De nieuwe orale anticoagulantia

De nieuwe orale anticoagulantia Dr Tom Vydt o AZ Sint-Maarten (Mechelen & Duffel) o Hanswijkstraat, Mechelen

Coumarines o o o

o

Afgeleide van dicoumarol (stof voorkomend in rotte klaver => bloedingen bij vee in Wisconsin (USA)) Warfarine (acroniem voor Wisconsin Alumni Research Foundation) ontwikkeld als rattenvergif (1948=>1955) Producten - acenocoumarol T½ = 8-11u (Sintrom®) - warfarine T½ = 40u (Marevan®) - fenprocoumon T½ = 4-7d (Marcoumar®) Werkingsmechanisme : inhibitie van Vit.K afhankelijke carboxylatie thv. Ca2+ bindingsplaats op protrombine en F.VII, IX en X (Ca2+ essentieel voor een normaal functioneren van het mecahnisme)

Warfarin: de gouden standaard Warfarin better

Placebo better

AFASAK SPAF BAATAF CAFA SPINAF

EAFT RRR 64%*

All trials

(95% CI: 4974%)

100

50

0

RRR (%)† Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

–50

–100

Warfarin: de gouden standaard Warfarin better

Aspirin better

AFASAK I AFASAK II Chinese ATAFS EAFT PATAF SPAF II

Age 75 yrs Age >75 yrs

RRR 38%

All trials

(95% CI: 18–52%)

100

50

0

RRR (%)* Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

–50

–100

De evaluatie van een behandeling Doeltreffendheid

CVA & TIA Mortaliteit

Veiligheid

Bloedingen

Warfarine: de gouden standaard 5.0

Warfarin

Aspirin

Major bleeds

Annual rate (%)

4.0

Intracranial bleeds

3.0

2.0

1.0

0.0 Age 75 yrs Age >75 yrs

AFASAK I

AFASAK II

PATAF

SPAF II

Major bleeds = transfusion or hospitalization required, or critical anatomic location (e.g. intracranial, perispinal); Within trial differences not statistically significant Albers GW et al. Chest 2001;119:194S–206S

6

Orale anticoagulatie: de realiteit (1) 20 Therapeutic range

Odds ratio

15

Stroke

10

Intracranial bleed

5

1 0

1

2

3 4 5 International normalized ratio

VKAs = vitamin K antagonists ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354 & Eur Heart J 2006;27:1979–2030

6

7

8

7

Orale anticoagulatie: de realiteit (2) Time in target range (%)

100 INR <2.0

INR 2.0–3.0

INR >3.0

80

60 40 20 0 USA

Canada

France

Italy

The predominant vitamin K antagonist (VKA) in use was warfarin in the US, Canada and Italy; acenocoumarol in Spain; and fluindione in France; INR = international normalized ratio Ansell J et al. J Thromb Thrombolysis 2007;23:83–91

Spain

Most strokes occur in patients who are under-anticoagulated Association of stroke events with intensity of anticoagulation for patients with AF treated with warfarin in major randomized trials Target range for study 4.0

INR

INR at which stroke event occurred 3.0 ACC/AHA/ESC recommended INR (2.0–3.0)

2.0

1.0 AFASAK

CAFA

SPAF

Levi M et al. Semin Thromb Haemost 2009;35:527–42

BAATAF

SPINAF

Orale anticoagulatie: de realiteit (3) Warfarin use in eligible patients (%)

100 80 60 58% 40

61%

Overall use = 55%

57%

44% 35%

20 0 <55

55–64

65–74 Age (yrs)

75–84

85

Under-use of warfarin is greatest in elderly patients who are at the highest risk of stroke VKA = vitamin K antagonist Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927

Interacties: medicatie en voeding Verhoogde werking  NSAID’s  Statines  Ketoconazole  PPI’s  Alcohol  Amiodarone  Quinidine  Propranolol …

Mindere werking  Q10  Cholestyramine  Sommige antibiotica  Cyclosporine, rifampicine  Brocoli  Spinazie  Groene tee …

“ Goede oude tijden ” o o o o

50 % wordt behandeld 50 % INR in therapeutische range Frequente monitoring Hoge graad van stopzetting  nood aan nieuwe medicamenten

ESC Guidelines 2010 o CHADS2 score  CHA2DS2-VASc score o 3 subgroepen: 3 verschillende R/  0: NIETS  1: OAC (aspirine)  > 1: OAC

 belangrijke toename van patiënten die OAC kunnen/moeten krijgen

Targets for novel antithrombotic agents in the coagulation cascade Vitamin K antagonist: Tecarfarin (Ph II completed)2

Tissue factor/VIIa

X

IX

VIIIa

Indirect factor Xa inhibitors: Idraparinux (Ph III terminated)3 SSR 126517 (withdrawn 2009)4

IXa

Direct factor Xa inhibitors: Apixaban (Ph III ongoing)5,6 Rivaroxaban (Ph III ongoing)7 Edoxaban (Ph III ongoing)8 Betrixaban (Ph II ongoing)9

Va Xa

AT

II

Thrombin

Fibrinogen

Fibrin

Direct thrombin inhibitors: Dabigatran etexilate (Ph III completed)10 Ximelagatran (withdrawn 2006)11,12 AZD0837 (Ph II completed)13

AT= antithrombin; Ph = Phase

14

Nieuwe moleculen o Ximelagatran Exenta AstraZeneca o Dabigatran PRADAXA Boehringer

o o o o

Rivaroxaban XARELTO Bayer/JJ Apixaban ? BMS/Pfizer Edoxaban ? Daichi-Sankyo ….

Nieuwe moleculen o o o o o o

Zeer snelle werking (onset) +/- 2 uur Snelle uitwerking (offset) t ½ +/- 12 uur Geen monitoring (geen INR) Blokkeren cascade op 1 plaats <-> OAC Geen tot weinig metabolisme via CYP Voorspelbare PK-PD

Nieuwe moleculen: indicaties/studies o o o o o o

Post-op: THP; TKP Acute DVT/LE Extended post-DVT-LE Non-valvular VKF Medisch zieke patiënt Kunstkleppen

Ximelagatran (Exenta°) o Eerste orale directe thrombine-inhibitor o Even efficiënt als OAC o Veiliger wat betreft bloedingen tov OAC o Levensbedreigende levertoxiciteit (1/200) in faze 3  2006: +

Dabigatran (PRADAXA°) o RE-LY trial (NEJM 2009) 18.113 pt OAC - dabigatran 110mg 2x1/dag– dabigatran 150 mg 2x1/dag Unblinded (OAC vs dabigatran) Mean CHADS = 2,1 (20% secundaire preventie)

Rivaroxaban (XARELTO°) o ROCKET-AF trial (NEJM 2011, epub 8/2011) 14.264 pt OAC – rivaroxaban 15-20mg 1/dag (Cr-klaring 3049ml/min 15 mg) Dubbel-blind Mean CHADS = 3,5 (55% secundaire preventie)

Apixaban o AVERROES trial (NEJM 2011)  5.600 pt  Pt met CI of ‘niet geschikt voor’ OAC

o ARISTOTLE trial (ESC 28 aug 2011, NEJM) 18.201 pt OAC vs apixaban 5 mg 2x1/dag (2,5 mg 2x1/dag zo 2 van de volgende: 80+ jr, < 60kg of creat > 1,5 mg/dl) Dubbel-blind Mean CHADS = 2,1 (20 % secundaire preventie)

Primary Endpoint of Stroke or Systemic Embolism: Non-inferiority Analysis Non Inferiorirty p vs warfarin

RE-LY Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin

ITT Analysis

1.53% per year 1.11% per year 1.69% per year

HR = 0.91 HR = 0.66

p<0.001 p<0.001

150 mg P<0,001 superiority vs WF

ROCKET AF Rivaroxaban 20mg Warfarin

1.7% per year 2.2% per year

Modified ITT

HR = 0.79

p<0.001

P=0,12 for sup vs WF

ARISTOTLE Apixaban 5 mg Warfarin

1.27% per year 1.60% per year

ITT Analysis

HR = 0.79

p<0.001

P=0,01 for sup vs WF

Hemorrhagic Stroke

RE-LY Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg

0.12% / yr 0.10% / yr

Warfarin

0.38% / yr

ROCKET AF Rivaroxaban 20 mg

0.26% / yr

Warfarin

0.44% / yr

HR

ITT P-value

0.31 0.26

<0.001 <0.001

0.59

0.012*

0.51

<0.001

ARISTOTLE Apixaban 5 mg

0.24% / yr

Warfarin

0.47% / yr

*In an on treatment analysis in Rocket AF Hemorrhagic Stoke rates were 0.26% / yr for rivaroxaban and 0.44% / yr for warfarin, p=0.024. No on treatment analysis is available from RE-LY.

Ischemic Stroke RE-LY Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg

1.34% / yr 0.92% / yr

Warfarin

1.20% / yr

HR

ITT P-value

1.20 0.76

0.35 0.03

0.99

0.92*

0.92

0.42

ROCKET AF Rivaroxaban 20 mg

1.62% / yr

Warfarin

1.64% / yr

ARISTOTLE Apixaban 5 mg

0.97% / yr

Warfarin

1.05% / yr

*In an on treatment analysis in Rocket AF Ischemic Stroke rates were 1.34% / yr for rivaroxaban and 1.42% / yr for warfarin, p=0.58. No on treatment analysis is available from RE-LY.

Major Bleeding RE-LY

HR

Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg

2.71% / yr 3.11% / yr

Warfarin

3.36

0.8 0.93

150 mg Dabigatran vs 110 mg Dabigatran = HR of 1.16 (1.00–1.34) p = 0.052

ROCKET AF Rivaroxaban 20 mg

3.60% / yr

Warfarin

3.45% / yr

0.92

ITT P-value

0.003 0.31

On Treatment P-value

0.58*

*There is no ITT analysis of safety in Rocket AF. There is no on treatment analysis of safety from RE-LY.

P-value

ARISTOTLE Apixaban 5 mg

2.13% / yr

Warfarin

3.09% / yr

0.69

<0.001

All Cause Mortality

RE-LY

HR

Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg

3.75% / yr 3.64% / yr

Warfarin

4.13% / yr

ITT p-value

0.91 0.88

0.35 0.051

0.92

0.152*

ROCKET AF Rivaroxaban 20 mg

4.52% / yr

Warfarin

4.91% / yr

+/- 10%

ARISTOTLE Apixaban 5 mg

3.52% / yr

Warfarin

3.94% / yr

*In an on treatment analysis in Rocket AF mortality rates were 1.87% / yr for rivaroxaban and 2.21% / yr for warfarin, p=0.073. No on treatment analysis is available from RE-LY.

0.89

0.01

Wat beloven de nieuwe producten (<-> warfarine) ? 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Forse reductie in hersenbloedingen Daling majeure bloedingen (~ product) Gebruiksvriendelijker Minder contra-indicaties Minder druginteracties Even tot meer efficiënt

“Alles wordt veel makkelijker en eenvoudiger”

Bedenkingen (1) o Dosages (indicatie VKF !!) Dabigatran: Rivaroxaban: Apixaban: Edoxaban:

150(-110-75) mg, 2x1/dag 20(-15) mg, 1/dag 5(-2,5) mg, 2x1/dag 60(-30-15) mg, 1/dag

o Dosisaanpassingen leeftijd, nierfunctie (!!), gewicht, andere R/

o Opvolging –> compliance ?

Bedenkingen (2) o Nevenwerkingen: • “ Minor bleeding ” • Dyspepsie • Myocardial infarction

o Aspirine, clopidogrel, prasugrel & ticagrelor ? o Superior versus non-inferior <-> klasse-effect o Switch bij “perfect geregelde VKA nemende patiënt” ?

Global perspective In de dagdagelijkse praktijk  underuse  “slechte” regeling  hoge onderbrekingsratio

 globaal fors verbeterde behandeling van de gemiddelde patiënt met VKF (op geleide van de CHADS-VASC score) <-> individueel goed geregelde patiënt ?

Kosteneffectiviteit o o o o

INR controles (klinische biologie +/- raadpleging) Daling onbehandelde groep -> effect t.o.v. aspirine/placebo Kostprijs nieuwe producten ? Absoluut risico onder warfarin = laag Nieuwe producten => kleine ARR Kleine ARR = hoge NNT  Vb pradaxa 150 mg • Primair eindpunt (stroke & systemic embolism) – Dabigatran 1,11%/jr versus warfarin 1,69%/jr – Verschil = 0,58%/jr => 172 NNT per jaar

• ICH – Dabigatran 0,3%/jr versus warfarin 0,74%/jr – Verschil = 0,44%/jr => 227 NNT per jaar

• Mortaliteit any cause – Dabigatran 3,64%/jr versus warfarin 4,13%/jr – Verschil = 0,49%/jr => 204 NNT per jaar

Take home messages o Een nieuw tijdperk van OAC is aangebroken o Nieuwe producten zijn zeer gebruiksvriendelijk (voor de patiënt) o Betere behandeling (veiligheid en/of efficiëntie): meer patiënten zullen behandeld (kunnen) worden, betere bescherming van onze patiënten o Gevaar: onvoldoende kennis van artsen en de patiënt, geen (minder) opvolging o Reserve: volle aandacht naar NW en subgroepen

De nieuwe orale anticoagulantia

Q&A Dr Tom Vydt o AZ Sint-Maarten (Mechelen & Duffel) o Hanswijkstraat, Mechelen