Krátká sdìlení
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 VLIV ZMÌN VE SPOLEÈNOSTI NA OSOBNOST ÈLOVÌKA A DUŠEVNÍ PORUCHY Šiklová J. Bližší informace nedodány NEUROIMAGING FINDINGS IN PSYCHIATRIC DISORDERS Kasper S., Lanzenberger R. Department of Psychiatry and Psychotherapy Medical University of Vienna There is a lack of a precise and biologically verifiable definition of illness, which in turn contributes to the inconsistencies published in the literature on the topic of neurobiological abnormalities within psychiatric diseases. Among the available neuroimaging techniques, positron emission tomography (PET) and functional magnetic resonance tomography (fMRI) are the most promising tools. For affective disorders, volumetric and functional dysregulations have been shown in the prefrontal cortex, basal ganglia, amgydala and hippocampus, and molecular imaging (PET, SPECT) revealed differences to healthy controls for the serotonin transporter as well as the 5-HT1A and 5-HT2 receptors. For schizophrenia the volumetric and functional dysregulations have also been obtained in the prefrontal cortex, however, different to affective disorders, in ventricular volume, striatal volume, activity in temporal lobe and changes in dopamine release as well as dopamine receptor subtypes 1 and 2. Anxiety disorders have been related to volumetric and functional dysregulation in amygdala, prefrontal cortex and hippocampus, and molecular receptor imaging revealed changes in 5-HT1A receptor binding as well as dopamine 1 receptors. Given the high comorbidity between depression and the different anxiety disorders, it seems to be unlikely that these disorders result in a different biological characteristic. Future research will focus on subgroup analysis encompassing both neuroimaging techniques and on specific molecular changes defining specific subgroups, which then hopefully lead to specific treatment modalities. Specific biomarkers are likely to be characteristic for illness subtypes associated with specific treatment outcomes. REFERENCES Fink M, Wadsak W, Savli M, Stein P, Moser U, Hahn A et al. Lateralization of serotonin-1A receptor distribution in language areas with regards to sex and testosterone. Neuroimage 2009 (in print). Kasper S, Tauscher J, Willeit M, Stamenkovic M, Neumeister A, Küfferle B et al. Receptor and transporter imaging-studies in schizophrenia, depression, bulimia, and Tourette’s disorder. Implications for psychopharmacology. World J Biol Psychiatry 2002;3:133-146. Klein N, Sacher J, Geiss-Granadia T, Mossaheb N, Attarbaschi T, Lanzenberger R et al. Higher serotonin transporter occupancy after multiple dose administration of escitalopram compared to citalopram: an [123I]ADAM SPECT study. Psychopharmacol 2007;191:333-339. Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, Wadsak W, Klein N, Mien LK et al. Reduced serotonin-1A receptor binding in social anxiety disorder. Biol Psychiatry 2007;61:1081-1089. Spindelegger C, Lanzenberger R, Wadsak W, Mien LK, Stein P, Mitterhauser M et al. Influence of escitalopram treatment on serotonin-1A receptor binding in limbic regions in anxiety disorders. Mol Psychiatry 2009 (in print) Witte AV, Flöel A, Stein P, Savli M, Mien LK, Wadsak W et al. Aggression is related to frontal serotonin-1A receptor distribution revealed by positron emission tomography. Hum Brain Mapping 2009 (in print) Siegfried Kasper, M.D. Professor and Chairman Department of Psychiatry and Psychotherapy Medical University of Vienna Währinger Gürtel 18-20 A-1090 Vienna, Austria E-mail:
[email protected] ANOREXIA NERVOSA – GENETICKÉ DETERMINANTY A VLIVY OKOLÍ (POLYMORFIZMUS SEROTONINOVÉHO RECEPTORU A TRANSPORTÉRU) ANOREXIA NERVOSA – GENETICKÉ DETERMINANTY A VLIVY OKOLÍ (POLYMORFIZMUS SEROTONINOVÉHO RECEPTORU A TRANSPORTÉRU) Papežová H.1,Martásková D.1, Šlachtová L.2, Záhoráková D.2 1 Department of Psychiatry, 1st Faculty of Medicine, Charles University, Prague 2 Department of Child and Adolescent Medicine, 1st Faculty of Medicine, Charles University, Prague Anorexia nervosa (AN) pøedstavuje nejvážnìjší psychiatrické onemocnìní ze spektra poruch pøíjmu potravy. Je charakterizována patologickými jídelními vzorci a neschopností dosáhnout a udržet normální, zdravou tìlesnou hmotnost. Patogeneze AN je multifaktoriální s jasnì prokázaným
genetickým podílem (Collier et al., 1997; Martásková a Papežová, 2005; Mazzeo a Bulik, 2009). Nejèastìji byl dosud studován polymorfizmus serotoninového receptoru 5HT2A (-1438 A/G) a transportéru (5-HTT LPR). Výsledky u rùzných populaèních skupin však nevedly k jednoznaèným závìrùm. Pøesto existují další oblasti genetického výzkumu poruch pøíjmu potravy, které demonstrují zmìny v mechanizmech chuti a hladu, metabolické homeostázy (Haluzík et al., 2008; Martásková et al., 2009), obsedantnì kompulzivní rysy temperamentu (Wade et al., 2008), kde serotonin hraje také dùležitou roli. Serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT) je dùležitým neurotransmiterem v centrálním i periferním nervovém systému a uplatòuje se v mnoha neurobiologických mechanizmech poruch pøíjmu potravy: v regulaci spánku, vnímání bolesti, hladu a sytosti, hormonální sekreci, sexuálním chování a termoregulaci, sebepoškozujícím chování. Existují již práce, které popisují spojení zmìn serotonergní aktivity, farmakogenetických faktorù a vulnerability k abnormálnímu jídelnímu chování u anorexia nervosa (Monteleone a Maj, 2008) Cílem práce bylo studovat asociace mezi polymorfizmy genu pro serotoninový transportér (5-HTTLPR) a -1438 G/A genu pro 5-HT2A receptor v populaci èeských pacientù s AN (N = 78). Naše výsledky ukázaly výskyt alely -1438A in 47 % pacientek s AN a 42 % u kontrol. Rozdíly jsou statisticky signifikantní P = 0,03, podobné výsledkùm výzkumu ve Velké Británii a Polsku. Diskutován je nejen vývoj a interpretace genetických nálezù, ale i možnost využít poznatky pro psychoedukaci pacientù na základì pochopení interakce mezi genetickými a environmentálními vlivy. Podpoøeno grantem GAUK 27/2007, IGA MZ NS10045-4. LITERATURA Collier DA, Arranz MJ, Li T, Mupita N, Treasure J. (1997) Association between the 5HT2A gene promoter polymorphism and anorexia nervosa. Lancet 350, 412. Mazzeo SE and Bulik CM. (2009) Environmental and genetic risk factors for eating disorders: what the clinician needs to know. Child and adolescent psychiatric clinics of North America 18(1):67-82, 2009. Krízová J, Dolinková M, Lacinová Z, Sulek S, Dolezalová R, Housová J, Krajícková J, Haluzíková D, Bosanská L, Papezová H, Haluzík M. Adiponectin and resistin gene polymorphisms in patients with anorexia nervosa and obesity and its influence on metabolic phenotype. Physiol Res. 200857(4):539-46. 2007. Martásková D, Šlachtová L, Papežová H. Anorexia nervosa: genetické determinanty a polymorfizmus genu HSP 70. Psychiatrie 2009; 13(Suppl.1): 39. Martásková D, Papežová H. Anorexia nervosa - genetické faktory, souèasné znalosti a možné trendy. 5. mezinárodní a mezioborová konference o poruchách pøíjmu potravy. Cs. A Slov Psychiat., 2005; Suppl.1: 36-37. Monteleone P, Maj M Genetic susceptibility to eating disorders: associated polymorphisms and pharmacogenetic suggestions. Pharmacogenomics. 2008 Oct;9(10):1487-520. Wade TD, Tiggeman M, Bulik CM, Fairburn CG, Wray NR, Martin NG. Shared temperament risk factors for anorexia nervosa“ a twin study. Psychosom Med 2008;70:239-244. Hana Papezova MD, PhD Professor of Psychiatry Department of Psychiatry 1st Faculty of Medicine Ke Karlovu 11 121 08 Prague 2, Czech Republic E-mail:
[email protected] PORUCHY PØÍJMU POTRAVY A ADHD EATING DISORDERS AND ADHD Uhlíková P., Papežová H. Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha SOUHRN: nejèastìjší komorbiditou ADHD ze skupiny poruch pøíjmu potrav je impulzivní pøejídání spojené s poruchou spánku. Ukážeme možné modifikace léèby pacientù s komorbiditou poruchy pøíjmu potravy a ADHD. Klíèová slova: poruchy pøíjmu potravy, ADHD, komorbidita SUMMARY: The most commonly described co-morbidity of ADHD from the group of eating disorders is impulsive eating connected to sleep disturbance. We suggest possible therapeutic modifications for patients with eating disorders and co-morbid ADHD. Key words: eating disorders, ADHD, co-morbidities ADHD (Attention deficit hyperactivity disorder) je považované za typické onemocnìní dìtského vìku, které je charakterizováno pøíznaky nepozornosti, hyperaktivity a impulzivity. Na tuto poruchu lze pohlížet jako na neurovývojo-
10
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
vou dysfunkci s genetickým podkladem, který tvoøí podle rùzných studií 60– 80 %. Èetnost výskytu ADHD uvádí studie v rozmezí 5–10 % u školních dìtí, u 80 % z nich pøechází pøíznaky ADHD do adolescence a u 60 % adolescentù se nìkteré pøíznaky vyskytují i v dospìlosti. Impulzivní chování, které je jedním ze základních pøíznakù ADHD, se mùže vyskytnout i u øady poruch pøíjmu potravy. Ve spektru poruch pøíjmu potravy pøibývá tohoto chování smìrem od restriktivní anorexie, kde se impulzivita vyskytuje málo, pøes purgativní anorexii a bulimii k pøejídání a obezitì, kde je impulzivita velmi èastá. Na ADHD lze pohlížet i jako na poruchu sebekontroly, kdy jedinec s ADHD není schopen i pøes dobrou znalost a pochopení požadovaného výkonu dosáhnout tohoto cíle, který vyžaduje opakované vyhodnocení situace, naplánování nové strategie a regulování vlastního chování. Dìti s ADHD velmi èasto selhávají zejména v dosahování vzdálenìjších a nároènìjších cílù a jsou málo oceòované, proto preferují snadný zisk v dohledné dobì. Spolu s èastým výskytem narušené závislosti na odmìnì mùže snadno dostupná odmìna v podobì pøíjmu oblíbené potravy, zprostøedkovaná dopaminergním systémem, hrát v systému odmìòování znaènou roli. Stejný neurotransmiterový systém, resp. jeho zmìny, jsou považovány za významné v etiopatogenezi ADHD. Komorbidity u poruch pøíjmu potravy pøedstavují obecnì pomìrnì èastý problém, k nejèastìjším patøí poruchy nálady a úzkostné poruchy. Existuje i nìkolik nových prací, které dokládají signifikantnì vyšší výskyt poruch pøíjmu potravy u dívek s ADHD, zejména se èasto pojí s obezitou a impulzivním nebo noèním pøejídáním. U obézních pacientù s ADHD byl popsán èastý výskyt bulimického chování. Každá kombinace ADHD a poruchy pøíjmu potravy je rizikovým faktorem pro výskyt další komorbidity vèetnì poruch chování. Nejèastìji popisovanou komorbiditou ADHD z okruhu poruch pøíjmu potravy je impulzivní pøejídání (binge eating), nìkdy spojované s poruchou spánku. Jedna z teorií vysvìtluje toto spojení výskytem zmìnìné aktivity hypokretin-orexinových neuronù v dorsomediálním a laterálním hypotalamu. U dìtí s ADHD mají tyto neurony v dorsomediálním hypotalamu nižší aktivitu a v laterálním hypotalamu vyšší aktivitu. Na tyto poznatky navazují další neurofyziologické, genetické a zobrazovací studie, související s hypokretin-orexinovým systémem, které se zamìøují na agonisty histaminových H1 a H3 receptorù. Genetické a neurofyziologické studie se zamìøují i na možný vztah ADHD, obezity, prefrontálního kortexu a genù dopaminového systému. Dopaminergní zmìny v prefrontálním kortexu jsou považované za rizikový faktor pro vznik obezity u ADHD. Ve studii rodin s výskytem dìtské obezity nad 97. percentilem s homozygotním výskytem mutace T-C nukleotidu 811 genu MC4R (C271R), která je spojována s morbidní obezitou, byl nalezen signifikantní rozdíl v prevalenci ADHD mezi homozygotní skupinou a ostatními èleny rodin a bylo doporuèeno obézní dìti rutinnì vyšetøovat na výskyt symptomù ADHD. Vzhledem k obecnému nárùstu nadváhy u dìtské a adolescentní populace (od r. 1980 do r. 2002 stoupla nadváha ze 7 % na 16 % u dìtí a z 5 % na 16 % u adolescentù) se studie zamìøily i na nadváhu u dìtí s ADHD. Cílem studie z r. 2008, která zahrnovala 62 887 dìtí ve vìku 5–17 let, bylo zjistit prevalenci nadváhy a její souvislost s farmakoterapií ADHD. U dìtí s ADHD bez léèby byla nadváha 1,5× èastìjší a u dìtí s ADHD léèených psychofarmaky byla nadváha 1,6× èastìjší. Výsledkem studie bylo doporuèení pøed preskripcí medikace posoudit hmotnost a od poèátku léèby modifikovat terapeutický pøístup, v diskuzi pak byl zvažován také vliv náplnì volného èasu dìtí s ADHD. Pro praxi ze studií vyplývá kromì doporuèovaných modifikací terapeutické péèe pro pacienty s komorbidní poruchou pøíjmu potravy a ADHD také doporuèení cíleného vyhledávání ADHD pøíznakù mezi obézními pacienty s bulimickými pøíznaky a možnost využití terapie stimulancii u obézních pacientù s bulimickým chováním. Informace o genetickém podkladu onemocnìní mohou zásadním zpùsobem ovlivnit pøístup k pochopení a léèbì psychických poruch a pøedstavují v oblasti poruch pøíjmu potravy relativnì nový faktor, s kterým je nutné pracovat i v rámci psychoterapeutické péèe. Podpoøeno Výzkumným zámìrem VZ 21620816 a mezinárodním projektem EU INTACT (MRTN-CT-2006-035988). LITERATURA Agranat-Meged et al. ADHD in obese melanocortin-4-receptor (MC4R) defi cient subjects: A newly described expression of MC4R defi ciency. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2008 Sep, epub ahead of print. Biederman et al. Are girls with ADHD at risk for eating disorders? Results from a controlled, fi ve year prospective study. J Dev Behav Pediatr, 2007 Aug; 28(4): 302-307. Campbell, Eisenberg. Obesity, attention defi cit-hyperactivity disorder and the dopaminergic reward systém. Coll Antropol, 2007; 31(1): 33-38. Comings, Blum. Reward defi ciency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders. Prog Brain Res, 2000; 126: 325-341. Cortese et al. Alertness and feeding behaviors in ADHD: Does the hypocretin/ orexin system play a role? Med Hypothesis, Aug 2008: epub ahead of print. Cortese et al. Association between symptoms of ADHD and bulimic behaviours in a clinical sample of severity obese adolescents. Int J Obes, 2007; 31(2): 340-346. Cortese, Maff eirs et al. Parent reports of sleep/alertness problems and
11
ADHD symptoms in sample of obese adolescent. J Psychosom Res, 2007; 63(6): 587-590. Hubel et al. Overweight and basal metabolic rate in boys with attention-defi cit/hyperactivity disorder. Eat Weight Disord, 2006; 11(3): 139-146. Surman, Randall, Biederman. Association between ADHD and bulimia nervosa: analysis of 4 case-control study. J Clin Psychiatry, 2006; 67(3): 351-354. Waring, Lapane. Overweight in children and adolescents in relation to ADHD: results from a national sample. Pediatrics, 2008; 122(1): 1-6. MUDr. Petra Uhlíková Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN Ke Karlovu 11 120 00 Praha 2 E-mail:
[email protected] ANIMÁLNÍ MODELY SEBEPOŠKOZOVÁNÍ A JEJICH KLINICKÉ VYUŽITÍ ANIMAL MODELS OF SELF-INJURIOUS BEHAVIOR AND THEIR CLINICAL IMPLICATION Yamamotová A.1, Papežová H.2 1 Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK Praha 2 Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha 1 Department of Normal, Pathological and Clinical Physiology, Third Faculty of Medicine, Charles University, Prague and 2Department of Psychiatry, First Faculty of Medicine, Charles University, Prague, Czech Republic SOUHRN: Animální modely sebepoškozujícího chování jsou stejnì heterogenní jako i onemocnìní, pøi kterých se toto chování vyskytuje. Používané modely jsou zamìøeny na význam dopaminergního, serotonergního, opioidního, glutamátergního a noradrenergního systému nebo jejich vzájemných interakcí. Klíèová slova: sebepoškozování, animální modely, serotonin, dopamin, opioidy SUMMARY: Animal models of self-injurious behavior are as heterogeneous as heterogeneous are diseases with occurrence of this symptom. Models are focused on significance of dopaminergic, serotonergic, opioid, glutamatergic, and noradrenergic systems or their mutual interactions. Key words: self-injurious behavior, animal models, serotonin, dopamine, opioid Úvod: Sebepoškozování (self-injurious behavior – SIB) bývá nejèastìji zmiòováno v souvislosti s psychiatrickými onemocnìními, jako je autismus, obsedantnì kompulzivní porucha, mentální bulimie, poruchy osobnosti nebo schizofrenie, ale také ve spojitosti s genetickými chorobami doprovázenými mentální retardací, napø. u Lesch-Nyhanova syndromu, PraderWilliho syndromu nebo u syndromu fragilního X chromosomu (Schroeder et al., 2001). U zvíøat se sebepoškozující chování pozoruje pøedevším v souvislosti s chronickými bolestivými stavy vyvolanými napø. neuropatickou bolestí (Raber, Devor, 2002) nebo naopak v situaci, kdy somatosenzorická aferentace z postižené oblasti schází, jako u avulze brachiálního plexu (Køíž et al., 2006). Pøestože mechanizmy SIB mohou být u takto rozdílných stavù odlišné, lze pøedpokládat, že ve všech zmínìných pøípadech existuje jeden spoleèný faktor. Tím je oslabená percepce bolesti, která však mùže mít rovnìž rùznou pøíèinu. Studie mapující neurobiologii sebepoškozování se zamìøily nejen na opioidní a serotonergní systém, které jsou dùležité z hlediska zpracování bolesti, ale pøedevším na systém dopaminergní, který v repetitivním charakteru SIB zøejmì hraje centrální roli. Dopaminergní systém: U potkanù, kterým byly v neonatálním období poškozeny dopaminergní neurony aplikací neurotoxické látky 6-hydroxydopaminu (6-OHDA), lze vyvolat intenzivní projevy SIB po podání apomorfinu nebo L-DOPA. Bude-li však tato léze provedena až v dospìlosti, sebepoškozování se neprojeví. Výrazná redukce dopaminergní transmise v rané fázi vývoje má za následek nárùst citlivosti D1 a D2 receptorù v pozdìjším období. Dopaminergní agonisté, pøedevším D1 receptorù, vyvolávají pøi opakovaném podávání senzitizaci. Nìkteré in vitro studie ukázaly, že 6-OHDA má opaèný úèinek na vývoj dopaminergních a serotonergních neuronù (Lauder, 1995). Zatímco rùst dopaminergních neuronù byl potlaèen, vývoj serotonergních byl stimulován. Aktivitu serotonergních neuronù ovlivòují i endogenní opioidy, které se u takto poškozených zvíøat zvýšenì tvoøí ve striatu. Z vývojových studií rovnìž vyplývá, že i pro normální zrání serotonergního systému, který se podílí na tlumení bolesti, je nutná pøedchozí aktivace opioidního systému. K vyvolání SIB u dospìlých potkanù se nejèastìji používají psychostimulancia. Pemolin pùsobí jako nespecifický monoaminergní agonista, který po akutní aplikaci blokuje uptake dopaminu a noradrenalinu. SIB v podobì intenzivního kousání se rozvíjí po 3–5denní opakované aplikaci vyšších dávek. Pøedtím však výraznì narùstá exploraèní aktivita a stereotypie. Projevy SIB mohou být potlaèeny dopaminergními antagonisty haloperidolem a pimozidem (který má rovnìž vysokou afinitu k 5-HT7 receptorùm) nebo opioidním antagonistou naltrexonem.
Krátká sdìlení
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 Pemolinem indukované sebepoškozování mùže být potlaèeno také antiepileptiky, napø. valproátem, který inhibuje excitabilitu monoaminergních neuronù prostøednictvím zvýšené nabídky GABA pøedevším v substantia nigra, ventrální tegmentální oblasti, mozkové kùøe a striatu. Podobný supresivní úèinek byl popsán i u baklofenu (GABAB agonista). K dalším látkám, kterými lze vyvolat SIB, patøí amfetamin, metamfetamin nebo GBR-12909, která podobnì jako pemolin blokuje re-uptake dopaminu. Jestliže u myší bylo SIB vyvoláno metamfetaminem, jeho projevy bylo možné zmírnit 5-hydroxytryptofanem a úplnì potlaèit MK-801 (antagonista NMDA receptorù), nikoliv však atypickým neuroleptikem sulpiridem nebo naloxonem. Glutamátergní systém: Senzitizace k dopaminergním agonistùm mùže být do znaèné míry oslabena pøedchozí blokádou NMDA receptorù. Podobný protektivní úèinek ketaminu na rozvoj SIB byl popsán i v pøípadì chronické centrální bolesti vyvolané avulzí brachiálního plexu. Jestliže budoucí deaferentovaná konèetina byla bolestivì mechanicky stimulována pøed podáním ketaminu, zvíøata si deaferentovanou konèetinu kousala. Jestliže ketamin byl aplikován pøedem, sebepoškozování se nevyskytovalo (Vaculín, Rokyta, 2004). Kalciové kanály: Agonisté napìśovì øízených kalciových kanálù (L-typ), napø. Bay K 8644, vyvolávají sebepoškozování jak u mladých, tak u dospìlých zvíøat, pøièemž mladší zvíøata jsou k úèinkùm více citlivá (Kasim, Jinnah, 2003). Tato látka rovnìž potencovala SIB, když byla aplikována zvíøatùm, u kterých byl zvýšen výdej katecholaminù po podání amfetaminu, nebo naopak byla provedena deplece serotoninu po podání p-chlorfenylalaninu. Naopak po reserpinem vyvolané depleci dopaminu byly projevy SIB výraznì redukované. Lze oèekávat, že antagonisté kalciových kanálù by mohly najít uplatnìní pøi potlaèení projevù SIB. Napø. nifedipin potlaèoval projevy sebezraòování u metamfetaminového modelu SIB nebo po aplikaci Bay K 8644 u myší, ale také u krys po lézi dopaminergních neuronù v raném postnatálním období nebo po opakované aplikaci pemolinu. Adrenergní systém: Klonidin (α2 adrenergní agonista) podávaný ve vyšších dávkách vyvolává u potravovì deprivovaných myší automutilaèní chování, které lze potlaèit látkami zesilujícími centrální serotonergní aktivitu nebo potlaèujícími dopaminergní aktivitu. Naopak látky, které oslabují serotonergní a zesilují dopaminergní transmisi, toto chování ještì víc potencují. Z tìchto pozorování vyplývá, že dùležitou roli hraje rovnováha mezi serotonergním a dopaminergním systémem. Vliv prostøedí: U makakù byl zaznamenán èastìjší výskyt sebepoškozování, jestliže žili dlouhodobì v sociální izolaci pøedevším v dobì dospívání. Dlouhodobý izolaèní stres potencoval jak agresivní, tak i autoagresivní chování. Jestliže byli krmeni dietou obsahující velké množství tryptofanu, SIB se oslabovalo paralelnì se zvyšující se koncentrací 5-hydoxyindoloctové kyseliny (5-HIAA) v mozkomíšním moku. Podávání cyproteron acetátu (gestagen a antiandrogen), rovnìž potlaèilo výskyt SIB a paralelnì s tím se snížila hladina HVA, ale i 5-HIAA a poklesla hladina testosteronu. Projevy SIB mohou být ovlivnìny nejen sociální izolací, ale i sociálním kontaktem. Raber a Devor (2002) sledovali potkany s nízkou a vysokou genetickou predispozicí k automutilaci v modelu neuropatické bolesti. Zjistili, že potkani s nízkou predispozicí k automutilaci se poškozovali víc pøi spoleèném ustájení s jedinci s vysokou predispozicí a naopak. Závìr: Jak vyplývá z tak rozdílných animálních modelù, biologický mechanizmus sebepoškozování mùže být velmi heterogenní. V urèitém smyslu to pøipomíná rozdílné mechanizmy analgezie, které se v základní klasifikaci dìlí na opioidní a neopioidní. Proto i pøi léèbì SIB je v nìkterých pøípadech úèinný naltrexon a v jiném MK-801 nebo ketamin. Z hlediska klinické praxe a léèby sebepoškozujícího chování je dùležité najít to, co mají jednotlivé modely spoleèného, aby terapie mohla být efektivní u co možná nejvìtšího poètu pacientù. Podpoøeno VZ MŠMT 0021620816. LITERATURA Kasim S, Jinnah HA. Self-biting induced by activation of L-type calcium channels in mice: dopaminergic influences. Dev Neurosci 2003; 25:20-25. Køíž N, Yamamotová A, Tobiáš J, Rokyta R. Tail-flick latency and self-mutilation following unilateral deafferentation in rats. Physiol Res 2006; 55:213-220. Lauder JM. Ontogeny of neurotransmitter systems: substrates for developmental disabilities. MRDD Res Rev 1995; 1:151-168. Raber P, Devor M. Social variables affect phenotype in the neuroma model of neuropathic pain. Pain 2002; 97:139-150. Schroeder SR, Oster-Granite ML, Berkson G et al. Self-injurious behavior: gene-brain-behavior relationships. MRDD Res Rev 2001; 7:3-12. Vaculín Š, Rokyta R. Effects of anesthesia and nociceptive stimulation in an experimental model of brachial plexus avulsion. Phys Res 2004; 53:209-214. doc. RNDr. Anna Yamamotová, CSc. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie 3. LF UK Ke Karlovu 4 120 00 Praha 2 E-mail:
[email protected]
SOUÈASNÉ MÝT Y O PSYCHOFARMAKOLOGICKÉ LÉÈBÌ A ZOBRAZOVACÍCH METODÁCH V PSYCHIATRII Jarolímek M. Bližší informace nedodány JE SAMA PSYCHOFARMAKOTERAPIE POSTAÈUJÍCÍ LÉÈEBNÁ METODA U SCHIZOFRENIE? IS PSYCHOPHARMACOLOGY ITSELF THE SUFFICIENT TREATMENT METHOD IN SCHIZOPHRENIA? Pìè O. ESET, Psychoterapeutická a psychosomatická klinika SOUHRN: V klinické praxi lùžkové a ambulantní psychiatrické péèe pøevládá pojetí psychofarmakologické léèby jako zásadní terapeutické intervence. Aèkoliv je znám význam a efekt øady psychosociálních intervencí, øada z nich je vyhodnocena jako „evidence based“, jsou využívány v praxi zatím jen velmi málo. Autor pøíspìvku poukazuje na projevy a dùsledky nemoci, které psychofarmakologická léèba neøeší (farmakorezistentní symptomy, kognitivní dysfunkce, èasté relapsy, selhávání v sociálních rolích, sociální inkompetence, narušené interpersonální vztahy, nespolupráce pøi léèbì, nezamìstnanost), poukazuje na místo psychosociálních intervencí v léèbì schizofrenie a na koncept zotavení (recovery), který umožòuje propojení rùzných pøístupù. Klíèová slova: schizofrenie, psychosociální intervence, zotavení SUMMARY: A concept of psychopharmacological treatment predominates as an essential therapeutic intervention in clinical practice of inpatient and outpatient psychiatric care. Although the importance and effect of a range of psychosocial interventions is known and many of them are evaluated as „evidence based“, their use in practice is still very small. The author points to the manifestations and consequences of disease, which does not address the psychopharmacological treatment (drug-resistant symptoms, cognitive dysfunction, frequent relapses, failure in social roles, social incompetence, disturbed interpersonal relationships, non-compliance, unemployment). He also points to the place of psychosocial interventions in the treatment of schizophrenia and to the concept of recovery, which allows the interconnection of different approaches. Key words: schizophrenia, psychosocial intervention, recovery MUDr. Ondøej Pìè ESET, Psychoterapeutická a psychosomatická klinika Vejvanovského 1610, Praha 4 E-mail:
[email protected] MÝTY O SPÁNKU Lattová Z. Bližší informace nedodány FALEŠNÉ PØEDSTAVY O ENVIRONMENTÁLNÍCH FAKTORECH V PSYCHIATRII Vimmer O. Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK Praha SOUHRN: Pøednáška shrnuje tradované pøedstavy a soudobé poznatky o sezónním výskytu psychiatrických poruch a sebevražednosti. Autor upozoròuje na význam sezónní frekvence psychiatrických poruch v koncepèním taxonomickém procesu. Klíèová slova: psychiatrické poruchy, suicidalita, sezonalita, incidence, koncepèní taxonomie SUMMARY: The paper summarizes traditional and remote beliefs about seasonal incidence of major psychiatric disorders and suicidality and present state of knowledge of the topic. Author supposes the importance of seasonal aspect in process of diagnostical revaluation and conceptualization of psychiatry. Key words: psychiatric disorders, suicidality, seasonality, incidence, conceptual taxonomy Pravidelné sezónní kolísání záchytu psychiatrických poruch a sebevražednosti je dlouhodobì známým faktem, nicménì pøíèiny tohoto jevu jsou pøedmìtem spekulací. Vìtšina publikovaných studií zkoumajících sezonalitu v psychiatrii je zatížena bøemenem nesourodé metodiky, diagnostiku a taxonomii psychiatrických poruch nevyjímaje, a na základì kvalitativnì chybných postulátù vzniká obsáhlá odvozená literatura snažící se prokázat objektivní kauzální èinitele (napø. infekèní teorie vzniku schizofrenie). Autor poukazuje na prioritu dùkladného deskriptivního pøístupu pøed zavádìjícími „objektivizujícími“ pokusy o dedukci psychopatologie a kauzality psychiatrických poruch. Zvážení reálného významu incidence
12
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
psychiatrických poruch pøispìje k pøehodnocení koncepce psychiatrických poruch jako takových. MUDr. Michal Vimmer Psychiatrická klinika VFN 1. LF UK Praha Ke Karlovu 11 128 01 Praha 2 E-mail:
[email protected] NOVINKY V ELEKTROKONVULZIVNÍ TERAPII NEWS IN ELECTROCONVULSIVE THERAPY Hosák L. Psychiatrická klinika, Univerzita Karlova v Praze, Lékaøská fakulta v Hradci Králové a Fakultní nemocnice Hradec Králové SOUHRN: Nové poznatky, týkající se elektrokonvulzivní léèby duševních poruch, spoèívají v odhalování mechanizmù jejích úèinkù u pokusných zvíøat i lidí, nových zpùsobech aplikace, hodnocení kombinace ECT s novými léky, možnostech kombinace s jinými stimulaèními metodami mozku a odhalování ménì známých závažných nežádoucích úèinkù. Pøestože se elektrokonvulzivní léèba využívá v psychiatrii již sedm desítek let, její místo v rámci biologických terapií je stále nezastupitelné. Klíèová slova: Elektrokonvulzivní léèba, duševní poruchy, mechanizmus úèinku, kombinace, nežádoucí úèinky SUMMARY: New knowledge in electroconvulsive therapy of mental disorders is related to its mechanism of action in research animals as well as humans, methods of application, assessment of combination of ECT with new psychotropic drugs or other brain stimulation methods and description of less known serious adverse effects. Even if electroconvulsive treatment has already been used in psychiatry for seven decades, it is still irreplaceable among biological therapies. Key words: Electroconvulsive treatment, mental disorders, mechanism of action, combination, adverse effects Cílem sdìlení je podat pøehled nových poznatkù, týkajících se elektrokonvulzivní léèby (ECT) duševních poruch, které byly uveøejnìny v roce 2008. Pøestože je ECT využívána v psychiatrii již sedm desítek let, doposud nejsou dobøe známy mechanizmy jejího úèinku. Busnello et al. (2008) pomocí animálního modelu elektrokonvulzivní léèby zjistili, že kùra ECT významnì a dlouhodobì aktivuje rozklad adenosinových nukleotidù AMP, ADP a ATP v mozku. To by mohlo vysvìtlovat její dlouhodobý terapeutický úèinek. Obdobnì není zcela jasné, proè má ECT výraznì vyšší antidepresivní úèinky ve srovnání s farmakoterapií. Segi-Nishida se spoluautory (2008) v animálním modelu elektrokonvulzivní léèby prokázali, že ECT indukuje uvolòování vaskulárního endoteliálního rùstového faktoru VEGF, který zvyšuje tvorbu nervových progenitorových bunìk typu QNP (quiescent neural progenitor) v hipokampu. Antidepresiva tento úèinek nemají, a proto je jejich klinická úèinnost u lidí nižší. Mechanizmus úèinku ECT doposud považují za „záhadný“ Cupello et al. (2008). Tito autoøi uveøejnili kazuistiku 75leté ženy s farmakorezistentní depresivní epizodou s katatonními pøíznaky, léèené elektrokonvulzivní terapií. Kromì klinického stavu byla sledována dynamika serotoninového transportéru (SERT) v krevních destièkách. Po prudkém vzestupu hustoty destièkového SERT po tøetí aplikaci ECT následoval rychlý pokles s následným zlepšením psychiky nemocné. Popsané zmìny exprese genu pro serotoninový transportér, kdy popisovaná pacientka byla nositelkou „pøíznivého“ genotypu L/L, by mohly být využívány jako prediktor léèebné odpovìdi na elektrokonvulzivní léèbu. Ètyøi kazuistické pøipady (Masdrakis et al., 2008) popsané jako první na svìtì ukázaly, že ECT je možno bezpeènì kombinovat s podáváním antipsychotika aripiprazolu. Ve všech pøípadech se jednalo o ženy, kdy tøi z nich trpìly depresivní epizodou a jedna schizofrenií. Aripiprazol byl podáván v celkové denní dávce 10 až 15 mg. Ani v jednom pøípadì nebyla zachycena zmatenost po aplikaci ECT, prolongovaný záchvat, kardiovaskulární komplikace èi výrazná porucha kognitivních funkcí. V pilotní dvojitì slepé randomizované studii u 36 manických pacientù Hiremani et al. (2008) prokázali, že bifrontální aplikace ECT navozuje léèebnou odpovìï rychleji (již od ètvrtého dne kùry) oproti aplikaci bitemporální. Nežádoucí úèinky terapie v oblasti kognice byly pøitom v obou skupinách nemocných srovnatelné dle celé øady vyšetøovacích metod (Mini-Mental State Examination, Complex Figure Test, Verbal Fluency Test, Trail Making Test). Rasovými aspekty využívání ECT ve Spojených státech se zabývali Williams et al. (2008). Pøestože úèinky tohoto zpùsobu léèby depresivní epizody jsou srovnatelné u bìlochù a èernochù, ve shodì s jinými studiemi autoøi prokázali nižší rozsah aplikace ECT u èernochù. Pokud je elektrokonvulzivní léèba doporuèena nemocnému èerné pleti, jedná se spíše o závažnìjší stav dle skóru HAMD èi výskytu psychotických pøíznakù deprese oproti bìlochùm. Uvedená disproporce není medicínsky vysvìtlitelná a ECT by mìla být v USA více doporuèována tìm pacientùm, kteøí ji potøebují, bez ohledu na barvu pleti.
13
Úspìšnou léèbu depresivní epizody s psychotickými pøíznaky pomocí elektrokonvulzivní léèby popsali Bailine et al. (2008) u ženy ve vìku 78 let, která souèasnì trpìla Parkinsonovou chorobou a z tohoto dùvodu mìla zavedenu hlubokou mozkovou stimulaci (DBS) do oblasti levého subtalamického mozkového jádra. Klinický stav v oblasti afektivity byl po ECT výraznì zlepšen, parkinsonské pøíznaky se nezhoršily a nedošlo k poškození aplikátoru DBS. Uvedená kazuistika napovídá, že rùzné stimulaèní metody mozku v léèbì neuropsychiatrických onemocnìní je možné kombinovat. Na jeden z možných závažných nežádoucích úèinkù ECT upozornili O´Reardon et al. (2008). Jedná se o akutní koronární syndrom (kardiomyopatii Takotsubo), kdy pøitom pøed aplikací elektrokonvulzivní léèby nebyla prokázána abnormita na EKG. Tento syndrom je navozen zvýšenou produkcí stresových katecholaminù pøi elektrošoku, kdy dochází k bolesti za hrudní kostí a ochabnutí srdeèního svalu v oblasti levé komory. Ani pøi tomto stavu, který mùže mít za následek úmrtí pacienta, není EKG abnormní. Autoøi podtrhují význam vyšetøování krevních hladin kardiálních enzymù (CK, CK-MB, troponin), které jsou v tomto pøípadì zvýšeny. Pokud se rozvine syndrom Takotsubo, je zapotøebí kùru ECT pøerušit a aplikovat kardioprotektiva (napø. metoprolol). LITERATURA Bailine S, Kremen N, Kohen I, Linder H, Schwarz GJ, Mogilner AY et al. Bitemporal Electroconvulsive Therapy for Depression in a Parkinson Disease Patient With a Deep-Brain Stimulator. J ECT 2008;24:171-172. Busnello JV, Oses JP, da Silva RS, Feier G, Barichello T, Quevedo J et al. Peripheral nukleotide hydrolysis in rats submitted to a model of electroconvulsive therapy. Prog Neuro Psychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32:1829-1833. Cupello A, Bandini F, Albano C, Favale E, Marchese R, Scarrone S et al. Catatonic features in major depression relieved by electroconvulsive treatment: Paralel evaluation of the status of platelet serotonin transporter. Int J Neuroscience 2008;118:1460-1466. Hiremani RM, Thirthalli J, Tharayil BS, Gangadhar BN. Double-blind randomized controlled study comparing short-term efficacy of bifrontal and bitemporal electroconvulsive therapy in acute mania. Bipol Disorders 2008;10:701-707. Masdrakis VG, Oulis P, Zervas JM, Karakatsanis NA, Kouzoupis AV, Karapoulios E et al. The Safety of the Electroconvulsive Therapy-Aripiprazole Combination: Four Case Reports. J ECT 2008;24:236-238. O´Reardon JP, Lott JP, Akhtar UW, Cristancho P, Weiss D, Jones N. Acute Coronary Syndrome (Takotsubo Cardiomyopathy) Following Electroconvulsive Therapy in the Absence of Significant Coronary Artery Disease: Case Report and Review of the Literature. J ECT 2008;24:277-280. Segi-Nishida E, Warner-Schmidt JL, Duman RS. Electroconvulsive seizure and VEGF increase the proliferation of neural stem-like cells in rat hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:11352-11357. Williams MD, Rummans T, Sampson S, Knapp R, Mueller M, Husain MM et al. Outcome of Electroconvulsive Therapy by Race in the Consortium for Research on Electroconvulsive Therapy Multisite Study. J ECT 2008;24:117-121. doc. MUDr. Ladislav Hosák, PhD. Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice Sokolská 581 500 05 Hradec Králové E-mail:
[email protected] TERAPEUTICKÉ VYUŽITÍ REPETITIVNÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÉ STIMULACE V PSYCHIATRII THERAPEUTIC USE OF REPETITIVE TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION IN PSYCHIATRY Pøikryl R.1, Ustohal L.1, Kuèerová H.1, Kašpárek T.1, Tuèek J. 2, Venclíková S.1, Èešková E.1 1 Psychiatrická klinika lékaøské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno 2 Psychiatrické oddìlení Nemocnice Èeské Budìjovice SOUHRN: Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS), užívaná v psychiatrii zejména k léèbì depresivní poruchy, pøedstavuje novou terapeutickou modalitu pro ovlivnìní negativních pøíznakù nebo sluchových halucinací schizofrenie, pøípadnì i kognitivního deficitu, a to díky své jedineèné schopnosti pøímo, ale i prostøednictvím transsynaptického pøenosu nepøímo, modulovat neuronovou aktivitu korových mozkových oblastí a neuronálních okruhù, které jsou zaèlenìny do patofyziologie schizofrenie. Jedná se o metodu, která využívá principu elektromagnetické indukce.
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 Klíèová slova: deprese, negativní pøíznaky, sluchové halucinace, schizofrenie, rTMS SUMMARY: Transcranial magnetic stimulation is a noninvasive method to excite neurons in the brain: weak electric currents are induced in the tissue by rapidly changing magnetic fields (electromagnetic induction). This way, brain activity can be triggered with minimal discomfort, and the functionality of the circuitry and connectivity of the brain can be studied. Repetitive transcranial magnetic stimulation is known as rTMS and can produce longer lasting changes. Numerous small-scale pilot studies have shown it could be a treatment tool for various psychiatric conditions like major depression, negative symptoms and auditory hallucinations of schizophrenia. Key words: auditory hallucinations, depression, negative symptoms, schizophrenia, rTMS Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS), užívaná v psychiatrii zejména k léèbì depresivní poruchy, pøedstavuje novou terapeutickou modalitu pro ovlivnìní negativních pøíznakù nebo sluchových halucinací schizofrenie, pøípadnì i kognitivního deficitu, a to díky své jedineèné schopnosti pøímo, ale i prostøednictvím transsynaptického pøenosu nepøímo, modulovat neuronovou aktivitu korových mozkových oblastí a neuronálních okruhù, které jsou zaèlenìny do patofyziologie schizofrenie (Èešková, 2002). Jedná se o metodu, která využívá principu elektromagnetické indukce. Na povrch hlavy se pøiloží malá cívka, pøes kterou prochází primární proud. Ten vyvolá tvorbu magnetického pole. Oscilace magnetického pole v mozku indukují vznik sekundárního proudu. Velikost sekundárního proudu je funkcí oscilace magnetického pole, tedy jeho velikost závisí na vlastnostech a síle magnetického pole a primárního proudu v cívce. Pro charakteristiku sekundárního proudu platí, že je asi 100 000krát slabší než primární proud v cívce. Souèasné cívky produkují magnetické pole o síle 1,5 až 2 Tesla a jsou schopné aktivovat neurony do vzdálenosti 1,5 až 2 cm od povrchu cívky. Vzdálenost, ve které je cívka schopna depolarizovat neurony, je dána tím, že intenzita magnetického pole se snižuje s logaritmem vzdálenosti od cívky. Aby byl indukovaný proud dostateènì intenzivní na vyvolání depolarizace neuronù, musí se v cívce rychle mìnit, musí rychle zaèít a skonèit, anebo rychle zmìnit smìr bìhem 300 milisekund (Saypol et al., 1991). Pro dobré klinické pùsobení je nutné, aby stimuly byly rychlé a opakované. Indukované elektrické pole na bunìèné úrovni uvádí volné náboje do souvislého pohybu v intra i extracelulárních prostorech. Dochází buï k depolarizaci, nebo hyperpolarizaci bunìèných membrán pøerušujících externì indukovaný proud. Tím dochází ke zmìnì transmembránového napìtí a ke zmìnám iontových kanálù závislých na napìtí. Po probìhlé TMS dochází k souvislé aktivaci neuronù, k metabolickým, hemodynamickým a behaviorálním zmìnám. TMS vyvolává excitaci hlavnì na ohybech kortiko-kortikálních nebo kortikospinálních vláken nebo na nervových zakonèeních blízko povrchu kùry mozkové. rTMS ovlivòuje jednak neurony mozkového kortexu uložené pøímo pod cívkou, ale také cestou transsynaptického spojení vzdálenìjší neurony od místa stimulace. Elektrický proud spojený s neuronální aktivací se na povrchu hlavy projeví jako zmìna potenciálu detekovatelná elektroencefalograficky (EEG), metabolické a hemodynamické zmìny jsou pozorovatelné pomocí funkèní magnetické rezonance (fMRI) nebo pozitronové emisní tomografie (PET) (George et al., 1997). Mechanizmus, kterým rTMS ovlivòuje funkci mozku, není dosud zcela objasnìn. Existují ale dùkazy, že rTMS o vysoké frekvenci (10 až 20Hz) zvyšuje mozkovou excitabilitu, zatímco nízkofrekvenèní rTMS (1Hz) ji snižuje. Bylo prokázáno, že rTMS o vysoké frekvenci aplikovaná nad levým dorzolaterálním prefrontálním kortexem zvyšuje mozkovou perfuzi a potažmo i metabolizmus této oblasti, zatímco nízkofrekvenèní rTMS má efekt opaèný. V souladu s tímto zjištìním nízkofrekvenèní rTMS snižuje u zdravých dobrovolníkù excitabilitu motorického kortexu nejménì na dobu patnácti minut po ukonèení stimulace. Naopak zvýšená kortikální excitabilita byla pozorována po stimulaci o frekvenci 20Hz a výše (Tergau et al., 1997). Do souèasnosti bylo publikováno pøes 70 studií zabývajících se ovìøováním úèinnosti rTMS v léèbì deprese. Více než 30 z nich bylo dvojitì zaslepených, placebem kontrolovaných studií, jejich výsledky byly zahrnuty a vzájemnì porovnány v provedených meta-analýzách. Vìtšina klinických studií prokázala statisticky významný antidepresivní efekt skuteèné rTMS oproti placebové rTMS. Recentní meta-analýza z roku 2006, která zahrnula 33 studií s více než 877 zaøazenými pacienty, také dospìla k závìru, že rTMS má skuteèný antidepresivní potenciál. Zjištìný effect size rTMS dosáhl hodnoty 0,71, což je více než souèasná klasická antidepresivní léèba. Skuteèná rTMS vedla k prùmìrnému poklesu závažnosti pøíznakù deprese o 33,6 % oproti 17,4% v pøípadì placebové rTMS (Reardon et al., 2006). Vìtšina studií užila k léèbì deprese vysokofrekvenèní rTMS o frekvenci v rozmezí 10 až 20 Hz aplikovanou nad oblastí levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu. Dvì kontrolované studie prokázaly antidepresivní efekt také nízkofrekvenèní 1 Hz rTMS nad oblastí pravého dorzolaterálního prefrontálního kortexu. Délka stimulace obvykle trvala po dobu dvou týdnù. Protože byla ve vìtšinì pøípadù ponechána dosavadní antidepresivní léèba, lze rTMS spíše považovat za úèinnou pøídatnou antidepresivní léèbu. Dosavadní studie jsou pomìrnì obtížnì vzájemnì srovnatelné pro rùzné
Krátká sdìlení
demografické a klinické charakteristiky zaøazených pacientù. Ve znaèném poètu studií byla zjišśována úèinnost rTMS zejména u tìch pacientù, kteøí neprokázali žádnou nebo pouze minimální reaktivitu na pøedchozí antidepresivní léèbu. Bylo však zjištìno, že efektivita rTMS klesala se stupnìm farmakorezistence. Studie se také navzájem liší rùznì zvolenými stimulaèními parametry. Tyto faktory jsou pravdìpodobnì hlavní pøíèinou odlišných koneèných výsledkù publikovaných studií (Pøikryl, 2008). Zkušenosti s ovlivnìním schizofrenních pøíznakù pomocí rTMS jsou výraznì skromnìjší než znalosti, které máme s touto metodou zejména v léèbì depresivní poruchy. Kromì pomìrnì ojedinìlých zkušeností s ovlivnìním katatonní formy schizofrenie existují dvì hlavní indikace rTMS v léèbì schizofrenie: snížení intenzity sluchových halucinací (zejména farmakorezistentních) a zmírnìní závažnosti negativních pøíznakù schizofrenie. Teoreticky se jeví zajímavì také možnost ovlivnìní kognitivní dysfunkce u schizofrenie, dosavadní zkušenosti jsou však zatím minimální a spíše negativní. Dosavadní klinické zkušenosti s užitím rTMS z dùvodu ovlivnìní sluchových halucinací jsou nejednoznaèné. Za prùkopníka v této oblasti je považován výzkumný tým pod vedením Ralpha Hoffmana. Ten již v roce 1999 publikoval své první zkušenosti s užitím nízkofrekvenèní stimulace nad levým temporoparietálním kortexem u tøí pacientù s trvalými sluchovými halucinacemi. Pacienti byli léèeni aktivní a falešnou „sham“ stimulací za zaslepených podmínek ve zkøíženém designu studie. Aktivní stimulace na rozdíl od „sham“ stimulace vedla u všech tøí pacientù k poklesu intenzity halucinací, u dvou pacientù halucinace vymizely úplnì. V roce 2003 Hoffman publikoval dosud nejrozsáhlejší studii zabývající se léèbou sluchových halucinací pomocí rTMS. Zaøadil do ní 24 pacientù se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, kteøí trpìli trvalými, farmakorezistentními sluchovými halucinacemi. Aktivní stimulace byla spojena s výrazným ústupem intenzity sluchových halucinací, který u 52 % pacientù pøetrval minimálnì po dobu 15 týdnù. U pacientù léèených „sham“ stimulací se závažnost sluchových halucinací nezmìnila (Hoffman et al., 2003). Pozitivní efekt rTMS v léèbì sluchových halucinací podpoøil svou prací také d‘Alfonso. Desetidenní nízkofrekvenèní stimulace levého sluchového kortexu vedla k signifikantnímu poklesu intenzity sluchových halucinací u 9 farmakorezistentních pacientù (d’Alfonso et al., 2002). Úèinnost rTMS v léèbì sluchových halucinací však nebyla potvrzena ve všech studiích. Ve dvojitì slepé, placebem kontrolované studii bylo léèeno 16 pacientù, u kterých byly pøítomny minimálnì dva mìsíce trvající farmakorezistentní halucinace. Byla užita nízkofrekvenèní 1 Hz stimulace nad levým temporoparietálním kortexem. Stimulaèní léèba trvala po ètyøi dny, délka stimulace se vždy zdvojnásobovala od poèáteèních ètyø až na koneèných šestnáct minut. Ke zlepšení intenzity halucinací došlo jak u aktivní, tak i u „sham“ stimulace, významný rozdíl mezi skuteènou a falešnou léèbou však nalezen nebyl (McIntosh et al., 2004). Dosavadní zkušenosti s léèbou negativních pøíznakù pomocí rTMS jsou také pomìrnì skromné. Do souèasnosti bylo provedeno celkovì dvanáct studií o celkovém poètu 179 zaøazených pacientù. Sedm z nich bylo zaslepených, zbývajících pìt otevøených. S výjimkou poèáteèních nízkofrekvenèních pokusù se jednalo výhradnì o vysokofrekvenèní stimulace levého prefrontálního kortexu. Do studií byli zaøazeni pacienti s pøevažujícími negativními pøíznaky na stabilní medikaci antipsychotiky, farmakologická léèba byla bìhem stimulace rTMS ponechávána beze zmìny. Šest studií nalezlo statisticky významné snížení závažnosti negativních pøíznakù, ve dvou pøípadech byl ale pokles hodnocen jako klinicky nevýznamný. Klinicky i statisticky významné zmírnìní negativních pøíznakù bylo tedy prokázáno ve ètyøech studiích. Ve všech pøípadech se jednalo o dvojitì zaslepené pokusy s vysokofrekvenèní stimulací frekvenèního rozmezí 8–20 Hz aplikované nad oblastí levého prefrontálního kortexu bìhem deseti stimulaèních sekcí. Jelikož ze studií léèby deprese pomocí rTMS je známo, že léèebný úèinek stimulace se zvyšuje s množstvím aplikovaných impulzù, èehož lze dosáhnout nejlépe zvýšením poètu stimulaèních sekcí, je otázkou, zda i léèba negativních pøíznakù pomocí rTMS by nemìla také užitek z aplikace vìtšího poètu stimulaèních impulzù (Pøikryl et al., 2006). Spektrum nových, mozek stimulujících technik poskytuje potencionálnì jiné, alternativní pøístupy k léèbì duševních poruch. Z tìchto metod mohou tìžit zejména pacienti s tìžkými, farmakorezistentními formami onemocnìní. Do klinické praxe je zatím zavedena pouze rTMS. Je však tøeba mít na pamìti, že i když dosavadní výsledky užití rTMS v léèbì duševních poruch vypadají nadìjnì, vìtšinou chybí data z kontrolovaných, dlouhodobých multicentrických studií s vìtším poètem pacientù. Pøes tato úskalí je však více než pravdìpodobné, že vìtšina tìchto nových, mozek stimulujících technik se stane v budoucnosti doplòkovou alternativou ke stávající medikamentózní léèbì, Dedikace: Tato práce byla podpoøena grantem IGA MZ ÈR è. 9890-4 a výzkumným zámìrem Ministerstva školství, mládeže a tìlovýchovy ÈR MSM0021622404. LITERATURA Èešková, E. Terapeutické možnosti rTMS v psychiatrii. Sborník pøednášek a abstrakt, IV. sjezd Èeské psychiatrické spoleènosti ÈLS JEP, 2002, pp. 30-31. d’Alfonso AA, Aleman A, Kessels RP, Schoutern EA, Postma A, van Der Linden JA. Transcranial magnetic stimulation of left auditory cortex in patiens
14
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
with schizophrenia: effects on hallucinations and neurocognition. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 2002, 14, s. 77-79. George M, Wassermann E, Kimbrell T, Little J, Williams W, Danielson AL, Greenberg BD, Hallet M, Post RM. Mood Improvement Following Daily Left Prefrontal Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Patients with Depression: A Placebo-Controlled Crossover Trial. Am J Psychiatry, 1997, 154, pp. 1752-1756. Hoffman RE, Hawkins KA, Gueorguieva R, Boutros NN, Rachid F, Carroll K, Krystal JH. Transcranial magnetic stimulation of left temporoparietal cortex and medication-resistant auditory hallucinations. Arch Gen Psychiatry, 2003, 60, s. 49-56. O‘Reardon JP. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) at 10 Hz in the treatment of pharmacoresistant major depression: results from a controlled multicenter clinical trial. Presented at the 2006 APA Annual Meeting, Toronto, Canada 2006. McIntosh AM, Semple D, Tanker K, Harrison LK, Owens DG, Johnstone EC, Ebmeier KP. Transcranial magnetic stimulation for auditory hallucinations in schizophrenia. Psychiatry Research, 2004, 127, s. 9-17. Pøikryl, R., Èešková, E., Kuèerová, H., Kašpárek, T., Ustohal, L., Palèíková, I. Stimulace prefrontálního kortexu a léèba negativních pøíznakù schizofrenie. Èeská a Slovenská psychiatrie, 102, 2006, No.8, pp. 416-422 Pøikryl, R. Stimulaèní metody v léèbì deprese. In: Deprese z rùzných úhlù pohledu III. Editor: Radovan Pøikryl, Galén 2008, pp. 176-196 Saypol JM, Roth BJ, Cohen LG, Hallett M. A theoretical comparison of electric and magnetic stimulation of the brain. Ann Biomed Eng, 1991, 19, pp. 317-328. Tergau F, Tormos JM., Paulus W, Pascual-Leone A, Ziemann U. Effects of repetitive transcranial magnetic brain stimulation on cortico-spinal and cortico-cortical excitability. Neurology, 1997, 48, pp. 107. doc. MUDr. Radovan Pøikryl, Ph.D. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno E-mail:
[email protected] ROLE VAGOVÉ STIMULACE V NEUROLOGII A PSYCHIATRII Brázdil M., Kuba R., Chrastina J., Novák Z., Rektor I. Bližší informace nedodány HLUBOKÁ MOZKOVÁ STIMULACE DEEP BRAIN STIMULATION Maršálek M. Psychiatrická léèebna Bohnice, Praha 8 SOUHRN: V souèasné dobì jsou zkoumány terapeutické možnosti hluboké mozkové stimulace u velké depresivní poruchy, obsedantnì kompulzivní poruchy, syndromu Gilles de la Tourette a syndromù závislosti. Pøes omezený poèet studií se jeví první výsledky pøinejmenším v léèbì farmakorezistentních depresí slibné. Klíèová slova: hluboká mozková stimulace, deprese, obsedantnì kompulzivní porucha, syndrom Gilles de la Tourette, syndrom závislosti SUMMARY: Deep brain stimulation is being survayed as a potential treatment for major depressive disorder, obsessive compulsive disorder, syndrome Gilles de la Tourette, and dependence syndromes. Despite the limited studies, first results in the treatment of pharmacoresistant depression seem to be promising. Key words: deep brain stimulation, depression, obsessive compulsive disorder, syndrome Gilles de la Tourette, dependence syndrome Hluboká mozková stimulace (DBS) patøí mezi moderní léèebné postupy, vyvinuté v rámci neurochirurgických intervencí. Spoleènì s repetitivní transkraniální magnetickou rezonancí (rTMR), magnetickou záchvatovou terapií (MST), elektrickou transkraniální stimulací (ETS), epidurální kortikální stimulací (ECS) a vagovou stimulací (NVS) pøedstavuje relativnì bezpeènou alternativu k farmakologické léèbì chronických, farmakorezistentních onemocnìní v neurologii a psychiatrii. Metoda je používána posledních 20 let pøedevším v neurologii, kde byla pùvodnì zkoušena k ovlivnìní esenciálního tremoru základní triády pohybových poruch u Morbus Parkinson (rigidita, akineze a tøes), k zlepšování pozdních komplikací nemoci, k léèbì dystonie a k ovlivnìní rezistentních epileptických záchvatù. V tìchto indikacích jsou bohaté zkušenosti a DBS se u pohybových poruch stává rutinní léèebnou metodou. Pozdìji byl postup testován v léèbì chronické bolesti, vèetnì bolesti hlavy, a v posledním desetiletí se ovìøuje využití metody v psychiatrii. Nejnovìjší výzkumy posuzují vliv na hypertenzi a ortostatickou hypotenzi. V psychiatrii je nejdéle sledována úèinnost u velké deprese, novìji u obsedantnì kompulzivní poruchy. Nej-
15
ménì zkušeností je s ovlivnìním syndromu Gilles de la Tourette a s léèbou závislostí na návykových látkách a hraní. DBS je zkoušena také ke zlepšení kognitivních funkcí u nemocných s poèínající demencí a dokonce ke zlepšení kognice u zdravých jedincù. Psychiatrická léèba je zatím ovìøována na jednotlivých pacientech a má experimentální charakter. Metoda spoèívá v trvalé elektrické pulzní stimulaci vybraných mozkových struktur pomocí implantovaných elektrod. Systém je napájen ze subkutánní baterie umístìné pod levou klíèní kostí. V rùzných indikacích byla zkoušena klasická nebo vysokofrekvenèní DBS. Mechanizmus pùsobení není dosud objasnìn. Pøedpokládá se komplexní pùsobení – inhibice vzplanutí bunìk, deplece pøenašeèù vzruchù, zvýšení excitace inhibièních drah, vedoucí k výslednému útlumu systému, apod. Vysokofrekvenèní stimulace nc. subthalamicus u zvíøat pùsobí neuroprotektivnì, ovìøení u lidí ale chybí. Dosud byla DBS zkoušena v psychiatrii v 5 oblastech mozku: subgenuální kortex cingula (area 25), ventrální striatum/nc. accumbens, rostrální kortex cingula (area 24a), pedunculae thalami inferior a habenula laterales. U velké deprese byl pozorován antidepresivní úèinek DBS v subgenuální oblasti gyrus cinguli (Mayberg et al., 2005). U této poruchy bylo prokázáno pomocí studií využívajících PET a MRI, že prùmìrný objem šedé hmoty je v subgenuální oblasti pøedního cingulárního kortexu signifikantnì redukovaný bez ohledu na okamžitý stav deprese (Drevets et al., 2008). Pøi projevech deprese je oblast hyperaktivní, pokud je úèinná léèba antidepresivy nebo DBS, aktivita se snižuje. K redukci pøíznakù u chronických OCD docházelo u DBS nc. accumbens s následným tlumením hyperaktivity orbitofrontálního kortexu (OFC) Pøedpokládá se antidromická aktivace kolaterál OFC, pùsobící následovnì excitaci inhibièních interneuronù s výslednou supresí aktivity hlavních bunìk. Pøedpokládá se také, že antidromická aktivita kortiko (OFC) – striatálních spojù pøi stimulaci nc. accumbens potlaèí ortodromické impulzy a OFC – striatální výstupy tak budou omezeny. U syndromu Gilles de la Tourette nastávalo v jednotlivých pøípadech lepšení pøíznakù pøi DBS nc. accumbens a capsulae internae (Flaherty et al., 2005; Kuhn et al., 2007), thalamu (Visser-Vandewalle et al., 2003) a globus pallidus (Ackermans et al., 2006; Shaded et al., 2007). Opìt se jedná o jednotlivé kazuistiky. Hodnocení jednotlivých pokusù ovlivnit závislost na alkoholu, nikotinu, heroinu nebo patologické hráèství pøináší nejednoznaèné výsledky. Neúèinné se jeví hlavnì DBS nc. subthalamicus, lepší bývá efekt v oblast nc. accumbens, který, jak se zdá v poslední dobì, má klíèové místo v systému odmìny. Zlepšení ale byla popisována pouze v rámci komorbidity závislosti s M. Parkinson, takže výsledky je obtížné hodnotit (Bauer et al., 2008 c. 10). Hlavní komplikací DBS je možnost indukce mánie, deprese, apatie a hlavnì vzestup poètu sebevražedných pokusù. Zda jde o reálné nebezpeèí, nebo publikaèní artefakt, musí zhodnotit cílený výzkum. DBS zatím zùstává v léèbì psychických poruch experimentální metodou. Mìlo by se však na ni pamatovat pøi léèbì tìžkých farmakorezistentních depresí a OCD. LITERATURA Bauer R et al. Fortschr Neurol Psychiatr. 2008;76:396-401. Drevets WC et al. CNS Spectr. 2008;13:663-81. Kuhn J et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78:1152-3. Mayberg HS et al. Neuron. 2005 3;45:651-60. Shaded J et al. Neurology 2007;68:159-160. Visser-Vandewalle V et al. J Neurosurg 2003;99:1094-1100. prim. MUDr. Michal Maršálek, CSc. Psychiatrická léèebna Bohnice Ústavní 91 181 02 Praha 8 – Bohnice E-mail
[email protected] OVPLYVNENIE PORANENEJ MIECHY POMOCOU INTRATEKÁLNEJ APLIKÁCIE KMEÒOVÝCH BUNIEK INTRATHECAL THERAPY WITH MESENCHYMAL STEM CELLS (MSC) FOLLOWING SPINAL CORD TRAUMA Èížková D.1, Slovinská L.1, Novotná I.1, Nagyová M.1, Èížek M.2, Rosocha J.3, Radoòák J.4 1 Neurobiologický ústav – SAV 2 University of Veterinary Medicine 3 Združená tkaninová banka, LF UPJŠ a FNLP, SR 4 II Chirurgická klinika UPJŠ a FNLP, SR. SÚHRN: Cie¾om našej práce bolo charakterizovaś optimálnu dávku mezenchýmových kmeòových buniek izolovaných z kostnej drene (rMSCs), ktoré sme intratekálne transplantovali potkanom s poranenou miechou.
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 rMSCs oznaèené pomocou fluorescenèného markeru PKH-67 sme podali potkanom na 7. deò po traume miechy: a) jednorázovo (IT aplikácia 5 × 105 rMSCs/potkana), alebo b) opakovane, v troch dávkach (1.5 × 106 MSCs/3dni/celá dávka). Poèas 21 dní sme u potkanov vyhodnocovali motorickú funkciu zadných konèatín pomocou štandardného BBB testu a po ukonèení prežívania sme histologicky analyzovali distribúciu transplantovaných rMSCs. U potkanov, ktorým sme jednorázovo podali rMSCs, nedošlo k vylepšeniu motorickej funkcie zadných konèatín (BBB = 9 ± 2), ojedinelé PKH-67 rMSCs boli prítomné na povrchu miechy. Pri opakovaných IT dávkách rMSCs sme zaznamenali zlepšenie motorickej funkcie zadných konèatín (BBB = 16 ± 2, 14–21 dní po traume). Autofluoreskujúce PKH-67 rMSCs penetrovali do miesta poškodenia < 2 mm, boli lokalizované v oblasti lézie v bielej, ale aj v sivej hmote. IT aplikácia predstavuje šetrný spôsob podávania kmeòových buniek, alebo farmaceutických preparátov za úèelom ovplyvnenia poranenej miechy. K¾úèové slová: poranenie miechy, mezenchýmové kmeòové bunky, intratekálna aplikácia SUMMARY: The goal of our studies was to optimize the intrathecal (IT) transplantation of rat mesenchymal stem cells isolated from bone marrow rMSCs after a balloon-compression SCI in adult rats. In vitro labeled rMSCs with green fluorescent PKH-67 cell linker were IT administered to rats 7 days after SCI as: (a) a single injection (5 × 105 rMSCs/rat) or (b) three daily injections (total of 1.5 × 106 rMSCs/ rat). Animals were behaviorally tested for 3 weeks using the Basso, Beattie, Bresnahan (BBB) locomotor rating scale and histologically assessed for rMSCs distribution. Rats treated with a single injection of rMSCs at 7 days, showed only modest improvement in hindlimb function (BBB = 9 ± 2) and low penetration of grafts. Scattered PKH-67 fluorescence cells could be found adjacent to the durra or pia mater. In contrast, rats treated with three consequent daily injections of rMSCs injected at 7 days, showed higher recovery (BBB = 18 ± 2) of hindlimb movements from 2 to 3 weeks. The majority of PKH-67MSCs were found within lesion site, spreading 2mm rostrally. These results suggest that IT transplantation, which imposes a minimal burden on animals, may improve behavioral function, when the optimal dose, timing and direct IT grafting of MSCs towards lesion cavity is utilized. Key words: spinal cord injury, mesenchymal stem cells, intrathecal application Úvod: Traumatická lézia miechy prináša výrazne neurologické postihnutie pacienta v podobe porúch motorických funkcií sprevádzaných èiastoènou alebo úplnou paralýzou konèatín. Poranenie miechy vzniká obvykle po dopravných, alebo športových úrazoch, śažších pádoch, poraneniach strelnou zbraòou, èi pri ischemických, neurodegeneratívnych ochoreniach (skleróza multiplex). Obeśami sú dvakrát èastejšie muži ako ženy, prièom najvyšší výskyt je medzi 19 a 35 rokom veku. Patologický obraz poukazuje na rozsiahle nekrózy v centre sivej hmoty s následnou tvorbou cýst a postupným postihom myelinizovaných vlákien (Ondrejcak et al., 2005). Transplantácie kmeòových buniek v neurológii predstavujú nové terapeutické prístupy s cie¾om nahradiś odumreté nervové bunky, alebo stimulovaś endogénnu tvorbu trofických faktorov a neuroregeneraèné procesy po poškodení CNS (Cizkova et al., 2007; Racekova et al., 2000). Mezenchýmové kmeòové bunky (MSCs), izolované z kostnej drene pacienta, sú jedným z vhodných kandidátov pre autológnu transplantáciu, aplikovanú pri rôznych neurodegeneratívnych ochoreniach CNS (Cizkova et al., 2006). Ich terapeutický potenciál spoèíva v tvorbe trofických faktorov (NGF – Nerve growth factor, BDNF – brain derived neurotrophic factor, bFGF – basic fibroblast growth factor), ktoré výrazne ovplyvòujú regeneráciu, prerastanie axónov, plasticitu a výživu poškodených nervových buniek, eventuálne antioxidaèné procesy v poškodenom tkanive (Danielisova et al., 2005). Cie¾om našich experimentov bolo optimalizovaś a štandardizovaś intratekálny spôsob podávania rMSC, predovšetkým stanovením optimálnej dávky transplantovaných MSCs, ktorá by priaznivo ovplyvnila regeneraèné procesy v poranenej mieche, prípadne vylepšila motorické funkcie. Materiál a metódy: Traumatický model: poranenie miechy sme uskutoènili u dospelých samcov, potkanov kmeòa Wistar (300 g) s použitím modifikovaného modelu kompresie miechy (Vanicky et al., 2006). Epidurálne umiestnený balónik na úrovni Th8-Th9 miechy bol naplnený vymedzeným objemom tekutiny (12,5 μl) po dobu 5 minút (n = 12). Po uplynutí èasového intervalu sme balónik vyprázdnili a odstránili z epidurálneho priestoru (Vanicky et al., 2001). U kontrolnej skupiny sme postupovali simultánne, avšak epidurálne umiestnený balónik sme nenaplnili. Pohyblivosś zadných konèatín sme vyhodnocovali na otvorenom priestranstve v týždòových intervaloch poèas celého prežívania. Použili sme BBB škálu od 0 do 21, kde 0 = žiadna pohybová aktivita zadných konèatín, kým 21 = normálny fyziologický pohyb (Basso et al., 1995). Izolácia a znaèenie MSCs: MSCs sme izolovali z kostnej drene dlhých kostí (femur, tibia) u anesthetizovaných potkanov. Kostnú dreò sme separovali opakovanou centrifugáciou, lyzáciou a resuspendáciou, získali sme mononukleárnu populáciu buniek, ktorú sme kultivovovali v DMEM, s prídavkom 10 % FCS, 1 % antibiotík pri 5 % CO2, 37 °C a pasážovali (3–4×) za úèelom získania adherentnej populácie MSCs. Pri znaèení MSCs pomocou PKH-67 fluorescenèného znaèkovaèa sme postupovali pod¾a urèeného protokolu (Sigma, PKH-67kit).
Krátká sdìlení
Intratekálna transplantácia: Traumatickej skupine potkanov (n = 12) sme intratekálnym katétrom (cisterna magna, PE-5/10, 4 cm, Th7) aplikovali rMSCs: a) jednorázovo (n = 4, 5 × 105 rMSCs/potkana), alebo b) opakovane, v troch dávkach (n = 4, 1,5 × 106 MSCs/ celá dávka), c) fyziologický roztok (n = 4). Výsledky a diskusia: Jednorázové podanie rMSCs (5 × 105 rMSCs/ potkana) alebo fyziologického roztoku potkanom s poranenou miechou (7. deò), nemalo žiadny terapeutický úèinok na vylepšenie motorických funkcií zadných konèatín (BBB = 9 ± 2). Histologické analýzy odhalili ojedinelé PKH-67 rMSCs (autofluorescenèné, identifikované FITCI fluorescenèným filtrom), ktoré boli distribuované na povrchu miechy. Avšak, pri opakovaných IT dávkach rMSCs, kedy sme potkanom poèas 3 dní transplantovali trojnásobné množstvo rMSCs (1.5 × 106 MSCs/ potkan/ 3 dni) bola u väèšiny potkanov pozorovaná zvýšená pohyblivosś zadných konèatín (BBB = 16 ± 2, 14–21 dní po traume). Transplantované autofluorescenèné PKH-67 rMSCs penetrovali do miesta poškodenia, èiastoène vypåòali cystické lézie v bielej ale aj v sivej hmote. Naše výsledky potvrdzujú, že regeneraèná kapacita miechy môže byś priaznivo ovplyvnená transplantovanými MSCs, avšak len v prípade aplikácie optimálneho poètu rMSCs (1,5 × 106 rMSCs/ potkan/3 dni), prípadne pri podaní ešte vyšších dávok rMSCs. V našom experimente sme si overili, že IT transplantácia predstavuje šetrný a efektívny spôsob podávania kmeòových buniek, prípadne môže byś využitá pri podávaní farmaceutických preparátov v kombinácii s kmeòovými bunkami pri ovplyvnení regenerácie poranenej miechy. This study was supported by: APVV-51-002105, APVV SK-CZ 0045-07, VEGA 2-0019-08, VEGA 1/0674/09, 1/4223/7. REFERENCES Basso DM, Beattie MS, Bresnahan JC (1995) A sensitive and reliable locomotor rating scale for open field testing in rats. J Neurotrauma 12:1-21. Cizkova D, Rosocha J, Vanicky I, Jergova S, Cizek M (2006) Transplants of human mesenchymal stem cells improve functional recovery after spinal cord injury in the rat. Cell Mol Neurobiol 26:1165-1178. Cizkova D, Kakinohana O, Kucharova K, Marsala S, Johe K, Hazel T, Hefferan MP, Marsala M (2007) Functional recovery in rats with ischemic paraplegia after spinal grafting of human spinal stem cells. Neuroscience 147:546-560. Danielisova V, Nemethova M, Gottlieb M, Burda J (2005) Changes of endogenous antioxidant enzymes during ischemic tolerance acquisition. Neurochem Res 30:559-565. Ondrejcak T, Vanicky I, Galik J, Saganova K (2005) Chronically implanted electrodes for repeated stimulation and recording of spinal cord potentials. J Neurosci Methods 141:125-134. Racekova E, Fercakova A, Orendacova J (2000) [Neural stem cells: possibilities of regeneration in the adult CNS]. Bratisl Lek Listy 101:450-454. Vanicky I, Ondrejcak T, Ondrejcakova M, Sulla I, Galik J. (2006) Long-term changes in spinal cord evoked potentials after compression spinal cord injury in the rat. Cell Mol Neurobiol. 26(7-8):1521-39. MVDr. Dáša Èížková, PhD Neurobiologický ústav, SAV, CE Šoltésovej 4, 04001 Košice, SR E-mail:
[email protected] ODPOVEÏ SYNTÁZY OXIDU DUSNATÉHO A PARVALBUMÍNU V MIECHE PO TRAUMATICKOM POŠKODENÍ THE RESPONSE OF NITRIC OXIDE SYNTHASE AND PARVALBUMIN IN THE SPINAL CORD AFTER TRAUMATIC INJURY Lukáèová N.1, Dávidová A.1, Capková L’.1, Schreiberová A.1, Chalimoniuk M.2, Langfort J.3 1 Neurobiologický ústav, Slovenská akadémia vied, Košice, Slovenská republika 2 Oddelenie bunkovej signalizácie, Ústav experimentálnej medicíny, Varšava, Po¾sko; 3 Oddelenie experimentálnej farmakológie, Ústav experimentálnej medicíny, Varšava, Po¾sko ABSTRAKT: Cie¾om tejto práce bolo sledovaś vplyv transekcie torakálnej miechy na vulnerabilitu motoneurónov v lumbálnej intumescencii u potkana. Sledovali sme neurónovú syntázu oxidu dusnatého (nNOS) a vápnik viažúci proteín parvalbumín (PV). K¾úèové slová: syntáza oxidu dusnatého, parvalbumín, transekcia miechy. ABSTRACT: The aim of this study was to examine the effect of thoracic spinal cord transection on vulnerability of motoneurons in the lumbosacral enlargement of the rat. We investigated neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and parvalbumin (PV), a member of calcium-binding proteins. Key words: nitric oxide synthase, parvalbumin, spinal cord transection. Introduction: It is known that selective neuronal distribution of Ca2+-binding proteins is a determinant of vulnerability to excitotoxicity, in
16
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
which a disturbance of intracellular calcium homeostasis plays a key role (Shaw, 1994). At least two factors may contribute to selective vulnerability of motoneurons, i.e. the high density of Ca2+-permeable AMPA-type of glutamate receptors (Ikonomidou et al., 1996), and the low expression of Ca2+-binding proteins, such as parvalbumin and/or calbindin (Ince et al., 1993). In this study, we performed immunohistochemical investigation in order to determine whether or not parvalbumin and Ca2+-dependent NOS are involved in the neuronal network of reflex pathways to motoneurons. Parvalbumin is a member of calcium-binding proteins, that affect calcium-dependent neuronal properties such as excitability, the release of neurotransmitters and the resistance to excitotoxicity (Baimbridge et al., 1992). Recent studies indicate that PV share many functional properties with other calcium-binding proteins (Ren and Ruda, 1994), classical neurotransmitters and neuromodulators (Maršala et al., 2007) as well. PV has been localized to „fast-spiking“ GABAergic neurons and was found to be an excellent marker of these neurons (Zacharova et al., 2008). Nitric oxide (NO), generated by calcium-dependent NO synthases has a variety of physiological functions. It acts as a messenger molecule regulating blood vessel dilatation, and play a role in the processing of proprioceptive and nociceptive stimuli. Material and Methods: The transection of the spinal cord was done on adult rats (n=14) by making transverse incision on the Th11 segment using a scalpel blade. Experimental animals survived for 14 days. We investigated nNOS- and PV- immunoreactivity (IR), the level of nNOS protein and FJ in L4-S2 segments. The tail-flick latency (TFL) was used as a behavioral index of nociceptive responsiveness. The heat-induced TFR time was measured in both the control and transected animals. The animals were placed in individual plexiglas holders and 15 min later (when the animals calmed down) one-third of their tails was immersed in a beaker of water maintained at constant temperature (50 °C). The animals reacted to the thermal stimulus with a typical contraction of their tails into circles. We determined 1) time between immersion of the rats tails to hot water and the beginning of a reaction to thermal stimulus, and 2) TFR time. All measurements were done at 15- minutes intervals for a total of three determinations. Results and Discussion: Spinal interneurons are classified according to their synaptic inputs and their ability to modulate motoneuron firing (Jankowska, 2001). Therefore, the mechanisms that select specific synaptic inputs on interneurons are of key interest. It has been suggested by Takekusaki et al. (2001) that fibers of ventral medullary gigantocellular reticular nuclei composed of the gigantocellular ventralis and pars alpha nuclei and the lateral paragigantocellular nucleus descend in the ventrolateral funiculi and activate inhibitory interneurons in the spinal cord. The interneurons may, in turn, exert inhibitory effects onto α-motoneurons, χ-motoneurons and interneurons in transmission of reflex pathways. Previous results from our laboratory have shown that monosynaptic Ia pathway, carrying proprioceptive impulses from the muscles into the spinal cord is nNOSand PV-immunoreactive (Maršala et al., 2007). This pathway participates in the stretch reflex circuit, and as such, belongs to the category of basic reflexes. Under some pathological conditions, i.e. when the interruption of the descending motor tracts occurs, the stimulation of Ia monosynaptic pathway may lead to the development of spasticity. There is little evidence of how the inhibitory acting reticulospinal projections passing through the ventral quadrant may control interneuronal transmission in reflex pathways to motoneurons. Our results indicate the participation of NO in neuronal circuitry that underlies the tail-flick reflex activity. Here we also demonstrate that α-motoneurons are PV- and nNOS-immunonegative in control animals. The interruption of supraspinal input into lumbosacral spinal cord caused significant changes in nNOS- and PV-IR and in the level of nNOS protein. After spinal cord transection and 2 weeks of survival, the level of nNOS protein was significantly increased in segments below the site of injury. We noted the upregulation of nNOS in motoneurons and in neurons localized in lateral part of laminae VII. PV-IR increased in neurons localized in lateral part of laminae VII and in a number of small neurons in the dorso- and ventrolateral part of the ventral horn. These results indicate that PV is not included directly in motor activity, but it may play a role in motor control in the spinal cord. Fluoro-Jade B positive cells were not visible in the motoneurons of animals surviving two weeks. We noted that starting time of reaction to thermal stimulus was slower in control animals than in transected rats, but the heat induced reaction time of the animals subjected to the spinal cord transection was longer than in control rats. These results could be of use in the finding of the therapeutic approaches and treatment of disorders that are connected with the increase of reflex activity, arising as traumatic lesions consequence often overgrowing into serious neurological symptoms. Supported by APVV 0314-06 and VEGA 2/0015/08, 2/0110/08 and PAV/SAV 28/2007-2009. REFERENCES Baimbridge KG et al. Trends Neurosci., 15, 1992, 303-8. Ikonomidou C et al. Metab. Brain Dis., 11, 1996, 125-41. Ince P et al. Neuropathol. Appl. Neurobiol., 19, 1993, 291-9.
17
Jankowska E. J. Physiol., 533, 2001, 31-40. Maršala J et al. Cell. Mol. Neurobiol., 27, 2007, 475-504. Ren K et al. Brain Res. Brain Res. Rev., 19, 1994, 163-79. Shaw PJ. J. Neurol. Sci., 124, 1994, 6-13. Takakusaki K et al. Neuroscience, 103, 2001, 511-27. Zacharova G et al. Physiol. Res., 2008 (in press) Nadežda Lukáèová, RNDr,. DrSc. Neurobiologický ústav SAV Šoltésovej 4 040 01 Košice Slovenská republika E-mail:
[email protected] ISCHEMICKÁ TOLERANCIA: STARÉ VÍNO V NOVEJ F¼AŠI? ISCHEMIC TOLERANCE: OLD WINE IN A NEW BOTTLE? Burda J., Danielisová V., Némethová M., Gottlieb M., Kravèuková P., Domoráková I.1 Neurobiologický ústav, Slovenská akadémia vied, Šoltésovej 4–6, Košice, Slovensko 1 Ústav histológie a embryológie, LF UPJŠ, Košice, Slovensko Institute of Neurobiology, Slovak Academy of Sciences, Šoltésovej 4-6, Košice, Slovakia 1 Department of Histology and Embryology, Faculty of Medicine, P. J. Šafarik University, Košice, Slovakia SÚHRN: Od prvých prác v roku 1986 sa na významné miesto v možnostiach ochrany pred ischemickým poškodením nielen mozgu dostal fenomén tzv. ischemickej tolerancie spoèívajúci v skutoènosti, že keï sa bunka dostane do styku so subletálnym stresom, nadobudne doèasne schopnosś prežiś aj za normálnych okolností znièujúce dávky stresu. Keï sa na tento fenomén pozrieme z iného uhla, èiže v snahe bunky znièiś, zisśujeme, že prvá dávka stresora, ktorá neznièila všetky bunky, stáva sa pre prežívajúce bunky a okolité tkanivo subletálnym stresom indukujúcim vznik tolerancie, tento fakt je však známy viac ako 100 rokov pod pojmom lieková rezistencia. Poh¾ad z obidvoch strán a využitie získaných poznatkov môže významne pomôcś tieto predložené závažné medicínske problémy riešiś. K¾úèové slová: ischémia, ischemická tolerancia, mnohopoèetná lieková rezistencia apoptóza SUMMARY: Since first publications in 1986 phenomenon of ischemic tolerance ascended to important place in possible methods of protection not only brain against ischemia induced damage. This robust defense mechanism consist in fact that cell in contact with sublethal stress acquires transiently ability to survive normally lethal stress. However, if we require eliminate unwanted cells from organism and first dose of stress will not kill all cells it will induce in surviving cells tolerance. This phenomenon is in fact known more than 100 years as multidrug resistance. Complex examination from both sides could be very useful in solution of these important medical problems. Key words: ischemia, ischemic tolerance, multidrug resistance, apoptosis Prispôsobivosś – adaptabilita je jednou zo základných vlastností živej hmoty. Od Darwinových èias, ale najmä v poslednom desaśroèí, sa jej poznanie rozšírilo z úrovne druhov na orgány, tkanivá, bunky, molekuly až po gény. Podstata tohto javu by sa dala vyjadriś známym ¾udovým: „Èo śa nezabije, to śa posilní“. Odborná definícia hovorí, že ak je organizmus, alebo jeho èasś, vystavený primeranému stresu, ktorý ho neznièí, je schopný vybudovaś si obranu, ktorá ho na urèitú dobu proti rovnakému alebo podobnému stresu chráni. Jeden z prejavov prispôsobivosti nazývaný preto, že zvyšuje odolnosś proti nedostatku krvného zásobovania – ischemická tolerancia, má nieko¾ko ve¾mi zaujímavých a dôležitých vlastností. Tolerancia na stres spôsobený prerušením krvného zásobovania môže vznikaś po strese vyvolanom rôznymi biologickými, chemickými alebo fyzikálnymi podnetmi napr. krátkodobým nedokrvením, podaním rôznych látok, podchladením ale aj prehriatím apod., táto vlastnosś sa nazýva krížová tolerancia. Ïalšia významná vlastnosś je tzv. vzdialená tolerancia, spoèívajúca v tom, že stres pôsobiaci v jednom orgáne, alebo jeho èasti je schopný vyvolaś obranu v inej èasti orgánu alebo inom orgáne, ktorý nebol stresu vystavený, napr. stres v èrevách vyvoláva toleranciu v srdci. Mozog je nesmierne komplikovaný orgán obsahujúci asi 100 miliárd nervových buniek a obrovské množstvo podporných buniek. Na rozdiel od iných orgánov jednotlivé populácie nervových buniek sa výrazne líšia tvarom, funkciou, metabolizmom aj citlivosśou na podnety. Niektoré štruktúry mozgu prežijú len nieko¾kominútové prerušenie krvného zásobovania, zatia¾ èo iné sú schopné prežiś bez krvi aj nieko¾konásobne dlhší èas. Mimoriadne dôležitý fakt, z h¾adiska možného využitia ischemickej
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 tolerancie v medicínskej praxi, že nedokrvením poškodené nervové bunky neodumierajú ihneï, ale podliehajú tzv. oneskorenej smrti neurónov, èiže prvé príznaky odumierania sa prejavia až na tretí deò po strese. Pri využití poznatkov o ischemickej tolerancii sa dá nieko¾konásobne predåžiś doba prežitia aj u najcitlivejších nervových buniek nachádzajúcich sa v mozgovej štruktúre nazývanej hipokampus. Od zaèiatku deväśdesiatych rokov minulého storoèia bol pri štúdiu tolerancie experimentálne využívaný tzv. preconditioning spoèívajúci v navodení krátkeho prerušenia krvného zásobovania (ischémie) po ktorom bunky získali schopnosś prežiś nasledovné, za iných okolností smrtiace, nedokrvenie. V snahe dosiahnuś èo najlepšiu ochranu urobili sme pokus kde sme použili 5minútové zastavenie prívodu krvi – (predkondiciovanie) a po dvoch dòoch dozrievania tolerancie sme použili 30minútové prerušenie prítoku krvi. Tento postup prežilo takmer 96 % najcitlivejších nervových buniek, prièom bez predkondiciovania na znièenie všetkých týchto buniek staèí aj 20minútové zastavenie prívodu krvi. Podobné výsledky boli dosiahnuté aj v iných laboratóriách a sú dôkazom mimoriadnej úèinnosti navodenej tolerancie. Nevýhodou predkondiciovania z h¾adiska možného použitia v klinickej medicíne je, že ochranný mechanizmus je treba aktivizovaś pred zdravie poškodzujúcim stavom. Samotné 5minútové zastavenie prívodu krvi bez následného dlhšieho nedokrvenia však zabije 40 % buniek. Tu si treba uvedomiś dôležitú skutoènosś: po 5minútovom nedokrvení zahynie 40 % neurónov, ak však 2 dni po òom použijeme 30minútové nedokrvenie, zahynú len 4 % týchto buniek. Z tohto však vyplýva, že k záchrane 36 % buniek, ktoré sme dosiahli, ak sme použili dva dni neskôr 30minútové nedokrvenie, je nevyhnutné práve samotné druhé nedokrvenie. Uvedomenie si faktu, že na získanie plnohodnotnej tolerancie je nevyhnutný opakovaný stres, nám umožnilo urobiś sériu pokusov, kde sme použili postkondiciovanie, èiže dva dni po smrtiacom nedokrvení sme urobili mierny druhý stres vo forme krátkeho zastavenia prívodu krvi, ale najmä z h¾adiska medicínskeho využitia prijate¾nejšieho podania niektorých látok, napr. injekcie noradrenalínu, bradykinínu alebo kyseliny 3-nitropropiónovej. Ako príklad úèinnosti poskondiciovania – ak sme použili 8minútové nedokrvenie, zahynulo do 7 dní 50 % nervových buniek v prvom sektore Amonovho rohu, ak sme však 2 dni po 8minútovom nedokrvení podali zvieratám injekciu noradrenalínu, zahynulo len 6 % týchto buniek a tento poèet prežil aj 28 dní. Tento postup umožòuje, zatia¾ v experimente, dvojnásobne predåžiś dobu prežívania najcitlivejších nervových buniek, a to nielen tieto bunky zachrániś, ale zachovaś aj znaènú èasś ich funkcie v oblasti uèenia a pamäte. Naše najnovšie výsledky dokazujú, že fenomén ischemickej tolerancie je možné využiś aj pri protekcii proti toxickému poškodeniu. Neurotoxín kyselina kainová v dávke 8 mg/kg (i.p.) do siedmych dní po podaní znièí 64 % neurónov CA1 hipokampu, ak sme však dva dni po kaináte podali ako postkondicionér 3,1 μmol/kg noradrernalínu (i.p.), zahynulo len 5 % týchto buniek. Ïalšie významné poznanie s možným medicínskym využitím je antikondiciovanie, èiže zabránenie vzniku tolerancie. Je totiž známe, že tolerancia nevzniká, ak sa spolu so stresorom použijú niektoré antioxidanty a inhibítory syntézy bielkovín (Puisieux et al., 2004; Burda et al., 2006). Ak pri snahe odstrániś z organizmu nežiaduce bunky použijeme stresor, ktorý na prvý raz nezabije všetky tieto bunky, stáva sa tento stres pre všetky prežívajúce bunky a okolité tkanivá podnetom pre aktiváciu obranného mechanizmu a vznik tolerancie. Opakované dávky teda budú bojovaś so stále sa stupòujúcou odolnosśou buniek. Krížová tolerancia navyše bráni úèinnému striedaniu alebo kombinácii stresorov a vzdialená tolerancia spôsobuje, že cie¾ové bunky, ktoré chceme odstrániś, chráni aj okolité tkanivo, ktoré prišlo do styku s použitým stresorom. Keï sa však s dávkou stresora použije aj antikondicionér, tolerancia nevzniká a dosiahneme kumuláciu poškodenia, èiže u¾ahèenie odstránenia nežiaducich buniek. Ako antikondicionéry by sa mohli využiś známe látky schopné zastaviś získavanie tolerancie, akými sú niektoré antioxidanty, vychytávaèe vo¾ných kyslíkových radikálov prípadne inhibítory syntézy bielkovín. Na druhej strane ak sa po prvom strese, v snahe zabrániś poškodeniu, nevhodne použijú antioxidanty a dôjde k potlaèeniu vnútorných obranných mechanizmov, prípadný opakovaný stres môže vyvolaś kumulatívne poškodenie. Poh¾ad na ischemickú toleranciu, ktorá je skutoène mimoriadne robustným obranným mechanizmom, z opaènej strany, teda v snahe nie bunky chrániś, ale ich z organizmu odstraòovaś, poukazuje na mnohé podobnosti a s vysokou pravdepodobnosśou identické mechanizmy oboch dejov. Ak teda nahradíme pojem tolerancia oznaèením rezistencia a pojem krížová tolerancia názvom mnohopoèetná lieková tolerancia, zistíme, že v snahe chrániś organizmus pred apoptózou alebo apoptóze podobnými neurodegeneratívnymi procesmi, máme k dispozícii 100 rokov zhromažïované poznatky. Rovnako však aj výsledky dosiahnuté pri štúdiu ischemickej tolerancie môžu významne pomôcś pri riešení problémov s mnohopoèetnou liekovou toleranciou. Práca bola finanène podporená grantmi APVV LPP 51-023506, VEGA 2/0141/09, VEGA 1/4237/07 a VEGA 2/0146/09. LITERATÚRA Burda J, Danielisova V, Nemethova M et al. Cell Mol Neurobiol, 26, 2006, 1139-1149.
Krátká sdìlení
Burda J, Matiasova M, Gottlieb M et al. Neurochem Res 30, 2005, 13971405. Danielisova V, Gottlieb M, Nemethova M, Burda J J Neurol Sci, 253, 2007, 61-65. Danielisova V, Nemethova M, Gottlieb M, Burda J Neurochem Res, 30, 2005, 559-565. Puisieux F, Deplanque D, Bulckaen H et al. Brain Res. 1027, 2004, 30-37. MVDr. Jozef Burda, DrSc. Neurobiologický ústav SAV Šoltésovej 4-6, 040 01 Košice Slovenská republika E-mail:
[email protected] NIKOTINEM OVLIVNÌNÁ REAKTIVITA NERVOVÉ TKÁNÌ U MLADÝCH POTKANÙ NERVOUS TISSUE REACTIVITY AFTER THE ADMINISTRATION OF NICOTINE IN YOUNG RATS Marešová D., Riljak V., Pokorný J. Fyziologický ústav 1. lékaøské fakulty Univerzity Karlovy, Albertov 5, 128 00 Praha 2 SOUHRN: Jednorázové podání nikotinu v dávce 0,75 mg/kg i.p. se projevilo èasovì omezenou zvýšenou motorickou aktivitou 25denních volnì pohyblivých mláïat potkana. Pøi opakované stimulaci senzorimotorické kùry stejná dávka nikotinu zmìnila trvání vyvolaných korových následných výbojù jen v nìkolika málo parametrech. Vzhledem k velkým interindividuálním rozdílù se pomocí spektrální analýzy nepodaøilo prokázat pøedpokládané rozdíly ve výkonu jednotlivých EEG pásem ve sledovaných oblastech mozku. Klíèová slova: nikotin, korové následné výboje, potkan, vývojová studie SUMMARY: Administration of a single dose of nicotine (0.75 mg/kg i.p.) brought about time limited increase of motor activity in 25-day-old freely moving rat pups. During the repeated stimulation of sensorimotor cortex, identical dose of nicotine changed the duration of evoked cortical afterdischarges in few analysed parameters only. Due to large interindividual variability, the use of power spectral analysis of EEG failed to prove hypothetical differences in the studied regions of the brain. Key words: nicotine, cortical afterdischarges, rat, developmental study Úvod: Derivát pyridinu, nikotin, je hlavním alkaloidem obsaženým v tabákovém kouøi. Pùsobí prostøednictvím acetylcholinových receptorù (nAChR) lokalizovaných na cholinergních synapsích v periferním i centrálním nervovém systému. Receptory jsou ligandem øízené iontové kanály tvoøené komplexem 5 podjednotek α, β, γ, δ, ε (ε - fetální forma). Podjednotky α i β mohou být zastoupeny rùznými podtypy (α: 1–10, β: 1–4). V centrálním nervovém systému jsou acetylcholinové nikotinové receptory zastoupeny jak heterooligomery, a2 -6, β2 – 4 (nejèastìji 2 a4 + 3 β2), tak homooligomery, ve kterých jsou a7, 8, 9 podtypy (nejèastìji 5 a7). Nejsou zde podjednotky γ, δ. Pøítomnost rùzných variant v zastoupení podjednotek urèuje jak farmakologické, tak i funkèní vlastnosti nikotinového receptoru (Paterson Norberg, 2000). Nikotinivé receptory jsou lokalizované s rùznou denzitou na neuronech v celém mozku, a to jak na presynaptické èásti synapsí, tak i postsynapticky, pøípadnì mimo synapse. nAChR byly identifikovány i na prekurzorech oligodendrocytù v hipokampu (Paterson a Norberg, 2000; Vélez-Fort et al., 2009). Vazba nikotinu na acetylcholinový receptor a následná depolarizace mùže ovlivòovat i výdej mnoha dalších neuromediátorù èi neuromodulátorù (Rousseau et al., 2005; Dickinson et al., 2008; Westphalen et al., 2009). Využití pozitivního úèinku nikotinu na èinnost centrálního nervového systému se oèekává zejména pøi jeho neurodegenerativním postižení (napø. Alzheimerova a Parkinsonova choroba), jejichž incidence narùstá s prodlužující se délkou života lidské populace. Problematika stárnutí je intenzivnì studována v animálních modelech stárnutí. Ztráta a7 receptorù nebo β2 v hipokampu je spojena s poškozením pracovní pamìti. V animálních modelech stáøí zlepšoval nikotin uèení a pamìś, zmíròoval deficit tìchto kognitivních vlastností (Carrasco et al., 2006). Preventivní úèinek nikotinu se projevil i snížením úbytku bunìk v hipokampu po podání kyseliny kainové, jejíž aplikace je akceptována jako model denegerativních chorob mozku (Riljak et al., 2007). Vzhledem k mnohoèetnému možnému pùsobení nikotinu v centrálním nervovém systému, rozhodli jsme se zjistit, jak se jednorázové podání nikotinu projeví na èinnosti centrálního nervového systému u mladých prepubertálních potkanù. Metodika: Všechny experimenty probìhly v souladu s vyhláškou evropské komise (86/609/EEC) a provádìcími pøedpisy Zákona na ochranu zvíøat Èeské republiky. Použili jsme potkany chované za standardních podmínek (tepelný a svìtelný režim, potrava a voda ad libitum). Experimenty byly provedeny na volnì pohyblivých samcích potkanù starých 25 dnù. V chirurgické narkóze byly zvíøatùm implantovány korové registraèní a stimulaèní elektrody: dvì stimulaèní elektrody nad pravou senzorimotorickou oblastí (PF), elektrody registraèní nad levou senzori-
18
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
motorickou (LF) a nad obìma okcipitálními zrakovými oblastmi (LO, PO). Referenèní elektroda byla umístìna na nosní kost. A. po dobu 30 min. jsme hodnotili zmìny chování po podání nikotinu (dávka 0,75 mg nebo 1mg/kg i.p.) a rozpouštìdla (fyziologický roztok). B. Po 5min. registraci spontánního elektrocorticogramu (ECoG) jsme podali nikotin (0,75 mg/kg i.p.) nebo fyziologický roztok. Pomocí spektrální analýzy jsme po dobu 30 min. v 5min. intervalech stanovovali absolutní výkon (μV2) v jednotlivých EEG pásmech ve dvou oblastech mozku – levé frontální senzorimotorické oblasti (LF) a levé okcipitální oblasti (LO). C. Nikotin (dávka 0,75 mg/kg i.p.) nebo fyziologický roztok (ve stejném objemu) byl podáván 15 min. pøed opakovanou stimulací mozkové kùry. Stimulaèní parametry: frekvence 15 c/s, trvání stimulaèního pulzu 1 ms, intenzita nutná k vyvolání korového následného výboje (KNV) 3–5 mA, trvání stimulace 15 s., opakování 5× vždy po ukonèení pøedchozího korového následného výboje. Chování jsme posuzovali vizuálnì pøímo nebo ze záznamu. Elektrokortikogram jsme hodnotili vizuálnì a pomocí programù BrainLab 3 a GraphPad Prizma 4 (párový a nepárový t-test a analýza rozptylu). Významnost hodnocených výsledkù byla stanovena na 5% úroveò. Výsledky: A. Chování: mláïata po podání fyziologického roztoku zvýšila pohybovou aktivitu (pátrací aktivitu, vztyèování). Tato zvýšená aktivita do 2 minut ustala, mláïata zùstávala na místì a pohybovala se minimálnì. Po podání nikotinu se motorická aktivita do 1 min. zvýšila – pozorovali jsme bìh, skákání, trhání hlavou, tøes, záškuby tìla, extenzi zadních konèetin, nìkdy i ztrátu vzpøimovacího reflexu. Dýchání bylo namáhavé, nìkdy až lapavé. Maximální zmìny byly mezi 2–10 minutou Všechny pøíznaky odeznìly do 15 min. B. Stanovení absolutního výkonu v 5minutových intervalech neukázalo statisticky významné rozdíly jak po dobu hodnocení (30 min.), tak mezi senzorimotorickou a zrakovou oblastí, a to ve všech sledovaných frekvenèních pásmech. C. Opakovaná stimulace senzorimotorické kùry v krátkém èasovém intervalu vede u kontrolních mláïat ke krácení trvání 2.–4. KNV. Pátý a šestý KNV se od trvání prvního již nelišil. Podání nikotinu prodloužilo trvání pouze 2 KNV v porovnání s hodnotami trvání kontrolních KNV. Diskuze: Stavba a funkce nervového systému se bìhem vývoje výraznì mìní. S tím souvisí i jiné zastoupení jednotlivých typù receptorù v mediátorových systémech. Významné vývojové zmìny se týkají i nikotinového acetylcholinového receptoru, a tak reakce mláïat potkanù po podání nikotinu se èasto liší od reakcí u dospìlých zvíøat (Shearman et al., 2008). Nejvýraznìjším projevem jednorázového podání nikotinu bylo èasovì omezené zvýšení motorické aktivity a postižení dýchání. Zvýšení lokomoèní aktivity je zprostøedkováno zvýšeným uplatnìním excitaèních transmiterových systémù (napø. glutamátový) a zejména excitací postsynaptických dopaminových receptorù mesolimbického systému (Sagara et al., 2008). Zmìna vzorce dýchání je dána pùsobením nikotinu na vegetativní nervový systém, který se také podílí na øízení dýchání. Významná je i aktivace periferních nACh receptorù lokalizovaných na nervosvalové ploténce. Vysoká interindividuální variabilita je pravdìpodobnì pøíèinou, že oèekávané zmìny výkonu se nám nepodaøilo prokázat. Nikotin se nicménì jeví jako velmi slibná látka, která by v budoucnu mohla být použita k léèbì nìkterých onemocnìní CNS, pøedevším pak onemocnìní spojených s degenerativními zmìnami neuronální tkánì. Práce byla podporována grantem MSM 00216 208 16 LITERATURA Carrasco C, Vicens P, Redolat R. Neuroprotective effects of behavioural training and nicotine on age-related deficits in spatial learning. Behav Pharmacol 2006; 17: 441-52. Dickinson JA, Kew JN, Wonnacott S. Presynaptic alpha-7 and beta 2containing nicotinic acetylcholine receptors modulate excitatory amino acid release from rat prefrontal cortex nerve terminals via distinct cellular mechanisms. Mol Pharmacol 2008; 74: 348-359. Paterson D, Norberg A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Progr Neurobiol 2000; 61: 75-111. Riljak V, Milotová M, Jandová K, Pokorný J, Langmeier M. Morphological changes in the hippocampus following nicotine and kainic acid administration. Physiol Res 2007; 56:641-649. Rousseau SJ, Jones IW, Pullar IA, Wonnacott S. Presynaptic alpha7 and nonalpha 7 nicotinic acetylcholine receptors modulate [ 3H]d-aspartate release from rat frontal cortex in vitro. Neuropharmacol 2005; 49: 59-72. Shearman E, Fallon S, Sershen H, Lajtha A. Nicotine-induced monoamine neurotransmitter changes in the brain of young rats. Brain Res Bull 2008; 76: 626-639. Vélez-Fort M, Audinat E, Angulo MC. Functional alpha7-containing nicotinic receptors of NG2 expressing cells in the hippocampus. Glia 2009; Jan 23 [Epub ahead of print]. Westphalen RI, Gomez RS, Hemmings HC Jr. Nicotinic receptor-evoked hippocampal norepinephrine release is highly sensitive to inhibition by
19
isoflurane. Br J Anaesth 2009; 102: 355-360. Sagara H, Kitamura Y, Yae T, Shibata K, Suemaru K, Sendo T, Araki H, Gomita Y. Nicotinic acetylcholine alpha4beta2 receptor regulates the motivational effect of intracranial self stimulation behavior in the runway method. J Pharmacol Sci 2008; 108::455-461. doc. MUDr. Dana Marešová, CSc. Fyziologický ústav 1. LF UK Albertov 5, 128 00 Praha 2 E-mail:
[email protected] MORFOLOGICKÉ ZMENY V ROSTRÁLNEJ MIGRAÈNEJ DRÁHE MLÁÏAT POTKANA PO KRÁTKODOBOM ODLÚÈENÍ OD MATKY MORPHOLOGICAL CHANGES IN THE ROSTRAL MIGRATORY STREAM OF RAT PUPS AFTER SHORT-TERM MATERNAL SEPARATION Lievajová K., Raèeková E., Martonèíková M., Orendáèová J. Neurobiologický ústav, Slovenská akadémia vied, Košice, Slovenská republika SÚHRN: Napriek tomu, že pretrvávanie neurogenézy v subventrikulárnej zóne a rostrálnej migraènej dráhe (RMS) cicavcov bolo dokázané, vonkajšie faktory, ktoré ovplyvòujú tento proces, sú väèšinou neznáme. Cie¾om našej práce bolo sledovaś úèinok krátkodobého odlúèenia mláïat od matky na proliferáciu, diferenciáciu a odumieranie buniek v RMS potkana. Odlúèenie mláïat od matky, dobre popísaný model ranného postnatálneho stresu u hlodavcov, sme použili ako model èuchovej deprivácie. Naše výsledky naznaèujú, že stresujúce zážitky poèas ranného obdobia života pozmeòujú normálny vývoj buniek v RMS. K¾úèové slová: odlúèenie od matky, neonatálne potkany, rostrálna migraèná dráha, imunohistochémia, histochémia SUMMARY: Although the evidence for continued neurogenesis in the mammalian subventricular zone and rostral migratory stream (RMS) is now strong, the range of exogenous factors that influence this process remain largely unknown. The aim of our study was to investigate the effect of short-term maternal separation on cell proliferation, cell differentiation and cell dying in the rat RMS. Maternal separation, a well-characterized model of early life stress in rodents, has been used as a model of odor deprivation. Our results indicate that stressful experiences during early life alter normal development of the RMS cells. Key words: maternal separation, neonatal rats, rostral migratory stream, immunohistochemistry, histochemistry Úvod: Subventrikulárna zóna (SVZ) laterálnych mozgových komôr je jedným z miest, kde dochádza k neurogenéze aj v postnatálnom období. Bunky, ktoré vznikajú v SVZ, migrujú cez sieś tangenciálnej dráhy – oznaèovanej ako rostrálna migraèná dráha (RMS) do dreòovej èasti bulbus olfactorius (BO), kde dochádza k ich diferenciácii na zrelé interneuróny (Luskin, 1993). Migrujúce bunky vytvárajú reśazce, ktoré sú obalené zvláštnym typom astrocytov. Bolo dokázané, že bunky SVZ si poèas migrácie pozdåž RMS zachovávajú schopnosś deliś sa, a tiež že urèitý poèet týchto buniek poèas migrácie zahynie prirodzenou bunkovou smrśou (Brunjes et al., 1996). Napriek tomu, že neurogenéza prebieha v mozgu nepretržite po celý život, môže byś ovplyvòovaná množstvom rôznych vonkajších faktorov (ionizujúce žiarenie, elektromagnetické žiarenie, èuchová deprivácia). Vonkajšie faktory, ktoré sú zapojené do regulácie postnatálnej neurogenézy, sú v súèastnosti predmetom intenzívneho bádania. Proliferácia a migrácia neuronálnych prekurzorov sú kontrolované aj celým radom signálnych molekúl. Najnovšie dôkazy potvrdzujú, že ve¾ký vplyv na neurogenézu v dospelosti má signálna molekula oxidu dusnatého (nitric oxide – NO) (Moreno-López et al., 2004). V RMS potkana v prvom mesiaci po narodení pokraèujú výrazné vývojové zmeny. Prelomové obdobie predstavuje koniec prvého postnatálneho týždòa, kedy v RMS dochádza k znaèným morfologickým zmenám. Na siedmy deò po narodení poèet proliferujúcich buniek v RMS ve¾mi výrazne poklesne (Martonèíková et al., 2006). Astroglia v RMS sa zaèína objavovaś po prvom postnatálnom týždni (Law et al., 1999). Prvé, NO produkujúce bunky v RMS boli zachytené na desiaty postnatálny deò (Raèeková et al., 2003). Na základe týchto poznatkov sme sa v našom experimente zamerali na sledovanie úèinku odlúèenia mláïat od matky poèas prvého týždòa po narodení. Materiál a metódy: V experimentoch boli použité potkany kmeòa Wistar albino. Na vyvolanie èuchovej deprivácie sme použili model odlúèenia mláïat od matky. Mláïatá boli od prvého postnatálneho dòa (P1) do siedmeho postnatálneho dòa (P7) denne oddelené od svojich matiek po dobu 180 minút. Najprv sme vybrali samice a potom sme preložli mláïatá do plastikovej nádoby, ktorú sme umiestnili do inkubátora pri teplote zhodnej s hodnotami nameranými v hniezde. Po uplynutí 180 minút boli mláïatá vrátené do pôvodnej klietky k samici. Kontrolné, intaktné zvieratá prežívali do siedmeho postnatálneho dòa. Na siedmy deò sme experimentálnym aj kontrolným zvieratám i.p. injikovali znaèkovaè proliferujúcich buniek brómdeoxyuridín – BrdU (50 mg/
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 kg telesnej hmotnosti). Po dvojhodinovom prežívaní sme zvieratá v hlbokej narkóze (zmes xylazínu a ketamínu) transkardiálne prepláchli najprv fyziologickým roztokom a následne 4 % paraformaldehydom. Nasledujúci deò sme mozgy vybrali z lebiek a preložili do kryoprotektívneho roztoku (30% roztok sacharózy). Po skonèení kryoprotekcie sme mozgy pomocou kryostatu nakrájali na 40 μm hrubé sagitálne rezy, ktoré sme uložili do nádobiek s 0,1 M PBS. Tieto rezy sme následne spracovali imunohistochemickou metódou pre znaèenie proliferujúcich buniek (využívajúcim anti BrdU protilátku). Ïalej sme použili histochemické metódy na identifikáciu nitrergických buniek (NADPH-diaforázové farbenie) a odumierajúcich buniek (fluorescenèné farbivo Fluoro-Jade C). Mozgy rovnako starých kontrolných zvierat boli spracované podobným spôsobom. Pomocou svetelného mikroskopu (Olympus BX51) sme zhotovili mikrofotografie jednotlivých rezov a poèet apoptotických a nitrargických buniek sme analyzovali programom Image Tool. Proliferujúce bunky sme poèítali pomocou programu Disector (Tomori a spol., 2001), individuálne v jednotlivých anatomických èastiach RMS (vertikálne rameno, ohyb a horizontálne rameno). Rozdiely v poètoch proliferujúcich, nitrargických ako aj apoptotických buniek medzi experimentálnymi a kontrolnými zvieratami sme štatisticky hodnotili pomocou Tukey – Kramer testu. Výsledky a diskusia: Viaceré experimenty potvrdili, že opakované odlúèenie od matky poèas prvých dvoch troch týždòov života má za následok dlhotrvajúce zmeny týkajúce sa endokrinného, behaviorálneho a mozgového vývoja (Francis a Meaney, 1999). Naše výsledky naznaèujú, že aj relatívne krátky interval pôsobenia èuchovej deprivácie (jeden týždeò) môže výrazne ovplyvniś jednotlivé procesy neurogenézy. Bolo dokázané, že v priebehu prvého postnatálneho mesiaca, je poèet proliferujúcich buniek najnižší práve na siedmy postnatálny deò (Martonèíková et al., 2006). V našom experimente sme u sedem dní starých potkanov po ukonèení odlúèenia mláïat od matky zaznamenali signifikantný pokles poètu BrdU pozitívnych buniek vo všetkých èastiach RMS. Najvýraznejší efekt èuchovej deprivácie sa odzrkadlil na markantnom zvýšení množstva odumierajúcich buniek. Po èuchovej deprivácii, sa poèet Fluoro Jade-C pozitívnych buniek u experimentálnych zvierat v porovnaní s kontrolami štatisticky signifikantne zvýšil v priebehu celej RMS. Tieto nálezy naznaèujú, že èuchové vnemy môžu modulovaś aj rovnováhu medzi tvorbou a elimináciou progenitorových buniek. V našej predchádzajúcej práci sme ukázali, že v RMS kontrolných zvierat sa prvé NADPH-d-pozitívne bunky objavili až po prvom postnatálnom týždni, konkrétne na desiaty deò po narodení (Raèeková et al., 2003). Èuchová deprivácia indukovala skorší výskyt buniek produkujúcich NO. Bipolárne NADPH-d-pozitívne bunky s krátkymi výbežkami sme sledovali v RMS P7 experimentálnych potkanov. Morfologický obraz a poèet týchto buniek boli podobné ako u P10 kontrolných zvierat. Záver: Získané výsledky ukazujú, že už krátkodobá èuchová deprivácia v skorom postnatálnom období vyvoláva výrazné zmeny proliferácie, odumierania a diferenciácie buniek v RMS. Naše pozorovania tak nepriamo potvrdzujú úlohu neurogenézy v èuchovom vnímaní potkana. Práca vznikla s finanènou podporou grantov VEGA: 2/0147/09; 2/0058/08. LITERATÚRA Luskin MB. Neuron 11: 173-189, 1993. Brunjes PC, Armstrong AM. Dev. Brain Res. 92: 219-222, 1996. Moreno-López B, Romero-Grimaldi C. J Neurosci., 24: 85-95, 2004. Martonèíková M, Raèeková E, Orendáèová J. Cell Mol Neurobiol 26: 1453-61, 2006. Law AK, Pencea V, Buck CR, Luskim, MB. Dev Biol. 15: 622-634, 1999. Raèeková E, Orendáèová J, Martonèíková M, Vanický I. Dev Brain Res 146: 131-134, 2003. Tomori Z, Krekule I, Kubínová L. Image Anal. Stereol. 20: 119-130, 2001. Francis DD, Meaney MJ. Curr Opin Neurobiol 9: 128-134, 1999. Mgr. Kamila Lievajová Neurobiologický ústav SAV Šlotésovej 4 040 01 Košice Slovenská republika E-mail:
[email protected] POKROKY V LÉÈBÌ A PREVENCI NÁSILNÉHO CHOVÁNÍ U PACIENTÙ S PSYCHÓZAMI ADVANCES IN TREATMENT AND PREVENTION OF VIOLENCE IN PATIENTS WITH PSYCHOSES Volavka J. New York University School of Medicine, Department of Psychiatry SOUHRN: Násilné chování u pacientù s psychózou je etiologicky rùznorodé a odpovìï na léèbu je rùzná. Ve srovnání s ostatními antipsy-
Krátká sdìlení
chotiky má clozapine nejrobustnìjší efekt proti násilnému chování. Nová data naznaèují existenci rùzných funkèních drah antiagresivních uèinkù rùzných antipsychotik. Po propuštìní z nemocnice pacienti èasto pøestanou brát léky, vznikne relaps a mùže dojít k násilnému chování. To vede k rehospitalizaci nebo k zatèení. Pacienti jsou pak znovu medikováni, zlepší se, jsou propuštìni a cyklus se opakuje. Nový kognitivnì-behaviorální program, jehož cílem je pøerušit tento cyklus, ukázal slibné výsledky u prvních 145 pacientù, kteøí byli sledováni po dobu 4 let po propuštìní. Klíèová slova: schizofrenie, psychóza, agrese, násilí, antipsychotika SUMMARY: Violent behavior in patients with psychoses is etiologically hetereogeneous, and the treatment response is variable. Among antipsychotics, clozapine has the most robust antiaggressive effect. Emerging evidence suggests the existence of different functional pathways for antiaggressive effects of various antipsychotics. Upon discharge from the hospital, patients frequently stop their medication, relapse, and may engage in violent behavior. This leads to re-hospitalization or arrest. The patients are then again medicated, they improve, are discharged, and the cycle starts again. A novel cognitive-behavioral program designed to break this cycle has shown promising results in 145 patients followed for 4 years after discharge. Keywords: schizophrenia, psychosis, aggression, violence, antipsychotics Patients with severe mental illness are responsible for 3%-5% of violent crimes, and they are 3–4 times more likely to commit such crimes than persons constituting the general population (Fazel & Grann, 2006). Violence is a frequent reason for psychiatric hospitalization, and for longterm inpatient treatment. Although most patients with psychoses are not violent, all such patients are stigmatized when reports of individual violent acts committed by patients with a history of mental illness appear in the media. Violent behavior in patients with psychoses is etiologically heterogeneous (Volavka & Citrome, 2008); accordingly, there is no single treatment that would be universally effective. Clozapine is the antipsychotic that showed the most robust effects against hostility (Citrome et al., 2001) and overt aggression (Volavka et al., 2004; Krakowski et al., 2006). This antiaggressive effect of clozapine is (statistically) independent of its general antipsychotic effects. Evidence for antiaggressive efficacy of other antipsychotics and mood stabilizers exists, but these effects are less robust than that of clozapine. Recent evidence suggests that the variability of response to antiaggressive treatments across patients may be due in part to the heterogeneous etiology of the target behavior. A randomized, double-blind trial has compared the effects of olanzapine, clozapine, and haloperidol on neurocognitive function, aggressive behavior, and psychotic symptoms in 100 aggressive schizophrenic patients (Krakowski et al., 2008). The improvement in the cognitive function differed significantly among the 3 treatment groups; olanzapine was superior to both haloperidol and clozapine. Further analyses revealed significantly greater improvement with olanzapine in verbal memory, disorientation, and attention. Importantly, improvement in the general cognitive index was significantly associated with a decrease in aggression in the olanzapine group but not in the other 2 medication groups. As clozapine markedly reduced aggression, there may be different pathways for the antiaggressive effect of olanzapine and that of clozapine. The studies described above were performed in inpatients. The results may generalize to outpatients, but life in the community presents numerous challenges. Discharged patients frequently stop their antipsychotic medication, start abusing alcohol and drugs, and this sequence of events may be followed by a relapse featuring violent behavior (Ascher-Svanum et al., 2006). The patients are then re-hospitalized or arrested, medicated, withdrawn from abused substances, discharged, and the cycle starts again. In order to break this cycle, a long-term cognitive behavioral inpatient program was designed and implemented for recidivistically violent psychiatric patients (Yates et al., 2005). After completing the program, 145 patients were discharged and followed up for the average of 4.2 years (50.67 ± 15.80 months) (Yates et al., in preparation). Using a mirror design, the amount of time each patient was followed up in the community after the discharge from the program was matched to same amount of time before admission. Comparing these time periods (before and after the treatment program), it was found that the number of hospitalizations and arrests were significantly decreased after treatment. Non-compliance with medication was the most robust predictor of hospitalization and arrest during the follow-up period. REFERENCE Ascher-Svanum H, Faries DE, Zhu B, Ernst FR, Swartz MS, Swanson JW (2006). Medication adherence and long-term functional outcomes in the treatment of schizophrenia in usual care. J Clin Psychiatry, 67,453-460. Citrome L, Volavka J, Czobor P, Sheitman B, Lindenmayer J-P, McEvoy J, Cooper TB, Chakos M, Lieberman JA (2001). Effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol on hostility in treatment-resistant
20
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Psychiatric Services, 52,1510-1514.
Yates K, Kunz M, Czobor P, Rabinowitz S, Lindenmayer JP, Volavka J (2005). A Cognitive, Behaviorally Based Program for Patients With Persistent Mental Illness and a History of Aggression, Crime, or Both: Structure and Correlates of Completers of the Program. J Am Acad Psychiatry Law, 33,214-222.
that leads to a clinical deterioration is known as the nocebo- effect. The advance of neurosciences in the last ten years made possible to formulate hypotheses on the nature of the placebo- effect. The studies in depressed patients found the association of the placebo- effect with functional and electrophysiological regional changes. There are present also biochemical changes in dopaminergic and opioid neurotransmission. The thoroughly researched analgesic effect of placebo relates to individually specific changes of sensitivity of opioid μ- receptors and the effect on motivational and active components of pathological states is mediated by dopaminergic neurotransmission. The extent of D2/D3 and μ- receptor activation in basal ganglia, nucleus accumbens and in the rostral cingulum corresponds with the direction of the placebo- response: it decreases in the nocebo- effect a increases in the placebo- response. The inquiry into physiological processes in the course of the placebo effect helps to better understand the links between psychological states, such as expectation and trust, with neurochemical processes associated with the regulation (reinforcement) of behavior or with hedonic qualities of experience. Placebo effect is rather significant for the evidence- seeking medical research. However, it is related to problems in research as well. The population samples in placebo- controlled studies tend not to represent the patient population in clinical practice. Placebo branches in randomized controlled studies also change results in the active treatment branches of the trial. They lead to a „control group bias“. Placebo is also important as a reified representation of a therapeutic alliance between the patient and the healing professional.
Jan Volavka Ph.D., M.D. NYU Langone Medical Center 550 First Ave Millhauser Labs-HN323 New York, NY 10016
prof. MUDr. Jan Libiger, CSc. Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice Sokolská 581 500 05 Hradec Králové
Fazel S, Grann M (2006). The population impact of severe mental illness on violent crime. Am J Psychiatry, 163,1397-1403. Krakowski MI, Czobor P, Citrome L, Bark N, Cooper TB (2006). Atypical antipsychotic agents in the treatment of violent patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Archives of General Psychiatry, 63,622-629. Krakowski MI, Czobor P, Nolan KA (2008). Atypical antipsychotics, neurocognitive deficits, and aggression in schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol, 28,485-493. Volavka J, Citrome L (2008). Heterogeneity of violence in schizophrenia and implications for long-term treatment. Int J Clin Pract, 62,1237-1245. Volavka J, Czobor P, Nolan K, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy JP, Cooper TB, Lieberman JA (2004). Overt aggression and psychotic symptoms in patients with schizophrenia treated with clozapine, olanzapine, risperidone, or haloperidol. J Clin Psychopharmacol, 24,225-228.
NEUROBIOLOGIE PLACEBO EFEKTU NEUROBIOLOGY OF THE PLACEBO– EFFECT Libiger J. Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové Jako placebo je oznaèován lék nebo zákrok, který pøi léèbì chorobného stavu nemá žádný známý skuteèný úèinek. Za „skuteèný“ úèinek se považuje prokázané ovlivnìní patogeneze chorobného stavu. Pøesto se po použití neúèinných lékù nebo zákrokù mùže stav nemocných zlepšit. Takovou zmìnu stavu oznaèujeme jako placebo-úèinek. Placebo-úèinek se projevuje nejen u farmakodynamicky neúèinných lékù, ale jako promìnlivá a na okolnostech závislá zmìna i pøi léèbì aktivními pøípravky nebo postupy. Je významný pro kontrolu nespecifických úèinkù léèby, která je nezbytná pøi hledání nových úèinných terapeutických postupù. V medicínské praxi je využíván pro navození nebo posílení léèebného úèinku pøedpokládaným psychologickým mechanizmem. Pokud je placebo úèinek spojen se zhoršením zdravotního stavu, oznaèuje se jako nocebo úèinek. V posledních 10 letech umožnil pokrok neurovìd formování teorií o povaze placebo-úèinku. Studie u pacientù s depresí ukázaly, že úèinek placeba je spojen s regionálními funkèními a elektrofyziologickými zmìnami v mozku. Je provázen také biochemickými zmìnami v oblasti dopaminergního a opioidy zprostøedkovaného neuropøenosu. Dobøe prozkoumaný analgetický úèinek placeba je spojen s individuálnì specifickými zmìnami senzitivity opiátových μ-receptorù a jeho úèinek na motivaèní a pohybové komponenty chorobných stavù je zprostøedkován aktivací dopaminergní mediace. Míra aktivace D2/D3 receptorù a μ- receptorù v bazálních gangliích, nucleus accumbens a v rostrální èásti cingula koresponduje s vektorem placebo odpovìdi: snižuje se u nocebo reakce a roste u placebové odpovìdi. Studium fyziologických dìjù bìhem placebo – úèinku umožòuje lépe pochopit propojenost psychologických procesù, jako je oèekávání a víra s neurochemickými procesy spojenými s regulací (posílením) chování, nebo hedonickou kvalitou prožitku. Placebo efekt má v medicínském výzkumu velký význam. Je však spojený i s problémy. Vede ke zkreslení reprezentativnosti souborù v placebem kontrolovaných studiích. Zkresluje také výsledky zákroku v aktivních podsouborech kontrolovaných studií a vytváøí tzv. „bias“ kontrolního souboru. Má i nemalý praktický význam jako zvìcnìlá reprezentace vztahu mezi léèícím a léèeným. Treatment that has no real effect has been known as placebo. The „real“ effect is marked by an evident interference with the pathogenesis of a pathological condition. However, it has been noted that the use of the ineffective treatment can improve the clinical state of patients. This is called the placebo-effect. Placebo-effect is apparent not only in ineffective drugs, but as a variable and contingent change of state that does not correspond to the knowledge based expectations, it is also present in the course of any medical intervention. Placebo effect has been used to control non- specific effects of treatment in research, which is necessary in order to develop really effective novel drugs. In practice, it has been used to induce or expand an improvement by a tentative psychological mechanism. The placebo effect
21
NEUROBIOLOGIE HRANIÈNÍ PORUCHY OSOBNOSTI NEUROBIOLOGY OF BORDERLINE PERSONALITY DISORDER Praško J.1,2, Látalová K.1, Grambal A.1, Raszka M.2 1 Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci 2 Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studii ABSTRACT: There is typical instability and dysregulation in behavior, affectivity and interpersonal relations in borderline personality disorder patients. Affective dysregulation is connected with low tolerance to frustration, hypersensitivity, high intensity and prolongation of affects. These clinical features correspondent with the brain imagine studies with hyperreactivity of amygdala and hypoactivity of prefrontal cortex in patients suffering with borderline personality disorder. There are finding from PET and fMRI studies showing, that psychotherapy can decrease the hyperactivity of amygdala and increase the hypoactivity of prefrontal cortex in patients with borderline personality disorder. Key words: borderline personality disorder, neurobiology, psychotherapy, brain changes, PET, fMRI Úvod: Základním rysem u hranièní poruchy osobnosti jsou vše prostupující vzorce nestability v interpersonálních vztazích, afektech, vnímání a hodnocení sebe, znaèná impulzivita, které se zaènou projevovat v èasné dospìlosti a objevují se v nejrùznìjších situacích. Pacient mívá chronické pocity prázdnoty, které støídají prudké zmìny afektivity a sebehodnocení. Excesivními pokusy vyhnout se opuštìnosti mohou vést k sebevražedným vyhrùžkám nebo sebepoškozujícím èinùm; pálení se cigaretou, poøezání kùže ostrým pøedmìtem, bušení konèetinou nebo hlavou do zdi apod. (i když ty se také mohou vyskytnout bez zjevných pøíèin). Pacient má nestálý obraz o sobì i druhých lidech, který se mìní rychle podle toho, zda se cítí pøijímán nebo odmítán èi opouštìn. Mívá potíže zvládnout svùj hnìv, sebe-nenávist èi kontrolovat svoje depresivní propady. Vztahy si buï idealizuje, nebo démonizuje a ke zmìnì postoje staèí nepodstatné podnìty. Nadmìrná dùvìra se mùže náhle mìnit ve vztahovaènost. K vyhledání terapie však vìtšinou nevede nestabilita ve vztazích, ale krátkodobé afektivní reakce se sebepoškozujícím chováním nebo dlouhodobé dekompenzace ve formì epizod akutní psychické poruchy. Èasto se objevují disociativní fenomény. Velmi pravdìpodobnì jsou temperamentové rysy osob s hranièní poruchou osobnosti geneticky pøenášeny. V rodinách bývá tendence k horší regulaci nálad a impulzù (Robinson, 2001). Hranièní porucha osobnosti se 5× èastìjší objevuje u pøíbuzných prvního stupnì než v bìžné populaci. V rodinì je také vyšší riziko závislosti na návykových látkách, disociální poruchy osobnosti a poruch nálady. U nìkterých pacientù bývá zvažován podíl organicity (perinatální poranìní mozku, encefalitida, poranìní hlavy aj.). Podle Linehanové (1993) je jádrem hranièní poruchy osobnosti porucha regulace emocí, která je do urèité míry vrozená, ale která je rozhodujícím zpùsobem upevnìna, pokud je takto postižené dítì vystaveno pùsobení systematicky diskvalifikujícího rodinného prostøedí. Vrozené faktory (napø. temperamentová agrese a hyperaktivita) se dostávají do interakce s faktory prostøedí a mohou vést k hromadìní negativních zkušeností dítìte.
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 Z environmentálních vlivù se èastìji objevuje sexuálního zneužívání v dìtství, týrání dítìte, odmítání, nadmìrný kriticismus nebo hyperprotektivita. Rodina dává pøednost závislým vztahùm pøed autonomními. Dìtství je èasto chaotické, rodièe støídavì zanedbávající a zneužívající, poèátek sexuálního života bývá pøedèasný nebo spojen se sexuálním zneužíváním. Rodinné vztahy mohou pøipomínat špatné televizní seriály. Patøí sem rùzné potyèky, problémy se zákonem, alkoholizmus rodièù, užívání drog, aféry jednoho nebo obou rodièù; traumatické opuštìní spojené s extrémními zážitky, odsouzení k samotì za to, že „jsem špatný“, útìky z domù apod. To vede k vytvoøení negativních „introjektù“ sebe i druhých osob. Dítì získává pøesvìdèení, že je špatné, ale i druzí jsou zlí a celý svìt je zlý. Vliv antidepresiv, lithia a antipsychotik: Farmakoterapie je používána k léèbì akutních pøíznakù bìhem období akutní dekompenzace. Nìkteré léky však mohou ovlivnit také rysy temperamentu. Pøíznaky, které pacient vykazuje, se týkají tøí základních okruhù, na které jsou zacílené farmakologické strategie. Jde o: • afektivní dysregulaci; • nedostateènou kontrolu impulzù; • kognitivnì-percepèní pøíznaky. Medikace mùže modulovat intenzitu afektù, kognitivní a impulzivní pøíznaky. Snížení psychopatologie pøi užívání antidepresiv a lithia a èasté objevení se depresivních epizod u hranièních pacientù vedou k úvaze o dysfunkci serotonergního systému (Siever a Davis, 1991). Dysfunkce regulace serotoninu je pokládána za etiopatogenetický faktor u poruch afektivity. Dále vše nasvìdèuje tomu, že dopamin souvisí s projevy agrese. To podnìcuje hypotézy o dysregulaci jednoho nebo obou systémù, jako podkladu pro neurobiologický mechanismus ležící pro projevy hranièní poruchy osobnosti. Odpovìï na antipsychotika je pokládána nìkdy za dùkaz svìdèící pro základní narušení kognitivních procesù. Jiné hypotézy se zabývají více sníženým prahem pro podráždìní v limbickém systému – hypersenzitivitu amygdaly na neutrální a podprahovì negativní podnìty. Zatím neexistují žádné specifické léky, které by cílenì dokázaly zmìnit osobnost hranièního pacienta. Ovšem situace není až tak beznadìjná, protože minimálnì nìkteré temperamentové rysy lze pomocí farmakoterapie ovlivnit (Siever a Davis, 1991; Silk, 1996). Allgulander et al. (1998) ukázali, že u úzkostných pacientù po léèbì paroxetinem došlo nejen k redukci úzkostných pøíznakù, ale objevilo se zlepšení v problematických osobnostních rysech. Došlo k poklesu vyhýbání se zranìní (harm avoidance) a vyhledávání nového (novelty seeking) a k pozitivnímu zvýšení sebe-øízení (self-directedness). Nálezy zobrazovacích metod u hranièní poruchy osobnosti: Johnson et al. (2003) ukázali, že u hranièních pacientù dochází ve stresu k poklesu prefrontálního metabolizmu serotoninu, takže se zdá, že pacienti v emoènì významných situacích mohou jen nedostateènì modulovat svùj afekt. Práce Donegana et al. (2003) ukazuje, že na rozdíl od zdravých kontrol dochází na fMRI k aktivaci amygdaly i po expozici neutrálních a spokojených tváøí, podobnì jako po expozici ustrašených nebo smutných oblièejù. Ukazuje se, že dialekticko-behaviorální terapie mùže pomoci afekt lépe zpracovat, což koresponduje se zvýšením prefrontálního metabolizmu a snížením aktivace limbického systému pøi zpracování emoènì významných situací (Herpertz et al., nepublikovaná data). Práce byla podpoøena projektem MŠMT ÈR 1M0517. LITERATURA Allgulander C, Cloninger CR, Przybeck TR a Brandt L: Changes on the temperament and character inventory after paroxetine treatment in volunteers with generalized anxiety disorder. Psychopharmacol Bull 1998; 34: 165-166. Donegan NH, Sanislow CA. Blumberg H, Fulbright RK, Lacadie C, Skudlarski P, Gore JC, Olson IR, McGlashan TH a Wexler BE: Amygdala hyperreactivity in borderline personality disorder: Implication for emotional dysregulation. Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003. Johnson PA, Hurley RA, Benkelfat C, Herpertz S and Taber KH: Understanding Emotion Regulation in Borderline Personality Disorder: Contributions of Neuroimaging. Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003; 15: 397-402. Linehan MM a Kehrer CA: Bordeline personality disorder. In: Barlow, D.H. (ed.): Clinical handbook of psychological disorders. A step-by-step treatment manual. The Guilford Press, New York 1993, s. 396-441. Robinson DJ: Poruchy osobnosti pod¾a DSM-IV. Vydavate¾stvo F Trenèín 2001; 138 s. Silk, K.: Rational pharmacotherapy for patients with personality disorders. In: Links, P. (ed.). Clinical assessment and management of severe personality disorders. Washington, DC: American Psychiatric Press 1996: 109-142. Siever, LJ a Davis, KL. A Psychological perspektive on the personality disorders. Am J Psychiatry 1991: 148: 1647-1658. doc. MUDr. Ján Praško, CSc. Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc Èeská Republika E-mail:
[email protected]
Krátká sdìlení
CO MOZEK DÌLÁ, KDYŽ NIC NEDÌLÁ? „DEFAULT MODE“ FMRI A JEHO OVLIVNÌNÍ PSYCHOPATOLOGIÍ A PSYCHOFARMAKY Horáèek J. Bližší informace nedodány KOGNITIVNÍ DEFICIT U SCHIZOFRENIE A MOŽNOSTI JEHO REMEDIACE COGNITIVE DEFICIT IN SCHIZOPHRENIA AND POSSIBILITIES OF ITS REMEDIATION Kuèerová H., Navrátilová P., Fejfarová H. SOUHRN: Kognitivní funkce a jejich narušení patøí k jaderným charakteristikám schizofrenního onemocnìní a významnì ovlivòují prùbìh a funkèní výsledné stavy tohoto onemocnìní. Výsledný stav onemocnìní je jen nepøímo ovlivnitelný farmakoterapií, která má velmi èasto limitovaný vliv na kognitivní funkce. Proto se hledají další možnosti, jak kognitivní deficit napravit. Mezi jiné nefarmakologické postupy, jako napø. rTMS (repetitivní transkraniální magnetická stimulace), patøí kognitivní remediace (rehabilitace). V souèasnosti se již jeví efektivnost tréninku kognitivních funkcí u pacientù se schizofrenií jako pomìrnì prokázaný fakt. Zatím však není pøíliš jasné, které formy kognitivní rehabilitace a remediace fungují nejlépe, a jakým zpùsobem, proto uvádíme pøehled možností rùzných forem a postupù u rehabilitace kognitivního deficitu u pacientù se schizofrenií. Neopominutelným pozitivním pøínosem tréninku kognitivních funkcí je mimo jiné také zlepšení sociability pacientù a možnost okamžité zpìtné vazby, kontroly vlastního výkonu. Klíèová slova: kognitivní deficit, neuropsychologická diagnostika, neuropsychologická rehabilitace a remediace, schizofrenie SUMMARY: Cognitive functions and their disruption belong to main characteristics of the illness of schizophrenia and it chiefly influences the process and the functional final stadiums of this disorder. Final stage of the disease can be influenced by pharmacotherapy only indirectly and its influence on the cognitive functions is only limited. For that reason new possibilities how to adjust the cognitive deficit are being searched. Among the other non pharmacological processes as for example rTMS (repetitive transcranial magnetic stimulation) belongs cognitive remediation (rehabilitation). Presently the effectiveness of the cognitive function training appears as a fact that is rather proofed. So far it is not clear enough which forms of the cognitive function rehabilitation and remediation work the best way and which way exactly, for that reason we state here list of possibilities of different forms and processes of cognitive deficit rehabilitation of patients suffering from cognitive function deficit. Another positive contribution of the cognitive function training cannot be omitted and it is among others improvement of patient’s sociability and possibility of immediate feedback, control of self achievement. Key words: cognitive deficit, neuropsychological assessment, neuropsychological rehabilitation and remediation, schizophrenia V poslední dobì se kognitivní deficit u nemocných schizofrenií dostává do popøedí zájmu neuropsychologických výzkumù. Kognitivní deficit u schizofrenie zahrnuje pøedevším poruchu pozornosti, pamìti a exekutivních funkcí. Dále se mohou objevit poruchy motorických dovedností, nìkterých aspektù øeèi a jazyka a vizuální percepce. Relativnì onemocnìním nedotèen zùstává expresivní slovník, všeobecné znalosti a schopnost abstrahovat podobnosti. Pokles intelektových schopností není univerzálním rysem kognitivního deficitu. Ukazuje se, že kognitivní deficit významnì ovlivòuje praktický život pacientù. Dává se do souvislosti zejména se sociálním a pracovním selháváním, stojí v pozadí ostatních pøíznakù schizofrenie, ovlivòuje úspìšnost léèby a potažmo kvalitu života pacientù. Specifický profil a míra takovéhoto poškození mùže být individuálnì odlišná. U nemocných schizofrenií jsou popisovány poruchy všech druhù pamìti, kromì pamìti procedurální. Nejvíce se zdá být porušena pracovní a krátkodobá verbální a vizuální pamìś. Dysexekutivní syndrom se u pacientù projevuje pøedevším nižší schopností formovat strategie vedoucí k cíli, nízkou flexibilitou pøi zmìnì strategie v závislosti na vnìjších podmínkách, poruchou plánování. Poškozeny jsou všechny typy pozornosti. Pøevážná vìtšina studií prokazuje, že neuropsychologický deficit je stabilní v èase, jeho souvislost se závažností pozitivní èi negativní symptomatiky zùstává nejasná. Schizofrennímu onemocnìní mohou pøedcházet drobné poruchy motorického vývoje, pozornosti, uèení a øeèi již v období dìtství. Topicky odpovídá charakter kognitivního deficitu fronto-temporální oblasti mozku, což potvrzují i výsledky zobrazovacích metod. Vyšetøení kognitivních funkcí u pacientù se schizofrenií je z mnoha dùvodù složité. Zatím neexistuje jednotná vyšetøovací baterie ani terminologický konsenzus, což zpùsobuje komplikace pøi získávání a interpretaci dat. Iniciativou MATRICS byla navržena univerzální baterie testù, která by mìla být citlivá ke všem specifickým doménám kognitivního deficitu u schizofrenie. Neuropsychologický deficit ovlivòuje nejen kvalitu sociálních dovedností, pracovní výkonnost a kvalitu života pacientù, ale také efektivitu rehabilitaèních postupù. Možnosti terapeutického ovlivnìní kognitivní dysfunkce jsou široké, jejich úspìšnost však dosud není detailnì prozkou-
22
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
mána. Terapie pacientù se schizofrenií by mìla integrovat farmakologickou intervenci, edukaci, nácvik sociálních dovedností a trénink kognitivních funkcí. Možnosti terapie kognitivního deficitu u schizofrenie: Pøestože existuje široká názorová shoda v tom, že poruchy kognitivních funkcí pøedstavují významnou symptomatologickou doménu schizofrenního onemocnìní a zásadnì interferují s jeho prùbìhem a zejména výslednými stavy, naše možnosti terapeutického ovlivnìní kognitivního deficitu jsou limitované. Vzájemný vztah mezi skuteèným (funkèním) výsledným stavem onemocnìní a jednotlivými léèebnými modalitami osvìtluje schéma na obrázku 1, pøevzaté a upravené podle Greena a Nuechterleina (1999). Z nìj je patrné, že koneèný stav není pøímým výsledkem farmakoterapie, ale je závislý na úrovni kognitivních funkcí. Ty jsou zde dále rozdìleny na funkce základní neurokognice (pozornost, pamìś vèetnì pracovní pamìti, øeè, exekutivní funkce) a na oblast sociální kognice, kam jsou øazeny emoce, vnímání, vytváøení sociálních schémat, adaptaèní schopnosti, náhled. Pozitivní úèinky na zmírnìní kognitivního deficitu u schizofrenie byly opakovanì prokázány pøi terapii antipsychotiky druhé generace, nicménì vlastní klinický efekt zùstává málo robustní. Léèba klasickými antidopaminergními antipsychotiky se až na výjimky obecnì nepovažuje za pøínosnou pro kognitivní postižení. Navíc potøeba pøídatné anticholinergní medikace ke zmírnìní nežádoucích úèinkù antipsychotik dále zhoršuje kognitivní výkon. Antipsychotika (klasická i nová atypická) sice vcelku spolehlivì kontrolují vlastní psychotické pøíznaky onemocnìní, zdá se však, že pozitivní symptomy zásadnìji neinterferují s neurokognicí. Naopak negativní pøíznaky (lépe terapeuticky ovlivnitelné novými antipsychotiky) a kognitivní funkce se pravdìpodobnì ovlivòují navzájem. Další možností jak zlepšit kognitivní deficit je farmakologická augmentace zamìøená na ovlivnìní dalších neurotransmiterových systémù, napøíklad podáním agonistù dopaminových D1 receptorù, alfa2 adrenergních receptorù, AMPA glutamátových receptorù. Nabízí se také možnost posílení kortikální cholinergní aktivity, aś už pomocí agonistù muskarinových M1 a M4 receptorù, anebo inhibitorù acetylcholinesterázy (ACEI), úspìšnì užívaných v terapii ostatních kognitivních poruch, jako je demence Alzheimerova typu. Nejvíce studovaným farmakem se stal ACEI donepezil. Ani jedna z uvedených dvojitì slepých placebem kontrolovaných studií, vèetnì nejdelší (16týdenní) originální èeské práce však neprokázala zlepšení kognitivních funkcí po pøídatné léèbì donepezilem. Prakticky aplikovatelnou alternativou terapie kognitivních poruch je neurokognitivní rehabilitace. Podle pøístupu lze hovoøit buï o „kognitivní remediaci“, která se pokouší pomocí opakovaného nácviku a osvojování si kompenzaèních strategií posilovat specifické funkce, anebo o „kognitivní adaptaci“, která pomáhá nemocným pøekonat jejich deficit modifikací prostøedí.
Obrázek 1: Vztah mezi léèbou, symptomy, kognitivními funkcemi a výsledným stavem onemocnìní (upraveno podle Greena a Nuechterleina, 1999). Závìr: Rehabilitace kognitivních funkcí by mìla být komplexní, široce pojatá a multimodální. Izolovaná rehabilitaèní intervence bývá ménì efektivní. Z praktických rehabilitaèních postupù užívaných i v našich podmínkách lze jmenovat „Integrovaný psychoterapeutický program pro schizofrenní pacienty“. Rehabilitaèní program zahrnující kognitivní trénink mùže být pro nemocné velkým pøínosem. A to i za pøedpokladu, že mùže pøinést pouze doèasné nebo èásteèné zlepšení, nikoliv trvalý návrat k normì. Pozitivnì pùsobí také na redukování nutnosti hospitalizace. Tato práce byla podpoøena výzkumným zámìrem Ministerstva školství, mládeže a tìlovýchovy ÈR MSM0021622404.
23
LITERATURA Bracy OL. Cognitive rehabilitation: a process approach. Cogn Rehabilit 1986;4:10-17. Green MF, Nuechterlein KH. Should Schizophrenia be Treated as a Neurocognitive Disorder? Schizophrenia Bulletin 1999; 25(2):308-318. Harvey PD, Green MF, Keefe RS, Velligan DI. Cognitive functioning in schizophrenia: a consensus statement on its role in the definition and evaluation of effective treatments for the illness. J Clin Psychiatry 2004;65:361-372. Kurtz MM. Neurocognitive rehabilitation for schizophrenia. Curr Psych Rep 2003;5:303–310. Mishara AL, Goldberg TE. A meta-analysis and critical review of the effects of conventional neuroleptic treatment on cognition in ¬schizophrenia: opening a closed book. Biol Psychiatry 2004;55:1013-1022. Rodriguez M, Mohr P, Preiss M. Program poèítaèové rehabilitace kognitivních funkcí u schizofrenie. Psychiatrie 2002;6(Suppl.4):42-45. Sharma T, Harvey P, eds. Cognition in Schizophrenia. New York: Oxford University Press, 2000; 363 pp. Tùma I, Lenderová Z. Schizofrenie a kognitivní funkce. Psychiatrie 2001;5:275–284. Twamley EW, Jeste DV, Bellack AS. A review of cognitive training in schizophrenia. Schizophr Bull 2003;29:359-382. Wykes T. Cognitive rehabilitation and remediation in schizophrenia. In: Cognition in Schizophrenia. Eds.: Sharma T, Harvey P. New York: Oxford University Press, 2000: 332-351. PhDr. Hana Kuèerová PhD. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno E-mail:
[email protected] SLEDOVÁNÍ EFEKTU KOGNITIVNÍ REMEDIACE EVALUATION OF COGNITIVE REMEDIATION EFECTS Rodriguez M.1,3, Kawaciuková R.1,3, Bankovská-Motlová L.1,2,3, Mohr P.1,2,3, Dragomirecká E.1, Novák T.1,2,3, Preiss M.1,3, Šedivá J.3 1 Psychiatrické centrum Praha 2 3. lékaøská fakulta UK Praha 3 Centrum neuropsychiatrických studií SOUHRN: Jedním z cílù psychiatrických rehabilitaèních programù jsou úèinné nepsychofarmakologické intervence zamìøené na zlepšení kognitivního deficitu u pacientù s neuropsychiatrickými onemocnìními, pøedevším u pacientù se schizofrenním onemocnìním. Pøíspìvek pøináší pøehled úèinnosti rùzných pøístupù ke kognitivní remediaci v rámci rehabilitaèních programù. Zaroveò prezentujeme výsledky vlastního sledování a porovnání dvou rùzných pøístupù ke kognitivní remediaci a jejich efekt na kognici: metodu „tužka a papír“ v rámci komplexního strukturovaného klinického programu denního stacionáøe a metodu poèítaèového tréninku v rámci jednoduchého programu laboratorního sledování. Obì skupiny prokázaly zlepšení kognitivního výkonu, signifikantnìjší a globálnìjší zlepšení bylo zaznamenáno u pacientù v denním stacionáøi. Klièová slova: schizofrenie, kognitivní deficit, rehabilitace, remediace SUMMARY: One of the aims of psychiatric rehabilitation programs is to identify effective non-psychopharmacological interventions for improvement of cognitive deficit in patients with neuropsychiatric disorders, including schizophrenia. The paper reviews efficacy of various cognitive remediation strategies that are part of rehabilitation programs. We also present the results of our investigation comparing two different approaches in cognitive remediation and their effects on cognition: a method “paper and pencil”, included in a complex structured clinical day program and a method of computer-assisted training in the laboratory investigatory program. Both groups demonstrated significant improvement in cognitive functions, greater and more global improvement in patients of the complex day program. Key words: schizophrenia, cognitive deficit, rehabilitation, remediation V Èeské republice je evidováno 0,8–1,6 % pracovních neschopností (999/100 000 pojištìncù) z psychiatrické indikace. Nejvìtším procentem jsou zasotoupeni lidé s neurotickými poruchami, nejdelší neschopnosti jsou ale u pacientù s psychózami a s afektivními poruchami. Psychiatrická onemocnìní jsou také èastým dùvodem invalidizace. V roce 2001 bylo ze všech novì uznaných invalidních dùchodù 8,5 % dùchodù pro psychiatrické onemocnìní, nejèastìji pro mentální retardace a psychotická onemocnìní. Pouze každý 7. pøíjemce invalidního dùchodu se opìt zaøadí do pravidelné práce. (Baudiš, 2006) Onemocnìní schizofrenního okruhu stále patøí mezi nemoci s nejvyšší mírou funkèního postižení. Kromì samotné povahy onemocnìní, spoleèen-
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 ského stigmatu a reziduálních pøíznakù je to právì kognitivní deficit, který má významný negativní vliv na sociální selhávání. Narušení psychosociálního fungování pøetrvává i v dobì remise onemocnìní. U pacientù se schizofrenií byl opakovanì potvrzen vztah mezi jednotlivými doménami kognitivního deficitu a úrovní sociálního fungování, jako jsou schopnosti øešit interpersonální, vztahové problémy, ale také úroveò pracovního zaøazení a samostatného fungování (Addington et al., 1998; Hofer et al., 2005; Laes a Sponheim, 2006). Zdá se, že tento kognitivní deficit má urèitý fyziologický korelát, lze jej detekovat již na poèátku onemocnìní a také je zjevné, že kognitivní zlepšení má pøímý dopad na každodenní fungování. Aèkoliv farmakologická léèba symptomù onemocnìní ze schizofrenního okruhu zaznamenala od nástupu atypických antipsychotik v 90. let 20. století významné pokroky, tato léèba dosud nedokázala výraznì zmírnit kognitivní deficit. Kognitivní dysfunkci lze zmírnit i nefarmakologickými pøístupy. Možnosti takovéhoto ovlivnìní kognitivního deficitu jsou cílem rehabilitaèních programù pro pacienty se schizofrenií s prokázaným deficitem. Tyto programy, pøedevším remediaèního typu, dnes nabízí pomìrné široké spektrum intervencí od úzce zamìøených specializovaných tréninkù až po komplexní programy. Jejich cílem je zlepšení kognitivních funkcí èi kompenzace jejich deficitù. Komplexní programy aspirují i na zlepšení sociální kompetence, podporu adaptivních funkcí a ovlivnìní prostøedí. Mezi základní jednoduché programy, kromì tradièních cvièení typu „tužka, papír“, poèítáme dnes i poèítaèové tréninkové programy. Tyto programy obsahují obvykle rùzné moduly zamìøené na nácvik jednotlivých kognitivních funkcí èi jejich kombinace a jsou dobrým pomocníkem kognitivního terapeuta. Jednou z nejdùležitìjších otázek sledovaných v rehabilitaci je dichotomie mezi jednoduchými vs. komplexními programy. Zvažuje se, zda komplexní program, kde trénink kognice je jen souèásti dílèího programu, má v porovnání s cíleným tréninkem kognitivních funkcí globálnìjší dopad na kognitivní funkce a tudíž je efektivnìjší z èasových a ekonomických dùvodù. Cílem práce je pøinést základní teoretický pøehled v oblasti efektivity kognitivní remediace u pacientù se schizofrenním onemocnìním (Mc Gurk Meltzer, 2000; Medalia Richardson, 2005) a zároveò prezentovat vlastní výsledky porovnání dvou rùzných pøístupù nefarmakologického ovlivnìní kognitivního deficitu u pacientù se schizofrenií. První pøístup, jenž byl souèástí stacionárního programu Psychiatrického Centra Praha (PCP), je komplexní rehabilitaèní, zamìøený více klinicky. Druhý pøístup je laboratorní a cílený, probíhá v rámci programu poèítaèového tréninku kognitivních funkcí v PCP. Oba programy trvají 8 týdnù. Obì skupiny tvoøili pacienti s diagnózou schizofrenního onemocnìní, ve stabilní fázi a s prokazatelným kognitivním deficitem. U pacientù byly pøed a po programu zaznamenány pamìśové a pozornostní promìnné. Data se analyzovala nejdøíve pro každou skupinu zvlášś a poté jsme signifikantní zlepšení porovnali mezi obìma skupinami. Aèkoliv obì skupiny prokazovaly stejný trend nárùstu kognitivního výkonu, signifikantnìjší a globálnìjší zlepšení prokázali pacienti navštìvující denní stacionáø. Tyto nálezy jsou v souladu s literaturou, podle níž je nejlepšího efektu dosaženo v rámci komplexních programù. Podpoøeno projektem MŠMT CNS 1M0517.
Krátká sdìlení
INDIVIDUÁLNÍ TRÉNINK KOGNITIVNÍCH FUNKCÍ (TKF) U PACIENTÙ SE SCHIZOFRENNÍM ONEMOCNÌNÍM INDIVIDUAL TRAINING OF CONGNITIVE FUNCTIONS FOR PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIC DISORDER Benešová M.1,2, Nondek M.1,2 1 Obèanské sdružení Green Doors 2 Psychiatrická léèebna Bohnice
Rodriguez M. Úvod do problematiky neuropsychologické rehabilitace. In Preiss M, Kuèerová H et al. eds. Neuropsychologie v psychiatrii. 2006; Grada, Praha.
SOUHRN: Trénink kognitivních funkcí (dále TKF) se ukazuje jako jeden z efektivních zpùsobù nefarmakologického ovlivnìní kognitivního deficitu u pacientù s diagnózou ze schizofrenního spektra (schizophrenia spectrum disorders) (Twamley et al., 2003). V souèasné dobì je výzkum efektu této služby ve fázi zjišśování, které formy a faktory TKF jsou efektivnìjší a pro jaký typ pacientù. Dále je otázkou, v které fázi onemocnìní je TKF nejvhodnìjší a jak nastavit vhodnou míru zátìže (McGurk et al., 2007). Náš pøíspìvek bude zamìøen na pøiblížení specifik individuálního tréninku kognitivních funkcí. Tento design je výhodný svou pružností, se kterou mùže reagovat na zakázku klienta, výsledky neuropsychologické diagnostiky i obtíží, které pociśuje v bìžném životì. TKF v našem designu má frekvenci dvakrát týdnì a probíhá po dobu jeden a pùl hodiny. Klient absolvuje cca 20 sezení. Jejich obsahem jsou cvièení s neurorehabilitaèním programem Neurop – II, rùzné manipulaèní úlohy a cvièení tužka – papír. Naše pojetí TKF je více zamìøené na kompenzaèní pøístup s dùrazem na exekutivní funkce, metakognici, nácvik kognitivních heuristik a náhled na vlastní výkonnost (Koren et al., 2006). V prùbìhu TKF se orientujeme na zvyšování ekologické validity efektu jeho propojováním s aktivitami v bìžném životì pacientù (Preiss, Kuèerová, 2006). Pøi mìøení efektu TKF používáme jednotnou baterii neuropsychologických testù (test-retest design), které odpovídají základním oblastem kognitivního deficitu u pacientù se schizofrenií (Nuechterlein et al., 2004). Dále je ekologická validita TKF mìøena sebeposuzovacími dotazníky zamìøenými na projev deficitu kognitivní funkcí v bìžném životì a dotazníky pro blízké osoby pacientù. Mìøení subjektivního vnímání pacientových obtíží v bìžném životì, stejnì tak, jako mìøení kvality života (Quality of Life) se ukazuje být dùležitým zdrojem informací pøi hodnocení efektu léèby (Nondek et al., 2009). Pozitivní efekt TKF se projevuje jak u neuropsychologických testù, tak u dotazníkù pro pacienty a jejich blízké osoby. Na závìr pøíspìvku bude uvedena kazuistika ilustrující možnosti a meze individuálního pøístupu k pacientùm v rámci TKF. Klíèová slova: schizofrenie, kognitivní deficit, trénink kognitivních funkcí SUMMARY: Training of cognitive functions (TCF) has been proved as an effective approach of non-pharmacological improvement of cognitive deficit observed in cases of patients suffering of schizophrenia spectrum disorders (Twamley et al., 2003). Nowadays the research of positive effects of this therapeutic intervention is in a stage of surveying forms and factors of TCF suitable for various categories of patients. It is an important question in which phase of the disorder the TCF is the most effective and how to adjust an optimal level of TCF difficulty (McGurk et al., 2007). Our communication is focused on specific features of individual TCF. An advantage of such design is a flexibility allowing us to react on client needs, results of neuropsychological diagnostics and difficulties met by our clients in their everyday lives. The frequency of TCF is twice a week and each session lasts one hour and thirty minutes, in total about 20 sessions. The program has been composed of training with neuro-rehabilitation PC software (Neurop-II), manipulation tasks and „pencil-paper“ methods. The conception of our TCF program is more focused on a compensatory approach with emphasis on executive functions, meta-cognition, training of cognitive heuristics and insight into own patient‘s performance (Koren et al., 2006). During TCF we focus on enhancement of ecological validity of the effect via relating the training to everyday activities of the patients (Preiss and Kuèerová, 2006). A standardized battery of neuropsychological tests is used for evaluation of TCF effects (test-retest design). The tests correspond to basic areas of cognitive deficit of patients suffering from schizophrenia (Nuechterlein et al., 2004). Moreover, the ecological validity of TCF is evaluated by questionnaires focused on manifestations of the deficit of cognitive functions in everyday life as well as questionnaires for significant other. Evaluation of subjective perception of patient‘s difficulties in everyday life as well as evaluation of life quality is proven as an important source of information about therapy effect (Nondek et al., 2009). Positive effects of TCF are manifested both by neuropsychological tests and questionnaires for patients and significant other. A case study illustrating potential and limits of individual approach to TCF for patients suffering with schizophrenia is included. Key words: schizophrenia, cognitive dysfunction, cognitive remediation Podpoøeno projektem MPSV na podporu sociálních služeb s regionální/místní pùsobností - Hl. m. Praha, úèelovou dotací èíslo DOT/4/03/001903/2008 od magistrátu Hl. m. Praha a darem od Fondu RWE Transgas prostøednictvím Nadace Charty 77.
PhDr. Mabel Rodriguez Psychiatrické Centrum Praha Centrum neuropsychiatrických studií E-mail:
[email protected]
LITERATURA Koren D, Siedman LJ, Goldsmith M, Harvey PD. Real-world cognitive-and metacognitive-dysfunction in schizophrenia a new approach for measuring (and remediating) more „right stuff“. Schizophrenia Bulletin 2006, 32, 310-326.
LITERATURA Addington J, McCleary L, Munroe-Blum H. Relationship between cognitive and social dysfunction in schizophrenia. Schizophrenia Research 1998;34(1-2):59-66. Baudiš P. Psychiatrie v èíslech; 2006, Psychiatrické Centrum Praha. Hofer A, Baumgartner S, Bodner T, Edlinger M, Hummer M, Kemmler G, Rettenbacher MA, Fleischhacker WW. Patient outcomes in schizophrenia II: the impact of cognition. Eur Psychiatry 2005;20(5-6):395-402. Laes JR, Sponheim SR. Does cognition predict community function only in schizophrenia?: a study of schizophrenia patients, bipolar affective disorder patients, and community control subjects. Schizophr Res 2006;84(1):121-31. McGurk SR, Meltzer HY. The role of cognition in vocational functioning in schizophrenia. Schizophrenia Research 2000;45:175-184. Medalia A, Richardson R. What Predicts a Good Response to Cognitive Remediation Interventions? Schizophrenia Bulletin 2005, 31(4):942-953. Rodriguez M, Preiss M, Mohr P. Program poèítaèové rehabilitace kognitivních funkcí u schizofrenie. Psychiatrie 2002; 6(suppl. 4):42-45. Rodriguez M, Mohr P, Preiss M, Krulišová O, Kawaciuková R. První výsledky poèítaèové rehabilitace kognitivních funkcí u schizofrenie. Psychiatrie 2004;8 (Suppl. 3):71-75.
24
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
McGurk SR, Twamley EW, Sitzer DI, McHugo GJ, Mueser KT. A metaanalysis of cognitive remediation in schizophrenia. The American Journal of Psychiatry 2007, 164, 1791-1802. Nondek M, Doèkalová E, Preiss M, Motlová L. Efektivita denního stacionáøe u pacientù s diagnózou ze schizofrenního okruhu. Psychiatrie 2009, 1 (v tisku). Nuechterlein KH, Barch DM, Gold JM, Goldberg TE, Green MF, Heaton RK. Identification of separable cognitive factors in schizophrenia. Schizophrenia Research 2004, 72, 29-36. Preiss M, Kuèerová H a kol., eds. Neuropsychologie v psychiatrii. Praha: Grada, 2006. Twamley EY, Jeste DV, Bellack A. A review of cognitive training in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 2003, 29, 359-381. Mgr. Miroslava Benešová Mgr. Michal Nondek O. s. Green Doors Jelení 15, Praha 1 E-mail:
[email protected] PRVNÍ ZKUŠENOSTI S PC REHABILITAÈNÍM PROGRAMEM NA PSYCHIATRICKÉ KLINICE V BRNÌ Fejfarová H., Navrátilová P. Bližší informace nedodány KLASIFIKACE KATATONIE VE SVÌTLE NOVÝCH POZNATKÙ Látalová K. Bližší informace nedodány SUBJEKTIVNÍ A OBJEKTIVNÍ PROJEVY KATATONIE A MECHANIZMY JEJICH VZNIKU SUBJECTIVE AND OBJECTIVE SIGNS OF CATATONIA AND MECHANISMS OF THEIR DEVELOPMENT Maršálek M. Psychiatrická léèebna Bohnice, Praha 8 SOUHRN: Katatonie je nespecifický syndrom vázaný na široký okruh psychiatrických, neurologických a somatických onemocnìní. Hlavní pøíznaky poruchy jsou mutizmus, nehybnost, nástavy, negativizmus, stereotypie a echomatizmy. Patofyziologie základních katatonních pøíznakù je vysvìtlena pomocí modelu vertikální a horizontální kontroly pohybù. Klíèová slova: subjekitvní a objektivní pøíznaky katatonie, vertikální a horizontální systém kontroly pohybu SUMMARY: Catatonia is a nonspecific syndrome associated with a wide variety of psychiatric, neurologic and medical disorders. Mutism, immobility, posturing, negativism, stereotypy and echophenomena are recognised as a principal signs of the disorder. Pathophysiology of main catatonic symptoms is explained using a model of vertical and horizontal control of movements. Key words: subjective and objective symptoms of catatonia, movement control vertical and horizontal system Katatonie je nespecifický syndrom vázaný na široký okruh psychiatrických, neurologických a somatických onemocnìní. Hlavními pøíznaky poruchy jsou mutizmus, nehybnost, nástavy, negativizmus, stereotypie a echomatizmy. Pøíznaky spojené se stuporem patøí mezi vùbec nejrozšíøenìjší katatonií projevy. Pøítomnost katatonních pøíznakù zhoršuje prognózu základního onemocnìní. Proto je dùležité poruchu vèas identifikovat. Katatonní schizofrenie má proti jiným druhùm schizofrenie první hospitalizaci v mladším vìku, jeví víc agrese a hospitalizace mají èastìjší a delší (Mimica et al., 2001). Je silná vazba na negativní schizofrenní syndrom (Mimica et al., 2001). U chronické formy katatonie jsou nutné vyšší dávky antipsychotik 1. generace. Podobnì nepøíznivé podmínky jako u katatonií v rámci schizofrenie jsou i u jiných onemocnìní, u kterých se katatonie vyskytuje. Podkladem heterogenních katatonních projevù jsou poruchy centrálních nervových okruhù, které se podílejí na vertikálním i horizontálním systému øízení chování a pohybu. Obecnì platí, že poruchy jen ve vertikálních okruzích (subkortiko – kortikálních) se projevují jako motorické symptomy - poruchy pohybu a poruchy horizontálních systémù (fronto – parietálních, kortiko – kortikálních) jako psychomotorické poruchy, tedy poruchy chování. Základem je narušené spojení mezi naplánováním a provádìním pohybu, zajištìné pravým prefrontálním kortexem a prùbìžnou kontrolou jeho provádìní vyhodnocovanou v pravém parietálním laloku. Zobrazovací a funkèní vyšetøení mozku v souèasné dobì umožòují vysvìtlit hypoteticky vìtšinu zvláštností katatonních projevù. Katatonní nástavy jsou typickým dùsledkem pøerušené vazby laterálního orbitofrontálního kortexu (LOFC), odpovìdného za naplánování pohybu a jeho on line monitorování s dolním zadním parietálním lalokem (PIPC) zajišśujícím
25
uvìdomìní umístìní tìla v prostoru a zahájení ukonèení pohybu. Proto pacient pohyb zahájí, ale nedokonèí a zùstane v „antigravitaèním postavení“. Toto postavení si pøitom neuvìdomuje, a tím ani pozdìji nepamatuje, pøestože má vzpomínky na celou situaci plnì zachovány (na pohybové nosoagnózii se podílí také ventro a dorsolaterální nefrontální kortex [DLPFC a VLPFC]). Za stupor a mutizmus jsou odpovìdné poruchy mezi mediálním prefrontálním kortexem (MPFC socio – emocionální integrace) a pøedním cingulárním kortexem (ACC emoèní uvìdomování). Komplex tzv. ochrannì kompulzivních projevù katatonie (negativismus, stereotypie, manýrování, echomatizmy) souvisí s narušením kontaktu DLPFC a VLPFC. Úzkosti pøi katatonii souvisejí nejspíš s narušením èinnosti mediálního orbitofrontálního kortexu (MOFC vytváøení odpovìdi na negativní stimuly) a následné nezvládání afektu, které se mùže rozvinout až do raptu, je odrazem narušení spojù MOFC a LOFC (plánování, on line monitoring) (Northoff, 2002). LITERATURA Mimica N et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2001;251 Suppl 1: I17-20. 2001. Northoff G. Behav Brain Sci 2002;25: 555-577. prim. MUDr. Michal Maršálek, CSc. Psychiatrická léèebna Bohnice Ústavní 91 181 02 Praha 8 – Bohnice E-mail
[email protected] SUBJEKTIVNÍ PROŽÍVÁNÍ KATATONIE A JEJÍ EXPERIMENTÁLNÍ MODELOVÁNÍ Horáèek J. Bližší informace nedodány ZKUŠENOSTI S VYUŽITÍM NEJNOVÌJŠÍCH DNA TECHNOLOGIÍ V MOLEKULÁRNÍ PSYCHIATRII THE EXPERIENCES WITH MOST MODERN DNA TECHNOLOGIES IN MOLECULAR PSYCHIATRY Lochman J., Šerý O. Laboratoøe molekulární fyziologie, Ústav biochemie, Pøírodovìdecká fakulta, Masarykova univerzita, Brno SOUHRN: Nejnovìjší DNA technologie, jakými jsou DNA èipy a sekvenátory 2. generace, se zaèínají uplatòovat také ve výzkumu patogeneze psychických poruch. Zatímco DNA èipy umožòují provést za jeden den až 100 miliónù polymorfizmù, sekvenátory 2. generace umožòují sekvenovat až jeden miliardu bazí za den. Tento pøevratný nárùst v analytických metodách molekulární biologie nabízí netušené možnosti a v nìkolika pøíštích letech se výraznì odrazí ve výzkumu v oblasti molekulární psychiatrie. Díky intenzivnímu výzkumu lze do deseti let pøedpokládat odhalení veškerých genù a jejich polymorfizmù podílejících se na patogenezi schizofrenie, Alzheimerovy choroby nebo afektivních poruchách. Klíèová slova: DNA èip, PCR, sekvenace, DNA, gen, polymorfizmus, psychická porucha SUMMARY: The most modern DNA technologies as DNA chips and the sequencing of second generation are used also in the research of the pathogenesis of psychiatric disorders. The DNA chips allow to analyze up to 100 millions of polymorphisms per day and sequencing instruments of second generation allow to read up to 1 billion base pairs per day. This revolutionary increasing of success of analytic methods in molecular biology offers unsuspected possibilities that should express in the field of the molecular psychiatry research in the next years. According to intensive research, the uncovering of all genes and polymorphisms responsible for the pathogenesis of schizophrenia, Alzheimer disease and affective disorders can be supposed. Key words: DNA chip, PCR, sequencing, DNA, gene, polymorphism, psychiatric disorder V roce 1983 objevil Kary Mullis princip øetìzové polymerázové reakce (polymerase chain reaction – PCR). V roce 1985 byla publikována první práce, která metodu PCR použila. Metoda PCR umožnila množení vybraného úseku DNA in vitro bez živých organizmù za použití dvou primerù, krátkých oligonukleotidù, ohranièujících oblast zájmu. Tato novinka v molekulární biologii nejenom umožnila detekci rùzných polymorfizmù DNA ve vztahu ke geneticky podmínìným chorobám, ale záhy zaèala zasahovat také do diagnostických postupù v lékaøské mikrobiologii a genetice. Pøedností metody PCR byla hned od poèátku její vysoká senzitivita a specifita, kdy na namnožení potøebného identifikovatelného množství DNA staèilo asi 100 templátových molekul DNA. Pozdìji byla zavedena tzv. nested PCR metoda, která nejenže až stonásobnì zvýšila senzitivitu metody (až na jednu templátovou DNA), ale zavedením dalších specifických primerù také zvýšila specifitu metody. Nested PCR využívá dvou párù primerù (vnìjších primerù ohranièujících vìtší úsek DNA a vnitøních
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 primerù, ohranièujících menší úsek DNA) a dvou amplifikaèních reakcí za sebou. Do nedávné doby k detekci amplifikované DNA vìtšinou sloužila elektroforéza a specifita PCR metody byla ovìøována porovnáním délky amplifikovaného fragmentu s délkovým standardem. Další vývoj nastal se zavedením metody tzv. RealTime PCR, která umožòuje sledování pøibývání DNA v prùbìhu její amplifikace v „reálném èase“. Pøi metodì RealTime PCR jsou využívány dva primery a sonda s fluorescenèní znaèkou, která po ozáøení svìtlem o urèité vlnové délce emituje záøení o vlnové délce, která je specifická pro danou znaèku. Na první pohled by se mohlo zdát, že vzhledem k tomu, že pøi metodice RealTime PCR jsou používány pouze dva primery jako u klasické metody PCR, mùže dojít ke snížení senzitivity metody, ale opak je pravdou. Pøi vhodném nastavení metody RealTime PCR mùže být senzitivita metody dokonce vyšší než u metody nested PCR. Od samého poèátku metoda PCR našla uplatnìní v detekci DNA polymorfizmù, a to jak délkových, tak bodových. Typickou a nejznámìjší analýzou délkových polymorfizmù pomocí PCR je bezesporu metoda sloužící k urèení pøíbuznosti osob, kdy zkoumáme délkové variace v rámci repetitivních sekvencí nacházejících se v molekule DNA. Pøi analýze bodových polymorfizmù se provádí tzv. PCR-RFLP (restriction fragment lenhgth polymorphism) analýza, kdy po namnožení vybraného úseku DNA analyzujeme daný polymorfizmus pomocí restrikèních endonukleáz, enzymù, které jsou schopny specificky štìpit DNA v urèitých sekvencích. Výsledkem analýzy je poté porovnání délky fragmentù vzniklých po rozštìpení restrikèní endonukleázou. V souèasné dobì je však tato metoda nahrazována modernìjšími metodami umožòujícími rychlejší analýzu velkého množství vzorkù, jakou je napø. RealTime PCR metoda. Objev øetìzové polymerázové reakce (PCR) pøedznamenal prudký vývoj molekulární biologie a umožnil její praktické aplikace do klinické praxe. Souèasnou diagnostiku mnohých infekèních chorob a geneticky podmínìných chorob si již nelze bez PCR analýzy pøedstavit. Pøitom od objevu PCR ubìhlo teprve 25 let. Za tuto dobu byla díky metodì PCR provedena obrovská spousta velkých asociaèních studií psychických poruch. Byly nalezeny stovky mutací a polymorfizmù, které ovlivòují patogenezi tìchto poruch. Analýza pomocí DNA èipù V posledních letech se objevily další nové postupy analýzy DNA. Jedná se o takzvané microarray – DNA èipy. V souèasné dobì exitují dvì spoleènosti, které lze nazvat lídry v oblasti DNA èipù. Jedná se o americké spoleènosti Affymetrix a Illumina. Spoleènost Illumina používá speciální destièky, na jejichž povrchu jsou umístìny miniaturní kulièky. Každá kulièka na svém povrchu nese speciální sekvenci, která je specifická pro analýzu jednoho daného polymorfizmu. Celý proces detekce polymorfizmù pak lze popsat následovnì. Pøi genotypizaci jsou využívány tøi oligonukleotidy (krátké sekvence DNA). Dva z nich jsou alelicky specifické (rozpoznávají na DNA jednotlivé varianty polymorfizmù), kdy každý z nich nese odlišnou fluorescenèní znaèku (znaèka, která vydává po ozáøení svìtlo o urèité vlnové délce). Tøetí oligonukleotid je specifický k sekvenci vyskytující se za analyzovaným polymorfizmem (lokusovì specifický oligonukleotid – LSO). Tento LSO nese navíc sekvenci, která specificky hybridizuje k sekvenci navázané na kulièce. Pøi vlastní metodì na analyzovanou sekvenci DNA hybridizují alelicky specifické oligonukleotidy a LSO. Následnì se amplifikuje pouze ten produkt, který obsahuje alelicky specifický oligonukleotid, který je na 3´konci komplementární ke genotypizovanému polymorfizmu. Namnožená DNA poté hybridizuje na základì specifické sekvence v rámci LSO k dané kulièce. Každý produkt pøitom nese specifickou fluorescenèní barvu, vázanou na alelicky specifickém oligonukleotidu. Vzhledem k tomu, že každá kulièka je specifická (nese specifickou sekvenci k analyzovanému lokusu) a pøi hybridizaci k ní hybridizuje amplifikovaná sekvence se specifickou barvou, tak po ozáøení svìtlem o specifické vlnové délce je možno z emitované fluorescence a pozice kulièky na èipu urèit daný polymorfizmus. Pro každou alelu se využívá jiná barva, takže pokud kulièka záøí jednou barvou, jedná se o homozygota, pokud obìma barvami, jedná se o heterozygota. Spoleènost Affymetrix využívá pro genotypizaci technologii GeneChip Arrays. GeneChip microarray se skládá z malých DNA fragmentù (nazývaných próbami), které jsou pomocí speciální chemie syntetizovány na specifickém místì (znaèce) na povrchu èipu potaženém køemíkem. Takovýchto specifických znaèek mohou být na jedné GeneChip Array milióny. Pro každý polymorfizmus jsou pomocí této technologie nasyntetizovány dvì próby, kdy každá z nich nese pøibližnì uprostøed sekvence pøíslušnou variantu polymorfizmu. Pøi vlastní genotypizaèní analýze je genomová DNA hybridizována na GeneChip Array, kdy k jednotlivým próbám na èipu hybridizují pouze 100% komplementární sekvence na DNA. Po provedené hybridizaci je èip skenován pomocí speciálního fluorescenèního skeneru, kdy jsou zaznamenány pouze ty pozice na èipu, ve kterých došlo k úspìšné hybridizaci mezi próbou a fluorescenènì znaèenou genomovou DNA. Takto skenovný èip je poté vyhodnocen softwarem, který pøiøadí k jednotlivým pozicím na èipu pøíslušné sekvence prób a tím i pøíslušnou variantu polymorfizmu vyskytující se v genomové DNA. Sekvenace DNA Pro všechny výše uvedené metodické pøístupy je nutná jedna základní podmínka – znalost sekvence DNA. První sekvenèní metoda založená na chemické modifikaci bází a jejich následném štìpení, spojená s autoradio-
Krátká sdìlení
grafickou detekcí, byla publikována v roce 1977 autory Allanem Maxamem and Walterem Gilbertem. Tato metoda umožòovala sekvenaci krátkých fragmentù DNA v øádu stovek, pozdìji tisícù bází za den. Po objevu PCR byla publikována Frederickem Sanderem terminátorová metoda sekvenace využívající fluorescenènì znaèených dideoxynukleotidù, tzv. terminátorù. Na principu této metody byly sestrojeny sekvenátory 1. generace, které jsou v souèasné dobì hojnì používány k sekvenacím a mimo jiné na nich byla provedena sekvenace lidského genomu v rámci mezinárodního projektu HUGO. Jeden takovýto sekvenátor je v dnešní dobì schopen sekvenovat pøibližnì 2000 kbází/den. V posledních dvou letech byly na trh uvedeny sekvenátory 2. generace, které byly vyvíjeny se snahou sekvenovat celý lidský genom èítající pøibližnì 3,2 miliardy bází v øádu dnù za cenu blížící se nìkolika tisícùm dolarù. V souèasné dobì jsou na trhu sekvenátory 2. generace firem Illumina (systém SOLEXA), Roche (FLX systém) a Applied Biosystems (SOLiD systém). Sekvenace v tìchto systémech je provádìna na základì hybridizaèních technik (SOLEXA), pyrosekvenace (FLX) a ligace (SOLiD), kdy pomocí tìchto pøístrojù jsme schopni sekvenovat až 1 miliardu bazí/den. Tyto sekvenátory tak umožòují provést sekvenaci celé lidské genomové DNA v øádu dní, èímž otevírají zcela nové možnosti pro odhalení dalších polymorfizmù, kterých bylo do souèasné doby identifikováno více než 11 miliónù. Tyto nové postupy v DNA analýzách umožní v pøíštích nìkolika letech pomocí asociaèních studií odhalit zásadní pøíèinné polymorfizmy podílející se na patogenezi psychických poruch. Podìkování: Tato práce byla podpoøena Interní grantovou agenturou Ministerstva zdravotnictví Èeské republiky (IGA MZ ÈR è. NR9298-3/2007). Mgr. Jan Lochman, Ph.D. Laboratoøe molekulární fyziologie Ústav biochemie, Pøírodovìdecká fakulta Masarykova univerzita, Kotláøská 2, 611 37 Brno E-mail:
[email protected] EREKTILNÍ DYSFUNKCE A PARAOXONÁZA: VÝSLEDKY Z ANALÝZY NA DNA ÈIPU ERECTILE DYSFUNCTION AND PARAOXONASE: RESULTS OF DNA CHIP ANALYSIS Šrámková T.1,2, Lochman J.3, Sutorý M.1, Šerý O.3 1 Klinika traumatologie, Lékaøská fakulta, Masarykova univerzita, Úrazová nemocnice, Brno 2 Ústav psychologie a psychosomatiky, Lékaøská fakulta, Masarykova univerzita, Brno 3 Laboratoøe molekulární fyziologie, Ústav biochemie, Pøírodovìdecká fakulta, Masarykova univerzita, Brno SOUHRN: Erektilní dysfunkce je èastým problémem mužù støedního i vyššího vìku. Její možná organická pøíèina se objevuje až v 80 %, nejèastìji se jedná o pøíèinu kardiovaskulární. Erektilní dysfunkce a ischemická choroba srdeèní mají spoleèný patomorfologický podklad, a proto i spoleèné rizikové faktory. Ischemická choroba srdeèní se objevuje u nemocných s erektilní dysfunkcí, a toto platí i naopak. Mezi rizikové faktory ischemické choroby srdeèní mùžeme zaøadit i erektilní dysfunkci. Paraoxonáza 1 hraje dùležitou roli ve vzniku a rozvoji aterosklerotického postižení, jenž je spoleèným rizikovým faktorem erektilní dysfunkce i ischemické choroby srdeèní. Na souboru 37 mužù, u kterých jsme diagnostikovali erektilní dysfunkci sexuologickou anamnézou, somatosexuálním vyšetøením a provedením rutinních laboratorních testù, jsme zjistili vztah mezi funkèním polymorfizmem genu pro PON1 a vìkem pøi nástupu erektilní dysfunkce. Klíèová slova: erektilní dysfunkce, kardiovaskulární onemocnìní, paraoxonáza 1, PON1, polymorfizmus, gen SUMMARY: Erectile dysfunction (ED) is a common problem of middle-aged and elderly men. The etiology of erectile dysfunction is 80% organic and the most frequent cause of ED is cardiovascular disease. Erectile dysfunction and coronary artery disease have the same base and hence the same risk factors. Therefore, coronary artery disease appears in patients with erectile dysfunction and vice versa. Erectile dysfunction can be included in the risk factors of coronary artery disease. Paraoxonase 1 (PON1) has an important role in genesis and in the progress of the atherosclerosis. Atherosclerosis is a common risk factor of erectile dysfunction and coronary artery disease. On 37 males with erectile dysfunction diagnosed by anamnesis, somatosexual examination and by laboratory tests we found the relationship between functional polymorphism of PON1 gene and the age of erectile dysfunction beginning. Key words: erectile dysfunction, cardiovascular disease, paraoxonase 1, PON1, polymorphism, gene Úvod: Erekce je transkulturální symbol mužnosti, zdraví, vitality, sebevìdomí a dominance (Breza, 1994). Je barometrem mužského zdraví, protože erektilní dysfunkce (ED) se objevuje èasto jako první pøíznak závažných chorob, nejèastìji z kardiovaskulární oblasti. ED má v 80 % pøíèinu organickou, ve 20 % psychogenní. Z organických pøíèin je nejèastìjší pøíèina vaskulární, která se objevuje v 60 % pøípadù organické ED. Erektilní dysfunkce a ischemická choroba srdeèní (ICHS) mají spoleèný
26
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
patomorfologický podklad, a tím je dysfunkce endotelu, která pøedstavuje první stadium aterosklerózy. Je proto zøejmé, že ED a ICHS mají spoleèné rizikové faktory. K tìm nejdùležitìjším patøí: hypertenze, diabetes mellitus, kouøení, obezita, vìk, hypercholesterolemie a fyzická inaktivita (Wagner et al., 2001). ED mùže být èasným markerem ICHS, což je tøeba mít na zøeteli pøi vyšetøování nemocných s ED (Kloner et al., 2005). Paraoxonáza 1 (PON1) je glykoprotein tvoøený 354 aminokyselinami, je syntetizován v játrech a následnì secernován do krve, kde je asociován s lipoproteiny o vysoké hustotì (HDL). PON1 byla popsána jako první ze tøí paraoxonáz (PON 2, PON 3). Všechny tyto tøi proteiny jsou kódovány geny lokalizovanými u èlovìka na dlouhém raménku 7. chromozómu. V genu pro PON1 se nalézá øada polymorfizmù, které patøí mezi kandidátní polymorfizmy patogeneze aterosklerózy. PON1 hraje dùležitou roli v ochranì pøed poškozením reaktivními kyslíkovými radikály zejména u nemocí, u nichž byl prokázán vystupòovaný oxidaèní stres, jako jsou ICHS, diabetes mellitus a nìkterá neurodegenerativní onemocnìní (Flekaè, 2006). Polymorfizmus rs662 ovlivòuje zámìnu glutaminu za arginin v pozici 192 aminokyselinového øetìzce PON1. Alela A kóduje glutamin, který znamená nízkou aktivitu PON1. Cílem této práce bylo zjistit, zda funkèní polymorfizmus genu pro PON1 ovlivòuje patogenezi erektilní dysfunkce. Materiál a metodika: Do sledování bylo zaøazeno 37 mužù ve vìku od 32 do 61 let s diagnostikovanou ED. Všichni muži prošli rutinním vyšetøením – mìøení TK, stanovení BMI, mìøení obvodu pasu, byly provedeny rutinní laboratorní testy. Diagnóza ED byla stanovena na základì sexuální anamnézy, somatosexuálního vyšetøení, laboratorního testového vyšetøení a dotazníku IIEF-5 (International Index of Erectile Function) kdy z možných 25 bodù poèet nižší než 21 bodù svìdèí pro ED. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas. Studie byla schválena etickou komisí Úrazové nemocnice v Brnì. Z plné žilní krve byla izolována DNA, která sloužila k analýze na DNA èipu. Pro DNA analýzu byl využit pøístroj BeadStation 500G (Illumina), na kterém probíhala soubìžná analýza celkem 384 funkèních polymorfizmù pomocí DNA èipu formátu 384 (Sentrix Universal-96 Array Matrix – 384-plex). Výsledná data byla zpracována pomocí statistického softwaru CSS Statistica (StatSoft, Thulsa). Výsledky: Na základì DNA analýzy byl stanoven genotyp u polymorfizmu rs662 genu pro PON1. Výsledky pomocí analýzy rozptylu (ANOVA) ukázaly statisticky signifikantní (p < 0,02) vztah mezi vìkem nástupu erektilní dysfunkce a polymorfizmem rs662 genu pro PON1. Vìk nástupu ED u mužù s genotypem AA se pohyboval v rozmezí 50–61 let, zatímco vìk nástupu ED u mužù s genotypem GG se pohyboval v rozmezí 32– 50 let. Znamená to, že genotyp GG polymorfizmu rs662 disponuje muže k døívìjšímu nástupu erektilní dysfunkce. Diskuze a závìr: Kardiovaskulární nemoci patøí u nás i ve svìtì k nejèastìjší pøíèinì smrti. ED se objevuje jeden až tøi roky pøed objevením se srdeèního infarktu. Je proto zøejmé, že významný podíl nemocných s ED je nositelem kombinace rizikových faktorù ICHS a dalších kardiovaskulárních chorob. Tito nemocní jsou ohroženi rizikem vzniku kardiovaskulárních komplikací, proto bychom je v andrologických ambulancích mìli aktivnì vyhledávat a ve spolupráci s kardiologem úèinnì léèit. Alela A a genotyp AA snižují aktivitu PON1. V naší práci jsme nalezli statisticky signifikantní vztah mezi genotypem AA, kódujícím sníženou aktivitu PON1 a pozdìjším vìkem nástupu erektilní dysfunkce. Náš soubor zahrnoval pouze muže s erektilní dysfunkcí, bez srovnání s kontrolní skupinou. Proto nutno výsledky interpretovat z hlediska vlivu genotypu na døívìjší nebo pozdní projev onemocnìní pouze u skupiny pacientù. Výsledky naší práce naznaèují komplexní roli PON1 v patogenezi erektilní dysfunkce, kdy nelze jednoduše interpretovat vyšší aktivitu PON1 jako ochranný faktor. PON1 má jako enzym celou øadu substrátù vèetnì toxických látek z prostøedí, které mohou také zasahovat napø. do funkce cév (napø. organofosfáty). Pro sekreci PON1 do krve je dùležitá pøítomnost fyziologického akceptora HDL. Snížení PON1 aktivity hraje roli v etiopatogenezi ED, vývoj aterosklerózy je rychlejší u nemocných následkem snížení aktivity PON 1, která hraje roli jako antiaterogenní enzym. Ciftci et al. (2007) srovnáním souboru 40 mužù s ED a souboru 30 zdravých mužù mìøením aktivity PON1 nalezl signifikantnì nižší aktivitu u mužù s ED ve srovnání s kontrolní skupinou. Na aktivitu PON1 má vliv vyjma genotypu také užívání lékù, faktory vnìjšího prostøedí a existence rùzných onemocnìní (ICHS, diabetes mellitus, Parkinsonova choroba, Alzheimerova demence, ledvinné selhání, léèení hemodialýzou, hepatální poškození a primární HDL deficientní syndrom – Tangierská nemoc). Je možná modulace uvolòování enzymu exogenními faktory, což do jisté míry mùže ovlivnit jeho hladinu v krvi. Pacient mùže tyto exogenní faktory ovlivnit a snížit tím kardiovaskulární riziko. Pøíznivý vliv mají polyfenoly pomeranèové šśávy, èerveného vína (resveratrol) èi moderované pití jiného alkoholu, PON1 aktivitu pøíznivì ovlivòuje zanechání kouøení i tìlesná aktivita. Aktivita PON1 se snižuje pøi zánìtech. Poznání faktorù, které mohou ovlivnit aktivitu a koncentraci PON 1, je dùležité nejenom ve fázi prevence nemoci – v pøípadì ED a ICHS prevence aterosklerózy, ale i pøípadných terapeutických zásahù (Kloner et al., 2005). Závìrem možno konstatovat, že se podaøilo nalézt polymorfizmus, který u pacientù s ED souvisí s vìkem nástupu tohoto onemocnìní, a tak
27
se zøejmì podílí na jeho patogenezi. V budoucnosti bude tøeba zamìøit výzkum na ovìøení získaných výsledkù na vìtších souborech osob stejnì jako na bližší objasnìní našeho nálezu. Podìkování: Tato práce byla podpoøena projektem MSM0021622413. LITERATURA Breza J. Erektilné poruchy. 1st ed., Martin: Osvìta, 1994; 270. Ciftci H, Yeni E, Savas M, Verit A, Celik H. Paraoxonase activity in patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res 2007; 19: 517-520. Flekaè M, Škrha J, Novotný Z. Faktory ovlivòující aktivitu a koncentraci antioxidaèního enzymu paraoxonáza 1. Klin Biochem Metab 2006; 14:33-39. Kloner R, Padma-Nathan H. Erectile dysfunction in patients with coronary artery disease. Int J Impot Res 2005; 17:209-215. Solomon H, Man JV, Wierbicki AS, Jackson G. Relation of erectile dysfunction to angiographic coronary artery disease. Am J Cardiol 2003; 91: 230-231. Wagner G, Mulhall J. Pathophysiology and diagnosis of male erectile dysfunction. BJU Int 2001; 88, Suppl 3:3-10. MUDr. Taśána Šrámková, Ph.D. Úrazová nemocnice Brno Ponávka 6, 662 50 Brno E-mail:
[email protected] KLINICKÉ A GENETICKÉ MARKERY U PERZISTENTNÍ FORMY HYPERKINETICKÉ PORUCHY (ADHD): VÝSLEDKY LONGITUDINÁLNÍ STUDIE CLINICAL AND GENETIC MARKERS IN ADOLESCENTS WITH PERSISTENT FORM OF ADHD: RESULTS OF A LONGITUDINAL STUDY Drtílková I.1, Šerý O.2, Theiner P.1, Žáèková M.1, Uhrová A.1 1 Psychiatrická klinika FN Brno a LF Masarykovy Univerzity, Brno 2 Laboratoø neurobiologie a molekulární psychiatrie, Ústav biochemie, Pøírodovìdecká fakulta, Masarykova univerzita, Brno SOUHRN: V pokraèování asociaèní studie, ve které byla pùvodnì provedena genetická analýza u 119 chlapcù s ADHD a u kontrolní skupiny (vìk 7–13 let), byly studovány klinické a genetické markery u 40 adolescentù ve vìku 14–18 let, a to ve vztahu k perzistentní formì ADHD. Byl potvrzen vztah mezi TaqI polymorfizmem genu DRD2 (novì polymorfizmus genu pro ANKK1) a ADHD, novì byl nalezen vztah mezi ADHD a repetitivními polymorfizmy genù pro 5-HTT a DRD5. Remise korelovala s polymorfizmy genù pro IL-6 a ACE. V adolescenci bylo patrné zvýšení impulzivity. Klíèová slova: ADHD, DNA, polymorfizmus, genetika, adolescenti, perzistentní forma SUMMARY: Within a follow-up of an association study, in which polymorphisms of selected genes in 119 boys diagnosed with ADHD (aged 7–13) as well as in a control group were analyzed, clinical and genetic markers in 40 adolescents aged 14–18 were studied in the context of the persistent form of ADHD. The relationship between TaqI polymorphism of the DRD2 gene (newly ANKK1 gene polymorphism) and ADHD was confirmed and newly the relationship between ADHD and polymorphisms of 5-HTT and DRD5 genes was found. Remissions correlated with the polymorphisms of the IL-6 and ACE genes. Increased impulsivity in adolescence was found. Key words: ADHD, DNA, polymorphism, genetic, adolescents, persistent form Úvod: Hlavním cílem studie bylo ovìøit hypotézu, že u jedincù s remitující a u jedincù s perzistentní formou hyperkinetické poruchy existuje rozdíl v kognitivním postižení a ve výskytu alelických a genotypových frekvencí polymorfizmù kandidátních genù (El-Faddagh et al., 2004; Li et al., 2007). Protože v první èásti longitudinální studie jsme zjistili statisticky signifikantní vztah mezi výsledky v nìkterých neuropsychologických testech a geny pro neuro-/imuno-modulátory (IL-6 a TNF alfa) a genem pro neuronální rùstový faktor BDNF, hypoteticky se lze domnívat, že u hyperkinetických jedincù je geneticky ovlivnìno vyzrávání a výstavba neuronálních okruhù, což by mohlo také souviset s perzistující formou hyperkinetické poruchy. Metodika: Do souboru bylo zaøazeno 40 chlapcù – adolescentù (14 až 18 let) léèených v dìtství pro hyperkinetickou poruchu. Kontrolní skupinu pro úèely genetické analýzy tvoøilo 100 zdravých chlapcù z brnìnských škol. Po podepsání informovaného souhlasu byly zkoumaným osobám odebrány 2 ml krve nebo bukální tkáò pro úèely DNA vyšetøení. Klinickým a psychologickým vyšetøením probandù byla zjištìna remitující nebo perzistující forma hyperkinetické poruchy a výsledky byly korelovány s psychologickými testy a výsledky genetické analýzy. Výsledky: V genetické èásti studie se potvrdil vztah mezi polymorfizmem TaqI A genu pro DRD2 (novì polymorfizmus genu pro ANKK1) receptor a ADHD a dále byl novì nalezen vztah mezi VNTR polymorfiz-
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 mem genu pro 5-HTT a ADHD a mezi ADHD a (CA)n polymorfizmem genu pro DRD5. Pøi analýze remisí ADHD byla nalezena asociace s polymorfizmem genu pro IL-6 (Fisher exact p = 0,006, ODDS = 2,214), ACE (Fisher exact p = 0,016, ODDS = 1,977) a DRD5 (Fisher exact p = 0,003, ODDS = 3,254). Lze konstatovat, že pøítomnost genotypu CC polymorfizmu genu pro IL-6 disponuje k perzistenci ADHD, kterou teoreticky mùžeme považovat za „závažnìjší“ formu onemocnìní ve srovnání s remitujícím prùbìhem. U genu pro ACE zvyšuje riziko perzistence ADHD genotyp II a u genu pro DRD5 zvyšuje toto riziko pøítomnost delších repeticí (23 a více). V psychologické èásti studie jsme u populace chlapcù s hyperkinetickou poruchou (HKP) ve vìku 13–18 let zjistili prùmìrnou až zvýšenou tendenci k projevùm impulzivního kognitivního stylu vzhledem k populaèní normì a souèasnì zvýraznìní této tendence oproti pøedchozímu mìøení, kdy tito chlapci dosahovali vìku 7–13 let. Projevy impulzivity se pøi souèasném mìøení objevovaly i v nìkterých pozornostních testech, pøièemž docházelo rùznì k jejich zvýšení nebo snížení s narùstajícím vìkem v rámci souèasného mìøení v rùzných testech pozornosti. Zkoumání selektivní a rozdìlované selektivní pozornosti neprokázalo u sledované populace významné odchylky od normy. Diskuze: Nové výsledky, které potvrzují vztah mezi genotypem CC genu pro IL-6 a perzistující ADHD, do jisté míry korespondují s nálezy naší pøedchozí studie, ve které bylo zjištìno, že frekvence alely C a genotypu CC pøevládá u chlapcù s ADHD (0,65) ve srovnání s chlapci z kontrolní skupiny (0,40), u kterých pøevažoval genotyp GG (Drtílková et al., 2008; Theiner et al., 2006; Šerý et al., 2006). Vzhledem k tomu, že genotyp GG pøevládá u chlapcù v kontrolní skupinì, mùže být hypoteticky považován za protektivní vùèi hyperkinetické poruše. Polymorfizmus – 174 genu pro IL-6 mùže ovlivòovat chování jako neuromodulátor nebo jako regulátor vývoje dopaminového systému, související s lepším pøežíváním dopaminových neuronù (Juttler, 2002). Byl zjištìn vztah alely C k nižší hladinì plazmatického IL-6. Naopak alela G zvyšuje až 3,6násobnì expresi IL-6 ve srovnání s alelou C na HeLa buòkách stimulovaných IL-1 (Fishman et al., 1998). Kontrolní osoby mají vyšší frekvenci alely G, která znamená obecnì vyšší expresi IL-6. Zvýšená exprese IL-6 v prùbìhu vývoje mozku, související s lepším pøežíváním dopaminových neuronù by mohla hrát protektivní roli v dispozicích k hyperkinetické poruše. Také úloha genù pro DRD5, ACE a 5-HTT ve vztahu k mozkovým funkcím je dobøe známa, takže získané výsledky nejsou pøekvapující. Funkcí serotoninového pøenašeèe (5-HTT) je aktivní vychytávání serotoninu ze synaptické štìrbiny. Mnohé polymorfizmy genu pro 5-HTT byly více autory asociovány s ADHD. Angiotensinkonvertáza (ACE) je enzym, který konvertuje angiotensin I na angiotensin II, navíc má ještì další funkce – inaktivuje bradykinin, substanci P, neurotensin a enkefaliny. Bylo zjištìno, že polymorfizmus I/D ACE ovlivòuje plazmatickou hladinu tohoto enzymu tak, že se jeho hladina snižuje od genotypu DD po genotyp II. Hollá et al. (1999) studovala I/D ACE polymorfizmus a M235T polymorfizmus genu pro angiotensinogen u zdravých osob ve vztahu k typu osobnosti zjišśovaného podle rozšíøené Bortnerovy stupnice. Zjistila, že genotyp IIMT má vztah k osobnosti typu A a genotyp DDMT má vztah k osobnosti typu B. Zjistila také prevalenci alely D u osobnosti typu B, který mùže být charakterizován jako introvertní typ osobnosti. V naší práci jsme zjistili, že právì alela D souvisí s remisí ADHD. Srovnání pøedchozího a souèasného výkonu ukazuje, že s narùstajícím vìkem došlo u sledované populace ke zvýšení impulzivity v kognitivním stylu, nikoliv však ke zmìnám efektivity výkonu v testu impulzivity. Závìr: Odhalení „rizikových dìtí“ na základì klinických a biologických markerù hyperkinetické poruchy (vèetnì genotypu) by umožnila s urèitou pravdìpodobností predikovat vývoj perzistentní formy hyperkinetické poruchy, které u adolescentù a dospìlých dosud není v ÈR vìnována dostateèná pozornost. Vèasné odhalení jedincù ohrožených perzistentní formou ADHD by umožnilo jejich dlouhodobou komplexní léèbu zamìøenou na prevenci rozvoje rizikového chování, které èasto pøesahuje medicínskou oblast a zasahuje do negativních spoleèenských jevù (riziko disociálního vývoje, abúzus alkoholu a drog, nestabilita v partnerství a zamìstnání, dopravní nehody a úrazy). Podìkování: Tato práce byla podpoøena Interní grantovou agenturou Ministerstva zdravotnictví Èeské republiky (IGA MZ ÈR è. NR9298-3/2007). LITERATURA El-Faddah M, Laucht M, Maras A. Assotiation of dopamine D4 receptor(DRD4) gene with ADHD in a high risk community sample: a longitudinal study from birth to 11 years of age. J Neural Transm 2004; 111:883-889. Halperin JM, Schulz KP. Revisiting the role of the prefrontal cortex in the pathophysiology of attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychol Bull 2006; 132 :560-581. Hollá L, Kukleta M, Vaškù A, Znojil V. DDMT and IIMT genotype combinations of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen genes are associated with type A behavior pattern score. Homeostasis 1999; 39:90-94.
Krátká sdìlení
Drtílková I, Šerý O, Theiner P, Uhrová A, Žáèková M, Balaštíková B, Znojil V. Clinical and molecular -genetic markers of ADHD in children. Neuro Endocrinol Lett 2008;29: 320 -327. Drtílková I, Theiner P. Klinické a biologické markery perzistentní formy hyperkinetické poruchy/ADHD. Èeská a slovenská psychiatrie 2008;4:167171. Juttler E, Tarabin V, Schwaninger M. Interleukin-6 (Il-6): Apossible neuromodulator induced by neuronal activity. Neuroscientist 2002;8: 268–275. Li J, Kang C, Zhang H, Wang Y et al. Monoamine Oxidase A Gene Polymorphism Predicts Adolescent Outcome of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Am J Med Genet Part B 2007; 144B:430-433. Theiner P, Drtílková I, Štaif R, Šerý O, Uhrová A: Kognitivní funkce jako endofenotypy ADHD v dìtském vìku. Psychiatrie 2006; 10, suppl. 1:74. Šerý O, Drtílková I, Theiner P, Pitelov8 R, Štaif R, Znojil V, Lochman J. Polymorphism of DRD2 gene and ADHD. Neuro Endocrinol Lett 2006; 27:236-240. Šerý O, Hladilová R, Novotný M, Høíbková H, Znojil V, Zvolský P. Association between -174 G/C polymorphism of interleukin-6 gene and alcoholism. Acta Neuropsychiatrica 2003;15:257–261. prof. MUDr. Ivana Drtílková, CSc. Psychiatrická klinika FN Brno Jihlavská 20 62500 Brno E-mail:
[email protected] NOVÉ SOUVISLOSTI MEZI GENEM PRO PRESENILIN 2 A ALZHEIMEROVOU CHOROBOU: VÝSLEDKY Z ANALÝZY NA DNA ÈIPU NEW RELATIONSHIP BETWEEN PRESENILIN 2 GENE AND ALZHEIMER DISEASE: RESULTS OF DNA CHIP ANALYSIS Šerý O.1, Lochman J.1, Šrámková T.2,3 1 Laboratoøe molekulární fyziologie, Ústav biochemie, Pøírodovìdecká fakulta, Masarykova univerzita, Brno 2 Ústav psychologie a psychosomatiky, Lékaøská fakulta, Masarykova univerzita, Brno 3 Klinika traumatologie, Lékaøská fakulta, Masarykova univerzita, Úrazová nemocnice, Brno SOUHRN: Autozomálnì dominantnì podmínìná èasná forma Alzheimerovy choroby byla asociována se tøemi rùznými geny: amyloidním prekurzorovým proteinem (APP), presenilinem 1 a presenilinem 2 (PSEN2). Hypothyroidizmus a subklinický hyperthyroidizmus byly asociovány se zhoršením kognitivních funkcí a s demencí. V naší studii jsme zjistili vztah mezi sérovou hladinou thyreotropinu (TSH) a funkèním polymorfizmem genu pro PSEN2. Vedle vztahu mezi štìpením APP a PSEN2, vede naše zjištìní k vysvìtlení dalšího možného vlivu genu pro PSEN2 na patogenezi Alzheimerovy choroby. Klíèová slova: Alzheimerova choroba, PSEN2, TSH, polymorfizmus, gen SUMMARY: Autosomal dominant early-onset Alzheimer disease is a heterogeneous condition that has been associated with mutations in 3 different genes: the amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PSEN1), and presenilin 2 (PSEN2) genes. Hypothyroidism and subclinical hyperthyroidism have both been associated with cognitive impairment and dementia. In our study we found the relationship between the serum level of TSH and PSEN2 functional gene polymorphism. Beside the relationship between cleavage of APP and PSEN2, the implication of our finding leads to the explanation of new possible alternative of the influence of PSEN2 gene on the pathogenesis of Alzheimer disease. Key words: Alzheimer disease, PSEN2, TSH, polymorphism, gene Úvod: Alzheimerova demence je nejèastìjší neurodegenerativní chorobou. Tato choroba je charakterizována ztrátou neuronù a synaptických spojù. Dùsledkem neurodegenerace je porucha kognitivních funkcí a postupná ztráta pamìti, øeèových dovedností, rozumového chování, což vede k demenci a finálnì ke smrti. Na bunìèné úrovni se AD projevuje dvìma zásadními patologickými znaky. Prvním znakem jsou extracelulární depozity beta-amyloidních plakù v cerebrálním kortexu, druhým znakem je výskyt intracelulárních neurofibrilárních shlukù hyperfosforylovaných tau proteinù. Výskyt tìchto v obou pøípadech nerozpustných filamentózních polymerù stojí v pozadí pøíèin kognitivního postižení pacientù. Mezi jasnì prokázané rizikové faktory vzniku Alzheimerovy choroby patøí vìk, familiární agregace pøípadù a nìkteré genové mutace a polymorfizmy (Koukolík, 1998). V souèasné dobì je známo okolo padesáti polymorfizmù, které byly asociovány s Alzheimerovou chorobou. Význam každého z nich je velmi diskutabilní v kontextu dalších vlivù. Je tøeba mít na pamìti, že Alzheimerova choroba je multifaktoriální onemocnìní.
28
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
Presenilin 2 (PSEN2) je aspartylproteáza, která štìpí peptidické vazby uvnitø membrán. Øadí se mezi gama-sekretázy, které mimo jiné proteolyticky štìpí amyloidní prekurzorový protein (APP). Thyrotropin (TSH) je hypofyzární hormon, jehož hladina je zvyšována hormonem TRH (thyreotropin releasing hormon) a snižována vlivem T4 (thyroxin) a T3 (trijodthyronin). TSH reguluje funkci štítné žlázy. Materiál a metodika: Do sledování bylo zaøazeno 32 mužù ve vìku od 34 do 61 let. Všichni muži podepsali informovaný souhlas. Studie byla schválena etickou komisí Úrazové nemocnice v Brnì. U všech mužù byla stanovena koncentrace TSH pomocí imunoradiometrické metody na pøístroji STRATEC SR 300 pomocí souprav Beckman-Coulter. Z plné žilní krve byla izolována DNA, která sloužila k analýze na DNA èipu. Pro DNA analýzu byl využit pøístroj BeadStation 500G (Illumina), na kterém probíhala soubìžná analýza celkem 384 funkèních polymorfizmù pomocí DNA èipu formátu 384 (Sentrix Universal-96 Array Matrix – 384plex). Výsledná data byla zpracována pomocí statistického softwaru CSS Statistica (StatSoft, USA). Výsledky: Na základì DNA analýzy byl stanoven genotyp u polymorfizmu rs8383 genu pro PSEN2. Tento polymorfizmus se nachází ve 13. exonu genu pro PSEN2 v nepøekládané oblasti. Výsledky pomocí analýzy rozptylu (ANOVA) ukázaly statisticky signifikantní (p < 0,006) vztah mezi hladinou TSH a polymorfizmem rs8383 genu pro PSEN2. Vysoká hladina TSH byla asociována s genotypem GG. Genotyp AA má vztah s nižší hladinou TSH. Støední koncentrace TSH souvisí s genotypem AG. Diskuse a závìr: Hladina thyreotropinu v séru je rizikovým faktorem vzniku Alzheimerovy choroby. Osoby s hladinou thyreotropinu vyšší než 2,1 mIU/l a nižší než 1,0 mIU/l mají zvýšené riziko vzniku Alzheimerovy choroby (Tan et al., 2008). Úloha thyreotropinu v patogenezi Alzheimerovy choroby zatím není dostateènì objasnìna. Spekuluje se o vlivu hormonù štítné žlázy na zvyšování oxidaèního stresu neuronù (Hogervorst et al., 2008) nebo o vlivu T3 na expresi Tau proteinu (Cuadrado et al., 2002). Úloha presenilinu 2 v patogenezi Alzheimerovy choroby byla prokázána nejen z hlediska vlivu nìkterých polymorfizmù ovlivòujících expresi PSEN2, ale pøedevším z hlediska vlivu nìkterých exonových mutací mìnících strukturu proteinu PSEN2. Pøímý vztah PSEN2 k patogenezi Alzheimerovy choroby lze vyvodit z enzymatického štìpení APP, který v pøípadì pøedchozího štìpení beta-sekretázou vede k tvorbì Abeta40 a Abeta 42, které následnì tvoøí senilní plaky. TSH je tvoøen alfa a beta podjednotkou. Zatímco alfa podjednotka je identická s alfa podjednotkou pro hCG, LH a FSH a je kódována jedním genem, beta podjednotka je pro každý z uvedených hormonù specifická a je kódována separátními geny. V naší práci jsme objevili zatím nepublikovaný vztah polymorfizmu rs8383 genu pro presenilin 2 k hladinì TSH. Lze pøedpokládat, že funkèní polymorfizmus rs8383 regulací exprese PSEN2 bude zasahovat do aktivity PSEN2 a zprostøedkovanì by mohl ovlivòovat tvorbu TSH a/nebo uvolòování TSH do séra. Pøedpokládáme také možné implikace tohoto zjištìní k patogenezi Alzheimerovy choroby, kdy ovlivnìní hladiny thyreotropinu genem pro PSEN2 by mohlo být kromì vlivu na štìpení APP další cestou patogeneze Alzheimerovy choroby. Podìkování: Tato práce byla podpoøena Interní grantovou agenturou Ministerstva zdravotnictví Èeské republiky (IGA MZ ÈR è. NR9298-3/2007). LITERATURA Cuadrado A, García-Fernández LF, Imai T, Okano H, Muñoz A. Regulation of tau RNA maturation by thyroid hormone is mediated by the neural RNA-binding protein musashi-1. Mol Cell Neurosci 2002; 20:198-210. Hogervorst E, Huppert F, Matthews FE, Brayne C. Thyroid function and cognitive decline in the MRC Cognitive Function and Ageing Study. Psychoneuroendocrinology 2008; 33:1013-1022. Koukolík F, Jirák R. Alzheimerova nemoc a další demence. 1st ed. Praha: Grada Publishing 1998; 74. Tan ZS, Beiser A, Vasan RS, Au R, Auerbach S, Kiel DP, Wolf PA, Seshadri S. Thyroid function and the risk of Alzheimer disease: the Framingham Study. Arch Intern Med 2008; 168:1514-1520. doc. RNDr. Omar Šerý, Ph.D. Laboratoøe molekulární fyziologie Ústav biochemie, Pøírodovìdecká fakulta Masarykova univerzita, Kotláøská 2, 611 37 Brno E-mail:
[email protected] OPTICKÉ BIOSENZORY S POVRCHOVÝMI PLAZMONY A DIAGNOSTIKA ALZHEIMEROVY NEMOCI Bocková M., Hegnerová K., Krištofíková Z., Øíèný J., Bartoš A., Øípová D., Homola J. Bližší informace nedodány
29
NANO-PCR – VÝVOJ NOVEJ METÓDY PRE DETEKCIU EXTRÉMNE NÍZKYCH KONCENTRÁCIÍ BIELKOVÍN HRAJÚCICH ÚLOHU V PATOLOGICKÝCH PROCESOCH NANO-PCR - DEVELOPMENT OF A NEW METHOD FOR DETECTION EXTREMELY LOW LEVELS OF PROTEINS IMPORTANT IN PATHOLOGICAL PROCESSES Franko F., Bambousková M., Potùèková L. a Dráber P. Ústav molekulární genetiky Akademie vìd Èeské republiky, v.v.i., Vídeòská 1083, Praha 4 SÚHRN: Na princípe ELISA metód bol navrhnutý nový postup s použitím nanoèastíc zlata, ktorý by mal umožniś stanovovaś vhodné markery v krvnom sére, èím by sa vyriešilo nieko¾ko problémov v biochemickej diagnostike neurodegeneratívnych procesov. Amplifikácia signálu je dosiahnutá väzbou protilátky s nanoèasticou zlata pokrytou fragmentami DNA, ktoré sú následne zmnožené a stanovené pomocou real-time PCR. To poskytuje vyššiu senzitivitu v porovnaní so súèasnými klinickými metódami. K¾úèové slová: Alzheimerova choroba, nanoèastice zlata, immuno-PCR, real-time PCR SUMMARY: We are developing a novel approach based on ELISA using gold nanoparticles which allows determination of appropriate markers in the blood serum whereby solving several problems in biochemical diagnostic of neurodegenerative processes. Signal amplification is achieved by binding of selected antibody to gold nanoparticle covered with DNA fragments, followed by DNA amplification and real-time PCR determination. This approach provides higher senstitivity compared to the recently used clinical methods . Key words: Alzheimer’s disease, gold nanoparticles, immuno-PCR, real-time PCR Cie¾om súèasných biochemických prístupov je poskytnúś pre klinickú prax jednoduché a pritom špecifické a citlivé diagnostické nástroje. Vyh¾adávanie špecifických znakov sprevádzajúcich ochorenia vychádza z biologických štruktúr a ich zmien pri patologických procesoch. Základnou požiadavkou je nájsś signálnu molekulu, zvyèajne proteín, ktorý je možné detekovaś už v predklinických štádiach ochorenia. Ak sa daný proteín, tzv. marker, podarí identifikovaś, vyvstáva potreba preukázaś ho, prípadne stanoviś s požadovanou presnosśou. Prirodzené biologické mechanizmy tvorby protilátok ako špecifických a vysoko citlivých väzobných proteínov poskytujú citlivé sondy a v súèasnosti tvoria základný princíp najpoužívanejších biochemických testov pre rutinnú diagnostiku klinických vzoriek. Spojenie dvoch špecifických protilátok proti odlišným èastiam jedného proteínu – antigénu – umožòuje detekciu aj v kompletnom nosièi akým je napriklad krvné sérum, plazma a mozgomiešny mok. Základný test vyvinutý v 70. rokoch minulého storoèia, pod oznaèením ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) prevádza poèet zachytených molekúl antigénu na množstvo enzýmu (Engvall a Perlman, 1971), kde malé množstvo komplexu protilátkaenzým umožní intenzívnu premenu bezfarebného substrátu na farebný, merate¾ný produkt. Celková citlivosś takéhoto systému závisí v prvom rade na kvalite oboch protilátok, v znaènej miere na komplexnosti vzorky ale aj pri najcitlivejších komerène dostupných súpravách je detekèný limit na úrovni desiatok a stoviek pg v mililitri vzorky. Zvyèajne sú to nanogramové koncentrácie meraného proteínu. Pretože viaceré markery fyziologických a patologických procesov sa v krvnom sére nachádzajú v nižších koncentráciach, stále sú vyvíjané nové prístupy a modifikácie tohoto základného testu. Ïalšou z požiadaviek na úpravu metód je jednoduchosś samotného vyšetrenia, ktoré sa požaduje pre rutinnú prax, predovšetkým epidemiologické skríningy. Najbežnejšia verzia, sendvièová ELISA, má hneï nieko¾ko obmedzení. Prvé je limitujúci objem vzorky, ktorý neprasahuje rozmery štandardnej 96 jamkovej platnièky. Ïalším problémom je fakt, že k interakcii antigénu a protilátky dochádza len na relatívne malom povrchu platnièky. Pre riešenie týchto nedostatkov bolo navrhnuté použitie mikroèastíc ako nosièov viažucej protilátky. Agarózové alebo polystyrénove èastice mikrometrových rozmerov vïaka ve¾kému povrchu a tvorbe suspenzie mnohonásobne zvyšujú pravdepodobnosś zachytenia raritného proteínu vo vzorke. Ich nevýhodu, zlú sedimentovate¾nosś, pomohlo odstrániś použitie magnetických mikroèastíc (MMP, magnetic microparticles). Väzbu protilátky s magnetickým jadrom mikroèastice môžu sprotredkovaś buï nešpecifické kovalentné väzby alebo špecifická interakcia napíklad s proteínom A. Pridaním MMP k vzorke aj vo väèsom objeme dôjde k vychytaniu antigénu a pôsobením magnetu je možné MMP sedimentovaś na stene reakènej nádoby a supernatant odstrániś. Chemické generovania signálu pomocou enzýmu a chromogénnych substrátov poskytuje síce robustný, ale v princípe limitovaný systém. V protiklade k lineárnemu rastu množstva substrátu pri enzymatickej reakcii je geometrický nárast produktu pri amplifikácii DNA metódou polymerázovej reśazovej reakcie (PCR, polymerase chain reaction). Spojenie protilátok a DNA pre detekciu proteínu prvýkrát využil Sano a kolektív vytvorením immuno-PCR metódy (Sano et al., 1992). Koncepcia vychádza z prevodu signálu po ose jedna molekula stanovovaného proteínu, jedna protilátka, jedna molekula DNA a jej následne zmnoženie na detekovate¾nú hladinu.
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 Už v prvom použití sa podarilo dosiahnuś stotisíckrát vyššiu citlivost v porovnaní s ELISA. Úspech bol èiastoène podmienený použitím do istej miery ideálneho antigénu – kravského sérového albumínu. Neskoršie verzie implementovali presné stanovenie obsahu DNA pomocou real-time PCR, èo vnieslo do immuno-PCR potrebnú presnosś. Ïalšou možnosśou pre posun prahu citlivosti je amplifikácia signálu na úrovni pomerov protilátka a DNA. Prvým prístupom bolo použitie biotinylovaných komponentov a ich vzájomne prepojenie pomocou štvorväzbového streptavidínu (Niemeyer et al., 1999). To si vyžaduje segmentáciu postupu a prispieva k zvýšeniu nešpecifického signálu. S úplne odlišnou koncepciou prišla Mirkinova skupina (Nam et al., 2003), ktorá pre spojenie protilátky a fragmentov DNA použila zlaté nanoèastice. Povrch zlatých èastíc s rozmermi rádovo desiatok nanometrov je jednak ve¾mi reaktívny a tiež poskytuje dostatok miesta pre väzbu väèšieho poètu fragmentov DNA. V ich prístupe je však špecifická koneèná detekcia množstva stanovovaného proteínu. DNA nesená na zlatých èasticiach slúži ako spojka pre interakciu inej zlatej èastice s pevným povrchom, odkia¾ pochádza aj oznaèenie tejto metódy ako bio-barcode. Takto ukotvená zlatá èastica slúži ako jadro pre redukciu strieborných solí, èím dochádza k tvorbe vidite¾ných strieborných škvàn. Pod¾a nášho názoru je zvolený prístup pomerne nároèný na reprodukovate¾nosś a je nevhodný pre rutinné klinické vyšetrenia. Celá snaha pri vývoji diagnostickej metódy pre screening Alzheimerovej choroby (AN) vychádza z predpokladu, že v krvnom sére sú prítomné bielkoviny už vo vèasných štádiách tohoto ochorenia, ale súèasnými postupmi nie sú stanovite¾né. Nasvädèujú tomu zvýšené hladiny niektorých proteínov u pacientov s klinickými syndrómami AN v mozgomiešnom moku. Jedná sa najmä o tau proteín, jeho fosforilovanú formu a podjednotky neurofilamentov, ktoré sa stanovujú pomocou ELISA. Mirkin so spolupracovníkmi použili na stanovenie amyloid-β proteínu, dalšieho z možných markerov AN, práve spomínanú bio-barcode metódu uplatòujúcu nanoèastice (Georganopoulou et al., 2005). Dosiahnutý detekèný limit v stovkách amol.dm-3 umožnil preukázate¾ne nameraś vyššiu hladinu amyloidu-β v mozgomiešnom moku pacientov s AN v porovnaní s kontrolnou skupinou, i keï sa jedná o semikvantitatívnu metódu. My sme prišli s návrhom nano-PCR metódy, derivovanej aplikácie ELISA s použitím magnetických mikroèastíc pre jednoduchšie a efektívnejšie naviazanie meraných markerov a následnú detekciu pomocou protilátky konjugovanej s krátkymi fragmentami DNA. Stanovenie výsledného signálu je pomocou real-time PCR, ktorá sa postupne stáva štandardnou metodou najmä geneticko-klinických laboratórii. Na rozdiel od nepríjemneho a rizikového odberu mozgomiešneho moku by malo byś možné stanoviś hladinu markerových proteínov zo vzoriek krvi, ktorá sa odoberá pri ove¾a širšom spektre vyšetrení a umožní tým preventívny skríning nastupujúcich zmien pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Tak ako bolo uvedené, hlavným limitom citlivosti imunometódy sú špecifické a vysokoafinitné protilátky pre jednotlivé cie¾ové bielkoviny. Pre obmedzenú dostupnosś takýchto protilátok proti markerom neuropatologických procesov sme vo vývojovej èasti výskumu použili protilátky proti myšaciemu faktoru kmeòových buniek (SCF, stem cell factor). Tento jednoduchý antigén (18 kDa) nám umožnil optimalizácie prípravy konjugátov protilátky a fragmentu DNA so zlatými èasticami, èo je najnároènejšia èasś. V súèasnosti testujeme protilátky proti iným biologicky významným proteínom, zaujímavým pre klinickú prax (interferón γ, antigén EpsteinBarrovej vírus ai.) a ich použitie v kompletnej metóde. Získané optimalizaèné kroky budeme aplikovaś pre stanovenie hladín markerových proteínov neurodegeneratívnych ochorení v reálnych klinických vzorkách. Podporené grantom Akademie vìd ÈR KAN_200520701. LITERATÚRA Engvall E, Perlman P (1971). Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Quantitative assay of immunoglobulin G. Immunochemistry; 8 (9): 871-874. Georganopoulou DG, Chang L, Nam JM, Thaxton CS, Mufson EJ, Klein WL, Mirkin CA (2005). Nanoparticle-based detection in cerebral spinal fluid of a soluble pathogenic biomarker for Alzheimer’s disease. PNAS; 7 (102): 2273-2276. Niemeyer CM, Adler M, Pignataro B, Lenhert S, Gao S, Chi L, Fuchs H, Blohm D (1999). Self-assembly of DNA-streptavidin nanostructures and their use as reagents in immuno-PCR. Nucleic Acids Res.; 27(23): 45534561. Nam JM, Thaxton CS, Mirkin CA (2003). Nanoparticle-based bio-bar codes for the ultrasensitive detection of proteins. Science; 301(5641): 1884-1886. Sano T, Smith CL, Cantor CR (1992). Immuno-PCR: very sensitive antigen detection by means of specific antibody-DNA conjugates. Science; 258(5079): 120-122. Mgr. Filip Franko Ústav molekulární genetiky Akademie vìd Èeské republiky, v.v.i. Vídeòská 1083, Praha 4 E-mail:
[email protected]
Krátká sdìlení
NANOÈÁSTICE A JEJICH VYUŽITÍ VE VÝZKUMU ALZHEIMEROVY NEMOCI NANOPARTICLES AND APPLICATIONS IN THE ALZHEIMER DISEASE RESEARCH Krištofiková Z.1, Gažová Z.2, Bellová A.2, Bartoš A.1 a Øípová D.1 1 Psychiatrické centrum Praha, Praha, Èeská republika 2 Ústav experimentální fyziky, Slovenská akademie vìd, Košice, Slovenská republika SOUHRN: Nanoèástice jsou èástice z rùzných materiálù s prùmìrem menším než 100 nm. Vykazují øadu pøekvapivých vlastností a jsou velkým pøíslibem pro øadu odvìtví vèetnì medicíny. V medicínì mohou být in vivo využívány zejména magnetické nanoèástice obalené biologickými molekulami, kterými lze manipulovat pomocí vnìjšího magnetického pole a které jsou schopny interagovat s buòkami v cílených oblastech tìla. Nanoèástice však bohužel mají i ménì výhodné vlastnosti, které jejich aplikaci in vivo komplikují. V této studii jsou popsány naše experimenty s paramagnetickými nanoèásticemi aplikovanými in vitro. Pozornost je vìnována zejména úèinkùm nanoèástic na agregaci amyloidních proteinù. Plánovány jsou další experimenty na likvoru lidí s roztroušenou sklerózou a Alzheimerovou nemocí. Klíèová slova: paramagnetické nanoèástice, Alzheimerova nemoc, agregace proteinù, amyloid SUMMARY: Nanoparticles are particles from various materials of a size less than 100 nm. They show a lot of surprizing properties and are applied in many branches including medicine. In medicine, especially biological molecules-coated magnetic nanoparticles can be used in vivo because they are able to be influenced by external magnetic fields and to interact with target cells in bodies. Unfortunately, nanoparticles show also less profitable properties. In the study, our experiments with paramagnetic nanoparticles in vitro are demonstrated. A great attention is focussed especially on the effects of nanoparticles on amyloid aggregation of proteins. In future research, the experiments on cerebrospinal fluid of people with multiple sclerosis and Alzheimer disease will be performed. Key words: paramagnetic nanoparticles, Alzheimer disease, protein aggregation, amyloid Úvod: Nanoèástice jsou èástice z rùzných materiálù s prùmìrem menším než 100 nm. Vykazují øadu pøekvapivých vlastností a jsou velkým pøíslibem pro øadu odvìtví vèetnì medicíny. V medicínì mohou být in vivo využívány zejména magnetické nanoèástice pokryté biologickými molekulami, kterými lze manipulovat pomocí vnìjšího magnetického pole a které jsou schopné interagovat s buòkami v cílených oblastech tìla. Nanoèástice však bohužel mají i nìkteré ménì výhodné vlastnosti a jejich aplikace in vivo je doprovázena jistými riziky. Bez problémù však mohou být použity ve výzkumu zejména v experimentech in vitro. Jeden z možných zpùsobù využití paramagnetických nanoèástic ve výzkumu membránovì vázaných bílkovin in vitro vychází z objevu, že mnohé mikroorganizmy jsou schopné syntetizovat ve svých buòkách krystalky magnetitu (Fe3O4), které jsou opatøeny povrchovou membránou a tvoøí organelu zvanou magnetozom. Bakterie vytváøí z krystalù øetìzce, které fungují podobnì jako støelka kompasu a jsou využívány pro orientaci v magnetickém poli. Zájem výzkumníkù o magnetit ještì stoupl po zjištìní, že se vyskytuje nejenom u migrujících zvíøat (napø. Walker et al., 2002), ale i v lidském hipokampu (Dunn et al., 1995; Dobson, 2002). O hipokampu je pøitom známo, že hraje dùležitou roli napø. v prostorové navigaci. Aèkoliv u zvíøat pravdìpodobnì existuje více mechanizmù magnetorecepce, jedna z teorií je založena na øetìzcích magnetozomù pøipevnìných k membránì a schopných pøes cytoskeleton ovlivòovat konformaci nìkterých membránovì vázaných bílkovin (tzv. sekundárních receptorù) podle intenzity a smìru vnìjšího magnetického pole (Walker et al., 2002). Zmìny vyvolané magnetickým polem napø. na iontových kanálech jsou však reverzibilní a velmi malé. In vitro experiment, založený na paramagnetických magnetitových nanoèásticích pokrytých dextranem, který usnadní jejich prùnik membránou napø. synaptozomu, umožòuje znásobit úèinky statického magnetického pole na membránových bílkovinách a celkem jednoduchým zpùsobem je tak otestovat (Krištofiková et al., 2005). Jako první byl ke zkoumání zvolen hipokampální hemicholinium-3 senzitivní transportér cholinu, který hraje klíèovou „rate-limiting“ roli v syntéze neurotransmiteru acetylcholinu a v procesech zahrnutých v prostorové orientaci. Za normálních podmínek je hipokampální systém vysokoafinitního transportu cholinu levo/pravì lateralizován, za stimulovaných podmínek je extrémnì citlivý k úèinkùm peptidù amyloidu beta a není plnì funkèní u lidí s Alzheimerovou nemocí (Krištofiková et al., 2004). Nanoèástice jsou schopny vzhledem ke svým malým rozmìrùm snadno pøecházet hemato-encefalickou bariérou. Této vlastnosti mùže být výhodnì využito pøi cíleném transportu léèiv i v diagnostice, je však nezbytné zjistit, zda interakce s nanoèásticemi neovlivní stabilitu proteinù nebo jejich strukturu. Je napø. známo, že snížení stability nebo vznik nenativní konformace mùže vést ke vzniku amyloidních agregátù. Napø. nanoèástice na bázi TiO2 nebo CeO2, kopolymery N-izopropylakrylamidu/N-tert-butylakrylamidu nebo uhlíkové nanotrubièky mohou in vitro inicializovat nebo urychlovat tvorbu amyloidních agregátù (Linse et al., 2007). Aplikace takovýchto nanoèástic in vivo by proto mohla zvyšovat riziko vzniku Alzheimerovy nemoci nebo urychlit její nástup. Jiné nanoèástice (napø. hydrofobní tef-
30
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
lonové) naopak výraznì inhibují agregaci peptidù amyloidu beta (Rocha et al., 2008), další (napø. negativnì nabité èástice na bázi SiO2 nebo ZrO2) však jejich fibrilizaci neovlivní (Wu et al., 2008). Z uvedených výsledkù vyplývá, že fyzikálnì-chemické vlastnosti nanoèástic (napø. složení, velikost, povrchový náboj a vlastnosti povrchu) jsou faktorem, který mùže jejich interakci s proteinem výraznì modifikovat. V této práci jsme se zamìøili na studium úèinku paramagnetických nanoèástic na amyloidní agregaci proteinu lysozymu in vitro, tyto nanoèástice byly zvoleny vzhledem k jejich perspektivnímu využití možných nosièù lékù. Konkrétnì byla testována schopnost nanoèástic inhibovat vznik amyloidních agregátù a potence redukovat jejich množství. Metodika: 1) Experimenty na hipokampálních synaptozomech potkana Synaptozomy byly izolovány separátnì z pravého i levého hipokampu mladých dospìlých samcù potkana kmene Wistar a resuspendovány v 0,32 M sacharóze. Do èásti synaptozomù byly pøidány paramagnetické nanoèástice obalené dextranem (Kisker-Biotech, velikost 50 nm, zásobní roztok 10 mg/ml). Synaptozomy byly vystaveny úèinkùm pozitivního (paralelní orientace s vertikální komponentou geomagnetického pole) a negativního (antiparalelní orientace) statického magnetického pole 0,14 T po dobu 30 minut pøi pokojové teplotì. Synaptozomální suspenze byla následnì využita k mìøení vysokoafinitního transportu (3H)cholinu, finální koncentrace nanoèástic byla 44,4 μg/ml. 2) Experimenty s proteinem lysozymem Amyloidní agregace lysozymu byla dosažená po inkubaci 10 μM proteinu v 70 mM fosfátovém pufru v pøítomnosti 80 mM NaCl (pH = 2,7). Amyloidní agregáty byly detekovány po 2 h inkubaci roztoku pøi teplotì 65 °C a za intenzivního míchání (1200 rpm). Rozsah agregace byl sledovaný mìøením intenzity fluorescence thioflavinem T pøi emisní vlnové délce 485 nm a pøi excitaèní vlnové délce 440 nm. Tvorba amyloidních agregátù byla potvrzena také barvením Congo Red a pomocí elektronové transmisní mikroskopie a atomic force mikroskopie. Úèinek paramagnetických nanoèástic na rozsah agregace lysozymu byl sledovaný pomocí vazby thioflavinu T pøi rùzných koncentracích nanoèástic. Výsledky: Experimenty na synaptozomech potkana: aplikace nanoèástic snížila hladiny vysokoafinitního transportu cholinu na 70–80 % na synaptozomech izolovaných z pravého i levého hipokampu, statické magnetické pole vyvolalo zvýšení hladin u synaptozomù s nanoèásticemi, úèinky pozitivního pole byly výraznìjší na synaptozomech z pravého hipokampu, úèinky negativního pole naopak na synaptozomech z hipokampu levého. Experimenty s lysozymem: paramagnetické nanoèástice výraznì ovlivnily fibrilizaci lysozymu, jejich pøítomnost vedla k inhibici tvorby i k rozrušení agregátù a míra úèinku souvisela s jejich koncentrací (výrazná anti-agregaèní aktivita, tj. 50–95% redukce agregace byla pozorována pøi nízké koncentraci μg/ml) Diskuze: Naše výsledky experimentù s paramagnetickými nanoèásticemi na synaptozomech izolovaných z pravého a levého hipokampu dospìlého potkana jsou v souladu s pøedchozím nálezem, že expozice ranì postnatálních potkanù negativnímu (ne však pozitivnímu) statickému magnetickému poli vyvolá snížení hladin transportu cholinu dospìlých zvíøat v pravém, ne však levém hipokampu (Krištofiková et al., 2005). Data tak podporují hypotézu, že hipokampy potkana mohou být specializovány podobnì jako hipokampy lidí v prostorové navigaci, kde globální a metrické aspekty jsou øešeny v pravé hemisféøe, specifické lokální naopak v levé. Výsledky in vitro testu s magnetickými nanoèásticemi jsou také pøekvapivì v souladu s hypotézou, podle které existují dva typy magnetitových øetìzcù v mozku zvíøat, které jsou specializovány k detekci intenzity nebo smìru pole (Walker et al., 2002). Pøedpokládáme, že transportéry cholinu by mohly hrát roli tzv. sekundárních receptorù v magnetorecepci a že k potvrzení tohoto pøedpokladu by mohly být v experimentu in vivo použity právì paramagnetické nanoèástice. Výsledky s paramagnetickými nanoèásticemi a lysozymem potvrzují výraznou schopnost tìchto nanoèástic snížit rozsah amyloidní agregace a naznaèují tak, že by se tyto struktury mohly uplatnit pøi léèení Alzheimerovy nemoci. Tento pøedpoklad také podporují práce z posledních let získané na bunìèných kulturách nebo animálních modelech, které ukázaly, že redukce amyloidních agregátù mùže být velmi prospìšná (Khlistunova et al., 2006; Roberson et al., 2007). Naše pøedbìžné experimenty na nervových buòkách také signalizují, že toxicita vyvolaná agregáty amyloidu je v pøítomnosti nanoèástic snížená. Plánovány jsou i experimenty na likvoru pacientù s Alzheimerovou nemocí a roztroušenou sklerózou. Znaènou výhodou nanoèástic je jejich veliká variabilita a také možnost relativnì jednoduše mìnit jejich vlastnosti, které významnì ovlivòují jejich interakci s proteiny. Hlavním cílem tìchto experimentù je postupnì modifikovat vlastnosti paramagnetických nanoèástic a zvolit ty, které se budou vyznaèovat vysokou anti-agregaèní aktivitou a zároveò nízkou toxicitou. Experimenty byly provedeny s finanèní podporou projektù VEGA è. 7055, 0056 a 0038. Práce byla podpoøena v rámci projektu ESF 26220120021 a Centra excelentnosti SAV-Nanokapaliny. LITERATURA Dobson J. Investigation of age-related variations in biogenic magnetite levels in the human hippocampus. Exp Brain Res 2002; 144: 122-126. Dunn JR, Fuller M, Zoeger J, Dobson J, Heller F, Hammann J, Caine E,
31
Moskowitz BM. Magnetic material in the human hippocampus. Brain Res Bull 1995; 36: 149-153. Khlistunova I, Biernat J, Wang YP, Pickhardt M, von Bergen M, Gazova Z, Mandelkow EM, Mandelkow E. Inducible expression of tau repeat domain in cell models of tauopathy: aggregation is toxic to cells but can be reversed by inhibitor drugs. J Biol Chem 2006; 281: 1205-1214. Krištofiková Z, Šśastný F, Bubeníková V, Druga R, Klaschka J, Španiel F. Age- and sex-dependent laterality of rat hippocampal cholinergic system in relation to animal models of neurodevelopmental and neurodegenerative disorders. Neurochem Res 2004; 29: 671-680. Krištofiková Z, Èermák M, Benešová O, Klaschka J, Zach P. Exposure of postnatal rats to a static magnetic field of 0.14 T influences functional laterality of the hippocampal high-affinity choline uptake system in adulthood; in vitro test with magnetic nanoparticles. Neurchem Res 2005; 30, 253-262. Linse S, Cabaleiro-Lago C, Xue WF, Lynch I, Lindman S, Thulin E, Radford SE, Dawson KA. Nucleation of protein fibrillation by nanoparticles. PNAS 2007; 104: 8691-9696. Roberson ED, Scearce-Levie K, Palop JJ, Yan F, Cheng IH, Wu T, Gerstein H, Yu GQ, Mucke L. Tissue damage in the amyloidosis: transthyretin monomers and nonnative oligomers are the major cytotoxic species in tissue culture. PNAS USA 2004; 101: 2871-2822. Rocha S, Thümenn AF, Pereira M do C, Coelho M, Möhwald H, Brezesinski G. Influence of fluorinated and hydrogenated nanoparticles on the structure and fibrillogenesis of amyloid beta-peptide. Biophys Chem 2008; 137: 35-42. Walker MM, Dennis TE, Kirschvink JL. The magnetic sense and it use in long-distance navigation by animals. Curr Opin Opin Neurobiol 2002; 12: 735-744. Wu WH, X. Sun, Yu YP, Zhao L, Liu Q, Zhao YF, Li YM. TiO2 nanoparticles promote beta-amyloid fibrillation in vitro. Biochem Biophys Res Comm 2008; 373: 315-318. Ing. Zdena Krištofiková, PhD. Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91, 181 03 Praha 8 – Bohnice E-mail:
[email protected] SEDMERO HLAVNÍCH HØÍCHÙ III: OBŽERSTVÍ A PSYCHOPATOLOGIE SEVEN MAIN FAULTS III: GLUTTONY AND ITS RELATION WITH PSYCHOPATHOLOGY Praško J.1, Herman E.2, Doubek P..3 1 Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci, Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studii 2 Psychiatrická ambulance Praha 6, Psychiatrická klinika 1. LF UK, Neurologické oddìlení a Neuropsychiatrické centrum Nemocnice Na Františku 3 Psychiatrická klinika 1. LF UK „Tvrdím, že všichni lidé smìøují k radosti, pøitom však nevìdí, odkud získat radost stálou a velikou. Jeden ji hledá v hostinách a pøepychu, druhý v získávání lidské pøíznì a v zástupu klientù kolem sebe; jiný v milence, jiný v prázdném honošení se svobodnými umìními a ve studiu znalostí, které neposkytují žádného léku. Ty všechny šálí klamavé a krátkodobé potìšení…“ Seneca 1969 ABSTRACT: Meal and it intake has many psychological meanings. It can be pleasure, form of reward, means which allow avoiding thinking of un-pleasure themes, possibility how to decrease anxiety or helplessness feelings. There are many social interaction aspects connecting with eating in group of people. Key words: gluttony, psychopathology, obesity, social aspects Úvod: Potrava a její pøíjem mohou mít øadu psychologických významù. Mùže jít o požitek, formu odmìny, prostøedek, který umožní vyhnout se pøemýšlení o nepøíjemných vìcech, prostøedek ke snížení úzkosti èi pocitu bezmoci. Stravování ovlivòuje náš tìlesný i duševní stav i naše chování. Mimo funkci udržování života má øadu symbolických psychologických konotací. K jedení se vztahuje i øada pøenesených významù, jako napø. vyžeru si to, žere ho to, smaží se ve vlastní šśávì, zakousl se do toho, hltá literaturu, nedokáže to spolknout apod. Obžerství, pøejídání se, neschopnost zastavit pøíjem potravy pøesto, že je èlovìk zasycen ba pøesycen, jsou znakem toho, že èlovìk ztratil kontrolu nad pøíjmem potravy a naopak pøíjem potravy kontroluje jeho. Obžerství znamená nesvobodu. Èlovìk je v podruèí bezprostøedních pøíjemných pocitù pøesto, že si to pak vyèítá a dlouhodobé zdravotní dùsledky jsou negativní. Není schopen se však øídit tím, co je pro jeho zdraví a fungování dlouhodobì lepší. Prostì jídlu neodolá. Jsou lidé, kteøí neodolají tuèným husím játrùm, i když ví, že je pak èeká krutý, nìkolikahodinový žluèníkový záchvat. Øada diabetikù neodolá
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 sladkému, i když jim pak je špatnì. Obžerství bylo v minulosti považováno za neøest, nebo dokonce za nemoc (Seneca, pøeklad 1969). Obžerství samo o sobì dnes není považováno za psychopatologický fenomén, ale mùže se prolínat s psychopatologií na úrovni psychotické, neurotické, i osobnostní a na klinickou jednotku je povýšeno u nìkterých typù poruch pøíjmu potravy. Obžerství psychopatologicky patøí mezi poruchy pudu výživy. Pudy jsou vrozené a relativnì stálé reakce na podnìty z vnìjšího prostøedí èi vnitøního prostøedí organizmu. Jsou to vrozené stereotypy. Ve svìtì zvíøat jsou výchozími impulzy ke konání a jejich prostøednictvím se uskuteèòuje øada biologických potøeb. U èlovìka mohou být rozvinuty málo nebo naopak nadmìrnì. Poruchy pudu výživy se nevyskytují jen u rùzných psychických poruch, ale provázejí øadu tìlesných onemocnìní. Snížení chuti k jídlu bývá u hoøeènatých onemocnìní, zvýšení pøi hyperfunkci štítné žlázy. Mezi poruchy pøíjmu potravy patøí chorobná žravost – mentální bulimie – nemocný musí nutkavì jíst, èasto bez výbìru, ladu a skladu sní v bulimickém záchvatu vše, co mu pøijde pod ruku. Nutkání se pøejíst, pøejídání a pocity ztráty kontroly nad jídlem se mohou objevovat u nìkterých obsedantních pacientù a depresivních poruch (Krch, 2007). Pøejídání se mùže vyskytovat i u mánie a oligofrenie. Nízké sebevìdomí a negativní prožitky, které se transformovaly do chorobného strachu z tloušśky spojeného s nadmìrným zaujetím vzhledem, tìlesnou hmotností a sebekontrolou v jídle, jsou spojeny jak s rozvojem mentální anorexie, tak i bulimie. Pøejídání a obezita: Pøejídání se vede èasto k obezitì. V Èeské republice dosahuje prevalence obezity 20 % u žen a 16 % u mužù a 50 % má vyšší než normální váhu (Hainer a Kunešová, 1997). Mezi 40–80 % populace se pokouší hubnout alespoò 1× za život. Dietu nìkdy drží kolem 95 % žen (Málková, 1994). Na praktického lékaøe u nás pøipadá 220 obézních s BMI vyšším než 30 a na jednoho specialistu na obezitu pøipadá 2825 støednì až tìžce obézních s BMI vyšším než 35. Frekvence obezity tedy dosáhla už takové velikosti, že není možné, aby se specialisté vìnovali každému postiženému. Nejèastìjší pøíèinou podílející se na vzniku a udržování nadváhy je chronický nepomìr mezi pøíjmem potravy a energetickým výdejem. V moderní spoleènosti jsou za tím v prvopoèátku nevhodné stravovací návyky a nedostatek tìlesného pohybu. Pozdìji dochází postupnì k rozvoji poruch metabolizmu zejména cukrù a tukù. Pøíèinu vzniku obezity však není možné redukovat jen na nekázeò v jídle, nedostatek vùle a nedostatek pohybu. Obezita vzniká souhrou dìdièných faktorù s faktory biologickými, psychologickými i sociálními a kulturními. Prvním rizikovým obdobím pro vznik obezity je už kojenecký vìk. Dobrou prevencí vzniku obezity je kojení. Další období, kdy èlovìk pøechází z jedné etapy svého vývoje do další a kdy je vystaven vyšší míøe stresu, je pravidelnì spojen s vyšším výskytem pøejídání. Jde napøíklad o nástup do školy, pubertu, tìhotenství, mateøskou dovolenou, klimakterium, odchod do dùchodu. Nadváha rodièù zvyšuje pravdìpodobnost rozvoje obezity u dítìte. A to jak genetickými vlohami, tak vytváøením urèitých stravovacích návykù. Kontrola váhy je u øady lidi, kteøí jednou obézní byli, celoživotní proces. I u lidí, kteøí úspìšnì hmotnost snížili, zùstává celoživotní dispozice k pøibírání. Proto v zátìžových situacích mùže dojít k recidivì pøejídání se. Dùležité jsou jak spoleèenské vlivy, tak vlivy stresu. Obézní vìtšinou nejedí z hladu, ale v dùsledku „nezdravého prostøedí“ (Málková, 2007). Èasto jsou povzbuzováni ke konzumaci nevhodných potravin v nadmìrných dávkách. Zjevná bývá také propojenost mezi nadmìrným pøejídáním se a emocemi, negativními i pozitivními. Slastné pocity z jídla jsou spojovány s pocitem bezpeèí, pohody, jistoty a pøíjemna už od vìku novorozence. Podobnì pozdìji v dospìlosti pokraèuje rituál, že jídlo je prostøedkem k vytváøení sociálních vztahù. Dùležité vìci se dohodnou u obìda a veèeøe. Rituál dobrého jídla se spojuje se vším dùležitým v životì. Pøes jídlo se také získává náklonnost. Øíká se, že láska prochází pøes žaludek. I v seniorském vìku je pøíjemné si posedìt a poklábosit v kavárnì u kávy a pøi sladkostech. Snaha zvýraznit pohodu prochází celým životem. Lidé jedí u televize, pøi èetbì, v letadle, novìji i v Pendolinu. Jídlo není tedy už dávno používáno pro zahnání hladu, ale pro zvýšení prožívání slasti. Podnìtem k pøejídání se však èasto stávají i negativní emoce, zejména nespokojenost. Když matka reaguje na všechny potøeby dítìte tím, že je nakrmí, i v dobì, kdy je nespokojené, protože touží po podnìtech nebo když má mokrou plenu, nauèí se dítì zahánìt nepohodu jedením, což pak mùže pøetrvávat do dospìlosti. Jídlo se mùže stát náhražkou lékù na zklidnìní, protože pomáhá navodit pocit bezpeèí. Jsou lidé, kteøí se nauèí utíkat se k jídlu v dobì nepohody pravidelnì. Funguje to psychologicky, ale také fyziologicky, protože dochází k vyplavení endorfínù. Návyk øešit zátìžové situace jídlem se upevòuje. Dokonce i v dobì, kdy už žádné vážnìjší problémy nejsou, mùže návyk nadmìrného pøíjmu potravy pøetrvávat – vzniklo nìco jako závislost na jídle. Podobnì mùže nastat problém pøi pokusech zhubnout. Èasto nadmìrná laśka vede k tomu, že se nedaøí dosáhnout stoprocentnì cíle, které si v hubnutí postavili. Vyèítají si to, a to je zdrojem napìtí, na které pak reagují napodmíòovaným pøejedením. Proto zaèínají èasto znovu a znovu a pak selhávají, až plnì na zhubnutí rezignují, což je opìt spojeno s pøejídáním. Další vliv mohou mít demografické charakteristiky, jako je rasa, pohlaví, spoleèenské postavení, vzdìlání, velikost rodiny apod. Ženy v nižších sociálních vrstvách mají v prùmìru vyšší tìlesnou hmotnost než ve vyšších. Váha bývá ve vyspìlých státech vyšší u lidí s nižším vzdìláním a u lidí žijících na venkovì. Objevování se nadváhy bývá v nepøímém vztahu k velikosti rodiny. Dítì jedináèek má daleko vìtší šanci
Krátká sdìlení
stát se obézním, než kdyby žilo v rodinì s více dìtmi. Dùležitý je také vliv kultury. Stravovací návyky jsou v kultuøe hluboce zakoøenìny a mohou se mìnit velmi pomalu. Výskyt obezity mùže být ovlivnìn jak dostupností jídla, tak ideálem tvaru tìla. Do toho vstupují módní vlivy, které urèují ideály zejména pro dospívající. K významným faktorùm zevního prostøedí patøí kolektivní stravování, kde mohou být omezené nabídky zdravého stravování. Významnì roste množství nabídek „fast food“, které mívají ke zdravému stravování daleko. Naopak rùzné „Big menu“ se slevami pøi vìtším objemu stimulují pøejídání. Psychodynamický pohled: Podle Freuda je pro formování osobnosti nejdùležitìjších prvních 5 let života. Dítì prochází v té dobì 3 dùležitými stadii vývoje – orálním, análním a falickým. Orální stádium obvykle trvá prvních 12–18 mìsícù. Místem libidinózních pocitù jsou ústa a uspokojování se získává zpracováním potravy. Jde o èinnosti, jako je sání, žvýkání a polykání, které stimulují rty, ústa a hrdlo. Dìti si strkají do úst palec nebo cokoliv jiného, na co mohou dosáhnout. V pozdìji, když rostou dítìti zuby a zaèíná kousat a žvýkat, se objevují i destruktivní a agresivní chování. Všechny tyto èinnosti jsou obsazeny libidózními pocity. Dùraz celého období je na braní vìcí do úst, jedení, sání (orální inkorporace) nebo hryzení a pøežvykování (orální agrese) jsou prototypem pozdìjších rysù, jako je nenasytnost nebo agresivita. Toto stadium je charakterizované zejména pocity závislosti. Dítì se plnì spoléhá na druhé. Pocity závislosti mají tendenci do urèité míry pøetrvávat u vìtšiny z nás a objevují se i v pozdìjším životì, kdykoliv se cítíme napjatí, nespokojení, nejistí nebo nemáme dostateèný pocit bezpeèí. V kojeneckém období jsou orální informace nejdùležitìjším zpùsobem poznávání. Potíže pøi krmení, nebo naopak pøekrmování jako náhrada jiné komunikace s dítìtem, zpùsobené nezralými, úzkostnými nebo netrpìlivými postoji matky, mohou vyústit v poškození emocionálního nebo tìlesného vývoje dítìte. Jídlo se také mùže stát souèástí nepøimìøeného oceòování èi naopak trestání dítìte. Míra uspokojování orálních potøeb má podle klasické psychoanalýzy vliv na vývoj urèitých osobnostních rysù, jako jsou optimizmus, dùvìra a pocit samozøejmého bezpeèí pøi jeho dobrém uspokojování nebo pesimizmus, podezíravost, závistivost pøi nedostateèném uspokojování. Freud se domníval, že zvláštní problémy v každém stadiu mohou zastavit vývoj (fixace) a trvale ovlivòovat osobnost jedince, pøípadnì se mùže jedinec vrátit na èasnìjší vývojová stadia (regrese). Libido ulpívá na èinnostech pøimìøených odpovídajícímu vìku. Èlovìk, kterého matka pøedèasnì pøestala kojit nebo nekrmila podle jeho potøeb a který si neprožil dostatek slasti ze sání, se tedy mùže stát orálnì fixovaným. V dospìlosti mùže být tento èlovìk krajnì závislý na ostatních a slast získává pøevážnì z orálních aktivit, jako je pøijímání potravy, pití a kouøení. Takový èlovìk se vyznaèuje orální osobností. Lidé, kteøí jsou fixováni nebo regredují na orální úroveò psychosociálního vývoje, mají tendenci používat ústa jako primární erogenní zónu, což se projevuje v sexu, ale i v orientaci na jídlo, kouøení, cucání palce a v tendenci podléhat závislostem. Podle psychodynamických pohledù jídlo a jeho pøíjem mohou také symbolicky zastupovat konfliktní vztah k matce, sexuální touhu, destruktivní nebo sadistické impulzy. Sociální dùsledky obezity: Stravování má vliv na vzhled èlovìka a stává se èinitelem ovlivòujícím vèleòování se jedince do spoleènosti. Posuzování obezity mezi lidmi souvisí s módou, kde dlouhodobì jsou ideální tvary témìø anorektického ženského tìla. Odlišnosti hmotnosti od prùmìru bývá èasto trestáno znaèkováním. Nutno však øíci, že i nadmìrnì hubení budí hluboce zakoøenìnou nedùvìru, zda nejsou vážnì tìlesné nebo duševnì nemocní. Nadváha je však automaticky pokládána za nedostatek sebekontroly a pokládána za nekázeò. Obézní jsou èasto pokládáni za ménìcenné nejen pro menší tìlesnou atraktivitu, ale také proto, že jejich tloušśka je spojována s osobní slabostí (jsou „bez vùle, líní, hloupí, oškliví“). Automaticky se oèekávají také horší profesionální kvality. U obézních také èastìji dochází k rozvodùm. O obézních se automaticky soudí, že jsou neukáznìní, líní, pohodlní apod., i když opak mùže být pravdou. I v médiích jsou èasto prezentováni s negativní konotací. Pøitom objektivnì pøi psychologických testech se neobjevují významné osobnostní rozdíly mezi lidmi s normální váhou a s nadváhou. Ještì vážnìjší je však auto-stigmatizace – sebepodceòování kvùli obezitì vede k vyhýbání se spoleènosti, izolaci, sebepodceòování, vzdávání se postupu v kariéøe apod. Zdravotní rizika obezity: S obezitou se zvyšují výraznì zdravotní rizika (diabetes II. typu, kardiovaskulární onemocnìní, ortopedické potíže, kožní komplikace a jiné), a to v závislosti na stupni a typu obezity. Nejzávažnìjší z nich (kardiovaskulární komplikace, hypertenze, diabetes II. typu,) se sdružují do tzv. metabolického syndromu u osob s androidním typem obezitou. Takoví jedinci se dožívají podstatnì nižšího vìku a už od støedního vìku trpí èastou nemocností. Se stupnìm obezity souvisí nemoci kardiovaskulární, respiraèní, gastrointestinální, ortopedické a kožní komplikace. Mentální bulimie: Mentální bulimie je syndrom charakterizovaný opakujícími se záchvaty pøejídání a pøehnanou kontrolou tìlesné váhy, které vedou pacienta k aplikaci krajních opatøení, aby zmírnil „tloušśku vyvolávající“ úèinky požité potravy. Pocit pøejedení mùže být relativní. Pøes výrazný prožitek ztráty kontroly a pøejedení se je nìkdy patrné, že pacienti snìdli jen o málo více, než chtìli. Pocit ztráty kontroly nad jídlem mùže být dùležitìjším rysem pøejedení než reálnì snìzené množství jídla (Krch, 2007). K pøehnané kontrole tìlesné hmotnosti patøí i støídavé období hladovìní, èasto i extrémní tìlesné cvièení. Termín by se mìl omezit na formu
32
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
poruchy, která je stejnou psychopatologií pøíbuzná mentální anorexii. Výskyt podle vìku a pohlaví je podobný jako u mentální anorexie, ale vìk pøi poèátku onemocnìní bývá nepatrnì vyšší. Poruchu je možno také vidìt jako následek trvající mentální anorexie. Pùvodnì anorektická pacientka se sice lepší následkem zvýšené váhy a eventuálnì i návratem menstruace, ale zhoubný vzorec pøejídání s následným zvracením se pak ustálí. Opakující se zvracení pøedstavuje možnost vzniku poruchy elektrolytù v tìle a somatické komplikace (tetanii, epileptické záchvaty, srdeèní arytmie, svalovou slabost). Èastá je koincidence bulimie a závislosti na alkoholu. Pro diagnózu mentální bulimie je zapotøebí, aby byly pøítomny všechny následující poruchy: a) Neustále zabývání se jídlem, neodolatelná touha po jídle a epizody pøejídání s konzumací velkých dávek jídla bìhem krátké doby. b) Snaha potlaèit „výkrmný“ úèinek jídla jedním (nebo více) z následujících zpùsobù: vyprovokovaným zvracením, zneužíváním laxativ, støídavými obdobími hladovky, užíváním lékù, jako jsou anorektika, hormony štítné žlázy nebo diuretika. Když se bulimie vyskytne u diabetických pacientù, mùže dojít i k úmyslnému zanedbání inzulinové léèby. Psychopatologie spoèívá v chorobném strachu z tloušśky a pacient si urèí pøesnì vymezený váhový práh, který je nižší než premorbidní váha, která je podle názoru lékaøe optimální. Podpoøeno projektem IGA NR 9323-3/2007-2009. LITERATURA Hainer V, Kunešová M. Obezita. Galén, 1997. Krch FD. KBT poruch pøíjmu potravy. In Praško J, Možný P, Šlepecký M. KBT psychických poruch. Triton 2007. Málková I. Srovnání efektivity behaviorální terapie obezity s dalšími pøístupy k redukci nadváhy. Bulletin NCPZ, 3, 1994, 2, s. 23-32. Málková I. KBT obezity: In Praško J, Možný P, Šlepecký M: KBT psychických poruch. Triton 2007. Seneca LA. Výbor z listù Luciliovi (vzniklo v letech 63 a 64). Praha, Svoboda 1969; 282 s. doc. MUDr. Ján Praško, CSc. Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc E-mail:
[email protected] OBŽERSTVÍ A AFEKTIVNÍ PORUCHY Herman E., Doubek P., Praško J. Bližší informace nedodány SEDM HLAVNÍCH HØÍCHÙ: OBŽERSTVÍ A PSYCHOTICKÉ PORUCHY SEVEN CARDINAL SINS: GLUTTONY AND PSYCHOTIC DISORDERS Doubek P.1, Herman E.1,2, Praško J.3,4 1 Psychiatrická klinika Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékaøské fakulty Univerzity Karlovy, Praha 2 Psychiatrická ambulance Praha 6 3 Psychiatrické centrum Praha 4 Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice Olomouc SOUHRN: Obžerství definujeme jako systematické pøejídání. V širším pojetí je to nadmìrná konzumace požitkù. U pacientù s psychotickými poruchami mùžeme pozorovat rùzné zmìny potravového chování spojené s obsahy psychotických pøíznakù. Dalšími závažnými syndromy a komorbiditami z pohledu obžerství u psychotických poruch jsou: psychogenní polydipsie (s hyponatremií), abúzus psychotropních látek (nikotin, alkohol apod.), pøejídání spojené s léèbou antipsychotiky. Klíèová slova: obžerství, sedm hlavních høíchù, psychogenní polydipsie, kouøení, psychotropní látky, binge eating SUMMARY: Definition of gluttony is systematic overeating. In wider interpretation that mean consumption of pleasures. We can observe various changes of eating behaviour associated with the content of psychotic symptoms in patiens with psychotic disorders. Further important syndromes and comorbidities from gluttony point of view are: psychogenic polydipsia (with hyponatremia), abuse of psychotropic substances (nikotin, alkohol etc.), gluttony associated with antipsychotic treatment. Key words: gluttony, seven cardinal sins, psychogenic polydipsia, smoking, psychotropic substances, binge eating Obžerství neboli nestøídmost (lat. gula) znamená v nejužším slova smyslu systematické pøejídání. Širší význam slova je v køesśanství považován za jeden ze sedmi hlavních høíchù, který charakterizuje nadmìrná konzumace nejen jídla, ale též dalších požitkù. Zahrnuje tak i rùzné nežádoucí závislosti: závislost na drogách, poèítaèových hrách, workoholismus atd. V populaci mùžeme sledovat „kontinuum obžerství“, kde na jedné
33
stranì je normální pøíjem potravy a pøes pasivní pøejídání, patologické pøejídání a kompulzivní a impulzivní pøejídání se na druhé stranì dostáváme až k fenoménu binge eating. Obžerství u psychotických poruch mùžeme rozdìlit do nìkolika oblastí. U pacientù léèených pro tzv. primární psychotické poruchy (schizofrenie, schizoafektivní porucha, porucha s bludy atd.) pozorujeme v první øadì zmìny potravového chování spojené s obsahy psychotických pøíznakù (halucinace, bludy). Nìkdy mùžeme pozorovat psychogenní polydipsii (s laboratornì prokazatelnou hyponatremií), která se extrémnì manifestuje jako intoxikace vodou (èasto opakovaná). Zcela prokazatelnì je vyšší výskyt psychogenní polydipsie právì u pacientù trpících schizofrenií (2,5–17,5 %). Diferenciální diagnostika tohoto stavu bývá èasto podceòována i pøes to, že následky mohou být pro pacienta smrtelné. V léèbì psychogenní polydipsie se doporuèuje nasazení klozapinu, omezení pøijmu tekutin, postupné pomalé doplòování sodných iontù a prevence epileptických záchvatù. Z pohledu širší definice obžerství je také výraznì èastìjší komorbidita psychotické poruchy a abúzu psychotropních látek (nejèastìji nikotin a alkohol). U pacientù trpících schizofrenií je prevalence kouøení vysoká (85–93 %) a 60–70 % pacientù splòuje kritéria tìžkých kuøákù (kouøí více než 25 cigaret za den). V psychofarmakologické léèbì psychotických poruch pøedstavuje kouøení komplikaci, která vyžaduje navyšování dávek antipsychotik z dùvodu indukce jaterních enzymù. Psychotické poruchy vzniklé po abúzu psychoaktivních látek (zejména stimulancií) bývají spojeny s epizodickou bulimickou aktivitou zejména po odeznìní akutní intoxikace. U nìkterých pacientù s psychotickou poruchou se objevují pøíznaky poruchy kontroly impulzù, která se manifestuje buï jako „specifická“ forma závislosti na… (poèítaèové hry, internet atd.) nebo jako abnormální chování. V léèbì psychotických poruch jsou pøíznaky obžerství spjaty zejména s užíváním nìkterých atypických antipsychotik, která zpùsobují nárùst hmotnosti pacientù (klozapin, olanzapin apod.). Jejich pùsobení lze v nìkterých pøípadech hodnotit jako abnormální potravové chování (food craving, binge eating). MUDr. Pavel Doubek Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK Ke Karlovu 11 120 00 Praha 2 E-mail:
[email protected] SEDMERO HLAVNÍCH HØÍCHÙ III: OBŽERSTVÍ, NUTKAVOST A PSYCHOGENNÍ PORUCHY SEVEN MAIN FAULTS III: GLUTTONY, COMPULSIVENESS AND PSYCHOGENIC DISORDERS Praško J.1, Herman E.2, Doubek P.3 1 Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci, Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studii 2 Psychiatrická ambulance Praha 6, Psychiatrická klinika 1. LF UK 3 Psychiatrická klinika 1.LF UK „Zaèátkem záchrany je znalost poklesku. Vždyś kdo neví, že chybuje, nechce se napravit. Musíš se døíve pøi chybì pøistihnout, nežli se polepšíš. Nìkteøí se vychloubají svými slabostmi. Myslíš, že nìjak pøemýšlejí o nápravì ti, kdo své nepravosti hodnotí jako pøednosti?“ Seneca 1969 ABSTRACT: Gluttony is one of the seven main faults. It can be also one aspect of the living style. Why is meal as important to us? Eating is connecting with the first feeling of safety in our life. People, who couldn’t develop enough safety during childhood, search for safety all time during stress period in adulthood. This is typical for many persons suffering with anxiety disorder and personality disorders. Key words: gluttony, compulsiveness, psychogenic disorders, anxiety disorders, personality disorders Úvod: Od minulosti bylo obžerství považováno za neøest nebo dokonce za nemoc. Obžerství však také patøí ke stylu života, velmi typickému pro konzumní spoleènost žijící v nadbytku. Problémy s pøíjmem jídla se mohou objevovat u psychických poruch. V mánii ani v hluboké depresi toho zpravidla moc nesníme, ovšem pøi mírnìjší depresi a u sezónní afektivní poruchy lidem zpravidla chutná sladké a mají tendence pøibírat na hmotnosti. Èastìji se však pøejídání objevuje mimo kontext vážnìjších psychických poruch, pøestože jeho dùsledky mohou znamenat vážný zdravotní problém. Obžerství mùže být pøíjemné až slastné, ale taky nutkavé, spojené s úzkostí a sebeobviòováním. Je namáhavé, zdravotnì ohrožující metabolickým syndromem, nicménì to jsou až opoždìné dùsledky, které èlovìk pøi pøíjmu potravy vidìt nechce. Proè je pro nás psychologicky jídlo tak dùležité? • Potrava fyzicky uspokojuje – mít plný žaludek, teplo v bøichu – pocit spokojenosti – naplnìní biologicky základní potøeby, ostatní potøeby jsou až další v poøadí. • Spoleèné stolování vytváøí pocit sounáležitosti, míru blízkosti – proto
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 všechna jednání zaèínají spoleèným jídlem a odmítnutí jídla je vnímáno v øadì kultur jako urážka – milenci se vzájemnì krmí. • Pokud spoleènì jíme – pocit, že jsme v souladu, rozumíme si, je nám spolu dobøe, nemusíme bojovat, soutìžit, snažit se. Sání maminèina prsu je základem pocitu bezpeèí. Pokud je nedostateènì uspokojen v dìtství, z hlediska psychodynamického pak celý život máme tendenci vyhledávat situace, kdy jenom pøijímáme a nemusíme nic dávat. Tak mùžeme doplòovat chybìjící pocity bezpeèí pøejídáním, kouøením, alkoholem, ale i hltáním kultury, knih, pøíležitosti apod. Takto náhradnì a èasto iluzornì nahrazujeme základní bezpeèí z dìtství. Když spoleènì s nìkým jíme nebo nás dokonce „krmí“, vytváøíme podmínky, které jsme prožívali v dìtství. Jsou jimi bezpeèí, teplo, relaxace, nasycení, klid, smíøení, kontakt se sebou. Ostatní není tak dùležité. Jsou to chvíle, kdy se lépe vyjednává s druhými, protože jsou v pøíjemné náladì, laskavìjší a pøívìtivìjší. Tímto zpùsobem jídlo vlastnì vytváøí atmosféru k emocionálním „pocitùm“ a znovuprožívání základního bezpeèí. Narùstá poèet mužù a žen, kteøí se èasto pøejídají, stává se to stylem rodiny – narùstá problém obezity jejích konsekvencí. Je obžerství psychopatologický fenomén, nebo je schopnost neomezenì jíst a užívat si to nìco normálního? Hranice mezi normou a patologii je zde velmi široká. Jako psychopatologický fenomén by mìlo vést k významnému stresu v životì jedince (sebevýèitkám, konfliktùm s druhými, omezení fungování) nebo k jeho postižení ve pøizpùsobení v dùležitých životních rolích (práce, vztahy a trávení èasu). Jsou lidé posedlí jídlem, kteøí si tak øeší svoje úzkosti nebo životní problémy. Existují urèité typy mužù a žen (napøíklad nìkteøí hranièní, narcistiètí, histriónští nebo závislí jedinci), které to k pøejídání (zejména v dobì zvýšeného stresu) pøímo pudí. Pøejídání pak souvisí se zklidnìním napìtí. To pudí k dalšímu pøejídání v dobì stresu. Potøeba neustále si zvyšovat pocit bezpeèí mùže vést k nutkavému pøejídání i v situaci, kdy èlovìk má relativnì bezpeèné podmínky. „Bezpeèí není nikdy dost“. Obavy a starosti a nízká sebedùvìra u úzkostných lidí vedou k obávám, že nìco pøijde, co je ohrozí, proto se životu a jeho prožívání nemohou oddat nebo se zabezpeèují dalším pøísunem jídla. Ve vývoji èlovìka patrnì nejèastìjším pocitem ohrožení byla obava, že „bude hlad“. Nepøejíst se znamenalo pro stovky generací našich pøedkù, že mìli ukrutný hlad nebo nepøežili. Jídlo se rychle kazilo a nejlepší bylo „nosit ho v sobì“. Takto pravdìpodobnì docházelo k selekci „pøejídaèù“ pøirozeným výbìrem a vytváøení základního postoje – „všechno sníst, pak nebude“. Øada z nás se s následky toho potkává pøi „dojídání“ po dìtech, které jsme vidìli u svých otcù a nejednou v prùbìhu støedního vìku ho objevíme i u sebe. Jiným motivem mùže být, že lidé, kteøí pociśují odcizení od svého okolí a pøipadají si bezmocní, mívají tendenci mít spoleènost v jídle (jakoby je nìkdo hostil a stál o nì, „byli krmení….“). Pøi vzniku a udržování pøejídání a následné obezity hrají dùležitou roli nevhodné stravovací a pohybové návyky. Mezi nejèastìjší „zlozvyky“ patøí (Málková, 2007): 1. Pøíjem nadmìrného množství jídla (s vyšší energetickou hodnotou než 10 000 kJ); 2. Nevhodný výbìr jídla (tuèná jídla, nadmíra mléèných nebo masných jídel, sladkostí, potravin z bílé mouky, nedostatek zeleniny apod.); 3. Pøíjem jídla o nesprávné skladbì (moc živoèišných tukù a jednoduchých cukrù); 4. Nevhodný jídelní režim (jedení 1–2× dennì, pøesouvání jídla na veèer). 5. Špatný pitný režim (ménì než 2 litry tekutin na den, pøevaha sladkých nápojù, nápojù s kofeinem). Podle Freuda je obžerství jako vlastnost souèástí nezralosti, respektive ustrnulosti na orálním stádiu vývoje osobnosti (Freud 1930, pøeklad 1989). „Orální osobnost“ se vyznaèuje baživostí, holduje jídlu, požitkùm, podléhá závislostem, není schopna si nic pøíjemného odøíci. Bezprostøední pøíjemný pocit nadøazuje dlouhodobým dùsledkùm, které jsou zpravidla negativní. Tato osobnostní struktura je dávána do souvislosti s orální fází vývoje. Podle teorie uèení je pøejídání se nauèeným chováním, které se dá vysvìtlit tøemi modely uèení, které se zpravidla u jednoho èlovìka kombinují (Málková, 2007): 1) Klasické podmiòování: Pøirozené signály hladu a žíznì pøestávají fungovat jako jediné spouštìèe jedení. Na pocity hladu se obézní èlovìk spolehnout nemùže a obézní neumí odhadnout, co je normální dostateèná porce jídla. Nezaène jíst na základì fyziologické potøeby, ale jedení je spouštìno jinými podnìty. Obézní díky klasickému podmiòování pøijímají potravu jako nauèenou reakci spuštìnou pøítomností rùzných zevních nebo vnitøních podnìtù. Takové podnìty mohou být environmentální, jako je pøítomnost jídla, jeho vùnì, puštìní televize, spoleèenské, jako jsou oslavy, recepce, svátky, nebo naopak konflikty s druhými, intrapsychické, jako jsou negativní myšlenky po porušení diety, emoce (smutek, úzkost, bezmoc, vztek, ale i pohoda). 2) Operantní podmiòování: V dùsledku úlevy po pøíjmu potravy se pomocí operantního podmiòování obézní lidé nauèí volit pøíjem potravy jako øešení problémových situací. Po jídle poklesne napìtí, které bylo pùvodnì vyvoláno jiným podnìtem. 3) Kognitivní teorie: Dalším dùležitým faktorem, který se mùže podílet na spouštìní pøejídání, mohou být kognitivní procesy. Napøíklad pøi èernobílém myšlení buï èlovìk drží dietu (èasto nevhodnou) nebo ji pøestane držet a pak se pøejídá. Život obézních se typicky skládá z období, kdy nasadí radikální nevhodnou dietu, a z období absolutní
Krátká sdìlení
nekontroly a nadmìrného pøíjmu potravy, kdy sbírají síly na zahájení další diety. Pocit ztráty kontroly nad jedením se èasto generalizuje i na jiné oblasti života (Krch, 2007). Obžerství jako souèást úzkostných poruch Strach a nízká sebedùvìra u úzkostných lidí vede k obávám a bezmocím, které se snaží ukojit jídlem – v kousání, polykání a zasycení nacházejí pocit jistoty, kterým nahrazují pocity nejistoty v zevním svìtì. Úzkostní lidé se postupnì stávají více obézními díky tomu, že své napìtí uklidòují útoky na lednici. Typické je pøejídáni pro pacienty trpící generalizovanou úzkostnou poruchou. Typicky se pøejídají ve veèerních hodinách, kdy mívají nejvíce obav a starostí, nebo v noci, když se probudí ve spánku. Pøejídání se objevuje také èasto u pacientù se smíšenou úzkostnì depresivní poruchou a u pacientù s agorafobii. Obžerství jako souèást osobnosti Mezi typickou osobnost, spojenou z hlediska psychoanalýzy s orálním stadiem vývoje, patøí závislá porucha osobnosti. Je charakterizována submisivním chováním a nadmìrnou potøebou emoèní podpory. Málokdy je pøítomna osamocenì, vìtšinou v kombinaci s dalšími diagnózami, nejèastìji s depresivní poruchou, úzkostnými poruchami, emoènì nestabilní poruchou osobnosti a poruchou pøíjmu potravy. Freud (1923) se domníval, že excesivní vztahová závislost je zpùsobena fixací na orálním stadiu psychosexuálního vývoje. Abraham (1924) popsal „orálnì pøijímající“ osobnost u pacienta toužícího po náhradní osobì za matku, která by se o nìj starala a poskytovala mu péèi, což vede k jeho inaktivitì a vyhýbání se smysluplné èinnosti. Bowlby (1977) vykládá závislou poruchu osobnosti jako dùsledek selhání procesu pøipoutání v raném dìtství, kdy u dítìte vznikne pochybnost o dostupnosti a spolehlivosti peèující osoby, což vede k úzkostnému pøipoutání s následným vznikem nadmìrné závislosti na dùležitých osobách a strachem z jejich ztráty. Prvotní analytické názory o fixaci v orální fázi psychosexuálního vývoje v souèasné dobì nejsou pokládány za jediné vysvìtlení vzniku závislé poruchy osobnosti. Vyhranìné podporování závislosti dítìte na rodièích a nadmìrné obavy o nì ve všech fázích jeho vývoje je pøítomno v dìtství a dospívání u vìtšiny tìchto pacientù. Popisují se dvì dimenze prožívání závislé poruchy osobnosti: dimenze pøipoutání: vyhledávání bezpeèí, potøeba náklonnosti, touha po blízkosti s osobami, na kterých je pacient závislý, protesty proti separaci od tìchto osob a strach ze ztráty peèující osoby; dimenze závislosti: nízký pocit vlastní hodnoty, submisivní chování, požadavek péèe a podpory, potøeba potvrzování, rad a ujištìní. Motivy hyperfagie u lidí s poruchou osobnosti jsou rùzné podle typu poruchy osobnosti. U øady hranièních, narcistických a disociálních osobností vyvolává pøejídání euforický stav, zvýšenou náladu nebo pøíjemný útlum až otupìlost. Jídlo je „jako droga“. Nìkdy to pak pokraèuje sebekritikou, sebepoškozením (u hranièních), nebo „tvrdým cvièením“ u narcistických. Motivy pøejídání u poruch osobnosti si mùžeme zjednodušenì rozlišit na: • Lovce (soubojový motiv) – lidé s disociální poruchou osobnosti si užívají jídlo, zejména pokud je „zadarmo“ nebo „na cizí úèet“. Heslo – „kdo zaváhá, nežere“, „z cizího krev neteèe“. Mlaskají. Dávají svoje pøežírání na odiv. Pøedvádìjí se, jak se „pøejedli a ožrali“. • Speciálové (narcistický motiv) – potøebují zvláštní, drahá jídla. Koupí cokoli, aś to stojí, co to stojí. Objednají se v nejdražší restauraci. Tam pøedvedou, na co mají. Potøebují k tomu diváky. V primitivnìjších podmínkách pohostí celou vesnici. Mohou pak o tom mluvit, že „mají na to“, což zvyšuje jejich prestiž. • Dojídaèi (anankastický motiv) – nic nesmí zùstat na stole, i kdyby èlovìku bylo špatnì. Stará vzpomínka „kolektivního nevìdomí“ o hladu je nutí sníst vše, co se uvaøí, koupí, je na stole. Nejde nechat na talíøi. • Požíraèi (hranièní motiv) – Výbušnì toužící a pøekotní hltající – jedí v nárazech velké kvantum, èasto trpí bulimií, své jídlo si neužijí, jen se „nacpou“, pak nìkteøí zvrací. Opíjejí se do nìmoty. Jídlo a pití je náhradou vztahù, blízkosti, bezpeèí. Saturují nenaplnìné základní potøeby z dìtství, pak se za to nenávidí. Nenávidí své oplácané tìlo. Jídlo èasto nenávidí také. Pøejedení mùže také pomáhat s vybíjením napìtí nebo odstraòování disociativních stavù. Nìkteøí hranièní pacienti zabíjejí pøejídáním nesnesitelný pocit prázdnoty, který je spojený s napìtím – objeví se pocit uvolnìní a zmírnìní napìtí. • Závisláci (závislý motiv) – hledají spoleèné jedení – u jídla je základní kontakt, pøi jídle se neopouští – s plným bøichem se nekritizuje, nenadává. Ale jídlo mùže také vytváøet iluzi spoleènosti – „jakoby tady nìkdo byl“. Obžerství jako souèást poruchy pøíjmu potravy Pod pojmem porucha pøíjmu jídla popisujeme dva dùležité a jasnì vyhranìné syndromy: mentální anorexii a bulimii. Zaøazujeme zde také ménì specifické klinické poruchy, jako je nadmìrné pøejídání, pokud je sdruženo s psychickými poruchami, a zvracení, související s psychickými poruchami. Poruchy pøíjmu potravy se èasto rozvíjejí pozvolna a nenápadnì, ztracené v nevhodných jídelních návycích vrstevníkù a rodiny. Mentální anorexie zaèíná nejèastìji ve vìku tøinácti až osmnácti let, mentální bulimie obvykle mezi patnáctým až pìtadvacátým rokem vìku. Je ale možné se setkat i s èasnìjším a pozdìjším poèátkem poruchy. Mentální bulimie je syndrom charakterizovaný opakujícími se záchvaty pøejídání a pøehnanou kontrolou tìlesné váhy, které vedou pacienta k aplikaci krajních opatøení, aby zmírnil „tloušśku vyvolávající“ úèinky požité potravy.
34
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
Obžerství jako fenomén konzumní spoleènosti Významný negativní vliv mùže mít tzv. „toxické prostøedí“. Lidé s nadváhou jsou èasto povzbuzováni ke konzumaci nevhodných potravin v nadmìrných dávkách, kdy konzumace jídla je spojována s urèitým životním stylem (napø. reklama v televizi, nadprùmìrné porce v restauracích, pravidelné stravování u MacDonalda apod.). Na druhé stranì naše kultura módnì vytváøí klima negativního postoje k obézním, mechanicky spojuje kila s hodnotou osobnosti. Vyzdvihována je naopak vychrtlost. Pøi pøíjmu potravy hraje dùležitou roli nejbližší okolí èlovìka. Okolí mùže pùsobit negativnì, podnìcovat obézního k jídlu, pøi spoleèném obìdì je „pohoda“, nebo naopak vytváøením stresu k pøejídání se, nebo naopak pozitivnì, kdy je hubnoucímu pøi zmìnì jeho životního stylu oporou. V rodinì se èasto dìdí z generace na generaci typické stravovací návyky. Obézní èasto mylnì podmiòuje navazování interpersonálních vztahù redukcí váhy. LITERATURA Hainer V, Kunešová M: Obezita. Galén, 1997. Krch FD. KBT poruch pøíjmu potravy. In Praško J, Možný P, Šlepecký M: KBT psychických poruch. Triton 2007. Málková I. Srovnání efektivity behaviorální terapie obezity s dalšími pøístupy k redukci nadváhy. Bulletin NCPZ, 3, 1994, 2, s. 23-32. Málková I. KBT obezity: In Praško J, Možný P, Šlepecký M: KBT psychických poruch. Triton 2007. Seneca LA. Výbor z listù Luciliovi (vzniklo v letech 63 a 64). Praha, Svoboda 1969; 282 s. doc. MUDr. Ján Praško, CSc. Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc E-mail:
[email protected] GENES AND PREFRONTAL CORTEX FUNCTION IN MAJOR PSYCHOSES Rybakowski J. K. Department of Adult Psychiatry, Poznan University of Medical Sciences, Poznan, Poland SUMMARY: Genetic predisposition to major psychoses such as schizophrenia and bipolar disorders has been associated with genes of cognitive functions related to prefrontal cortex (PFC) activity. In this article, based on the results of own studies, the role of such “cognitive” genes as dopaminergic D1 receptor (DRD1) gene, tyrosine kinase Fyn gene (connected with glutamatergic system), brain derived neurotrophic factor (BDNF) gene and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) gene in relation to predisposition to schizophrenia and bipolar illness and to a performance on Wisconsin Card Sorting Test (WCST), the main neuropsychological test measuring function of PFC, will be presented. Key words: Schizophrenia, bipolar disorder, prefrontal cortex, Wisconsin Card Sorting Test, dopaminergic D1 receptor, tyrosine kinase Fyn, brainderived neurotrophic factor, matrix metalloproteinase-9 Text: Genetic predisposition to major psychoses such as schizophrenia and bipolar disorders has been associated with genes of cognitive functions related to prefrontal cortex (PFC) activity. They include genes of dopaminergic system, such as dopaminergic D1 receptor (DRD1), and catechol-O-methyltranferase (COMT), as well as neurotrophic system (mainly brain-derived neurotrophic factor - BDNF) [1]. In recent years, the genes have been identified, initially claimed to be specific for schizophrenia such as gene of neuregulin (NRG1), G72/DAOA (D-amino acid oxidase), disrupted in schizophrenia (DISC-1) and dysbindin (DTNBP1). The first two are clearly related to the activity of glutamatergic system. It has been demonstrated that all these genes are connected with neurocognitive performance in schizophrenia, mostly that dependent of PFC function. Furthermore, the recent studies suggest an association of all these genes with a predisposition to bipolar disorder [2]. In this short report, based on the results of own studies, the role of such “cognitive” genes as the DRD1 gene, the tyrosine kinase Fyn gene, the BDNF gene and the matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) gene in relation to predisposition to schizophrenia and bipolar illness and to a performance on Wisconsin Card Sorting Test (WCST), the main neuropsychological test measuring function of PFC, will be presented and discussed. Dopamine receptor D1 (DRD1) has been the main receptor connected with prefrontal cortex activity, especially connected with cognitive functions [3]. We were the first to find that in schizophrenic patients the –48A/G polymorphism of the DRD1 gene was associated with a quality of performance on WCST [4]. Furthermore, we have confirmed the findings of other investigators pointing at association of this polymorphism with a predisposition to bipolar illness [5]. Tyrosine kinase Fyn mediates the action of BDNF on glutamatergic
35
NMDA receptor. We have demonstrated, that in schizophrenia T/G and T/C polymorphisms of the Fyn gene were associated with a quality of performance on WCST [6]. Also, recently an association of these polymorphisms with a predisposition to bipolar illness has been found in Poznan studies [7]. Taking the results obtained on these two genes together, it is hypothesized that the DRD1 and the Fyn genes may be common genes for predisposition to both schizophrenia and bipolar illness. However, in schizophrenia, the impact of these genes in mainly expressed for the activity of PFC, the area of main cognitive impairment in this illness. BDNF regulates a plethora of nervous system activities including neuroplasticity, synaptic transmission and cognitive functions. Val66Met polymorphism of the BDNF gene has functional significance for the activity of the gene. This polymorphism has been associated with a predisposition to mood disorders and schizophrenia and with a number of clinical phenomena in these illnesses. In studies performed in Poznan it has been found that in bipolar illness this polymorphism is strongly related to a quality of performance on WCST. Such relationship was illness-specific and not occurring either in schizophrenia or in healthy subjects [8]. The matrix metalloproteinases are a large family of extracellularly acting endopeptidases, the substrates of which are proteins of the extracellular matrix and adhesion proteins. Among them, matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) has been implicated in a number of pathological conditions, including cancer and heart disease. The -1562C/T polymorphism of the MMP-9 gene was shown to exert a functional effect on gene transcription. Studies of this polymorphism in cancer and heart disease showed that carriers of the T allele have an increased risk, or more severe progression, of some types of cancer, increased severity of coronary arteriosclerosis, and increased cardiac mortality. Recently, reports on MMP-9 significance for hippocampus and prefrontal cortex activity and for such aspects of brain functions as neuroplasticity and epileptogenesis. Therefore we performed the association study of the functional polymorphism of this gene in schizophrenia and bipolar disorder, also in connection with performance on WCST. A significant preponderance of C/C genotype and C allele was found in the schizophrenia subjects compared to healthy controls [9]. On the other hand, patients with bipolar mood disorder had significant preponderance of T allele vs C allele of 1562C/T polymorphism of the MMP-9 gene, compared to healthy control subjects. The higher frequency of T allele compared to healthy subjects was especially evident in a subgroup of patients with bipolar disorder, type II [10]. Among male bipolar patients, the results for C/C homozygotes were better on all domains of WCST compared with remaining genotypes [10]. The relationship of MMP-9 polymorphism with WCST was not found in female bipolar patients neither in schizophrenia and control subjects. The results may provide the first evidence for involvement of the MMP-9 gene in the pathogenesis of schizophrenia and bipolar disorder. It may be speculated that the MMP-9 gene may be a common susceptibility gene to major psychoses with different allelic variants occurring in bipolar illness and schizophrenia. The results may also contribute to explaining a possible genetic association of schizophrenia and bipolar illness with such somatic conditions as cancer and heart disease. REFERENCES Savitz J, Solms M, Ramesar R. The molecular genetics of cognition: dopamine, COMT and BDNF. Genes Brain Bahav 2006; 5: 311-328. Meier W. Common risk genes for affective and schizophrenic psychoses. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2008; 258 (Suppl 2): 37-40. Goldman-Rakic PS, Muly EC, Williams GV. D (1) receptors in prefrontal cells and circuits. Brain Res Brain Res Rev 2000; 31: 295-301. Rybakowski JK, Borkowska A, Czerski PM et al. An association study of dopamine receptors polymorphisms and the Wisconsin Card Sorting Test in schizophrenia. J Neural Transm 2005; 112: 1572-1582. Dmitrzak-Weglarz M, Rybakowski JK, Slopien A et al. Dopamine receptor D1 gene -48A/G polymorphism is associated with bipolar illness but not with schizophrenia in a Polish population. Neuropsychobiol 2006: 53: 46-50. Rybakowski JK Borkowska A, Skibinska M, Hauser J. Polymorphisms of the Fyn kinase gene and a performance on the Wisconsin Card Sorting Test in schizophrenia. Psychiatr Genet. 2007; 17: 201-204. Szczepankiewicz A, Rybakowski JK, Skibinska M et al. FYN kinase gene: another glutamatergic gene associated with bipolar disorder? Neuropsychobiol 2009 (in press). Rybakowski JK, Borkowska A, Skibinska M, Hauser J. Illness-specific association of Val66met BDNF polymorphism with performance on Wisconsin Card Sorting test in bipolar mood disorder. Mol Psychiatry 2006, 11, 122-124. Rybakowski JK, Skibinska M, Kapelski P et al. Functional polymorphism of the matrix metalloproteinase (MMP-9) gene in schizophrenia. Schizophr Res 2009 (in press).
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 Rybakowski JK, Skibinska M, Leszczynska-Rodziewicz A et al. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) gene may be associated with bipolar disorder. Bipolar Disord (submitted). Rybakowski JK, Skibinska M, Leszczynska-Rodziewicz A et al. Matrix metalloproteinase-9 gene modulates prefrontal cognition in bipolar men. Psychiatr Genet 2009 (in press). Janusz K. Rybakowski Department of Adult Psychiatry Poznan University of Medical Sciences ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznan, Poland E-mail:
[email protected] IDENTICKÁ A ROZDÍLNÁ MÍSTA ÚÈINKU NÁVYKOVÝCH LÁTEK IDENTICAL AND DIFFERENT TARGET SITES OF ADDICTIVE SUBSTANCES Sikora J., Novotná M. Psychiatrická ordinace Praha 5, Smíchov SOUHRN: Pøestože návykové látky mají rozdílnou chemickou strukturu i metabolizmus a pùsobí v rùzných mozkových oblastech i na rùzných bunìèných strukturách, vyvíjejí závislost, která má charakteristické spoleèné znaky. Nìkteré látky vyvolávající závislost pùsobí na cílová místa pøímo, jiná prostøednictvím svých metabolitù nebo biogenních aminù. Alkohol sám ovlivòuje fluiditu bunìèných membrán, facilituje funkci GABA receptorù, inhibuje funkci NMDA receptorù a jeho reaktivní metabolit acetaldehyd tvoøí s biogenními aminy kondenzaèní produkty, které mají strukturu podobnou opioidùm. Opioidy pùsobí na noradrenergních buòkách nucleus coeruleus, interneuronech i dopaminergních neuronech ventrálního tegmenta (VTA), a také pøímo na buòkách nucleus accumbens. Úèinky návykových látek vyúsśují v aktivaci mezolimbické a mezokortikální dráhy. Na bunìèné úrovni dochází k aktivaci cAMP signální dráhy, transkripèních faktorù a genové exprese. Tyto neuroplastické zmìny jsou dlouhodobé a pøetrvávají po dobu desetiletí i celoživotnì. Klíèová slova: návykové látky, cílová místa, závislost, bažení, neuroplasticita SUMMARY: Although addictive drugs have different chemical structures, metabolism and exert their effect in different brain areas and different cellular structures, they develop dependence which has common characteristics. Some addictive drugs influence their target sites directly, the other through their metabolites or biogenic amines. Alcohol oneself influences fluidity of cell membranes, facilitates GABA and inhibits NMDA receptor function. Its reactive metabolite acetaldehyde also combine with biogenic amines to create substances with chemical structure similar to that of opioides. Opioides influence noradrenergic cells of ncl. coeruleus, interneurons and dopaminergic neurons of ventral tegmentum and cells of ncl. accumbens. All effects of addictive drugs lead in activation of mesolimbic an mesocortical pathways. On the cellular level develops activation of cAMP pathway, transscription factors and gene expression. These neuroplastic changes are long lasting and persisting for many decades or even for the rest of life. Key words: addictive drugs, target sites, dependence, craving, neuroplasticity Neuroplastické zmìny, které se vyvinou v prùbìhu vývoje závislosti na návykových látkách, jsou nesmírnì pevné a dlouhodobé. Pøetrvávají celá desetiletí a mnohdy po celý zbytek života. V oblasti chování se projevují bažením (cravingem) a tím i tendencí k relapsùm. Studium neuronálních mechanizmù v této oblasti má proto nesmírný význam. Zajímavou skuteèností je, že látky mnohdy chemicky naprosto rozdílné vyvolávají stejné nebo velmi podobné zmìny biologické i behaviorální. Tato skuteènost vede k závìrùm, že v CNS musí existovat spoleèná, nebo výsledná místa úèinku tìchto látek. Zatímco u všech závislostí se setkáváme s cravingem, odvykací stav èi delirium nejsou vždy pøi odnìtí návykové látky pøítomny. Návykové látky tak mají svá místa primárního úèinku, a tato místa jsou spojena s tìmi strukturami, které jsou podkladem závislosti, pøevážnì cravingu. Tyto struktury jsou propojeny do motivaèních okruhù a jejich aktivace vede k typickému kompulzivnímu vyhledávání drogy. Alkohol, pøestože je malou a nepøíliš složitou molekulou, vyvolává øadu zmìn. Narušuje fluiditu membrán neuronù, èímž ovlivòuje aktivitu øady receptorù, které jsou v membránì umístìny. Facilituje GABAA receptorové funkce a inhibuje NMDA receptorové funkce. Acetaldehyd, který vzniká na prvním oxidaèním stupni je velmi reaktivní látkou, která se kondenzuje s biogenními aminy bez nutnosti katalýzy. Se serotoninem vznikají tetrahydrobetakarboliny, které pùsobí sedativnì, s dopaminem tetrahydroisochinoliny (salsolinol), což jsou látky strukturálnì podobné opioidùm. Závislost na alkoholu je tak v urèitém smyslu podobná závislosti na opioidech (odvykací stav, delirium). Opioidy pùsobí na nìkolika místech. Jsou to opiátové receptory na dopaminergních buòkách VTA, na interneuronech VTA a také pøímo na neuronech nucleus accumbens. Jako agonisté pùsobí na μ- a σ-receptorech, èímž vyvolávají euforii, zatímco akti-
Krátká sdìlení
vace κ-receptorù (dynorfin) vyvolává dysforii. Kokain je nepøímým agonistou dopaminergních receptorù, jelikož inhibuje dopaminový transportní protein. Amfetamin je nepøímým agonistou dopaminergních receptorù tím, že stimuluje uvolòování dopaminu. Nikotin je agonistou nikotinových cholinergních receptorù a kanabinoidy stimulují kanabinoidní receptory CB1 a CB2. Rozdílná místa úèinku rùzných návykových látek na stranì jedné a vznik závislosti na stranì druhé naznaèuje, že v mozku existuje spoleèný mechanizmus, kterým návykové látky vyvolávají adaptivní zmìny v CNS. K porozumìní vzniku závislosti je nezbytné zjistit, jaké zmìny nastávají na molekulární a celulární úrovni v iniciální fázi zneužívání návykových látek, které pak pøi opakované expozici vedou ke stabilním neuroplastickým zmìnám. Spoleèným momentem je aktivace mesolimbické dráhy se zvýšeným uvolnìním dopaminu do nucleus accumbens, který je také oznaèován jako ventrální striatum, a prefrontálního kortexu. Nìkteré látky úèinkují stejnì jako endogenní opioidní systém (opioidy), jiné ho aktivují (alkohol, nikotin). Jiné látky (kanabinoidy) pùsobí pøímo v nucleus accumbens odlišným mechanizmem a aktivují neurony, které exprimují jak dopaminové, tak kanabinoidní i opiátové receptory, které jsou spøaženy s Gi proteiny. Tyto mechanizmy jsou rozhodující pro zprostøedkování úèinku návykových látek jako posilovaèù (reinforcers). Mezolimbická dráha a prefrontální kortex jsou evoluènì starší a jsou èástí motivaèního systému, který zajišśuje odpovìï na pøirozené posilovaèe, jako je potrava, sex a sociální interakce. Opakovaná suprafyziologická stimulace tìchto struktur pak vede k hlubokým zmìnám v motivaci. Do mechanizmu vzniku závislosti jsou zapojeny i jiné mozkové struktury jako je mozková kùra, amygdala a hipokampus, jelikož kontextuální stimuly jako stres a situace pøipomínající abúzus mohou aktivovat návykové chování a relaps. Z toho dùvodu jsou pøedpokládány neuroplastické zmìny i v jiných mozkových oblastech. Opakovaná expozice návykovým látkám vede ke zmìnám v pøenosu signálu a tím i zmìnám genové exprese. Tím dochází ke zmìnám funkce neuronù i drah, do kterých jsou zapojeny, což se projeví i v oblasti behaviorální. Neuronální geny jsou regulovány celou øadou transkripèních faktorù, z nichž nejvíce byly prostudovány cAMP response-element-binding protein (CREB) a ΔFosB. CREB reguluje transkripci genù obsahujících cAMP response elements (CRE), které jsou obsaženy v genech, které kodují neuropeptidy, enzymy syntézy neurotransmiterù, signální proteiny. CREB se váže k CRE jako dimer po fosforylaci na Ser zbytku 133. Vzhledem k tomu, že CREB mùže být fosforylován protein kinázou A, calmodulin dependentní protein kinázou, nebo protein kinázou regulovanou rùstovým faktorem, je místem konvergence nìkolika intracelulárních drah, na kterém nìkolik poslù mùže regulovat expresi genù, obsahujících CRE. CREB je aktivován v dùsledku upregulované cAMP signální osy, jejíž aktivace byla prokázána u opiátové závislosti na neuronech nucleus coeruleus. Exprese urèitého genu je dána jeho umístìním v nukleozomech a aktivitou transkripèní mašinérie. Nukleozom je úsek spirály DNA, který je vázán na histony a další proteiny, který musí být rozvinut, aby byl pøístupný transkripènímu komplexu. Transkripèní faktory se pak vážou na promotor, který je umístìn v regulaèní oblasti genu a reguluje tak míru zvýšení èi snížení exprese. Myši s mutací CREB genu vykazují sníženou tendenci vyvinout závislost na opioidech. Úèinky upregulace cAMP osy a CREB jsou zprostøedkovány rovnìž peptidem dynorfinem, který navozuje dysforii svou vazbou na κ-opiátové receptory na presynaptických dopaminergních zakonèeních., èímž snižuje uvolòování dopaminu. Jeho exprese je regulována CREB. Regulace cAMP, CREB a dynorfinu mají krátké trvání a systémy se vrací k normálu v prùbìhu nìkolika dní a nevysvìtlují tak dlouhodobé zmìny neuroplasticity u závislostí. V prùbìhu opakované expozice návykovým látkám dochází rovnìž k indukci transkripèních faktorù ze skupiny Fos., která je rovnìž krátkodobá. Isoforma ΔFosB je indukována pouze lehce po akutním podání návykové látky. Nicménì po opakovaném podání se tyto isoformy akumulují kvùli své znaèné stabilitì a stávají se predominantními Fos-like proteiny v neuronech s obsahem dynorfinu ve VTA a nucleus accumbens. ΔFosB proteiny tak poskytují vysvìtlení dlouhodobých zmìn v genové expresi v dùsledku opakovaného zneužívání návykových látek. LITERATURA Nestler EJ, Self DW. Neurobiologic Aspects of Ethanol and Other Chemical Dependence. In Neuropsychiatry. Eds.:Yudofsky S.C., Hales R.E. American Psychiatric Press,Inc., Washington DC 1997. Nestler EJ. Molecular basis of long-term plasticity undelying addiction. Nature Reviews. Neuroscience, 2001, 2:119-128. Shippenberg TS. Animal Model of Substance Abuse and Dependence. In Biological psychiatry.Eds.:D´haenen H.A.H, den Boer J.A., Willner P.; John Wiley&Sons, Ltd, The Atrium, Southern Gate, Chichester, West Sussex, England 2002. MUDr. RNDr. Sikora Jan, CSc. Psychiatrická ordinace Bieblova 6 150 00 Praha 5, Smíchov E-mail:
[email protected]
36
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
KOGNITIVNÌ-BEHAVIORÁLNÍ TERAPIE ZÁVISLOSTÍ NA OPIOIDECH COGNITIVE BEHAVIORAL THERAPY OF OPIOID SUBSTANCE DEPENDECE Novotná M. Psychiatrická ordinace Praha 5, Smíchov SOUHRN: Závislost na opioidních látkách je stále závažným celospoleèenským problémem. Stále jsou hledány úèinnìjší terapeutické postupy. Jedním z nich je i kognitivnì-behaviorální terapie (KBT). Za cíl úspìšné léèby byla dlouho považována dlouhodobá abstinence. V posledních dvou dekádách se cílem stala „harm reduction“. Substituèní terapie umožnila stabilizaci nálady i chování a aplikaci KBT, která vyžaduje aktivní spolupráci pacienta. KBT je založena na porozumìní nevìdomé aktivaci motivaèních okruhù a nauèení se novým vzorcùm chování s cílem pøedcházení relapsùm. Klíèová slova: závislost na opioidních látkách, bažení, tolerance, kognitivnì-behaviorální terapie, motivaèní okruhy. SUMMARY: Opioid drug dependence is still growing community problem. More effective therapeutic approaches are being searched for. One of them is cognitive behavioral therapy (CBT). As the aim of succesfull therapy was in the past postulated long lasting abstinence. Last two decades harm reduction is accepted as a good result. Substitution therapy anabled mood and behavioral stabilization and aplication of CBT requiring patient´s cooperation. CBT is based on understanding the unconcious activation of motivation circuits and learning new behavioral patterns to avoid relapses. Key words: opioid drug dependence, craving, cognitive-behavioral therapy, motivation circuits. Zvládání závislosti na psychotropních látkách je pøes veškeré pokroky ve znalostech v této oblasti stále nedostateèné, a to nejen v naší republice, ale v celém svìtì. Z toho dùvodu jsou hledány úèinnìjší terapeutické postupy, a to jak v oblasti farmakoterapie, tak i psychoterapie. Dosud známé terapeutické postupy nejsou pøijímány jednoznaènì pozitivnì. Ve svém sdìlení se nebudu zabývat celou terapií závislostí komplexnì. Zamìøím se na pøínos kognitivnì-behaviorální terapie (KBT) v této oblasti. Všichni se shodnou na tom, že terapeutické pøístupy, které zohledòují poznatky všech výsledkù studií, zabývajících se závislostmi, jsou nejúèinnìjší. V oblasti závislostí pøinesly nejvíce poznatkù neurovìdy, které umožnily modelování závislostí i na subhumánní úrovni. Tyto modely umožnily identifikovat kritické mozkové oblasti, které jsou aktivovány v procesu vývoje závislostí, cravingu a relapsech. Tyto oblasti jsou propojeny do okruhù, které jsou nazývány motivaèními a které jsou charakterizovány specifickými znaky. Vznikají mechanizmy podobnými pøi vzniku pamìśových engramù. Na rozdíl od nich však tvorba tìchto engramù probíhá za suprafyziologických podmínek pøi nadhranièním uvolòování dopaminu v limbických strukturách. Z bìžné zkušenosti je známo, že pamìśové stopy jsou pevnìjší a déletrvající, pokud jsou doprovázeny emoèním hnutím, zatímco neutrální pamìśové stopy podléhají snadnìjšímu vyhasínání. S tímto fenoménem se setkáváme nejen v oblasti pozitivních, nýbrž i negativních zážitkù. Takové zážitky mají nejen delší trvanlivost a vìtší penetranci, ale mnohdy se samy vynoøují formou reminiscencí èi flashbackù bez aktivního úsilí a tendence si tyto prožitky vybavit. Chemická potenciace vede k tvorbì mimoøádnì pevných spojù, které v momentì aktivace vytìsní všechny ostatní, což se v oblasti chování projeví kompulzivním vyhledáváním drogy. V pøípadì opiátové závislosti navíc hraje významnou roli i odvykací syndrom, který souvisí s noradrenergní hyperaktivitou nucleus coeruleus. Po dlouhá období byla cílem terapie trvalá abstinence. Tento požadavek na úspìšnou léèbu byl však v posledních 20 letech relativizován. S možnostmi substituèní léèby se do popøedí dostal pojem harm reduction (Leidensminderung) a jako cíl terapie navození plnohodnotného života i za cenu trvalé substituce. Substituèní léèba, která umožòuje udržení dlouhodobé stabilizace závislých, vytváøí prostor také pro psychoterapii, a tím vytváøí pøedpoklad pro docílení užívání minimálních dávek substituèní látky èi v ideálním pøípadì dlouhodobé abstinence. Pøes mnohé podobnosti existují také rozdíly mezi závislými na rùzných psychotropních látkách. Závislí na opioidech pøicházejí do ordinace a sami žádají o pøijetí do substituèního programu, což by mohlo pùsobit dojmem pozitivní motivace k léèení a snahy k dosažení abstinence. Pravdou však je, že skuteèným prvotním motivem návštìvy ordinace je snaha závislého získat substituèní látku za finanènì výhodnìjších podmínek a zabránit tak vzniku abstinenèního syndromu. Fáze terapie: 1. komplexní diagnostika, která podrobnì zmapuje psychosociální vývoj, okolnosti vzniku závislosti, vulnerabilitu a v ní podíl vlivu biologických a sociálních faktorù na závislosti, dále souèasnou situaci závislého (hloubka a druh závislosti, rodinné zázemí, pøátelé, zamìstnání, strukturování volného èasu); 2. podrobné seznámení závislého se substituèním programem a jeho pravidly; 3. titrace dávky buprenorfinu eventuálnì buprenorfinu a naloxonu; 4. stabilizace psychického stavu na substituèní látce; 5. systematická kognitivnì-behaviorální psychoterapie.
37
Literatura zabývající se KBT závislostí je rozsáhlá, jedná se však v naprosté vìtšinì o KBT závislosti na alkoholu, nikotinu èi KBT patologického hráèství. Práce o KBT závislosti na opioidech jsou ve srovnání s pøedchozí tematikou zøídkavé a nevìnují se konkrétní metodologii èi konkrétním KBT postupùm léèby. Toto sdìlení pojednává o praktických poznatcích z naší ordinace. Základním východiskem pro terapeutický postup je nevìdomá podstata aktivace motivaèních okruhù, kterou závislým v kognitivní èásti terapie vysvìtlíme. Podrobnì s nimi probereme jednotlivé spouštìèe cravingu a potenciálního relapsu. Kromì bezprostøedního styku s návykovou látkou, patøí do rizikových momentù také všechny situace mající vztah ke zneužívání drogy. Patøí k nim navštívení míst (byś i náhodné), ve kterých drogu získávali, i minimální kontakt s osobami, se kterými se stýkali v dobì aktivní závislosti (telefonát, sms). Dále jsou vysoce rizikovými i stresové situace a nenaplnìný volný èas, který byl pøed léèbou zaplnìn aktivitami smìøujícími k získání drogy. Nezbytným pøedpokladem pro úspìšnì vedenou KBT je vztah terapeuta a závislého jedince založený na dùvìøe a vìdomosti léèeného, že za svá pøípadná selhání nebude sankcionován. Neznamená to tolerování lehkomyslného pøístupu k režimu substituèního programu. Zatajování selhání vede k neupøímnému vztahu ze strany pacienta, pocitùm viny a zbavení možnosti blíže analyzovat pøíèiny selhání a korekci postupu v analogické situaci do budoucna. V nìkterých terapeutických programech je vylouèení z terapie, aś už na pøechodnou dobu èi trvale, jedním z prvních postihù. Domníváme se, že tento postup je v celé øadì pøípadù kontraproduktivní, a to zejména v ambulantních programech. Domníváme se rovnìž, že pøedem stanovená doba substituce a její ukonèení z rozhodnutí pouze terapeuta vede k rychlému relapsu. Pokud se jedná o vlastní substituci, pak klademe dùraz na to, aby ke snižování dávek substituèní látky docházelo zejména aktivním pøístupem a rozhodnutím pacienta, ke kterému jej vede terapeut posilováním motivace. Nezanedbatelnou skuteèností je, že pøi naplòování podmínek terapeutického programu je závislý veden k tomu, aby pøerušil kontakty s dalšími závislými, kteøí jsou mnohdy jediným „sociálním zázemím“ pacienta. Tím se závislý jedinec dostává do sociální izolace, která je pro nìho stresujícím faktorem a zvyšuje riziko selhání. V této fázi posilujeme návrat k rodinì a v možné míøe zapojení do spoleènosti, ve které nejsou drogy zneužívány. V tomto nám zejména napomáhá navrácení závislých do pracovního pomìru, byś i brigádního, který kromì nových sociálních vazeb zaplní i novì vzniklý volný èas a zajistí i finanèní pøíjem, který pokryje náklady na substituci bez nutnosti získávat tyto prostøedky kriminálním chováním. Terapie není zamìøena jen na porozumìní návykovým mechanizmùm a pøedcházení rizikovým situacím, ale i na nácvik jiného chování v rizikových situacích, a tím pøedcházení relapsu. Závislý se uèí vèas rozpoznat, že se ocitl v rizikové situaci, a také reagovat tak, aby se z ní co nejrychleji vymanil. Literatura u autora. MUDr. Michaela Novotná Psychiatrická ordinace Bieblova 6 150 00 Praha 5, Smíchov E-mail:
[email protected] FARMAKOTERAPIE ZÁVISLOSTI PHARMACOTHERAPY OF ADDICTION Janù L., Racková S. Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice a Lékaøská fakulta Univerzity Karlovy v Plzni SOUHRN: Závislost patøí mezi skupinu závažných chorob s vysokým ekonomickým dopadem. V léèbì je bìžnì užívaná zejména psychoterapie, cílená farmakoterapie je stále øídká. Genetický podklad, komorbidita a depresi podobné projevy snižují èetnost jiné léèby než AD (antidepresivy). Ale AD a hepatoprotektiva mají chabì potvrzený terapeutický vliv. Anticravingová medikace a substituce jsou dobøe prokázané, ale málo využívané postupy. Chceme podat pøehled využitelné a zbytné farmakoterapie v léèbì závislostí. Klíèová slova: závislost, farmakoterapie, anhedonie, craving, neurobiologie SUMMARY: Addiction is a serious ilness with high economical impact. The common care is psychotherapy, targeted pharmacotherapy is still rare. The genetic backgroung, comorbidity and depression-like exposure decrease frequency of other treatment than AD (antidepressants). AD and hepatoprotectives have poor confirmation of therapeutical influence. Anticraving medication and substitution are well proved but rare used procedures. We want to make a survey of utilized and useless pharmacotherapy in the treatment of addiction. Key words: addiction, pharmacotherapy, anhedonia, craving, neurobiology
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 Závislosti jsou jedním z nejrozšíøenìjších onemocnìní (celoživotní prevalence až 25 %), u nichž je nalézána významná genetická komponenta. Predispozice je celoživotní, jedná se o chronická onemocnìní. Zároveò jsou však v klasifikaèních systémech jednìmi z nejmladších onemocnìní. Díky tomu je výzkum léèebných postupù oproti zbytku medicíny znaènì zpoždìný. Na léèbu laická a mnohdy i odborná veøejnost pohlíží s despektem. Pomineme-li úèinnost léèby závislostí na úrovni ostatních chronických onemocnìní, pøichází v úvahu prostøedky psychoterapeutické, režimové a farmakoterapeutické, o kterých se zmíníme podrobnìji. Farmakoterapie slouží ke kompenzaci projevù genetické predispozice a získaných zmìn (substituèní léèba), redukci pøíèin abúzu (komorbidity), kompenzaci poškození vlivem abúzu (protektiva) a pomocné látky (anticravingové, režimové). K substituèní léèbì mùžeme øadit podávání látek identických s látkami, na které má pacient závislost (opiát methadon, podávání benzodiazepinù…). Látka bez navyšování nejen pomùže v získání plnohodnotného života pacienta, ale významnì také redukuje negativní dopady kriminalizace drog (èerný trh, kriminalita…) a snižuje tak finanèní dopady závislostí. Uvìdomme si, že léèba vìtšiny chronických chorob (napø. interních) tkví v trvalé kompenzaci stavu, vìtšinou na substituèním principu. Konkrétní možnosti budou probrány podrobnì. (Schwartz et al., 2008). Závislost je èastou komorbidní diagnózou. Øada úzkostných, bipolárních a depresivních pacientù zároveò vykazuje známky abúzu. V pøípadì potvrzené diagnózy mùžeme razantní léèbou tohoto onemocnìní snížit i abúzus. Musíme ovšem dbát na kauzalitu – alkohol tyto potíže pøi chronické konzumaci také vyvolává nebo alespoò zhoršuje, což je èastìjší. Dùraz na napø. paušální podávání antidepresiv závislým jen snižuje koncentraci na primární onemocnìní-závislost, zhoršuje následky a ubírá èas na léèbu. Øada pacientù, zejména alkoholikù má hepatoprotektiva. Pøestože toho èasu neexistuje hodnotný prùkaz úèinnosti tìchto lékù, tento princip je zajímavým z výzkumného pohledu. Pokud by bylo možné ochránit citlivé struktury (zejména mozek), pøedešli bychom øadì fatálních následkù. Anticravingové preparáty jsou velmi dobøe prokázanou skupinou látek. Jejich pùsobnost zatím tkví pøedevším v léèbì závislosti na alkoholu. V léèbì závislosti na alkoholu je neprávem opomíjený disulfiram. Jeho pøimìøené využití je stále klinicky prospìšné. Výzkum v této oblasti pokraèuje i do dalších oblastí. Cílem pøednášky je podat zejména prakticky využitelný pøehled možností farmakoterapie závislostí. Zajímavá situace na poli výzkumu v této oblasti již vìtšinou pøesahuje èas této prezentace. LITERATURA O’Brien CP. Evidence-based treatments of addiction. Phil. Trans. R. Soc. B (2008) 363, 3277-3286. Brùha R. Hepatoprotektiva. Klin Farmakol Farm 2006; 20: 154-157. Graham K, Massak A. Alcohol consumption and the use of antidepressants. CMAJ 2007 Feb 27;176(5):633-7. Lingford-Hughes, Welch S, Nutt DJ. Evidence-Based Guidelines for the Pharmacological Management of Substance Misuse, Addiction and Comorbidity: Recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2004;18:293-335. Molly M. Kodl, Steven S. Fu, Mark L. Willenbring, Amy Gravely, David B. Nelson, Anne Marie Joseph. The Impact of Depressive Symptoms on Alcohol and Cigarette Consumption Following Treatment for Alcohol and Nicotine Dependence. Alcohol Clin Exp Res, Vol. 32, No 1, 2008: pp 92-99. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate supports abstinence, Naltrexone prevents excessive drinking: evidence from a meta-analysis with unreported outcomes. Journal of Psychopharmacology, 2008, Vol. 22, No. 1, 11-23. Schwartz RP, Highfield DA, Jaffe JH, Brady JV, Butler CB, Rouse CO, Callaman JM, O’Grady KE, Battjes RJ. A Randomized Controlled Trial of Interim Methadone Maintenance. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:102-109. MUDr. Luboš Janù Ph. D. Psychiatrická klinika FN a LF UK v Plzni Alej Svobody 80, 304 60 Plzeò, E-mail:
[email protected] KLINICKÉ ZÁLUDNOSTI NOVÝCH EXPERIMENTÙ A NÁVYKÙ CLINICAL CHALLENGES OF RECENT EXPERIMENTS AND ABUSE Drábková J. Oddìlení chronické resuscitaèní a intenzivní péèe Fakultní nemocnice v Motole, Praha SOUHRN: Pojem návyku a závislosti na drogách vystoupil v souèasné dobì ze svého klasického klinického rámce. Pøistoupila nová celková anestetika a pøípravky používané k dlouhodobému „umìlému spánku“ v intenzivní medicínì.
Krátká sdìlení
Pravidelné užívání – zneužívání a návyk jsou v populaci støedního vìku zahájeny snahou o trvalý pocit wellness bez dotírající všední reality; o absenci a prevenci bolesti – zneužívají se nové trankvilizéry a analgetika. Pravidelné užívání „bio“doplòkù stravy a alternativních látek má zajistit nejen zdraví, ale i rùzné nadstandardní pocity a prožitky. Trend smìøuje nejen k novým party-psychedelikùm, ale i k novým perorálním kombinacím lékù a doplòkù; jejich výskyt stoupá a interakce mohou být velmi nežádoucí. Mohou narušit osobnost, vývoj plodu, hemokoagulaci, ovlivnit glykemii a mít i jiné závažné somatické úèinky. Jsou uživateli ignorovány nebo podceòovány a vzácnì se zmiòují ve farmakologické anamnéze akutních stavù. Jedná se o nový rizikový terén, hodný klinické pozornosti v urgentní a intenzivní medicínì i v širším kontextu. Klíèová slova: atypické drogy; interakce; nežádoucí úèinky; nová rizika; farmakoanamnéza SUMMARY: The traditional aspects of drug abuse and dependence extended recently their clinical frame not only in emergencies. Selected compounds used for modern general anaesthesia or for long-term artificial sleep in critical care entered the scene. The current goal of middle aged population is to achieve a constant wellness feeling without nagging everydays reality; prevention and absence of pain - new tranquilizers and analgesics are abused. Regular use of nutritional and „bio“supplements and complemetary substances has to warrant not only health but ought to promise various extraordinary feelings and new experience. A trend to novel psychedelic drugs encl. combinations of new orally bioavailable drugs, medicaments and supplements can be noticed with an increasing incidence of adverse effects. They can disrupt the personality and result in severe side effects in fetal development, blood coagulation, glycaemia etc. Those effects are ignored or underestimated by the users and are scarcely mentioned in the pharmacological history of the emergency patients. These topics represent new clinical risk environment and deserve attention both in emergency and intensive medicine and from broader aspects. Key words: atypical drugs; interactions; adverse effects; new risks; pharmacological history V souèasné dobì vystupují návyky, zneužívání a závislosti z klasického klinického rámce. Velmi èasto se vymykají tradièním drogám. O nových látkách a o projevech nejsou souhrnné statistické údaje ani z psychiatricko-psychologických materiálù ani ze studií v urgentní a v intenzivní medicínì. Širší údaje získáme pøedevším ze zahranièní literatury. Na domácí pùdì zaznamenáváme zatím kazuistiky. Získávají se na urgentních pøíjmech, na operaèních sálech, na lùžkách intenzivní péèe, ale jsou neformálními pozorováními i z kolegiálního zdravotnického prostøedí. V èem lze najít nové motivy a které nové látky jsou „in“? Historie udává, že na Divokém západì byl bìhem víkendového volna vdechován v saloonech z pøivezených kontejnerù oxid dusný – „rajský plyn“ pro obecné veselí, spojené s analgezií pøi potyèkách. V souèasné dobì se situace opakuje, aèkoli jsou prokázány jeho nepøíznivé úèinky na krvetvorbu a enzymatické systémy (1). Z inhalaèních anestetik byl zneužíván napø. v sanitních vozech metoxyfluran vdechováním z analgetických píšśal; zlepšoval náladu, pùsobil analgeticky. Byl vyøazen pro nefrotoxicitu. Ze souèasnì užívaných halogenovaných éterù jej „nahradil“ kapalný sevofluran s obdobnými úèinky bez významné nefrotoxicity. Soubory z USA konstatují, že nejvyšší podíl – 1,7 % – mezi zkušenými abuzéry tvoøí lékaøi – anesteziologové a intenzivisté. Mezi látkami, které zneužívají obèas – spoleèensky nebo pøi psychické zátìži èi pøi závislosti, se snížilo zastoupení ketaminu. Jsou popisovány jednotlivé pøípady závislosti na i.v. propofolu s amorózními pøedstavami a s únikem od negativních prvkù reality. Ze skupiny opioidù je nejpopulárnìjší sufentanil, biodostupný i z bukální a nazální sliznice. Z analgetik støední tøídy potence podle SZO se nejèastìji vytvoøí návyk na tramadol; kromì analgezie vyvolá u geneticky disponovaných jedincù pøíjemnou, odpoèinkovou náladu a je pacienty opakovanì vyžadován. V intenzivní medicínì pøi dlouhodobé analgosedaci propofolemsufentanilem nebo midazolamem-sufentanilem se snadno vytvoøí návyk a zvýšená tolerance. Pøi odpojování od ventilátoru a pøi mobilizaci pacientù ve zlepšeném stavu je nutno se zamìøit na známky syndromu z odnìtí a pøeklenout rizikové období náhradním buprenorfinem a tofisopamem. Zachovávají vigilitu, nezhoršují myopatii a usnadòují obnovení denních èinností bez odmítavosti. Zatím zøejmì nelze nalézt pøípravky zcela prosté návyku. Využití atypických neuroleptik vedlo k prodlužování QTc intervalu v EKG s rizikem kardiálních dysrytmických komplikací (2), k nesouladu s ventilátorem, ke zhoršení aktivní spolupráce. Nežádoucí interakce látek/drog s pøedepisovanými nebo volnì prodejnými lékovými pøípravky jsou èastìjší. V anamnéze se bìžnì dotazujeme jen na ordinované léky a pacienti volnì prodejným pøípravkùm nebo nutraceutikùm nepøikládají dostateèný význam. Nežádoucí úèinky mohou vyniknout až pøi jejich kumulativním pùsobení. K hepatotoxicky pùsobícím náležejí kombinace kokainu, fencyklidinu napø. s amiodaronem èi s paracetamolem (3).
38
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
Speciální otázkou je preskripce u tìhotných. I když eliminujeme skupinu závislou napø. na heroinu, je známo, že fluoxetin mùže poškodit plod. Pøitom jeho uvedení na trh bylo provázeno doporuèením i pro graviditu; teprve surveillance prokázala opak a silnì restringovala indikace nových antidepresiv (4). Poukázalo se na zcela nevhodnou kombinaci antidepresiv ze skupiny SSRI s èajem z tøezalky, doporuèovaným jako volnì dostupné, mírné antidepresivum pro každodenní užívání. V bìžné populaci se trvale a významnì zvyšuje užívání doplòkù stravy – rostlinných i nerostlinných nutraceutik (5). Jejich konzumace a vyžadování vedou až k psychickému návyku a závislosti. Jsou užívány 40 % tìhotných a 60 % onkologických pacientù, u tøetiny dìtské populace. Nutraceutika nejsou bìžnì uvádìna ve farmakologické anamnéze. Nìkterá z nich ovlivòují hemokoagulaci a v perioperaèním období významnì umocòují úèinky miniheparinizace; nejsou irelevantní ani na konci tìhotenství a pøi porodu. Závislost na pøípravcích mùže být vyvolána i snahou o vlastní zdokonalení. Body-building užíváním anabolicko-androgenních pøípravkù konèí septickým šokem s ARDS (6). Obdobné riziko pøinášejí pøípravky, které jsou kupovány jako ilegální, levné – poulièní pøípravky/drogy. Mohou být kontaminovány látkami akutnì ohrožujícími život. Pouènì až paradoxnì pùsobí epidemie kritických až letálních hypoglykemií u nediabetikù v Singapuru na jaøe 2008 (7). Zde si jako ilegální drogu kupovala poèetná klientela sildenafil – „Viagru“. Jedna šarže s dalšími rostlinnými doplòky byla kontaminována glyburidem, perorálním antidiabetikem s mocným a s dlouhodobým úèinkem. 150 pacientù, z toho 149 mužù ve vìku 17– 97 let bylo urgentnì pøijato, sedm z nich zùstalo trvale v komatu a 4 pacienti zemøeli po protrahované neuroglykopenii. Snaha mít trvající pocit psychické a fyzické wellness vede k užití trankvilizéru vždy, jakmile je ohrožen životní styl nebo vznikne konflikt. Podnìty jsou v oèích ostatních èasto málo významné a situace se jeví snadno øešitelná. Pøesto jsou užity nejèastìji jednorázové, ale opakující se dávky denních benzodiazepinù. V zahranièí se pøi nebezpeèí náhlého stresu a výbuchu vzteku doporuèuje spíše agresivní ventil, namíøený proti neživým pøedmìtùm. V opaèném pøípadì hrozí alterace T vlny v EKG a zvyšuje se riziko dysrytmických kardiálních pøíhod (8). Klasické drogy jsou a budou stálým fenoménem a problémem, ale návyky a závislosti se klinicky jeví jako širší problém, který vyžaduje spoleènou pozornost (9). LITERATURA Erbe RW, Salis RJ. Severe methylentetrahydrofolate reductase deficiency, methioninsynthase and nitrous oxide – a cautionary tale. New Engl J Med 349, 2003; 1: 5-6. Ray WA, Chung CP, Murray KT et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. New Engl J Med 360, 2009; 3: 225-235. Lee WM. Drug induced hepatotoxicity. New Engl J Med 349, 2003; 5: 474-485. Paroxetine, fluoxetine in early pregnancy linked to heart defects in offspring. Medscape Medical News; www.theheart.org; Cassels C ; 4 / 12 / 2008. Alexander JA. The potential hazards of perioperative herb and dietary supplement use. 6th Annual Refresher Course Lectures and Basic Science Reviews. ASA Annual Meeting 2005, Oct 22-26; New Orleans ( Atlanta); Lect.No. 145: 1-7. Herr, Rehnert, Kunde et al. 30-jähriger Bodybuilder mit septischem Schock und ARDS beim Abusus anabol-androgener Steroide. Anaesthesist 51, 2002: 557-563. Kao SL, Chan CL, Tchoyoson Lim CC et al. An anusual outbreak of hypoglycemia. New Engl J Med 360, 2009; 7: 734-736. Lampert R, Shusterman V, Burg M et al. Anger-inducerd T-wave alternans predicts future ventricular arrhythmias in patients with implantable cardioverter-defibrillators. J Amer Coll Cardiol 2009; 53: 774-778. Lhereux P, Penaloza A, Gris M. Club drugs. A new challenge in clinical toxicology. V knize: 2003 Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine, Vincent J-L ed; Berlin, Springer, 2003: 811-820. doc. MUDr. Jarmila Drábková, CSc. Oddìlení chronické resuscitaèní a intenzivní péèe Fakultní nemocnice v Motole V úvalu 84 150 06 Praha 5 E-mail:
[email protected]
NEUROBIOLOGIE PSYCHOTERAPIE? NEUROBIOLOGY OF PSYCHOTHERAPY? Praško J.1,2,3,4, Ticháèková A.1,2, Grambal A.1,2, Látalová K.1,2, Raszka M.3,4,5, Sigmundová Z.1,2 1 Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc 2 Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci 3 Psychiatrické centrum Praha 4 Centrum neuropsychiatrických studií 5 3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy ABSTRAKT: Jak studie u zvíøat, tak klinické studie ukazují, že amygdala a paralimbické struktury hrají dùležitou roli v napodmiòovaném strachu a hyperaktivita limbických struktur je charakteristická pro vìtšinu rùzných úzkostných poruch. Paralimbické oblasti, jako je pøední cingulum, hrají klíèovou roli ve spojení kognicí a emocionálních stavù. Navíc pro úzkostné poruchy, zejména pak pro OCD, mùže být dùležitý celý kortiko-striato-pallido-talamický okruh (CSPT). Úèinná se ukazuje být léèba, která je zamìøená na odstranìní podmiòování strachu na psychologické, tìlesné a behaviorální pøíznaky spojené se sestupnými èástmi úzkostného okruhu. Klíèová slova: psychoterapie, zobrazovací metody, zmìny mozku, limbický systém, prefrontální kùra, hipokampus, nukleus caudatus, parahipokampální oblast, cingulum ABSTRACT: Both animal and clinical studies indicate that the amygdala and paralimbic structures play an important role in conditioned fear and hyperactivation of the limbic system is characteristic of a number of different anxiety disorders. Paralimbic regions such se anterior cingulate appears to play a key role at the interface of cognition and emotion. In addition, cortico-striato-thalamo-cortical pathways may be important in anxiety disorders, particularly in OCD. Treatment, which focused on reversing the effects of fear conditioning on psychological, somatic and behavioral symptoms associated with the efferent arm of the anxiety circuit, has been shown to be effective. The various psychotherapies target the cortical components and the explicit memory systems of the hippocampus and implicit memory of the amygdala. Behavioural therapies such as systematic desensitization or exposure produce “deconditioning”, which works mainly on the implicit memory system (amygdala) and follow by retraining hippocampal neurons to reorganize the contextual cues that they store, so that they are no longer associated with danger signal and no longer produce the fear conditioning response. Cognitive therapy or other “speaking psychotherapies” , in which the contextual memories are explored, may attack the same problem from the cortical level, mainly in temporal and prefrontal areas. Cognitive-behavioral therapies have been designed to reverse the impact of fear conditioning from both cortical and limbic perspectives. Key words: psychotherapy, brain imaging, brain changes, limbic system, prefrontal cortex, hippocampus, nucleus caudatus, parahippocampal area, cingulum Pøesvìdèení o tom, že psychofarmaka zasahují na organizmus èlovìka na neuronální úrovní a „biologicky mìní mozek“, zato psychoterapie zasahuje „jen“ psychologicky, takže zmìny jsou tak subtilní, že biologické zmìny nelze prokázat, patøí už minulosti. Moderní nástroje, jako jsou metody zobrazování mozku, jsou schopny zachytit biologické zmìny jak po pùsobení psychofarmak, tak po psychoterapii. Studie zvíøat i klinický výzkum ukazují, že amygdala a paralimbické struktury mohou hrát dùležitou roli v podmiòování strachu. Pøístupy, které umožòuji studovat zmìny struktury a funkce mozku u èlovìka v prùbìhu èasu, se objevily teprve nedávno. Studií, které se pokusily zjistit, zda dochází ke zmìnám v prùbìhu psychoterapie, je zatím nemnoho, nicménì pøedbìžnì se zdá, že ukazují podobné zmìny, k jakým dochází po farmakoterapii (Baxter et al., 1992; Brody et al., 2001; Martin et al., 2001; Furmark et al., 2002; Praško et al., 2004). Paralimbické oblasti, jako je pøední cingulum, hrají klíèovou roli v propojení kognicí a emocionálních stavù. Navíc kortiko-striato-thalamokortikální okruh mùže být dùležitý pro revertenci pøíznakù a jejich nutkavý charakter. Hyperexcitabilita limbických struktur a hypoaktivita prefrontální kùry je typickým nálezem v zobrazovacích metodách u úzkostných poruch, deprese, reakcí na stres, OCD a emoènì nestabilních poruch osobnosti (Davis, 1998; Charney a Deutch, 1996). Léèba, která se zamìøuje na odstranìní úèinku podmínìného strachu a jeho komponent v kognitivních, emocionálních a tìlesných pøíznacích a v chování, je spojena se snížením excitability limbických struktur a se zvýšením aktivity prefrontálních oblastí mozku (Praško et al., 2004). Behaviorální pøístupy, jako je systematická desenzibilizace nebo expozièní léèby, vedou k „odpodmiòování“ negativních emoèních reakcí, které souvisejí zejména s implicitní pamìtí (amygdala) a reorganizací kontextuálního strachu (hippocampus). Psychodynamické a kognitivní pøístupy v léèbì, které explorují kontextuální vzpomínky, mohou stejný problém øešit na kortikální úrovni, zejména na prefrontální a temporální úrovni (LeDoux, 1998). Podpoøeno projektem IGA NR 9323-3/2007-2009. LITERATURA Baxter LR Jr, Schwartz JM, Bergman KS, Szuba MP, Guze BH, Mazziotta JC, Alazraki A, Sekin CE, Ferng HK, Munford P, Phelps ME. Caudate glucose
39
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 metabolic rate changes with both drug and behavior therapy for obsessivecompulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 681-689. Brody AL, Saxena S, Stoessel P, Gillies LA, Fairbanks LA, Alborzian S, Phelps ME, Huang SC, Wu HM, Ho ML, Ho MK, Au SC, Maidment K, Baxter LR, Jr. (2001). Regional brain metabolic changes in patients with major depression treated with either paroxetine or interpersonal therapy: preliminary findings. Archives of General Psychiatry, 58,631-640. Davis M. Are different parts of the extended amygdala involved in fear versus anxiety? Biological Psychiatry 1998; 44: 1239-1247. Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, Fredrikson M: Common changes in cerebral blood flow in patients with social phobia treated with citalopram or cognitive behavioral therapy. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 425-433. Charney DS and Deutch A. A functional neuroanatomy of anxiety and fear: implications for the pathophysiology and treatment of anxiety states. Crit. Rev. Neurobiol. 1996; 10: 419-446. LeDoux J. Fear and the brain: where have we been, and where are we going? Biological Psychiatry 1998; 44: 1229-1238. Martin SD, Martin E, Rai SS, Richardson MA, Royall R (2001). Brain blood flow changes in depressed patients treated with interpersonal psychotherapy or venlafaxine hydrochloride: preliminary findings. Archives of General Psychiatry, 58,641-648. Praško J, Horáèek J, Záleský R, Kopeèek M, Novák T, Paškova B, Škrdlantová L, Bìlohlávek O a Hoschl C. The change of regional brain metabolism (18FDG PET) in panic disorder during the treatment with cognitive behavioral therapy or antidepressants. Neuro Endocrinol Lett,2004; 25,340-348. doc. MUDr. Ján Praško, CSc. Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc E-mail:
[email protected] NEUROBIOLOGIE A PSYCHOTERAPIE U DEPRESIVNÍ PORUCHY Kubínek R., Stolínová H., Praško J. Bližší informace nedodány NEUROBIOLOGIE A PSYCHOTERAPIE U ÚZKOSTNÝCH PORUCH NEUROBIOLOGY OF PSYCHOTHERAPY IN ANXIETY DISORDERS Grambal A.1, Hunková M.1, Praško J.1,2, Raszka M.2, Pastucha P.1, Látalová K.1, Kopøivová J.2 1 Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci, 2 Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studii ABSTRACT: Neuroimaging studies suggest that the anxiety disorders share certain mediating structures, such as the anterior paralimbic cortex, prefrontal cortex, sensory cortex, amygdala, hippocampus, and striatum. Treatment, which focused on reversing the effects of fear conditioning on psychological, somatic and behavioral symptoms associated with the efferent arm of the anxiety circuit, has been shown to be effective. The various psychotherapies target the cortical components and the explicit memory systems of the hippocampus and implicit memory of the amygdala. Behavioural therapies such as systematic desensitization or exposure produce “deconditioning”, which works mainly on the implicit memory system (amygdala) and follow by retraining hippocampal neurons to reorganize the contextual cues that they store, so that they are no longer associated with danger signal and no longer produce the fear conditioning response. Cognitive therapy or other “speaking psychotherapies”, in which the contextual memories are explored, may attack the same problem from the cortical level, mainly in temporal and prefrontal areas. Cognitive-behavioral therapies have been designed to reverse the impact of fear conditioning from both cortical and limbic perspectives. There is some evidence that both, SSRI and cognitive behavioral therapy, leads to reduced activity in amygdala-hippocampal, frontal, and cingulate regions in social phobia. In our study the brain metabolism (18FDG uptake) of patient with panic disorder changes after the treatment either with CBT or with antidepressants similar way in number of brain areas, with prominent right-left difference. Key words: Anxiety disorders, social phobia, panic disorder, specific phobia, neurobiology, cognitive behavioral therapy, amygdala, hippocampus, prefrontal cortex, thalamus, fear conditioning, deconditioning, review Úvod: Studie pomocí zobrazovacích metod u úzkostných poruch ukazují, že nìkteré struktury mozku, jako je pøední paralimbický kortex, prefrontální kortex, amygdala, hipokampus, cingulum a striatum mohu spolupracovat pøi utváøení úzkostné reakce. O fungování psychoterapie na
Krátká sdìlení
neuronální úrovni byla vytvoøená øada hypotéz. Pøedpokládá se, že behaviorální pøístupy, jako je systematická desenzibilizace nebo expozièní léèba, vedou k „odpodmiòování“ a ke zmìnì dochází v implicitním pamìśovém systému, zahrnujícím zejména amygdalu, což je následováno reorganizací neuronù v hipokampu, takže pùvodní kontextuální spouštìèe pøestávají být spojeny se spuštìním alarmové reakce. Kognitivní terapie a další „terapie rozhovorem“, u kterých se pracuje zejména s explicitní pamìtí, ovlivòují úzkostné prožívání zvláštì na kortikální úrovni, zejména v temporálních a prefrontálních oblastech. Kognitivnì-behaviorální terapie by pak mìla ovlivòovat úzkostné okruhy jak „zdola“, tak „shora“. Studie, které byly dosud provedeny, však zatím nejsou schopné rozlišit, jakým zpùsobem zmìna probíhá. Nicménì ukazují, že zmìny po KBT mohou být podobné zmìnám dosaženým po léèbì antidepresivy. Sociální fobie: Ve švédské studii (Furmark et al., 2002) autoøi porovnávali vliv léèby citalopramem a kognitivnì-behaviorální terapie na prùtok krve mozkem u 18 pacientù se sociální fobií na PETu pomocí znaèené vody. Po léèbì došlo k poklesu regionálního prùtoku (rCBF) v pravé amygdale, hipokampu a perirhinalní oblasti, tento pokles byl výraznìjší po citalopramu než po KBT a vyšší u responderù než u non-respondérù. U tìch pacientù, kde došlo k vìtšímu poklesu, byla zjištìna stabilita remise po roèní katamnéze. Panická porucha: PET studie u panické poruchy vìtšinou detekovaly levo-pravou asymetrii v oblasti hipokampální (pravostranná hyperaktivita), parahipokampální a dolního prefrontálního kortexu (Nordhall et al., 1998; Bisaga et al., 1998). Nìkteré studie nalezly abnormity v dolním parietálním kortexu, pøedním cingulu, støedním a horním temporálním kortexu (De Cristofaro et al., 1993; Reiman, 1997; Boshuisen et al., 2002). V naší studii jsme pøedpokládali, že v tìchto oblastech se objeví zmìny vychytávání 18FDG po léèbì jak KBT tak SSRI (Praško et al., 2004). Další hypotézou bylo, že tyto zmìny po obou typech léèby budou mít podobné charakteristiky, pouze KBT povede k výraznìjším zmìnám v kortexu a SSRI v podkorových strukturách. Dvanáct pacientù trpících panickou poruchou se zúèastnilo studie. Podle našich hypotéz jsme nalezli u obou skupin pacientù zmìny vychytávání 18FDG v pravém horním temporálním gyru, supramarginálním gyru, dolním frontálním gyru a cingulu. U obou léèených skupin došlo k poklesu vychytávání 18FDG v dolním frontálním gyru, supramarginálním gyru a horním frontálním gyru pravé hemisféry. Naopak k nárùstu vychytávání 18FDG došlo u obou skupin v gyrus cinguli pravé hemisféry a støedním temporálním gyru levé hemisféry. Naše nálezy ukazují, že obì léèebné metody, aś je to KBT nebo antidepresiva, mohou aktivovat procesy v temporálních oblastech vlevo, které u panické poruchy podle nálezù Reimana (1997) mají narušenou funkci a nejsou schopny tlumit vnitønì spuštìný „alarmový systém“. Specifické fobie: Ve studii Paquette et al. (2003) autoøi zkoumali na funkèní magnetické rezonanci (fMRI) úèinek KBT u fobie z pavoukù. U 12 pacientù pøed a po léèbì provedli fMRI a porovnali jejich nálezy se zdravými dobrovolníky. Aby aktivovali fobické emoce, pouštìli pokusným osobám film s pavouky nebo neutrální film s motýly. Výsledky ukazují, že po zhlédnutí fobii stimulujícího filmu došlo u pacientù k významné aktivaci pravého dorsolaterálního prefrontálního kortexu (Brodmannova oblast – BA 10), parahipokampalního gyru a vizuálních asociativních kortikálních oblastí oboustrannì. U normálních kontrol (n = 13) byl významnì aktivován pouze levý støední okcipitální gyrus a pravý dolní temporální gyrus. Autoøi soudí, že aktivace dorsolaterálního prefrontálního kortexu u fobických (BA 10) mùže odrážet užití metakognitivních strategií zamìøených na zvládání strachu vyvolaného filmem, zatímco parahipokampalní aktivace mùže souviset s automatickou reaktivaci pamìti související s kontextuálním strachem, která vede k vyhýbavému chování a udržování fobie z pavoukù. Po úspìšné léèbì pomocí KBT nedochází nadále k aktivaci dorsolaterálního prefrontálního kortexu ani parahipokampalního gyru. Závìr: Pøedbìžnì lze øíci, že psychoterapeutické postupy, jako je KBT, mohou modifikovat dysfunkèní neuronální okruhy u vybraných úzkostných poruch, jako jsou sociální fobie, panická porucha a specifické fobie. Zmìny, ke kterým dochází, jsou podobné zmìnám dosaženým po léèbì antidepresivy. Vzhledem k tomu, že jde zatím o malé studie, je nutné zjištìné výsledky hodnotit opatrnì. Další peèlivì kontrolované experimenty jsou potøebné. Podpoøeno projektem IGA NR 9323-3/2007-2009. LITERATURA Bisaga A, Katz JL, Antonini A, Wright E, Margouleff C, Gorman JM, Eidelberg D. Cerebral glucose metabolism in women with panic disorder. Am J Psychiatry 1998; 155: 1178-1183. Boshusein ML, Slaap BR, Vester-Blokland ED et al. The effect of mirtazapinu in panic disorder: an open label pilot study with a single-blind placebo run-in period. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16: 363-368. Dager SR, Roy-Byrne P, Hendrickson H et al. Long-term outcome of panic states during double-blind treatment and after withdrawal of alprazolam and placebo. Ann. Clin. Psychiatry 1992: 4, s 251-258. De Cristofaro MTR, Sessarego A, Pupi A, Biondi F, Faravelli C: Brain perfusion abnormalities in drug-naive, lactate-sensitive panic patients, A SPECT study. Biological Psychiatry 1993; 33: 505-512.
40
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, Fredrikson M. Common changes in cerebral blood flow in patients with social phobia treated with citalopram or cognitive behavioral therapy. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 425-433. Paquette V, Le´vesque J, Mensour B, Leroux JM, Beaudoin G, Bourgouin P, Beauregarda M. Change the mind and you change the brain: effects of cognitive behavioral therapy on the neural correlates of spider phobia. NeuroImage 2003; 18: 401-409. Praško J, Horáèek J, Záleský R, Kopeèek M, Novák T, Paškova B, Škrdlantová L, Bìlohlávek O a Hoschl C: The change of regional brain metabolism (18FDG PET) in panic disorder during the treatment with cognitive behavioral therapy or antidepressants. Neuroendocrinol Lett, 2004; 25,340-348. Reiman EM. The application of positron emission tomography to the study of normal and pathologic emotions. J Clin Psychiatry 1997; 58(suppl 16): 4-12. MUDr. Aleš Grambal Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc E-mail:
[email protected] NEUROBIOLOGIE PSYCHOTERAPIE U OBSEDANTNÌ KOMPULZIVNÍ PORUCHY NEUROBIOLOGY OF PSYCHOTHERAPY IN OBSESSIVE COMPULSIVE DISORDER Cinculová A.1, Lacová M.1, Praško J.1, Raszka M.1, Grambal A.1, Kopøivová J.2, Látalová K.1, Sigmundová Z.1 1 Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci 2 Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studii ABSTRAKT: Všeobecná neurobiologická hypotéza u OCD øíká, že pøíznaky pøinejmenším zèásti souvisí s defektivním filtrováním kortikálního vstupu do bazálních ganglií. Jedním z dùsledkù tohoto abnormního zpracování mùže být dysregulace a zvýšení excitaèního talamického výstupu do mozkové kùry, což vede k nadmìrné a aberantní modulaci aktivity mozku a následnì v jiných komponentách kortiko-striato-pallido-talamickém okruhu (CSPT). Práce ze zobrazovacích metod ukazují na zmìny v prefrontálních a dalších strukturách, jako je striatum, thalamus, pøední cingulum a také paralimbické oblasti. Nové pøístupy v léèbì, speciálnì kognitivnì behaviorální terapie a serotonergní látky, mohou vést k významné symptomové úlevì. Pøitom zmìny po kognitivnì behaviorální terapii a po léèbì antidepresivy jsou podobné. Klíèová slova: obsedantnì kompulzivní porucha, neurobiologické modely, zobrazovací metody, KBT, antidepresiva ABSTRACT: The general neurobiological hypothesis in OCD is that symptoms arise, at least in part, in response to defective filtering of cortical impute by the basal ganglia. One result of this abnormal processing would be dysregulated and increased excitatory thalamic output to the cerebral cortex, leading to excessive and aberrantly modulated activity in the cortex and subsequently in other components of cortico-striato-pallido-thalamic (CSPT) circuits. Functional neuimaging work implicated prefrontal mechanisms and related structures, including striatum, thalamus, anterior cingulate, and also paralimbic areas. Newer treatments, specifically cognitive behavioral therapy and serotonergic agents, have helped significantly in symptom amelioration. There are nearly the same changes in the brain after cognitive behavioral therapy and after treatment with antidepressants. Key words: Obsessive compulsive disorder; neurobiological models; neuroimaging studies; CBT; antidepressants Úvod: Obsedantnì kompulzivní porucha (OCD) je charakterizována nutkavými myšlenkami (obsesemi), které se proti vùli vtírají na mysl a zpùsobují svému nositeli výraznou nepohodu a tíseò, kterou se pak snaží zmírnit rùznými zpùsoby nutkavého chování (kompulzemi èi rituály). S celoživotní prevalencí 1,9–3,2 % a jednomìsíèní prevalencí 1,3 %, patøí OCD mezi nejèastìjší psychické poruchy – hned za fobie, abúzus a depresi, u dìtí a dospívajících se uvažuje o výskytu ještì vyšším. Biologická teorie pøedkládá, že obsedantnì-kompulzivní porucha souvisí s nedostatkem serotoninu na synapsích v mozku. Tato teorie vychází z nálezù, že antidepresiva, která zvyšují hladiny serotoninu na synapsích (clomipramin, SSRI, SNRI, mají jediná u tìchto pacientù terapeutický úèinek. Nálezy zvýšených metabolitù serotoninu v mozkomíšním moku a zvýšená senzitivita vazebných serotoninergních míst na trombocytech rovnìž signalizují poruchu v tomto systému. Nicménì pro prùkaznost jsou potøebné další studie.
41
Neurobiologické modely OCD: Neurobiologické modely OCD zdùrazòují abnormální aktivitu v kortiko-striato-pallido-talamickém okruhu (CSPT). Dysfunkce na kterémkoliv místì tohoto okruhu mùže potenciálnì vést k rozvoji nemoci. Všeobecná hypotéza o vzniku pøíznakù pøedpokládá, že jsou reakcí na nedostateènou filtraci kortikálního vstupu do bazálních ganglií. Jedním z dùsledkù je dysregulace a zvýšený excitaèní výdej talamu do cerebrálního kortexu, vedoucí k nadmìrné a zmìnìné aktivitì v kortexu a následnì v dalších komponentech CSPT okruhu. Zobrazovací studie: Zobrazovací studie s použitím PET (pozitivní emisní tomografie) ukazují u pacientù s OCD zvýšenou metabolickou aktivitu a zvýšený prùtok v orbitofrontálním gyru, pøedním gyrus cinguli a bazálních gangliích, zejména v nucleus caudatus (Baxter et al., 1987; Baxter et al., 1992; Schwartz et al., 1996; Rauch and Baxter, 1998). Tyto nálezy se ještì zvýši pøi provokaci pøíznakù (Breiter et al., 1996; Rauch et al., 1997) PET se také ukázal být citlivou metodou na zjišśování zmìn probìhlých v prùbìhu terapie (Perani et al., 1995; Hansen et al., 2002). Analýza PET nálezù po provokací pøíznakù u OCD ukázala aktivaci paralimbických struktur (pravý posteriorní mediální orbitofrontální kortex, bilaterální insulární kortex), pravý inferiorní frontální kortex, bilaterální nuclei lenticulate a bilaterálnì místa v mozkovém kmeni (Rauch et al., 1997). Magnetická rezonance a CT popisují menší velikost nucleus caudatus a asymetrie ve frontálních oblastech mozku. Nicménì nálezy jsou zatím rozporuplné, velmi podobné nálezùm u jiných úzkostných poruch, a proto málo typické pro OCD. Psychoterapie a její vliv na fungování mozku u OCD: Nové léèby, zejména kognitivnì behaviorální terapie a serotonergní léky, pomáhají zmírnit pøíznaky. Po úspìšné léèbì KBT, podobnì jako po léèbì clomipraminem nebo SSRI dochází k poklesu zvýšené metabolické aktivity v nucleus caudatus a v orbitofrontálním laloku, což jsou nálezy stejné, jako je tomu po clomipraminu nebo SSRI (Baxter et al., 1992; Schwartz et al., 1996). Navíc, pokles orbitofrontální aktivity u OCD pacientù predikuje dobrou terapeutickou odpovìï na inhibitory reuptake serotoninu, zatímco vyšší orbitofrontální aktivita predikuje dobrou terapeutickou odpovìï na behaviorální terapii (Brody et al., 1998; Saxena et al., 1988). Podpoøeno projektem IGA NR 9323-3/2007-2009. LITERATURA Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta JC, Guze BH, Schwartz JM, Selin CE. Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder. A comparison with rates in unipolar depression and in normal controls. Archives Gen Psychiatry 1987; 44: 211-218. Baxter LR Jr, Schwartz JM, Bergman KS, Szuba MP, Guze BH, Mazziotta JC, Alazraki A, Sekin CE, Ferng HK, Munford P, Phelps ME. Caudate glucose metabolic rate changes with both drug and behavior therapy for obsessivecompulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 681-689. Breiter HC, Rauch SL, Kwong KK et al. Functional magnetic resonance imaging of symptoms provocation in obsessive compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 595-606. Brody AL, Saxena S, Schwartz JM. FDG-PET predictors of response to behavioral therapy and pharmacotherapy in obsessive compulsive disorder. Psychiatry Res 1998; 84: 1-6. Hansen ES, Hasselbalch S, Law I, Bolwig TG. The caudate nucleus in obsessive-compulsive disorder. Reduced metabolism following treatment with paroxetine: A PET study. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5: 1-10. Perani D, Colombo C, Bressi S, Bonfanti A, Grassi F, Scarone S, Bellodi L, Smeraldi E, Fazio F. [(18)F] FDG PET study in obsessive-compulsive disorder. A clinical/metabolic correlation study after treatment. Br J Psychiatry 1995; 166:244-250. Rauch SL and Baxter LR. Neuroimaging in obsessive compulsive and related disorders. In: Obsessive-compulsive disorders. Practical management, 3rd editon. Jenike MA (ed): St. Luis, MO, Mosby 1998; 289-316. Rauch SL, Whalen PJ, Curran T, et al. Probing striato-thalamic function in OCD and TS using neuroimaging methods. Adv Neurol 2001; 85: 207-224. Saxena S, Brody AL, Schwartz JM et al. Neuroimaging and frontal-subcortical circuitry in obsessive-compulsive disorder. Br J Psychiatry 1998; 173 (suppl 35): 26-37. Schwartz JM, Stoessel PW, Baxter LR, Martin KM, Phelps ME. Systematic changes in cerebral glucose metabolic rate after successful behavior modification. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 109-113. MUDr. Andrea Cinculová Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc E-mail:
[email protected]
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 NEUROBIOLOGIE A PSYCHOTERAPIE DEPRESIVNÍ PORUCHY NEUROBIOLOGY AND PSYCHOTHERAPY IN DEPRESSIVE DISORDER. Látalová K., Praško J., Sigmundová Z. Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice v Olomouci, I. P. Pavlova 12, 775 20 Olomouc Lékaøská fakulta University Palackého v Olomouci SOUHRN: Psychoterapie ovlivòuje myšlení, ale její základní mechanizmy pùsobící na mozek jsou málo prozkoumány. Pomocí zobrazovacích metod byl u nìkolika skupin srovnáván dopad psychoterapie a farmakoterapie u depresivní poruchy. Oba postupy vykazovaly mìøitelný klinický dopad i ovlivnìní mozkové èinnosti. Dopady na èinnost mozku byly nekonzistentní, pravdìpodobnì v souvislosti s tím, že studie byly rùznì velmi limitovány. Na dlouhé cestì za lepším pochopením plasticity mozku, která mùže být ovlivnìna psychoterapií, nám mùže sloužit sledování rozsáhlejších souborù pacientù, vhodnìjší designy studií a použití standardizovaných zobrazovacích postupù. Klíèová slova: depresivní porucha, psychoterapie, kognitivnì-behaviorální terapie, interpersonální terapie, jednofotonová emisní poèítaèová tomografie, SPECT, F 18 fluorodeoxyglukózová pozitronová emisní tomografie, FDG-PET SUMMARY: Psychotherapy affects the mind, but its underlying brain mechanisms remain poorly understood. Brain imaging was used by several groups to compare the effects of psychotherapy and pharmacotherapy in major depressive disorder. Both treatment modalities were associated with measurable clinical and brain effects. The brain effects were somewhat inconsistent, perhaps due to various limitations of the studies. Future studies using larger patient samples, better controlled study designs, and standardized scanning methods will go a long way to improve our understanding of brain plasticity as related to psychotherapy. Key words: Major depressive disorder, psychotherapy, cognitive behavior therapy, interpersonal psychotherapy, single photon emission computed tomography, SPECT, F 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography, FDG-PET Psychoterapie má na myšlení pacientù znaèný efekt, ale do nedávné doby jsme nemìli k dispozici nástroje, které by mohly odhalit nebo vysvìtlit její dopady na mozkovou èinnost. Máme proto dva dùvody. Za prvé, konceptuální rámec pro systematický výzkum vzájemného vztahu myšlení-mozek vznikl pomìrnì nedávno (Kandel, 1998; Kendler, 2005). Za druhé, neinvazivní nástroje ke studiu lidského mozku jsou nám také k dispozici krátkou dobu. Pro tento úèel mohou být zobrazovací metody mozku èásteènì užiteèné. Databáze PUMED uvádí 3 studie týkající se dopadu psychoterapie pøi léèbì depresivní poruchy. Dvì z tìchto studií použily interpersonální terapii (IPT) a jedna kognitivnì-behaviorální terapii (KBT). První studie s IPT sledovala 28 pacientù s depresivní poruchou, kteøí mìli pøi použití 17stupòové Hamiltonovy škály pro depresi (HAM-D) skóre 18 bodù a výše a zároveò nemìli léèbu antidepresivy nejménì šest mìsícù (Martin et al., 2001). Pacienti byly vyšetøení jednofotonovou emisní poèítaèovou tomografií (SPECT), magnetickou rezonancí a psychometrickými škálami a následnì rozøazeni do skupiny, která mìla jednou týdnì jednu hodinu IPT (N = 13) nebo do skupiny, která byla léèena dennì 75 mg venlafaxinu (N = 15). Po šesti mìsících byl opìt vyšetøeni pomocí SPECT a škál. Pacienti obou skupin se podstatnì zlepšili, více ve venlafaxinové skupinì. Venlafaxinová skupina prokázala zvýšenou aktivitu v pravém posteriorním laloku a zvýšenou aktivitu v bázálních gangliích, zatímco IPT skupina mìla zvýšenou aktivitu v limbické oblasti pravého zadního cingula a v pravé oblasti bazálních ganglií. Jiná IPT studie sledovala 24 pacientù s unipolární depresí a 16 zdravých kontrol (Brody et al., 2001). Na poèátku a po 12 týdnech byla u všech sledovaných provedena F 18 fluorodeoxyglukózová pozitronová emisní tomografie (FDG-PET). Pacienti byli rozdìleni na skupinu léèenou paroxetinem (N = 10) a skupinu léèenou IPT (N = 14), zdravé kontroly byly bez léèby. Na poèátku mìli depresivní pacienti ve srovnání se zdravými kontrolami vyšší klidový metabolizmus mozku v prefrontálním kortexu (caudatum a thalamus) a nižší metabolizmus v temporálním laloku. Následkem léèby se u pacientù metabolické zmìny v tìchto oblastech mozku normalizovaly. Po léèbì mìla paroxetinová skupina vìtší pokles v HAM-D skóre než IPT skupina, ale obì skupiny vykázaly pokles nebo normalizaci v prefrontálním kortexu (paroxetinem léèeni – oboustrannì, IP léèeni – vpravo), pokles v levém pøedním cingulárním gyru a pokles v temporálním laloku. Tudíž obì skupiny mìly sklon následkem léèby k normalizaci metabolických abnormalit. Regionální metabolické zmìny byly u obou skupin podobné. Studie s KBT sledovaly 17 pacientù s unipolární depresí, kteøí byli vyšetøení FDG-PET metodou pøed a po 15–20 KBT sezeních urèených ambulantním pacientùm (Goldapple et al., 2004). Bylo provedeno post hoc srovnání nezávislé skupiny 13 pacientù léèených paroxetinem, aby mohla být interpretována eventuální specifita KBT. Všech 14 pacientù KBT, kteøí dokonèili sledování, vykázalo klinické zlepšení. Ve srovnání s paroxetinovou skupinou mìli pøímé specifické zmìny v oblasti frontálního kortexu, cingula a hipokampu. Tyto odlišné zmìny mohou odrážet jedineènost obou modalit a pomoci k objasnìní jejich rozdílného mechanizmu.
Krátká sdìlení
Obì tyto studie ukázaly podobný dopad farmakologické a psychologické léèby (Martin et al., 2001; Brody et al., 2001), studie z roku 2004 toto neprokázala (Goldapple et al., 2004). Srovnáním výsledku studií zatím stále spìjeme k nekonzistentním závìrùm. Je nutné podotknout, že tyto studie byly závažnì limitovány. Použily malé poèty pacientù, a non-randomizaèní pøiøazení k léèbì. Dále, pacienti vykazovali pøi farmakologické a psychologické intervenci rùznou úroveò zlepšení, navíc chybí jakákoli soubornost interpretace získaných dat. Pøi užití souèasných výzkumných postupù bude obtížné urèit, zda jsou mozkové zmìny odhalené pomocí zobrazovacích nebo jiných metod pøíèinou zmìny klinického stavu pacientù. Nicménì je jasné, že možnosti dalšího výzkumu na tomto poli jsou zaruèeny. Budoucí studie s vìtšími poèty pacientù, lépe kontrolovanými studijnímu designy a standardizovanými zobrazovacími metodami zøejmì dopady psychoterapie na neuroplasticitu odhalí. Aèkoli jsme nenašli další zprávy o neurobiologii psychoterapie psychóz, máme data o panické poruše (Praško et al., 2004) a rozsáhlé údaje týkající se obsedantnì-kompulzivní poruchy a specifických fobií. Tyto studie jsou souhrnnì uvedeny na jiném místì. LITERATURA Brody AL, Saxena S, Stoessel P, Gillies LA, Fairbanks LA, Alborzian S, Phelps ME, Huang SC, Wu HM, Ho ML, Ho MK, Au SC, Maidment K, Baxter LR, Jr. (2001). Regional brain metabolic changes in patients with major depression treated with either paroxetine or interpersonal therapy: preliminary findings. Archives of General Psychiatry, 58,631-640. Goldapple K, Segal Z, Garson C, Lau M, Bieling P, Kennedy S, Mayberg H (2004). Modulation of cortical-limbic pathways in major depression: treatment-specific effects of cognitive behavior therapy. Archives of General Psychiatry, 61,34-41. Kandel ER (1998). A new intellectual framework for psychiatry. American Journal of Psychiatry, 155,457-469. Kendler KS (2005). Toward a philosophical structure for psychiatry. American Journal of Psychiatry, 162,433-440. Martin SD, Martin E, Rai SS, Richardson MA, Royall R. (2001). Brain blood flow changes in depressed patients treated with interpersonal psychotherapy or venlafaxine hydrochloride: preliminary findings. Archives of General Psychiatry, 58,641-648. Praško J, Horáèek J, Záleský R, Kopeèek M, NovákT, Paškova B, Škrdlantová L, Bìlohlávek O, Hoschl C (2004). The change of regional brain metabolism (18FDG PET) in panic disorder during the treatment with cognitive behavioral therapy or antidepressants. Neuro Endocrinol Lett, 25,340-348. MUDr. Klára Látalová, Ph.D. Klinika psychiatrie LF UP v Olomouci I. P. Pavlova 12 Olomouc, 77520 E-mail:
[email protected] NEUROBIOLOGIE A PSYCHOTERAPIE U HRANIÈNÍ PORUCHY OSOBNOSTI NEUROBIOLOGY AND PSYCHOTHERAPY IN BORDERLINE PERSONALITY DISORDER Bulíková B.1, Grambal A.1, Praško J.1,2, Látalová K.1, Raszka M.2 1 Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci 2 Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studii ABSTRAKT: Pouze nìkolik psychoterapeutických smìrù se specializuje na léèbu hranièní poruchy osobnosti. Je to terapie zamìøená na schémata, dialekticko-behaviorální terapie, terapie založená na mentalizaci, terapie zamìøená na pøenos a kognitivnì analytická terapie. Bìhem psychoterapie dochází k poklesu hyperaktivity amygdaly a zvýšení hypoaktivity prefrontální kùry u hranièních pacientù v nálezech na PET a fMRI. Klíèová slova: hranièní porucha osobnosti, afektivní dysregulace, amygdala, prefrontální kortex, psychoterapie ABSTRACT: There are only a few specific psychotherapeutic approaches developed to the treatment of the patients suffering with borderline personality disorder: schema focus therapy, dialectic-behavioral therapy, mentalization based psychotherapy, transference focus therapy, cognitive analytical therapy. There are findings from PET and fMRI studies showing, that psychotherapy can decrease the hyperactivity of amygdala and increase the hypoactivity of prefrontal cortex in patients with borderline personality disorder. Key words: borderline personality disorder, affective dysregulation, amygdala, prefrontal cortex, psychotherapy Úvod: Pro hranièní poruchu osobnosti je typická instabilita a narušení v projevech chování, afektivity i v interpersonálních vztazích. Jde o relativnì èastou poruchu. Kolem 10 % ambulantních psychiatrických pacientù
42
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
a 15–20 % hospitalizovaných pacientù a 30–60 % všech léèených poruch osobnosti tvoøí hranièní pacienti (Phillips a Gunderson, 1999). Jde o velmi èastou poruchu i v bìžné populaci, která postihuje kolem 2–3 % lidi. Young (1994) pøedpokládá, že u hranièní poruchy osobnosti se bìhem frustrace v dìtství vytvoøila „raná maladaptivní schémata“ – extrémnì stabilní vzorce myšlení, které jsou zdrojem maladaptivního myšlení a chování. Ta jsou pak potvrzována bìhem života selektivním vnímáním skuteènosti a reakci druhých na maladaptivní vzorce chování. Tato porucha bývá spojena pro svého nositele se znaèným stresem a funkèním postižením. Vìtšina se pokouší o suicidium. Sebevraždou zemøe 8–10 %, což je 50× více než v populaci. Riziko sebevraždy je nejvyšší v adolescenci a u pacientù, kteøí rozvinou afektivní poruchu nebo se stanou závislými na drogách (APA 2001). K dekompenzaci osobnostních rysù èasto dochází v dobì, kdy je pacient pod vìtší dlouhodobou zátìží; je nutné mìnit životní role, jako je puberta, odchod od rodiny, ze školy do práce, adaptace v pracovním kolektivu, nebo naopak nuda pøi monotónní práci apod. Rovnìž stresující zevní podmínky, jako jsou nadmìrné nároky ve škole nebo v práci, mohou vytvoøit pozadí k dekompenzaci osobnosti. Úèinnost v léèbì hranièní poruchy osobnosti byla prokázana u dynamické psychoterapie (dynamická psychoterapie založena na mentalizaci, na pøenos zamìøená psychoterapie, skupinová dynamická psychoterapie, kognitivnì-analytická psychoterapie), kognitivnì-behaviorální terapie (klasická KBT, dialekticko-behaviorální terapie, na schémata orientovaná terapie) a u komunitní léèby. Dysfunkce serotonergního systému a afektivní dysregulace Dobrá reakce na antidepresiva a lithium a nález snížených koncentrací kyseliny 5-hydroxyindoloctové (5-HIAA) v moku u impulzivních, agresivních nebo suicidálních pacientù a èasté objevení se depresivních epizod u hranièních pacientù vedou k úvaze o dysfunkci serotonergního systému (Siever a Davis, 1991). Dysfunkce regulace serotoninu je pokládána za etiopatogenetický faktor u poruch afektivity. Dále vše nasvìdèuje tomu, že dopamin souvisí s projevy agrese. To podnìcuje hypotézy o dysregulaci jednoho nebo obou systémù jako podkladu pro neurobiologický mechanizmus pro projevy hranièní poruchy osobnosti. Odpovìï na antipsychotika je pokládána nìkdy za dùkaz svìdèící pro základní narušení kognitivních procesù. Jiné hypotézy se zabývají více sníženým prahem pro podráždìní v limbickém systému – hypersenzitivitu amygdaly na neutrální a podprahovì negativní podnìty. Afektivní dysregulace se projevují sníženou frustraèní toleranci – hypersenzitivitou, vysokou intenzitou afektù a jejich protrahovaným odezníváním (Linehan, 1993). Na základì prudkých protrahovaných afektù dochází ke zkratovému jednání, které vybíjí afektivní tenzi. Dysfunkèní chování sice slouží afektivní abreakci, ale z dlouhodobého hlediska pøes devalvaci sebe nebo druhých pøispívá k udržování negativních afektù i samotného impulzivního chování. Dysfunkèní chování je èasto komplexní (probíhá zároveò kognitivnì, emocionálnì, v chování), zautomatizované, stereotypnì se opakující ve stejných situacích a smìøuje k archaickým interpersonálním cílùm. Je podmínìno hypotetickým „raným maladaptivním schématem“. Young i jiní autoøi jsou pøesvìdèeni, že schémata jsou uchovávána na hluboké biologické úrovni, která vede k tomu, že jsou buï úplnì nevìdomá, nebo si je èlovìk uvìdomuje jen povrchnì a pokládá je za samozøejmost. Limbický systém a regulace afektivity Podle LeDouxe (1998) je mechanizmus pro registrování, ukládání a vybavování si významných emoèních vzpomínek, zejména pak traumatických zážitkù, které se udály v raném dìtství, odlišný od mechanizmu, jakým se zpracovávají ostatní vìdomé myšlenky týkající se tìchto událostí. Dìtství pacientù s hranièní poruchou osobností je plné patologických životních zkušeností (Zanarini et al., 1997). Amygdala skladuje emocionální vzpomínky a hipokampus a neokortex kognitivní vzpomínky. Amygdala pracuje mimo naše vìdomí. Je to automat, který spouští emocionální reakce na zevní i vnitøní podnìty. Pokud jsou tyto podnìty velmi významné (napø. znamenající bezprostøední nebezpeèí), informace o podnìtu dorazí do amygdaly asi 10× rychleji, než ji zaène zpracovávat neokortex, protože existuje pøímá dráha z thalamu do amygdaly. Ve chvíli, kdy šedá kùra zaznamená signál nebezpeèí, amygdala už dávno spustila silnou emoèní reakci. V tomto pøípadì vznikají neurofyziologicky emoce mnohem døíve, než si èlovìk uvìdomí, co je jejich pøíèinou. Hipokampus, struktura, která souvisí s vìdomou pamìtí a pøiøazuje kognitivní zpracování k emocím, dozrává až mezi 2. a 3. rokem života. Proto si také vìdomì øadu události pøedtím nepamatujeme. Navíc i øada emoèních zážitkù z pozdìjších období života je natolik zatìžující, že se jim kognitivnì vyhýbáme (tzn. neuvìdomujeme si je), nicménì emocionálnì je mùžeme prožívat velmi silnì. Systém amygdaly nedokáže jemnì rozlišovat. Nauèený strach nebo bezmoc se mùže spustit celou øadou podnìtù, které nìkdy jen vzdálenì pøipomínají pùvodní situaci, v níž došlo k napodmiòování emoèní reakce. Systém amygdaly je evoluènì starší než šedá kùra mozku. Proto reakce, které vyvolává, jsou èasto vnímány jako „jádrové“ a èlovìk má dojem, že je nedokáže nijak ovládat. Emoèní vzpomínky v amygdale jsou trvalé. Zdá se, že modulování je možné, jen když se dostanou pod neokortikální kontrolu, což znamená, že nikdy zcela nevymizí, jsou jen zkultivovány. Afektivní instabilita u hranièní poruchy osobnosti mùže souviset s hyperaktivní amygdalou nebo s jejím nedostateèným „tlumením“ hypoaktivním prefrontálním kortexem (Young et al., 2003).
43
Obrázek: Dráhy strachu upraveno dle LeDoux (1998) a Davis(1998)
kortex
zpracované ale pomalé
Amygdala
Laterální jádro
thalamus
Centrální jádro
hrubé ale rychlé
senzorické stimuly obranné chování
aktivace ANS a HPA
zvýšená lekavost
ANS = autonomní nerovový systém; HPA = hypothalamo-pituitarně-adrenální osa
Young se domnívá, že vìtšina nepodmínìných schémat je ukotvena na preverbální úrovni, tj. že jsou pamatována jako emocionální stavy, které jsou skladovány v amygdale. Vznikla v dobì, kdy dítì ještì nepoužívalo dostateènì jazyk a nemohlo si vzpomínky registrovat kognitivnì, nicménì o to silnìji se po podnìtu projevují emocionálnì, v tìlesných pocitech, v pohybech nebo dalších automatických projevech chování. Proto je pøi práci se schématy dùležitá zejména práce s emocionálními stavy – samotná práce na vìdomé kognitivní úrovni je nedostateèná, protože ovlivòuje spíše hipokampalnì-neokortikální systém než starší èást limbického systému, spojeného s amygdalou. Nálezy zobrazovacích metod u hranièní poruchy osobnosti Johnson et al. (2003) ukázali, že u hranièních pacientù dochází ve stresu k poklesu prefrontálního metabolizmus serotoninu, takže se zdá, že pacienti v emoènì významných situacích mohou jen nedostateènì modulovat svùj afekt. Práce Donegana et al. (2003) ukazuje, že na rozdíl od zdravých kontrol dochází na fMRI k aktivaci amygdaly i po expozici neutrálních a spokojených tváøí, podobnì jako po expozici ustrašených nebo smutných oblièejù. Ukazuje se, že dialekticko-behaviorální terapie mùže pomoci afekt lépe zpracovat, což koresponduje se zvýšením prefrontálního metabolizmu a snížením aktivace limbického systému pøi zpracování emoènì významných situací (Herpertz et al. nepublikovaná data). Podpoøeno projektem IGA NR 9323-3/2007-2009. LITERATURA American Psychiatric Association. Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Borderline Personality Disorder. Washington, DC, APA 2001. Donegan NH, Sanislow CA. Blumberg H, Fulbright RK, Lacadie C, Skudlarski P, Gore JC, Olson IR, McGlashan TH a Wexler BE. Amygdala hyperreactivity in borderline personality disorder: Implication for emotional dysregulation. Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003. Johnson PA, Hurley RA, Benkelfat C, Herpertz S, Taber KH. Understanding Emotion Regulation in Borderline Personality Disorder: Contributions of Neuroimaging. Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003; 15: 397-402. LeDoux, J. Fear and the brain: where have we been, and where are we gong? Biological psychiatry 1998: 44: 1229-1238. Linehan MM a Kehrer CA. Bordeline personality disorder. In: Barlow, D.H. (ed.): Clinical handbook of psychological disorders. A step-by-step treatment manual. The Guilford Press, New York 1993, s.396-441. Phillips KA, Gunderson JG. Personality disorders, in The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, 3rd ed. Edited by Hales RE, Yudofsky SC, Talbott JA. Washington, DC, American Psychiatric Press, 1999, pp 795–823 Siever, LJ a Davis, KL. A Psychological perspektive on the personality disorders. Am J Psychiatry 1991: 148: 1647-1658. Young JE. Cognitive Therapy for Personality Disorders: A Schema-focused Approach. Sarasota, Florida: Professional Resource Exchange 1994. 201 s. Young JE, Klosko JS, Weishaar ME. Schema therapy: A practitioner’s guide. Guilford Press, New York 2003. Zanarini MC, Williams AA, Lewis RE, Reich RB, Vera SC, Marino MF, Levin A, Yong L, Frankenburg FR. Reported pathological childhood experiences associated with the development of borderline personality disorder. Am J Psychiatry 1997; 154:1101–1106. MUDr. Barbora Buliková Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc E-mail:
[email protected]
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 MORFOLOGIE DEPRESE Höschl C., Hájek T. Nedávný pokrok v neurovìdách umožnil identifikovat mozkové struktury, které hrají zásadní roli pøi regulaci afektivity a rozvoji deprese. Patøí k nim lùžkové jádro striae terminalis (úzkost), amygdala (brána ohrožení, strach), periakveduktální šeï, nc. raphe (panické stavy), hipokampus (brána stresu, deprese) a èásti pøedního g. cinguli (SGC, Cg25). Tyto struktury jsou propojeny drahami obsluhovanými do znaèné míry serotonergním pøenosem, který je také hlavním cílem psychofarmakologických intervencí. V souvislosti s tìmito poznatky a se snahou ovlivnit funkci uvedených struktur pøímo (hluboká mozková stimulace, stimulace nervus vagus, rTMS) se také studuje vztah psychopatologie a morfologie uvedených struktur. Naše metaanalýza (Hájek et al., 2008a) ukazuje, že objemy levé a pravé amygdaly u bipolárních (N = 215) èi unipolárních (N = 409) pacientù jsou srovnatelné s kontrolami. Bipolární dìti a dospívající mají oproti kontrolám významnì menší objemy levé amygdaly, zatímco bipolární dospìlí vykazují trend k objemovému zvìtšení levé amygdaly. Unipolární hospitalizovaní pacienti mají významnì vìtší objem levé amygdaly oproti kontrolám; u ambulantních pacientù v tom není rozdíl. Absence celkových rozdílù v objemech amygdaly pøi souèasnì významných a èasto zrcadlových zmìnách u rùzných podskupin pacientù naznaèují výraznou heterogenitu poruch nálady a také to, že abnormality ve velikosti amygdaly nejsou spojeny ani tak s poruchami nálady jako takovými, ale spíše obrážejí pouze nìkteré dimenze onemocnìní, popø. reprezentují artefakty medikace a komorbidních stavù. Naše metaanalýza (Hájek et al., 2008b) velikosti SGC u pacientù s poruchami nálady ukazuje, že objemy levého i pravého SGC byly u pacientù s poruchami nálady oproti kontrolám významnì zmenšené. Analýza však ukázala, že zmenšení je významné u unipolárních nikoli bipolárních pacientù. Zmenšení bylo celkovì vázáno na pozitivní rodinnou anamnézu poruch nálady, neboś se nevyskytovalo u jedincù bez této anamnézy. Objem SGC by tak mohl být kandidátem na primární marker vulnerability, i když dvì nedávné studie potomkù bipolárních rodièù tuto hypotézu nepotvrdily (Hájek et al., 2008c). Podpoøeno grantem IGA NR8786. LITERATURA Hájek T, Kopeèek M, Kožený J, Gunde E, Alda M, Höschl C. Amygdala volumes in mood disorders - Meta-analysis of magnetic resonance volumetry studies. J Affect Disord. 2008a Nov 17. [Epub ahead of print]. Hájek T, Kožený J, Kopeèek M, Alda M, Höschl C. Reduced subgenual cingulate volumes in mood disorders: a meta-analysis. J Psychiatry Neurosci 2008b; 33, 2:91-99. Hajek T, Gunde E, Bernier D, Slaney C, Propper L, Grof P, Macqueen G, Duffy A, Alda M. Subgenual cingulate volumes in affected and unaffected offspring of bipolar parents. J.Affect.Disord. 2008c; 108:263-269. Prof. MUDr. Cyril Höschl DrSc. FRCPsych. Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 - Bohnice JSOU ANTIDEPRESIVA V GRAVIDITÌ A LAKTACI NEŠKODNÁ? ARE ANTIDEPRESSANTS IN PREGNANCY AND LACTATION SAFE? Mohr P.1,2,3, Èermák J.1,3, Hendrychová Y.1, Strunzová V.1, Seifertová D.1,2,3 1 Psychiatrické centrum Praha 2 3. lékaøská fakulta, Univerzita Karlova Praha 3 Centrum neuropsychiatrických studií SOUHRN: Jedním z klinických problémù, kde nemáme k dispozici dostatek spolehlivých údajù z kontrolovaných studií, je farmakoterapie v graviditì a laktaci. Jediná dostupná data o bezpeènosti antidepresiv pocházejí ze studií na zvíøatech, epidemiologických studií, lékových registrù, kazuistických sérií a jednotlivých kazuistik a empirických klinických pozorování. Nedávný pøíklad paroxetinu ukazuje, že pøes zvýšené teratogenní riziko léku je v klinickém rozhodování tøeba zvažovat relativní a absolutní riziko. V registru specializované ambulance pro gravidní v Psychiatrickém centru Praha je v souèasnosti evidováno celkem 62 pacientek, které dostávaly antidepresiva, pøièemž nejèastìji pøedepisovanou skupinou jsou SSRI (v 55 pøípadech). Kazuistické zkušenosti ukazují, že je tøeba sledovat také neonatální toxicitu antidepresiv a abstinenèní pøíznaky. Klíèová slova: gravidita, laktace, antidepresiva, nežádoucí úèinky, malformace SUMMARY: Drug treatment in pregnancy and lactation represents a clinical problem where we deal with a lack of reliable data from controlled trials. The only available data on the safety of antidepressants come from animal studies, epidemiological trials, drug registries, case series,
Krátká sdìlení
case reports, and empirical observations. A recent example of paroxetine reminds us that despite an increased risk of teratogenicity, in the clinical decision we have to consider absolute vs. relative risk. In the registry of a specialized outpatient clinic for pregnant patients in the Prague Psychiatric Center we have currently registered 62 patients who were administered antidepressants, most frequently SSRI (55 cases). Case reports indicate that in addition to malformations, we have to be aware of neonatal toxicity and withdrawal symptoms. Key words: pregnancy, nursing, antidepressants, side effects, malformations Úvod: Lékaøi v klinické praxi jsou bìžnì nuceni se rozhodovat, zda nasadit nebo pokraèovat v antidepresivní terapii za situace, kdy nemají k dispozici žádné spolehlivé údaje o možných rizicích. Typickým pøíkladem je gravidita a kojení, kde v terapeutických dilematech nemáme k dispozici oporu v evidenci z kontrolovaných studií. Ženy fertilního vìku jsou jen zøídka zaøazovány do èasných fází klinických testù, ve studiích fáze IIb a III je standardní podmínkou úèasti použití spolehlivé antikoncepce a pøípadné otìhotnìní je považováno za „závažnou nežádoucí událost“ a je dùvodem k pøedèasnému vyøazení ze studie. Dùvody nejsou pouze etické a právní, ale rovnìž marketingové: žádný z výrobcù lékù nechce, aby jeho výrobek byl spojován potenciálnì s tak závažnými vedlejšími úèinky, jako jsou vrozené malformace. Farmakoterapie v graviditì a laktaci tak pøedstavuje klinicky relevantní problém, který klinické kontrolované studie nemohou vyøešit. Absolutní vs. relativní riziko Nadmìrné obavy z negativních následkù pak mohou vést k chybným zobecòujícím doporuèením vùbec neotìhotnìt anebo umìle pøerušit již existující tìhotenství. Plod však mùže být vystaven úèinkùm farmaka již bìhem prvního trimestru èasto neplánované gravidity, rovnìž epidemiologická data ukazují na zvyšující se spotøebu psychofarmak, vèetnì antidepresiv, u tìhotných žen. Psychiatøi musí zvažovat známá rizika vysazení medikace versus možná rizika pro plod a kojence. V úvahách hraje roli také dostupnost a úèinnost alternativních nefarmakologických terapeutických intervencí (psychoterapie, ECT, rTMS). Jediná dostupná data o bezpeènosti antidepresiv pocházejí ze studií na zvíøatech, epidemiologických studií, lékových registrù, kazuistických sérií a jednotlivých kazuistik a empirických klinických pozorování. Nedávný pøíklad paroxetinu, u kterého na základì údajù z registru výrobce došlo ke zpøísnìní hodnocení rizika teratogenity (z FDA kategorie C na D) ale ukazuje, že v klinickém rozhodování je tøeba také pomìøovat relativní a absolutní riziko. Podle souhrnných dat z mnoha epidemiologických studií totiž paroxetin zvyšuje riziko všech vrozených vad ze 3 % na 4 % a srdeèních malformací z 1 % na 2 %. Ambulance pro gravidní a kojící V Psychiatrickém centru Praha existuje od roku 2006 specializovaná ambulance pro farmakoterapii i nefarmakologickou léèbu duševních poruch v tìhotenství a laktaci. Její provoz spoèívá v diagnostické, terapeutické a konzultaèní (konziliární) práci. Vedle osobního kontaktu probíhají konzultace telefonické a e-mailové. Ambulance nemá vymezené spádové území, svoje služby poskytuje pacientkám a ostatním lékaøùm (psychiatrùm, praktickým a jiným odborným lékaøùm) z celé republiky. V registru je v souèasnosti 98 pacientek, pøevážnì s úzkostnými a afektivními poruchami. Celkem 62 pacientek dostávalo antidepresiva (52 v prùbìhu tìhotenství, 10 pøi kojení), nejèastìji pøedepisovanou skupinou jsou SSRI (v 55 pøípadech). Kazuistické zkušenosti ukazují, že kromì potenciálních teratogenních úèinkù je tøeba mít na pamìti neonatální toxicitu antidepresiv a abstinenèní pøíznaky. Podpoøeno výzkumným projektem MZ0PCP2005. LITERATURA Mohr P, Cermak J, Hendrychova Y, Seifertova D. Safety first, efficacy second? Fear and need of treatment in the absence of controlled data. Eur Psychiatry 2009;17th European Congress of Pyschiatry, Jan 24-28,2009, Lisbon, Portugal. Mohr P, Praško J, Bareš M, Seifertová D, Herman E, Horáèek J. Psychické poruchy v graviditì a laktaci. In Seifertová D, Praško J, Horáèek J, Höschl C (Eds.): Postupy v léèbì psychických poruch, 2. vyd.. Praha, Academia Medica Pragensis 2008: 484-497. Klirova M, Novak T, Kopecek M, Mohr P, Strunzova V. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depressive episode during pregnancy. Neuroendocrinol Lett. 2008;29:69-70. Mohr P. Psychofarmaka v ordinaci praktického lékaøe podávaná v tìhotenství a v laktaci. Praktický lékaø 2007;87:11-16. doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D. Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 E-mail:
[email protected]
44
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
LÉÈBA REZISTENTNÍ DEPRESE – ZVÝŠENÍ DÁVKY, MONOTERAPIE NEBO KOMBINACE THE TREATMENT OF RESISTANT DEPRESSION – THE DOSE ESCALATION, MONOTHERAPY OR COMBINATION Bareš M.1,2,3,4, Novák T.1,2,3 1 Psychiatrické centrum Praha, Ústavní 91, Praha 8 – Bohnice 2 3. lékaøská fakulta, Univerzita Karlova, Praha 3 Centrum neuropsychiatrických studií 4 Lékaøská fakulta Hradec Králové, Univerzita Karlova
Rush AJ. Limitations in efficacy of antidepressant monotherapy. J Clin Psychiatry 2007; 68 (suppl.10): 8-10.
SOUHRN: Souèasné algoritmy léèby depresivní poruchy doporuèují nìkolik zpùsobù postupu po iniciálním neúspìšném léèebném pokusu – zvýšení dávky, zmìnu antidepresiva èi kombinaci antidepresiv. Autoøi diskutují souèasné poznatky o úèinnosti tìchto metod. Klíèová slova: rezistentní deprese, léèba, zvýšení dávky, monoterapie, kombinace antidepresiv SUMMARY: The current guidelines for the treatment of depressive disorder suggest several approaches for managing initial unsuccessful antidepressant trial - for instance dose escalation, change of antidepressant or combination of antidepressants. The authors discuss the current knowledge on the effectiveness of these methods. Key words: resistant depression, treatment, dose escalation, monotherapy, antidepressant combination
ANTIDEPRESIVA V AKUTNÍ A DLOUHODOBÉ LÉÈBÌ BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY ANTIDEPRESSANTS IN ACUTE AND LONG-TERM TREATMENT OF BIPOLAR DISORDER Novák T., Bareš M. Psychiatrické centrum Praha a 3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy v Praze
Souèasná vodítka pro léèbu depresivní poruchy uvádìjí mezi možnostmi dalšího postupu pøi neúèinnosti první antidepresivní léèby mimo jiné možnost zvýšení dávky, zmìny antidepresiva èi kombinace antidepresiv (napø. Anderson et al., 2008; Bauer et al., 2007; Bareš a Novák, 2008). V pøípadì zvýšení dávky antidepresiva je tøeba mít na pamìti, že nehovoøíme o tom, že rùzné dávky antidepresiva mohou být rùznì úèinné, ale o tom, zda zvýšení dávky antidepresiva, na které pacient neodpovìdìl, èi odpovìdìl èásteènì, mùže pøinést další benefit, tj. dosažení odpovìdi. Pøes opakovaná doporuèení a široké užití tohoto postupu v klinické praxi je však dùkazù o jeho úèinnosti relativnì málo (v pøehledu napø. Adli et al., 2005). V souèasném psychiatrické literatuøe je vedena diskuse o tom, zda nová monoterapie antidepresivy je adekvátní léèebnou možností v pøípadì nedostateèné odpovìdi na pøedcházející léèbu (Ng et al., 2007; RosenzweigLipson et al., 2007; Rush, 2007), èi zda má být zahájena kombinovaná léèba (kombinace antidepresiv, augmentace). Základní principy kombinace antidepresiv: 1. kombinovat mechanizmy úèinku, 2. využít synergického efektu, a to i z pohledu snášenlivosti kombinace (Gandara et al., 2005). Existují mnohé možné kombinace antidepresiv, ale pouze nìkolik z nich má kontrolovanými studiemi ovìøenou úèinnost. Autoøi budou komentovat pøevážnì výsledky studií, kde byly použity kombinace antidepresiv od poèátku léèby (napø. Nelson et al., 2004). Závìr: Cílem workshopu, který bude výše zmínìné postupy ilustrovat na kazuistikách, je výmìna klinických a výzkumných zkušeností v tìchto oblastech. Vznik práce byl podpoøen projektem MZÈR MZ0PCP2005. LITERATURA Adli M, Baethge C, Heinz A, Langlitz N, Bauer M. Is dose escalation of antidepressants a rational strategy after a medium-dose treatment has failed? A systematic review. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2005; 255:387-400. Anderson IM, Ferrier IN, Baldwin RC, Cowen PJ, Howard L, Lewis G. et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 2000 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2008;22:343-396. Bareš M., Novák T. Depresivní porucha. In: Seifertová D., Praško J., Horáèek J., Höschl C. (eds.) Postupy v léèbì psychických poruch. Algoritmy Èeské neuropsychiatrické spoleènosti. Academia Medica Pragensis 2008: 103-130. Bauer M, Bschor T, Pfennig A, Whybrow PC, Angst J, Versiani M et al. WFSBP Task Force on Unipolar Depressive Disorders. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders in primary care. World J Biol Psychiatry 2007; 8:67-104. de la Gándara J, Rojo JE, Ros S, Agüera L, de Pedro JM. Neuropharmacological basis of combining antidepressants. Acta Psychiatr Scand 2005; 112(Suppl.428):11-13. Nelson JC, Mazure CM, Jatlow PI, Bowers MB, Price LH. Combining norepinephrine and serotonin reuptake inhibition mechanisms for treatment of depression: a double-blind, randomized study. Biol Psych 2004; 55: 296-300. Ng F, Dodd S, Berk M. Combination pharmacotherapy in unipolar depression. 2006;6:1049-1060. Rosenzweig-Lipson S, Beyer CE, Hughes ZA, Khawaja X, Rajarao SJ, Malberg JE et al. Differentiating antidepressants of the future: efficacy and safety. Pharmacol Ther.2007;113:134-153.
45
MUDr. Martin Bareš Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 Praha 8 - Bohnice 181 03 E-mail:
[email protected]
SOUHRN: Užívání antidepresiv v léèbì bipolární afektivní poruchy zùstává kontroverzním tématem. Navzdory èastému užívání v klinické praxi nejsou dosud uspokojivì zodpovìzeny zásadní otázky týkající se úèinnosti a bezpeènosti podávání antidepresiv v akutní i dlouhodobé léèbì bipolární poruchy. Workshop nabídne souèasný pohled na místo antidepresiv v léèbì depresivní epizody bipolární poruchy, vèetnì obecných doporuèení pro praxi. Klíèová slova: bipolární deprese, antidepresiva, pøesmyk do mánie SUMMARY: The use of antidepressants in the treatment of bipolar disorder remains controversial. Despite the frequent use in clinical practice, the fundamental questions regarding the efficacy and safety of antidepressants in both acute and long-term treatment of bipolar disorder have not yet been satisfactorily answered. The workshop will offer a current view of the place of antidepressants in the treatment of bipolar depression, including general recommendations for clinical practice. Key words: bipolar depression, antidepressants, switch to mania Antidepresiva (AD) v léèbì bipolární deprese (BD) zùstávají kontroverzním tématem. Pøestože není žádné AD v monoterapii èi jako pøídatná léèba v indikaci BD schváleno regulaèními orgány, je jejich užívání v klinické praxi velmi rozšíøeno a pøedstavuje jednu z nejèastìjších „off-label“ léèebných intervencí u bipolární poruchy a v psychiatrii vùbec. Mezinárodní i èeské doporuèené postupy užívání AD u BD jako pøídatnou léèbu ke stabilizátorùm nálady (SN) sice nevyluèuji, ale doporuèují jejich užití se zvýšenou opatrností v pøípadì vážné deprese nebo pokud selhaly pøedchozí léèebné postupy. Dále postupy shodnì doporuèují užívat AD po èasovì omezenou dobu, konkrétnì jejich postupné vysazení po 8–12 týdnech po dosažení normalizace nálady. Dùvodù pro obezøetnost pøi užívání AD je nìkolik: 1) není bezpeènì prokázáno, že jsou AD u BD úèinná, 2) existuje riziko zhoršení prùbìhu onemocnìní pøi užívání AD (pøesmyk do hypománie, mánie èi smíšené epizody nebo navození rychlého cyklování), 3) není vyøešena otázka délky užívání AD v pøípadì pozitivní odpovìdi na akutní léèbu, 4) není jasné, zda dlouhodobé užívání AD jako pøídatné léèby oddaluje rekurenci depresivní epizody lépe než samotný SN. Souhrnnì lze k užívání AD v léèbì BD uvést následující doporuèení: 1) AD není lékem 1. volby v léèbì BD, jejich užívání rezervovat až pro pøípad selhání jiných léèebných postupù. 2) Z AD upøednostòovat SSRI a bupropion, AD nekombinovat, neužívat v monoterapii. 3) Užívání AD není vhodné u pacientù se smíšenou epizodou èi smíšenou depresí, rychlým cyklováním a s anamnézou pøesmyku do mánie po AD. 4) Neužívat AD dlouhodobì, po 8-12 týdnech od normalizace stavu postupnì vysazovat. 5) Pro prevenci rekurence BD upøednostòovat schválená léèiva pro udržovací léèbu bipolární poruchy. 6) S obezøetností zvážit dlouhodobé užívání AD v kombinaci se SN u pacientù s dobrou odpovìdí na akutní léèbu AD, s bipolární poruchou II, bez anamnézy pøesmyku do mánie a bez rychlého cyklování nebo s anamnézou brzkého relapsu depresivní epizody po vysazení AD. Podpoøeno projektem MŠMT 1M0517. LITERATURA Altshuler L, Suppes T, Black D et al. Impact of antidepressant discontinuation after acute bipolar depression remission on rates of depressive relapse at 1-year follow-up. Am J Psychiatry 2003;160(7):1252-62. Bond DJ, Noronha MM, Kauer-Sant´Anna M, Lam RW, Yatham LN. Antidepressant-associated mood elevations in bipolar II disorder compared with bipolar I disorder and major depressive disorder. A systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2008 (ahead of print, pii: ej08r04168). Ghaemi SN, Wingo AP, Filkowski MA, Baldessarini RJ. Long-term antidepressant treatment in bipolar disorder: meta-analyses of benefits and risks. Acta Psychiatr Scand 2008;118(5):347-56.
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, et al. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2004;161:1537–1547. Goldberg JF, Perlis RH, Ghaemi SN, Calabrese JR, Bowden CL, Wisniewski S, Miklowitz DJ, Sachs GS, Thase ME. Adjunctive antidepressant use and symptomatic recovery among bipolar depressed patients with concomitant manic symptoms: findings from the STEP-BD. Am J Psychiatry 2007;164(9):1348-55. Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med 2007;356:1711–1722. Salvi V, Fagiolini A, Swartz HA, Maina G, Frank E. The use of antidepressants in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008;69(8):1307-1318. MUDr. Tomáš Novák Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 E-mail:
[email protected] SPRÁVNÁ DIAGNOSTIKA KATATONIE GOOD DIAGNOSTIC PRACTICE IN CATATONIA Maršálek M. Psychiatrická léèebna Bohnice, Praha 8 SOUHRN: Na videozáznamech bude demonstrována heterogenita katatonie u psychiatrických pacientù. Bude pøedvedeno vyšetøení s Bush – Francisovou škálou pro hodnocení katatonie. Klíèová slova: subjektivní a objektivní projevy katatonie, diagnostika, Bush – Francisovou škálou pro hodnocení katatonie SUMMARY: Heterogenity of catatonia will be demonstrated using videorecords of psychiatric patients. Examination with Bush – Francis Catatonia Rating Scale will be presented. Key words: subjective and objective signs of catatonia, diagnosis, Bush – Francis Catatonia Rating Scale Známky katatonie zjištìné u jakéhokoli onemocnìní jsou nepøíznivým prognostickým znamením. Onemocnìní má horší prùbìh a vyšší farmakorezistencí. Katatonie se sice vyskytují u øady rozdílných onemocnìní, ale mají podobný klinický obraz a podobnì reagují na léèbu. Platí pravidlo, že katatonní pøíznaky se musí léèit pøednostnì. Protože se katatonní pøíznaky èasto vyskytují ve frustní formì, musí se po nich aktivnì pátrat. Cílem workshopu je seznámit úèastníky s hlavními pøíznaky katatonie, probrat diferenciální diagnostiku a seznámit je s nejèastìji užívanou Bush-Francisovou škálou katatonie, která je dobrou pomùckou pøi identifikování poruchy v klinické praxi. Využity budou videozáznamy katatonních projevù. prim. MUDr. Michal Maršálek, CSc. Psychiatrická léèebna Bohnice Ústavní 91 181 02 Praha 8 – Bohnice E-mail
[email protected] DEPRESE, ANTIDEPRESIVNÍ LÉÈBA A PØÍRÙSTEK HMOTNOSTI DEPRESSION, TRIEATMENT WITH ANTIDEPRESSANT AND WEIGHT INCREASE Èešková E. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno SOUHRN: Ke zvýšení hmotnosti u èásti nemocných s depresí pøispívá jak onemocnìní samotné, tak psychofarmakologická léèba. O vlivu rùzných léèebných strategií na hmotnost v klinické praxi víme málo. Z chorobopisù hospitalizovaných pro rekurentní depresi za období 2 rokù jsme získali údaje o hmotnosti pøi pøijetí a propuštìní a údaje o léèbì. Kompletní údaje byly dostupné u 130/151 hospitalizací. Monoterapie antidepresivy a kombinace antidepresiv byla spojena jak se snížením, tak se zvýšením hmotnosti a zmìna nedosahovala klinicky relevantních hodnot. Monoterapie atypickými antipsychotiky byla spojena s nárùstem hmotnosti. Pouze pøi augmentaci AD atypickými antidepresivy byl pozorováno klinicky významné zvýšení, tj. (≥ 7 % pùvodní hmotnosti). Klíèová slova: deprese, pøírùstek hmotnosti, antidepresiva, atypická antipsychotika, monoterapie, augmentace atypickými antipsychotiky, kombinace antidepresiv SUMMARY: Both the depressive disorder and psychopharmacotherapy contribute to a higher weight in a substantial part of patients suffering from depression. Data concerning the influence of different treatment strategies on weight are scare. Data concerning weight and treatment on admission and at discharge were extracted from the charts of patients hospitalized with recurrent depression during 2 years. Complete data were
Krátká sdìlení
obtained from 130/151 consecutive hospitalizations. Monotherapy with antidepressants and treatment with combinations of antidepressant was associated with both weight increase and decrease and the weight change was not clinically relevant. Monotherapy with atypical antipsychotics was associated with a relatively greater increase of weight. Only augmentation of antidepressants with atypical antipsychotics led to clinically relevant increase (≥7% of basal weight). Key words: depression, weight increase, antidepressants, atypical antipsychotics, monotherapy, augmentation with atypical antipsychotics, combination of antidepressants Úvod: Pøírùstek hmotnosti pøi antidepresivní léèbì mùže být známkou zlepšení (úzdravy) a /nebo nežádoucím úèinkem léèby. Pøírùstek hmotnosti také patøí mezi pøíznaky, které nejvíce obtìžují a mùže pøispívat k nonkomplianci (Papakostas et al., 2007). Problematika je aktuální také proto, že obezita je souèástí metabolického syndromu. Metabolický syndrom je klastr rizikových faktorù pro kardiovaskulární onemocnìní a diabetu typu II. Je spojen s vyšší prevalencí deprese a je predispozièním faktorem pro rozvoj deprese (Koponen et al., 2008). Toto bychom mìli zvažovat zvláštì u nemocných, kteøí vyžadují dlouhodobou antidepresivní léèbu a snažit se o léèbu individualizovanou (Èešková, 2008). Nejsou zatím dostupné údaje, které by hodnotily zmìny hmotnosti u nemocných pøi antidepresivní léèbì v rámci rutinní klinické praxe. Cíl: Stanovení zmìn hmotnosti u hospitalizovaných depresivních nemocných pøi rùzných léèebných strategiích. Metoda: Provedli jsme retrospektivní analýzu chorobopisù hospitalizovaných nemocných (leden 2005 – prosinec 2006) s diagnózou rekurentní depresivní porucha (F33) na Psychiatrické klinice Brnì. Zamìøili jsme se na údaje o hmotnosti pøi pøijetí a pøi propuštìní z hospitalizace a dále údaje o použité léèbì. Mìøení hmotnosti je provádìno jedenkrát týdnì a údaje jsou souèástí chorobopisného materiálu. Zamìøili jsme se na použité skupiny lékù, tj. antidepresiva a antipsychotika a léèebné strategie (monoterapie, kombinace, augmentace). Pro zhodnocení prùmìrné zmìny hmotnosti jsme použili procentuální vyjádøení, tj. hodnotu delta (delta = koneèná hmotnost v kg – poèáteèní hmotnost v kg × 100/poèáteèní hmotnost v kg). Kladné hodnoty pøedstavovaly prùmìrný pøírùstek hmotnosti, záporné hodnoty úbytek hmotnosti. Muži a ženy byli hodnoceni z tohoto aspektu oddìlenì. Výsledky: Údaje o hmotnosti a léèbì byly dostupné u 130/150 všech postupných hospitalizací pro rekurentní depresivní poruchu v uvedeném období. 101 hospitalizací bylo realizováno u žen a 29 u mužù. Prùmìrné trvání hospitalizace bylo 36 dní a prùmìrný vìk souboru 53 rokù. Použité léèebné strategie zahrnovaly: 1. monoterapii antidepresivy – 42/130 hospitalizací (32,3 %), 2. monoterapii atypickými antipsychotiky – 16/130 (12,3 %), 3. augmentaci antidepresiv atypickými antipsychotiky – 51/130 (39,2 %) a 4. kombinace antidepresiv – 21/130 (16,15 %). Monoterapie antidepresivy: U èásti nemocných docházelo ke zvýšení, u èásti ke snížení hmotnosti, které se v prùmìru pohybovalo od – 5,5 % do 3,7 %. Monoterapie atypickými antipsychotiky: Tato léèba pøevažovala u žen a vìtšina (12/15 léèených) pøibývala na hmotnosti, v prùmìru o 4,1 %. Augmentace antidepresiv atypickými antipsychotiky: I tato léèebná strategie pøevažovala u žen, u vìtšiny docházelo (30/49) k pøírùstku hmotnosti, v prùmìru o 4,2 %. U 2 mužù, u kterých byla tato léèbì použita, došlo ke klinicky signifikantnímu pøírùstku hmotnosti, tj. o více než 7 % pùvodní hmotnosti. Kombinace antidepresiv: Podobnì jako pøi monoterapii antidepresivy docházelo jak k pøírùstku, tak ke snížení hmotnosti. Jak v monoterapii antidepresivy, tak pøi jejich kombinaci byl nejèastìji podáván mirtazapin a ze skupiny SSRI escitalopram respektive citalopram. Z atypických antipsychotik byl nejèastìji použit olanzapin. Závìry: Nadváha a obezita se stávají výzvou pro kliniky i pøi antidepresivní léèbì. Medikace nepochybnì zvyšuje toto riziko. K pøírùstku hmotnosti mùže již dojít v rámci akutní antidepresivní léèby, proto je vhodné peèlivì zvažovat léèebnou strategii zvláštì u nemocných, u kterých je dlouhodobá antidepresivní léèba nezbytná. Optimální je prevence spoèívající ve správné individualizované volbì. Finanèní podpora VZ MSM0021622404. LITERATURA Èešková E. Individualizovaná léèba deprese ve svìtle souèasných doporuèených postupù. Psychiatrie pro praxi, 2008; 9: 205-208. Koponen H, Jakelainen J, Keinanen-Kiukaanniemi S. et al. Metabolit syndrome predisposes to depressive symptoms. A population–based 7-year follow-up study. J Clin Psychiatry 2008; 69: 178-182. Papakostas GI.Limitations of contemporary antidepressants: tolerability. J Clin Psychiatry 2007; 68(suppl. 10): 11-17. prof. MUDr. Eva Èešková, CSc. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno E-mail:
[email protected]
46
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
METABOLICKÉ PARAMETRY U SCHIZOFRENNÍCH NEMOCNÝCH LÉÈENÝCH ANTIPSYCHOTIKY METABOLIC PARAMETERS IN ANTIPSYCHOTIC-TREATED PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA Masopust J.1, Malý R.2, Konupèíková K.1, Kalnická D.1, Hons J.3 1 Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové 2 I. Interní klinika LF UK a FN Hradec Králové 3 Psychiatrické oddìlení, Krajská nemocnice Liberec SUMMARY: Compared to persons without psychiatric disorders, individuals with serious mental illness experience increased morbidity and mortality, especially due to cardiovascular illness. Psychiatrists should provide regular physical health monitoring because in most cases they are the only physicians visited by the psychotic patients. There is a clinical need to monitor antipsychotic-treated patients for metabolic, cardiovascular, and other disturbance and to develop collaborations with primary care physicians, diabetes specialists, and cardiologists to facilitate appropriate medical care for these patients. The monitoring of physical health of patients with schizophrenia increases safety and tolerability of antipsychotics treatment and decreases morbidity and mortality. Strategies for monitoring cardiometabolic risk factors in patients with schizophrenia are discussed in our presentation. Key words: schizophrenia, antipsychotic drugs, metabolic adverse events, cardiovascular disease Úvod: Délka života nemocných schizofrenií je ve srovnání se zbytkem populace o 20 % kratší (prùmìrný vìk 61 let oproti 76 v bìžné populaci). Asi 40 % úmrtnosti jde na vrub nepøirozeným pøíèinám, jako jsou suicidia a nehody. Pøirozené pøíèiny tvoøí zbývajících 60 %. U pacientù se schizofrenií je oproti bìžné populaci vyšší morbidita a mortalita somatickými poruchami. Více než dvakrát èastìji tito pacienti umírají v dùsledku kardiovaskulárních onemocnìní (KVO) (Joukamaa et al., 2006). Na rozdíl od normální populace kardiovaskulární mortalita schizofrenikù nadále stoupá. KVO vznikají v dùsledku výskytu více rizikových faktorù – obezity, kouøení, hypertenze a dyslipidemie. Jednou z pøíèin vyšší morbidity a mortality je životní styl dlouhodobì léèených pacientù charakterizovaný nedostatkem pohybu a nevhodnými dietními návyky. Roli hrají také pøetrvávající (zejména negativní) symptomy onemocnìní. Napø. apatie mùže zpùsobit obezitu, èímž se ještì sníží schopnost a vùle nemocného k fyzické aktivitì. Nedostateèná spolupráce nemocných pøi léèbì také pøispívá ke zhoršení somatických problémù. Antipsychotika se ukazují jako rizikový faktor, který mùže pøispìt ke vzniku nebo zhoršení nìkterých kardiovaskulárních, metabolických èi endokrinních poruch. Podávání antipsychotik mùže vést k obezitì, dyslipidemii, diabetu mellitu nebo hyperleptinemii (Melkersson a Dahl, 2004). Problémem je zejména nárùst hmotnosti spojený s podáváním vìtšiny antipsychotik. Obezita je považována za nezávislý rizikový faktor zvýšené morbidity a mortality vedoucí k rozvoji dalších kardiometabolických rizik, jako je dyslipidemie a hypertenze. Pokud jsou antipsychotika podávána v kombinaci, riziko náhlé smrti se významnì zvyšuje (Joukamaa et al., 2006). Monitorování tìlesných parametrù pøi léèbì antipsychotiky Pøi dlouhodobém podávní antipsychotik je nezbytné sledovat bezpeènost této léèby. Laboratorní i fyzikální vyšetøení je tøeba provést pøed nasazením antipsychotika a dále nemocného sledovat v prùbìhu dlouhodobé terapie. Všechna nová vodítka pro léèbu schizofrenie by mìla obsahovat jednoduchá a prakticky zamìøená doporuèení pro sledování tìlesného zdraví (von Hausswolff-Juhlin et al., 2009). Podle doporuèených postupù klinické praxe Psychiatrické spoleènosti ÈLS JEP by mìl psychiatr pravidelnì (jednou za tøi mìsíce) monitorovat tìlesný stav (hmotnost, viscerální obezitu, krevní tlak, extrapyramidové pøíznaky a projevy tardivních dyskinéz, sexuální dysfunkci). Nejménì jednou roènì by mìlo být u pacienta se schizofrenií provedeno kontrolní laboratorní vyšetøení a EKG (Èešková et al., 2006). Jaká je skuteènost v klinické praxi, ukazuje práce nedávno publikovaná Hauptem et al. (2009). Autoøi v této retrospektivní analýze ovìøovali dopad vodítek pro monitorování nemocných léèených atypickými antipsychotiky, která vydala ADA (American Diabetes Association) v roce 2004 v USA. V období po publikaci doporuèení se poèet nemocných øádnì sledovaných významnì zvýšil, absolutní poèet ale zùstává nadále vemi nízký (hladina lipidù je sledována pøibližnì u 10 % pacientù, glykemie asi u 20 %). Není zøejmì dùvod domnívat se, že u nás je situace výraznì lepší. Kardiometabolické rizikové faktory z praktického hlediska dìlíme na ovlivnitelné a neovlivnitelné. Jejich výskyt u nemocných schizofrenií je významnì vyšší než v bìžné populaci (tabulka 1). Stanovení kardiometabolického rizika Pro zhodnocení rizika rozvoje kardiovaskulárního onemocnìní byly vypracovány rùzné multifaktoriální modely. V Evropì je pro použití v praxi doporuèován model a tabulky rizika SCORE. Dosazením pøíslušných hodnot (krevní tlak, hladina cholesterolu, pomìr celkového a HDL cholesterolu, kuøák – nekuøák) do barevných nomogramù odhadneme
47
Tabulka 1: Výskyt kardiometabolických rizikových faktorù u pacientù se schizofrenií (podle Newcomer, 2007). Ovlivnitelné rizikové faktory
Odhad prevalence rizikových faktorù (%)
Relativní riziko (oproti populaci)
Obezita
45–55
1,5–2 ×
Kouøení
50–80
2–3 ×
Diabetes mellitus
10–14
2×
Hypertenze
18
–
Dyslipidémie
–
5×
pravdìpodobnost úmrtí na kardiovaskulární onemocnìní v následujících 10 letech (podrobnì viz www.kardio-cz.cz). Za vysoké riziko je považována hodnota > 5 % (tzn. pravdìpodobnost úmrtí na kardiovaskulární onemocnìní v následujících 10 letech > 5 %). Osoby s již manifestním kardiovaskulárním onemocnìním nebo pøidruženými onemocnìními u hypertenze (obezita, diabetes, kouøení) mají vysoké (> 5 %) nebo velmi vysoké (> 10 %) riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnìní v následujícících 10 letech (Cífková et al., 2005). Preventivní opatøení jsou úèinná, pokud jsou zamìøena na pacienty s nejvyšším kardiovaskulárním a metabolickým rizikem. K internímu vyšetøení bychom mìli odeslat tyto nemocné schizofrenií: • pacienty s prokázaným kardiovaskulárním onemocnìním, • asymptomatické jedince, u kterých je vysoké nebo velmi vysoké riziko fatální kardiovaskulární pøíhody (SCORE > 5 %), • pacienty se zvýšenými hodnotami izolovaných rizikových faktorù (celkový cholesterol: 8 mmol/l, LDL-cholesterol: 6 mmol/l, krevní tlak: 180/110 mm Hg a vyšší), • pacienty s diabetem mellitem, • pacienty s obezitou pøi BMI > 35. Na základì provedených vyšetøení, stanovení rizika a doporuèení internisty pøipadají v úvahu následující opatøení: • edukace o zdravém životním stylu, • zmìna monitorování tìlesných a laboratorních parametrù, • vyšetøení nebo dispenzarizace specialistou (diabetolog, kardiolog, endokrinolog), • specifická léèba (antihypertenzivum, hypolipidemikum, antidiabetikum), • zvážit podíl psychofarmak na somatických obtížích, event. zmìna antipsychotika. Práce byla podpoøena výzkumným zámìrem MZO 00179906 a MSM 0021620816. LITERATURA Cífková R, Býma S, Èeška R, Horký K, Karen I, Kunešová M, Králíková E, Rosolová H, Roztoèil K, Soška V, Škrha J. Prevence kardiovaskulárních onemocnìní v dospìlém vìku. Spoleèné doporuèení èeských odborných spoleèností. Cor Vasa 2005 (Suppl); 47: 3-14. Èešková E, Tùma I, Pøikryl R, Pìè O. Schizofrenie. In: Raboch J, Anders M, Praško J, Hellerová P. Psychiatrie. Doporuèené postupy psychiatrické péèe II. Praha: Infopharm 2006; 54-63. Haupt DW, Rosenblatt LC, Kim E, Baker RA, Whitehead R, Newcomer JW. Prevalence and predictors of lipid and glukose monitoring in commercially insured patients treated with sekond-generation antipsychotic agents. Am J Psychiatry 2009; 166: 345-353. Marder SR, Essock SM, Miller AL et al. Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004; 161: 1334-1349. Melkersson K, Dahl ML. Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics: literature review and clinical implications. Drugs 2004; 64: 701-723. Newcomer JW. Antipsychotic medications: metabolic and cardiovascular risk. J Clin Psychiatry 2007; 68 (Suppl 4): 8-13. Von Hausswolff-Juhlin Y, Bjartveit M, Lindström E, Jones P. Schizophrenia and physical health problems. Acta Psychiatr Scand 2009; 119 (Suppl. 438): 15-21. MUDr. Jiøí Masopust Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice 500 05 Hradec Králové E-mail:
[email protected]
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 SOUÈASNOST A PERSPEKTIVY FARMAKOLOGICKÉ LÉÈBY OBEZITY CURRENT AND PROSPECTIVE PHARMACOLOGICAL TRETAMENT OF OBESITY Šulcová A. Masarykova univerzita, Lékaøská fakulta, farmakologický ústav, Brno SOUHRN: Obezita je nejnápadnìjší symptom metabolického syndromu, k jehož nežádoucímu rozvoji mùže vést psychotropní farmakoterapie. Jedná se zejména o tzv. centrální (viscerální, abdominální) obezitu, která je spojena s ménì viditelnými, avšak velmi závažnými zmìnami, jako jsou vysoký TK, inzulinová rezistence, aterogenní dyslipidemie, protrombotický status, prozánìtlivý status (zvýšený C-reaktivní protein). K léèbì vysokého TK jsou k dispozici antihypertenziva nìkolika farmakologických tøíd, ke snižování lipoproteinù VLD, nìkdy i LD a naopak zvyšování HDL-cholesterolu máme hypolipidemika, ke snižování inzulinové resistence antidiabetika, k prevenci trombóz napø. acidum acetylsalicylicum. Horší je to dosud s nabídkou antiobezitik. Léèiva potlaèující chuś k jídlu centrálními mechanizmy (napø. fentermin, fenfluramin, sibutramin) mají psychostimulaèní úèinky s potenciálem vyvolat závislost a nejsou vhodné se souèasnou psychofarmakoterapií, orlistat pùsobící blokování absorpce tukù ze støeva mùže vést až k fekální inkontinenci a pro zajištìní dostateèné nutrice je nutné podávat soubìžnì v tucích rozpustné vitaminy. Významnou roli v regulaci pøíjmu potravy, udržování energetické rovnováhy a metabolizmu lipidù a glukózy hraje aktivita kanabinoidních CB1 receptorù. Látky, které jsou selektivními blokátory tìchto receptorù, se jeví být významnou perspektivou v léèbì nejen obezity, ale i dalších parametrù metabolického syndromu. Na trh byl již ve svìtì uveden takový lék – rimonabant, avšak zakrátko byla jeho distribuce pozastavena pro podezøení z nežádoucí indukce centrálních úèinkù, napø. deprese. Proto se dále zkoumají látky (napø. substituované 2-metyl-2-fenoxy-N-propyl-propionamidy), které také blokují CB1 receptory, ale nepøestupují pøes hematoencefalickou bariéru. Dalšími kandidáty antiobezitik jsou napø.: a) Agonisti receptorù PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors), neboś jejich aktivace vede ke zvýšení exprese genù proteinù regulujících metabolizmus mastných kyselin a glukózy pøi zvýšené chuti k jídlu pro sníženou hladinu leptinu, zvýšenou hladinu adiponektinu a zmìnách senzitivity k inzulinu; b) oktanoylované pentapeptidy inhibující enzym GOAT (Grelin-O- AcetylTransferáza), protože jen tímto enzymem acylovaný grelin je hyperglykemicky aktivní (snižuje inzulin a zvyšuje glukózu v plazmì); c) blokátory Gpr41 receptorù, jež jsou souèástí støevní stìny aktivovanou bakteriálním odpadem, což vede ke zpomalení støevní peristaltiky a tím k zvýšení vstøebávání. Rovnìž všechny ostatní peptidy a proteiny, o nichž je známo, že se uplatòují pøi buï stimulaèní, nebo naopak inhibièní regulaci pøíjmu potravy jsou zkoumány z pohledu možného využití pøi hledání nových antiobezitik. Klíèová slova: obezita, metabolický syndrom, farmakoterapie SUMMARY: The most remarkable symptom of the metabolic syndrome caused e.g. by the psychopharmacotherapy is obesity. Especially the central (visceral, abdominal) obesity is very important due to association with less visible but very serious changes in blood pressure, insulin resistence, atherogenic dyslipidemia, prothrombotic and proinflammatory status (with increased C-reactive protein). There are available several classes of antihypertensive drugs for the treatment of hypertension, hypolipidemics for patients with high levels of lipoproteins VLD and low HDL-cholesterol, antidiabetics for decrease of insulin resistence, acetylsalicylic acid for prevention of thrombosis. The offer of antiobesitic agents is poorer. Orexia suppressing drugs acting centrally (e.g. phentermine, fenfluramine, sibutramine) are psychostimulants with abuse potential and should be avoided for co-administration with psychopharmacotherapy. Orlistat inhibiting intestinal lipid absorption can cause fecal incontinence and for appropriate nutrition there is need to apply simultaneously fat soluble vitamins. Important roles in the regulation of food intake, energetic balance and lipid metabolism play the activity of cannabinoid CB1 receptors. Selective blockers of these receptors are prospective for the treatment not only of obesity but all other parameters of the metabolic syndrome. One such agent – rimonabant was introduced to clinical practice, however, the distribution was discontinued because of suspected central effects inducing depression. Further are examined substances (e.g. substituted 2-methyl2-phenoxy-N-propyl-propionamides) acting as CB1 receptor blockers but not passing the blood-brain barrier. Other examples of antiobesitic candidates are: a) Agonists of PPAR receptor (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) as activation of these receptors increase gene expression of proteins regulating metabolism of fatty acids and glucose in the case of increased orexia with decreased levels of leptin, increased level of adiponectin and changed sensitivity to insulin; b) Octanoyl pentapeptides inhibiting enzyme GOAT (Ghrellin-O-AcetylTransferase) as only acetylated ghrellin is active as hyperglycemic agent (decreasing insulin and increasing glucose in plasma);
Krátká sdìlení
c) Blockers of Gpr41 receptors, intestinal wall constituents which activated by wastes of gut bacteria control the movement of food through the intestine, thus regulate nutrient absorption and subsequently, gain weight. All other peptides and proteins known to play either stimulatory or inhibitory role in the food intake are investigated from the point of view of their potential impact on development of new antiobestics. Key words: obesity, metabolic syndrome, pharmacotherapy Podpoøeno grantem MŠMT, Vìdecko-výzkumný zámìr MSM0021622404. Supported by Czech Ministry of Education grant MSM0021622404. prof. MUDr. Alexandra Šulcová, CSc. Masarykova univerzita Lékaøská fakulta, farmakologický ústav Tomešova 12, 60200 Brno E-mail:
[email protected] DISOCIACE A DISOCIATIVNÍ PORUCHY DISSOCIATION AND DISSOCIATIVE DISORDERS Praško J.1,2, Stolínová H.1, Ticháèková A.1, Grambal A.1, Herman E.1, Pastucha P.3, Raszka M.2, Látalová K.1 1 Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci 2 Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studii 3 Psychiatrická ambulance Praha 6, Psychiatrická klinika 1. LF UK SOUHRN: U disociativních poruch je pøedpokládán „psychogenní“ pùvod. Jsou èasovì spjaty s traumatizujícími událostmi, neøešitelnými a nesnesitelnými problémy nebo narušenými vztahy. Postižení s disociativními poruchami èasto popírají problémy nebo tìžkosti, které jsou pro zevního pozorovatele zjevné. Pøíznaky jsou èasto poplatné pacientovým pøedstavám o tom, jak by mìlo somatické onemocnìní vypadat. Klinické ani laboratorní vyšetøení obvykle nepotvrdí pøítomnost nìjaké existující nebo neurologické poruchy. Zaèátek a ukonèení disociativních stavù jsou èasto náhlé. Všechny typy disociativních stavù mají tendenci k úpravì bìhem nìkolika týdnù nebo mìsícù, obzvláštì vznikly-li v souvislosti s traumatickou životní událostí. Chroniètìjší stavy, obrny a anestezie, se mohou rozvinout (nìkdy pomaleji), jestliže je zaèátek spojen s neøešitelnými problémy nebo interpersonálními obtížemi. Øada disociativních stavù odeznívá spontánnì, bohužel nìkteré mohou chronifikovat. Na místì je vždy podpùrná psychoterapie. Cílena léèba v této skupinì poruch je dominantou dynamické psychoterapie, kognitivnì-behaviorální terapie nebo hypnózy. Základem psychoterapie je umožnit pacientovi, aby mohl integrovat svoje fragmentované zážitky a èásti své osobnosti, uvìdomil si reálné minulé i aktuální problémy a našel cestu, jak souèasné problémy øešit. Psychofarmaka se spíše podávají symptomaticky, jejich skuteèná efektivita je však nejasná, protože nebyl provádìn systematický výzkum. Klíèová slova: disociativní poruchy, diagnostika, léèba, psychoterapie, dynamická psychoterapie, hypnóza, kognitivnì-behaviorální terapie, psychofarmakoterapie ABSTRACT: Dissociation is often defined as partial or total disconnection between memories of the past, awareness of identity and of immediate sensations, and control of bodily movements, often resulting from traumatic experiences, intolerable problems, or disturbed relationships. Etiopatogenezi of dissociative disorders have not exactly known yet. There were many biological and psychological theories which tried to explain it. The process of dissociation is independently associated with several distressing conditions such as psychiatric diagnoses, somatization, current psychological distress, and past sexual and physical victimization. The disturbance may have a sudden or gradual onset and may be temporary or chronic in its course. Depending on the mode of disturbance (identity, memory, or consciousness), the individual’s life experience is affected in different ways. Typically dissociation has a negative impact on treatment oucome. It is sugested that dissociative subjects dissociate as a response to negative emotions arising in psychotherapy leading to a less favourable outcome. Additionaly, dissociative patients may have an insecure attachment pattern negatively affecting the therapeutic relationship. The treatment is possible with psychotherapy or pharmacotherapy or both. Psychodynamic therapy and CBT is therapy of choice between psychotherapies. Key words: dissociative disorder, diagnosis, treatment, psychotherapy, dynamic psychotherapy, hypnosis, cognitive behavioral therapy, psychopharmacotherapy Úvod: Spoleèným rysem poruch v této skupinì je èásteèná nebo úplná ztráta normální integrace mezi vzpomínkami na minulost, vìdomím identity a bezprostøedních pocitù a ovládáním pohybù tìla. Disociativní poruchy mají pøedpokládaný „psychogenní“ pùvod. Jsou èasovì spjaty s traumatizujícími událostmi, neøešitelnými a nesnesitelnými problémy nebo narušenými vztahy. Zaèátek a ukonèení disociativních stavù jsou èasto náhlé. Všechny typy disociativních stavù mají tendenci k úpravì bìhem nìkolika týdnù nebo mìsícù, obzvláštì vznikly-li v souvislosti s traumatickou životní událostí. Chroniètìjší stavy, obrny a anestezie, se
48
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
mohou rozvinout (nìkdy pomaleji), jestliže je zaèátek spojen s neøešitelnými problémy nebo interpersonálními obtížemi. Disociativní stavy, které trvaly více než 1–2 roky pøedtím, než jim byla vìnována pozornost ze strany psychiatrie, jsou èasto terapeuticky rezistentní. Disociativní amnezie: Amnezie se obvykle soustøeïuje na traumatické události, jako jsou nehody nebo neoèekávaná ztráta blízké osoby a je obvykle èásteèná a selektivní. Rozsah a úplnost amnezie se èasto mìní ze dne na den a mezi vyšetøeními, ale existuje jedno spoleèné jádro, které si pacient v bdìlém stavu nemùže vybavit. Afektivní stavy, které doprovázejí amnezii, jsou rùzné, ale tìžká deprese je vzácná. Mùže být bezradnost, pocity stísnìnosti a chování vyvolávající pozornost okolí, ale nìkdy je nápadnì klidné pøijímání stavu. Vìtšinou jsou postiženi mladí dospìlí jedinci. Nejextrémnìjší pøípady se vyskytují u mužù jako dùsledek bitevního stresu. Mùže se vyskytnout i bezúèelné toulání po okolí, ale protože je obvykle doprovázeno zanedbáváním sebe sama, zøídka trvá déle než den nebo dva. Jde o vzácnou poruchu, ale z disociativních poruch nejèastìjší. Etiopatogeneticky se nejpravdìpodobnìji jedná o psychogenní obranný mechanizmus u disponovaného jedince. Roli mùže hrát jak krátkodobý pozitivní dùsledek – ochrana pøed bolestnými zážitkem – tak sekundární sociální zisk – ochrana nebo zvýhodnìní. Poèátek i ukonèení bývají náhlé. Konèí zpravidla plným uzdravením. Disociativní fuga: Má všechny rysy disociativní amnezie, navíc se pøidává zdánlivì úèelné odcestování z domova nebo z místa pracovištì, bìhem kterého jedinec zachovává péèi o sebe. V nìkterých pøípadech mùže pacient pøijmout novou identitu, obvykle pouze na nìkolik dní, ale nìkdy i na dlouhé èasové období s pøekvapujícím stupnìm úplnosti. Mùže se vyskytnout organizované cestování, a to na místa známá z døívìjška a emoènì významná. I když má pacient na dobu fugy amnezii, mùže se jeho chování zdát nezávislému pozorovateli jako naprosto normální. Jde o vzácnou poruchu, která se èastìji objevuje pøi katastrofách a za války. Obvykle se objeví po psychosociálním stresu a trvá krátce, zpravidla nìkolik hodin, výjimeènì dny nebo mìsíce. Remise nastupuje rychle. Nemá tendenci k rekurenci. Na traumatické události mùže být amnezie. Disociativní stupor: Pacientovo chování splòuje kritéria pro stupor, ale lékaøská vyšetøení ani nálezy neukáží žádnou tìlesnou pøíèinu. Podobnì jako u výše uvedených poruch existuje pozitivní prùkaz psychogenního pùsobení ve formì buï nedávných stresujících událostí, nebo význaèných interpersonálních nebo sociálních problémù. Stupor se diagnostikuje na základì pronikavého nebo úplného chybìní volních pohybù a normální aktivity na vnìjší podnìty, jako je svìtlo, hluk nebo dotek. Pacient sedí nebo leží po dlouhou dobu bez pohybù. Úplnì nebo témìø úplnì chybí øeè, spontánní a úèelné pohyby. I když mùže být pøítomen urèitý stupeò poruchy vìdomí, svalový tonus, držení tìla, dýchání, otevøené oèi a koordinované pohyby oèí nìkdy jasnì svìdèí o tom, že pacient nespí a je pøí vìdomí. Je nutno odlišit od stuporu katatonního a depresivního nebo manického. Katatonnímu obvykle pøedchází pøíznaky nebo chování svìdèící pro schizofrenii, depresivní a manický se vyvíjejí pomalu a jsou pøíznaky základní poruchy. Jde o vzácnou poruchu, èastìji se vyskytující u žen jako reakce na psychosociální traumatickou událost. Obvykle náhle zaène a náhle spontánnì skonèí. Trans a stavy posedlosti: Jsou poruchy, u nichž je doèasná ztráta pocitu osobní identity a plného uvìdomování si okolí. V nìkterých pøípadech osoba jedná, jako by se jí zmocnila jiná osobnost, duch, božstvo nebo „síla“. Pozornost a uvìdomování se mùže omezovat nebo soustøeïovat pouze na jeden nebo dva aspekty bezprostøedního okolí, èasto se vyskytuje omezená, ale opakovaná øada pohybù, postojù a projevù. V nìkterých kulturách, zejména primitivních, se objevuje èastìji. Obvykle se rozvíjí rychle, èasto v prùbìhu rituálního obøadu. Odeznívá spontánnì. Disociativní poruchy motoriky: Pøi tìchto poruchách dochází ke ztrátì nebo narušení pohybù. Pacient se jeví jako tìlesnì nemocný, nelze však nalézt žádnou tìlesnou poruchu, která by vysvìtlovala jeho pøíznaky. Symptomy èasto odpovídají pacientovì pøedstavì o tìlesné poruše, která mùže být v rozporu s fyziologickými nebo anatomickými pravidly. Kromì toho zhodnocení duševního stavu pacienta a jeho sociální situace obvykle naznaèuje, že jeho neschopnost, vyplývající ze ztráty funkce, mu pomáhá uniknout z nepøíjemného konfliktu nebo nepøímo vyjádøit závislost nebo odpor. I když problémy nebo konflikty mohou být ostatním zøejmé, pacient je èasto popírá a pøipisuje jakékoli potíže symptomùm nebo neschopnosti z nich vyplývající. Obvykle lze najít premorbidní abnormality osobních vztahù a osobnosti a blízcí pøíbuzní a pøátelé mohou trpìt somatickým onemocnìním se symptomy, které se podobají pacientovým pøíznakùm. Nejobvyklejším typem je ztráta schopnosti pohybovat buï celou konèetinou, nebo její èástí. Ochrnutí mùže být kompletní nebo èásteèné, pøièemž pohyby jsou slabé a pomalé. Mohou být zøejmé rùzné a mìnící se stupnì ataxie, zvláštì u nohou, projevující se bizarní chùzí nebo neschopností stát bez pomoci. Mùže být i pøehnaný tøes nebo chvìní jedné nebo více konèetin nebo celého tìla. Mùže se vyskytnout blízka podobnost s témìø všemi druhy ataxie, apraxie, akineze, afonie, dysartrie, dyskineze a obrn. Prevalence ani incidence není pøesnì známá. Odhaduje se, že se vyskytuje cca u 0,1 % ambulantních pacientù. Psychodynamické teorie mluví o tom, že jde o výraz nevìdomého potlaèení psychického konfliktu. Primárním ziskem mùže být snížení vnitøního napìtí, sekundárním pak vyhnutí se osamostatnìní, práci, nebo zisk dùchodu. Porucha se objevuje èastìji u histriónské, hranièní nebo vyhýbavé poruchy osobnosti. Na rozdíl od
49
pøedešlých disociativních poruch bývá prùbìh rekurentní. Až ve 30 % bývá komorbidní somatické onemocnìní, které by lékaø nemìl pøehlédnout. Disociativní køeèe: Disociativní køeèe (pseudozáchvaty) se mohou velmi podobat epileptickým záchvatùm, pokud jde o pohyby, ale zøídka dojde k pokousání jazyka, pohmoždìninám následkem pádu, inkontinenci moèi nebo ztrátì vìdomí, nebo je nahrazena stuporem nebo transem. Disociaèní záchvat èasto zaèíná provokaèním momentem emoèního charakteru. Nástup záchvatu bývá spíše pozvolný oproti epileptickému a rozvíjí se nefyziologicky. Generalizované køeèe mohou pøedcházet poruchu vìdomí. Motorická aktivita je bizarní, asynchronní, pøerušovaná, s kolísavou frekvencí, nìkdy s èásteènì zachovanou volní aktivitou. Pozorujeme dystonii konèetin, od flexe a inverze dolních konèetin k charakteristickému lukovitému postavení v opisthotonu. Objevují se laterolaterální házivé pohyby trupu a hlavy, pøedozadní pohyby pánve. Motorická aktivita lze ovlivnit zmìnou polohy, podržením konèetiny. Pláè v nìkterých pøípadech doplòuje nebo pøerušuje pohyby, vyskytuje se pøi, bìhem i po záchvatu. Pro epileptický záchvat je málo typický. I pøi výraznì „hypermotorických“ záchvatech se nekonstantnì objevuje volní ochrana oblièeje nebo konèetin. Disociativní porucha citlivosti a poruchy senzorické: Disociativní poruchy citlivosti a poruchy senzorické mají èasto hranice, které nepøipouštìjí pochyby, že jsou spojeny s pacientovými pøedstavami o tìlesných funkcích, spíše než s anatomickou realitou. Ztráta zraku je u disociativních poruch zøídka úplná a poruchy zraku se objevují spíš ztrátou ostrosti nebo rozmazaným vidìním nebo „tunelovým vidìním“. Psychogenní hluchota a anosmie jsou daleko ménì èasté než ztráta senzitivity nebo zraku. Jiné disociativní (konverzní) poruchy: Ganserùv syndrom: Tato porucha je charakterizována „pøibližnými odpovìïmi“ (napø. 1 + 1 = 3), obvykle doprovázenými nìkolika dalšími disociativními pøíznaky (napø. disociativní obrna konèetiny). Je to velmi vzácná porucha s psychogenní etiologií. Èastìji se objevuje u vìzòù ve vyšetøovací vazbì a po rozsudku odeznívá. Mnohoèetná porucha osobnosti – rysem je existence dvou nebo více samostatných osobností u jednoho jedince, pøièemž se projevuje vždy jen jedna. Každá osobnost je kompletní, s vlastními vzpomínkami, chováním a preferencemi. Žádná nemá pøístup ke vzpomínkám druhé osoby a témìø nikdy si jedna druhou neuvìdomuje. Zmìna z jedné osobnosti do druhé je obvykle zpoèátku náhlá a je úzce spojena s traumatickými událostmi. Následující zmìny jsou èasto omezeny na dramatické a stresové události, nebo se vyskytují bìhem sezení s terapeutem, která zahrnují relaxaci, hypnózu nebo odreagování. Jedná se o vzácnou poruchu nejasné etiologie. V anamnéze bývá zneužívání v dìtství a asi u ètvrtiny jsou patologické EEG nálezy. Nejèastìji se objevuje v adolescenci. Má tendenci k chronickému prùbìhu. Léèba disociativních poruch: Øada disociativních stavù odeznívá spontánnì, bohužel nìkteré mohou chronifikovat. Na místì je vždy podpùrná psychoterapie. Cílená léèba v této skupinì poruch je dominantou dynamické psychoterapie, kognitivnì-behaviorální terapie nebo hypnózy. Základem psychoterapie je umožnit pacientovi, aby mohl integrovat svoje fragmentované zážitky a èásti své osobnosti, uvìdomil si reálné minulé i aktuální problémy a našel cestu, jak souèasné problémy øešit. Psychoterapie se snaží pomoci postiženému získat náhled a odstranit emoèní poklad pro disociaci. Èasto vyžaduje zpracování traumatických událostí. To mùže probíhat v prùbìhu rozhovoru, v imaginaci, psaním dopisù nebo hraním rolí. Dùležitou souèástí terapie mùže být zaøazení systematického tìlesného cvièení. Použití imaginace k zobrazení problémù a jeho oddìlení od tìlesných reakcí a postupnému propracování patøí mezi specifické terapeutické techniky vhodné u tìchto poruch. Vizualizace umožòuje propojit vzpomínky s disociovanými emocionálními reakcemi a zpravidla vede k silné abreakci. Èasto je potøebné pacienta nauèit dovednostem, které umožní øešit souèasné problémy a konflikty, které souvisejí s rozvojem disociaèní poruchy nebo s jejím udržováním. Jde zejména o nácvik komunikace. Relaxaèní techniky jako progresivní svalová relaxace, systematická desenzibilizace a biofeedback patøí mezi další frekventované strategie. Hypnóza mùže pomoci facilitovat dostupnost fragmentovaných zážitkù, integrovat rozdìlené èásti já. U nìkterých pacientù mùže pomoci použití vìkové regrese. Možnost amobarbitalového interview je literárnì dokumentovaná, dnes se však narkoanalýza užívá vzácnì. Psychofarmaka se spíše podávají symptomaticky, jejich skuteèná efektivita je však nejasná, protože nebyl provádìn systematický výzkum. Ke snížení napìtí nebo úzkosti mohou být krátkodobì úèinná anxiolytika, nicménì vzhledem k možnostem návyku je nutno je podávat jen pøechodnì na poèátku léèby. Lepší je situace s antidepresivy, zejména moderní antidepresiva jsou schopna zmírnit emocionální problémy, které se u disociativních poruch objevují. Nìkdy mùže pomoci pøidání nízkých dávek antipsychotik druhé generace. V poslední dobì se objevují kazuistiky s použitím antikonvulziva u této skupiny poruch. Antikonvulziva mohou pomoci ke stabilizaci nálady, zabránit jejímu kolísání, snížit impulzivitu. Práce byla podpoøena projektem MŠMT ÈR 1M0517. Literatura u autorù doc. MUDr. Ján Praško, CSc. Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc E-mail:
[email protected]
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 NEUROBIOLOGIE DISOCIATIVNÍCH PORUCH – ZAOSTØENO NA DEPERSONALIZACI NEUROBIOLOGY OF DISSOCIATIVE DISORDERS – FOCUSED ON DEPERSONALIZATION Raszka M.1, Praško J.1,2, Pastucha P.2 1 Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studii 2 Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci ABSTRAKT: Disociativní stavy èasto vyplývají z traumatických zkušeností, nesnesitelných problémù nebo narušených vztahù. Pacienti si typicky stìžují na emocionální znecitlivìní, pocity odcizení, neskuteènosti a nedostatku afektivního zabarvení prožívání. Pøíznaky nedokáže vysvìtlit žádné rozpoznatelné organické poškození. Etiopatogeneze disociativních poruch není dosud jasnì známá. Pøi zpracování vzpomínek i vybavování z pamìti hrají dùležitou roli emocionální stavy (spojené se strukturami, jako je gyrus cinguli, septální jádra a amygdala). Vybavování autobiografických vzpomínek je spojeno s aktivací pravostranné amygdaly i ventrálních prefrontálních oblastí. Emocionální vzpomínky jsou potlaèovány skrze prefrontální kortex pomocí 2 stadií: 1) iniciální supresi senzorických aspektù vzpomínky; 2) potlaèení emocionálních aspektù. Traumata typicky interferují s pamìśovými funkcemi a vedou k zhoršení vybavování vzpomínek. Nedávné zobrazovací a psychofyziologické studie ukazují jak na oploštìlé autonomní reakce u disociací, tak na pokles aktivity v neuronálních oblastech dùležitých pro vytváøení emocionálních odpovìdí na emoèní popudy. Výsledky podporují hypotézu o narušeném spojení mezi jednotlivými subdivizemi pøedního cingula a prefrontální kùrou. Nálezy ze zobrazovacích studií ukazují na zvýšenou prefrontální kortikální aktivitu, zejména v oblastech spojených se zasazováním do kontextu a hodnocením emoènì dùležitých informací, nikoliv v oblastech indukce nálady jako takové. Klíèová slova: disociativní poruchy, neurobiologie, traumatická zkušenost, zpracování informací, depersonalizace ABSTRACT: Dissociative states often resulted from traumatic experiences, intolerable problems, or disturbed relationships. Patients typically complain of emotional numbness, feelings of unreality and lack of affective „coloring“ of perceived experiences. There is no discernible organic pathology to explain symptoms. Etiopatogenezis of dissociative disorders have not exactly known yet. The emotional states have important role in memory processing (connected with the structures as cingulate gyrus, septal nuclei, and amygdala). The autobiographic retrieval is related with activation of right hemisphere amygdala and ventral prefrontal regions. Emotional memories are suppressed via the prefrontal cortex in 2 stages: (1) initial suppression of the sensory aspect of the memory; (2) suppression of the emotional aspects. Traumas typically interfere with memory functions and retrieval could be impaired. Recent neuroimaging and psychophysiological studies show both attenuated autonomic responses in dissociation, and decreased activity within neural regions important for the generation of affective responses to emotive stimuli. The results support the hypothesis about disconnected crosstalk between the individual subdivisions of the anterior cingulate and the prefrontal cortex. Furthermore, findings indicate increased prefrontal cortical activity, particularly within regions associated with contextualization and appraisal of emotionally-salient information rather than mood induction per se. Key words: dissociative disorders, neurobiology, traumatic experiences, information processing, depersonalization Úvod: Disociativní stavy èasto vyplývají z traumatických zkušeností, nesnesitelných problémù nebo narušených vztahù. Pacienti si typicky stìžují na emocionální znecitlivìní, pocity odcizení, neskuteènosti a nedostatku afektivního zabarvení prožívání (Bob et al., 2005). Pøíznaky nedokáže vysvìtlit žádné rozpoznatelné organické poškození. Etiopatogeneze disociativních poruch není dosud jasnì známá. Pøi zpracování vzpomínek i vybavování z pamìti hrají dùležitou roli emocionální stavy (spojené se strukturami, jako je gyrus cinguli, septální jádra a amygdala). Vybavování autobiografických vzpomínek je spojeno s aktivací pravostranné amygdaly i ventrálních prefrontálních oblasti. Emocionální vzpomínky jsou potlaèovány skrze prefrontální kortex pomocí 2 stadií: (1) iniciální supresi senzorických aspektù vzpomínky; (2) potlaèení emocionálních aspektù. Traumata typicky interferují s pamìśovými funkcemi a vedou k zhoršení vybavování vzpomínek. Modely disociace a depersonalizace Nedávné zobrazovací a psychofyziologické studie ukazují jak na oploštìlé autonomní reakce u disociací, tak na pokles aktivity v neuronálních oblastech dùležitých pro vytváøení emocionálních odpovìdí na emoèní popudy. Výsledky podporují hypotézu o narušeném spojení mezi jednotlivými subdivizemi pøedního cingula a prefrontální kùrou. Navíc nálezy ze zobrazovacích studií ukazují na zvýšenou prefrontální kortikální aktivitu, zejména v oblastech spojených se zasazováním do kontextu a hodnocením emoènì dùležitých informací, nikoliv v oblastech indukce nálady jako takové. Sierra a Berrios (1998) ve svém pøehledu o depersonalizaci navrhují kortiko-limbický diskonekèní model disociace. Tento model pøedpokládá simultánní bilaterální kortiko-limbickou diskonekci, která je založena na souèasné aktivitì inhibièní a excitaèní komponenty. Inhibièní okruh je spuštìn hyperaktivitou levé mediální prefrontální kùry vedoucí k inhibici èásti amygdaly, která ústí v „hypoemocionalitu“. Excitaèní okruh je me-
Krátká sdìlení
diován neinhibovanou èástí amygdaly (nucleus centralis), která zpùsobuje zvýšení vigility ovlivnìním ascendentního retikulárního aktivaèního systému. Navíc dochází k aktivaci pravé prefrontální kùry aktivaèním systémem. Pravá prefrontální kùra pak inhibuje pøední cingulum a následkem tìchto mechanizmù jsou hypervigilita, poruchy soustøedìní a pocity „myšlenkové prázdnoty“. Teorii Sierry a Berriose upravili a rozšíøili Mula et al. (2007), kteøí uvažují o významu dalších funkèních spojù mezi amygdalou, senzorickou kùrou, inzulou a striato-talamo-kortikálním okruhem. Funkèní zobrazovací metody u depersonalizace Z disociativních stavù je z neurobiologického hlediska zkoumána zejména depersonalizace. Ventralní limbický a prefrontální kortex, vèetnì amygdaly, insuly, ventrálního striata a ventrálních oblastí pøedního gyrus cinguli a prefrontální kortex, jsou dùležité pro identifikaci emoèních významù zevních podnìtù a generalizaci afektivních stavù. Ventromediální prefrontální kortex a zèásti také orbitofrontální kortex, jsou dùležité také v mediaci autonomních zmìn, které doprovázejí rozvoj afektivních stavù v reakci na emoèní podnìty. Ventrolaterální prefrontální kortex je spojen s kontextuálním hodnocením emoènì významných podnìtù, které mohou vést k rozvoji afektivních stavù. Dorzální oblasti pøedního gyrus cinguli a prefrontálního kortexu, kde jsou integrovány kognitivní procesy s emoèním vstupem, nebo mohou být od nìj oddìleny, mají vìtší význam pro rozhodování než afektivní stavy. Èasné funkèní zobrazovací studie ukázaly, že u pacientù s depersonalizací dochází k levostranné frontotemporální aktivaci a ke snížení aktivity v horním a støedním temporálním gyru bìhem testu verbálního uèení (Simeon et al., 2000). Tyto nálezy mohou být vysvìtleny jako dùkazy pro spoleèný neurobiologický základ pro depersonalizaci a OCD, kde zvýšená frontální aktivace je spojena s nutkáním provést rituál. Pozdìji to bylo interpretováno jako výsledek funkèních abnormit, v oblastech mozku, které jsou dùležité pro intaktní vnímání tìlesného schématu. Depersonalizace navozená léky je také spojena s vyšším prefrontálním, ale sníženým subkortikálním prùtokem krve (Matthew et al., 1999). Poslední nálezy naznaèují, že u stavu depersonalizace jsou vzorce snížené aktivity v oblastech dùležitých pro reakci na emoèní stimuly, jako je amygdala a striatum, a zvýšené aktivity v oblastech potenciálnì zahrnutých do regulace emocionálních odpovìdí, tj. pøevážnì prefrontální kortikální oblasti. Data z uvedených studií poukazují na význam prefrontálních oblastí, senzorimotorické a asociaèní kùry, temporálních oblastí, insuly, amygdaly a talamu. Studie Lemche et al. (2007) udává hypoaktivitu v hypotalamu a amygdale pøi stimulaci emoènì nabitými výrazy tváøe. Navíc byla popsána negativní korelace mezi zmìnou kožní vodivosti (snížení) a zmìnou aktivity (zvýšení) oboustrannì prefrontálnì dorzálnì. Souhlasí to s pøedstavou snížené emoèní odezvy následkem inhibice amygdaly aktivitou prefrontální kùry. Nálezy však nepotvrzují abnormitu pøedního cingula. Studie s použitím PET u jedincù s depersonalizací (Kopeèek et al., 2004; Philips et al., 2001) diskonekèní model nepodporují. Práce Phillipse et al. (2001) popisuje souèasnou výraznìjší aktivitu pravé prefrontální oblasti a deaktivaci amygdaly. Je možné, že odlišnost od výsledkù studií s použitím fMRI je zpùsobena tím, že nebyly použity aktivaèní metody. Podpoøeno projektem IGA NR 9323-3/2007-2009. LITERATURA Bob P, Susta M, Pavlat J, Hynek K, Raboch J. Depression, traumatic dissociation and epileptic-like phenomena. Neuro Endocrinol Lett 2005; 26(4): 321-325. Kopeèek M, Bareš M, Brunovský M, Horáèek J. Chronický syndrom depersonalizace a derealizace v obraze 18FDG PET. Kazuistika. Psychiatrie 2004; 8(4): 322-326.18. Lemche E, Surguladze SA, Giampietro VP, Anilkumar A, Brammer MJ, Sierra M et al. Limbic and prefrontal responses to facial emotion expressions in depersonalization. Neuroreport 2007; 18(5): 473-477. Mathew RJ, Wilson WH, Chiu NY, Turkington TG, Degrado TR, Coleman RE. Regional cerebral blood flow and depersonalization after tetrahydrocannabinol administration. Acta Psychiatr Scand 1999; 100(1): 67-75. Mula M, Cassano GB, Pini S. The neurobiology and clinical significance of depersonalization in mood and anxiety disorders: a critical reappraisal. J Affect Disord 2007; 99 (1–3): 91-99. Phillips ML, Medford N, Senior C, Bullmore ET, Suckling J, Brammer MJ et al. Depersonalization disorder: thinking without feeling. Psychiatry Res 2001; 108(3): 145-160. Sierra M, Berrios GE. Depersonalization: neurobiological perspectives. Biol Psychiatry 1998; 44(9): 898-908. Simeon D, Guralnik O, Hazlett EA, Spiegel-Cohen J, Hollander E, Buchsbaum MS. Feeling unreal: a PET study of depersonalization disorder. Am J Psychiatry 2000; 157(11): 1782-1788. Michal Raszka Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 - Bohnice
50
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
FARMAKOTERAPIE DISOCIATIVNÍCH PORUCH PHARMACOTHERAPY OF DISSOCIATIVE DISORDERS Látalová K., Kubínek R., Cinculová A. Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice v Olomouci Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci SOUHRN: Psychofarmakologická intervence je po psychoterapii a hypnóze tøetím nejèastìjším postupem v léèbì disociativních poruch. Aèkoli nemáme žádné dvojité placebem kontrolované studie, k dispozici je nám øada psychofarmak, u nichž se v klinické praxi ukázalo, že jejich použití mùže být pro pacienty s disociativními poruchami užiteèné. Všechny doporuèené postupy léèby zdùrazòují nutnost rozpoznat spíše jednotlivé specifické symptomy onemocnìní, o kterých pøedpokládáme, že by na léèbu mohly reagovat, než se pokoušet léèit disociativní poruchu jako celek. Farmaka mohou být užiteèná k zmírnìní symptomù a pomáhat ke stabilizaci bìhem léèby. Mezi symptomy, které mají z farmakogenní léèby prospìch, jsou afektivní symptomy, poruchy spánku obsedantnì kompulzivní symptomy. Klíèová slova: disociace, farmakoterapie, antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika, barbituráty. SUMMARY: Pharmacotherapy, after psychotherapy and hypnosis, is the third most commonly treatment modality, in the treatment of dissociative disorders. Although, double-blind, controlled clinical trials have not been conducted yet, a variety of medications are considered clinically effective with many dissociative disorder patients. Guidelines for the use of medications with dissociative patients emphasize the need to identify specific treatment rather than attempting to treat the dissociation per se. Medication may be helpful in attenuating symptoms to assist the patient in stabilizing during treatment. Among the target symptoms considered most responsive to medication are affective symptoms, sleep disorders and obsessive-compulsive symptoms. Key words: dissociation, pharmacotherapy, antidepressants, antipsychotics, anticonvulsives, barbiturates Úvodem je nutno pøedeslat, že neexistuje žádná farmakologická léèba disociativních poruch, která by byla splòovala kritéria medicíny postavené na dùkazech. V minulosti se zkoušelo mnoho látek, nejznámìjší jsou pokusy s farmaky kontrolovaným interview, které mìlo prolomit disociativní amnezii. Byly použity: amobarbital, thiopental, benzodiazepiny a amfetaminy. Tyto postupy byly nejvíce rozšíøeny bìhem druhé svìtové války ve Spojených státech amerických, mìly zbavit vojákù disociací vzniklých následkem bojových akcí (Fisher, 1945). Tento postup byl víceménì úspìšný, ale také se ukázalo, že vzpomínky takto vyvolané nemusí být pøesné a nìkteré podstatné momenty zùstávají navzdory léèbì zasunuty v pamìti (Bremmer a Marmar, 1998). Dnes chápeme farmaky kontrolované interwiev jako ponìkud kontroverzní. V nìkterých státech je jeho použití podmínìno informovaným souhlasem pacienta. Údaje o léèbì dalších forem disociativních poruch jsou ještì skromnìjší. Doposud nebyly provedeny žádné placebem kontrolované dvojitì slepé studie. Nicménì máme doklady o tom, že v klinické praxi se mohou u nìkterých disociativních stavù psychofarmaka použít. Pokud se chceme øídit doporuèeným postupy farmakoterapie disociativních poruch, je dobré si uvìdomit, že k léèbì disociativní poruchy je výhodnìjší pøistupovat ne jako k celku, ale vybrat jednotlivé symptomy, o kterých se domníváme, že by z farmakoterapie mohy mít užitek. K takovým symptomùm patøí èasto afektivní poruchy. Vyskytují se èasto jako sekundární dùsledek, mají heterogenní klinický obraz, ale bohužel ve srovnání s primárními poruchami afektivity vykazují ménì robustní odezvu na léèbu. Nicménì antidepresiva mohou u nìkterých pacientù depresivitu prolomit a náladu stabilizovat. Dalším doprovodný symptom, který originálnì patøí k problematice posttraumatické stresové poruchy, je nadmìrné podráždìní- hyperarousal, který mùže být farmakogennì potlaèen. Zde byly s úspìchem použity: tricyklická antidepresiva (TCA), inhibitory monoaminooxidáz (IMAO), i SSRI (selektivní inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu), beta-blokátory, clonidin, antiepileptika a benzodiazepiny. Nìkdy trápí pacienty s disociativní poruchu potíže se spánkem, zejména noèní mùry. Zde je pozitivní odpovìï psychofarmaka také možná, bohužel ještì ménì èasto než u sympotmù zmínìných výše. Nedávná studie potvrdila pøíznivý efekt alfa1-adrenergního antagonisty – prazosinu v terapii noèní mùry. Kazuisticky byl doložen pøíznivý efekt carbamazepinu pøi agresivitì u pacientù s disociativní poruchou, kteøí mìli zároveò elektroencafalografické abnormality. Nìkteøí pacienti s disociativní poruchou trpí obsedantnì-kompulzivními rysy. Otevøená studie s naltrexonem naznaèila, že by se tudy mohla ubírat cesta k èásteènému zvládání opakovaného sebepoškozujícího jednání (Bolm a Piegler, 2001). Èasto vyvstává otázka, jak jsou na to antipsychotika, zvláštì u symptomù, které jsou pacienty interpretovány jako halucinace (iluze, pøeludy, vidiny). Na tyto kvazipsychotické symptomy antipsychotika úèinkují minimálnì. Malé dávky antipsychotik však mohou být použity ke zvládnutí anxiety a lehèích kognitivních výpadkù, které se nìkdy u disociativních poruch vyskytují. Antipsychotika druhé generace jako quetiapin, olanzapin, risperidon nebo ziprasidon jsou lépe snášena a jsou úèinnìjší ve zvládání úzkostných projevù a projevù zvýšeného podráždìní. Pøípady chronických,
51
závažných a rezistentních disociativních poruch mohou být nìkdy zvládnutelné terapií klozapinem (Kluft, 2001). Obecnì lze øící, že disociativní poruchy mají u psychofarmak malou odezvu, bez psychoterapuetické intervence mají symptomy tendenci k návratu. Osvìtlit tuto problematiku by mohl výzkum neurobiologické podstaty onemocnìní. LITERATURA Bolm T, Piegler T. Naltrexone in the treatment of dissociative disordersreflection with regard to a comprehensive therapeutic concept of bordeline disorders. Psychiatr. Prax.2001; 28(5):214-218. Bremmer JD., Marmar CR.Trauma, Memory, and Dissociation. Vol 54, Washington, DC: American Psychatric Press; 1998. Fisher C. Amnestic states in war neurosis: The psychogenesis of fugue. Psychoanalytic Questions 1945; 14:437-468. Kluft RP. Dissociative identity disorder In: Gabbard G O:,ed Treatment of Psychiatric Disorders, 3 rd ed. ,Vol2 Washington, DC: American Psychiatric Press;2001:1653-1693. MUDr. Klára Látalová, Ph.D. Klinika psychiatrie LF UP v Olomouci I. P. Pavlova 12 Olomouc, 77520 E-mail:
[email protected] HYPNÓZA V LÉÈBÌ DISOCIATIVNÍCH PORUCH HYPNOSIS IN THE TREATMENT OF DISSOCIATIVE DISORDERS Grambal A.1, Sigmundová Z.1, Bulikova B.1, Jirátková H.1, Praško J.1 1 Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci 2 Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studii ABSTRACT: The dissociative disorders are characterized by difficulties in the integration of memory and/or identity. Patients suffering with dissociative disorders typically complain of emotional numbness, feelings of unreality and lack of affective “coloring” of perceived experiences. Typically this is manifested by amnesia and either the development of alternate identities or an estrangement from one‘s own identity. Etiopatogenezis of dissociative disorders have not exactly known yet. The diagnostics and treatment of dissociative disorders have been limited by lack of comprehensive, reliable and valid instruments and the ongoing polarization and fierce controversy regarding treatment. However, recent neurobiological findings of neurochemical, functional and structural cerebral consequences of early stressful childhood experiences point out a need for active, early and effective identification and treatment interventions. The treatment of dissociative disorder is aimed to establish normal integrative functions. Spontaneous and self-generated dissociative states and phenomena sharing much in common with those that can be induced with hypnosis are thought to play a major role in their development, symptomatology, and perpetuation. Medical heterohypnosis offers a powerful tool to reestablish a functional continuity of memory and identity in many such cases. The application of hypnotic interventions in the treatment of such conditions will be discussed, explored, and illustrated with clinical vignettes. Key words: dissociative disorders, trauma, hypnosis Úvod: Disociativní poruchy mívají èasovou spojitost s obtížnými a neøešitelnými problémy, traumatizujícími událostmi nebo narušenými vztahy. Postižení však zpravidla tyto zjevnì patrné pøíèinné souvislosti popírají. Problémy, které popisují, pokládají až za dùsledek disociativních pøíznakù (MKN-10 1992). Vlastní mechanizmus disociace a konverze není známý. Základním psychodynamickým pøedpokladem je maladaptivní nevìdomé využívání obranných psychických mechanizmù disociace a konverze s následnou tvorbou psychických a/nebo tìlesných pøíznakù. Disociace je obranný psychický mechanizmus, který jedinec nevìdomì použije, když jeho psychika není schopna se vyrovnat s urèitým psychickým obsahem – proto jej odštìpí – disociuje od vìdomé oblasti psychiky. Jedinec se pak nemusí s problémem vyrovnávat, nicménì objeví se tìlesné nebo psychické pøíznaky (Herman et al., 2004). Konverzí je pak nazýván psychický mechanizmus, vlivem kterého je pro èlovìka neúnosný soubor pocitù, pøání a myšlenek nahrazen tìlesným pøíznakem, vìtšinou alterací senzorických a motorických funkcí. Typickými somatickými symptomy jsou: poruchy motoriky (funkèní parézy, ataxie atp.), køeèe (imitující epileptický záchvat), poruchy citlivosti a poruchy senzorické (napø. rùzné anestezie, psychogenní slepota). Disociace se mùže objevit i u relativnì vyrovnaného èlovìka, pokud je v situaci neúnosné traumatizace (obìti muèení, znásilnìní, pøepadení apod.). Traumatickou událost pak postižený emoènì neprožívá a mùže mít na ni amnezii. Mechanizmus disociace jako strategii mívají zejména lidé, kteøí byli v dìtství vystaveni opakované traumatizaci (sexuální, tìlesné nebo jiné zneužívání apod.). Tento mechanizmus pak nevìdomì mùže fungovat i k vyrovnáváním se s nepøíjemnými zážitky v dospìlosti (Herman et al., 2007).
Krátká sdìlení
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 Hypnóza u disociativních poruch: Hypnóza mùže vést ke zvýšení dostupnosti disociovaných zážitkù èi emocí, traumatizujícího materiálu nebo odštìpené èásti osobnosti a jejich reintegraci (Herman et al., 2007). Je možné u nich využít obvyklé techniky hypnózy, jako je napøíklad vìková regrese (Spiegel a Spiegel, 1978). Moene et al. (2003) potvrdili efektivitu 10 sezení hypnózy zamìøených na snížení symptomù a vhled do problému. Tato studie testovala, zda hypnotická intervence mùže pomoci pacientùm s motorickým typem konverzní poruchy. 44 ambulantních pacientù s konverzní poruchou nebo somatizaèní poruchou s konverzními pøíznaky bylo náhodnì rozdìleno k léèbì hypnózou nebo do seznamu èekatelù na léèbu. Pacienti léèení hypnózou se výraznì zlepšili jak proti poèátku, tak proti skupinì èekatelù. Výsledky se udržely i po 6 mìsících po léèbì. Významným prediktorem terapeutického efektu byla míra hypnability pøed léèbou. Abreakce: Pomocí abreakce je možné prožít disociované silné emoce spojené s traumatem. Techniky abreakce nejsou vìtšinou škodlivé, avšak nemusí vést k plnému terapeutickému efektu, neboś koneèným cílem není pouze jejich prožití, ale jejich integrace do psychiky a jich bezpeèné zvládání (Spiegel a Maldonado, 2003). Technika promítacího plátna: Tento pøístup umožòuje pacientovi vybavit si oddìlené vzpomínky a nauèit se zpracovat emoce, které jsou k nim vázané (Spiegel a Spiegel, 1978). V hypnóze si pacient vybavuje traumatickou událost, jako by se na ni díval na promítacím plátnì. Projekce na plátno bývá pro jednodušší pro nìkteré pacienty, kteøí si u bìžné hypnózy nejsou schopni vybavit traumatické vzpomínky a emoce. Technika promítacího plátna mùže být využita ke kognitivní restrukturalizaci traumatických vzpomínek, napøíklad na levé polovinì imaginárního promítacího plátna si mùže pacient pøedstavovat èást traumatické události a na pravé polovinì plátna nìco nebo nìkoho, kdo ho mùže pøed traumatem chránit. Tímto zpùsobem je možné vybavit si více podrobností traumatického zážitku v únosnìjším kontextu. Podpoøeno projektem IGA NR 9323-3/2007-2009. LITERATURA Herman E, Hovorka J, Nežádal T, Praško J. Dissociativní poruchy. In: Seifertová D, Praško J, Hoschl C (eds): Postupy v léèbì psychických poruch. Amepra, Praha 2004. Herman E, Hovorka J, Praško J. Dissociativní poruchy. In: Herman E, Praško J, Seifertová D (eds). Konsiliární psychiatrie. MedicalTribune, Praha 2007; in press. Mezinárodní klasifikace nemocí. 10.revize. Duševní poruchy a poruchy chování: Diagnostická kritéria pro výzkum. (pøeloženo z anglického originálu) Praha, Psychiatrické centrum 1996; Zprávy è. 134, 179 s. Moene FC, Spinhoven P, Hoodguin KA, van Dyck R. A randomized controlled clinical trial o hypnosis-based treatment for patiens with conversion disorder, motor type. Int J Clin Exp Hypn 2003; 51:29-50. Spiegel D, Maldonado JR. Dissociative disorders. In: Tasman A, Kay J, Lieberman JA: Psychiary. John Wiley and sons, Chichester, England 2003. Spiegel H, Spiegel D. Trance and treatment: Clinical uses of hypnosis. Basic Books, New York 1978. MUDr. Aleš Grambal Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc E-mail:
[email protected] KBT PØÍSTUPY V LÉÈBÌ DISOCIATIVNÍCH PORUCH CBT APPROACHES IN THE TREATMENT OF DISSOCIATIVE DISORDERS Praško J.1,2, Lacová M.2, Hunková M.2, Pastucha P.2, Raszka M.1, Grambal A.2, Látalová K.2 1 Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studii 2 Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci SOUHRN: Základem psychoterapie je umožnit pacientovi, aby mohl integrovat svoje fragmentované zážitky a èásti své osobnosti, uvìdomil si reálné minulé i aktuální problémy a našel cestu, jak souèasné problémy øešit. Terapie krok za krokem pomáhá uvìdomit si reálné minulé i aktuální problémy, pomocí emocionální rekonstrukce je propojit s emocionálními stavy a pak systematicky hledat cestu k øešení aktuálních problémù. Klíèová slova: disociativní poruchy, kognitivnì-behaviorální terapie, trauma, konflikt, expozice v imaginaci, zpracování traumatických emocí ABSTRACT: The treatment of dissociative disorder is aimed to improve coping, maintain reality, and establish normal integrative functions. The process of treatment involved (1) improve thought processes (2) maintain a sense of reality; (3) improve coping skills; (4) develop stress management abilities; (5) increase identity integration. Key words: dissociative disorders, cognitive behavioral therapy, trauma, conflict, exposure in imagination, emotional processing Základním cílem kognitivnì behaviorální terapie disociativních poruch
je pomoci pacientovi integrovat fragmentované konflikty, zážitky, emocionální stavy a integrovat èásti své osobnosti. Terapie krok za krokem pomáhá uvìdomit si reálné minulé i aktuální problémy, pomocí emocionální rekonstrukce je propojit s emocionálními stavy a pak systematicky hledat cestu k øešení aktuálních problémù. Základem terapie je dùvìryhodný terapeutický vztah, který umožòuje pacientovi postupnì pojmenovat bolestné zážitky, kterým se bìhem rozvoje disociativní poruchy kognitivnì a emocionálnì vyhýbal. V prùbìhu KBT dochází èasto ke zpracování traumatických události nebo konfliktních vztahových problémù. To mùže probíhat v prùbìhu rozhovoru, v imaginaci, psaním dopisù nebo hraním rolí. Použití imaginace k zobrazení problémù a jeho oddìlení od tìlesných reakcí a postupnému propracování patøi mezi specifické terapeutické techniky vhodné u tìchto poruch. Vizualizace umožòuje spojit vzpomínky s disociovanými emocionálními reakcemi a zpravidla vede k silné abreakci. Èasto je potøebné pacienta nauèit dovednostem, které umožní øešit souèasné problémy a konflikty, které souvisejí s rozvojem disociaèní poruchy nebo s jejím udržováním. Jde zejména o nácvik komunikace. Relaxaèní techniky jako progresivní svalová relaxace, systematická desenzibilizace a biofeedback patøí mezi další frekventované strategie.
Obrázek 1: KBT model u 21leté dívky trpící záchvaty bezvědomí RELEVANTNÍ DATA Z DĚTSTVÍ
Úzkostná kritická MATKA, bojící se svého otce i tchána OTEC slabý, bojící se svého otce, pacientku povzbuzuje, ale nezastane se jí, OTEC MATKY – sexuální zneužívání mezi 9-14 rokem JÁDROVÉ PŘESVĚDČENÍ: Jsem špatná, nikdo se za mně nepostaví ale oni jsou také špatní
ODVOZENÁ PRAVIDLA: musím se podrobit, jinak to dopadne ještě
hůře nejsem schopna zvládat svoje emoční hnutí, musí mi v tom někdo pomáhat když se o cokoliv pokusím, dopadne to špatně
KOMPENZÁČNÍ STRATÉGIE V CHOVÁNÍ: • předává zodpovědnost za sebe
• odevzdává se do rukou druhých lidí, ale stále je testuje, zda jim může důvěřovat • stále podezřívá druhé ze zneužití • v partnerském vztahu není schopna se odevzdat • v záchvatech padá, pak regreduje do role „dítěte“, které musí být ošetřeno
SPOUŠTĚČE FRUSTRACE: • samostatný úkol • • • •
odmítnutí, nezájem nebo kritika nový kolektiv přiblížení ve vztahu sexuální chování partnera
Základní kroky KBT u disociativních poruch jsou následující: • Behaviorální, kognitivní a funkèní analýza (detailní popis bìžného záchvatu: spouštìèe, kognice, emoèní stavy, zabezpeèovací a vyhýbavé chování, modulátory, bezprostøední dùsledky, dlouhodobé dùsledky: vliv na životní styl, rodinnou situaci, pracovní situace, vztahy, hlubší postoje: kognitivní schémata); • edukace týkající se kognitivního a emocionálního vyhýbání jako udržovacích faktorù stavu a možností terapeutické intervence; • monitorování disociovaných stavù, eventuálnì záchvatù, spouštìèù frustrace, modifikujících faktorù a problémù v životì; • kontrola spouštìèù: vyhnutí se nebo jejich lepší zvládání, • zmìna chování: kontrola dechu, relaxace, expozice, nácvik dovedností: sociální, kognitivní rekonstrukce, øešení problémù; • expozice: spouštìèùm, iniciálním pøíznakùm, traumatickým vzpomínkám (imaginace, hraní rolí, dopisy); • emocionální propracování konfliktù a zranìní; • kognitivní restrukturace (zmìna schémat v kognicích, emoèních stavech, chování). Obrázek 2: Bludný kruh neepileptických záchvatu Obrázek 2: Bludný kruh neepileptických záchvatu SPOUŠTĚČE ZÁCHVATU: STRES VE ŠKOLE, PARTNERSKÝ KONFLIKT, VZPOMÍNKA NA ZNEUŽITÍ, SEXUÁLNÍ NÁVRHY PARTNERA, HÁDKY RODIČŮ, NÁTLAK RODINY/PARTNERA
MYŠLENKY: PROBOHA, CO KDYŽ TO PŘÍJDE? MÁM DIVNÝ POCIT!!! NEJDE TO ZASTAVIT! MUSÍM SE OPATRNĚ POLOŽIT? EMOCE: úzkost strach děs
CHOVÁNÍ: SDĚLUJE OKOLÍ, ŽE TO PŘÍJDE SEDÁ SI NA POSTEL, HLASITĚ VZLYKÁ
TĚLESNÉ REAKCE: motání hlavy, slabost v končetinách, těkání očima, zrychlení dechu, bušení srdce, sevření žaludku
Podpoøeno projektem IGA NR 9323-3/2007-2009. doc. MUDr. Ján Praško, CSc. Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc E-mail:
[email protected]
52
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
LÉÈBA SMÍŠENÉ EPIZODY BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY Švestka J. Bližší informace nedodány VÝSLEDKY NEINTERVENÈNÍ STUDIE S PØÍPRAVKEM ZIPRASIDON V LÉÈBÌ SCHIZOFRENIE A BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY Doubek P. Bližší informace nedodány ELEKTROFYZIOLOGICKÉ VYŠETØENÍ ZRAKOVÝCH A KOGNITIVNÍCH FUNKCÍ PRO OBJEKTIVNÍ POSOUZENÍ ÚÈINNOSTI LÉÈBY MEMANTINEM U PACIENTÙ S ALZHEIMEROVOU CHOROBOU ELECTROPHYSIOLOGICAL EXAMINATION OF VISUAL AND COGNITIVE FUNCTIONS FOR OBJECTIVE EVALUATION OF MEMANTIVE THERAPY EFFECT IN PATIENTS WITH ALZHEIMER‘S DISEASE Kubová Z.1, Kremláèek J.1, Langrová J.1, Szányi J.1, Kuba M.1, Vít F., Vališ M2. 1 Ústav patologické fyziologie, Lékaøská Fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové 2 Neurologická klinika Fakultní nemocnice v Hradci Králové Cíl studie: Cílem naší studie bylo zjistit, zda se zrakové evokované potenciály (VEPs) a/nebo zrakovì vyvolané kognitivní potenciály (ERPs) dají použít jako objektivní metoda pro diagnostiku Alzheimerovy choroby (ACH) a pro posouzení úèinnosti terapie memantinem (nekompetitivní antagonista NMDA kanálù). Metodika: Elektrofyziologicky bylo vyšetøeno 15 pacientù (6 žen a 9 mužù ve vìku 58–87 let) Neurologické kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové s diagnózou mírné až støednì tìžké ACH (výsledek testu MMSE byl v rozmezí 12–23 bodù), u nichž byla neurologem indikována léèba Memantinem (pøíprava Ebixa firmy Lundback). Všichni pacienti byli vyšetøeni pøed zapoèetím léèby a 12 z nich také po 3 a 6 mìsících léèby. Elektrofyziologické vyšetøení se sestávalo z vyšetøení zrakových evokovaných potenciálù pøi reverzaèní a pohybové stimulaci a ze zrakových kognitivních potenciálù zaznamenaných pøi „odd-ball“ testu, v nìmž se náhodnì objevují znak X („èastý“ podnìt) nebo èíslice 1–9 („vzácný“ podnìt) v pomìru 7:3. Pacienti mìli za úkol bìhem jedné sady podnìtù spoèítat celkový výskyt arabských èíslic (úkol 1) nebo mìli v další sadì na objevení èísla reagovat zmáèknutím tlaèítka joysticku (úkol 2) – v tomto pøípadì jsme kromì latence a amplitudy vlny P3b hodnotili i reakèní dobu. Kromì elektrofyziologického vyšetøení bylo vždy provedeno i vyšetøení kognitivních funkcí pomocí testu ADAS cog. Stejné elektrofyziologické a psychometrické vyšetøení bylo provedeno i ve skupinì vìkovì spárovaných zdravých dobrovolníkù, kteøí nevykazovali žádné neurologické poruchy a nebyli léèeni memantinem. Výsledky: Zatímco VEPs na reverzaèní stimulaci byly ve skupinì pacientù a kontrol srovnatelné, ve VEPs na pohybovou stimulaci jsme u pacientù nalezli významnì redukované amplitudy hlavního vrcholu N160, prodloužené latence hlavního vrcholu P300 v ERPs a delší reakèní doby. Bìhem šestimìsíèní léèby memantinem nedošlo k významné zmìnì v žádném ze sledovaných parametrù. Závìr: Naše pilotní studie ukázala, že pacienti a kontroly se významnì liší ve VEPs na pohybové podnìty, což objektivnì potvrzuje nálezy dysfunkce vnímání pohybu u pacientù s ACH (napø. [1]). Potvrdili jsme také, že námi použitá varianta stimulace urèená k získání ERPs je vhodná pro odlišení skupiny pacientù s ACH od skupiny zdravých dobrovolníkù. Tento výsledek však neznamená, že bychom mohli vyšetøení ERPs doporuèit jako vhodný nástroj pro individuální diagnostiku ACH, a to proto, že ERPs vykazují velkou interindividuální variabilitu (hodnoty latency ERPs pacientù a kontrol se do jisté míry pøekrývají). Kromì toho, vyšetøení ERPs u pacientù s ACH je dosti obtížné, a jen ti, kteøí mají mírnou ev. støednì tìžkou ACH jsou schopni vyšetøení úspìšnì absolvovat. Mnohem slibnìjší je posouzení intraindividuálních zmìn ERPs pøi léèbì ACH. Aèkoliv jsme nenalezli žádné významné zkrácení latence vlny P300 bìhem léèby memantinem, lze tento náš nález hodnotit jako dùkaz pozitivního efektu memantinu, protože znamená, že došlo k významnému zpomalení vývoje jinak mnohem rychleji progredující nemoci. Klíèová slova: Alzheimerova choroba, zrakové evokované potenciály, kognitivní potenciály Purpose: The aim of our pilot study was to find out whether VEPs and/ or cognitive event related potentials (ERPs) can be used as an objective tool for diagnostics of Alzheimer disease (AD) and for assessment of Memantine (non-competitive NMDA channel antagonist) treatment effect. Methods: We tested 15 patients (6 women and 9 men, aged from 58 to 87 years) with diagnosis of mild to moderate Alzheimer disease (12–23 points of Mini Mental State Examination) in whom the medication by Memantine was indicated by the referring neurologist. All patients were electrophysiologically examined before beginning of the Memantine administration and 12 of them also after 3 and 6 months from the treatment onset. The electrophysiological examination consisted
53
of visual evoked potentials (VEPs) to pattern-reversal and motion-onset stimulation and of visually evoked ERPs recorded during an odd ball test, in which the letter X (frequent stimulus) and Arabic numerals 1-9 (rare stimulus) appeared pseudo randomly in proportion 7:3. The patients were instructed to count amount of numerals (Task 1) or they had to react to a digit appearance by joystick pressing (Task 2) – in this case we evaluated not only latency and amplitude of the main ERP peak P300 but also the reaction time (RT). In addition to the electrophysiological examination, we always performed neuropsychological ADAS cog test (Alzheimer Disease Assessment Scale – cognitive part). The same set of electrophysiological and psychological tests was also performed in a gender and age matched group of normal subjects not treated by Memantine. Results: Whilst pattern-reversal VEPs were comparable in both patients and controls, there were significantly smaller N160 peak amplitudes of motion-onset VEPs, longer P300 latencies of ERPs and longer reaction times in patients when compared with controls. During the first 6 months of the Memantine treatment, neither the ADAS test score, nor the VEP and ERP parameters changed significantly. Conclusion: Our pilot study showed that patients and controls differ significantly in motion-onset VEPs, which objectively confirmed the findings of dysfunction in motion perception in AD (e.g. [1]). We also confirmed that our variant of visual stimuli for ERPs acquisition is able to show a significant difference between controls and AD patients. Nevertheless, we cannot recommend the use of visual ERPs for individual AD diagnostics, because the ERPs display a high inter-individual variability (controls and patients latency values overlap to some extent). Moreover, it is rather difficult to obtain ERPs in AD patients, since only those with mild to moderate AD are able to perform the required tasks. More promising seems to be an evaluation of intra-individual ERP changes in AD treatment. Although we did not find any significant shortening of P300 latencies during 6 months therapy by Memantine, we still can interpret our results as showing a positive effect of Memantine in the sense of a distinct slowing down of otherwise quick cognitive deterioration. Key words: Alzheimer disease, Memantine, visual evoked potentials, cognitive potentials Podporováno grantem VZ MŠMT 0021620820 a 0021620816. LITERATURA Rizzo M. a Nawrot M. Perception of movement and shape in Alzheimer‘s disease. Brain, 121,1998, s. 2259-2270. prof. MUDr. Zuzana Kubová, CSc. Ústav patologické fyziologie, Lékaøská Fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové, Šimkova 870, 50038 Hradec Králové. E-mail:
[email protected] MÙŽEME PREDIKOVAT EFEKT RTMS PODLE PREFRONTÁLNÍ EEG KORDANCE? COULD WE PREDICT RESPONSE TO RTMS USING PREFRONTAL EEG CORDANCE? Kopeèek M.1,2, Brunovský M.1,2,3, Bareš M.1,2, Kožený J.1,2, Novák T.1,2, Stopková P.1,2, Šóš P.1,2, Krajèa V.3, Höschl C.1,2 1 Psychiatrické centrum Praha, Ústavní 91, Praha 8 – Bohnice, 18103 2 Klinika psychiatrie a lékaøské psychologie, 3. lékaøská fakulta, Karlova Univerzita, Praha 10 3 Oddìlení Neurologie, Fakultní nemocnice Bulovka, Praha SOUHRN: Cílem studie bylo zjistit, zda redukce theta kordance v pásmu theta po jednom týdnu léèby 1Hz repetitivní transkraniální magnetickou stimulací (rTMS) predikuje pokles depresivních pøíznakù po 4 týdnech léèby rTMS. Metodika: Celkem 26 hospitalizovaných pacientù s depresivní poruchou bylo léèeno 1Hz rTMS aplikovanou na pravou dorsolaterální prefrontální kùru. EEG data byla snímána na zaèátku a po jednom týdnu léèby. QEEG kordance byla vypoètena ze 3 frontálních elektrod v pásmu theta. Depresivní pøíznaky byly hodnoceny dle škály Montgomeryho a Åsbergové (MADRS). Výsledky: Byl poèítán lineární regresní model používající zlepšení v MADRS jako závislou promìnnou. Zmìna theta kordance po jednom týdnu léèby rTMS významnì predikovala redukci v MADRS (bet = 0,447, t = 2,40, p = 0,025, r = 0,447, adjustované R2 = 0,165). Závìr: Naše výsledky podporují hypotézu, že redukce prefrontální kordance v pásmu theta predikuje odpovìd na léèbu nejen v rámci antidepresiv, ale take pøi použití rTMS. Klíèová slova: rTMS, EEG, zobrazovací metody, depresivní porucha, predikce SUMMARY: The aim of the present study was to examine whether the reduction of theta prefrontal QEEG cordance value after 1 week of treatment is associated with MADRS reduction after 4 weeks of 1Hz repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS). Method: A total of 26 inpatients with depressive disorder, were treated with rTMS applied over the right dorsolateral prefrontal cortex for 4 weeks. EEG data were monitored at baseline and after 1 week of treatment. QEEG cordance was computed
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 at 3 frontal electrodes in theta frequency band. Depressive symptoms were assessed using Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Results: Linear regression model was calculated using improvement in MADRS as the dependent variable. The 1 week theta cordance change predicted MADRS reduction for 1Hz rTMS (beta = 0.447, t = 2.40, p = 0.025, r = 0.447, adjusted R2 = 0.165). Conclusion: Our data support hypothesis that prefrontal cordance reduction in theta band predict clinical response not only to antidepressive drugs but also to rTMS. Key words: rTMS, EEG, neuroimaging, depressive disorder, prediction Úvod: EEG kordance se jeví jako nejlepší prediktor léèebné odpovìdi na antidepresiva (Kopeèek, 2007). Naše pøedchozí studie ukázaly, že lze pomocí EEG kordance predikovat již po jednom týdnu léèby, zda pacienti odpoví na antidepresivní medikaci, pokud budou pacienti léèeni po dobu 4 týdnù (Bares et al., 2008a; Bares et al., 2007; Kopecek et al., 2007a; Kopeèek et al., 2007b), a potvrdili jsme tak pøedchozí zahranièní studie (Cook et al., 2002; Cook et al., 2005). V pøedkládané studii jsme provedli mìøení EEG kordance u pacientù, kteøí se zúèastnili dvojitì-slepé studie porovnávající efekt venlafaxinu ER a repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS) (Bares et al., 2009; Bares et al., 2008b). Pøedpokládali jsme, že stejnì jako pøi léèbì antidepresivy dojde po jednom týdnu léèby rTMS ke snížení kordance u pacientù, kteøí odpoví na léèbu za 4 týdny. Metodika: Do studie bylo zaøazeno celkem 53 pacientù splòující diagnostická kritéria depresivní poruchy dle DSM–IV, kteøí neodpovìdìli nejménì na jednu léèbu antidepresivy pøi stávající depresivní epizodì. Pacienti byli náhodnì pøiøazeni do skupiny léèené venlafaxinem ER (n = 27) a skupiny léèené rTMS (n = 26). Pacienti léèení rTMS dostávali placebo capsule, pacienti léèení venlafaxinem dostávali falešnou rTMS stimulaci. Protokol byl podrobnì diskutován již v minulosti (Bares et al., 2008b). EEG vyšetøení bylo provedeno pøed zaèátkem léèby a po jednom týdnu léèby. QEEG kordance byla poèítána ze 3 frontálních elektrod v theta pásmu. Podrobný popis vyšetøení lze nalézt v naší pøedešlé domácí publikaci (Bareš et al., 2006). Depresivní pøíznaky byly hodnoceny dle škály Montgomeryho a Åsbergové (MADRS). Výsledky: Byly poèítány tøi lineární regresní modely používající zlepšení v MADRS jako závislou promìnnou. Zmìna theta kordance po jednom týdnu léèby venlafaxinem ER významnì predikovala redukci v MADRS (beta = 0,495, t = 2,79, p = 0,01, r = 0,495, adjustované R2 = 0,213) jakož i pøi léèbì rTMS (beta = 0,447, t = 2,40, p = 0,025, r = 0,447, adjustované R2 = 0,165). Pokud jsme dali dohromady obì skupiny, zmìna theta kordance po jednom týdnu výnamnì predikovala odpovìï na léèbu (beta = 0,433, t = 3,363, p = 0,002, adjustované R2 = 0,171). Diskuze: Pokles kordance v theta pásmu po jednom týdnu léèby významnì koreloval s poklesem symptomatiky po 4 týdnech pøi léèbì venlafaxinem (r = 0,495) i léèbì rTMS (r = 0,447) a vysvìtloval varianci poklesu ve škále MADRS z 21 respektive 17 procent. Naše výsledky podporují hypotézu, že redukce prefrontální kordance v pásmu theta predikuje odpovìd na léèbu nejen v rámci antidepresiv, ale take pøi použití rTMS. Tyto výsledky poukazují na to, že pravostranná nízkofrekvenèní rTMS má alespoò èásteènì podobný efekt pùsobení na CNS jako léèba antidepresivy. Theta kordance tak není specifická pouze k léèbì antidepresivy, ale je citlivá ke zmìnì i jinými antidepresivními intervencemi. Tento nález potvrzuje existenci spoleèné cesty v léèbì depresivní poruchy a dále rozšiøuje možnost využití EEG kordance v bìžné klinické praxi. Podìkování: Podporováno granty 1M0517 (MŠMT), NR9330 (IGA MZ ÈR) a MZ0PCP2005 (MZ ÈR). LITERATURA Bares M, Brunovsky M, Kopecek M, Novak T, Stopkova P, Kozeny J, Sos P, Krajca V, Hoschl C. Early reduction in prefrontal theta QEEG cordance value predicts response to venlafaxine treatment in patients with resistant depressive disorder. Eur Psychiatry 2008a; 23:350-5. Bares M, Brunovsky M, Kopecek M, Stopkova P, Novak T, Kozeny J, Hoschl C. Changes in QEEG prefrontal cordance as a predictor of response to antidepressants in patients with treatment resistant depressive disorder: A pilot study. Journal of Psychiatric Research 2007; 41:319-325. Bares M, Kopecek M, Novak T, Stopkova P, Sos P, Kozeny J, Brunovský M, Hoschl C. Low frequency (1-Hz), right prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) compared with venlafaxine ER in the treatment of resistant depression: A double-blind, single-centre, randomized study. Journal of Affective Disorders 2009 in press. doi10.1016/ j.jad2009.01.032. Bares M, Kopecek M, Sos P, Novak T, Brunovsky M, Stopkova P. Dvojitì slepá, paralelní, randomisovaná studie porovnávající úèinnost 1Hz repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS) a venlafaxinu ER v léèbì rezistentní deprese: diskuze k protokolu. Psychiatrie 2008b; 12:4-7. Bareš M, Brunovský M, Kopeèek M, Stopková P, Novák T, Kožený J, Èermák J, Šóš P, Hoschl C. EEG v predikci odpovìdi na antidepresiva u pacientù s depresivní poruchou: pøehled a rozšíøená pilotní data. Psychiatrie 2006; 10:205-210. Cook IA, Leuchter AF, Morgan M, Witte E, Stubbeman WF, Abrams M. Early changes in prefrontal activity characterize clinical responders to
Krátká sdìlení
antidepressants. Neuropsychopharmacology 2002; 27:120-31. Cook IA, Leuchter AF, Morgan ML, Stubbeman W, Siegman B, Abrams M. Changes in prefrontal activity characterize clinical response in SSRI nonresponders: a pilot study. J Psychiatr Res 2005; 39:461-6. Kopecek M, Sos P, Brunovsky M, Bares M, Stopkova P, Krajca V. Can prefrontal theta cordance differentiate between depression recovery and dissimulation? Neuro Endocrinol Lett 2007a; 28:524-6. Kopeèek M. Jak pøedpovìdìt, že pacient odpoví na léèbu antidepresivy ? Psychiatrie pro praxi 2007; 8:208-210. Kopeèek M, Bareš M, Brunovský M, Stopková P. EEG kordance jako prediktor odpovìdi. Psychiatrie 2007b;11:78-81. MUDr. Miloslav Kopeèek, PhD. Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 – Bohnice E-mail:
[email protected] REPETITIVNÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE MOZEÈKU – MOŽNOSTI A MEZE STIMULACE REPETITIVE TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION OF THE CEREBELUM – POTENCIALITY AND LIMITS OF STIMULATION Kuncová A.1,2, Tišlerová B.2,3, Èerná L.2,4, Horáèek J.2, Kopeèek M.2,3 1 Psychiatrická léèebna Bohnice 2 Psychiatrické centrum Praha 3 Klinika psychiatrie a lékaøské psychologie, 3. lékaøská fakulta, Karlova Univerzita, Praha 4 Psychiatrická léèebna Kosmonosy SOUHRN: Cílem naší studie bylo zjistit, zda magnetické pole vznikající pøi konvenènì aplikované repetitivní transkraniální magnetické stimulaci (rTMS) dosáhne hloubky dostateèné pro stimulaci mozeèku. Mìøili jsme vzdálenost mozeèku od skalpu na snímcích magnetické rezonance a tu jsme porovnávali s dosahem standardnì aplikované rTMS. Zatímco mozeèkové hemisféry lze polem rTMS ovlivnit, vermis se jeví mimo dosah magnetického pole u minimálnì 40 %. Klíèová slova: rTMS, mozeèek, vzdálenost SUMMARY: The purpose of our study was to establish whether the cerebellum is attainable by conventionally applied repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). We measured the scalp-cerebellum distance on the magnetic resonance images and compared this measurement with the range of estimated magnetic field from standard rTMS application. According to our results, the cerebellum hemispheres are the possible goal of rTMS, but the vermis is out of the reach in more than 40 % of cases. Key words: rTMS, cerebellum, distance Úvod: Repetitivní transkraniální magnetická stimulace je neinvazivní nefarmakologická metoda, která umožòuje stimulaci èi inhibici mozkových oblastí. Tato metoda je využívána v léèbì depresivní poruchy, rezistentních sluchových halucinací, ale pøedevším experimentálnì v neurovìdách. S postupujícím poznáním o patofyziologii psychických i neurologických onemocnìní se ukazuje, že mozeèek je zapojen v celé øadì drah, mùže modulovat aktivitu hlubokých mozkových oblastí, které jsou jinak neinvazivní stimulaci nedostupné, a mùže sehrávat roli u onemocnìní s narušenou osou kortiko-subkortiko-cerebelární, jako je napø. spinocereberální ataxie, benigní tremor, deprese, schizofrenie, autismus, ADHD (Rapoport, 2001). V našich pøedešlých pracích jsme ovìøovali možnost rTMS mozeèku na ovlivnìní kognice a EEG aktivity (Kopeèek et al., 2004; 2006; Tišlerová et al., 2007). Povzbuzeni pracemi jiných autorù jsme se také vìnovali možnosti stimulace vermis, ale výsledky nebyly takové jako v pøípadì stimulace hemisfér (Tišlerová et al., 2008). Jeden z možných dùvodù byla pøílišná vzdálenost vermis pøi standardní aplikaci rTMS. Velikost intenzity magnetického pole klesá se vzdáleností od cívky, tudíž vzdálenost ovlivòované struktury je determinující faktor možnosti jejího ovlivnìní. Souèasnì uznávaný údaj možné hloubky stimulace se pohybuje od 15 do 21 mm (Epstein, 1994; Rudiak, 1994). Novìjší studie Thielschera (2004) hodnotila dosah 2 nejèastìji používaných komerènì vyrábìných cívek pøi relativní intenzitì 120 % s nálezem možného ovlivnìní tkánì do hloubky až 32,8 mm. V naší práci jsme ovìøovali, jaká je pravdìpodobnost zasáhnout mozeèkové struktury pomoci rTMS pøi takzvané stimulaci „na slepo“, kdy se používají k orientaci kraniometrické body, a zda v tomto hraje roli pohlaví. Pøi stimulaci vermis je místo umístìní cívky 2 cm kaudálnì od protuberantia occipitalis externa, pøi stimulaci mozeèkových hemisfér se cívka pøikládá 3 cm laterálnì od tohoto bodu. Hypotéza: Pøepokládali jsme, že u více jedincù bude možné dosáhnout pomocí rTMS mozeèkových hemisfér než vermis pøi stanovené maximální vzdálenosti skalp-kùra mozeèku 30 mm. Dále jsme pøedpokládali, že vzdálenost bude u mužù vyšší než u žen. Metoda: Soubor: Byla provedena analýza 36 snímkù magnetické rezonance od zdravých dobrovolníkù (13 mužù, 23 žen) ve vìku od 18 do 53 let. V souboru bylo 24 pravákù, 3 leváci a 9 ambidexterù. Sedm jedincù absolvovalo základní vzdìlání, 21 støední a 8 pak vysokoškolské. Snímky
54
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
Tabulka 1: Percentilové tabulky pro vzdálenost skalp-vermis, skalp-pravá hemisféra mozeèku a skalp-levá hemisféra mozeèku Percentily 5
10
25
50
75
90
95
17,51
18,88
23,025
27,05
37
41,09
44,11
vzdálenost skalp-pravá hemisféra mozeèku (mm)
13,755
13,97
16,05
18,8
22,025
33,89
38,445
vzdálenost skalp-levá hemisféra mozeèku (mm)
13,55
14,18
16,975
18,85
24,725
36,77
41,9
vzdálenost skalp-vermis (mm)
byly poøízeny na pøístroji Siemens 1,5 T. K hodnocení jsme použili Brain Sight Frameless neuronavigaton system. Metodika: Postupovali jsme shodnì s metodikou dosud provádìných rTMS mozeèku. Na sagitálním øezu jsme vyhledali protuberantii occipitalis externa a povrch skalpu nad ní jsme oznaèili znaèkou 1. Znaèku 2 jsme umístili dva cm pod znaèku 1 ve støední axiální èáøe. Zmìøili jsme vzdálenost mezi znaèkou 2, tedy tam, kam je pøikládán støed rTMS cívky a vermis (znaèka 3). V bodì znaèky 2 jsme si zobrazili transversální øez, na kterém jsme urèovali ostatní body. Znaèka 4 a 5 byla umístìn na skalpu 3 cm vpravo, respektive vlevo od znaèky 2. Od znaèek 4 a 5 jsme mìøili nejkratší vzdálenost k hemisféøe mozeèku. Pokud se pøed mozeèkem vyskytl occipitální lalok, mìøili jsme nejbližší vzdálenosti k nìmu a k mozeèkovým strukturám zvlášś. Hloubka dosahu magnetického pole závisí na intenzitì magnetického pole. Proto jsme stanovili dvì hranice ve vzdálenosti skalp-mozeèek 20 a 30 mm. Statistika: Vzdálenosti byly analyzovány pomocí deskriptivní statistiky. Rozdíl èetností pro dosažení 30 mm mezi vzdáleností skalp-vermis versus skalp-mozeèková hemisféra byly posuzovány Fisherovým exaktním testem, vliv pohlaví byl hodnocen podle Man-Whitneyho U testu. Hladina významnosti byla p < 0,05. Výsledky: Nebyl shledán rozdíl mezi pohlavími v žádné ze tøí stanovených vzdáleností, proto dále referujeme o celkových výsledcích pro obì pohlaví spoleènì. Prùmìrná vzdálenost vermis od povrchu hlavy byla 29,5 mm (s. o. 8,5, 95%IS 26,6 až 32,4) s min. 17 a max. 50,4. Vzdálenost levé mozeèkové hemisféry byla 22,1 mm (s. o. 8,31, 95%IS 19,27 až 24,9) s min. 12,7, max. 45,3, pravé mozeèkové hemisféry 20,6 mm (s. o. 7,1, 95%IS 18,2 až 22,9) s min 13,5 a max. 38,7. Pøi hodnocení vzdálenosti skalp-vermis byla vzdálenost delší jak 30 mm ve 42 % pøípadù. U levé hemisféry bylo 24 % snímkù za hranicí 30 mm. Fischer test rozdílných èetností pøekraèující vzdálenost 30 mm (exaktní p = 0,2). Vpravo pak 16 % snímkù pøekroèilo vzdálenost 30 mm. Fischer test rozdílných èetností vermis versus levá hemisféra mozeèku pøekraèující vzdálenost 30 mm (exaktní p = 0,036). U 29 % procent snímkù se pøed vermis vyskytoval okcipitální lalok a u 26 % snímkù se vyskytoval pøed pravou hemisférou mozeèku a u 21 % pak pøed levou hemisférou mozeèku. Pokud nastala tato situace, byl okcipitální lalok vždy pod hranicí 20 mm a mozeèkové struktury byly pøíliš daleko, než aby byly ovlivnìny rTMS. Diskuze: Naše práce ukazuje, že vermis byla v dosahu 30 mm v 58 % pøípadù, levý mozeèek v 76 % a pravý mozeèek pak v 84 % pøípadù. V pøípadì aplikace rTMS mozeèku „na slepo“ je tak nejlépe cílit rTMS na pravou hemisféru a intenzita by mìla dosahovat 120 % motorického prahu, tak jak to bylo uvedeno ve studii Thielschera (2004). Pøi použití slabšího pøístroje rTMS s nižší intenzitou prahu a dosahem jen 2 cm bychom ovlivnili jen asi u 13 % pøípadù vermis, u 55 % jedincù bychom ovlivnili levou resp. u 63 % pravou hemisféru mozeèku. V místì stimulace mozeèku se u každého 3–5 jedince objevuje okcipitání lalok, který èasto znemožòuje dosáhnout na oblast mozeèku pomocí standardní rTMS. Je tak jasné, že pro další experimentální práce s rTMS mozeèku bude nezbytné provedení magnetické rezonance k ovìøení dosažitelnosti mozeèku a eventuálnímu individualizovanému prahování intenzity magnetického pole. Pro eventuální rutinní aplikaci je potìšující, že nebyly zjištìny rozdíly ve vzdálenostech mezi pohlavími. Podporováno grantem MZÈR MZ0PCP 2005. LITERATURA Epstein, Charles M., Davey, Kent R.. Iron-Core Coils for Transcranial Magnetic Stimulation. Journal of Clinical Neurophysiology 2002; 376-381. Kopecek M, Storkova P, Kozeny J, Preiss M, Novak T, Dockery C, Horacek J. Influence of cerebellar rTMS to verbal fluency – pilot study. Psychiatrie 2004;8 (Suppl.3), 52-56. Kopecek M., Brunovský M., Novak T., Tislerova B., Horacek J., Höschl C. The effect of cerebellar rTMS on electrical brain activity detected by low resolution electromagnetic tomography. Psychiatrie 2006; 10 (Suppl. 3):54-58. Rudiak D, Marg E. Finding the depth of magnetic brain stimulation: a reevaluation. Electroencephalogr. Clin Neurophysiol. 1994;93(5):358-71. Rapoport M. The Cerebellum in Psychiatric Disorders. International Review of Psychiatry 13 (2001): 295–301.
55
Tislerova B, Kopecek M, Audrlicky J, Sos P, Brunovsky M, Horacek J. The changes of brain electrical activity after cerebellar rTMS revealed by loreta (low resolution brain electromagnetic tomography). European Psychiatry. 2007:22, Suppl. 1: S265-S266. B. Tislerova, M. Kopecek, J. Audrlicky, P.Sos, M. Brunovsky, J. Horacek: Differences in brain electrical activity after the cerebellar hemisohere and the vermis rTMS. European psychiatry 2008, Vol.23- Suppl. 1, S287-288. Thielscher A, Kammer T.,. Electric field properties of two commercial figure-8 coils in TMS: calculation of focality and efficiency. Clinical Neurophysiology 2004;1697-1708. MUDr. Alžbìta Kuncová Psychiatrická léèebna Bohnice Ústavní 91, Praha 8 E-mail:
[email protected] AKTIVITA CYTOCHROMU P4502D6 PØI DLOUHODOBÉ LÉÈBÌ PAROXETINEM VE SROVNÁNÍ SE ZDRAVÝMI DOBROVOLNÍKY CYP2D6 ACTIVITY IN PATIENTS LONG-TERM TREATED WITH PAROXETINE AND COMPARISON WITH HEALTHY VOLUNTEERS Žourková A.1, Slanaø O.2, Juøica J.3,4, Veèeøová M., Matoušková O.2 1 Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno 2 Oddìlení klinické farmakologie 1. LF UK a VFN, Praha 3 Farmakologický ústav LF MU Brno 4 Biochemický ústav LF MU Brno SOUHRN: Do komparativní studie bylo zaøazeno celkem 56 pacientù s depresivní nebo anxiózní poruchou léèených paroxetinem. Kontrolní soubor sestával z 56 vìkem a pohlavím odpovídajících dobrovolníkù. Cílem studie bylo stanovit, jak ovlivòuje léèba paroxetinem fenotyp CYP2D6 ve vztahu ke genotypu CYP2D6. MR dextrometorfanu byl významnì vyšší ve skupinì pacientù v porovnání s kontrolní skupinou. Frekvence PM byla podle MR v souboru pacientù 63,2 %, zatímco významnì nižší byla v kontrolním souboru 12,5 %. Frekvence variantních funkènì deficitních alel v obou souborech se významnì nelišila a byla zároveò i podobná naší zdravé populaci. Léèba paroxetinem vedla k významnému snížení metabolické aktivity CYP2D6 ve skupinì pacientù s genetickou výbavou odpovídající extenzivním metabolizátorùm. Klíèová slova: CYP2D6, genotyp, paroxetin SUMMARY: Totally 56 patients with depressive or anxiety disorder treated with paroxetine were enrolled into the study. Age-, and sex-matched control group was created from 56 volunteers. The aim of our study was to evaluate into which extent is CYP2D6 phenotype affected by paroxetine treatment in relation to CYP2D6 genotype. Metabolic ratio of dextromethorphan was significantly higher in the patient group. Frequency of PM were 63.2% and 12.5% in patient and control groups, respectively. Allelic frequency was similar in both groups and did not substantially differ from expected value in Czech healthy population. Paroxetine treatment leads to a highly significant reduction of CYP2D6 activity in subjects genotyped as wild-type EMs. Key words: CYP2D6, phenotype, paroxetine Úvod: Pøestože je u èlovìka popsáno více než 50 rùzných proteinù cytochromu P450, probíhá metabolizmus léèiv pøevážnì pøes 5–6 hlavních enzymových cest. Pøibližnì 40 % léèiv je pøitom odbouráváno geneticky polymorfní cestou, pøièemž nejvýznamnìjší je cytochrom P450 2D6 (CYP2D6). Polymorfizmus CYP2D6 je považován za velmi významný rizikový faktor pro ne zcela optimální toleranci léèiva v bìžné populaci (Phillips et al., 2001; Slanaø et al., 2007). Podobný vliv na intoleranci léèiv, jako má genetický polymorfizmus, mùže mít i inhibice pøíslušné metabolické cesty. Paroxetin je øazen mezi velmi silné inhibitory CYP2D6. V pøedchozích sdìleních jsme prezentovali ve výstupech sledování vlivu inhibice CYP2D6 paroxetinem vyšší výskyt sexuálních dysfunkcí u pomalých metabolizérù na hladinì statistické významnosti (Žourková et al., 2008). Cílem pøedkládané studie bylo stanovit, zda budou nalezeny rozdíly v genotypu a fenotypu CYP2D6 a výskytu sexuálních dysfunkcí u zdravých neléèených jedincù ve srovnání s jedinci léèenými paroxetinem.
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 Metody: Do komparativní studie bylo zaøazeno celkem 56 pacientù (38 žen a 18 mužù; prùmìrný vìk 41,5 ± 9,5 let) léèených paroxetinem, z nichž u 22 byla diagnostikována depresivní a u 34 anxiózní porucha. Paroxetin byl podáván v prùmìrné dávce 22,9 ± 9,2 mg/den se støední dobou podávání 20 mìsícù. Nejkratší doba léèby paroxetinem byla 6 týdnù. Kontrolní soubor byl sestaven z 56 vìkem a pohlavím odpovídacích nepøíbuzných dobrovolníkù (36 žen a 20 mužù; prùmìrný vìk 40,1 ± 10,6 let bez deprese nebo anxiózní poruchy. Pøed zaøazením do studie podepsali všichni pacienti i dobrovolníci informovaný souhlas. Klinické sledování bylo hodnoceno podle standardních metod Clinical Global Impression-Severity of Illness Scale (CGIS) a Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). U všech pacientù i dobrovolníkù byl stanoven fenotyp CYP2D6 pomocí modelového léèiva dextrometorfanu stanovením metabolického pomìru (MR) koncentrace mateøské látky a jejího metabolitu dextrorfanu v 8 h sbìru moèi. Modelové léèivo bylo subjektùm podáno v ranních hodinách nalaèno. V prùbìhu studie bylo u pacientù i dobrovolníkù anamnesticky vylouèeno užívání léèiv potenciálnì ovlivòujících aktivitu CYP2D6 s výjimkou studijní medikace. Koncentrace dextrorfanu a dextrometorfanu byly stanoveny pomocí HPLC a hranice pro odlišení PM byla pøi MR = 0,3. U všech subjektù byl dále stanoven genotyp CYP2D6 z leukocytární DNA periferní krve podle døíve publikované metody (Buzková et al., 2008) detekcí nejèastìji se vyskytujících variantních alel CYP2D6*3, *4, *5, *6 a duplikace/multiplikace genu. Fenotyp PM byl predikován pøi pøítomnosti dvou funkènì deficitních alel, fenotyp UM byl stanoven pøi pøítomnosti 3 nebo více funkèních alel genu CYP2D6. V ostatních pøípadech byl predikován fenotyp EM. Získaná data byla statisticky hodnocena pomocí PC programu STATGRAPHICS Plus for Windows 3.1. Statistická významnost byla hodnocena na hladinì p < 0,05. Støední hodnoty byly porovnávány Mann-Whitney testem, χ2 test byl použit pro porovnání kategorických dat. Výsledky a diskuze: Základní porovnání obou souborù je uvedeno v tabulce 1. MR dextrometorfanu byl významnì vyšší ve skupinì pacientù v porovnání s kontrolní skupinou. Tomuto výsledku také odpovídá vysoce významnì èetnìjší výskyt PM ve skupinì pacientù. Frekvence PM podle MRv souboru pacientù byla 63,2 %, zatímco v kontrolním souboru 12,5 %, pøièemž oèekávaný výskyt PM v naší populaci je pøibližnì 5– 10 %. Oproti oèekávané frekvenci výskytu PM byla tedy skupina pacientù výraznì odlišná a kontrolní soubor vykazoval také nevýznamnì vyšší zastoupení PM. Tento výsledek byl ve skupinì pacientù zpùsoben inhibicí aktivity CYP2D6 u geneticky klasifikovaných EM paroxetinem, zatímco v pøípadì kontrolního souboru je mírný rozdíl pravdìpodobnì zpùsoben relativnì malou velikostí souboru s ohledem na poèet PM. Distribuce hodnot MR v žádné z obou skupin neodpovídala normálnímu rozložení, což je v zásadì oèekávaný výsledek. Ve skupinì pacientù je odchylka od normálního rozložení zpùsobena kombinací vlivu genetického polymorfizmu i inhibice paroxetinem. V kontrolním souboru byl pravdìpodobnì podkladem jen genetický polymorfizmus. Frekvence variantních funkènì deficitních alel v obou souborech se významnì nelišila a byla zároveò i podobná naší zdravé populaci. Ve skupinì PM léèených paroxetinem byla zjištìna dysfunkèní skóre ve všech položkách škály ASEX, v celkovém skóre u 44 dysfunkèních pacientù byl rozdíl statisticky významný (p = 0,01). U neléèených dobrovolníkù bylo dysfunkèní skóre škály ASEX nalezeno u 6 žen a jednoho muže, pøièemž v tomto souboru byl zjištìn metabolický genotyp *1 *1, resp. *1 *4 a dextrometorfanový test ukazoval hodnoty pro EM. Dá se pøedpokládat, že se na poruchách sexuálních funkcí ve skupinì pacientù podílela léèba paroxetinem vèetnì jím vyvolané inhibice CYP2D6, která mùže interferovat s dopaminovou neurotransmisí. Výskyt poruch sexuálních funkcí u neléèených kontrol nepøesáhl bìžné hodnoty v èeské populaci. Tabulka 1: Sumarizace základních výsledkù a statistického srovnání skupin pacientù a dobrovolníkù Soubor pacientù
Kontrolní skupina
Statistická významnost
0,490 (± 0,9112)
0,00235 (± 1,2481)
P < 0,001
Poèet EM/PM (fenotyp)
21/36
49/7
χ2 = 30,75 P < 0,001
Poèet EM/PM (genotyp)
50/7
55/1
χ2 = 3,27 p = 0,07
Frekvence deficitních alel (%)
29
20
χ2 = 1,73 ns
MR
Hodnoty uvedeny jako medián (±SD) nebo poèet subjektù Závìr: Léèba paroxetinem vedla k významnému snížení metabolické aktivity CYP2D6 ve skupinì pacientù s genetickou výbavou odpovídající rychlým metabolizátorùm a s nejvìtší pravdìpodobností se podílela na poruchách sexuálních funkcí.
Krátká sdìlení
Práce b yla finanènì podpoøena VZ MŠMT 0021622404 a VZ MSM0021620849. LITERATURA Buzkova H, Pechandova K, Slanar O et al. Frequency of single nucleotide polymorphisms of CYP2D6 in the Czech population. Cellular Biochemistry and Function, 2008, 26: 76-81. Park YH, Kullberg MP, Hinsvark ON. Quantitative determination of dextromethorphan and three metabolites in urine by reversed-phase high performance liquid chromatography. J. Pharm. Sci. , 1984, 73: 24-29. Phillips KA, Veenstra DL, Oren E, Lee JK, Sadee W. Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions: a systematic review. Jama, 2001, 286,: 2270-2279. Slanar O, Drazd‘áková M, Babiárová K, Pechandová K, Buzková H, Perlík F, Zima T. Genotypizace cytochromu P450 2D6 a 2C19. Cas Lek Cesk. 2007;146(9):708-11. Žourková A, Èešková E, Hadašová E, Ravèuková B. Links among paroxetine-induced sexual dysfunctions, gender, and CYP2D6 activity, Journal of Sex and Marital Therapy, 2008, 33: 343-355. Žourková A, McCaskey Hadašová E, Flodrová E, Juøica J, Kašpárek T, Zahradníková L. Možnosti aplikace testování aktivity CYP2D6: pøehled dosavadních výsledkù více než desetileté spolupráce genetiky, farmakologie a psychiatrie. Psychiatrie, èasopis pro moderní psychiatrii, Praha , 2008,12 (suppl.2): 52-56. prof. MUDr. Alexandra Žourková, CSc. Psych. klinika LF MU a FN Jihlavská 20, 625 00 Brno E-mail:
[email protected] CEREBELÁRNÍ DYSFUNKCE U ADHD, AUTISMU A DALŠÍCH CHOROB CEREBELLAR DYSFUNCTION IN ADHD, AUTISM AND IN THE OTHER DISORDERS Zumrová A.1, Goetz M.2, Kopeèková M.3, Kynèl M.4, Masopust J.5, Maulisová A.1, Schwabová J.1 1 Klinika dìtské neurologie UK 2. LF a FN Motol, Praha 2 Klinika dìtské psychiatrie, UK 2. LF a FN Motol, Praha 3 Ústav biochemie a lékaøské genetiky UK 2. LF a FN Motol, Praha 4 Klinika zobrazovacích metod UK 2. LF a FN Motol, Praha 5 Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové SOUHRN: Tradièní pohled na mozeèkové funkce, který zahrnoval poruchy regulace motorické koordinace, rovnováhy a artikulace, byl v posledních letech zmìnìn. Klinické, neuroanatomické, behaviorální a funkèní neurozobrazovací studie poukázaly na roli mozeèku i v kognitivních funkcích, zahrnujících exekutivní, vizuálnì-prostorové a øeèové schopnosti, stejnì tak jako afektivní poruchy ve smyslu od emoèního oploštìní a deprese až po psychotické pøíznaky. V pøípadì hyperaktivity s poruchou pozornosti (Attention Deficit Hyperactivity Disorders; ADHD) se jedná nejpravdìpodobnìji o dysfunkci prefrontocerebelárního okruhu. Spektrum autistických poruch vykazuje obvykle postižení rùzných kombinaci temporálních a cerebelárních struktur. V rámci symposia jsou pøedkládána k diskusi vlastní i literární experimentální a klinická data. Klíèová slova: cerebelum, cerebelární kognitivnì-afektivní syndrom, ADHD, autismus, spinocerebelární ataxie SUMMARY: The traditional view on the functions of the cerebellum consists of the regulation of motor coordination, balance and motor speech has been challenged in recent years. Clinical, neuroanatomic, behavioral, and functional brain-imaging studies suggest a role for the cerebellum in cognitive functions, including executive, linguistic abilities, visualspatial, and with affective disturbance ranging from emotional blunting and depression to psychotic features. In Attention Deficit Hyperactivity Disorders (ADHD) cerebellar functions may be implicated, with prefrontocerebellar loop dysfunction disrupting normal functioning of the prefronto-striatal loop. Autism Spectrum Disorders usually show different combinations of temporal lobe and cerebellum under function; however findings of studies are heterogeneous. In this symposium our and literature experimental and clinical data will be discussed. Key words: cerebellum, cerebellar cognitive affective syndrome, ADHD, autism, spinocerebellar ataxias V posledním desetiletí již není mozeèek považován za výhradnì motorickou strukturu. Neurozobrazovací metody v kombinaci s neuropsychologickým vyšetøováním umožòují postupnì odkrývat zapojení cerebela do neuronálních okruhù a odvozovat jeho funkce. Bylo prokázáno, že poškození urèitých oblastí mozeèku mùže zpùsobit zhoršení i v nemotorických procesech, zvláštì v rychlosti a pøenosu vnímání senzorických informací.
56
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
Mozeèek hraje dùležitou roli v zrakovì prostorových funkcích a pamìti, pozornosti, kontrole impulzù, emotivitì a exekutivních funkcích. Morfologické abnormity mozeèku byly zjištìny u pacientù se schizofrenií, poruchami nálady, autismem, demencí, ADHD a u nejrùznìjších tzv. neurodegenerativních/neurometabolických/neurogenetických chorob. Pøedpokládá se, že mozeèek mimo jiné moduluje talamo-striato-cerebrální okruhy a pøíznaky, které byly popsány pøi postižení tìchto okruhù, mohou v skuteènosti vycházet z primárního postižení cerebela èi spojujících drah. Fascinující souvislosti, které vycházejí najevo pøi studiu souèasného stavu „cerebelo-cerebrální komunikace“, vedou ke studiu morfologie a funkce tìchto struktur. Mozeèek se jako nová struktura nervové soustavy objevuje zøejmì pøed 500 milióny let v kambriu, u kruhoústých, jako ploténka, jež pøijímá informace týkající se rovnováhy z akusticko-laterálních jader prodloužené míchy (archicerebelum, vestibulární mozeèek = vestibulocerebelum). Pozdìji tvoøí tato èást mozeèku u ptákù a savcù tzv. lobus flocculonodularis. Pøed 142–65 miliony let vzniká u žralokovitých ryb paleocerebelum (spinální mozeèek = spinocerebelum). Je pak hlavní èástí mozeèku u ryb, plazù a ptákù. U savcù se pøed 65–55 miliony let objevuje nová struktura – neocerebelum (korový mozeèek). U savcù má mozeèek a mozeèková kùra rozsáhlé reciproèní spoje s neokortexem. Zajímavé jsou práce antropologické, které upozoròují na „rychlý“ rozvoj mozkovny právì v oblasti zadní jámy u pøedchùdcù èlovìka v pliocénu a pleistocénu a spojují ho s rozvojem deklarativních a procedurálních funkcí této struktury (Weaver, 2005). Bìhem ontogeneze èlovìka nacházíme základ mozeèku, rombencefalon, už koncem 1. intrauterinního mìsíce života. Do pøední èásti rombencefala se zanoøují axony bunìk z míchy a vytváøejí základ spinocerebela. Pozdìji se vytvoøí v této pøední èásti záøez, fissura prima, která ji rozdìlí na lobus anterior a posterior. Do lobus posterior vrùstají axony bunìk z nuclei pontis, napojené na axony korové, a dávají tak základ pontocerebelu (kortikocerebelu). Rùstem postranních èástí a jejich rýhováním v intrauterinním 5. mìsíci vznikají hemisféry mozeèku. Do nich prorùstá øada kortikoponto-cerebelárních projekcí, což vede k funkènì komplikovanému dìlení mozeèku se støídajícími se oblastmi vlivu kùry, míchy a vestibulárního aparátu. Poslední genetické výzkumy ukazují, že ke správnému rùstu a zrání mozeèku je potøeba správná funkce stovek genù, jejichž poèet není zatím zdaleka koneèný (Matsuki et al., 2005). Pøíkladem je napøíklad Rettùv syndrom, u kterého byla prokázána ve vývoji nedostateèná arborizace Purkyòových bunìk (Watson et al., 2005). Funkènì je mozeèek zapojen paralelnì k ascendentním i descendentním motorickým drahám a má úlohu komparátoru, tedy nalézá disproporci mezi právì existující polohou (informován z míchy a vestibulárního aparátu) a novým stavem, do kterého chce organizmus „dostat“ mozková kùra (informován kortiko-ponto-cerebelárním spojením). Nalezený rozdíl mezi „existujícím“ a „chtìným“ opraví mozeèek tak, aby byl èasovì i výkonnostnì sladìn s již existujícím stavem, nebo s právì probíhajícími motorickými povely èi reflexy nižších motorických center. Mozeèková aferentace probíhá mimo naše vìdomí, eferentní vlivy mozeèku nemùžeme volnì øídit. Každému volnímu pohybu pøedchází tok impulzù v dráze kortiko-ponto-cerebelární, následovaný zvýšeným pøívodem impulzù v dráze cerebelo-talamo-kortikální (do motorické kùry), a teprve potom se objevují signály v pyramidové dráze, které zamýšlený volní pohyb uskuteèní (v souèinnosti s kmenovou motorikou, která je pod souèasným vlivem mozeèku). Mozeèkové funkce dozrávají ještì dlouho postnatálnì, nejèastìji se udává, že až do 6. roku vìku dítìte. Spinocerebelární syndrom jako výraz poruchy funkce mozeèku a jeho dostøedivých a odstøedivých drah zahrnuje poruchu kontroly volních pohybù vèetnì pohybù oèních bulbù a artikulace, poruchu udržování rovnováhy, poruchu reflexní regulace svalového tonu a v neposlední øadì i poruchy v oblasti poznávacích funkcí a emotivity. Poslednì zmiòované byly do mozeèkové symptomatologie zahrnuty pomìrnì nedávno (Schmahmann et al., 1998) na základì klinických pozorování, nicménì další práce založené napø. na funkèních zobrazovacích metodách èi retrográdním transneuronálním transportu HSV1 je potvrzují a ukazují další prostor pro biomedicínský výzkum (Imamizu et al., 2003; Higuchi et al., 2007). Pøíèinou neurodegenerativního onemocnìní mozeèku bývá nejèastìji abnormalita genetická, která vyvolá biochemickou poruchu. Jde buï o omezení produkce nìkteré potøebné bílkoviny, nebo o modifikaci její struktury, která je biologicky nepoužitelná. Buòka mùže produkovat i bílkovinu, která je vyslovenì toxická. Porucha metabolizmu buòky vede k morfologickým odchylkám a pøedevším ke ztrátì funkcí poškozených populací neuronù, což se následnì projeví ve funkèních zmìnách mozeèkových funkcí – dle recentních studií ne vždy prokazatelných na úrovni zobrazovacích metod (Timmann et al., 2007). Porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD; Hyperkinetická porucha; døíve oznaèovaná také jako lehká mozková dysfunkce, LMD) je nejèastìjší duševní poruchou v dìtském vìku – trpí jí 6–8 % školních dìtí. Až u 60 % jedincù s ADHD pøetrvají pøíznaky do dospìlosti a jejich život nadále vážnì narušují. Porucha aktivity a pozornosti zároveò pøedstavuje významný rizikový faktor pro rozvoj další duševní poruchy, která se v prùbìhu dìtství a adolescence rozvine až u 70 % pacientù. Pùvodnì se pøedpokládalo, že pøíèinou LMD (ADHD) je minimální poškození centrální nervové soustavy vznikající v raných vývojových obdobích – bìhem gravidity, pre- èi èasnì postnatálnì. Na základì
57
recentních studií však vystupuje stále více do popøedí jako primární etiologický faktor genetická komponenta. V rozsáhlých metaanalýzách údajù publikovaných do roku 2005 (neuropsychologie ADHD, strukturální zobrazení, funkèní zobrazení) se však ukázalo, že pouze polovina pacientù vykazuje poruchy kognitivních funkcí vyššího øádu (tzv. exekutivních), které by odpovídaly poškození prefrontální oblasti. Dále bylo zjištìno, že nálezy snížené funkce prefrontálního kortexu nejsou pøi funkèním zobrazení konzistentní a strukturální a funkèní abnormity se týkají i dalších struktur CNS, jako jsou talamus, corpus callosum a v nejnovìjších studiích také mozeèek. To otevírá cestu hypotéze o víceèetných funkèních èi minimálních morfologických abnormitách, které se pak projeví rùznými klinickými syndromy. Autismus je z pervazivních vývojových poruch nejfrekventnìjší, první symptomy se vìtšinou objevují pøed 3. rokem života a v rùzné míøe pøetrvávají celý život. Základními symptomy autismu jsou porucha socializace, porucha komunikace, kognitivních schopností, odlišnost emoèního prožívání a z toho vyplývající nezvyklé chování. Na etiologii autismu se nepochybnì podílejí jak faktory vnìjšího prostøedí, tak genetické a právì proto dosud odolává pøesnìjší diagnostice. Úèast poruch cerebelárních funkcí pøi klinické manifestaci autismu se zdá neoddiskutovatelná, avšak není dosud jasné, zda se jedná o kauzální pøíèinu, i dùsledky sekundární. Cerebrocerebelární systém se zøejmì skládá ze samostatnì organizovaných paralelních anatomických subsystémù, které slouží jako podklad pro rozdílnì organizované funkèní systémy. Dosavadní nálezy sice pùvodnì svìdèily pro topografickou organizaci lidského mozeèku se somatosenzorickým homunkulem v pøedním laloku, kognitivními pochody v neocerebelu v lobulech VI a VII a emotivitou ovlivnìnou zejména vermis, avšak recentní souhrnné studie jednoznaènì anatomický korelát nepotvrzují, lépe øeèeno – nemohou potvrdit anatomický korelát a vylouèit funkèní souvislosti (Timmann et al., 2007; Webb et al., 2009). V rámci sympozia jsou pøedkládána k diskuzi vlastní i literární experimentální a klinická data. Podporováno grantem IGA MZ ÈR 2008-2011 Spinocerebelární ataxie a výzkumným zámìrem VZ FN Motol MZO 0064203-6505. LITERATURA Imamizu H, Kuroda T, Miyauchi S, Yoshioka T, Kawato M. Modular organization of internal models of tools in the human cerebellum. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(9):5461-6. Lavezzi AM, Ottaviani G, Matturri L. Ontogenesis of human cerebellar cortex and biopathological characterization in sudden unexplained fetal and infant death. Virchows Arch 2007;450(1):31-40. Matsuki, T., Hori, G., and Furuichi, T. Gene expression profiling during the embryonic development of mouse brain using an oligonucleotide-based microarray system. Mol. Brain Res. 2005;136:231-254. Higuchi S, Imamizu H, Kawato M. Cerebellar activity evoked by common tool-use execution and imagery tasks: an fMRI study. Cortex 2007;43(3):350-8. Schmahmann JD, Weilburg JB, Sherman JC. The neuropsychiatry of the cerebellum - insights from the clinic. Cerebellum 2007;6(3):254-67. Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain. 1998;121:561-79. Timmann D, Daum I. Cerebellar contributions to cognitive functions: a progress report after two decades of research. Cerebellum 2007;6(3):15962. Watson CM, Pelka GJ, Radziewic T, Shahbazian MD, Christodoulou J, Williamson SL, Tam PP. Reduced proportion of Purkinje cells expressing paternally derived mutant Mecp2308 allele in female mouse cerebellum is not due to a skewed primary pattern of X-chromosome inactivation. Hum Mol Genet. 2005;14(13):1851-61. Weaver AH. Reciprocal evolution of the cerebellum and neocortex in fossil humans. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(10):3576-80. Webb SJ, Sparks BF, Friedman SD, Shaw DW, Giedd J, Dawson G, Dager SR. Cerebellar vermal volumes and behavioral correlates in children with autism spectrum disorder. Psychiatry Res. 2009 Feb 24. MUDr. Alena Zumrová, Ph.D. Klinika dìtské neurologie UK 2. LF a FN Motol V úvalu 84 150 00 Praha 5-Motol E-mail
[email protected]
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 PRAVOSTRANNÁ, NÍZKOFREKVENÈNÍ (1HZ), REPETITIVNÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE (RTMS) V LÉÈBÌ REZISTENTNÍ DEPRESE V POROVNÁNÍ S VENLAFAXINEM ER. VÝSLEDKY DVOJITÌ SLEPÉ, RANDOMIZOVANÉ STUDIE THE RIGHT-SIDED, LOW FREQUENCY (1 HZ) REPETITIVE TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION (RTMS) IN THE TREATMENT OF RESISTANT DEPRESSION COMPARED WITH VENLAFAXINE ER. THE RESULTS OF THE DOUBLE-BLIND, RANDOMIZED STUDY Bareš M.1,2,3,4, Novák T.1,2,3, Kopeèek M.1,2,3, Šoš P.1,2,3, Stopková P.1,2,3, Brunovský M.1,2,3, Kožený J.1,2,3, Höschl C.1,2,3 1Psychiatrické centrum Praha, Ústavní 91, Praha 8 – Bohnice 23. lékaøská fakulta, Univerzita Karlova, Praha 3Centrum neuropsychiatrických studií 4Lékaøská fakulta Hradec Králové, Univerzita Karlova SOUHRN: Cíl studie: Ètyøtýdenní, dvojitì slepá, randomizovaná studie porovnávala úèinnost 1 Hz rTMS aplikované na pravý dorsolaterální prefrontální kortex s venlafaxinem ER v léèbì pacientù s rezistentní depresí. Metoda: Celkem 60 hospitalizovaných pacientù s diagnózou depresivní poruchy (DSM IV), kteøí neodpovìdìli alespoò na 1 pøedchozí antidepresivní léèbu, bylo randomizováno do 2 skupin: 1. rTMS + placebo, 2. venlafaxin ER + placebo stimulace. Primárním ukazatelem výsledku byla redukce skóru v škále Montgomeryho a Åsbergové (MADRS). Odpovìï na léèbu byla definována jako redukce skóru v MADRS ≥ 50 %. Výsledky: Obì léèebné skupiny se mezi sebou nelišily v redukci skóru ve škále MADRS v prùbìhu celé studie (p = 0,38). Skupiny se nelišily ani v podílu dosažených odpovìdí (rTMS 33 %, venlafaxin 39 %) èi poètu pøedèasných vyøazení ze studie. V obou skupinách došlo k signifikantní redukci skóru v MADRS. Závìr: Nebyl zjištìn rozdíl v úèinnosti akutní léèby (odpovìï na léèbu, redukce skóru MADRS) 1 Hz pravostrannou rTMS a venlafaxinem u pacientù s rezistentní depresí. Klíèová slova: nízkofrekvenèní rTMS; rezistentní deprese; venlafaxin; pravý dorsolaterální prefrontální kortex SUMMARY: Objective: This 4-week, double-blind, randomized study compared efficacy of l Hz rTMS over the right prefrontal dorsolateral cortex with venlafaxine ER in the treatment of resistant depression. Methods: A total of 60 inpatients with depressive disorder (DSM-IV criteria), who previously did not respond to at least one antidepressant treatment, were randomly assigned to 1 Hz rTMS with placebo and venlafaxine ER with sham rTMS for 4 weeks. The primary outcome measure was score change in the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). The response was defined as a ≥ 50 % reduction of MADRS. Results: There was no significant difference between treatment groups in MADRS (p = 0.38) scores from baseline to endpoint. Response rate for rTMS (33 %) and venlafaxine (39 %) and drop-out rate did not differ between treatment groups. There were significant reductions of MADRS, CGI and BDI-SF scores in both groups. Conclusion: We did not detect any differences in the efficacy of acute treatment between 1Hz right-sided rTMS and venlafaxine ER in patients with resistant depression. Key words: low frequency rTMS; resistant depression; venlafaxine; right dorsolateral prefrontal cortex Úvod: RTMS (repetitivní transkraniální magnetická stimulace) je neinvazivní metoda mozkové stimulace magnetickým polem. Bìhem posledních deseti let bylo provedeno více než 20 klinických studií hodnotících úèinnost rTMS v léèbì rezistentní deprese (Lam et al., 2008). Postavení rTMS v souèasných vodítcích v léèbì zùstává nejasné a jedním z dùvodù mùže být nedostatek studií porovnávajících rTMS s ostatními antidepresivními intervencemi (Anderson et al., 2008). Cílem naší studie bylo porovnat v rámci dvojitì slepé, randomizované studie úèinnost 1 Hz rTMS pravého dorsolaterálního prefrontálního kortexu (PDLPK) a venlafaxinu ER v 4týdenní léèbì pacientù s depresivní poruchou, kteøí neodpovìdìli alespoò na 1 pøedchozí adekvátní antidepresivní léèbu. Metoda a subjekty: Jednalo se o dvojitì slepou, randomizovanou studii, která probíhala u pacientù ve vìku 18–65 let hospitalizovaných v Psychiatrickém centrum Praha od èervna 2005 do èervence 2008. Po krátkém oèišśovacím období (5–9 dní) byli pacienti randomizováni do skupiny léèené 1 Hz rTMS PDLPK (600 pulsù, 100 MT, celkem 20 sezení) v kombinaci s placebem nebo do skupiny léèené venlafaxinem ER v dávce nejménì 150 mg/den v kombinaci s placebovou stimulací. Byla použita vyøazovací kritéria obvyklá v kontrolovaných studiích s antidepresivy a rTMS. Studie byla schválena lokální EK a podléhala regulaci SÚKL. Primárním nástrojem hodnocení úèinnosti léèby byla redukce skóru ve škále Montgomeryho a Åsbergové pro hodnocení deprese (MADRS, Montgomery a Asberg, 1978). Dále byly použity škály Globálního klinického dojmu (CGI, Guy, 1976) a Beckùv inventáø depresivních pøíznakù – krátká verze (BDI-SF, Beck et al., 1974). Odpovìï na léèbu byla definována jako ≥ 50 redukce skór ve škále MADRS. Hodnocení stavu pacienta probíhalo každý týden. Byla provedena ITT (Intended to treat) analýza s použitím metody LOAN (Last observation analysis). K vyhodnocení dat byla použita analýza rozptylu (ANOVA), párové a nepárové t-testy a Fischer Exact test (vše oboustranné testy na 5% hladinì významnosti). Výsledky: Celkem 60 pacientù bylo randomizováno a do ITT analysy bylo zaøazeno 27 pacientù na rTMS a 31 pacientù léèených venlafaxinem
Krátká sdìlení
ER. Vstupní demografické (vìk, pohlaví) a klinické charakteristiky (kupø. poèet pøedchozích epizod, délka depresivní poruchy, poèet pøedchozích neúspìšných léèeb indexové epizody) se mezi skupinami nelišily. Bìhem studie nebyl zjištìn mezi léèebnými skupinami signifikantní rozdíl ve skóru MADRS (interakce èas x skupina , F =1,01, df = 4,224, p = 0,38). Prùmìrná zmìna skóru MADRS byla ve skupinì rTMS 7,56 ± 7,0 bodu a ve venlafaxinové skupinì 8,19 ± 7,9 bodu (p = 0,75). Nebyly detekovány ani meziskupinové rozdíly ve škálách CGI a BDI. V obou skupinách došlo k signifikantní redukci skórù ve všech hodnotících škálách. Nelišil se poèet respondérù (rTMS 33 %, venlafaxin 39 %, p = 0,36) v obou skupinách ani poèet pøedèasnì vyøazených ze studie (rTMS 3/29, venlafaxin 5/31, p = 0,71). Diskuze: Tato dvojitì slepá randomizovaná studie je podle našich znalostí první, která porovnává úèinnost nízkofrekvenèní rTMS PDLPK s antidepresivem v akutní léèbì rezistentní deprese. V pøedchozích studiích, které byly pouze dvoutýdenní, byla použita vysokofrekvenèní rTMS (Klein et al., 2000; Fregni et al., 2004; Chistyakov et al., 2005). Hlavním nálezem studie je , že 33 % pacientù s rezistentní depresí dosáhne po 4 týdnech léèby kritéria odpovìdi a že nebyl zjištìn rozdíl mezi úèinností rTMS a venlafaxinu. Relativnì nízké procento odpovìdí v obou skupinách není pøekvapující u pacientù, kteøí již neodpovìdìli na pøedchozí léèbu (Lam et al., 2008; Rush et al., 2006). Závìr: Výsledky této studie pøedpokládají, že pøinejmenším v akutní léèbì pravostranná nízkofrekvenèní rTMS klinicky významnì redukuje depresivní symptomatiku u pacientù s rezistentní depresí, a to porovnatelnì s venlafaxinem. Vnik práce byl podpoøen projektem MŠMT 1M0517. LITERATURA Anderson IM, Ferrier IN, Baldwin RC, Cowen PJ, Howard L, Lewis G. et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 2000 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2008;22:343-396. Beck AT, Rial WY, Rickels K. Short form of depression inventory: crossvalidation. Psychological Reports 1974; 34:1184-1186. Chistyakov AV, Kaplan B, Rubichek O, Kreinin I, Koren D, Feinsod M, Klein E. Antidepressant effects of different schedules of repetitive transcranial magnetic stimulation vs. clomipramine in patients with major depression: relationship to changes in cortical excitability. Int J Neuropsychopharmacol 2005; 8: 223-233. Fregni F, Santos CM, Myczkowski ML, RIgolino R, Galluci – Neto J, Barbora ER, Valente KD, Pascual – Leone A, Marcelin MA. Repetitive transcranial magnetic stimulation is a effective as fluoxetine in the treatment of depression in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1171-1174. Guy W. ECDEU assessment manual for psychopharmacology, revised 1976. Rockville, MD: National Institutes of Mental Health; 1976. Klein E, Shamgar O, Koren D, Kaplan B, Chystyakov A, Feinsod M. Therapeutic efficacy of rTMS versus antidepressants in major depression. Biol Psychiatry 2000; 47 (abstract): 79S. Lam RW, Chan P, Wilkins-Ho M, Yatham LN.. Repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression: A systematic review and metaanalysis. Can J Psychiatry 2008; 53: 621-631. Montgomery SA, Ãsberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979; 134:382-389. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW, Warden D, Niederehe DJ, Luther J, Fava M. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006;163:1905-1917. MUDr. Martin Bareš Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 Praha 8 - Bohnice 181 03 E-mail:
[email protected] OBJEMY SUBGENUÁLNÍHO CINGULA U POTOMKÙ RODIÈÙ S BIPOLÁRNÍ PORUCHOU SUBGENUAL CINGULATE VOLUMES IN OFFSPRING OF BIPOLAR PARENTS Novák T.1, Hájek T.1,2,3, Kopeèek M.1, Gunde E.3, Alda M.1,3, Höschl C.1 1 Psychiatrické centrum Praha a 3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy v Praze 2 Department of Psychiatry 3 Department of Anatomy and Neurobiology, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada SOUHRN: Existuje pouze málo informací o tom, které z mnoha neuroanatomických odchylek zjištìných u pacientù s bipolární poru-
58
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
chou vyhovují kritériím pro endofenotyp. Pøedchozí studie s pacienty s rodinným výskytem bipolární poruchy nacházejí snížené objemy subgenuálního cingula (SGC). Abychom zhodnotili zda objemy SGC pøedstavují endofenotyp pro tuto poruchu, mìøili jsme objemy SGC u zdravých a postižených (s bipolární èi unipolární poruchou) potomkù rodièù, kteøí sami trpìli bipolární poruchou. Zaøadili jsme 34 potomkù rodièù s bipolární poruchou, 19 postižených a 15 nepostižených poruchou nálady a 18 vìkem a pohlavím odpovídajících zdravých kontrol. SGC objemy byly mìøeny standardními metodami na 1,5 T 3D anatomických obrazech z magnetické rezonance. Nalezli jsme srovnatelné objemy SGC mezi zdravými a postiženými potomky rodièù s bipolární poruchou a kontrolami (F = 0,73, s.v = 2,49, p = 0,49). Odchylky v objemech subgenuálního cingula nebyly zjištìny u zdravých ani u postižených potomkù rodièù s bipolární poruchou a nevyhovují tedy kritériím pro endofenotyp. Klíèová slova: bipolární porucha, MR volumetrie, subgenuální cingulum, endofenotyp SUMMARY: Little is known about which of the many neuroanatomical abnormalities found in bipolar patients meet criteria for endophenotype. Decreased volumes of subgenual cingulate (SGC) among familial bipolar patients have been reported in previous studies. In order to test whether SGC volumes represent an endophenotype (biological risk factor) for bipolar disorder, we measured SGC volumes in unaffected and affected (with bipolar or unipolar disorder) offspring of bipolar patients. We included 19 unaffected, 15 affected offspring of bipolar parents and 18 healthy controls matched by sex and age. SGC volumes were measured on 1.5T 3D anatomical MRI images using standard methods. We found comparable subgenual cingulate volumes among unaffected, affected offspring of bipolar parents and controls (F = 0.73, d.f. = 2,49, p = 0.49). Subgenual cingulate volumes did not meet criteria for biological risk factor. Key words: Bipolar disorders, MRI volumetry, subgenual cingulate, endophenotype Tato studie byla podpoøena grantem IGA MZ ÈR è. NR8786. LITERATURA Hajek T, Gunde E, Bernier D, Slaney C, Propper L, Grof P, MacQueen G, Duffy A, Alda M. Subgenual cingulate volumes in affected and unaffected offspring of bipolar parents. J Affect Disord 2008;108(3):263-9. Hajek T, Kozeny J, Kopecek M, Alda M, Hoschl C. Reduced subgenual cingulate volumes in mood disorders: a meta-analysis. J Psychiatry Neurosci 2008; 33(2):91-99. Sharma V, Menon R, Carr TJ, Densmore M, Mazmanian D, Williamson PC. An MRI study of subgenual prefrontal cortex in patients with familial and non-familial bipolar I disorder. J Affect Disord 2003; 77(2):167-171. MUDr. Tomáš Novák Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 E-mail:
[email protected] ÚSKALÍ A LIMITY KONTROLOVANÝCH STUDIÍ S BIPOLÁRNÍ PORUCHOU CHALLENGES AND PITFALLS OF CLINICAL TRIALS IN BIPOLAR DISORDER Mohr P.1,2,3, Novák T.1,2,3 1 Psychiatrické centrum Praha 2 3. lékaøská fakulta, Univerzita Karlova Praha 3 Centrum neuropsychiatrických studií SOUHRN: K testování možných limitù klinických studií u bipolární poruchy jsme uskuteènili systematickou analýzu aktuálních kontrolovaných terapeutických studií publikovaných v letech 1998–2008. V celkem 78 studiích s 15201 pacienty jsme nalezli signifikantnì vyšší zastoupení žen ve studiích s bipolární depresí (p = 0,003). Pøítomnost placebové vìtve nemìla vliv na délku studie, velikost studijního souboru, prùmìrný vìk pacientù, poèáteèní závažnost onemocnìní nebo procento pøedèasných ukonèení. V novìjších studiích s bipolární depresí byl nalezen vìtší poèet pøedèasného ukonèení (p = 0,002), jsou delší (p = 0,03) a mají vyšší zastoupení žen (p = 0,02) a rychle cyklujících pacientù (p = 0,02). Novìjší studie u mánie mají také signifikantnì vìtší studované soubory (p = 0,0001). Analýza také ukázala na jistou uniformitu pacientù zaøazovaných do bipolárních studií, naznaèující potenciální bias ve výbìru pacientù. Kontrolované studie u bipolární poruchy také neodpovídají na otázky týkající se úèinnosti terapie ve specifických populacích pacientù, v pøítomnosti komorbidity nebo v ovlivnìní pøirozených kritérií úèinnosti. Klíèová slova: bipolární porucha, randomizované kontrolované studie, placebo, psychofarmaka SUMMARY: In order to test the pitfalls and limitations of clinical trials in bipolar disorder, we conducted a systematic review of current controlled treatment trials published between years 1998-2008. In the sample of 78 studies with the total of 15,201 subjects, we found a significantly higher proportion of females in bipolar depression trials (p=0.003). The inclusion of
59
placebo arm did not have a significant impact on the study duration, study sample size, mean age of patients, initial severity of illness or drop-out rate. More recent bipolar depression trials were associated with a higher drop-out rate (p=0.002), were longer (p=0.03), with a higher proportion of females (p = 0.02) and rapid cycling patients (p=0.02). More recent mania trials had larger sample sizes (P = 0.0001). Our analysis also revealed a uniformity of patients included in bipolar trials, suggesting a potential selection bias. Moreover, controlled trials in bipolar disorder do not provide data on the treatment efficacy in specific patients subpopulations, in the comorbid conditions, or in the measures of real-life treatment outcomes. Key words: bipolar disorder, randomized controlled trials, placebo, psychotropics. Úvod: Celá øada autorù poukázala na závažné limity kontrolovaných klinických studií u schizofrenie: nereprezentativní zastoupení pacientù úèastnících se studií, negativní dopad pøítomnosti placeba, vysoký poèet pacientù, kteøí studie nedokonèí, sporné interpretace výsledkù. Oproti tomu dosud nebyly zkoumány potenciální úskalí a limity klinického výzkumu u bipolární poruchy. Kromì metodologických otázek a problémù s designem, které jsou shodné s tìmi popisovanými u schizofrenie, existuje ale také celá øada dalších specifik, která jsou charakteristická pro bipolární poruchu. Onemocnìní má heterogenní klinické projevy i prùbìh s nejednoznaènou diagnostikou, velký problém navíc pøedstavují specifické subpopulace pacientù, èastá komorbidita nebo nejasnì definovaná kritéria výsledného stavu. Abychom prozkoumali možné limity klinických studií u bipolární poruchy, uskuteènili jsme systematickou analýzu aktuálních kontrolovaných terapeutických studií. Metody: Do analýzy byly zaøazeny dvojitì slepé, placebem nebo aktivním komparátorem kontrolované studie, které testovaly medikamenty schválené k léèbì mánie, bipolární deprese nebo k udržovací terapii a které byly publikovány in extenso v recenzovaných èasopisech v letech 1998–2008. Pøímá srovnání monoterapie, terapeutických kombinací nebo pøídatné medikace lithiem, stabilizátory nálady, antipsychotiky a antidepresivy byla identifikována vyhledáváním v databázi MedLine a v relevantních referencích. Výsledky: Celkem jsme shromáždili 78 studií, které splòovaly kritéria: 43 v léèbì akutní mánie, 19 bipolární deprese a 16 v udržovací terapii s celkovým souborem 15 201 pacientù (8281 mánie, 4345 bipolární deprese a 2575 udržovací terapie). Statistické analýzy neprokázaly rozdíl v prùmìrném vìku nemocných podle fáze onemocnìní (mánie 37,9 ± 6,4 rokù, deprese 40,0 ± 2,5, profylaxe 40,3 ± 2,0) ani v procentu nemocných, kteøí studii ukonèili pøedèasnì. Výsledky ale ukázaly signifikantnì vyšší zastoupení žen ve studiích s bipolární depresí (p = 0,003). Pøítomnost placebové vìtve nemìla žádný vliv na délku studie, velikost studijního souboru, prùmìrný vìk pacientù, poèáteèní závažnost onemocnìní (mánie nebo deprese) nebo procento pøedèasných ukonèení. Nesignifikantní trendy byly zaznamenány pouze u bipolární deprese, placebem kontrolované studie zkoumaly menší studijní soubory a v udržovacích studiích je tendence k vìtšímu zastoupení žen. Rok publikace práce významnì ovlivnil pravdìpodobnost pøedèasného ukonèení ve studiích s bipolární depresí, které je vyšší v novìjších studiích (p = 0,002). Nedávné studie s bipolární depresí jsou také delší (p = 0,03), s vyšším zastoupením žen (p = 0,02) a rychle cyklujících pacientù (p = 0,02). Nejnovìjší studie u mánie mají také signifikantnì vìtší studované soubory, zaøazují více pacientù (p = 0,0001). Diskuze a závìr: Výsledky naší systematické analýzy ukazují že, na rozdíl od klinických studií u schizofrenie, pøítomnost placebové vìtve v aktuálních klinických studiích s bipolární poruchou nemá signifikantní vliv na design studí ani na výbìr pacientù. Vyšší zastoupení žen ve studiích s depresí odpovídá dobøe známému pohlavnímu rozdílu v prevalenci deprese. Velký poèet pøedèasnì vyøazených pacientù je obecným problémem klinického výzkumu, jenž má také negativní dopad na interpretaci a generalizaci výsledkù. Tento trend mùže pøedstavovat problém obzvláštì v nejnovìjších studiích bipolární deprese, v nichž narùstá procento pacientù, kteøí studii nedokonèí. Naše výsledky také ukazují na jistou uniformitu pacientù zaøazovaných do bipolárních studií: identický prùmìrný vìk s nápadnì malou smìrodatnou odchylkou naznaèují potenciální bias ve výbìru pacientù. Navíc kontrolované studie u bipolární poruchy neodpovídají na otázky týkající se úèinnosti terapie ve specifických populacích pacientù (nalezli jsme pouze 2 studie u dìtí a adolescentù), v pøítomnosti èasté komorbidity (jediná studie s pacienty s komorbidním alkoholizmem) nebo v ovlivnìní pøirozených kritérií úèinnosti. Podpoøeno výzkumným projektem CNS 1M051. LITERATURA Mohr P, Novak T, Cermak J, Rodriguez M. A systematic review of controlled clinical trials in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacology 2008;18 (Suppl. 4):S370-S371. Mohr P, Czobor P. Subject selection for placebo- and comparator-controlled trials of neuroleptics in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2000;20:240-245. doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D. Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 E-mail:
[email protected]
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 OVPLYVNENIE PREIMPLANTAÈNÉHO VÝVINU EMBRYÍ POTKANA CLOGYLINOM IMPACT OF CLORGYLINE ADMINISTRATION ON THE PREIMPLANTATION EMBRYO DEVELOPMENT IN RAT Mihalik J., Špakovská T., Schmidtová K. Ústav anatómie, Lekárska fakulta, Univerzita P. J. Šafárika SÚHRN: Clorgylin je špecifický inhibítor enzýmu monoamínooxidáza A (MAO-A), ktorý je zodpovedný za metabolizmus noradrenalínu, serotonínu a dopamínu. Samice potkana Wistar sme náhodne rozdelili do skupín: 1) kontrolná, 2) nízka dávka clorgylínu, 3)vysoká dávka clorgylínu. Po ukonèení aplikácie boli zvieratá pripúšśané so samcami a na 5. deò gravidity usmrtené letálnou dávkou tiopentalu. Embryá boli vypláchnuté z rohov maternice a zatriedené do jednotlivých vývinových skupín. Blastocysty a moruly sme dofarbili pomocou DAPI. Zvieratá po aplikácii nízkej dávky clorgylínu mali síce najvyšší poèet izolovaných ale zároveò aj najvyšší poèet degenerovaných embryí. U zvierat po vysokej dávke clorgylínu sme zase zistili najvyšší poèet buniek v blastocystách. Zmeny hladín noradrenalínu, serotonínu a dopamínu môžu teda výrazne ovplyvòovaś vývin nového jedinca už od jeho najranejších štádií. Kåúèové slová: preimplantaèné embryo, clorgyline, MAO SUMMARY: Clorgyline is a specific inhibitor of monoamine oxidase A (MAO-A), which is responsible for the degradation of the noradrenalin, serotonin and dopamine. Females of the Wistar rats were divided into the three groups: 1) controls, 2) animals after the low dose of the clorgyline, 3) animals after the high dose of the clorgyline. After the treatment were females mated with the males and on the 5th day of the pregnancy killed by the lethal dose of the tiopental. Embryos were flushed out from the horns of the uterus and divided into the developmental groups by the morphological examination. Blastocysts and morulae were stained with the DAPI. We have found that females from the group after the low clorgyline dose had the higher number of isolated embryos per female but also the higher number of the degenerated embryos. In the group with the high clorgyline dose we have found the higher numbers of cells in the blastocysts. From our results is clear that disturbed levels of noradrenalin, serotonin and dopamine can influence the new individual from its most early stages of the development. Key words: preimplantation embryo, clorgyline, MAO Úvod: Clorgylin je špecifický inhibítor enzýmu monoamínooxidáza A (MAO-A), ktorý je zodpovedný za metabolizmus noradrenalínu, serotonínu, dopamínu a ïalších monoamínov. Svojho èasu sa používal ako ve¾mi úèinné antidepresívum. Cie¾: Zistiś vplyv dlhodobej i.p. aplikácie clorgylinu po dobu 30 dní na vývin preimplantaèných embryí u potkana Metódy: Samice potkana Wistar sme náhodne rozdelili do skupín: 1) kontrolná – zvieratám sme aplikovali aqua pro injectione, 2) pokusná – zvieratám sme aplikovali 0,1 mg clorgylinu/kg v aqua pro injectione, 3) pokusná – zvieratám sme aplikovali 1 mg clorgylinu/kg v aqua pro injectione. Po ukonèení aplikácie boli zvieratá pripúšśané so samcami rovnakého kmeòa a na 5. deò gravidity usmrtené letálnou dávkou tiopentalu. Embryá boli vypláchnuté z rohov maternice pod stereomikroskopom použitím PBS+PVP a zatriedené do jednotlivých vývinových skupín: 1) blastocysty, 2) moruly, 3) degenerované embryá. Blastocysty a moruly sme zbavili zona pellucida krátkou inkubáciou v kyslom Tyródovom roztoku a dofarbili pomocou fluorescenèného farbiva DAPI. Pod fluorescenèným mikroskopom sme následne zistili poèet buniek v jednotlivých embryách. Výsledky: Prezentované výsledky sú sumárom dvoch nezávislých opakovaní toho istého pokusu. V kontrolnej skupine sme celkom použili 17, v skupine s nízkou dávkou clorgylínu 19 a v skupine s vysokou dávkou clorgylínu 21 zvierat. Zistili sme štatisticky preukazný rozdiel (p < 0,05) v poète izolovaných embryí na samicu medzi nízkou a vysokou dávkou clorgylinu (11,23 ± 1,63 vs. 9,52 ± 2,60). Obe skupiny sa ale nelíšili od kontrolnej (10,29 ± 2,42). Ïalej sme zistili preukazné rozdiely v poète blastocýst, morúl i degenerovaných embryí medzi všetkými troma skupinami zvierat (p < 0,001), prièom najmenej blastocýst a zároveò najviac degenerovaných embryí bolo v pokusnej skupine s nízkou dávkou clorgylínu a najviac blastocýst a najmenej degenerovaných embryí sme zistili u kontrolných zvierat. Nepreukázali sme štatisticky významné rozdiely (p > 0,05) v priemernom poète buniek v morulách kontrolnej skupiny (13,76 ± 2,01), skupiny s nízkou dávkou (13,19 ± 2,74) a vysokou dávkou clorgylínu (13,37 ± 2,58). Zistili sme ale spomalenú bunkovú proliferáciu v blastocystách po nízkej dávke clorgylínu (21,19±3,28) oproti poètu buniek v blastocystách z kontrolnej skupiny (21,84 ± 3,79; p < 0,05) i oproti blastocystám zo skupiny z vysokou dávkou clorgylínu (23,6 ± 4,23; p < 0,01). Záver: Zvieratá po aplikácii nízkej dávky clorgylínu mali síce najvyšší poèet izolovaných ale zároveò aj najvyšší poèet degenerovaných embryí. U zvierat po vysokej dávke clorgylínu sme zase zistili najvyšší poèet buniek v blastocystách. V nedávnej dobe zistila prítomnosś adrenergných receptorov a receptorov pre serotonín v embryách už od štádia oocytu a zároveò sa potvrdila prítomnosś dopamínových receptorov v granulóznych bunkách ženského vajeèníka. Zmeny hladín monoamínov noradrenalínu, serotonínu a dopamínu, ktoré sú aj predmetom záujmu mnohých psychiatrov, môžu teda výrazne ovplyvòovaś nového jedinca už od jeho najranejších štádií preimplantaèného vývinu.
Krátká sdìlení Práca vznikla za finanènej pomoci grantu VEGA 1/4227/07. MVDr. Jozef Mihalik, CSc. Ústav anatómie, Lekárska fakulta Univerzity P. J. Šafárika Šrobárova 2 040 11 Košice, Slovensko E-mail:
[email protected]
VPLYV NEONATÁLNEHO STRESU NA NEUROGENÉZU V ÈUCHOVOM SYSTÉME POTKANA EFFECTS OF NEONATAL STRESS ON NEUROGENESIS IN THE RAT OLFACTORY SYSTEM Raèeková E.1, Lievajová K.1, Martonèíková M.1, Almašiová V.2, Orendáèová J.1 1 Neurobiologický ústav, Centrum excelentnosti, Slovenská akadémia vied, Košice 2 Univerzita veterinárskeho lekárstva, Košice, Slovenská republika SÚHRN: Cie¾om práce bolo skúmaś úèinok raného environmentálneho stresu na postnatálnu neurogenézu v èuchovom systéme potkana. Naše výsledky ukázali, že senzorická deprivácia zvierat poèas skorého postnatálneho obdobia vyvoláva výrazne kvantitatívne a morfologické zmeny v dráhe, ktorou migrujú bunky do bulbus olfactorius. Sledované zmeny sa líšili v závislosti od dåžky trvania senzorickej deprivácie. K¾úèové slová: postnatálna neurogenéza, ranný stres, proliferácia, odumieranie buniek, diferenciácia buniek SUMMARY: The aim of our study was to investigate effects of early environmental stress on postnatal neurogenesis in the rat olfactory system. Our results show that sensory deprivation of animals in early postnatal periods may induce significant quantitative and morphological changes in the neurogenic pathway of the olfactory system. The observed changes differed in relation to the duration of sensory deprivation. Key words: postnatal neurogenesis, early stress, proliferation, cell dying, cell differentiation Úvod: Pretrvávanie neurogenézy v dospelosti bolo dokázané u nieko¾kých druhov stavovcov, vrátane vtákov, hlodavcov, opíc a èloveka. Najväèším zdrojom mitoticky aktívnych kmeòových buniek produkujúcich nové neuróny v mozgu dospelých hlodavcov je subventrikulárna zóna (SVZ) boèných mozgových komôr (Peretto et al., 1999). Prekurzory nových neurónov migrujú zo SVZ pozdåž zrete¾ne vymedzenej dráhy – tzv. rostrálnej migraènej dráhy do bulbus olfactorius, kde sa diferencujú na inhibièné interneuróny a vytvárajú funkèné spojenia (Doetsch a Alvarez-Buylla, 1996). Vplyv exogénnych faktorov na proliferáciu, migráciu a diferenciáciu neuronálnych prekurzorov ostáva aj napriek pokroku v štúdiu neurogenézy dospelých jedincov stále nedostatoène vysvetlený. Obdobie ranného postnatálneho života je považované za najdôležitejšie pre vývoj jednotlivých funkcií mozgu a správanie sa jedinca. Viaceré štúdie potvrdili, že mechanizmy podporujúce neurogenézu u neonatálnych a dospelých zvierat sú odlišné (Law et al., 1999). V našom laboratóriu sme sa zaoberali morfologickou analýzou RMS v rôznych obdobiach prvého postnatálneho mesiaca. Kvantitatívna analýza proliferujúcich buniek ukázala, že poèet týchto buniek sa líši v jednotlivých štádiách postnatálneho života (Martonèíková et al., 2006). Okrem toho, bolo potvrdené, že s vekom nastávajú aj výrazné kvalitatívne zmeny v bunkovom zložení a spôsobe migrácie buniek v RMS (Goldman a Luskin, 1998). Odlúèenie od matky je bežne používaným modelom pre skúmanie vplyvu prostredia na vývoj a následnú funkciu nervového systému a na správanie. Poèas prvých troch týždòov života je matka jediným zdrojom informácií, ktoré sú nevyhnutné pre prežitie mláïat a väèšina týchto informácii je èuchového charakteru. Mláïatá odlúèené od matky sú teda zároveò aj èuchovo deprimované. Cie¾om tejto práce bolo skúmaś a porovnaś následky rôzne dlho trvajúceho odlúèenia od matky a teda tým aj ovplyvnenia ranných èuchových zážitkov potkana na jednotlivé procesy postnatálnej neurogenézy v èuchovom systéme. Materiál a metódy: Na vyvolanie èuchovej deprivácie u mláïat potkana sme použili model odlúèenia od matky. Zvieratá boli odlúèené od matky denne 3 hodiny poènúc prvým postnatálnym dòom (P1) po dobu dvoch alebo troch týždòov. V prvých dvoch skupinách boli mozgy potkanov analyzované bezprostredne po ukonèení opakovaného odlúèenia od matky trvajúceho dva týždne (skupina P14) resp. tri týždne (skupina P21). V tretej skupine potkany prežívali týždeò po tri týždne trvajúcom odlúèení od matky (skupina P28). Kontrolné zvieratá tých istých vekových kategórií boli chované za rovnakých podmienok bez odlúèenia od matky. Po uplynutí dvoch alebo troch týždòov èuchovej deprivácie, resp. týždeò po trojtýždòovej deprivácie sme zvieratám podali znaèkovaè deliacich sa buniek – bromdeoxyuridín (BrdU; 50 mg/kg). Po dvojhodinovom prežívaní sme potkany v hlbokej narkóze prepláchli a ich mozgy podrobili imunohistochemickým a histochemickým analýzam: BrdU imunohistochémia na identifikáciu deliacich sa buniek, Fluoro-Jade C histochémia na znázornenie odumierajúcich buniek a NADPH-diaforázová histochémia na znaèenie nitrergických buniek. Mozgy kontrolných zvierat sme spracovali rovnakým postupom.
60
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
Poèet proliferujúcich, odumierajúcich a nitrergických buniek v RMS sme hodnotili pomocou poèítaèovej obrazovej analýzy (Programy Disector a UTHSCSA Image Tool). Pre úèely kvantitatívneho hodnotenia proliferujúcich buniek sme si v súlade s odbornou literatúrou rozdelili RMS v kaudo-rostrálnej osi na tri èasti: vertikálne rameno, ohyb a horizontálne rameno. Výsledky boli štatisticky vyhodnotené pomocou ANOVA a Tukey-Kramer testu. Výsledky a diskusia: Na základe kvantitatívnej analýzy sme zistili, že odlúèenie od matky spôsobuje výrazné zmeny v poète proliferujúcich buniek v RMS vo všetkých sledovaných vekových kategóriách. Pod¾a našich predchádzajúcich výsledkov (Martonèíková et al., 2006) poèet proliferujúcich buniek v RMS v postnatálnom období P14–P21 postupne narastá. U zvierat opakovane odlúèených od matky bol priebeh nárastu podobný ako u kontrolných zvierat, avšak poèet deliacich sa buniek bol signifikantne znížený u všetkých experimentálnych skupín. Èo sa týka jednotlivých anatomických èastí RMS, je zaujímavé, že proliferácia bola najvýraznejšie redukovaná v kaudálnych èastiach migraènej dráhy – vo vertikálnom ramene a v ohybe, kde sa za fyziologických podmienok nachádza najviac proliferujúcich buniek. Na podobnom experimentálnom modeli odlúèenia mláïat od matky, Mirescu et al. (2004) ukázali zníženie proliferaènej aktivity v gyrus dentatus hipokampu, ktoré predstavuje ïalšie významne miesto s pretrvávaním neurogenézy v dospelom mozgu. Sledovaný pokles proliferácie v hipokampe autori pripísali mechanizmom regulovaným kortikosteroidmi. Keïže úloha týchto hormónov v RMS zatia¾ nebola potvrdená, ich úèinok na zmenenú proliferaènú aktivitu v migraènej dráhe je otázny. Pokles poètu proliferujúcich buniek bol sprevádzaný nárastom množstva odumierajúcich buniek. Tento nárast bol štatisticky signifikantný iba u zvierat, ktoré boli podrobené trojtýždòovej èuchovej deprivácii a u zvierat, ktoré prežívali týždeò po takejto deprivácii. Po èuchovej deprivácii sme zaznamenali kvalitatívne a kvantitatívne zmeny aj biochemicky diferencovaných buniek, a to buniek produkujúcich signálnu molekulu oxidu dusnatého (nitric oxide – NO). Prítomnosś týchto buniek v RMS potkana sme potvrdili v našej predchádzajúcej práci (Raèeková et al., 2005). Po pôsobení èuchovej deprivácie bol poèet buniek produkujúcich NO zvýšený vo všetkých experimentálnych skupinách. Okrem kvantitatívnych zmien sme zaznamenali aj predèasné dozrievanie nitrergických buniek. Úloha NO pri kontrole postnatálnej neurogenézy najpravdepodobnejšie súvisí s jeho známym antiproliferatívnym úèinkom (Matarredona et al., 2004). Nárast poètu nitrergických buniek po odlúèení od matky a súèasný pokles proliferaènej aktivity v RMS môžeme považovaś za nepriamy dôkaz antiproliferatívného úèinku tohto mediátora. Práca vznikla s finanènou podporou grantov VEGA 2/0147/09; 2/0058/08 a 1/0334/09. LITERATÚRA Doetsch F, Alvarez-Buylla A. Proc Natl Acad Sci USA 1996, 93:1489514900. Goldman S.A., Luskin MB. Trends Neurosci 1998, 21:107-114. Law AKT, Pencea V, Buck CR, Luskin MB. Dev Biol 1999, 216:622-634. Matarredona ER, Murillo-Carretero M, Moreno-López B, Estrada C. Brain Res 2004, 995:274-284. Martonèíková M, Raèeková E, Orendáèová J. Cell Mol Neurobiol 2006, 26:1451-1459. Raèeková E, Martonèíková M, Mitrušková B, Èížková D, Orendáèová J. Cell Mol Neurobiol 2005, 25:1093-1105. Peretto P, Merighi A, Fasolo A, Bonfanti L. Brain Res Bull 1999, 49:221243. RNDr. Enikõ Raèeková, PhD. Neurobiologický ústav CE SAV Šoltésovej 4 040 01 Košice E-mail:
[email protected] VPLYV ÈUCHOVEJ STIMULÁCIE NA NEUROGENÉZU V ROSTRÁLNEJ MIGRAÈNEJ DRÁHE POTKANA INFLUENCE OF OLFACTORY STIMULATION ON NEUROGENESIS IN THE ROSTRAL MIGRATORY STREAM OF RAT Martonèíková M., Lievajová K., Orendáèová J., Schreiberová A., Raèeková E. Neurobiologický ústav, Slovenská akadémia vied, Košice, Slovenská republika SÚHRN: Subventrikulárna zóna (SVZ) je miestom postnatálnej neurogenézy. Bunky vznikajúce v SVZ migrujú rostrálnou migraènou dráhou (RMS) do bulbus olfactorius (BO), ktoré je zároveò primárnym èuchovým centrom. Cie¾om tejto práce bolo skúmaś vplyv vôòami obohateného prostredia na neurogenézu u potkanov. Porovnávali sme bunkové zloženie RMS potkanov, ktorých sme èuchovo stimulovali s RMS kontrolných pot-
61
kanov, a zistili sme, že vôòami obohatené prostredie pozitívne ovplyvnilo bunkovú proliferáciu a zároveò spôsobilo pokles odumierajúcich buniek. Zistili sme tiež, že diferencované (nitrergické bunky) sa objavujú u èuchovo stimulovaných zvierat vèasnejšie ako u kontrolných zvierat, avšak na druhej strane ich poèet je v porovnaní s kontrolnými zvieratami nižší. K¾úèové slová: èuchová stimulácia, neurogenéza, rostrálna migraèná dráha SUMMARY: The subventricular zone (SVZ) is the main niche of postnatal neurogenesis. The cells born in the SVZ migrate by the rostral migratory stream (RMS) toward the olfactory bulb, which is concurrently the first relay on the sensory pathway. The aim of this study was to examine influence of odor enriched environment on neurogenesis in rats. We compared cell composition of the RMS of olfactory stimulated rats with control matches. We found that odor enriched environment positively influenced cell proliferation and concurrently caused decrease of dying cells. We have also found that differentiated (nitrergic) cells appeared in the RMS of olfactory stimulated rats earlier then in control rats, but on the other hand their number was in comparison with control rats reduced. Key words: olfactory stimulated rats, neurogenesis, rostral migratory stream Úvod: Subventrikulárna zóna (SVZ) cicavcov lemujúca èasś laterálnych mozgových komôr je jednou z mála oblastí, kde prebieha neurogenéza poèas celého života (Luskin, 1998). Neuronálne prekurzory vznikajúce v SVZ migrujú pozdåž presne vymedzenej dráhy, ktorá sa nazýva rostrálna migraèná dráha (RMS) (Altman, 1969) do bulbus olfactorius (BO) kde sa diferencujú na interneuróny, ktoré sú schopné zapojiś sa do už existujúcich neurónových okruhov (Doetsch a Avarez-Buylla, 1996). Èasś týchto migrujúcich buniek aj za fyziologických okolností odumiera (Brunjes a Arrmstrong, 1996). BO je zároveò primárnym prepojovacím a spracovávajúcim centrom èuchového systému. Je známe, že neurogenéza môže byś ovplyvnená rôznymi exogénnymi vplyvmi. Cie¾om tejto práce bolo skúmaś vplyv stimulácie èuchu v rannom postnatálnom období na neurogenézu v RMS. RMS je pomerne dynamická štruktúra, ktorej bunkové zloženie nie je stále, a odlišuje sa aj v jednotlivých vekových obdobiach (Martonèíková et al., 2006). Materiál a metódy: V experimente sme použili potkanov kmeòa Wistar oboch pohlaví. Zvieratá sme rozdelili do štyroch experimentálnych skupín pod¾a veku a dåžky obdobia, poèas ktorej boli zvieratá vystavené èuchovej stimulácii: 1. skupina: 7dòové (èuchová stimulácia trvala 7 dní; n = 9), 2. skupina: 14dòové (èuchová stimulácia trvala 14 dní n = 9), 3.skupina: 21dòové (èuchová stimulácia trvala 21 dní; n=8) a 4. skupina: 28dòové (èuchová stimulácia trvala 21 dní; n = 10. K týmto skupinám sme vytvorili štyri skupiny kontrolných zvierat, ktoré vekovo zodpovedali experimentálnym zvieratám. Tieto zvieratá boli chované v štandartných podmienkach zvieratníka. Èuchová stimulácia: Na stimulovanie èuchu experimentálnych zvierat sme použili 15 prírodných, alebo syntetických vôní (silíc). Experimentálne zvieratá boli èuchovo stimulované odo dòa narodenia, a to denne dvakrát po jednej hodine, vždy inou vôòou. Mláïatá boli premiestnené v klietke spolu s matkou do osobitnej miestnosti, kde boli vystavené vôòam. Vonnú silicu sme nakvapkali na gázový tampón ktorý sme vložili do kovového sitka na èaj, a to sme položili na vrchnák klietky. Tú sme ešte následne prikryli plexisklom s dierkami, aby sme zmiernili prienik vône do okolitého prostredia. Po hodine sme potkany vrátili späś do zvieratníka. Spracovanie tkaniva: Zvieratám, u ktorých sme chceli sledovaś proliferáciu buniek v mozgu (v RMS) sme 2 hodiny pred usmrtením podali i. p. znaèkovaè proliferujúcich buniek – brómdeoxyuridín (BrdU). Potkany sme v hlbokej anestézii transkardiálne prepláchli fyziologickým roztokom a následne 4% paraformaldehydom pre zafixovanie tkaniva mozgu. Jednotlivé hemisféry mozgu sme kryostatom nakrájali na 42 μm tenké sagitálne rezy a spracovali na sledovanie výskytu: 1) proliferujúcich buniek pomocou imunohistochemickej metódy využívajúcej anti-BrdU protilátku, 2) odumierajúcich buniek pomocou histochemickej metódy Flouro Jade-C (FJ-C), a 3) nitrergických (diferencovaných – NO produkujúcich) buniek pomocou NADPH-diaforázoveho histochemického znaèenia. Kvalitatívna a kvantitatívna analýza: Sériové sagitálne rezy spracované BrdU imunohistochémiou a NADPH-d histochémiou sme pozorovali vo svetelnom mikroskope, rezy spracované histochémiou FJ-C sme pozorovali vo fluorescenènom mikroskope. NADPH-d pozitívne bunky a FJ-C pozitívne bunky sme poèítali priamo v mikroskope. BrdU pozitívne bunky sme vzh¾adom na ich poèetnosś poèítali samostatne v jednotlivých èastiach RMS (vertikálne rameno, ohyb, horizontálne rameno), a to tak, že sme si najprv zhotovili série mikrofotografií danej èasti a tie sme potom hodnotili programom Disector (Tomori et al., 2001), ktorý umožòuje poèítanie buniek v trojrozmernom priestore. Získané hodnoty sme spracovali štatisticky pomocou ANOVA, Tukey-Kramerovho testu a Studentovho t-testu. Výsledky a diskusia: Postnatálna neurogenéza je dynamický proces ovplyvnite¾ný rôznymi endogénnymi a exogénnymi vplyvmi. Keïže stredobodom nášho záujmu je RMS, ktorá je jednou z najväèších oblastí postnatálnej neurogenézy, zaujímalo nás ako ovplyvní vèasná stimulácia èuchu jej bunkové zloženie. Zamerali sme sa na sledovanie procesov, ako je proliferácia buniek, ich diferenciácia a odumieranie. Už v našich predošlých prácach (Martonèíková et al., 2006; Raèeková et al., 2005) sme sa venovali
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 sledovaniu týchto procesov a ich kvantifikácii u potkanov v závislosti od veku a zistili sme rozdiely v bunkovom zastúpení medzi jednotlivými vekovými skupinami. V tejto práci sme sa venovali sledovaniu zmien bunkového zloženia RMS potkanov, ktorí boli v rannom postnatálnom období ovplyvòovaní prírodnými a syntetickými vôòami a porovnávali ich s RMS kontrolných potkanov. Zistili sme že poèet proliferujúcich buniek v RMS je výrazne vyšší u èuchovo stimulovaných potkanov, a to vo všetkých nami sledovaných vekových kategóriách. Štatisticky významné zvýšenie proliferujúcich buniek sme zaznamenali v skupinách P14, P21 a P28, a to vo vertikálnom ramene RMS. Zároveò sme zistili, že poèet buniek klesá podobne ako u kontrolných zvierat v kaudo-rostrálnom gradiente tj., že viac proliferujúcich buniek sa nachádza vo vertikálnom ramene a v ohybe RMS v porovnaní s horizontálnym ramenom smerujúcim do BO. Tieto výsledky nepriamo podporujú práce iných autorov, ktorí taktiež pozorovali nárast poètu proliferujúcich buniek po èuchovej stimulácii v SVZ a BO (Rochefort et al., 2002; Woo et al., 2006). Odumierajúce bunky sa fyziologicky vyskytujú v RMS potkanov v skorom postnatálnom období. Zistili sme však, že poèet odumierajúcich FJ-C pozitívnych buniek u èuchovo stimulovaných zvierat klesá v porovnaní s kontrolnými potkanmi. Niektorí autori (Woo et al., 2006) sa domnievajú, že tento pokles priamo súvisí s nárastom poètu proliferujúcich buniek a že práve obohatené prostredie chráni tieto bunky pred smrśou. Sledovali sme aj výskyt nitrergických buniek a zistili sme, že u èuchovo stimulovaných zvierat sa objavujú skôr t,j. už v prvom postnatálnom týždni na rozdiel od kontrolných zvierat, u ktorých sme nitrergické bunky pozorovali až na 10. postnatálny deò (Raèeková et al., 2003). U skupín P14, P21, P28 sme zaznamenali znížený poèet týchto buniek v porovnaní s kontrolnými potkanmi. Jedným z úèinkov oxidu dusnatého, ktorý je produkovaný nitrergickými bunkami, je antiproliferatívny úèinok, a je teda možné, že práve zníženie poètu týchto buniek po èuchovej stimulácii má za následok zvýšenie poètu proliferujúcich buniek. Táto práca vznikla s podporou grantov: VEGA 2/0147/09; 2/0058/08 LITERATÚRA Altman J. J Comp Neurol, 1969, 137, 433-458. Brunjes PC, Armstrong AM. Dev Brain Res, 1996, 92:219-222. Doetsch F, Alvarez-Buylla A: Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93:1489514900. Luskin MB. J Neurobiol, 1998, 36: 221-233. Martonèíková M, Raèeková E, Orendáèová J. Cell Mol Neurobiol, 2006,26:1453-1461. Raèeková E, Orendáèová J, Martonèíková M, Vanický I. Dev Brain Res, 2003, 146:131-134. Raèeková E, Martonèíková M, Mitrušková B, Èížková D, Orendáèová J. Cell Mol Neurobiol, 2005, 25:1093-1105. Rochefort C, Gheusi G, Vincent JD, Lledo PM. J Neurosci, 2002, 22:26792689. Tomori Z, Krekule I, Kubínová L. Image Anal Stereol, 2001,20:119-130. Woo CC, Hingco EE, Taylor GE, Leon M. Neuroreport, 2006, 17: 817821. RNDr. Marcela Martonèíková, PhD. Neurobiologický ústav CE SAV Šoltésovej 4 040 01 Košice E-mail:
[email protected] CNS – SEX-DEPENDENTNÍ ROZDÍLY V EXPERIMENTU BRAIN – SEX-DEPENDENT DIFFERENCES IN EXPERIMENT Mourek J.1,2, Koudelová J.1, Paclt I.3 1 Fyziologický ústav 1. lékaøské fakulty Univerzity Karlovy v Praze 2 Zdravotnì sociální fakulta Jihoèeské Univerzity v Èeských Budìjovicích 3 Psychiatrická klinika 1. lékaøské fakulty Univerzity Karlovy v Praze SUMMARY: In albino rats (Wistar) aged 10 and 14 days of postnatal life, experiments were performed, in which the intensity of lipoperoxidative processes in cerebral cortex and medulla oblongata in four experimental series was measured and compared (between males and females, the effect of hypobaric hypoxia corresponding 7000 m of altitude and lasting 20 minutes and the effect of short-term starvation i.e. for 24 hours between the day 5th and 6th of postnatal life and finally between females and males exposed to the combination of mentioned stressors). The hypoxia evokes significantely greater increase of lipoperoxidative processes in brain tissue of males. The short-term starvation affected more the oxygen radicals production in females. The exposition to normobaric oxygen atmosphere enhanced the lipid peroxidative processes also significantely in the brain tissue of males of various age (as compared with females). Male and female
Krátká sdìlení
rats (Wistar), 5 days old and full grown rats were used in experiments in which the effect of i.p. administered adrenaline (0,15 mg/kg body weight) on the ascorbic acid content in various parts of the brain and plasma was followed. The significant decrease of ascorbic acid content in the brain in females (increase in the plasma) and exactly the opposite result in males (full grown) were described. In rats, distinct developmental changes in plasma dopamin betahydroxylase (E.C.1.14.17.1.) activity and significant differences between sexes were established (higher activity in females). Stressors such as hypoxia and short-term starvation in young as well in adults-evokes a decrease of DBH plasmatic activity. Key words: brain, oxygen radicals, sex-differences, ascorbic acid, dopamine-beta-hydroxylase, ontogeny. V poslední dekádì se velmi serioznì zaèalo uvažovat o možných rozdílech mezi pohlavími v ultrastruktuøe, metabolizmu a chování (výstupech) centrálního nervového systému. Existuje k dnešnímu dni mnoho více èi ménì relevantních údajù o tomto problému, výsledky byly shrnuty napø. v publikaci F. Vyskoèila (1). Pøedkládáme nìkolik sérií pokusù a výsledkù naší laboratoøe, které na sebe logicky navazují. Dlouholeté zkušenosti nás dovedly k pøesvìdèení, že pøípadné rozdíly, v tomto pøípadì sexdependentní, nejlépe vyvstanou pøi urèitém zatížení regulaèních mechanizmù organizmu. První série byly zamìøeny na zjišśování pøípadných rozdílù v lipoperoxidativních procesech v CNS u samcù a samic pøi zatížení organizmu buï výškovou (hypobarickou) hypoxií, nebo krátkodobým nutrièním stresem (hladovìní a žíznìní 24 hodin) (2). Možnou existenci tìchto rozdílù jsme sledovali na èasných údobích postnatálního vývoje (10denní a 14denní) – tedy výraznì v údobí pøed vlastní sexuální maturací. Zjistili jsme, že akutní hypoxie 7000 m trvající 20 minut, prùkaznì více zvyšuje produkci kyslíkových radikálù v CNS samcù. U krátkodobého hladovìní a žíznìní uskuteènìného mezi 5. až 6. dnem postnatálního života v eutermických podmínkách jsou to naopak samice, u kterých jsme vìtšinou prokázali prùkaznì vyšší úroveò lipoperoxidaèních procesù v tkáních CNS. Je tedy zøejmé, že ještì pøed pohlavní maturací u laboratorních potkanù Wistar lze nalézt prùkazné rozdíly v metabolické reakci na rùzný typ stresoru. Jinými slovy: senzibilita nervové tkánì samcù a samic se v oblasti metabolické reakce na dva typy akutnì pùsobících stresorù výraznì liší. Zkoumali jsme rovnìž v analogicky uspoøádaných experimentech možné rozdíly u dospìlých jedincù, tentokrát nejen na hypoxickou zátìž, ale rovnìž na aplikaci èistého kyslíku (normální atm. tlak) a opìtnì v rùzných strukturách CNS. Zjistili jsme (3), že krátkodobá hypoxie a stejnì tak i kratší pobyt v kyslíkové atmosféøe vedou k prùkaznému navýšení lipoperoxidaèních procesù v CNS samcù. Pøitom míra endogenní produkce tzv. TBARS (ukazatel lipoperoxicací) (4) je závislá na množství pøítomných lipidù v membránách zkoumané tkánì. Proto jsme v kortexu detekovali nejvyšší úroveò produkce TBARS (opìtnì více u samcù), což mùže souviset s pøítomností PUFA. Kyselina askorbová pøítomná v nadledvinì má, vedle svého základního poslání, (oxidoredukèní kapacita pøi syntéze pøíslušných hormonù) ještì další, sice ménì dùležitý, ale dobøe probádaný význam: je jedním z antioxidaèních faktorù v organizmu. Aplikace adrenalinu (i.p.) uvolòuje kyselinu askorbovou do obìhu a následnì do tkání. Zjistili jsme, že po aplikaci i.p. adrenalinu, ale i pouhém vpichu s aplikací fyziologického roztoku, stoupá prùkaznì koncentrace kyseliny askorbové v mozku samcù a souèasnì klesá její plazmatická koncentrace. U samic je tomu pøesnì naopak (5). Tyto výsledky diskutujeme s nálezem (6) odlišné hladiny dopaminBETA-hydroxylázy v plazmì samcù a samic (u samic laboratorního potkana Wistar po celý život prùkaznì vyšší!). I zde jsme detekovali rozdíly v dùsledku aplikace rùzných stresorù. Shromáždìné výsledky akcentují rozdílnost tkánì CNS, pøípadnì jednotlivých oddílù, v oblasti regulací a metabolizmu samcù a samic. Za významné zjištìní pokládáme tu skuteènost, že citlivost obou pohlaví na rùzné stresory se signifikantnì liší a je detekovatelná ještì pøed vlastní pohlavní maturací. LITERATURA Vyskoèil F. Poznámky k nìkterým neurobiologickým a psychofarmakologickým rozdílùm mezi pohlavími. Psychiatrie, 2008; 12: 39-49. Mourek J, Šmídová L., Dohnalová A. Lipoperoxidative Activities in the cerebral cortex and medulla oblongata, related to age, sex, oxygen deficiency and short-term fasting. Prague Med. Rep., 2005; 106: 253-260. Koudelová J, Mourek J. The lipid peroxidation in various parts of the rat brain: effect of age, hypoxia and hyperoxia. Physiol. Res., 1994; 43: 169-173. Rauchová H, Kalous M, Drahota Z, Koudelová J, Mourek J. Lipid peroxidation in isolated membranes of cerebral cortex, heart and kidney. Physiol. Res., 1993; 42: 323-327. Mourek J, Janda P, Koudelová J. Vliv intraperitoneálnì aplikovaného adrenalinu na obsah kyseliny askorbové v mozku, nadledvinì a v plasmì rùznì starých krys. Sborník lék., 1991; 93: 11-18.
62
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
Koudelová J, Paclt I, Mourek J, Trojan S. Variability of plasma dopaminebeta-hydroxylase activity as a consequence of age, hypoxia and psychiatric disorders. In: Van Loon and all. eds. Stress. Neurochemical and humoral mechanisms. Gordon New York, 1989: 967-974. prof. MUDr. Jindøich Mourek, DrSc. 1. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy v Praze ANTIOXIDAÈNÍ ÚÈINKY DERIVÁTÙ KOENZYMU Q NA MEMBRÁNÁCH MOZKOVÉ KÙRY POTKANA ANTIOXIDANT EFFECTS OF COENZYME Q DERIVATIVES ON RAT CEREBRAL CORTEX MEMBRANES Rauchová H.1, Vokurková M.1, Koudelová J.2 1 Fyziologický ústav AV ÈR, v.v.i. a Centrum výzkumu chorob srdce a cév v Praze, 2 Fyziologický ústav 1. lékaøské fakulty Univerzity Karlovy v Praze SOUHRN: Koenzym Q (CoQ) vedle své základní úlohy elektronového pøenašeèe spojeného se syntézou ATP zasahuje do mnoha dalších funkcí v organizmu. Redukovaná forma CoQ pùsobí jako silný antioxidant, což se využívá v celé øadì patologií vèetnì chorob nervového systému. Cílem studie bylo stanovit vhodné koncentraèní rozmezí derivátù CoQ pro optimální obranu proti poškození membrán mozkové kùry potkana lipidovou peroxidací (v systému Fe2+ + askorbát). Poškození membrán jsme hodnotily metodou stanovující látky reagující s kyselinou thiobarbiturovou (TBARS). Potvrdily jsme signifikantní snížení poškození membrán v pøítomnosti derivátù CoQ s krátkým isoprenylovým øetìzcem (CoQ1 a CoQ2) i se syntetickým derivátem idebenonem, naopak nejmenší protekèní úèinky jsme nalezly u CoQ4. Výsledky studie mohou pøispìt k výzkumu v oblasti vývoje lékù pro léèbu nemocí, kde je tøeba odstranit oxidaèní stres. Klíèová slova: lipidová peroxidace, látky reagující s kyselinou thiobarbiturovou (TBARS), membrány mozkové kùry, deriváty koenzymu Q SUMMARY: Coenzyme Q (CoQ) beside its fundamental role of an electron carrier associated with ATP production is involved in many other functions in organism. The reduced form of CoQ works as a strong antioxidant agent which is used in a wide range of pathological states including nervous system. The aim of the study was to specify the appropriate concentration range of CoQ derivatives for the best antioxidant defense of rat cerebral cortex membranes against lipid peroxidation damage (in the system Fe2+ + ascorbate). Membrane damage was evaluated by the method measuring thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS). We confirmed the significant decrease of membrane damage in the presence of CoQ derivatives with the short isoprenyl chain (CoQ1 a CoQ2) and synthetic derivative idebenone, whereas we found the smallest protection effect in the presence of CoQ4. Our results can help in the development of new drugs for the treatment of diseases where the oxidative stress is necessary to remove. Key words: lipid peroxidation, thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS), cerebral cortex membranes, coenzyme Q derivatives Koenzym Q (CoQ) je lipofilní benzochinon, který má u èlovìka (a vìtšiny savcù) 10 isoprenylových jednotek v postranním øetìzci. Jeho výskyt a syntéza byly potvrzeny témìø ve všech živoèišných i rostlinných buòkách. Nejznámìjší funkce CoQ souvisí s pøenosem elektronù v dýchacím øetìzci mitochondrií, který je spojen se syntézou vysokoenergetického substrátu adenosin-5´-trifosfátu (ATP), což pro buòku pøedstavuje primární zdroj energie. S postupným nálezem CoQ v ostatních membránách (ale i v bunìèné cytoplazmì) byly odhaleny další funkce a je velmi pravdìpodobné, že v budoucnu budou identifikovány ještì úlohy nové (1). Kromì redoxního pøenašeèe elektronù CoQ reguluje v mitochondriích póry pøechodné permeability a tvoøí nezbytný faktor pro aktivaci rozpøahujícího proteinu. Dále se úèastní elektronového pøenosu v extramitochondriálních redoxních øetìzcích v plazmatické membránì i lysozomech a reguluje fyzikálnì chemické vlastnosti membrán (2). Protože se CoQ mùže vyskytovat ve tøech hlavních redoxních formách (plnì oxidovaný, èásteènì redukovaný a plnì redukovaný), mùže se uplatnit jako antioxidant èi prooxidant (3). Redukovaná forma CoQ má své specifické postavení v antioxidaèní obranì, protože pøedstavuje jediný lipofilní antioxidant, který si organizmus umí sám syntetizovat (4). Na druhé stranì však jako prooxidant má nezastupitelnou roli v udržování normální bunìèné funkce pøes regulaci systému druhého posla, superoxidového anionu a H2O2 (5). Protože snížené hladiny CoQ v organizmu byly nalezeny bìhem stárnutí i pøi nìkterých patologických stavech, první klinické studie s podáváním CoQ se objevily již v 60. letech minulého století. V 80. letech minulého století byl vytvoøen k léèebným úèelùm syntetický derivát CoQ, idebenon (hydroxydecyl-ubiquinone), který má nižší hydrofobicitu ve srovnání s pøirozeným CoQ (6). V souèasné dobì farmaceutické firmy intenzivnì pracují na vývoji pøípravku MitoQ, který je (díky své chemické struktuøe) schopen se zabudovat na vnitøní stranu vnitøní mitochondriální membrány a výraznì zvýšit fyziologickou antioxidaèní kapacitu (7). Obecnì lze shrnout, že za léèebné úèinky CoQ nejspíše odpovídají jeho úloha v bioenergetice a oxidoredukèní vlastnosti, což se využívá v celé øadì patologií vèetnì chorob nervového systému (napø. rùzné mitochondriální poruchy, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Friedrichova ataxie, Huntingtonova
63
choroba nebo amyotrofická laterální skleróza). Slibné výsledky s podáním CoQ na rùzných zvíøecích modelech jednotlivých neurogenerací shrnuli Galpern a Cudkowicz v recentním pøehledu (8). Naše práce navazuje na pøedcházející studii, kde jsme již u nìkterých derivátù CoQ zjistily antioxidaèní protekci na membránách in vitro (9). Velmi úèinný byl homolog s krátkým isoprenoidním øetìzcem CoQ2 a rovnìž syntetický derivát idebenon významnì snížil poškození membrán lipidovou peroxidací. Cílem souèasného sdìlení bylo pokraèovat v této studii a stanovit vhodná koncentraèní rozmezí derivátù CoQ pro optimální obranu membrán mozkové kùry v systému in vitro pøed lipoperoxidaèním poškozením. Pracovaly jsme na izolovaných membránách z mozkové kùry potkanù kmene Wistar. Membrány jsme pøipravily z 5 % homogenátù, které byly centrifugovány 60 minut pøi 100 000 × g. Lipidové peroxidace jsme indukovaly v médiu (150 mM KCl-20 mM Tris pufru, pH 7,4) pøidáním 0,40 mM askorbátu a 0,05 mM FeSO4 k vzorku membrán mozkové kùry (0,5 mg proteinu/ml). Rozsah poškození volnými radikály a lipidovou peroxidací (bez èi v pøítomnosti jednotlivých derivátù CoQ) jsme urèily po 30minutové inkubaci v 37 °C pomocí stanovení látek reagujících s kyselinou thiobarbiturovou (TBARS). Homology a analogy Co Q jsme pøipravily jako roztoky v absolutním etanolu a uchovávaly jsme je v -20 °C. Koncentrace jednotlivých derivátù CoQ jsme stanovily spektrofotometricky (275 nm oxidovanou formu, 290 nm redukovanou formu) pomocí pøíslušného extinkèního koeficientu. Jako modelový systém jsme zvolily izolované membrány mozkové kùry, které jsou velmi citlivé k poškození lipidovou peroxidací, protože velké procento nenasycených mastných kyselin obsažených v membránových fosfolipidech pøedstavuje vhodný substrát pro lipidovou peroxidaci. Potvrdily jsme antioxidaèní kapacitu všech ètyø použitých CoQ s krátkým øetìzcem (CoQ1, CoQ2, CoQ3, CoQ4). Indukovaná produkce TBARS v pøítomnosti jednotlivých derivátù CoQ byla výraznì snížená. V pøípadì CoQ2 i koncentrace 0,025 mM témìø zamezila vzniku TBARS na membránách. Rovnìž klinicky užívaný analog CoQ, idebenon (a jeho dva deriváty: metoxyidebenon a acetylidebenon) mìly signifikantní antioxidaèní kapacitu. Koncentrace 0,1 mM idebenonu snížila TBARS o 50 % a 0,2 mM koncentrace již o 80 %. V našem systému CoQ4 vykazoval nejmenší ochranný úèinek. CoQ i jeho synteticky pøipravené deriváty jsou terapeuticky využívány pøi léèbì nìkterých lidských patologií. Proto stále probíhá intenzivní výzkum jak ve vìdeckých laboratoøích (10), tak i ve farmaceutickém prùmyslu (7), kde se optimalizuje antioxidaèní potenciál tìchto látek. Nové anebo rozšíøené znalosti v této oblasti se mohou uplatnit v širokém spektru chorob, kde je žádoucí odstranit oxidaèní stres. Práce byla podpoøena grantem No. 303/09/0570 Grantové agentury ÈR, Centrem výzkumu chorob srdce a cév 1M6798582302 a výzkumnými zámìry AV0Z 50110509. LITERATURA Turunen M, Olsson J, Dallner G. Metabolism and function of coenzyme Q. Biochim Biophys Acta 2004; 1660:171-199. Rauchová H, Vokurková M. Souèasný pohled na koenzym Q. Chem Listy 2009; 103:32-39. James AM, Smith RAJ, Murphy MP. Antioxidant and prooxidant properties of mitochondrial Coenzyme Q. Arch Biochem Biophys 2004; 423:47-56. Genova ML, Merlo Pich M, Biondi A, Bernacchia A, Falasca A, Bovina C, Formiggini G, Parenti Casteli G, Lenaz G. Mitochondrial production of oxygen radical species and the role of coenzyme Q as an antioxidant. Exp Biol Med 2003; 228:506-513. Linnane AW, Kios M, Vitetta L. Healthy aging: regulation of the metabolome by cellular redox modulation and prooxidant signaling systems: the essential roles of superoxide anion and hydrogen peroxide. Biogerontology 2007; 8:445-467. Zs-Nagy I. Chemistry, toxicology, pharmacology and pharmacokinetics of idebenone: a review. Arch Gerontol Geriatr 1990; 11:177-186. Tauskela JS. Drug evaluation: MitoQ - a mitochondria-targeted antioxidant. IDrugs 2007; 10:399-412. Galpern WR, Cudkowicz ME. Coenzyme Q treatment of neurodegenerative diseases of aging. Mitochondrion 2007; 7(Suppl.1):S146-157. Rauchová H, Vokurková M, Koudelová J, Bergamini C, Fato R, Lenaz G. Inhibice lipidové peroxidace homology a analogy koenzymu Q. Psychiatrie 2005; 9(Suppl.2):99-100. Maroz A, Anderson RF, Smith RAJ, Murphy MP. Reactivity of ubiquinone and ubiquinol with superoxide and hydroperoxyl radical: implications for in vivo antioxidant activity. Free Radic Biol Med 2009; 46:105-109. MUDr. Hana Rauchová, CSc. Fyziologický ústav AV ÈR a Centrum výzkumu chorob srdce a cév Vídeòská 1083, 142 20 Praha 4 E-mail:
[email protected]
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 PRVNÍ EPIZODY SCHIZOFRENIE: 4LETÉ PROSPEKTIVNÍ SLEDOVÁNÍ FIRST-EPISODE SCHIZOPHRENIA: A 4-YEAR FOLLOW-UP Èešková E., Pøikryl R., Kašpárek T., Kuèerová H. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno SOUHRN: Muži, kteøí byli hospitalizováni na psychiatrické klinice s první epizodou schizofrenie v období 2006–2004 byli pozváni ke kontrole po 4 letech. K pøešetøení se dostavilo 73/93 (75 %) pozvaných nemocných, 42/73 (58 %) splòovalo kritéria remise. Pøi retrospektivním srovnání se remitéøi a nonremitéøi v rámci první hospitalizace (indexová hospitalizace) nelišili ve skóre celkového PANSS ani ve skóre jednotlivých subškál. Avšak u budoucích remiterù došlo k významnìjšímu relativnímu poklesu skóre celkové škály PANSS a v subškálách pro negativní a obecné pøíznaky. K nejèastìjším pøíznakùm patøil u obou skupin nedostatek náhledu. Klíèová slova: první epizoda schizofrenie, pøíznaky, dlouhodobé sledování, reaktivita na léèbu SUMMARY: Male patients consecutively hospitalized between 1997 and 2004 at the Department of Psychiatry were invited for reassessment at the 4-year follow-up. 73/93 (75 %) of invited patients came for reassessment. 42/73 (58 %) of patients fulfilled criteria for remission. When comparing retrospectively there was no significant difference in total PANSS and PANSS subscales scores between remitters and noremitters during the index hospitalization. However, the treatment responsiveness, defined by relative decrease of total, negative and general subscale scores was significantly more robust in future remitters compared with nonremitters. The impairment of insight was one of the most frequently observed items in both remitters and nonremitters. Key words: first-episode schizophrenia, symptoms, long-term follow-up, treatment responsiveness Úvod: Na Psychiatrické klinice v Brnì se dlouhodobì vìnujeme prvním epizodám schizofrenie. V naší databázi máme více než 170 nemocných s první epizodou schizofrenie, kteøí jsou sledování po indexové hospitalizaci pro první psychotickou epizodu. tj. jsou zváni ke kontrole po 1, 4, 5 a 10 letech. Hodnotíme psychopatologii, neuropsychologický profil, neuroendokrinologické parametry, neurologické mìkké pøíznaky a data ze strukturálního a funkèního zobrazování (Èešková et al., 2005, 2007; Pøikryl et al., 2006; Kašpárek et al., 2007). V rámci detailního hodnocení psychopatologie jsme zjistili, že pøi první indexové hospitalizaci byl výskyt pozitivních, negativních a obecných pøíznakù vyrovnaný, pøi propuštìní a po 1 roce byly nejèastìji pozorovány negativní a obecné pøíznaky. Nedostatek náhledu byl prvním nebo druhým nejèastìji se vyskytujícím pøíznakem. V prùmìru byly bìhem akutní léèby významnì redukovány všechny pøíznaky, avšak negativní pøíznaky se zlepšily ménì ve srovnání s pozitivními. Nemocní, kteøí po jednom roce dosáhli remise (remitéøi), se nelišili v psychopatologii hodnocené pomocí PANSS od nonremiterù (Èešková et al., 2005, 2007, 2008). Cíl: Cílem aktuální práce bylo 1. zhodnocení prùbìhu onemocnìní s dùrazem na klinický obraz 4 roky po první psychotické epizodì a srovnání klinického obrazu mezi nemocnými, kteøí po 4 letech byli kvalifikováni jako remitéøi a nonremitéøi. Metodika: Jedná se o otevøenou, naturalistickou, prospektivní studii. Zaøazeni byli muži, postupnì hospitalizovaní pro první epizodu schizofrenie v období let 1996–2004, dali informovaný souhlas a byli opìtnì vyšetøeni po 4 letech. Psychopatologie byla hodnocena pomocí škály PANSS pøi indexové hospitalizaci, tj. pøi pøijetí, propuštìní a po 4 letech (Kay et al., 1987). Dále byla hodnocena reakce na léèbu pøi indexové hospitalizaci pomocí relativní redukce psychopatologie, tj. delta PANSS (delta PANSS = celkové skóre PANSS pøi pøijetí – celkové skóre PANSS pøi propuštìní/celkové skóre PANSS pøi pøijetí) celkového skóre a skóre jednotlivých subškál (pozitivní, negativní a obecná). Pøi hodnocení po 4 letech byli stanoveni remitéøi a nonremitéøi. Dosažení remise bylo hodnoceno dle Andreasenové, tj. skóre ≥ 3 (tj. maximálnì mírná intenzita) ve všech 8 následujících položkách PANSS po dobu minimálnì 6 mìsícù: P1 bludy, P2 desorganizace, P3 halucinatorní chování, N1 oploštìlý afekt, N4 sociální stažení, N6 nedostatek spontaneity, G9 neobvyklý obsah myšlení, G5 manýrování (Andreasen et al., 2005). Vìtšina nemocných byl pøi pøijetí lékovì naivní. Bìhem indexové hospitalizace byli všichni pacienti léèeni atypickými antipsychotiky v monoterapii. Lékem první volby byl risperidon, ostatní léky byly vybírány dle klinického úsudku a dostupnosti léku. Pro statistickou analýzu byla použita deskriptivní statistika a neparametrické metody (Wilcoxonùv párový test, Mann-Whitney U test). Výsledky: Po 4 letech se mìlo dostavit ke kontrole 97 nemocných, dostavilo se 73/97 (75 %). Z 24 nemocných, kteøí se nedostavili na kontrolu, spáchali 4 nemocní sebevraždu (4/97, tj. 4,1 %), 20 odmítlo pøijít nebo je nebylo možno vystopovat (20/97, tj. 20,6 %). Pøi první hospitalizaci byl prùmìrný vìk 22,5 rokù, prùmìrná délka vzdìlání 11,6 rokù, trvání nemoci 7,3 mìsícù, trvání indexové hospitalizace 44 dní. Pøi pøešetøení po 4 letech bylo 58 % (42/73) remiterù a 42 % (31/73) nonremiterù.
Krátká sdìlení
Srovnání remiterù a nonremiterù V bazálních demografických hodnotách nebyly zjištìny žádné signifikantní rozdíly, i když byl zjištìn trend k nižšímu vìku pøi zaèátku onemocnìní a delšímu trvání onemocnìní pøed indexovou hospitalizací u nonremitérù. Po 4 letech bylo bez medikace 13/73 nemocných (17,8 %), signifikantnì více remiterù (12/42, tj. 28,6 %) než nonremitérù (1/31, tj. 3,2 %) (p < 0,01). V invalidním dùchodu bylo 29/73 nemocných (39,7 %), signifikantnì více nonremitérù (19/31, tj. 61 %) než remitérù (10/42, tj. 24 %) (p < 0,01). Prùmìrný poèet rehospitalizací byl u remitérù signifikantnì nižší (0, 59 ± 0,93) než u nonremitérù (1,8 ± 1,5) (p < 0,01). Po 4 letech mìli nonremiteøi signifikantnì vyšší celkové skóre PANSS a také skóre jednotlivých subškál. V rámci retrospektivního hodnocení pøi pøijetí a propuštìní pøi první (indexové) hospitalizaci nebyly nalezeny mezi remitéry a nonremitéry žádné signifikantní rozdíly ve skóre celkového PANSS a jednotlivých subškál. Bìhem akutní léèby pøi indexové hospitalizaci však bylo relativní snížení celkového PANSS a negativní a obecné subškály, tj. delta PANSS, signifikantnì významnìjší u remitérù než u nonremitérù. Z jednotlivých položek PANSS jsme separátnì hodnotili výskyt a dynamiku poruchy náhledu a úsudek (položka 12 obecné subškály PANSS). Pro pozitivní výskyt této položky bylo vyžadováno skóre ≥ 4. Nebyl nalezen signifikantní rozdíl ve výskytu poruchy náhledu a úsudku mezi remitéry a nonremitéry pøed a po akutní léèbì, po 4 letech mìli nonremitéøi signifikantnì vyšší výskyt nedostatku náhledu. Prùmìrné hodnoty této položky se také pøi pøijetí a propuštìní nelišily, avšak po 4 letech byly signifikantnì vyšší u nonremitérù. Závìry: Nemocní s první epizodou schizofrenie velmi dobøe reagují na léèbu. Výskyt jednotlivých pøíznakù a jejich dynamika je velmi dùležitá pro další prùbìh. Naše údaje potvrzují, že období po první manifestaci psychózy pøedstavuje kritické období. Podpora grantem MŠ ÈR (MSM0021622404). LITERATURA Andreasen NC, Carpenter WT, Jr, Kane JM. et al. 2005. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry 2005; 162: 441-49. Èešková E, Pøikryl R, Kašpárek T, Ondrušová M. Psychopathology and treatment responsiveness of patients with first-episode schizophrenia. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2005; 1:179-85. Èešková E, Pøikryl R, Kašpárek T, Kuèerová H. One-year follow-up of patients with first-episode schizophrenia (comparison between remitters and non-remitters). Neuropsychiatric Disease and Treatment 2007; 3: 153-160. Èešková E, Pøikryl R, Kašpárek T, Kuèerová, H. Insight in first – episode schizophrenia, International Journal of Psychiatry in Clinical Practice 2008; 12: 36-40. Kay S, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13: 261-78. Kašpárek T, Pøikryl R, Mikl M, Schwarz D, Èešková E, Krupa P. Prefrontal but not temporal grey matter changes in males with first-episode schizophrenia. Progress In Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry 2007; 31: 151-157. Pøikryl R, Èešková E, Kašpárek T, Kuèerová H. Neurological soft sings, clinical symptoms and treatment reactivity in patiens suffering from first episode schizophrenia. J Psych Res 2006; 40: 141-46. prof. MUDr. Eva Èešková, CSc. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno E-mail:
[email protected] PORUCHY SPÁNKU U DÌTÍ A DOROSTU Uhlíková P., Hellerová P. Psychiatrická klinika 1. LF UK, Centrum dorostové a vývojové psychiatrie SOUHRN: Poruchy spánku u dìtí a dorostu jsou pomìrnì èasté, vyskytují se u 30 % dìtí a dospívajících. Pøedpokladem úspìšné léèby je podrobná diagnostika, urèení pøíèiny poruchy spánku a spolupráce rodiny dítìte. V léèbì poruch spánku u dìtí a dorostu preferujeme nefarmakologické postupy. Klíèová slova: Poruchy spánku, dìtská a dorostová psychiatrie Spánek je nezbytný pro regeneraci mozku, má význam pro synaptickou plasticitu, endokrinní øízení a imunitní reakce. Podle studií se poruchy spánku u dìtí a dorostu vyskytují u 30–50 % dìtí a jejich výskyt stoupá (6). Dùsledkem jsou poruchy chování, hyperaktivita, poruchy nálady, podráždìnost, neklid, impulzivita, emoèní labilita, horší školní prospìch a kognitivní výkon. V neposlední øadì je dùsledkem poruchy spánku u dítìte sekundární spánková deprivace rodièù (7).
64
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
Od raného vìku u dìtí rozlišujeme tøi stavy bdìní a tøi stavy spánku: aktivní bdìní, bdìní bez zamìøené pozornosti, fòukání a pláè, klidný spánek, který odpovídá NREM spánku, aktivní spánek (odpovídá REM spánku) a spánek nediferencovaný, pøechodný. Odhad optimální doby spánku u dospìlých je 7–8,5 hodin dennì, u dìtí se doba spánku vyvíjí s vìkem. Zkrácení i prodloužení doby spánku je spojeno s vyšší morbiditou a mortalitou (4). Velký význam na utvoøení denního rytmu má výchovný vliv, pøedevším pravidelné uspokojování potøeb dítìte a odlišení denního a noèního rytmu. V novorozeneckém vìku pøevládá aktivní spánek (40 %) nad klidným (25 % doby spánku), u kojence se pomìr typù spánku pøevrací. Po 6. mìsíci vìku tvoøí klidný spánek asi 60 % doby spánku. V dìtství se doba spánku postupnì zkracuje, denní spánek vìtšina dìtí opouští pøed nástupem školní docházky. Potøeba spánku se zvyšuje v období zvýšené zátìže, typicky v dobì dospívání a adolescence, kdy je souèasnì s prodloužením doby spánku tendence k cirkadiálnímu posunu usínání do pozdních noèních hodin. NREM spánek má vrchol v adolescenci, kdy tvoøí 15–20% doby spánku, s vìkem jeho množství klesá (3,5). V mezinárodní klasifikaci nemocí MKN 10 jsou poruchy spánku zaøazeny do kategorie F5 behaviorální syndromy spojené s fyziologickými poruchami a somatickými faktory (neorganická nespavost, neorganická hypersomnie, neorganické poruchy rytmu spánek-bdìní, somnambulismus, noèní dìsy a noèní mùry). U všech poruch z této skupiny je vyluèujícím kritériem pøítomnost organické pøíèiny poruchy spánku (9). Podle mezinárodní klasifikace poruch spánku z roku 2005 (ICSD-2) se poruchy spánku dìlí na 7 základních skupin: insomnie, hypersomnie, poruchy dýchání ve spánku, poruchy cirkadiální rytmicity, parasomnie, abnormní pohyby bìhem spánku, izolované pøíznaky/normální varianty (1). Pro bìžnou klinickou praxi se dìlí poruchy spánku na tøi základní okruhy: poruchy spojené s nedostateènì dlouhým nebo nekvalitním spánkem (porucha spánku z nauèených asociací, syndrom noèního ujídání, obstrukèní spánková apnoe, syndrom neklidných nohou, poruchy cirkadiálního rytmu), hypersomnie (narkolepsie), parasomnie (somnambulismus, noèní dìsy, noèní enuréza). Pøíznaky poruch spánku u dìtí a dorostu jsou ovlivòovány vývojem jedince a jejich význam je nutné chápat v kontextu vývojového období. Øada pøíznakù, které bychom v dospìlosti považovali za patologii, mùže v urèitém vývojovém období spadat do normy. Bìžné, vìku pøimìøené chování pak mùže okolí dítìte nesprávnì chápat jako chorobný pøíznak a nevhodným reagováním posilovat jeho pøetrvávání. Vyšetøení dítìte s poruchou spánku by mìl provést v prvé øadì pediatr, základem vyšetøení jsou anamnestické údaje. Vhodné je využít spánkový deník, který si rodièe dítìte nebo sám dospívající vede alespoò dva týdny. Podrobnìjší vyšetøení provádí neurologická pracovištì, k nejèastìji používaným metodám patøí aktigrafie a polysomnografie. Její souèástí je videomonitoring, záznam EEG, EMG svalù brady, elektrookulogram, registrace dýchacích parametrù, transkutánní symetrie, EKG a EMG svalù bérce (7). V novorozeneckém vìku se se skuteènými poruchami spánku setkáváme výjimeènì, nejèastìji s tímto problémem pøichází úzkostní rodièe, kteøí mají zkreslené pøedstavy o potøebách a fyziologických projevech dítìte. Užiteènou terapeutickou intervencí je edukace rodiny a úprava režimu. Je ale nutné dítì vyšetøit a vylouèit organickou pøíèinu obtíží. V kojeneckém vìku je nejèastìjší insomnií porucha z nauèených asociací pøi usínání. K èastým pøíèinám poruch spánku mùže patøit temperament dítìte, poruchy výživy, nevhodná spánková hygiena, emoèní klima v rodinì nebo nedostatky ve vytvoøení vazby dítìte a peèující osoby. V dobì objevení se první dentice se mùže pøechodnì vyskytnout bruxismus. V pøedškolním vìku je spánek relativnì stabilní a nespavost nebývá èastá. Objevuje se porucha usínání a udržení spánku, jejíž pøíèinou je porucha režimu. Asi 3 % pøedškolních dìtí postihují noèní dìsy, v pøedškolním a mladším školním vìku se pomìrnì èasto vyskytuje somnambulismus. Podobnì jako noèní dìsy se objevuje do tøí hodin po usnutí, dítì odchází z lùžka, pohyby jsou nekoordinované, necílené. Pro léèbu obou poruch je obvykle dostaèující pouèení rodièù a zajištìní bezpeèného prostøedí pro dítì. U 10–15 % dìtí mezi tøetím a šestým rokem se objevují noèní mùry. Jejich výskyt ovlivòují traumatizující události, proto jsou v léèbì upøednostòovány psychoterapeutické postupy. Až u 50 % dìtí se objevuje somnilokvie (mluvení ze spánku). K poruchám pøedškolního a školního vìku patøí obstrukèní spánková apnoe, která se vyskytuje u 1–2 % dìtí a vede k deprivaci spánku. Èastou pøíèinou jsou adenoidní vegetace nebo zvìtšení tonzil, ménì èastou výraznìjší obezita dítìte. V tomto vìku se mohou zaèít projevovat pøíznaky narkolepsie: denní ospalost a ataky spánku, kataplexie, hypnagogické halucinace, spánková paralýza pøi probouzení nebo pøi usínání. Mezi 10.–20. rokem vìku se vyskytuje bruxismus s typickými projevy a dùsledky: stereotypními pohyby úst, zatínáním a skøípáním zubù bìhem spánku, poškozením chrupu a mandibulárního kloubu. V dospívání se velmi èasto rozvíjí porucha cirkadiálního spánkového rytmu. Vzniká v pøípadech, kdy dospívající v rozporu s fyziologicky zvýšenou potøebou spánku hromadí bìhem pracovního týdne spánkový dluh, který dospává o víkendu. Dùsledkem je porucha spánku projevující se neschopností usnout v pøimìøenou dobu, pozdním usínáním, neschopností ráno vstát, denní únavou a poruchou soustøedìní. V léèbì je metodou volby úprava spánkového režimu, dodržování zásad spánkové hygieny a obnovení nastavení vnitøního èasování. Léèba je obvykle dlouhodobá, a pokud
65
pacienti nejsou ochotni upravit svùj denní a noèní režim a dlouhodobì jej dodržovat, bývá farmakoterapie neúèinná. Dochází k rozvoji chronické spánkové deprivace se všemi dùsledky, pøedevším negativním ovlivnìním èinnosti mozku (2). Z psychiatrických onemocnìní se poruchy spánku nejèastìji vyskytují u psychotických, afektivních a návykových poruch. Pøíznaky tìchto poruch u dìtí nebývají vždy typické a porucha spánku mùže být prvním signálem nemoci. Potíže s usínáním a neklidný spánek provází hyperkinetické poruchy, dùsledky insomnie u dìtí mohou naopak imitovat hyperkinetický syndrom. První podmínkou správné terapie dìtských spánkových poruch je rozpoznání pøíèiny poruchy spánku. Pokud vylouèíme organickou pøíèinu a možnost léèby primární poruchy, je metodou volby úprava režimu dítìte za spolupráce rodiny a blízkého okolí. Farmakologické postupy v léèbì poruch spánku u dìtí používáme zøídka. Podle studií jsou nejužívanìjšími léky pro léèbu poruch spánku do 18 let antihistaminika, na druhém místì alfa-2 adrenergní agonisté a melatonin, následují tricyklická antidepresiva, benzodiazepiny, rostlinné preparáty, málo èastá jsou sedativní hypnotika a atypická neuroleptika a nejménì používané jsou barbituráty a neuroleptika první generace. V naší praxi vycházející z doporuèených indikací jsou nejèastìji používaná antihistaminika, ménì èasto antidepresiva. U psychických poruch provázených neklidem, agresivitou, poruchami chování lze k úpravì spánkového režimu využít nízké veèerní dávky neuroleptik. Poruchy spánku u dìtí a dospívajících pøedstavují heterogenní skupinu s rùznou závažností, prùbìhem a prognózou. Vždy je nutné podrobné vyšetøení dítìte, zamìøené zejména na vylouèení organické pøíèiny poruchy spánku nebo rozvíjejícího se psychiatrického onemocnìní. V léèbì poruch spánku u dìtí a dospívajících preferujeme psychoterapeutické postupy, zamìøené na úpravu režimu a dodržování zásad spánkové hygieny. Farmakologické intervence lze využít krátkodobì nebo v pøípadech poruchy spánku, která provází jiné závažné onemocnìní, jehož projevy nebo dùsledky sekundárnì narušují spánek. LITERATURA American Academy of Sleep Disorders. International classification of sleep disorders, 2nd ed.: Diagnostic a and coding manual. Westchester, Illinois, American Academy of Sleep Disorders 2005. Horne JA. Why we sleep – the fiction of sleep in humans and other mammals. Oxford: Oxford university press, 1988. Hort V. Poruchy spánku. In Hort et al. Dìtská a adolescentní psychiatrie, Portál, 2000. Kripke DF, Garfinkel L, Wingard DL et al. Mortality associated with sleep duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry, 2002:99,131-136. Nevšímalová S, Šonka K. Poruchy spánku a bdìní. Galen, 2007. Owens J. Epidemiology of sleep disorders during childhood. In Sheldon SH, Ferber R, Kryger MH. Principles and practice of pediatric sleep medicine. Elsevier Saunders 2005,27-33. Pøíhodová I: Poruchy spánku v pediatrické praxi. Pediatrie pro praxi 5/2006,276-280. Schnoes CJ, Kuhn BR, Workman EF, Ellis CR: Pediatric prescribing practices for clonidine and other pharmacologic agents for children with sleep disturbance. Clin Pediatr. 2006:45,229-238. Smolík P: Duševní a behaviorální poruchy. Maxdorf, 1996. MUDr. Petra Uhlíková Ke Karlovu 11, 128 08 Praha 2 E-mail:
[email protected] PSYCHICKÉ ZMÌNY U PACIENTÙ S JATERNÍM ONEMOCNÌNÍM PSYCHIATRIC SYMPTOMS IN PATIENTS SUFFERING FROM LIVER DISEASES Hùlková M. Psychiatrická klinika, Fakultní nemocnice Hradec Králové SOUHRN: Vìtšina jaterních nemocnìní je doprovázena výskytem neuropsychiatrických symptomù. Pøesto tvoøí pacienti s jaterními chorobami jen zanedbatelný zlomek konziliární péèe psychiatrù. Také s ohledem na zvyšující se incidenci jaterních chorob mezi primárnì „psychiatrickými“ pacienty si tato problematika zasluhuje vìtší pozornost psychiatrù. Jaterní encefalopatie je souhrnný název pro neuropsychiatrické zmìny, pøi jejichž vzniku pøedpokládáme významný podíl jaterního onemocnìní (Ferenci et al., 2002). Je èastá u osob s jaterní cirhózou èi selháním jater. Virová hepatitida C patøí mezi choroby se stoupající incidencí. Sama o sobì zvyšuje riziko výskytu depresí, závažnìjší problematiku však pøedstavuje støednì tìžká až tìžká deprese po terapii interferonem. Wilsonova choroba je pomìrnì vzácné onemocnìní, právì proto zùstává èasto dlouho nediagnostikována. V praxi je tøeba na tuto chorobu myslet pøedevším u zmìn osobnosti, poruch nálady a psychóz s nedostateènou odpovìdí na léèbu
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 èi výskytem abnormních pohybù (Jukic et al., 2006), zejména u mladých pacientù. U ethylikù se èastìji vyskytuje anxiózní a depresivní symptomatika. V její léèbì nejsou vhodná tricyklika pro možnost indukce cholestázy (Ludwig et Axelsen, 1983), nedoporuèují se ani benzodiazepiny s ohledem na svoji návykovost a možnost zapøíèinìní vzniku jaterní encefalopatie. Jaterní transplantace je spojena s problematikou pretransplantaèní úzkosti, depresí a alexithymie. Po transplantaci se objevují úzkost, PTSD, psychotické pøíznaky (Telles-Correia et al., 2006), a nezøídka posttransplantaèní deprese (pocit viny za to, že pøežili) (Blacher, 2000). Klíèová slova: jaterní onemocnìní, psychopatologie, virová hepatitida C, jaterní encefalopatie, Wilsonova choroba, alkoholická encefalopatie, jaterní transplantace SUMMARY: Psychiatric symptoms are often present in liver diseases. The incidence of liver diseases increase recently among psychiatric patients. Hepatic encephalopathy is a general term for neuropsychiatric changes, which appears in consequence of the liver disease (Ferenci et al., 2002). It is frequent in patients with hepatic cirrhosis or acute liver failure. Incidence of viral hepatitis C goes up. It causes depression by itself, treatment using the interferon alpha cause major depression. Wilson´s disease is rare, and that is why it is underdiagnosed or misdiagnosed. In practice, we should consider Wilson´s disease in patients with personality changes, affective disorder or psychosis, if there are any abnormal movements (Jukic et al., 2006), the course is abnormal and the patient is young. Alcoholics are often depressive or anxious. It is recommended not to use tricyclic antidepressant and benzodiazepines in the treatment of these symptoms. Tricyclic antidepressants have been associated with choleostatic as well as hepatocellular injury (Ludwig et Axelsen, 1983). Benzodiazepines can precipitate or exacerbate hepatic encephalopathy. Pre-liver transplantation period is associated with anxiety, depression and alexithymia. After liver transplantation, anxiety, PTSD, psychosis and depression (because of the survival guilt) appear (Blacher, 2000; Telles-Correia et al., 2006). Key words: hepatic disease, psychopathology, viral hepatitis C, hepatic encephalopathy, Wilson´s disease, alcoholic encephalopathy, liver transplantation Pøednáška byla podpoøena Grantovou agenturou Univerzity Karlovy v Praze, èíslo smlouvy 9738/2009, èíslo projektu 73809. LITERATURA Blacher RS. „it isn´t fair“: postoperative depression and other manifestatons of survivor guilt. Gen Hosp Psychiatry 2000, 22:43-48. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalopathy – definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: Final report of the working party at the 11th World Congress of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology 2002, 35:716-721. Jukic I, Titlic M, Tonkic A, Dodig G, Rogosic V. Psychosis and Wilson´s disease: a case report. Psychiatr Danub 2006, 18:105-107. Ludwig J, Axelsen R. Drug effcets on the liver. An updated tabular compilation of drugs and drug-related hepatic disease. Dig Dis Sci 1983, 28:651-666. Telles-Correia D, Barbosa A, Barroso E, Monteiro E. Psychiatric approach of liver transplant. Acta Med Port 2006, 19:165-179. MUDr. Michaela Hùlková Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice Sokolská 581 500 05 Hradec Králové E-mail:
[email protected] KREATINKINÁZA JAKO PREDIKTOR VZNIKU DELIRIA TREMENS Tkáè J. Psychiatrická léèebna Jihlava SOUHRN: Zvýšení aktivity kreatinkinázy se nachází pøi onemocnìní kosterních svalù, jako jsou svalové dystrofie, poškození svalù nadmìrným zatížením, pøi ischemiích, úrazech, operaèních výkonech. Pøi toxickém poškození kosterního svalstva se mùže hodnota CK v séru zvýšit až 1000krát. U alkoholových odvykacích stavù nebyly studie zamìøené na hodnoty kreatinkinázy v séru. Cíl práce byl zjistit rozdíly mezi pacienty s diagnózou alkoholového odvykacího stavu, odvykacího stavu s deliriem a porovnat soubory hodnot. Na základì získaných výsledkù je možné uvažovat, v jaké míøe je možné pøedpokládat rozvoj odvykacího stavu s deliriem. V klinické praxi je dùležité, jak mohou být rozdílné hodnoty u 2 pacientù se stejnými klinickými pøíznaky, kde dominuje silný tøes tìla, vegetativní projevy odvykacího stavu, známky dehydratace a rozvratu vnitøního prostøedí. Dùležitým ukazovatelem byl odbìr CK na 3. den po vystøízlivìní. Odbìry mají své opodstatnìní, kdy lze pøedpokládat rozvoj do deliria
Krátká sdìlení
tremens a tím nastavit management péèe o delirantního pacienta. Je možné pøedpokládat zhoršení tìlesných funkcí a zabezpeèit dostateènou terapii, rehydrataci a stabilizaci vnitøního prostøedí. Vhodným interdisciplinárním pøístupem se mùže minimalizovat zhoršení stavu pacienta. Klíèová slova: kreatinkináza, odvykací stav, odvykací stav s deliriem MUDr. Juraj Tkáè Psychiatrická léèebna Jihlava Brnìnská 54, Jihlava, 586 24 E-mail:
[email protected] PSYCHICKÉ ZMÌNY A CRAVING V ZÁVISLOSTI MENTAL CHANGES AND CRAVING IN THE ADDICTION Janù L., Racková S., Váchová P. Psychiatrická klinika Fakukltní nemocnice a Lékaøská fakulta Univerzity Karlovy v Plzni SOUHRN: Závislosti jsou skupina závažných chorob s vysokým ekonomickým dopadem. Systém odmìn je zodpovìdný za pocit potìšení. Ztráta tohoto pocitu, anhedonie, je spojena s depresí, cravingem a syndromem z odnìtí. Tyto stavy charakterizované deplecí dopaminu významnì ovlivòují výsledek léèby, mohou být využity jako marker stability abstinujících pacientù. Výsledek léèby závislosti ovlivòuje øada dalších faktorù. V našem sledování pacienti s abúzem vyšších dávek a po delší dobu vykazovali vyšší zmìnu v Cornellovì škále dysthymie. Výsledky jsou zpùsobeny více pøíèinami. Klíèová slova: závislost, anhedonie, craving, neurobiologie SUMMARY: Addiction is a serious ilnesses with a high economical impact. Reward system is accounted for the feeling of pleasure. The loss of this feeling, anhedonia, is connected with depression, craving and withdrawal. This dopamin depletion states highly influence outcomes of the care, may be used as a marker of stability of abstinent patients. There are many other states influenced outcome of the addiction. Hospitalized abuzers with higher doses and more severe showed higher improvement on the Cornell Dysthymia Rating Scale than mild abusers. These own results are caused by many factors. Key words: addiction, anhedonia, craving, neurobiology Závislosti jsou ekonomicky nákladná onemocnìní. Znamenají vysokou morbiditu, jsou spojena se sekundární kriminalitou. Závislost na alkoholu je jednou z nejèastìjších nemocí s min. 3% roèní a 8–14% celoživotní prevalencí. Závislost se týká cca ¼ populace. Pro onemocnìní je významná celoživotní genetická predispozice. Aktivací systému odmìn dochází k subjektivnímu prožitku potìšení. Tyto pocity jsou klíèové pro motivaci, jsou vyvolávány jídlem, pitím, zážitky a psychoaktivními látkami. Hedonie je schopnost zažít potìšení, anhedonie znamená ztrátu této schopnosti. Typická je pro depresi, dysthymii nebo pro odvykací stavy. Anhedonie souvisí s cravingem, který je významným faktorem snižujícím úspìchy léèby. Pøi hedonických prožitcích jsou aktivovány struktury mediálního prefrontálního kortexu a pøední cingulum. Deplecí dopaminu lze simulovat depresivní stavy – depresi i anhedonii. Tyto stavy tak mohou být obrazem míry závislosti (a schopnosti volní kontroly), jejím následkem a zároveò tak mají význam pro další léèbu. (Schneider et al., 2001) U závislých pøi intoxikaci a bìhem cravingu jsou aktivovány orbitofrontální kortex a pøední cingulum (frontální oblasti), deaktivovány bìhem odnìtí návykové látky. S využitím SPECT (Single Photon Emission Computer Tomography) bylo zjištìno, že relabující (po 2 mìsících) pacienti mìli na poèátku abstinence snížený rCBF (prùtok krve mozkem, 99mTc-Bicisate) v mediálním frontálním laloku bilaterálnì oproti abstinujícím. U pacientù se závislostí na alkoholu je navíc dokumentována ztráta objemu èelních lalokù, hippokampu, kùry temporálnì a mozeèku. Míra ztráty koreluje s mírou/dobou abuzu, je vyšší u starších pacientù. Doba regenerace není známá. Po 2 mìsících abstinence nebyla zmìna objemu šedé hmoty patrná. (Agartz et al., 2003; Daglish et al., 2001; Pfefferbaum et al., 1995). Pøi potlaèené funkci frontálního kortexu nemùže být dostateèná jiná motivaèní a sebekontrolující èinnost, je nízká schopnost zvládat craving. To mùže vést k pøerušení léèby nebo brzkému porušení abstinence. U pacientù se závislostí (zejména na alkoholu) lze posoudit více promìnných, které mohou hrát klíèovou roli v jejich léèbì. (Dom et al., 2005; George et al., 2001; Goldstein et al., 2007). Zajímavá je souvislost mezi charakteristikami pacientù a prùbìhu závislosti pøed pobytem a následným stavem vèetnì dynamiky jeho zmìn. V den vyšetøení (D0, D7, D14-Z0, Z14, Z56) bylo provedeno hodnocení psychopatologie pomocí škál (SDS – Zung Self Rating Depression Scale, BSCS – Brief Substance Craving Scale, CDRS – Cornell Dysthymia Rating Scale, CGI – Clinical Global Impression). Jedná se o rutinní èást režimové léèby na úseku pro léèbu závislostí. Statistické zpracování bylo provedeno s využitím ANOVA, t-test, korelaèní analýzy. Byly zaznamenány rozdíly v subjektivním prožívání pacientù (n = 36) bìhem detoxifikace. Pacienti s významnìjším abúzem totiž dosahují vìtšího zlepšení v CDRS (p < 0,05). Je zøejmý vliv na výsledek léèby, ale ovlivnìní dlouhodobého stavu není jasné. Dlouhodobá analýza dosud není k dispozici.
66
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
LITERATURA Agartz I, Brag S, Franck J, Hammarberg A, Okugawa G, Svinhufvud K, Bergman H: MR Volumetry during acute alcohol withdrawal and abstinence: A descriptive study. Alcohol & Alcoholism, 2003, Vol. 38, No. 1, pp. 71 -78, 2003. Bendszus M, Weijers HG, Wiesbeck G et al. Sequential MR imaging and proton MR spectroscopy in patients who underwent recent detoxification for chronic alcoholism: correlation with clinical and neuropsychological data. Am J Neuroradiol 2001; 22: 1926-32. Daglish M, Weinstein A, Malizia AL, Wilson S, Melichar JK, Britten S, Brewer S, Lingford-Hughes A, Myles JS, Grasby P, Nutt DJ. Changes in Regional Cerebral Blood Flow Elicited by Craving Memories in Abstinent Opiate-Dependent Subjects. Am J Psychiatry 2001; 158:1680 -1686. Dom G, Sabbe B, Hulstijn W, Van den Brink W. Substance use disorders and the orbitofrontal cortex. British J of Psychiatry 2005, 187, 209-220. George MS, Anton RF, Bloomer C, Teneback BAC, Drobes DJ, Lorberbaum JP, Nahas Z, Vincent DJ. Activation of Prefrontal Cortex and Anterior Thalamus in Alcoholic Subjects on Exposure to Alcohol-Specific Cues. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:345-352. Goldstein RZ, Alia-Klein N, Tomasi D, Zhang L, Cottone LA, Maloney T, Telang F, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. Is Decreased Prefrontal Cortical Sensitivity to Monetary Reward Associated With Impaired Motivation and Self-Control in Cocaine Addiction? Am J Psychiatry 2007; 164:43 -51 Pfefferbaum A, Sullivan EV, Rosenbloom MJ, Mathalon DH, Lim KO. A controlled study of cortical gray matter and ventricular changes in alcoholic men over a 5-year interval. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 905-12. Pfefferbaum A, Sullivan EV, Mathalon DH, Shear PK, Rosenbloom MJ, Lim KO. Longitudinal changes in magnetic resonance imaging brain volumes in abstinent and relapsed alcoholics. Alcohol Clin Exp Res 1995; 19: 1177-91. Schneider F, Habel U, Wagner M, Franke P, Salloum JB, Shah NJ, Toni I, Sulzbach C, Hönig K, Maier W, Gaebel W, Zilles K. Subcortical Correlates of Craving in Recently Abstinent Alcoholic Patients. Am J Psychiatry 158:1075-1083, July 2001. MUDr. Luboš Janù Ph. D. Psychiatrická klinika FN a LF UK v Plzni Alej Svobody 80, 304 60 Plzeò W-mail:
[email protected] ANTIDEPRESIVA V LÉÈBÌ ZÁVISLOSTI ANTIDEPRESSANTS IN THE TREATMENT OF ADDICTION Racková S., Janù L. Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice a Lékaøská fakulta Univerzity Karlovy v Plzni SOUHRN: V léèbì alkoholové závislosti je využívána øada lékù, ale mezi nejèastìji pøedepisovanou medikaci u závislých pacientù patøí antidepresiva. Otázkou je, jaký efekt mùžeme od antidepresivní medikace oèekávat. Zda bude ovlivòovat a stabilizovat náladu pacienta? Zda bude snižovat abúzus návykových látek a tím podporovat abstinenci a snižovat riziko relapsu. V pøednášce se snažíme podat struèný pøehled o úèinnosti antidepresiv u pacientù se závislostí na alkoholu a u kterých pacientù mùžeme oèekávat pozitivní efekt. Klíèová slova: antidepresiva, závislost, abúzus alkoholu, deprese, relaps, abstinence SUMMARY: Antidepressants are the most often prescribed medication in the treatment of alcoholic patients.Which effect of antidepressant medication can we expect? Can the antidepressants influence and stabilize the patients´mood? Can antidepressants decrease the consumption of alcohol and support the abstinence and decrease the risk of relapse? We would like to make a survey of efficacy of antidepressants in addicted patients and we would like to choose who patients could be suitable for antidepressant medication. Key words: antidepressants, addiction, alcohol abuse, depression, relapse, abstinence Závislost na alkoholu patøí mezi frekventnì se vyskytující psychické poruchy, její prevalence se pohybuje kolem 14 %. Velmi èasto je popisován souèasný výskyt depresivní symptomatiky a abúzu psychoaktivních látek (Driessen et al., 2001; Li et al., 2004). Až u ¼ pacientù s depresivní poruchou je souèasnì diagnostikováno škodlivé užívání alkoholu a u 15 % depresivních pacientù závislost (Kessler et al., 1996). Mezi nejèastìji pøedepisované léky u pacientù se závislostí na alkoholu patøí antidepresiva (Mark et al., 2003). Mùžeme si položit nìkolik otázek: Mají antidepresiva (AD) efekt na depresivní symptomatiku u pacienta s abúzem alkoholu? Snižují AD množství vypitého alkoholu? Snižují AD riziko relapsu abúzu alkoholu a prodlužují dobu abstinence?
67
V letech 2004 a 2005 byly publikovány 2 metaanalýzy hodnotící efekt antidepresivní medikace na depresivní symptomatiku a abúzus psychoaktivních látek. V tìchto metaanalýzách nebyl prokázán výrazný vliv AD na depresivní symptomatiku a ani nedošlo k signifikantnímu snížení abusu návykových látek. Urèitý efekt AD medikace byl sledován pouze u tìch pacientù, u kterých po prvním týdnu abstinence pøetrvávala depresivní symptomatika. Zde byla AD úèinná a ovlivòovala pozitivnì jak náladu, tak i snižovala abúzus psychoaktivních látek (Nunes et Lewin, 2004; Torrens et al., 2005). Studie publikovaná v roce 2007 popisuje snížení abúzu alkoholu pouze u mužù užívajících AD, a to bez ohledu na ovlivnìní depresivní symptomatiky. U žen tento efekt nebyl prokázán (Graham et Massak, 2007). Depresivní symptomatika je spojována s vyšším rizikem relapsu (kratší dobou abstinence a kratší dobou do prvního napití). Studie publikovaná v roce 1998 prokázala, že u pacientù po detoxifikaci užívajících AD medikaci bylo nižší riziko relapsu ve srovnání s pacienty bez AD medikace (Greenfield et al., 1998). Øada studií poukazuje na pozitivní efekt antidepresiv u pacientù s komorbidním výskytem deprese a závislosti, ale øada dalších tento efekt neprokazuje. Je velmi pravdìpodobné, že závisí na vhodném výbìru pacientù k nasazení antidepresivní medikace. Na prvním místì však stále zùstává motivace pacienta k abstinenci, eventuálnì ke snížení množství vypitého alkoholu. Pokud i pøi ovìøené abstinenci (laboratornì, za hospitalizace) stále pøetrvává depresivní symptomatika, je indikována antidepresivní medikace. U neabstinujícího pacienta nemùžeme oèekávat dostateèný efekt AD. LITERATURA Driessen M, Meier S, Hill A, Wetterling T, Lange W, Junghanns K. The course of anxiety, depression and drinking behaviours after completed detoxification in alcoholics with and without comorbid anxiety and depressive disorders. Alcohol&Alcoholism 2001, 36(3), 249-255. Graham K, Massak A, Demers A, Ehm J. Does the Association Between Alcohol Consumption and Depression Depend on How They Are Measured? Alcohol Clin Exp Res 2007, 31(1), 78-88. Greenfield SF, Weiss RD, Muenz LR, Vagge LM, Kelly JF, Bello LR, Michael J. The effect of depression on return to drinking. A prospective study. Arch Gen Psychiatry 1998, 55, 259-265. Kessler RC, Nelson CB, McGonagle J, Liu M, Swart M, Blaze DG. Co-morbidity of DSM III-R major depressive disorder in the general population: result from the US National Co-morbidity Survey. Br J Psychiatry 1996, 168(30), 17-30. Li TK, Hewitt BG, Grant BF. Alcohol Use Disorders and Mood Disorders: A National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Perspektive. Biol Psychiatry 2004, 56, 718-720. Mark HR, Kranzler X, Song P, Bransberger VH. Poole and S. Crosse, Physicians’ opinions about medications to treat alcoholism. Addiction 2003, 98, 617–626. Nunes EV, Levin FR.Treatment of Depression in Patiens With Alcohol or Other Drug Dependence A Meta-analysis. JAMA 2004, 291(15), 18871895. Torrens M, Fonseca F, Mateu G, Farré M. Efficacy of antidepressants in substance use disorders with and without comorbid depression A systematic review and meta-analysis. Drug and Alcohol Dependence 2005, 78, 1-22. MUDr. Sylva Racková Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice a Lékaøská fakulta Univerzity Karlovy v Plzni Alej svobody 80 301 00, Plzeò E-mail:
[email protected] FARMAKODYNAMICKÉ INTERAKCE DROG V BEHAVIORÁLNÍCH PREKLINICKÝCH MODELECH PHARMACODYNAMIC INTERACTIONS OF DRUGS OF ABUSE IN PRECLINICAL BEHAVIOURAL MODELS Šulcová A., Kuèerová J., Landa L., Pistovèáková J., Šlais K., Vršková D. Masarykova univerzita, Lékaøská fakulta, Farmakologický ústav, Brno SOUHRN: Potvrdili jsme u myší rozvoj behaviorální senzitizace k psychostimulaèním (v test volného pole) a antiagresivním úèinkùm metamfetaminu (v modelu agonistického chování) po jeho opakovaném podávání, ale také po opakované aplikaci morfinu, MDMA a agonistù kanabinoidních CB1 receptorù. Naopak premedikace antagonistou CB1 receptorù AM 251 rozvoj senzitizace k metamfetaminu potlaèila. Chronická aplikace metamfetaminu u potkanù zvýšila expresi genù CB1 receptorù v mesencefalonu (real time HPLC detekce), avšak pøi immunofluorescenèním stanovení denzity tìchto receptorù na povrchu membrán neuronù oblasti ventrálního tegmenta jsme zaznamenali snížení, což mùže svìdèit
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2 pro známý proces internalizace. CB1 antagonista AM 251 signifikantnì snižoval pøíjem drogy u potkanù trénovaných k pøíjmu metamfetaminu v modelu „i.v. self-administration“, zatímco po premedikaci kanabinoidním agonistou byla patrná tendence k zvýšenému pøijmu drogy. V modelu deprese u potkanù s bilaterální olfaktorickou bulbektomií (OB) se zvýšilo množství spontánnì pøijímaného metamfetaminu. Klíèová slova: metamfetamin, MDMA, morfin, kanabinoidy, behaviorální sensitizace, rodents SUMMARY: There was confirmed development of behavioural sensitization in mice to methamphetamine psychostimulatory (open field test) and antiaggressive effects (model of agonistic behaviour) upon repeated administration not only of this drug but also of morphine, MDMA and cannabinoid CB1 receptor agonist. On the contrary, the pretreatment with cannabinoid CB1 receptor antagonist AM 251 suppressed the sensitization to methamphetamine. In methamphetamine treated rats the significantly higher expression of the CB1 receptor gene was registered in mesencephalon (real time HPLC detection), however the immunofluorescent analysis of CB1 receptor density on the neuronal membrane surfaces in VTA of the brain showed significantly decreased density what might suggest an internalization process. Cannabinoid CB1 receptor antagonist AM 251 in the rat trained to methamphetamine i.v. self-administration significantly decreased the intake of the drug while cannabinoid CB1 receptor agonists tend to increase it. The rats with olfactory bulbectomy (OB) showing behavioural and endocrine changes resembling those found in human depression; the intake of methamphetamine in OB rats was significantly higher. Key words: methamphetamine, MDMA, morphine, cannabinoids, behavioural sensitization, rodents Podpoøeno grantem MŠMT, Vìdecko-výzkumný zámìr MSM0021622404. Supported by Czech Ministry of Education grant MSM0021622404. prof. MUDr. Alexandra Šulcová, CSc. Masarykova univerzita Lékaøská fakulta, farmakologický ústav Tomešova 12, 60200 Brno E-mail:
[email protected] ZÁVISLOST NA NÁVYKOVÝCH LÁTKÁCH A HRANIÈNÍ PORUCHA OSOBNOSTI ADDICTION AND BORDERLINE PERSONALITY DISORDER Praško J.1,2, Ticháèková A.1, Látalová K.1, Sigmundová Z.1, Grambal A.1, Raszka M.2 1 Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci 2 Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studii ABSTRACT: There are many equivocal relations between substance abusus and borderline personality disorders. About 44 % of patients suffering with alcohol dependence and 70 % with heroin dependence fulfill criteria for personality disorder. The percentage of personality disorders does not degree after long term abstinence. Despite the clinical opinion about worse treatment efficacy in comorbid patients, the results of efficacy studies show good results during the treatment of abusus. There is the problem of shorter time to relaps in comorbid conditions. There are only two specific psychotherapeutic approaches developed to the treatment of dual patients: schema focus therapy and dialectic-behavioral therapy. Key words: comorbidity, drug and alcohol dependence, borderline personality disorder, treatment, antidepressants Nìkolik studií zkoumalo prevalenci poruch osobnosti u pacientù závislých na návykových látkách. Verheul et al. (1998) ve svém pøehledu tìchto studii udávají prevalenci mezi 44 % u závislých na alkoholu až po 70 % u závislosti na heroinu. Nejèastìji se závislost rozvíjí u antisociální poruchy osobnosti (22 %) a hranièní poruchy osobnosti (18 %). Procento poruch osobnosti neklesá ani po dlouhodobé abstinenci, což svìdèí pro to, že úspìšná léèba závislosti nemá na osobnostní rysy podstatný vliv (Skodol et al., 1999; Verheul et al., 2000). Èastá komorbidita hranièní poruchy osobnosti se závislosti na návykových látkách (3× vyšší než u populace bez poruch osobnosti) ukazuje na to, že pùjde o vzájemnou souvislost, nikoliv o náhodnou koincidenci. K vysvìtlení této komorbidity byly vytvoøeny 3 modely: 1) Primární model závislosti na návykových látkách – podle tohoto modelu závislost na návykových látkách vede k rozvoji osobnostní patologie. Tato kauzální cesta má zatím jen velmi málo empirické podpory. Bernstein a Handelsman (1995) pøedpokládají tøi mechanizmy: a) abúzus návykových látek se objeví v kontextu deviantní skupiny vrstevníkù a narušené osobnostní chování je pak modelováno a posilováno skupinovými normami; b) nìkteré osobnostní rysy (podezíravost, výbušnost, manipulativnost, egocentrické chování, magické myšlení, èernobílé vidìní svìta apod.) mohou vznikat a být podporovány intoxikací návykovou látkou; c) chronický abúzus nebo abstinenèní pøíznaky mohou alterovat osobnost skrze neuroadaptivní zmìny nebo pøímým vlivem na neurochemii mozku. Samotní autoøi modelu zdùrazòují, že není
Krátká sdìlení
jasné, jak tyto mechanizmy pùsobí na preexistující osobnostní vzorce. Proti tomuto modelu svìdèí nálezy osobnostních poruch u dospìlých se závislostí na alkoholu, u kterých byly již pøed rozvojem závislosti zjištìny hranièní vzorce chování (Bernstein et al., 1998; Morgenstern et al., 1997). 2) Primární model osobnostní poruchy – podle tohoto modelu abúzus návykových látek je dùsledek osobnostního vybavení. Øada studií tento model potvrzuje. Pøedpokládají se 3 rùzné mechanizmy vývoje od osobnosti k závislosti (Finn et al., 2000): a) Mechanizmus behaviorální disinhibice pøedpokládá, že jedinci skórující vysoko v rysech impulzivity a nízko v rysech sebeuvìdomování, mají nízký práh pro abúzus alkoholu a drog. Vztah mezi behaviorální disinhibicí a èasným poèátkem abúzu je pravdìpodobnì zprostøedkován problémy v socializaci, selháváním ve škole a pøitažlivostí deviantních vrstevníkù (Wills et al., 1998). Tento mechanizmus je spojený s èasným zaèátkem pití alkoholu a rychlým rozvojem závislosti. b) Mechanizmus redukce stresu ukazuje, že jedinci skórující vysoko v rysech, jako je reaktivita na stres, úzkostná senzitivita a neuroticismus, jsou pøecitlivìlí na stresující životní události. Tito jedinci typicky odpovídají na stres úzkosti a nestabilitou nálady, což je motivem pro užití návykových látek jako sebe-medikace. Studie ukazují, že uèiteli hodnocené skóry negativní emocionality, stresové reaktivity a nízkého vyhýbání se zranìní u dìtí predikují abúzus návykových látek v adolescenci a mladé dospìlosti (Caspi et al., 1997). Sebemedikaèní model je typický pro pozdìjší poèátek alkoholizmu a je èastìjší u žen než u mužù (Conrod et al., 1998). c) Mechanizmus zvýšené citlivosti na odmìnu pøedpokládá, že jedinec skórující vysoko ve vyhledávání nového, vyhledávání odmìny, extroverzi a potøebì spoleènosti jsou motivování k použití návykových látek pro jejich pozitivnì posilující úèinky. Longitudinální studie ukázaly, že vyhledávání nového jako rys temperamentu v dìtství predikuje pozdìjší problémy se závislostí na návykových látkách (Masse a Tremblay, 1997). Muži z rodin s mnoha generaèní závislostí na alkoholu vykazují zvýšený klidový pulz po použití alkoholu než kontroly, což ukazuje na možnou genetickou vulnerabilitu k alkoholizmu (Conrod et al., 1998). 3) Model spoleèného faktoru – tento model pøepokládá, že jak osobnostní rysy, tak abúzus návykových látek jsou výsledkem vlivu nezávislých tøetích faktorù, které vedou k rozvoji obojího typu poruch. Tento model je více pravdìpodobný po poruchy osobnosti, které vykazují relativnì vysokou spoleènou komorbiditu, jako je hranièní porucha osobnosti a disociální porucha osobnosti. Tato hypotéza souvisí s psychobiologickou perspektivou osobnostních poruch naznaèující, že hranièní porucha osobnosti je fenomenologicky, geneticky a biologicky spojena s impulzivními poruchami, mezi jejichž projevy patøí abusus návykových látek (Siever a Davis 1991). Èlenové rodin pacientù s hranièní poruchou osobnosti mají vyšší riziko pro alkoholizmus než pøíbuzní schizofrenních a bipolárních pacientù. U jednotlivých pøípadù mùže hrát vysvìtlující roli více modelù zároveò. Jeden model mùže dobøe vysvìtlovat poèátek závislosti, jiný její dlouhodobé udržování nebo narùstání abúzu. Nebo u pacientù s více závislostmi je lze vysvìtlit rùznými modely. Napøíklad u hranièního pacienta mùže užívání stimulancia snižovat pocity nudy a užívání alkoholu regulovat afektivní instabilitu. Pøi použití tìchto substancí dochází k zesílení impulzivity a mohou se objevovat agresivní suicidální pokusy. Pacient se také mùže díky stimulanciím dostat do deviantní party, což zvýší jeho antisociální chován a také zneužívání dalších látek. Výsledky léèby Jak u hranièní poruchy osobnosti, tak u abúzu návykových látek, vìtšina psychiatrù pøedpokládá špatné výsledky léèby. Studie z poslední doby ukazují, že osobnostní charakteristiky sice souvisí s mírou poèáteèní a výsledné psychopatologie, pøi léèbì závislosti však nejsou prediktorem léèebné odpovìdi (Cacciola et al., 1995). Osobnostní patologie také neovlivòuje množství vyøazení ze studie (Kokkevi et al. 1998). Ovšem z výsledkù prací je patrné, že pacienti s hranièní poruchou osobnosti relabují po protialkoholní léèbì èastìji a za kratší dobu než pacienti bez poruchy osobnosti (Thomas et al., 1999; Verheul et al., 1998). Ménì je známo o vlivu závislosti na návykových látkách na výsledky léèby poruchy osobnosti, protože tito pacienti jsou ze studií léèby poruch osobnosti vyøazování. Pouze jediná studie, zkoumající Dánské hranièní pacientky léèené dialekticko-behaviorální terapii (Verheul et al., 2003) sledovala vliv abúzu na léèebný výsledek. V této randomizované kontrolované studii dopadly pacientky s abúzem i bez abúzu stejnì dobøe. Pouze dva psychoterapeutické pøístupy byly vyvinuty tak, aby pokryly potøeby duálních pacientù s abúzem alkoholu a poruchou osobnosti. Jde o terapii zamìøenou na schémata (schema focus therapy) a dialektickobehaviorální terapie (DBT). Rovnìž farmakoterapie mùže mít velký vliv na léèbu pacientù s duální diagnózou osobnostní poruchy a závislosti na návykových látkách. Medikace mùže zmírnit nìkteré pøíznaky související s poruchou osobnosti a v témže èase zlepšit výsledek léèby závislosti. Je však nutné si uvìdomit, že komorbidita zvyšuje pravdìpodobnost nespolupráce a zvyšuje také riziko letálního pøedávkování.
68
Krátká sdìlení
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 SUPPLEMENTUM 2
Antipsychotika: nízké dávky antipsychotik pomáhají pacientùm s hranièní poruchou osobnosti (Rocca et al., 2002) ve snížení impulzivity, stabilizaci nálady, omezení sebepoškozování a také vedou k poklesu cravingu u abuzerù kokainu (Gawin et al., 1989). Ovšem novìjší práce nepotvrdila anticravingový efekt (Dackis a O´Brien, 2002). SSRI: snižují impulzivitu, kolísání nálad a agresivitu u pacientù s hranièní poruchou osobnosti (Soloff, 1998) a mohou mít pozitivní úèinek u pacientù závislých na alkoholu a kokainu (Cornelius et al., 1997). Stabilizátory nálady: Lithium, carbamazepin a valproát snižují agresivitu a nebezpeèné chování a snižují denní fluktuace nálady u hranièních pacientù (Cowdry a Gardner, 1988; Stein, 1992). Malá dvojitì slepá, kontrolovaná studie naznaèuje, že lithium mùže být úèinné v léèbì alkoholové závislosti, ovšem rozsáhlá studie u veteránù tento efekt lithia neprokázala – nebylo úèinnìjší než placebo (Dorus et al., 1989). Podobnì negativní výsledky ukázala studie u kokainovì závislých se stabilizátory nálady (Lima et al., 2002). Benzodiazepiny: tyto látky jsou všeobecnì kontraindikovány u závislých osob, protože samy vedou k závislosti a mohou vést k paradoxním reakcím s behaviorální inhibici (Cowdry a Gardner, 1988). Buspiron: toto anxiolytikum nemá potenciál k závislosti a je u nìj popsán
69
pozitivní efekt u generalizované úzkostné poruchy, sociální fobie a vyhýbavé poruchy osobnosti (Zwier a Rao, 1994). Podávání u závislých úzkostných osob vedlo v jedné studii k odložení recidivy (Kranzler et al., 1994). Stimulancia: øada stimulancií, vèetnì methylphenidátu, pemolinu, dexamphetaminu a levodopy, byla použita ke snížení impulzivity u hranièních poruch osobnosti s anamnézou ADHD. Zdá se, že hyperaktivita v dìtství a anamnéza abúzu lékù jsou prediktory pro dobrou odpovìï jak na psychostimulancia, tak na IMAO u pacientù s poruchou osobnosti (Stein, 1992). Avšak samotná stimulancia mají potenciál k rozvoji abúzu a jejich pøedpis je omezen. Naltrexon: Opioidní antagonista naltrexon byl úèinný v léèbì alkoholové i opiátové závislosti a také zmíròuje sebepoškozující chování u hranièních pacientù (Griengl et al., 2001; Soloff,1993). Práce byla podpoøena projektem MŠMT ÈR 1M0517. Literatura u autorù doc. MUDr. Ján Praško, CSc. Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc E-mail:
[email protected]
