mixture models) umožòuje modelovat latentní trajektorie odpovìdi na antidepresivní léèbu a otevírá cestu k identifikaci individuálnì vhodného antidepresiva. Uher a spol. v analýze skrytých trajektorií odpovìdi na antidepresiva za studie GENDEP zjistil, že v dráze skupiny pacientù s rychlým nástupem odpovìdi pøevažují nemocní léèení nortriptylinem a se specifickou vazbou na farmakogenetické markery, zatímco u skupiny s pozvolným nástupem úèinku bylo zastoupení farmakogenetických markerù náhodné a pøevažovala léèba escitalopramem. U antidepresiv probíhá diskuze nejen nad charakteristikami prùbìhu terapeutické odpovìdi, ale i nad optimální reakcí na nedostateèné zlepšení. Lam (2012) navrhuje zamìnit antidepresivum, nedojde-li k 20% redukci výchozích skórù na škálách bìhem 2–3 týdnù. Otázka, zda a kdy je vhodná kombinace antidepresiv, byla v uplynulých dvou letech pøedmìtem zájmu doma i v zahranièí. Americká Rushova (2011) studie, která srovnávala monoterapii escitalopramem kombinovanou s placebem proti dvìma dvoukombinacím antidepresiv, nenašla u skupin léèených kombinací antidepresiv žádný rozdíl v dosažení poètu remisí. Výhodu kombinované léèby antidepresiv nenalezla ani peèlivì promyšlená práce Bareše a spol. u rezistentních depresí. Diferencovanìjší pøístup k diagnostice poruch nálady a depresí zvláštì, vìtší pozornost individualizované volbì vhodného pacienta pro danou léèbu a do budoucna také pozornost pozoruhodným novým kandidátùm na roli antidepresiv, jako jsou ketamin a skopolamin, mohou pøispìt k lepším výsledkùm cílené antidepresivní léèby. INDIVIDUALIZOVANÁ LÉÈBA NEBO OFF LABEL INDIKACE ANTIDEPRESIV? Švestka J. Psychiatrická klinika FN Brno Antidepresiva (AD) jsou registrována pro léèbu depresivní, ale také úzkostné poruchy a u jiných indikací. Ve 3 èástech bude pojednáno o 1) registrovaných AD bez dostateèné evidence o úèinnosti, 2) rozšíøení indikací AD a 3) neregistrovaných AD prokázanì úèinných u dostateèného poètu léèených. Všechna AD jsou registrována pro terapii akutní depresivní poruchy. Nìkterá z nich mají schválenou profylaxi relapsù (bupropion, escitalopram, sertralin, venlafaxin) pøesto, že indikována jsou všechna AD (Geddes, 2003). Indikovanost imipraminu a amitriptylinu pro bipolární depresi nelze akceptovat pro riziko pøesmyku do mánie a je žádoucí zaøazení jiných AD (SSRI) s upøesnìním podmínek podávání. Pro léèbu deprese u schizofrenie nejsou indikována žádná AD pro nedostatek evidence; registrace amitriptylinu, nortriptylinu a klomipraminu by mìla být zrušena. Indikovanost imipraminu pro melancholii a dosulepinu pro tìžkou depresi by mìla být rozšíøena o prokázanì úèinná AD (nìkterá TCA, SNRI, NASSA). Pro psychotickou, atypickou, sezónní depresi (D) a dystymii nejsou registrována žádná AD, i když dùkazy existují (psychotická D kombinace AD s antipsychotiky; atypická D I-MAO, SSRI; profylaxe sezónní D bupropion; dystymie (SSRI, I-MAO, nìkterá TCA).

Abstrakta

AD jsou indikována rovnìž u úzkostných poruch. S výjimkou léèby OCD (všechna SSRI, klomipramin) jsou AD urèena jen pro konkrétní úzkostnou poruchu a èasto podávána off label pro jinou. V léèbì úzkostné deprese jsou registrovány maprotilin a trazodon. V této indikaci meta-analýzy prokázaly úèinnost všech SSRI s výjimkou fluvoxaminu, dále SNRI a bupropionu (Tollefson, 1994; Rudolph, 1998; Schoevers, 2008). Antidepresiva (imipramin, amitriptylin, klomipramin, dosulepin) jsou registrována obsolentnì pro terapii enurézy a jen duloxetin je prùkaznì úèinný pro stresovou moèovou inkontinenci. Indikovanost amitriptylinu pro terapii dráždivého traèníku, fluoxetinu pro anorexii a klomipraminu pro kataplexii není opøena o dùkazy. Naopak použití fluoxetinu u bulimie je s výhradami prokázáno. Pro terapii bolesti jsou registrována nìkterá tricyklická AD a duloxetin, avšak stejnou evidenci mají i amitriptylin, desipramin, nortriptylin, milnacipran a venlafaxin. Insomnie u deprese je možno léèit trazodonem, ale stejnì úspìšná jsou amitriptylin, mirtazapin a agomelatin. Zpùsob registrace AD je nesystematický, vzdálen souèasné evidenci a do budoucna nemùže být základnou pro rozvoj individualizované léèby AD. PREDIKCE ODPOVÌDI NA ANTIDEPRESIVA U PACIENTÙ S REZISTENTNÍ DEPRESÍ – KOMBINOVANÝ MODEL PREDIKCE Bareš M.1,2, Novák T.1,2, Brunovský M.1,2, Kopeèek M.1,2, Höschl C.1,2 1 Katedra psychiatrie a lékaøské psychologie, 3. lékaøská fakulta, Univerzita Karlova 2 Psychiatrické centrum Praha Rezistence na léèbu antidepresivy u depresivní poruchy postihuje 20–30 % pacientù (odpovìï na léèbu) a tento podíl stoupá až k 60 % v pøípadì výsledku léèby definovaného jako remise (Fekadu et al., 2008). Jednou z možností, jak zlepšit prospìch z léèby depresivní poruchy, je identifikace pacientù, kteøí s vìtší pravdìpodobností odpoví na danou antidepresivní intervenci, tj. predikce efektu léèby (Papakostas a Fava, 2008). K dispozici je množství studií pøedpokládajících, že nìkteré biologické èi psychologické faktory souvisí s výsledkem léèby, ale mnohé z nich jsou spíše ukazatelem pro další výzkum v oblasti patofysiologie deprese èi odpovìdi na léèbu než skuteènými klinickými prediktory (Iosifescu a Lapidus, 2011). Požadavky na použitelný prediktor jsou nároènìjší než pouhá identifikace signifikantního rozdílu ve výskytu èi hodnotì daného faktoru mezi respondéry a nonrespondéry na léèbu. Mìly by být stanoveny jeho pozitivní i negativní prediktivní hodnoty, jeho úèinnost by mìla být ovìøena v dostateènì velkých studiích, mìl být relativnì snadno dostupný a mìøitelný. Pøi identifikaci prediktorù je tøeba vzít v úvahu mnohé metodologické otázky, jako napø. definice výsledku léèby, èasový rámec léèby, subtyp deprese, velikost zkoumané populace atd. Pouze nìkolik prediktorù bylo identifikováno a replikováno v pøedchozích studiích, napø. závažnost depresivní poruchy, subtyp deprese, èasné zlepšení depresivních pøíznakù, pøítomnost úzkostných pøíznakù, zmìny metabolizmu prefrontálního kortexu, zmìny v QEEG vèetnì prefrontální kordance, 5-HTT polymorfizmy atd. V rámci prezentace bude demonstrována úèinnost zmìny prefrontální kordance v predikci odpovìdi na nízkofrekvenèní pravostrannou rTMS a možný predikèní model odpovìdi na antidepresiva u pacientù s rezistentní depresí kombinující prediktory

20

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1

z oblasti klinické (èasná redukce depresivní symptomatologie) a neurofyziologické (zmìna prefrontální QEEG kordance po 1. týdnu léèby). Vznik práce byl podpoøen granty PRVOUK P34 a RVO-PCP/2013. Literatura 1. Fekadu A,Wooderson SC,Markopoulos K, Donaldson C, Papadopoulos A, Cleare AJ. What happens to patients with treatment-resistant depression? A systematic review of medium to long term outcome studies. Journal of Affective Disorders 2008;116:4-11. 2. Iosifescu DV, Lapidus K: The role of neuroimaging and electrophysiology (EEG) as predictors of treatment response in major depressive disorder. Clinical Neuropsychiatry 2011;8:47-60. 3. Papakostas GI, Fava M: Predictors, moderators, and mediators (correlates) of treatment outcome in major depressive disorder. Dialogues in Clinical Neuroscience 2008;10:439-451. Thymoprofylaktika (Mohr P.) TERAPIE BIPOLÁRNÍ DEPRESE Èešková E. CEITEC-MU, Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno Cíl studie: Rozbor léèby bipolární deprese u hospitalizovaných na brnìnské psychiatrické klinice a srovnaní s doporuèenými postupy. Metoda: Provedli jsme retrospektivní analýzu chorobopisù u hospitalizovaných od ledna 2009 do prosince 2010 s bipolární poruchou. Zamìøili jsme se na rozbor medikace pøi pøijetí a pøi propuštìní pro bipolární depresi. Výsledky: Bylo zjištìno 133 hospitalizací u 84 nemocných (39 mužù a 48 žen) pro bipolární poruchu, z toho 73 hospitalizací pro bipolární depresi. K 27 % hospitalizací pøišli nemocní s monoterapií, k 7 % bez terapie. Z kombinací pøicházeli nejèastìji na kombinaci antidepresiv a stabilizátorù nálady (18 %), antipsychotik a stabilizátorù (15 %), antipsychotik, antidepresiv a stabilizátorù nálady (15 %) a kombinaci antipsychotik a antidepresiv (8 %). U 25 % hospitalizací nemocní odcházeli s monoterapií, u 25 % na kombinaci antipsychotik a stabilizátorù nálady, u 16 % na kombinaci antipsychotik a antidepresiv. V prùbìhu hospitalizací došlo ke zvýšení kombinací antipsychotik a antidepresiv 3× (z 8 % na 24 %). Z antipsychotik byl v monoterapii i v kombinacích nejèastìji podáván quetiapin, ze stabilizátorù valproát. Doporuèení ÈPS z r. 2010 uvádí jako první volbu monoterapii lithiem, lamotriginem, quetiapinem, olanzapinem a kombinaci olanzapinu s fluoxetinem. Druhou volbou je pøidání antidepresiva. Doporuèení WFBP neuvádí monoterapii lithiem hlavnì pro inkonzistentní výsledky. Monoterapie valproátem nemá dostatek dùkazù úèinnosti, není uvádìna v žádných doporuèeních, bývá však u nás užívána. Nejsilnìjší dùkazy úèinnosti má quetiapin. Jeho výhodou je rychlý nástup úèinku, nevýhodou metabolické nežádoucí úèinky. Nejnovìjší pøehled kontrolovaných randomizovaných studií u bipolární deprese doporuèuje u akutní neléèené deprese monoterapii quetiapinem, olanzapinem, lamotriginem, eventuálnì karbamazepinem nebo kombinace lithia s lamotriginem a stabilizátorù nálady s antidepresivy; u deprese již léèené opìt kombinaci stabilizátorù s antidepresivem nebo lithia s lamotriginem.

21

Závìry: Algoritmy léèby bipolární deprese se rychle mìní. Klinická praxe ukazuje, že pøes nedostatek kontrolovaných studií se kombinace atypických antipsychotik (quetiapinu a olanzapinu) s novìjšími antidepresivy stávají preferovanou strategií u hospitalizovaných nemocných, které lze považovat do urèité míry za farmakorezistentní. Podobný trend nacházíme také u farmakorezistentní unipolární deprese. Podpoøeno projektem CEITEC (CZ.1.05/1.1.00/02.0068). TERAPEUTICKÁ ODPOVÌÏ V UDRŽOVACÍ LÉÈBÌ BIPOLÁRNÍ PORUCHY Stopková P.1,2, Novák T.1,2, Fridrichová H.1 1 Psychiatrické centrum Praha 2 3. lékaøská fakulta UK Praha Hlavním cílem udržovací léèby bipolární poruchy (BP) je prevence rozvoje nových epizod poruchy nálady a udržení symptomatické i funkèní remise. Pøestože øada farmakologických a psychosociálních intervencí prokázala úèinnost v udržovací léèbì BP, dlouhodobé stabilizace onemocnìní se daøí dosáhnout jen u èásti pacientù. Existuje pomìrnì málo informací o úèinnosti tìchto postupù v bìžné klinické praxi. U 121 pacientù (76 žen) s BP potvrzenou diagnostickým rozhovorem dle Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia, prùmìrného vìku 44,6 let a prùmìrné délky nemoci 13,1 let, kteøí byli aspoò jeden rok léèeni monoterapií stabilizátory nálady, byla vyhodnocena odpovìï na udržovací léèbu podle Treatment Response Scale (TRS). Celkového skóre  7 („plní respondéøi“) dosáhlo 22 (18 %) pacientù. Pro jednotlivé stabilizátory nálady se podíl respondérù pohyboval mezi 5 a 28 %. Respondéøi se od nonrespondérù nelišili vìkem pøi zaèátku nemoci, délkou trvání nemoci, polaritou 1. Epizody, poètem epizod pøed léèbou, výskytem psychotických pøíznakù èi sebevražedných pokusù ani výskytem komorbidních poruch. Pøestože je monoterapie nìkterým ze stabilizátorù doporuèovanou, preferovanou a žádoucí formou udržovací léèby BP, naše výsledky naznaèují, že uspokojivé odpovìdi je touto strategií dosaženo jen u menšiny pacientù. Grantová podpora: RVO-PCP/2012. THYMOPROFILAKTIKA A KOGNITIVNÍ FUNKCE Látalová K. Klinika Psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc a LF UP, Olomouc Thymoprofylaktika (stabilizátory nálady) jsou látky, které u pacientù s afektivními poruchami snižují riziko vzniku nových fází, aś manických èi depresivních. Snižují také hloubku již vzniklých fází. Mezi klasická thymoprofylaktika øadíme lithium, karbamazepin, lamotrigin kyselinu valproovou a její soli. Protektivní efekt vùèi vzniku manických fází, v pøípadì že byla úspìšná v akutní fázi, mají také atypická antipsychotika: aripiprazol, olanzapin, risperidon, ziprasidon a quetiapin. Quetiapin je také dle stejné prerekvizity indikován k profylaxi depresivních fází. Pacienti s bipolární afektivní poruchou trpí podobnì jako pacienti se schizofrenií kognitivními poruchami. Udává se široké rozmezí 5–24 % bipolárních pacientù, kteøí i bìhem remisí nemocí vykazují kognitivní postižení. Poruchy se týkají zejména rychlosti zpracování informací, udržení pozornosti a pamìśové výbavnosti. Pøi odhadu svých kognitivních schopností mají bipolární pacienti tendenci svoji výkonnost výraznì nadhodnocovat. Názory, zda klasické stabilizátory nálady ovlivòují kognitivní funkce, nejsou jednotné, dokonce

Abstrakta

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1 neexistuje konsenzus o tom, zda mohou kognici ovlivòovat pozitivnì èi negativnì. Døíve podezøívané lithium bylo kompletnì rehabilitováno a zdá se dokonce, že by mohlo mít prekognitivní efekt. Mírnì pozitivní úèinek na kognitivní funkce mají také atypická antipsychotika. O dalších thymoprofylakticích máme v tomto ohledu málo informací. U èásti bipolárních pacientù je pravdìpodobnì pøítomen jistý kognitivní deficit ještì pøed nástupem onemocnìní. NOVÉ MOŽNOSTI THYMOPROFYLAXE Mohr P. Psychiatrické centrum Praha, 3. LF UK Praha, Centrum neuropsychiatrických studií Definice ideálního thymoprofylaktika (stabilizátoru nálady) podléhá promìnám v èase, od úzkého vymezení jako „léèiva úèinného v léèbì akutní epizody mánie a deprese“ k širšímu zahrnutí prevence recidivy dalších epizod (vlastní profylaxe). Dostupné léèebné možnosti thymoprofylaxe jsou pøevážnì farmakologické, z nefarmakologických pøístupù se jako nejefektivnìjší ukázala udržovací elektrokonvulzivní terapie. Ostatní intervence, napø. repetitivní transkraniální magnetická stimulace, zùstávají stále ve fázi experimentu. K dosavadním tradièním thymoprofylaktikùm (lithium, valproát, carbamazepin, lamotrigin) se v posledních letech pøidala i celá skupina atypických antipsychotik (pøedevším olanzapin, quetiapin, aripiprazol). K jejich rozšíøení do klinické praxe pøispìlo i rozostøení vlastní definice bipolární poruchy: koncept „bipolarity“ se velmi vzdaluje od pùvodního chápání klasické formy onemocnìní. Navzdory úspìšnému zavádìní atypických antipsychotik (AP) do léèby bipolární poruchy, pøedevším jako adjuvans v kombinaci, mnozí autoøi argumentují, že AP nejsou thymoprofylaktika, neboś v monoterapii neprokázala úèinnost v prevenci nové epizody. Dosavadní studie vždy používaly pacienty, kteøí byli selektovaní pro prevenci relapsu stejné epizody, pro kterou byli léèeni akutnì, což byla ve vìtšinì pøípadù mánie. Naturalistický prùbìh bipolární poruchy pøitom ukazuje, že následná epizoda bývá opaèné polarity. Pokud samotné AP nedokáže zabránit epizodì deprese, pak nesplòuje podmínku prevence jakékoliv nové epizody. Kontrolované studie by mìly sledovat úèinnost u pacientù, kteøí nejsou preselektovaní jako respondéøi na testovaný lék a také by mìly sledovat èasový horizont delší, než je období šesti mìsícù po indexové epizodì. Z ostatních farmak se v thymoprofylaxi testuje s rùzným úspìchem celá øada preparátù, v monoterapii i jako adjuvantní léèba. Zatímco výsledky studií s nìkterými novými antiepileptiky (gabapentin, topiramat, tiagabin) jsou negativní, jiné naznaèují pozitivní efekt alespoò v jedné z indikací (oxcarbamazepin, zonisamid, levitiracetam). Existují i pøedbìžná data a první zkušenosti s farmaky z jiných skupin, napø. memantinem, thyreoideálními hormony, beta blokátory (verapamil) anebo omega-3 nenasycenými mastnými kyselinami.

Psychofarmaka v sexuologii (Žourková A.) BIOLOGIE SEXUALITY Horáèek J.1,2,3, Androvièová R.1,2 1 Psychiatrické centrum Praha 2 3. lékaøská fakulta UK Praha 3 Národní ústav duševního zdraví Sexualita pøedstavuje komplexní a fylogeneticky konzervativní fenomén. Sdìlení se zamìøuje na dvì hlavní oblasti souèasného sexuologického výzkumu, které zahrnující a) evoluèní podklady lidské sexuality, a b) mapování neuroanatomických korelátù sexuálního chování u èlovìka. První èást sdìlení se vìnuje obecným fylogenetickým programùm, které jsou zajišśovány pohlavním rozmnožováním asociovaným se sexuálním výbìrem, kompeticí typu „malemale“ a „female-female“ a principy volby partnera. Dále budou pøedstaveny souèasné hypotézy evoluènì mladého posunu od role „prokreaèní“ k roli „rekreaèní“. Ve druhé èásti se budeme vìnovat specifickým periodám sexuálního cyklu a jejich biologickým determinantám, resp. neuronálním korelátùm jednotlivých fází sexuálního cyklu. Tento cyklus zahrnuje volbu objektu, oèekávání, uspokojení a následný útlum. Oblasti mozku aktivované bìhem jednotlivých fází se pøekrývají s regiony spojenými s dalšími modalitami uspokojení a odmìny. Moderními metodami funkèního zobrazení mozku jsou nejlépe zmapovány fáze odpovídající èasným stádiím zájmu a vizuální sexuální stimulace s klíèovou rolí zadních èástí orbitofrontální kùry. Následující hedonická fáze uspokojení a odmìny je spojena s aktivací amygdaly, pøedních oblastí OFC a zvýšenou funkèní konektivitou mezi OFC s pøedními èástmi cingula. Neuronální koreláty fáze uspokojení jsou pak v inverzní relaci k aktivacím detekovaným v pøedchozích stádiích sexuální stimulace. Mapování funkèních neuroanatomických okruhù specifických fází sexuálního cyklu je doplnìno o souèasné poznatky o roli jednotlivých neuromediátorù zahrnutých v sexuálním chování (dopamin, opioidy, endokanabinoidy a další) a možnostech jejich farmakologického ovlivnìní pøi léèbì sexuálních dysfunkcí. Práce byla podpoøena granty NT 11226 (IGA MZ ÈR), NT 13843 (IGA MZ ÈR) a projektem MŠMT ÈR: PRVOUK P34. SSRI V LÉÈBÌ SEXUÁLNÍCH DEVIACÍ Páv M. PL Horní Beøkovice Antidepresiva, zvláštì ze tøídy SSRI, jsou zaøazena jako doporuèená léèba v terapii parafilií dle vodítek Svìtové federace spoleèností pro biologickou psychiatrii. Parafilie tvoøí skupinu poruch s patrnì rùznou etiologií, kdy dochází k manifestaci spoleèensky nevhodného nebo násilného sexuálního chování. Léèba je komplexní, spoèívající v kombinaci psychoterapeutického a režimového pøístupu s léky ovlivòujícími hladiny testosteronu a antidepresivy. Èastými nežádoucími úèinky léèby deprese a úzkostných stavù antidepresivy je sexuální dysfunkce (terapeuticky využívané v léèbì ejaculatio praecox), tyto léky jsou ve vyšším dávkování používány k léèbì OCD. Parafilní jednání zahrnuje jistou složku kompulzivní, kdy naléhavost deviantních fantazií pøesáhne schopnost tyto podnìty zvládat, schopnost sebekontroly je základním

22

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1

parametrem úspìšnosti léèby. Serotonin hraje roli v kognitivních, afektivních a rozhodovacích procesech a procesech uèení spojených se sexuálním chováním, serotonergní dysfunkce je spojována s násilným impulzivním jednáním. Vzhledem k rùznorodosti skupiny parafilií je použití SSRI doporuèováno u ménì nebezpeèných parafilií, jako jsou exhibicionizmus nebo nenásilné pedofilní jednání, u závažnìjších poruch je pak plnì indikován hormonální útlum a antidepresiva doporuèena jako augmentace antiandrogenní léèby. Úèinek antidepresivní léèby mùže být spojen s ovlivnìním komplexních procesù rozhodování, zvýšeným rozpoznáním negativních dùsledkù jednání, snížením sexuální kompulzivity, ovlivnìním impulzivních osobnostních rysù nebo ovlivnìním komorbidní úzkostné a depresivní symptomatiky. MOKLOBEMID V LÉÈBÌ SEXUÁLNÍCH DYSFUNKCÍ Žourková A., Sejbalová P. Psychiatrická klinika FN a LF MU Brno Moklobemid patøí mezi antidepresiva, která zvyšují hladinu dopaminu v CNS. Dopamin stimuluje sexuální apetenci. 31 pacientùm byl moklobemid podáván v prùmìrné denní dávce 320 mg. U 12 žen se sníženým libidem vedl k výraznému zlepšení, 10 mužù s erektilní dysfunkcí a sníženým libidem udalo zlepšení libida, erekce byla zlepšena až pøi komedikaci inhibitory PDE5. BIOLOGICKÝ A PSYCHOTERAPEUTICKÝ PØÍSTUP V SEXUOLOGII Hollá, Hollý M. Psychiatrická léèebna Bohnice, Praha Význam endokanabinoidního systému u psychiatrických poruch a jejich léèení (Šulcová A.) SOUÈASNÉ POZNATKY O ENDOKANABINOIDNÍCH FARMAKOLOGICKÝCH MECHANIZMECH Šulcová A. Støedoevropský technologický institut (CEITEC) Masarykova univerzita, Brno Od 80. let minulého století, kdy byla v tìle obratlovcù vèetnì èlovìka prokázána existence specifických kanabinoidních receptorù a poté i jejich endogenních ligandù, pokraèuje intenzivní výzkum farmakologických mechanizmù tohoto tzv. endokanabinoidního systému. Je analyzováno specifické pùsobení endokanabinoidù (anadamid; 2-arachidonoyl glycerol; N-arachidonoyl- dopamin; noladin; virodhamin), fytokanabinoidù (terpenofenolických slouèenin) a také nových syntetických kanabinoidù (derivátù aminoalkylindolu, eikosanoidù, chinolinù, arylsulfonamidù) na dosud identifikovaných podtypech receptorù: CB1; CB2; TRPV1 („Transient Receptor Potential cationt channels; podrodina V, èlen 1“, též zvaného jako kapsaicinový nebo vaniloidní receptor 1); jaderné receptory PPAR („Peroxisome Proliferator Activated Receptors“); receptory spøažené se sirotèími G proteiny: GPR 18, GPR 55, GPR 119. Nejlépe zmapovány jsou zatím receptory CB1, které jsou jsou metabotropní, spøaženy s Gi nebo Go proteiny, negativnì k adenylyl cykláze a pozitivnì k MAP (mitogenem-aktivované proteinkináze). Jejich nejvìtší

23

denzita v CNS byla zmapována v kortexu, hippokampu, basálních gangliích, mozeèku, spinální míše a gangliích jejích dorsálních koøenù. Dosud popsané endokanabinoidy mají k jednotlivým uvedeným receptorùm rùznou afinitu a vnitøní aktivitu a vyskytují se v tìle ubikvitnì, vèetnì CNS. Postupnì je prokazováno, že cílená modulace endokanabinoidního systému mozku se mùže podílet na rozvoji øady psychiatrických poruch nebo pøípadnì snad jejich léèení. Vedle závislostí je základní a v nìkterých pøípadech již i klinický výzkum zamìøen na schizofrenii, deprese, anxietu, insomnie, Alzheimerovu nemoc, epilepsiI, pohybové poruchy u roztroušené a amyotrofické laterální sklerózy, Parkinsonovy a Huntingtonovy nemoci, Touretteova syndromu, tardivních diskinéz. Pro pøehled lze z dalších uvažovaných využití spojených s ovlivòováním endokanabinoidního systému jmenovat pùsobení: analgetické, antispastické, antiemetické, antiglaukomatózní, antiflogistické, imunomodulaèní, osteoplastické, antitumorózní, stimulaèní na chuś k jídlu. Naopak farmakologické potlaèení aktivity endokanabinoidního systému je zkoumáno z pohledu perspektivní léèby obezity a metabolického syndromu. Projekt: „CEITEC – Støedoevropský technologický institut“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního rozvoje. ENDOCANNABINOID SYSTEM AND SCHIZOPHRENIA Micale V. Støedoevropský technologický institut (CEITEC) Masarykova univezita, Brno Schizophrenia (SCZ) is a debilitating psychiatric disease, characterized by three classes of symptoms: positive, negative and cognitive/attention deficit. Antipsychotics are generally effective to treat positive symptoms, but they have moderate effects on the others; thus there is a need to develop novel therapeutics [Keefe 2007]. The aetiopathology of SCZ is still partially understood and several hypotheses are mostly based on dopaminergic or glutamatergic dysfunction. However, it is widely assumed that SCZ should be a developmental disease that becomes evident in adulthood, with both genetic and environmental risk factors playing a role during embryogenesis (Jones et al., 2012). Cannabis and endocannabinoids seem to play a pivotal role in the genesis of SCZ. Cannabis sativa is one of the most frequently abused substances among SCZ patients. Cannabis derivatives produce their CNS effect through activation of the endocannabinoid system (ECS), a recently discovered signaling system comprising specific receptors (the CB1 and CB2 receptors), their intrinsic lipid ligands (AEA and 2-AG) and the associated enzymatic machinery (transporters, biosynthetic and degradative enzymes). A variety of animal and human studies found a dysregulation of the ECS (both in term of cannabinoid receptors and endocannabinoid ligands) in psychosis (Parolaro et al., 2010). The CB1 receptors are mainly distributed in areas of the brain implicated in emotional responses such as prefrontal cortex, basal ganglia and hippocampus. Within these structures, they are located presynaptically on GABAergic and glutamatergic synapses and their activation leads to inhibitory effect on neurotransmitter release (Marsicano and Lutz, 1999). However, due to lack of suitable selective compounds for the CB1 receptors located in different neuronal subpopulations it is unclear which of these neuronal subpopulations containing CB1 receptors could be direct involved in the pathophysiology of SCZ. The advent of conditional cannabinoid CB1 receptor

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1 “knock out” enables the specific ablation of CB1 expression in different neuronal populations and, thus, provides a suitable experimental tool for investigating their involvement in the SCZ-like symptoms. Although the experimental findings concerning the potentiality of the pharmacological manipulation of the ECS as a novel approach for treating SCZ are still controversial, there is a potential clinica l relevance for the modulation of the EC signaling. This work was supported by „CEITEC – Central European Institute of Technology“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) from European Regional Development Fund ROLE OF THE ENDOCANNABINOID SYSTÉM IN FAR ADAPTATION: LESSONS FROM ANIMAL STUDIES Wotjak C. Max Planck Institute of Psychiatry, Group „Neuronal Plasticity“ Generalized avoidance belongs to the core symptoms of a variety of anxiety disorders such as Panic disorder or Posttraumatic stress disorder. However, therapy for avoidance behavior still bears many obstacles. Even though exposure-based approaches are the method of choice, they suffer from inferior patient compliance. This can be ascribed to patients’ inability to stand the high emotional load experienced during the therapeutic sessions. The situation could be much improved if (1) learning about the safety of a feared situation could be enforced, while (2) the negative affect inherent to the exposure is decreased. This would allow for the number/duration of the exposure sessions to be restricted to a minimum and at the same time, the emotional load of the therapeutic sessions could be dampened, with direct consequences on compliance rates. So far, however, most of the treatments with anxiolytic capabilities (e.g. benzodiazepines) lead to state-dependency or amnesia, with the consequence that safety learning is attenuated, if not completely blocked. I will introduce the endocannabinoid system of the brain as an interesting new target for the pharmacoenhancement of exposure-based therapies. I will provide evidence that endocannabinoid signaling via cannabinoid CB1 receptors is essential for acute fear relief and safety learning. Moreover, I will demonstrate that inhibition of endocannabinoid uptake/degradation promotes safety learning and attenuates the risk of relapse. Therefore, drugs promoting endocannabinoid signaling via CB1 receptors may represent a new class of compounds which combine the advantages of „happy pills“ (in terms of fear and stress relief) with those of „smart drugs“ (i.e. facilitated safety learning), thus increasing compliance rates and success of exposure-based therapies. ENDOCANNABINOID SYSTEM AND PHARMAKOKINETICS OF PSYCHOTROPIC DRUGS Juøica J. Farmakologický ústav, lékaøská fakulta a Støedoevropský technologický institut (CEITEC), Masarykova univerzita, Brno There are several aspects of interaction between endocannabinoid system (ES) and pharmacokinetics of psychotropic drugs. First, endocannabinoids are converted to various metabolites with varying level of cannabimimetic activity by means of fatty acid amide hydrolase, epoxide hydrolase, cyclooxygenase, lipoxygenase, and cytochrome P450 enzymes (CYP), being the most important biotransformation

Abstrakta

pathways of drugs. Thus, any influencing of CYP enzymatic activity may be reflected in the effects of endocannabinoids. Second, either endogenous or exogenous cannabinoid ligands are able to affect CYP enzymatic activity and thus potentially effects of most of psychotropics. Third, there is well known and proved concept of interconnection between ES and dopaminergic pathways. Moreover, the influence of ES on serotonin and norepinephrine release evoked by GABA- mediated disinhibition is described, too. Recently, it was also proved that tuberoinfundibular and mesolimbic dopaminergic pathways are enrolled in the regulation of hepatal CYP activity. There is also possibility of ES involvement in the regulation of hepatal CY P content and metabolic activity via dopamine. Our results suggest that this hypothesis may be valid and rat hepatal CYP1A2 metabolic activity may be influenced by central effects of CB agonist O2545 administered intracerebrally. This work was supported by „CEITEC x Central European Institute of Technology“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) from European Regional Development Fund. Anxiolytika – od mechanizmu úèinku k praxi (Maršálek M.) MECHANIZMUS ÚÈINKU ANXIOLYTIK Šulcová A. Støedoevropský technologický institut (CEITEC) Masarykova univerzita, Brno Anxieta je souèástí øady duševních poruch, jejichž neurobiologie dosud zcela objasnìná není, pøesto byla a je užívána øada látek s dnes již známým farmakologickým mechanizmem, které ji potlaèují. V historickém sledu užití to jsou alkohol, poté barbituráty a dodnes benzodiazepiny (BZ), které všechny rùzným zpùsobem usnadòují GABAergní inhibièní vlivy a využívány byly nebo jsou i v dalších indikacích. Právì zkoumání mechanizmu úèinkù BZ odhalilo funkce supramolekulární struktury kanálù pro pøestup chloridových iontù membránou neuronu, jejíž souèástí je øada specifických receptorù nejen pro GABA (GABAA receptor) a BZ, ale také pro alkohol, barbituráty, neurosteroidy. Hyperpolarizace pøi vyšší intracelulární hladinì chloridových iontù zprostøedkuje vlastní inhibièní vliv na neuron. BZ a pøípadnì jiné látky, které jsou schopny BZ receptory plnì stimulovat (agonisti), vyvolávají úèinky anxiolytické, sedativnì-hypnotické, myorelaxaèní, protikøeèové, amnestické a závislostní; látky, které receptory stimulují jen èásteènì (parciální agonisti) pùsobí pouze anxiolyticky; látky bez schopnosti aktivace receptoru (antagonisti) nevykazují mìøitelné klinické úèinky, jsou však velmi užiteènými specifickými antidoty využitelnými k léèbì pøedávkování agonisty (tedy napø. BZ); dostupné jsou dnes již rovnìž látky (inversní agonisti), které na BZ receptorech vyvolávají zmìny, jež zpùsobí úèinky zcela opaèné než agonisti – anxiogenní a promnestické anebo anxiogenní, prokonvulzivní a promnestické (parciální inverzní agonisti). Obdobný GABAergní mechanizmus anxiolytického a sedativního pùsobení vazbou na GABAA receptory má meprobamat, který však zároveò rozvíjí výraznou psychotropní úèinností závislost. Dalším mediátorem známým rozsáhlou interkomunikací s ostatními neutrotransmiterovými systémy mozku je serotonin (5-HT) a øada dokladù svìdèí pro anxiolytický vliv zvyšujícího se pùsobení 5-HT na synapsích, které vyvolává

24

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1

øada antidepresiv (SSRI, SNRI, i neselektivní tricyklika nebo IMAO) a také o vztahu k aktivitì 5-HT1A receptorù (viz agonista buspiron) a možná též 5-HT2C receptorù (anxiolytický efekt je popisován u agomelatinu, antagonisty 5-HT2C a agonisty melatoninových receptorù M1 a M2). Jako perspektivní pro anxiolytické pùsobení se jeví také zkoumání antagonistù receptorù pro substanci P (NK-1), pro cholecystokinin, metabotropních glutamátergních receptorù a naopak agonistù receptorù pro neuropeptid Y a adenosin (A1 a A2A) a nìkterých kanabinoidù (napø. kanabidiol). Projekt: „CEITEC – Støedoevropský technologický institut“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního rozvoje. OVÌØENÉ INDIKACE ANXIOLYTIK Maršálek M.1, Látalová K.2 1 Psychiatrická léèebna Bohnice, Praha 2 Klinika Psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc a LF UP, Olomouc Anxiolytika jsou léky urèené k tlumení patologické úzkosti a strachu. Pùsobí v rùzné míøe tlumivì na centrální nervový systém. Kromì anxiolytického úèinku je u nich v rùzné míøe zastoupen úèinek hypnotický, antikonvulzivní a myorelaxaèní. Nejužívanìjšími anxiolytiky jsou benzodiazepiny. Benzodiazepiny posilují inhibièní úèinek kyseliny -aminomáselné (GABA), což je hlavní inhibièní neurotransmiter v mozku. Benzodiazepinový receptor je subtypem GABAA receptoru. Aktivace benzodiazepinového receptoru facilituje úèinek endogenní GABA, což vede k otevøení chloridových iontových kanálù a poklesu neuronální excitability. Benzodiazepiny pùsobí relativnì rychle, protože iontový kanál se mùže rychle otevírat a zavírat. Benzodiazepiny jsou vysoce úèinnými anxiolytiky a sedativy, mají také v rùzné míøe relaxaèní a antikonvulzivní úèinek. Kromì benzodiazepinových anxiolytik jsou k tlumení úzkosti používány ještì nebenzodiazepinová anxiolytika, kam patøí buspiron a hydroxyzin. Jejich podávání nevede k vytvoøení závislosti ani jejich vysazení nenásleduje syndrom z vysazení, nicménì jejich podávání je omezeno relativnì nižší úèinností. Novìjší látkou, která vykazuje anxiolitický efekt, je pregabalin. Mechanizmus úèinku pregabalinu je odlišný od lékù, které jsou dnes používané v léèbì generalizované úzkostné poruchy. Pregabalin se silnì váže na 2- protein, vedlejší podjednotku spojenou s napìśovì øízenými kalciovými kanály. Vazba na toto místo vede k redukci vstupu kalcia do nervového zakonèení, a tak snižuje výdej nìkterých neurotransmiterù, jako je glutamát, noradrenalin a substance P. Tato vazba pregabalinu na 2- podjednotku je nezbytná pro jeho anxiolytické, analgetické a antikonvulzivní úèinky. Pregabalin byl studován u nìkterých úzkostných poruch, jako je generalizovaná úzkostná porucha, sociální úzkostná porucha a panická porucha. Nyní je už dostatek dùkazu pro to, že pregabalin je užiteèný v léèbì generalizované úzkostné poruchy. Antihistaminikum hydroxyzin antagonizuje H1 (histaminové) receptory, dále muskarinové a serotoninové S2 receptory a ménì alfa1 a dopaminová D2 nervová zakonèení, má tedy anderonolytický a anticholinergní úèinek. Guaifenezin je málo používán jako anxiolytikum. Je využíván pøedevším jeho myorelaxaèní efekt. Takže bývá inidikován pøi algických svalových potížích, tenzní bolesti hlavy. Pro zvládnutí úzkosti se dnes používají úèinnìjší anxiolytika.

25

OVPLYVNENIE HORMÓNU ALDOSTERÓNU – NOVÝ SMER VO VÝVOJI ANXIOLYTÍK? Ježová D., Hlaváèová N. Laboratórium farmakologickej neuroendokrinológie, Ústav experimentálnej endokrinológie SAV, Bratislava Aldosterón je mineralokortikoidný hormón, ktorý reguluje vodno-so¾nú rovnováhu a má vplyv na kardiovaskulárny systém. Úèinkom aldosterónu na psychické funkcie sa donedávna nevenovala pozornosś, pretože sa predpokladalo, že vo väèšine oblastí centrálneho nervového systému nemôže vyvolávaś žiadne úèinky. Aldosterón pôsobí prostredníctvom mineralokortikoidných receptorov, ktoré sú v mozgu prítomné a bol dokázaný ich vzśah k psychike, avšak viažu sa na ne glukokortikoidy, nie aldosterón. Dôvodom je neprítomnosś enzýmu, ktorý inaktivuje kortizol, prítomný v mnohonásobne vyšších koncentráciách. Nedávne nálezy ukazujú, že tomu môže byś inak. V animálnom modeli sme dokázali, že dlhodobé zvýšenie cirkulujúceho aldosterónu vyvoláva anxiogénne úèinky. Získali sme tiež prvé dôkazy o korelácii medzi úzkosśou a koncentráciou aldosterónu u zdravých ¾udí. Zamerali sme sa preto na preskúmanie možnej novej stratégie na rozvoj anxiolytík, a to využitie antagonistov aldosterónu. V preklinických štúdiách sme ukázali, že už jednorázové podanie antagonistu aldosterónu eplerenónu vyvolalo úèinky znižujúce úzkostné správanie. Opakované podávanie eplerenónu poèas dvoch týždòov vyvolalo jednoznaèné anxiolytické úèinky. Zároveò sme zistili zmeny hormonálneho spektra, ktoré boli v súlade s anxiolytickým pôsobením eplerenónu. Eplerenón je klinicky používané lieèivo v terapii hypertenzie a chronického srdcového zlyhania. Na základe našich výsledkov predpokladáme, že aldosterón môže zohrávaś významnú úlohu v prepojení anxiety a kardiovaskulárnych ochorení. Je známe, že pacienti s vysokou hladinou úzkosti nesú vyššie riziko závažných ochorení srdca a ciev, ako aj fakt, že prítomnosś nadmernej úzkosti po srdcových príhodách vyúsśuje do vyššej morbidity a mortality. Pri lieèbe kardiovaskulárnych ochorení eplerenónom by teda jeho anxiolytické úèinky boli ve¾mi výhodné. Motivácia pre klinický výskum v tomto smere je preto vysoká. Podporené grantom APVV-0028-10 a VEGA 2/0118/11. A N X I O LY T I K A U Ú Z KO S T N Ý C H P O RU C H – PROBLÉMY KLINICKÉ PRAXE Praško J., Látalová K., Grambal A., Kamarádová D. Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc a LF UP, Olomouc Úzkostné poruchy patøí mezi nejèastìjší psychické poruchy vùbec. Vedou k výraznému funkènímu postižení a distresu. Farmakologická intervence mùže použít rùzných postupù. Léèba úzkostných poruch bývá zpravidla dlouhodobá. První známky zlepšení po lécích první volby (antidepresivech) se neobjevují døíve než za 3 až 6 týdnù. Ústup potíží je pomalý, u vìtšiny pacientù trvá 8–12 týdnù. Po ústupu pøíznakù je vhodné pokraèovat v léèbì alespoò 12–18 mìsícù. Jednou z možností, jak dosáhnout rychlejšího ústupu pøíznakù, je podávání benzodiazepinù. V 90. letech vzrostlo významnì pøedepisování SSRI, ale 2/3 z tohoto nárùstu je spojeno se souèasným pøedpisem. Benzodiazepiny posilují inhibièní úèinek kyseliny -aminomáselné (GABA), což je hlavní inhibièní neurotransmiter v mozku. Benzodiazepinový receptor je subtypem GABAA receptoru. Aktivace benzodiazepinového receptoru facilituje úèinek endogenní GABA, což vede k otevøení

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1 chloridových iontových kanálù a poklesu neuronální excitability. Benzodiazepiny pùsobí relativnì rychle, protože iontový kanál se mùže rychle otevírat a zavírat. Benzodiazepiny jsou vysoce úèinnými anxiolytiky a sedativy, mají také v rùzné míøe relaxaèní a antikonvulzivní úèinek. Alprazolam byl prvním lékem vùbec, který získal v USA registraci pro léèbu panické poruchy. Pøes poèáteèní pøesvìdèení o tom, že vysoce potentní benzodiazepiny (alprazolam, klonazepam) jsou úèinnìjší než ostatní, zdá se dnes, že všechny benzodiazepiny, napø. diazepam a lorazepam, jsou podobnì úèinné, pokud jsou podány v ekvivalentní dávce. Benzodiazepiny byly proto po mnoho let pokládány u úzkostných poruch za léky první volby. Studovány byly zejména èasto podávané benzodiazepiny, jako je diazepam, chlordiazepoxid, alprazolam, clorazepat, clonazepam a lorazepam. Kontrolované studie ukazují, že chronicky úzkostní pacienti na benzodiazepiny reagují dobøe. Zda se, že všechny benzodiazepiny mají pøibližnì podobný úèinek. Jejich efekt se dostavuje relativnì rychle s maximem efektu bìhem 1–2 týdnù po zahájení léèby. Jsou dobøe tolerovány, i když sedace, ochablost svalstva a poruchy pamìti mohou dìlat problémy. Zhoršují pozornost a omezují schopnost øízení. Zdá se, že benzodiazepiny jsou více úèinné pro potlaèení somatických pøíznakù úzkosti, zatímco antidepresiva jsou více úèinná pøi potlaèení psychické komponenty úzkosti. Problémem zùstalo vysazování benzodiazepinù v dobì ukonèení léèby; u øady pacientù se objevily pøíznaky z vysazení a zpìtná úzkost. Proto je doporuèováno velmi opatrné pozvolné snižování dávek. Benzodiazepiny úèinnì léèí jak akutní, tak chronickou generalizovanou úzkost, panickou poruchu a sociální fobii. Vzhledem k jejich vedlejším úèinkùm by mìlo být jejich podávání u úzkostných poruch rezervováno až jako další volba po podávání antidepresiv. Základním doporuèením je zahájit léèbu SSRI eventuálnì KBT (uèebnice i doporuèené postupy APA, NICE, Britské psychofarmakologické spoleènosti), benzodiazepiny se hodí pro zmírnìní akutní úzkosti a nikoliv pro dlouhodobou léèbu. U PTSD nejsou doporuèovány vùbec – èasné podání po traumatické události zvyšuje pravdìpodobnost rozvoje PTSD. Podpoøeno grantem IGA MZ CR NT11047. ZÁVISLOST NA ANXIOLYTICÍCH Janù L. Soukromá ambulance, Plzeò Farmakoterapie a psychoterapie – spolu nebo zvlášś (Praško J.) FARMAKOTERAPIE A/NEBO PSYCHOTERAPIE – SPOLU NEBO ZVLÁŠŤ Praško J.1, Èerná M.1, Grambal A.1, Jelenová D.1, Kamarádová D.1, Látalová K.1, Ocisková M.1, Sedláèková Z.2, Sigmundová Z.1, Ticháèková A.1 1 Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc a LF UP, Olomouc 2 Katedra psychologie, Univerzita Palackého v Olomouci Integrace psychoterapie a farmakoterapie je všeobecnì deklarovanou normou léèby. V klinické praxi však psychiatøi zpravidla preferují jednu z tìchto modalit a i výzkum, porovnávající farmakoterapii s psychoterapií nebo jejich kombinací, je spíše ojedinìlý. Prvotním cílem léèby psychických poruch

Abstrakta

je zmírnit èi odstranit pøíznaky poruchy, zmírnit nebo odstranit omezení, která porucha s sebou pøinesla, a následnì zvýšit schopnost fungovat v práci, v rodinì i ve volném èase. Z dlouhodobého hlediska je cílem zabránit novému vzplanutí poruchy, ale i druhotných dùsledkù, které jsou èasto psychosociální povahy, ale mohou také souviset s nežádoucími úèinky léèby. U vážnìjších psychických poruch, jako jsou psychotická onemocnìní, afektivní poruchy èi organické psychické poruchy, je hlavní volbou v první fázi léèby, kdy jde zejména o kontrolu pøíznakù, biologická léèba, zejména pak farmakoterapie. U vìtšiny ménì závažných psychických poruch je však léèbou volby psychoterapie, i když farmakoterapie mùže významnì pomoci. Aś použijeme pro kontrolu pøíznaku farmakoterapie nebo psychoterapie, je zpravidla potøeba vytvoøit s pacientem kvalitní terapeutický vztah, jinak je ohrožená jak krátkodobá, tak dlouhodobá spolupráce. Pacient potøebuje náležitou psychoedukaci a vést tak, aby poruchu i léèbu byl schopen pøijmout. Zmírnìní pøíznakù psychické poruchy zpravidla neznamená odstranìní sociální a pracovní maladaptace, také zpravidla nevede k úpravì blízkých vztahù. Je potøebné dále s pacientem pracovat (a èasto také s jeho rodinou), a to nejen na zlepšení spolupráce pøi dlouhodobém užívání lékù, ale také na vyrovnání se s faktem psychické poruchy, na zlepšení vztahù v rodinì, vytvoøení podpùrné sítì, na nauèení se dovednostem jak zvládat stres, jak si uspoøádat život tak, aby byl hodnotnìjší a spokojenìjší. Zde je místo psychoterapie nezastupitelné. Sdìlení shrnuje øadu studií, vèetnì vlastních dat, která ukazují výsledky porovnání farmakoterapie s psychoterapií a jejich kombinaci, a diskutuje z toho vyplývající závìry. Podpoøeno grantem IGA MZ CR NT11047. FARMAKOTERAPIE A PSYCHOTERAPIE U DÌTÍ Jelenová D., Praško J. Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc Farmakoterapie a psychoterapie se vzájemnì doplòují. Psychoterapie mùže pomoci zlepšit adherenci k farmakoterapii. Medikace jako pøídatná léèba mùže zmíròovat symptomy a zlepšovat schopnosti zapojení do psychoterapie. Úèinnost psychoterapie a farmakoterapie dospìlých psychiatrických pacientù je prokázáná u celé øady poruch jako podobná a kombinace obou pøístupù je v nìkterých pøípadech popsána jako úèinnìjší (napø. deprese). Pro pacienty dìtského vìku však dosud takové studie neexistují. V léèbì dìtí hraje navíc dùležitou roli postoj rodièù. Dle zahranièních studií i našich zkušeností se rodièe èasto nasazení psychofarmak obávají. Mnohdy je to zpùsobeno nedostateènou informovaností o psychiatrické medikaci, rodièe mívají pochybnosti pøedevším o bezpeènosti užívání lékù a potenciálním riziku vzniku závislosti. Vìtšina z nich považuje psychoterapii za nejlepší možnou léèbu všech duševních onemocnìní u dìtí (vèetnì léèby schizofrenie). Psychoterapie je nicménì považována za prioritní volbu u dìtí pøedškolního vìku. Pracovní skupina pro psychofarmakologii u pøedškolních dìtí (PPWG) se opírá o EBM pøístup (medicína založená na dùkazech) a doporuèuje nasazení medikace (pøi peèlivé monitoraci) v pøípadì, kdy u dítìte pøetrvávají pøes adekvátní psychoterapeutické intervence støednì tìžké až závažné symptomy a funkèní postižení. Klinická vodítka doporuèují pøed zahájením medikace psychofarmaky nejprve psychoterapeutickou péèi v délce minimálnì 1 až 6 mìsícù.

26

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1

Psychoterapeutický pøístup taktéž doporuèuje Americká akademie dìtské a adolescentní psychiatrie (AACAP) jako první volbu u dìtí s ADHD, poruchami opozièního vzdoru, poruchami chování, autizmem, mentální anorexií a mentální bulimií, depresí, OCD, PTSD a jinými úzkostnými poruchami. Nicménì u ADHD a deprese se prokázala úèinnost psychoterapie, farmakoterapie i kombinace. V pøednášce bude prezentován pøehled srovnání efektivity léèby cestou farmakoterapie, psychoterapie a kombinace u tìchto onemocnìní: ADHD, porucha opozièního vzdoru, poruchy chování, chronická tiková porucha, OCD, úzkostné poruchy, depresivní poruchy, bipolární afektivní porucha, schizofrenie, poruchy autistického spektra, mentální anorexie a mentální bulimie, enuréza a enkopréza. FARMAKOTERAPIE A PSYCHOTERAPIE U BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY Látalová K., Praško J. Klinika Psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc a LF UP, Olomouc Základem léèby bipolární poruchy je farmakoterapie, nicménì stabilizátory nálady a antipsychotika i antidepresiva mají omezenou efektivitu. Navíc je léèba èasto zatížena vysokou nonadherencí i abúzem psychoaktivních látek. Ètyøicet procent ambulantních pacientù relabuje do jednoho roku, 60 % do dvou let a 73 % do dvou let. Nejménì 50 % pacientù má bìhem epizod subsyndromální poruchu nálady. Dùležitou roli v provokaci dalších epizod má psychosociální stres. U témìø 60 % pacientù vzniknou do ètyø pìti let od první epizody potíže v zamìstnání, vztahové nebo jiné spoleèenské problémy. První rok po akutní epizodì je pro pacienty nejtìžší. Pouze 26 % z nich dosáhne plné remise onemocnìní a pouze 24 % dosáhne plného funkèního uzdravení. V této vysoce rizikové fázi mùže být psychosociální intervence užiteèná a posilovat profylaktický efekt farmakoterapie. Vìtšina dlouhodobých sledování dokládá že, už jeden rok po akutní epizodì polovina až dvì tøetiny pacientù užívá doporuèenou medikaci nepøesnì, nepravidelnì nebo vùbec ne. Pouze 21 % pacientù léèených lithiem jej užívají dlouhodobì. Èasto mezi dùvody neužívání lékù patøí nepøíjemné vedlejší úèinky (nárùst hmotnosti, únava, pocit útlumu), závislost na psychoaktivních látkách, nedostateèná podpora ze strany rodiny nebo okolí. Nìkteøí pacienti si stìžují, že stabilizátory potlaèují jejich citové vzrušení a pocity nevázanosti a tím pádem nemají dostateèný antidepresivní úèinek. Nespolupráce pøi užívání lékù je ukazatelem špatné prognózy, náhlé vysazení lithia je jedním z nejsilnìjších spouštìèù rychlého cyklování. Psychoterapie je pøi terapii bipolární afektivní poruchy léèbou doplòkovou. Psychoterapeutický pøístup vychází z pøedpokladu, že bipolární pacienti jsou schopni pomìrnì úspìšnì monitorovat prodromální pøíznaky. Prodromy mohou pøedcházet rozvoji afektivních epizod týdny a až mìsíce. Velmi dùležitou roli v nástupu poruchy hrají životní události, které narušují cyklus spánek – bdìní. Také víme spolehlivì, že silné vyjadøování emocí má negativní prùbìh na léèení bipolární poruchy. Vyšší míra kritiky èi nadmìrná emoèní úèast rodièù nebo životních partnerù, vyšší, nadmìrná nebo neoprávnìná kritika vede k horším výsledkùm. Roste poèet atak, pøetrvávají reziduální pøíznaky. Pozitivním ovlivnìním chování rodin (snížení úrovnì vyjadøování emocí) tak dochází k výraznému snížení rizika relapsu. Grantová podpora: NT 11047 IGA MZ ÈR.

27

FARMAKOTERAPIE A PSYCHOTERAPIE U ÚZKOSTNÝCH PORUCH Kamarádová D., Praško J., Èerná M. Klinika Psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc a LF UP, Olomouc Úzkostné poruchy se øadí mezi nejèastìjší duševní poruchy. Jejich léèba je komplexní. Do dnešní doby byla vyvinuta øada jak farmakologických, tak psychoterapeutických pøístupù, které lze k jejich léèbì použít. Léèba úzkostných poruch nespadá jen do kompetence psychiatrù, ale tito pacienti jsou také èastými návštìvníky ambulancí praktických lékaøù, neurologù, kardiologù a dalších specialistù. Hlavním cílem léèby je odstranìní vyhýbavého chování a snížení úzkosti v situacích, kterých se pacient obává. Terapie by mìla pacientovi pomoci i se zmìnou životní situace, která s úzkostnou poruchou souvisí. Z psychofarmak jsou k léèbì úzkostných poruch obecnì užívána antidepresiva a anxiolytika. Použita mohou být i farmaka jiných skupin (napø. beta-blokátory, buspiron nebo neuroleptika). Užívání lékù mùže být spojeno s øadou nežádoucích úèinkù, které èasto pacienti s úzkostnými poruchami zvýšenì vnímají. Dalším problémem mùže být rozvoj závislosti, zejména pak v pøípadì benzodiazepinù. Nespornou výhodou farmak je jejich dostupnost. Volbu farmak ovlivòuje také fakt, že pacienti èasto trpí komorbidními poruchami. V pøípadech ménì závažných poruch by pak mìla být metodou první volby psychoterapie. Z psychoterapeutických pøístupù je v souèasné dobì nejèastìji užívaná kognitivnì-behaviorální terapie, ve které je kladen dùraz na dùkladnou edukaci pacienta, kognitivní restrukturalizaci, expozièní léèbu, dechový trénink, nácvik sociálních dovedností a øešení problémù. Opominuta by nemìla být ani možnost kombinace farmako a psychoterapie, ze které mohou profitovat i ti pacienti, kteøí byli k jednomu èi druhému pøístupu rezistentní. FARMAKOTERAPIE A PSYCHOTERAPIE U PORUCH OSOBNOSTI Grambal A., Kamarádová D., Praško J. Klinika Psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc a LF UP, Olomouc Pacienti trpící poruchami osobnosti si bìhem dìtství vytvoøili relativnì pevný, globální, negativní pohled na sebe sama, druhé lidi a svìt. Nìkteré strategie chování se díky tomu vyvinou nadmìrnì, jiné nedostateènì. Ve srovnání s psychoterapií u úzkostných poruch je pøístup k pacientùm trpícím poruchou osobnosti komplexnìjší a léèba trvá delší dobu (1 až 3 roky). Terapeutický vztah mùže být v terapii použit jako reprezentace jiných vztahù. Dùraz je vìnován i vývoji postiženého jedince a jeho dìtství. Struktura sezení je variabilnìjší. Nejdùležitìjší postupy jsou zamìøeny na zmìnu dysfunkèních pøesvìdèení o sobì, jiných lidech a svìtì vùbec a modifikaci kompenzaèních vzorcù v chování. Psychoterapie mùže probíhat individuálnì, nebo ve skupinách. Ze souèasných terapeutických pøístupù je více specifická na schémata orientovaná psychoterapie, pro hranièní poruchu osobnosti pak dialekticko-behaviorální a kognitivnì-behaviorální pøístup, dále na pøenos orientovaná terapie a na mentalizaèní psychoterapie. Vìtšina poruch osobnosti obecnì nereaguje na farmakoterapii dostateènì. Medikace však mùže pomoci, pokud je zamìøená na jeden cílový pøíznak. Léèba se tak koncentruje na urèitý aspekt maladaptace, pøièemž se úspìch v jedné oblasti mùže rozšíøit i na oblasti další. Napøíklad snížení výkyvù afektù a emocí mùže následnì zlepšit oblast poznávání, chování i interpersonálních vztahù (za pøedpokladu,

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1 že je porucha nálady nebo úzkostnost nejvýraznìjším rysem pacientových potíží). Zpravidla však na efekt musíme èekat dlouhou dobu. V klinické praxi je ale bìžná opaèná praxe, pacienti trpící poruchou osobnosti obvykle dostávají mnohoèetnou psychotropní medikaci (èasto ve vysokých dávkách), která se frekventovanì obmìòuje, i když se neukázalo, že by tím bylo dosaženo dostateèných nebo pøedpovìditelných úèinkù. Jednoznaènìji je léèba psychofarmaky indikována u komorbidních onemocnìní, s vìtším váháním pak léèba zamìøená na pøíznaky. Vhodné je léèbu konzultovat s pacientem, po nìkolika mìsících užívání se dotazovat na pociśovaný efekt léèby a prùbìžnì nežádoucí úèinky. Pokud není efekt prokazatelný, je vhodné léky vysadit. Farmakoterapii u poruch osobnosti je v lepším pøípadì možné považovat za adjuvantní a symptomatickou, pro zmìny v osobnostní struktuøe je indikována dlouhodobá psychoterapie. Supported by the project IGA MZ CR NT 11047-4/2010. Obsedantnì kompulzivní porucha – – od psychopatologie k léèbì (Pøikryl R., Praško J.) ZVÍØECÍ MODELY OCD A IMPLIKACE PRO FARMAKOTERAPII Šulcová A. Støedoevropský technologický institut (CEITEC) Masarykova univerzita, Brno Pro obsedantnì kompulzivní poruchu (OCD) jsou v posledních 3 dekádách vyvíjeny zvíøecí modely ve snaze poznat neurobiologické mechanizmy této dušení poruchy a možnosti terapeutického ovlivnìní. Situace je o to obtížnìjší, že se v tomto pøípadì jedná o kombinované modelování obsedantního a kompulzivního chování. Voleny jsou pøístupy nejen behaviorální, ale rovnìž farmakologické, neurovývojové a dnes již také genetické, které všechny by mohly mít translaèní výstup do humánní medicíny, protože v nich zvíøata vykazují zmìny chování, reakcí a neurobiologické podobné nálezùm lidské symptomatologie. Hodnocena je postupnì jejich nominální validita (fenomenologická podobnost mezi zvíøecím chováním a symptomy u èlovìka), predikèní validita (podobnost v odpovìdích na farmaka), konstrukèní validita (podobnost fyziologických a neurobiologických mechanizmù). Behaviorální modely jsou zamìøeny na pøirozenì se vyskytující repetitivní nebo stereotypní chování zvíøat (etologické modely) jako „honìní ocasu“, pohyby „sem-tam“, pøežvýkávání, chování v reakci na frustraci nebo stres (èištìní, klování apod.). Další modely využívají reakcí na behaviorální manipulace (napø. hyperaktivita v následku omezení potravy). Jako kompulzivní chování u laboratorních hlodavcù je hodnoceno zahrabávání cizích pøedmìtù v kleci („Marble burying model“). Nejvíce jsou využívány behaviorální modely hodnotící opakování nebo perseveraci nauèeného chování (kompulzivní reakce) pod vlivem rùzné signalizace („signal attenuation models“). K farmakologickým modelùm patøí opakovaná aplikace D2/D3 agonisty quinpirolu, která potencuje kompulzivní zájem potkanù o cizí pøedmìt v experimentálním prostoru, nebo pùsobení 5-HT agonisty mCPP èi selektivního agonisty 5-HT1 receptorù 8-OHDPAT snižujících spontánní alternaci chování pøi rozhodování. Neurovývojový model využívá neonatální aplikace klomipraminu potkanùm v 9.–16. postnatálním dni, kteøí pak vykazují v rùzných testech zvýšení parametrù úzkosti

Abstrakta

a kompulsivity. Ke genetickým modelùm patøí „knockout“ myši s chybìjícími geny pro aromatázu, nebo Sapap3 – proteinu významného pro správnou funkci nervových synapsi nebo genu Slitr5 významného pro uvolòování a vychytávání glutamátu v mozku. Pøirozené zvíøecí repetitivní a stereotypní chování se uplatòuje pøi stavbì hnízd. Jeho vystupòování využívá model speciálnì vypìstovaných myší („BIG Mice“). Modely budou diskutovány z pohledu významu pro koncepci potenciální farmakoterapie OCD. Projekt: „CEITEC – Støedoevropský technologický institut“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního rozvoje. OCD V ZOBRAZENÍ MOZKU A FARMAKOTERAPIE Kopøivová J. Psychiatrické centrum Praha FARMAKOTERAPIE A FARMAKOREZISTENCE U OCD Praško J., Èerná M., Kamarádová D., Látalová K., Grambal A., Sigmundová Z. Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc a LF UP, Olomouc Nejvíce studovanými léky pro léèbu OCD jsou clomipramin a SSRI. Clomipramin je považován za standard pro léèbu OCD. Pøi prùmìrné dávce 200–250 mg dennì došlo ve velké multicentrické studii k prùmìrnému poklesu o 40 % na stupnici. Y-BOCS. Kolem 60 % pacientù se zlepšilo výraznì nebo velmi výraznì. Zlepšení se objevuje pozvolna, mezi 5.–12. týdnem. Øada kontrolovaných studií probìhla u SSRI. Dnes jsou pokládány za první volbu u OCD, protože mají ménì nežádoucích úèinkù než clomipramin. U všech SSRI byly u OCD provedeny multicentrické kontrolované studie proti placebu s vysokým poètem pacientù. Podle recentní metaanalýzy 17 studií s celkem 3097 pacienty jsou SSRI jako skupina úèinnìjší než placebo v dobì po 6 až 13 týdnech podávání. Mezi jednotlivými SSRI nebyl v úèinnosti prokázán rozdíl. Úèinnost byla také v menších studiích prokázána u venlafaxinu a mirtazapinu. Dávkování antidepresiv je u OCD vyšší než u deprese a efekt léèby se objevuje pozdìji. Patrný efekt léèby je možné zaznamenat po 2–3 mìsících podávání nejvyšší tolerované dávky antidepresiva. Nízké dávky antidepresiv, které fungují u deprese èi úzkostných poruch, zde vìtšinou pomáhají málo. Øada autorù dokonce uvádí jako nejvhodnìjší „supramaximální dávky“, u SSRI èasto dvojnásobek doporuèené maximální dávky. Protože pøi vysazení medikace po roce léèby dochází až u 90 % pacientù k relapsu – je dlouhodobá a nìkdy i celoživotní léèba nutností. Pokud nedojde k významnému zlepšení symptomatologie po adekvátní léèbì farmaky a kognitivnì-behaviorální terapii, mluvíme o refrakterní (rezistentní) OCD. Pøimìøená léèba by mìla pøedstavovat minimálnì období 10–12 týdnù podávání maximální tolerované dávky clomipraminu nebo SSRI, popøípadì minimálnì 20–30 hodin expozic se zábranou odpovìdi v kognitivnì-behaviorální terapii. Takto dlouhé intervaly jsou pro ovìøení úèinnosti léku nutné, protože pøibližnì 20 % pacientù reaguje na antidepresivum až po 8 týdnech podávání a stejný poèet dokonce až na druhý zkoušený SRI. Nìkteøí autoøi jsou dokonce pøesvìdèeni, že v prvních 10–12 týdnech se dostavuje pouze iniciální odezva a maximální odpovìdi se doèkáme po pùl roce a pozdìji. Pøi nedostateèné odpovìdi na léèbu je nutno nejdøíve zvážit, zda je diagnóza správná nebo úplná. Je nutné vylouèit abúzus alkoholu a organickou poruchu mozku. Je také tøeba se pøesvìdèit, zda pacient pravidelnì užívá

28

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1

stanovené léky ve stanovené dávce. Pøi nedostateèné odpovìdi na pøimìøený terapeutický pokus má klinik nìkolik možností. Obvyklým prvním krokem je zmìna na jiné SSRI, SNRI nebo clomipramin. Vždy by se mìlo uvažovat o intenzivní kognitivnì-behaviorální terapii. Následnì mùže být zváženo pøidání antipsychotika nebo zvýšení dávky antidepresiva nad doporuèované maximum (tzv. supramaximální dávky). Další možností je vyzkoušet novou látku. Podpoøeno grantem IGA MZ CR NT11047. NEUROMODULACE U OCD A FARMAKOREZISTENCE Pøikryl R., Kašpárek T. CEITEC-MU, Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno Obsedantnì kompulzivní porucha (OCD) je závažné duševní onemocnìní s èastým chronickým prùbìhem. Její prevalence se pohybuje v rozmezí 2,5 až 4 %. Prùbìh OCD vede k výraznému narušení sociálních i pracovních dovedností, což má znaèný dopad i na ekonomickou stránku onemocnìní. Za terapii první volby u OCD jsou považovány serotonergnì pùsobící antidepresiva (selektivní inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo klomipramin) podávaná ve vysoké terapeutické dávce po dostateènou dobu (minimálnì 3 mìsíce) anebo kognitivnì-behaviorální psychoterapie (KBT). V pøípadì farmakorezistence je doporuèováno užít antidepresiva ze skupiny selektivních inhibitorù zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI) a noradrenalinu (SNRI), aplikovat intravenóznì citalopram èi klomipramin nebo nasadit malé dávky antipsychotik druhé generace. Témìø dvì tøetiny pacientù však farmakoterapii v dostateèné dávce netolerují nebo jí navzdory pøetrvávají reziduální pøíznaky s negativním dopadem na celkové fungování a kvalitu života pacientù s OCD. Z tìchto dùvodù je tøeba zejména u farmakorezistentních forem OCD hledat alternativní zpùsoby léèby k farmakoterapii èi psychoterapii. Rezistence u OCD je obvykle definována jako minimálnì jeden neúspìšný terapeutický pokus antidepresivem ze skupiny SSRI anebo KBT. Nejzávažnìjší farmakorezistentní formy OCD mohou proto kromì ablativního stereotaktického neurochirurgického zákroku tìžit zejména z rozvoje nových neuromodulaèních technik mozku, jako je repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) nebo hluboká mozková stimulace (deep brain stimulation: DBS). Vìtšina studií využívající rTMS v léèbì OCD se zamìøovala na dorzolaterální prefrontální kortex. Bohužel však nepøinesla jasné a konzistentní závìry, na základì kterých by bylo možné jednoznaènì øíci, zda rTMS má skuteèný terapeutický potenciál v léèbì farmakorezistentní formy OCD. Nadìjnìjšími oblastmi se zdají být suplementární motorická area nebo orbitofrontální kortex. Práce, které stimulovaly tyto oblasti, totiž dosáhly významného terapeutického efektu pøi minimálních nežádoucích úèincích. Tìchto prací je však zatím málo a je tøeba výsledky potvrdit v dalších studiích. DBS je druhou neuromodulaèní technikou, která se jeví být perspektivní pro léèbu farmakorezistentní OCD. Dle provedených studií DBS vede k významné redukci závažnosti pøíznakù spojených se zlepšením kvality života a sociálních kompetencí pacientù. Léèba je minimálnì invazivní, dobøe tolerovaná. Tato práce vznikla díky projektu „CEITEC - Støedoevropský technologický institut“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního rozvoje. Podpoøeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepèního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

29

Ketamin: léèebné a výzkumné využítí v psychiatrii (Horáèek J., Brunovský M.) KETAMIN V MODELOVÁNÍ PSYCHÓZ Horáèek J.1,2,3, Brunovský M.1,2, Novák T.1,2, Šóš P.1,2, Páleníèek T.1,2 , Fujáková M.1,2, Höschl C.1,2,3 1 Psychiatrické centrum Praha 2 3. lékaøská fakulta UK Praha 3 Národní ústav duševního zdraví Anestetický potenciál ketaminu byl popsán pøed více než 30 lety. V posledním desetiletí však stoupá zájem o ketamin pøedevším v psychiatrii. Ketamin dnes pøedstavuje dùležitý nástroj pro výzkum role glutamátu v patofyziologii schizofrenie a deprese. Akutní podání ketaminu souèasnì vede k unikátnímu antidepresivnímu efektu s rychlým nástupem. V první èásti sdìlení se zamìøíme na možnosti modelování schizofrenie pomocí ketaminu a na srovnání ketaminu s dalšími antagonisty NMDA receptorù. V animálních modelech schizofrenie navozují subanestické dávky ketaminu zmìny chování v kvantitativních i kvalitativních parametrech. V humánních studiích ketamin indukoval jak pozitivní, tak negativní pøíznaky schizofrenie. Nálezy funkèního zobrazení mozku (fMRI, PET, qEEG) podporují fenomenologickou validitu tohoto modelu ve smyslu zmìn pozorovaných u nemocných schizofrenií v akutní fázi. Antidepresivní potenciál NMDA antagonistù byl poprvé detekován v animálních studiích poèátkem 90. let 20. století. Nìkolik klinických studií následnì potvrdilo, že u farmakorezistentních pacientù dochází po podání infuze ketaminu k rychlému zlepšení depresivní symptomatiky. Ketamin vede antagonizmem NMDA receptorù na interneuronech k supresi tonické aktivity glutamátu a následnì k disinhibici (excitaci) postsynaptických glutamátergních projekèních neuronù. Výsledkem je zvýšené uvolòování glutamátu do intersticia. Glutamát následnì preferenènì pùsobí na AMPA receptorech. Tato pozorování tedy potvrzují pøedpoklad, že AMPA receptory mediované neuroplastické zmìny mohou být klíèovým mechanizmem antidepresivního pùsobení ketaminu. V souèasnosti se hlavní pozornost obrací právì k spontánní (tonické) aktivitì glutamátu jako mediátoru antidepresivního pùsobení ketaminu, a to zásahem do synaptické homeostázy. Synaptická homeostáza je zodpovìdná za kompenzaèní zmìny denzity postsynaptických receptorù v závislosti na míøe jejich aktivace/inhibice. Blokáda NMDA receptorù augmentuje syntézu proteinù v postsynaptickém neuronu cestou defosforylace eEF23 (eukaryotic elongation factor-2). Tento protein se podílí na inhibici ribozomálních translaèních procesù. Výsledkem je zvýšení pro-neuroplastických procesù mediovaných translací BDNF a AMPA. Porozumìní mechanizmu, kterým ketamin indukuje výrazné klinické zmìny, je zásadním a vysoce aktuálním úkolem výzkumu neurobiologie afektivních poruch. Tento výzkum je souèasnì pøedpokladem k vyvinutí zcela nových antidepresiv. Sdìlení pøibližuje obì témata a zamìøuje se pøedevším na poznatky vlivu ketaminu na postsynaptické signalizaèní kaskády. Pøednáška je doplnìna animálními a humánními nálezy po podání ketaminu z pracovišś Psychiatrického centra Praha. Práce byla podpoøena granty IGA MZ ÈR è. NT13843 a NT/1340 a projektem MŠMT ÈR: PRVOUK P34.

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1 KETAMIN A SELEKTIVNÌJŠÍ DIZOCILPIN V PREKLINICKÉM VÝZKUMU PSYCHÓZY Tylš F., Páleníèek T., Fujáková M., Kadeøábek L., Kubešová A., Horáèek J. Psychiatrické Centrum Praha, 3. lékaøská fakulta UK Východisko: Antagonisté glutamátergních NMDA receptorù, disociativní anestetika, napodobují v animálních modelech pozitivní i negativní symptomatiku psychózy. V našich experimentech na laboratorních potkanech jsme srovnali vliv ketaminu a selektivnìjšího dizocilpinu (MK-801) z hlediska indukce behaviorálních a elektroencefalografických zmìn. Dále jsme se zamìøili na zhodnocení vlivu mGlu2/3 agonisty LY379268 a vybraných antipsychotik (klozapin, risperidon a haloperidol) na normalizaci zmìn vyvolaných glutamátergními antagonisty. Metody: Experimenty jsme provádìli na dospìlých samcích kmene Wistar. Z behaviorálních experimentù jsme hodnotili lokomoci v testu otevøeného pole a senzomotorické zpracování zvukového podnìtu v testu prepulzní inhibice (PPI) úlekové reakce. EEG signál byl nahráván ze 14 elektrod umístìných na povrchu kortexu, souèasnì byla zaznamenávána behaviorální aktivita zvíøat. Následnì byla provedena spektrální a koherenèní analýza EEG signálu z úsekù záznamu, které odpovídaly behaviorální inaktivitì (model klidového EEG). Výsledky: Behaviorální experimenty: MK-801 i ketamin zpùsobily hyperlokomoci v testu otevøeného pole a narušily prepulzní inhibici úlekové reakce. LY379268 mìlo malý vliv na tyto behaviorální zmìny, aèkoliv zde byla tendence k normalizaci hyperlokomoce, zmìny v prepulzní inhibici byly spíše akcentovány. Antipsychotika risperidon a klozapin upravovaly deficit v PPI. EEG experimenty: Oba NMDA antagonisté snížili výkon ve frekvenèním pásmu theta (MK-801 i beta) a zvyšovali výkon v gama pásmu, souèasnì snižovali koherence napøíè frekvenèními pásmy (více vyjádøeno u MK-801). LY379268 normalizovalo výkon v pásmu gama a koherence ve vìtšinì frekvenèních pásem, pøièemž nìkteré koherence dokonce zvyšovalo. Antipsychotika haloperidol, klozapin a risperidon mìla pouze mírný vliv na dizocilpinem indukované zmìny ve spektrálním výkonu, ale normalizovala koherence v pásmech theta a alfa. Závìry: Antagonisté glutmátergních receptorù indukovali v našich experimentech zvýšení lokomoèní aktivity, narušení senzomotorického zpracování informace, zvýšení výkonu v gama pásmu a diskonekci dlouhých projekcí (snížení funkèní konektivity). Na behaviorální zmìny, které jsou používány jako model psychotického procesu, pùsobila lépe antipsychotika, zatímco zmìny v EEG aktivitì byly normalizovány selektivním antagonizmem mGlu2/3 recepotrù. Klíèová slova: Schizofrenie, ketamin, dizocilpin, PPI, QEEG, EEG spektra, EEG koherence, funkèní konektivita Tato práce je podpoøena granty IGA MZCR NT/13897, MVCR VG20122015080 a VG20122015075.

Abstrakta

ANTIDEPRESIVNÍ PÙSOBENÍ KETAMINU: KLINICKÁ EVIDENCE A PREDIKCE LÉÈEBNÉ ODPOVÌDI Šóš P.1,2, Klírová M. 1,2, Brunovský M.1,2,3, Horáèek J.1,2, Novák T.1,2, Krajèa V.3 1 Psychiatrické centrum Praha 2 Klinika psychiatrie a lékaøské psychologie, 3. LF Univerzity Karlovy v Praze 3 Neurologické oddìlení, Fakultní nemocnice na Bulovce, Praha I pøes revoluèní objev úèinných antidepresiv v polovinì minulého století má léèba depresivní poruchy dodnes urèitá omezení. Jedním z hlavních omezení je pomìrnì dlouhá doba nástupu úèinku antidepresivní medikace. Nástup plného úèinku tìchto lékù trvá øádovì týdny a v mezièase jsou pacienti dále trpící pøíznaky deprese ohroženi sebepoškozením, stejnì jako poškozením svých osobních a profesních životù. Zpoždìní nástupu efektu bìžných antidepresiv o nìkolik týdnù skuteènì zpùsobuje vìtší morbiditu a vyšší riziko suicidálního chování pøedevším v prvních dnech po zahájení antidepresivní terapie. Hlavním ionotropním glutamátovým receptorem v mozku je N-metyl-D-aspartátový (NMDA) receptor. Antagonisté NMDA receptoru mají antidepresivní úèinky v øadì animálních modelù deprese (Trullas a Skolnick, 1990). Opakované podávání rùzných tøíd antidepresiv potkanùm pùsobí zmìny exprese NR1 podjednotky NMDA receptoru a zmìny vazby radioligandu na tyto receptory v oblastech mozku zahrnutých do patofyziologie deprese. Dysfunkce glutamátergního systému hrají dùležitou roli v patofyziologii deprese. V klinických studiích byly prokázány antidepresivní vlastnosti glutamátergních modulátorù lamotriginu a riluzolu (oba jsou inhibitory uvolòování glutamátu). Jednorázové podání nekompetitivního antagonisty NMDA receptorù anestetika ketaminu vedlo v pilotních studiích k rychle nastupujícímu (hodiny), ale relativnì krátce detekovatelnému (dny) antidepresivnímu efektu (Berman et al., 2000; Zarate Jr et al., 2006). Maximum zlepšení nálady bylo zachyceno v intervalu od 2 hodin do 3 dnù po jednorázové aplikaci. Pøedchozí studie ovìøili prediktivní hodnotu redukce QEEG kordance po 1 týdnu od nasazení antidepresiva (Leuchter et al., 1994; Bares et al., 2010). Pøedpokládáme, že pokles kordance po 10 minutách infuze ketaminu bude predikovat antidepresivní odpovìï následující den. Pøedbìžné výsledky našich studií potvrzují tendenci k poklesu kordance pøi antidepresivní odpovìdi na jednorázové podání subanestetické dávky ketaminu. Tyto výsledky ukazují na potenciál využití recentních metod kvantitativní elektroencefalogie k predikci antidepresivního efektu i v pøípadì jeho navození glutamátergním antagonistou. Podpoøeno IGA MZÈR NT13403-4; RVO-PCP/2012. Literatura 1. Bareš M, Brunovský M, Novák T, Kopeèek M, Stopková P, Šóš P et al. (2010). The change of prefrontal QEEG theta cordance as a predictor of response to bupropion treatment in patients who had failed to respond to previous antidepressant treatments. European Neuropsychopharmacology, 20, 459-466. 2. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS et al. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological psychiatry, 47, 351-354. 3. Leuchter AF, Cook IA, Lufkin RB, Dunkin J, Newton TF, Cummings JL et al. (1994). Cordance: a new method for as-

30

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1

sessment of cerebral perfusion and metabolism using quantitative electroencephalography. Neuroimage, 1, 208-219. 4. Šóš P, Klírova M, Novák T, Brunovský M, Horáèek J, Kohútova B et al. (2011). QEEG cordance in the prediction of response to ketamine in depressive patients-interim analysis of randomized controlled trial. European Psychiatry, 26, 695-696. 5. Trullas R, Skolnick P (1990). Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1-10. ELEKTROFYZIOLOGICKÉ KORELÁT Y ÚÈINKU KETAMINU U DEPRESE A ZDRAVÝCH DOBROVOLNÍKÙ Brunovský M., Horáèek J., Šóš P., Novák T., Bareš M., Kohútová B., Höschl C. Psychiatrické centrum Praha, 3. lékaøská fakulta UK Praha Úvod: Výsledky recentních studií v oblasti léèby depresivního onemocnìní stále více pøesouvají naší pozornost na antidepresiva, která pùsobí rychleji, mají lepší terapeutický benefit a jejichž mechanizmus úèinku nezahrnuje pøímé ovlivnìní monoaminergního systému. V této souvislosti je nejèastìji studovanou látkou ketamin, nekompetitivní antagonista glutamátergních NMDA receptorù. Cílem naší práce bylo objasnìní èasového prùbìhu QEEG zmìn vyvolaných intravenózním podáním ketaminu u zdravých dobrovolníkù a u pacientù s rezistentní depresí. Metodika: Studií se úèastnilo 20 zdravých dobrovolníkù (13 mužù, 7 žen; prùmìrný vìk: 30 let) a 30 pacientù s rezistentní depresí (15 mužù, 15 žen, prùmìrný vìk: 46 let). Studie probíhaly v dvojitì slepém, placebem-kontrolovaném designu s randomizovanou intravenózní aplikací ketaminu (0,54 mg/kg) anebo placeba. Léèebná odpovìï byla u nemocných definována jako50% snížení MADRS skóre. EEG data byla registrována a analyzována v den podání infuze (baseline, 10 min. a 30 min.) a u pacientù pak také s odstupem 24 hodin, 3 a 7 dnù od aplikace. Data byla analyzována pomocí metody sLORETA s výpoètem intracerebrální distribuce proudových hustot v 8 frekvenèních pásmech (delta, theta, alfa1, alfa2, beta1, beta2, beta3 a gamma) a následnì statisticky srovnána pomocí párových a nepárových t-testù logaritmicky-transformovaných sLORETA výkonových hodnot s korekcí pro mnohoèetná srovnání. Výsledky: Na rozdíl od placeba, kde nebyly zaznamenány žádné signifikantní zmìny, vedla aplikace ketaminu k významnému snížení elektrické aktivity v pásmu alfa1 a alfa2 v parietooccipitálních oblastech obou hemisfér, zatímco ve frekvenèním pásmu delta, beta3 a gama byl zaznamenán výrazný nárùst aktivity pøedevším v temporoparietálních a frontálních oblastech a v oblasti g. cinguli. Ve skupinì depresivních nemocných byly navíc zaznamenány významné rozdíly farmako-EEG profilu ketaminu mezi respondéry a non-respondéry na léèbu. Ve srovnání s non-respondéry byla skupina respondérù (N = 11) charakterizována významným zvýšením aktivity delta a theta zdrojù v oblasti mediofrontálního kortexu v prùbìhu akutního úèinku ketaminu a pouze u této skupiny byly zaznamenány i zmìny (pokles rychlých aktivit v levém temporálním laloku), které následnì pøetrvávaly 1, 3 a 7 dnù od aplikace. Závìr: Provedená studie prokázala akutní farmako-EEG efekt ketaminu v podobì zmìn distribuce neuronální elektrické aktivity, které reflektují nálezy pozorované u pacientù

31

se schizofrenií. Naše výsledky navíc naznaèují, že akutní zvýšení aktivity mediofrontálních kortikálních zdrojù v oblasti pomalých rytmù mùže být potenciálním indikátorem úspìšné antidepresivní odpovìdi na podání ketaminu. Práce byla podpoøena granty IGA MZ ÈR è. NT/12024-5 a NT/13403-4 a projektem MŠMT ÈR: PRVOUK P34. Možnosti predikce individuálního prùbìhu schizofrenie (Kašpárek T.) KLINICKÝ OBRAZ A MOŽNOSTI PREDIKCE PRÙBÌHU SCHIZOFRENIE Pøikryl R. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno Snaha pøedpovìdìt prùbìh schizofrenie trvá od poèátkù zavedení efektivní léèby schizofrenie antipsychotiky v polovinì minulého století. Tato otázka se stala opìt aktuální pøi definování kritérií remise na poèátku tohoto století a je spojena s hledáním specifických premorbidních, demografických èi terapeutických faktorù, které by mohly být spojeny s pozdìjším pøíznivým prùbìhem onemocnìní. Stejnì tak se ukazuje i dùležité definovat rizikové faktory nepøíznivého prùbìhu schizofrenie. Pro dosažení symptomatické remise bylo popsáno šest prediktorù: kratší doba neléèené psychózy, lepší úroveò premorbidního fungování, nižší intenzita schizofrenních pøíznakù, celkovì zachovaný funkèní stav, rychlá responze na antipsychotika a dobrá adherence k medikaci. Ženské pohlaví èi abúzus psychoaktivních látek byl již spojen s nižší prediktivní spolehlivostí. Mezi potenciální predikátory, které však nebyly systematiètìji zkoumány, bezesporu patøí náhled, kognitivní výkon, vìk pøi poèátku onemocnìní èi charakter terapeutické intervence. Výše uvedených šest prediktorù bylo asociováno s prùbìhem schizofrenie jak u pacientù s první, tak i opakovanou epizodou onemocnìní. Navíc nesouvisely pouze se symptomatickou remisí, ale i celkovým funkèním stavem. Lze je tedy s jistou opatrností považovat i za možné prediktory úzdravy u schizofrenie. Podpoøeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepèního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno). TELEMEDICÍNA JAKO MOŽNOST PREDIKCE RELAPSU Španiel F. Psychiatrické centrum Praha MORFOLOGIE MOZKU A PRÙBÌH SCHIZOFRENIE Kašpárek T.1, Schwarz D.3, Janoušová E.3, Pøikryl R.1,2, Èešková E.1,2 1 Psychiatrická klinika LFMU a FN Brno 2 CEITEC-MU 3 IBA MU Úvod: Prùbìh schizofrenie je znaènì variabilní a obtížnì odhadnutelný. V souèasné dobì existují pouze klinická vodítka, která mohou naznaèit riziko nepøíznivého prùbìhu – napø. abúzus psychoaktivních látek, anosognose s noncompliance, plíživý rozvoj nemoci apod. Dostupnost objektivních nástrojù, které by umožnily vytipování rizikových jedincù, by

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1 umožnila hledání individualizovaných léèebných pøístupù. Cílem sdìlení je prezentace série experimentù, které testovaly využitelnost hodnocení morfologie mozku pro tyto úèely. Metodika: Pacienti s první epizodou schizofrenie, kteøí byli zaøazeni do longitudinálního sledování prùbìhu onemocnìní, byli na zaèátku nemoci vyšetøeni magnetickou rezonancí. Parametry morfologie šedé hmoty byly hodnoceny v kontextu funkèní kapacity rok po první epizodì, odpovìdi na léèbu a diagnostické skupiny. Byla použita analýza pomocí obecného lineárního modelu a pomocí vícerozmìrných klasifikaèních algoritmù. Výsledky: Pacienti s narušenou funkèní kapacitou v prùbìhu jednoho roku nemoci mají výraznìjší redukci šedé hmoty v prefrontálních oblastech již v dobì první epizody. Klasifikaèní algoritmy umožnily správné zaøazení jedincù do jednotlivých diagnostických skupin i identifikaci pacientù, kteøí výrazným zpùsobem odpoví na léèbu antipsychotiky. Kombinace informací o morfologii mozku umožòuje pøesnìjší klasifikaèní analýzu. Závìr: morfologie mozku mùže být významným parametrem v algoritmech predikce prùbìhu schizofrenie. Podpoøeno projektem „CEITEC – Støedoevropský technologický institut“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) Evropského fondu regionálního rozvoje a projektem Ministerstva zdravotnictví koncepèního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno). VLIV TERAPIE ATYPICKÝMI ANTIPSYCHOTIKY NA ALTERACI ENDOKRINNÍ FUNKCE TUKOVÉ TKÁNÌ A PREDIKCE METABOLICKÝCH KOMPLIKACÍ Kotalová H. Ústav humánní farmakologie a toxikologie, VFU, Brno Personalizované pøístupy v diagnostice a léèbì Alzheimerovy choroby (Šerý O.) DIAGNOSTIKA A DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA DEMENCÍ – RADOSTI A STRASTI BÌŽNÉ KLINICKÉ PRAXE Lužný J. Psychiatrická léèebna v Kromìøíži Pøednáška pøináší zamyšlení nad spektrem duševních poruch projevujících se kognitivním deficitem. Blíže je rozebrána diferenciální diagnostika kognitivního deficitu s ohledem na potenciálnì kurabilní pøíèiny (depresivní pseudodemence, pseudodemence u endokrinních poruch, farmakogenní pseudodemence aj.), odlišení mírné kognitivní poruchy od poèáteèních stádií demence a diferenciální diagnostika nejèastìji zamìnitelných demencí (Alzheimerova demence vs. Lewy Body disease). Pøednáška zmiòuje rovnìž pøínos moderních funkèních neurozobrazovacích metod v diferenciální diagnostice demencí (vývoj PET ligandù, zobrazení presynaptických D2 receptorù pomocí metody DatSCAN, scinti HMPAO).

Abstrakta

FARMAKOTERAPIE ALZHEIMEROVY CHOROBY – SOUÈASNOST A PRAVDÌPODOBNÁ BLÍZKÁ BUDOUCNOST Jirák R. Univerzita Karlova, 1. lékaøská fakulta, a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, Psychiatrická klinika V souèasnosti není známa etiologie Alzheimerovy choroby ani dalších neurodegenerativních poruch prezentujících se klinickým obrazem demence. V terapii se vychází ze znalostí jednotlivých patogenetických èlánkù i jejich spojitosti. Souèasná farmakoterapie proto není kauzální, ale symptomatická, maximálnì nemoc modifikující. V léèbì Alzheimerovy choroby se vychází pøedevším ze znalosti tìchto neurodegenerativních mechanizmù: Porucha neurotransmise, v èasných až støedních stadiích pøedevším acetylcholinergní, ve støedních až tìžkých stadiích glutamátergní. Ovlivnìní tìchto systémù je v souèasnosti jedinou „evidence-based“ farmakoterapií. Používají se inhibitory mozkových acetyl- i butyrylcholinesteráz, a slabí kompetitivní antagonisté glutamátergních NMDA receptorù (memantin). U inhibitorù mozkových cholinesteráz se prokazují ještì jiné mechanizmy pùsobení než inhibice cholinesteráz, napø. alosterická modulace nikotinových receptorù. Tyto pøístupy jsou symptomatické. Zkoumány jsou látky agonisticky pùsobící na nìkteré podskupiny nikotinových receptorù, i noví antagonisté NMDA receptorù. Dále jsou zkoumány neurosteroidní látky modulující gabaergní receptory typu GABAA, blokátory histaminových receptorù typu H3 a další látky. Tvorba a ukládání patologického proteinu beta-amyloidu: Zde je ovìøováno nìkolik terapeutických strategií: a) Úprava patologického štìpení amyloidového prekurzorového proteinu, pøi kterém vznikají delší peptidy o 40–42 AMK, které pak spolu oligomerní, následnì polymerují, koagulují v extracelulárních prostorách kortexu a tvoøí amyloidové plaky. Jedna ze zkoušených strategií je blokáda enzymù beta-sekretáz. Dosud zkoušené látky nepøinesly klinicky relevantní efekty, a navíc tato strategie mùže být nebezpeèná, protože beta-sekretázy odbourávají i jiné proteiny než amyloidový prekurzorový protein. Rovnìž tak blokátory gamasekretáz mohou být toxické, mj. i proto, že ovlivòují signální systém NOTCH. Modulátory gama-sekretáz, které nepùsobí toxicky, jsou klinicky minimálnì úèinné (napø. nesteroidní antirevmatikum tarenflurbil). b) Blokáda spojování èástic beta-amyloidu 40–42 do velmi toxických oligomerù a následnì do polymerù, tvoøících insolubilní beta-amyloid. Oligomery beta-amyloidu poškozují synapse, mitochondrie i další neuronální struktury. Bylo a v souèasnosti je ovìøováno nìkolik léèiv. Perspektivní tramiprosat zklamal v dlouhodobé úèinnosti, i když není toxický. Rovnìž tak neprokázaly dostateènou úèinnost kolostrinin (získaný z ovèího kolostra) a curcumin, získaný z koøení curcuma (souèást curry koøení). c) Neutralizace a odstraòování již vytvoøeného beta-amyloidu. Zde je ve støedu pozornosti vakcinace proti beta-amyloidu. Døíve zkoušené polyklonální protilátky vyvolávaly èasté nežádoucí pøíznaky vèetnì postvakcinaèních encefalitid. Nyní jsou ovìøovány monoklonální protilátky, které mají málo nežádoucích úèinkù. Ukazuje se však, že i když tyto látky vedou k snížení depozit mozkového beta-amyloidu, pùsobí zlepšení kognitivních funkcí jen na pøechodnou dobu. Degenerace proteinu tau, spojeného s neuronálními mikrotubuly (MAPT): dochází k hyperfosforylaci tau-proteinu, tuto reakci spouští mj. enzym GSK3 beta (glykogen syntéza

32

Abstrakta

PSYC HIATR IE  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1

kináza)za spoluúèasti enzymu CDK5 (cyklin dependentní kináza). Hyperfosforylované èástice tau-proteinu se pak spojují, tvoøí párovì-heliakální filamenta, která jsou podkladem útvarùm tzv. neurofibrilárním tangles. Takto postižené neurony zanikají. Je zkoušeno více látek, pøevážnì inhibitorù GSK3beta, ale žádné z tìchto farmak zatím nebylo uvedeno do klinické praxe v této indikaci. Je to napø. lithium nebo metylénová modø. Zlepšení porušených mitochondriálních funkcí: U Alzheimerovy choroby i jiných neurodegenerativních demencí dochází k poruše tvorby energie (makroergních vazeb) v mitochondriích a k oxidaènímu stresu, zpùsobenému nadmìrnou tvorbou a uvolnìním volných kyslíkových a dusíkových radikálù. Jsou zkoušeny scavengery (zametaèe, likvidátory) volných radikálù, jako napø. E-vitamín, kyselina alfa-lipoová a další, žádná z tìchto látek však neprokázala dostateènou klinickou úèinnost. Nadìjná látka je v souèasnosti zkoušený bexaroten. Zklamáním byl latrepirdin (dimebon), pùvodnì používaný jako antihistaminikum, u kterého bylo po léèbì prokázáno signifikantní zlepšení kognitivních funkcí, avšak efekt nepøetrvával dostateènì dlouhou dobu. Stále nadìjná látka je metylénová modø. Blokáda membránovì vázaných receptorù pro koneèné produkty pokroèilé glykace (AGEs): Koneèné produkty pokroèilé glykace – proteiny nebo lipidy, na které je neenzymatickou cestou navázána glukóza, se vážou na solubilní a membránovì vázané receptory. Vazba na membránovì vázané receptory spouští aktivací jádrového faktoru kappa B uvolnìní zánìtlivých cytosinù a tím zánìtlivou reakci. Je zkoušeno nìkolik látek, studie nejsou uzavøené. Inhibice fosfodiesteráz: Blokáda nìkterých fosfodiesteráz zlepšuje tvorbu cAMP a cGMP v neuronech a tím zlepšuje pøenos signálu, aktivuje nìkteré proteinkinázy, pùsobí neuroprotektivnì. Je zkoušeno více látek, studie nejsou uzavøeny. Blokáda zánìtlivé reakce v CNS: Je zkoušena øada látek, blokujících uvolnìní zánìtlivých cytokinù, aktivaci cyklooxigenázy 2, spuštìní zánìtu. Studie s nesteroidními antirevmatiky zklamaly. Jsou zkoušeny aktivátory transkripèního faktoru PPARgama (peroxisome peroliferator activated receptor), jako napø. nìkterá antidiabetika ze skupiny glytazonù. Více dalších pøístupù – užití chelataèních èinidel, aplikace nervových rùstových faktorù a jejich prekurzorù a další. Závìrem: V souèasné dobì nemáme kauzální terapii neurodegenerativních demencí. Dosud ovìøované pøístupy byly vìtšinou shledány jako nedostateènì úèinné. Je tøeba dalšího výzkumu na poli molekulární genetiky, protetiky, farmakogenetiky a dalších disciplín, který nás ke kauzální terapii pøiblíží. Podpoøeno VZ MŠM 0021620849. MOLEKULÁRNÍ GENETIKA ALZHEIMEROVY C H O RO B Y – C E S TA K P E R S O N A L I Z OVA N É DIAGNOSTICE A LÉÈBÌ Šerý O. Laboratoø neurobiologie a molekulární psychiatrie, Ústav biochemie, Pøírodovìdecká fakulta, Masarykova univerzita, Brno Poznatky o molekulární podstatì Alzheimerovy choroby se v posledních letech nebývale rozrostly. Souèasné možnosti DNA èipových technologií a sekvenování II. generace umožnily prudký rozvoj poznatkù. Byla prokázána souvislost mezi desítkami genù a patogenezí AD, byly vysloveny nové teorie vysvìtlující patogenezi AD. Cesty štìpení proteinu Abeta sekretázami byly podrobnì popsány a prozkoumány i z hlediska

33

možností farmakologického zásahu. Vliv transportu mitochondrií v buòce, stejnì jako vliv mikrokrvácení se popisují jako možné pøíèiny vedoucí ke vzniku AD. Mezi poslední teorie vzniku AD patøí vliv nekódujících mikro RNA (miRNA) na koncentraci proteáz štìpících Abeta protein. Jak se ukazuje, vliv apolipoproteinu E a jeho genotypù je stále zcela zásadní také v èeské populaci. Souèasný systematický výzkum za využití DNA èipové technologie zamìøený na studium epidemiologických dat, rodinných a osobních anamnéz osob trpících AD pøinese v pøíštích letech nové možnosti personalizované diagnostiky a léèby. Tento projekt byl podpoøen Interní grantovou agenturou Ministerstva zdravotnictví ÈR – IGA MZ ÈR è. NT/11152 – 6. FARMAKOGENETIKA DEMENCE U ALZHEIMEROVY CHOROBY Hosák L. Psychiatrická klinika, Univerzita Karlova v Praze, Lékaøská fakulta v Hradci Králové a Fakultní nemocnice Hradec Králové; Katedra interních oborù, Ostravská univerzita v Ostravì, Lékaøská fakulta a Oddìlení psychiatrické, Fakultní nemocnice Ostrava Demence u Alzheimerovy choroby (DAT) je zodpovìdná za 50 až 70 % všech pøípadù demence. Deset až patnáct procent pøímých nákladù na léèbu je vynakládáno na psychofarmaka, pøièemž nejvýše dvacet procent nemocných jsou respondéry na inhibitory acetylcholinesterázy (iACHE), a to ne pøíliš výraznými. Významné nežádoucí úèinky spojené s nespoluprací pøi léèbì se však projevují až u 60 % pacientù. Právì zde by mohla pomoci farmakogenetika k optimalizaci a vìtší individualizaci psychofarmakoterapie. Pøíèiny demence u Alzheimerovy choroby jsou komplexní. Co se týèe genetiky, zde mùže být zahrnuto až 200 rùzných genù. Jinými významnými etiopatogenetickými faktory jsou vaskulární zmìny a nejrùznìjší faktory prostøedí. Mutace a polymorfizmy genù, pøímo zahrnutých do amyloidové kaskády (amyloidový prekurzorový protein APP 21q21; presenilin 1 PS-1 14q24.3; presenilin 2 PS-2 1q31-q42), jsou pøítomny u necelých pìti procent pacientù s demencí u Alzheimerovy choroby. Oproti tomu alela 4 genu pro apolipoprotein E (APOE 19q13.2) se vyskytuje u více než 40 procent nemocných s touto diagnózou. Co se týèe ovlivnìní žádoucích a nežádoucích lékových úèinkù u demence u Alzheimerovy choroby, genetické faktory mají podíl ve výši 20 až 95 % dle rùzných propoètù. Zapojují se zde jak geny významné v etiopatogenezi DAT, tak geny jaterních izoenzymù CYP, a to ve vzájemné interakci. Ve studiích, které se zabývaly pouze jedním genem, jsou homozygoti 4/4 genu pro apolipoprotein E nejhoršími respondéry na terapii inhibitory acetylcholinesterázy. Vìtší význam však mají studie genových interakcí, zde bývá dosažena nejnižší míra responze na iACHE u genotypu 441122 (skupina genù APOE, PS-1 a PS-2 hodnocených souèasnì). Pokud jde o farmakokinetiku, u DAT léèené inhibitory acetylcholinesterázy má nejvìtší význam jaterní izoenzym CYP2D6. Ten ostatnì metabolizuje více než jednu pìtinu všech psychofarmak. Extenzivní a intermediární metabolizátoøi vykazují nejlepší léèebnou odpovìï DAT na iACHE. Jedním z významných problémù je skuteènost, že demence u Alzheimerovy choroby má pestrou symptomatiku, kterou nelze redukovat pouze na kognitivní deficit. Neménì významné jsou napøíklad poruchy emotivity, psychotické pøíznaky èi poruchy chování. Tìžko kdy bude nalezen lék, který by pøíznivì ovlivnil všechny tyto složky DAT souèasnì. I nadále budou

P SYCH I A T R I E  ROÈNÍK 17  2013  SUPPLEMENTUM 1 zøejmì v léèbì používány lékové kombinace (iACHE, antidepresiva, anxiolytika, antipsychotika, antikonvulziva a další). Je tedy tøeba provádìt takové farmakogenetické studie, kdy je podávána smysluplná kombinace nìkolika psychofarmak jednomu nemocnému. Ve tøíleté studii s 80 dementními nemocnými, léèenými risperidonem, olanzapinem nebo quetiapinem v Itálii bylo zjištìno, že pøítomnost alely T polymorfizmu 102T/C genu serotoninového receptoru 5-HT2A je asociována jak se zvýšeným výskytem bludného myšlení, tak s farmakorezistencí na uvedená antipsychotika druhé generace. Zvýšenou náchylnost ke tvorbì bludù je zde možno vysvìtlit posílením pøenosu mozkového signálu zvýšením obratu fosfoinositidu a výraznìjším vlivem inositol trifosfátu a diacylglycerolu. Receptory 5-HT2A jsou u TT homozygotù zmnoženy. Tyto výsledky však nebyly spojeny s výskytem èi farmakorezistencí halucinací. Jinou komplikací výzkumu jsou významné odlišnosti výskytu polymorfizmù jaterních izoenzymù P450 mezi jednotlivými etniky. Výsledky byś sebelepší farmakogenetické studie DAT tedy nelze globalizovat. V Italské studii s 341 nemocným s demencí u Alzheimerovy choroby a 190 zdravými kontrolními jedinci se zjistilo, že alely –765G genu cyklooxygenázy 2 a –1708A genu 5-lipoxygenázy se zvýšenì vyskytovaly u pacientù oproti kontrolám. Autoøi je doporuèují k farmakogenetickému výzkumu DAT, zejména pokud jde o léèbu nesteroidními antiflogistiky. Jelikož zánìt v oblasti mozkové tkánì je neoddìlitelnou souèástí patogeneze DAT, nadìje jsou vkládány do budoucího

Abstrakta

farmakogenetického výzkumu genù ve vztahu k zánìtu a imunitì (IL-1, IL-6, IL-10, TLR-4, CD14 a další). Jedním ze smìrù, kam se zøejmì bude farmakogenetika (nejen) demence u Alzheimerovy choroby ubírat, je hodnocení vysokého poètu bodových polymorfizmù souèasnì, tak jak se to provádí v celogenomových asociaèních studiích duševních poruch, ve vztahu k žádoucím a nežádoucím lékovým úèinkùm. Celkovì lze shrnout, že výzkum farmakogenetiky demence u Alzheimerovy choroby není doposud tak rozvinut, jako napøíklad u schizofrenie èi deprese, ani zde však vývoj neustrnul a moderní genetické metody døíve èi pozdìji pøinesou prakticky využitelné výsledky. Hlavní použitá literatura: 1. Angelucci F, Bernardini S, Gravina P, Bellincampi L, Trequattrini A, Di Julio F et al. Delusion Symptoms and Response to Antipsychotic Treatment are Associated with the 5-HT2A Receptor Polymorphism (102T/C) in Alzheimer´s Disease: A 3-Year Follow-up Longitudinal Study. J Alz Disease 2009; 17: 203-211. 2. Cacabelos R. Pharmacogenomics and therapeutic prospects in dementia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2008; 258(Suppl 1): 28-47. 3. Listi F, Caruso C, Lio D, Colonna-Romano G, Chiappelli M, Licastro F et al. Role of Cyclooxygenase-2 and 5-Lipoxygenase Polymorphisms in Alzheimer´s Disease in a Population from Northern Italy: Implication for Pharmacogenomics. J Alz Disease 2010; 19: 551-557.

SETKÁNÍ S ODBORNÍKEM doc. MUDr. Eva Malá, CSc. DPS Ondøejov, 1. LF UK a Neurologická klinika VFN Praha prim. MUDr. Michal Maršálek, CSc. Psychiatrická léèebna Bohnice, Praha 8 prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych. Psychiatrické centrum Praha

34