Nieuwe anticoagulantia Ze komen er echt aan
Saskia Middeldorp Vasculaire Geneeskunde AMC, Amsterdam
Classes of new anticoagulants XI
I Initiation
TF/VIIa
• Recombinant TFPI (tifacogin) • NAPc2
XIa IX
II Xa formation
X
Direct:
Rivaroxaban • Apixaban
IXa
•
• Edoxaban • YMYM-150, and others Indirect: • Fondaparinux • Idraparinux/ Idrabiotaparinux
VIIIa Xa
• Drotrecogin alfa • ART-123
Va
II
IV Amplification
III Thrombin formation •
• TB-402 • TTP-889 • RB006
IIa
• Hirudin • Argatroban
Dabigatran
Fibrinogen
V Anticoagulant pathway
Fibrin
Obvious advantages over Vitamin K antagonists (VKA) • Easier to use – Fixed dose – Less medication errors (?)
• No monitoring • Less interactions – Food – Medication
Indications • Prevention of VTE after orthopedic surgery • Treatment of acute VTE and extended secondary prophylaxis • Stroke and systemic embolism prevention in AF • ACS
Phase 3 Clinical Trial Program for Most Advanced NOACs Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
RE-MODEL RE-NOVATE RE-MOBILIZE
RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 RECORD 4
ADVANCE I ADVANCE 2 ADVANCE 3
RE-SOLVE
MAGELLAN
ADOPT
VTE treatment
RE-COVER RE-MEDY RE-SONATE
EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE EINSTEIN-EXT
AMPLIFY AMPLIFY-EXT
Stroke prevention in AF (SPAF)
RE-LY
ROCKET-AF
ARISTOTLE AVERROES
Prevention of secondary events in ACS
—
ATLAS 2
APPRAISE 2
VTE prevention (major rthopedic surgery) VTE prevention (medically ill)
Efficacy • VKA are hard to beat, however…. • New anticoagulants are non-inferior in all, and superior in some trials and indications
Stroke risk reductions from RCTs of antithrombotic agents in AF = statistically significant
Granger & Armaganijan , Circulation 2012
Safety • At least as safe – less major bleeding – Haemorrhagic stroke HR ~ 0.3 – 0.7 – Intracranial hemorrhage HR ~ 0.5
Granger & Armaganijan , Circulation 2012
Ze komen er echt aan
Casuistiek • De bloedende patient • De patient die een procedure moet ondergaan • Monitoring?
Casus I • 67-jarige vrouw • Hypertensie, DM2 • TIA, boezemfibrilleren en status na stil voorwandinfarct, EF 30%
Laboratorium onderzoek • Hb: 7.6, Leu: 5.4; Thr 189 • Kreat 75; K 4.5; Na 132; Ureum 5.6 • Hba1c 73% (8.8%)
Beleid (cardioloog) • Start Dabigatran • Uitbreiden medicatie: bumetanide 1 mg 1dd1; lisinopril 10 mg 1dd1; metoprolol 50 mg • Verwijzing naar internist voor betere instelling DM2
Verder beloop • Medicatie wordt uitgebreid volgens richtlijnen hartfalen. • Diabetes wordt met insuline adequaat ingesteld. • AF wordt uiteindelijk rate control verkregen • Echter….
Ontwikkeling nefropathie • Forse “micro”-albuminurie • Verdere analyse: – Kreatinine stijgend: 95, klaring 55 cc – Sediment: enige erytrocyten – 24 uurs urine: 5.5 gram eiwit/ 24 uur – Serologisch onderzoek: geen afwijkingen – Oogarts: geen retinopathie
• Indicatie nierbiopsie, maar dabigatran…
Wel of niet bridgen? • Hoog tromboserisico obv CHADS2 en • Hoog bloedingsrisico (nierbiopt)
“Bridging” met Dabigatran • De halfwaardetijd is sterk afhankelijk van de nierfunctie: – GFR: 80 cc/min: T ½ 12 uur – GFR: <30 cc/min: T½ tot 27 uur
“Bridging” met dabigatran • Staken dabigatran afhankelijk van de GFR: – >50 cc: – 30-50 cc:
staken 24 uur voor de ingreep staken 48 uur voor de ingreep
• Herstarten: – 24 uur na de ingreep indien complete hemostase
Beloop bij patiënte • >24 uur voor ingreep laatste dosis dabigatran • Opname voor echo-geleide nierbioptie • Ongecompliceerd beloop • Herstart dabigatran 24 uur na de bioptie • I.v.m. langzaam progressieve nierfunctiestoornissen: VKA
Hoe om te zetten naar VKA • Afhankelijk van de nierfunctie: – GFR > 50 cc: Na 3 dagen VKA: stop Dabigatran – GFR: 30 – 50: Na 2 dagen VKA: stop Dabigatran
Casus 2 • Man, 50 jaar, AF • R/ dabigatran • Verdenking meningitis, indicatie LP • Wat nu?
Tja… • Stop dabigatran, check wanneer laatste dosis en nierfunctie • Stollingstest? • Couperen? Novoseven? FEIBA? PPSB? • Dialyseren? • Geen LP?
Halfwaarde tijden • Dabigatran afhankelijk van nierfunctie, indien goed 14-17 uur • Rivaroxaban 9 uur • Apixaban 9-14 uur
Wil je de hemostase status weten? • Laatste tablet dabigatran 9 uur geleden ingenomen • Hoeveel halfwaardetijden moet je wachten tot je veilig iets kunt doen? • Circa 2. Zekerheidshalve bij LP en epiduraal 36 uur wachten…
Stollingstesten DTI
PT APTT Verdunde trombine tijd Ecarine clotting time, ECT Ecarine clotting assay (chromogeen), ECA Trombine generatie test, TGT Anti-IIa ACT
Meten effect DTI
In samenwerking met Joyce Curvers Catharina Ziekenhuis Eindhoven
Welke test bij dabigatran? Hemoclot, HemosIL DTI (verdunde trombinetijd) Calibratie met DTI specifieke standaard Plasma wordt 1:4, 1:8 of 1:20 verdund met normaal pool Trombine wordt toegevoegd Stoltijd (fibrinogeen -> fibrine) wordt gemeten
Meten effect directe Xa remmers anti-Xa PT/INR APTT
Anti Xa test 0,9 0,8 0,7 0,6 OD/min
Fraxiparine 0,5
Innohep Orgaran
0,4
Clexane 0,3 0,2 0,1 0,0 0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
Concentratie heparine (anti-Xa U/mL)
0,9
1
Caveats • Geen therapeutische breedte bekend • Relatie met bloedingsrisico? • Tests tot nu toe op gespiked plasma
Caveats • • • • • •
DTI effect op IIa afhankelijke testen - aPTT - PT - fibrinogeen - AT (IIa gebaseerd) - LAC - APC ratio
• • • • •
Directe Xa remmers effect op Xa afhankelijke testen - aPTT - PT - afgeleide fibrinogeen - AT (Xa gebaseerd) - LAC (DRVVT)
Effect op hemostase testen • 2 uur na toediening rivaroxaban
• Normalisatie na 12 uur Asmis et al. Thromb. Research 2011
Beleid bij LP • Geen LP • Haemoclot test afnemen, richtlijnen mbt “veilige dosis” ontbreken • Kleinst mogelijke naald • Monitoring verschijnselen neuraxiaal hematoom • Evt stollingsproducten? (later meer) • Herstart na 24 uur
En nu hebt u een bloedende patient! • • • • •
Antidota niet beschikbaar Ernst bloeding? Welk middel? Staken middelen Juiste test aanvragen – Haemoclot of antiXa
Couperen nieuwe antistollingsmiddelen • • • • •
Korte halfwaardetijd Protrombine complexconcentraat? Novoseven? FEIBA Dialyse niet mogelijk bij rivaroxaban, wel bij dabigatran
Antidotum? • 12 vrijwilligers • Rivaroxaban 2dd 20 mg • Cofact 50 IU/kg of placebo i.v. • NB bij 70 kg 3500 E (140 mL) Eerenberg et al, Circulation 2011
Antidotum? • 12 vrijwilligers • Dabigatran 2dd 150 mg • Cofact 50 IU/kg of placebo i.v. • NB bij 70 kg 3500 E (140 mL) Eerenberg et al, Circulation 2011
Conclusies • Voor- en nadelen • Ze komen er echt aan • Protocollen voor klinische praktijk noodzakelijk • Nieuwe stoltesten, 24/7
Organisatie en toepassing van nieuwe anticoagulantia • Nog niet uitgekristalliseerd • Februari 2012 nog geen vergoeding • Advies Gezondheidsraad verwacht in april 2012 – Hierbij zal ook de organisatie van antistollingszorg nadrukkelijk worden genoemd
