NOAC’s (nieuwe orale anticoagulantia)/ ODI’s (directe orale anticoagulantia)
Eind 2012 is de ‘Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen verschenen in opdracht van het Ministerie voor Volksgezondheid en opgesteld door een werkgroep van vertegenwoordigers uit de direct betrokken wetenschappelijke verenigingen. In de regio Nijmegen zijn diverse vertegenwoordigers vanuit UMC St Radboud, CWZ, Sint Maartenskliniek, INR trombosedienst en Pantein ziekenhuis bij elkaar gekomen om deze leidraad te vertalen in een gezamenlijk protocol, dat in het eigen ziekenhuis geïmplementeerd kan worden. Dit document is gebaseerd op bovenstaand protocol en is gericht op artsen en apotheken in de eerste lijn. Inleiding Nieuw orale anticoagulantia (NOAC) vormen een nieuwe klasse antitrombotica. Sinds kort is de naamgeving gewijzigd en spreekt men van ODI’s (orale directe remmers).Het voornaamste verschil van deze directe orale anticoagulantia t.o.v. Vit K antagonisten is het directe effect en een nierfunctie afhankelijke halfwaardetijd. Er wordt algemeen aangenomen dat de ODI’s een voorspelbaar effect hebben en routine matige controle van de antistolling overbodig is. Op dit moment zijn er drie geregistreerde ODI’s : de trombine (IIa) remmer dabigatran en de Factor Xa-remmers apixaban en rivaroxaban. Het is een nieuwe klasse medicijnen waarmee vooralsnog weinig ervaring is opgebouwd bij gebruik in de dagelijkse praktijk. Dit geldt te meer bij combinatiebehandeling met NSAIDs of trombocytenaggregatieremmers. Er dient daarom voorzichtigheid te worden betracht en bij voorschrijven ervan moeten de diverse kanttekeningen en overwegingen betrokken worden zoals zijn vastgelegd in het bijgevoegde lokale protocol.
1
1
Middelen, eigenschappen en dosering
Dabigatran (Pradaxa)
Rivaroxaban (Xarelto)
Apixaban (Eliquis)
Halfwaardetijd
13-17 uur
8-9 uur
8-13 uur
Renale klaring
80%
33(67)%
25%
Kinetiek
P-gp
CYP3A4 en P-gp
CYP3A4 en P-gp
Biologische beschikbaarheid T-max (uur)
6% 1.5 - 3
80-100% 2-4
50% 1-3
Dosering primaire trombose profylaxe
standaarddosis 1 dd 220 mg (eenmalig eerste dosis 110 mg)
standaarddosis 1 dd 10 mg
standaarddosis 2 dd 2.5 mg
aangepaste dosis 1 dd 150 mg (eerste dosis 75 mg)bij: MDRD 30- 50ml/min, verapamil, >80jaar. overwegen bij: hoog bloedingsrisico, 75-80 jaar, comedicatie
Geen doserings-aanpassing nodig
Geen doseringsaanpassing nodig
standaarddosis 2 dd 150mg,
standaarddosis 1 dd 20 mg
standaarddosis 2 dd 5 mg
aangepaste dosis 2 dd 110mg bij: MDRD 3050ml/min, verapamil, >80jaar overwegen bij: hoog bloedingsrisico, 75-80 jaar, comedicatie
aangepaste dosis 1 dd 15 mg bij: MDRD 30- 50ml/min, hoog bloedingsrisico, comedicatie, >80 jaar
aangepaste dosis 2dd 2,5mg bij 2 v.d. 3 kenmerken: >80 jaar, <60 kilo, creatinine >132 umol/l
standaarddosis 15mg 2dd gedurende dag 1-21. Vanaf dag 22 : 1dd 20mg,
-
Dosering AF
Behandeling DVT/PE
aangepaste dosis (indicatie zie AF) 15mg 2dd gedurende dag 1-21. Vanaf dag 22 : 1 dd 15 mg Preventie trombotische complicaties na ACS
2 dd 2,5mg
2
2
Indicatie
Inmiddels zijn ODI’s voor verschillende indicaties geregistreerd en worden deze indicaties deels vergoed. ODI’s kunnen worden voorgeschreven voor de volgende indicaties: preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren – dabigatran, rivaroxaban en apixaban preventie van veneuze tromboembolie bij patiënten na een electieve heup- of knieartroplastiek – dabigatran, rivaroxaban en apixaban behandeling van diep veneuze trombose en longembolie – rivaroxaban
De indicatie stelling van deze middelen is op dit moment voorbehouden aan de 2e lijn. Zie voor indicaties en contra indicaties het bijgevoegde lokale protocol De minister van VWS heeft een aantal maatregelen genomen t.a.v. het voor schrijven van de ODI’s. Vooralnog komen alleen recepten van medisch specialisten in aanmerking en moet een medische verklaring worden ingevuld. De vergoeding voor de ODI’s alleen goedgekeurd voor de indicatie non valvulair atriumfibrileren voor de duur van 1 jaar. Voor de preventie van VTE bij electieve totale heupvervangende of knievervangende OK, komen alleen rivaroxaban en apixaban in aanmerking voor vergoeding, voor de periode van 1 maand.
3
ODI’s en nierfuncties
Voor alle ODI’s (ODI’s) is bij start het bepalen van de nierfunctie van belang. Tijdens de behandeling met ODI’s dient de nierfunctie bepaald te worden tenminste 1 x per jaar en in klinische situaties waarbij verwacht wordt dat de nierfunctie zal afnemen of verslechteren. Dabigatran Is gecontra-indiceerd bij een MDRD < 30 ml/min/1,73 m2. Bij een matig ernstige nierfunctiestoornis wordt een dosisaanpassing geadviseerd (MDRD 30-50 mg/ml/1,73 m2). Rivaroxaban en Apixaban De registratietekst laat gebruik tot een klaring van 15 ml/min toe, dit lijkt vooralsnog in de klinische praktijk risicovol en zowel de Leidraad als het locale document adviseren rivaroxaban en vooralsnog apixaban niet voor te schrijven bij nierfunctiestoornissen en een MDRD < 30ml/min.
4
Medicatiebewaking
Remmers/inductoren van P-glycoproteine en CYP3A4 beïnvloeden de plasmaspiegels waardoor de concentratie kan stijgen en dalen (zie Farmacotherapeutisch Kompas – www.fk.cvz.nl). De grootte van het effect is mede afhankelijk van het tijdstip van inname. Ondanks het niet gelijktijdig innemen van comedicatie met het betreffende ODI is bij een aantal middelen het effect op plasmaspiegels zodanig groot dat gelijktijdig gebruik wordt ontraden.
3
Contra-indicaties voor ODI’s Dabigatran: o Het gelijktijdig gebruik van twee trombocytenaggregatie remmers o Systemisch ketoconazol, itraconazol,posaconazol, voriconazol, o Ciclosporine, tacrolimus, kinidine, dronedarone, o HIV proteaseremmers, o.a. ritanovir.. o Rifampicine , carbamazepine, fenytoine, phenobarbital en St. Jans Kruid Rivaroxaban: o Het gelijktijdig gebruik van twee trombocytenaggregatie remmers o Systemische Azolen (flu-, itra-, keto-, vorico, posaconazol) o Ciclosporine, tacrolimus, clarythromycine, eryhtromycine, verapamil en amiodarone o HIV protease remmers o.a. ritonavir o Rifampicine, carbamazepine, fenytoine, phenobarbital en St. Jans Kruid Relatieve contraindicatie: o Chronisch NSAID gebruik o Polyfarmacie: 5 of meer geneesmiddelen (richtlijn polyfarmacie www.ephor.artsennet.nl)* o Dabigatran (p-glycoproteine substraat): Verapamil en amiodarone: dosisaanpassing 1 x 150 mg per dag clarytromycine, erytromycine : overweeg alternatief of overleg met behandelend specialist over dosis aanpassing dabigatran o Rivaroxaban clarytromycine, erytromycine : overweeg alternatief of overleg met behandelend specialist Kinidinine: dosis aanpassing Amiodaron, verapamil over weeg alternatief bij MDRD < 50ml/min
5
Medicatiebegeleiding 5.1
Voorlichting bij eerste uitgifte
Wat betreft organisatorische aspecten en bewaken van therapietrouw legt de Landelijke Leidraad een grote rol neer bij de apotheker. De apotheker bewaakt ook de juiste dosering en het stoppen van andere antistollingsmedicatie. De apotheker vraagt ook of de patiënt wil meedoen aan het Intensieve Monitoring Programma van Lareb. Daarom moet op het recept worden vermeld: Nierfunctie Indien van toepassing gestopte antistollingsmedicatie(‘waar komt de ODI voor in de plaats”) Indicatie Laatste INR in geval van omzetten van VKA De verantwoordelijkheid voor het verdere begeleiden van de ODI gebruiker ligt bij de voorschrijver: hij of zij moet de nierfunctie periodiek controleren en de baten tussen risico’s afwegen. 4
Om een goede therapietrouw met ODI’s te borgen moeten de volgende interventies in de apotheek plaatsvinden: i.
ii.
iii.
5.2
In het eerste uitgifte gesprek dient geverifieerd te worden of de patiënt de uitleg van de specialist over onder andere de noodzaak van therapietrouw bij gebruik van ODI’s, de signaalfunctie van bloedingen, het melden van de medicatie bij overige behandelingen of aandoeningen (bijvoorbeeld (tandheelkundige) operatieve ingrepen) begrepen heeft. Therapietrouw kan, in samenwerking tussen (huis)arts en apotheker, gewaarborgd worden door gebruik te maken van een proactief herhaal systeem . Het beleid bij bloedingen hangt sterk af van de ernst van de bloeding. In geval van een ernstige bloeding dient altijd overleg plaats te vinden met de verantwoordelijk specialist van het ziekenhuis. Tevens is het van belang dat bij de eerste uitgifte de apotheek nakijkt of de patiënt switcht van een VKA naar een NOAC of dat de gebruiker start met de antistollingstherapie. Bij switchen dient rekening gehouden te worden dat de INR onder de 2 moet liggen.
Wat te doen bij vergeten dosering, braken of diarree:
Dabigatran: Bij gebruik 1 keer per dag: sla de vergeten dosis over. Neem de volgende dosis in volgens schema. Bij gebruik 2 keer per dag: Indien meer dan 6 uur tot volgende dosering, vergeten dosering alsnog innemen. Minder dan 6 uur? Sla de vergeten dosis dan over. Rivaroxaban Bij gebruik 1 keer per dag: Neem de tablet direct in en neem de volgende dag de tablet op het gebruikelijke moment. Neem nooit 2 tabletten op een dag. Bij gebruik 2 keer per dag: Neem de tablet direct in, zelfs als het bijna tijd is voor de volgende tablet. U mag een dubbele dosis innemen, als u maar niet meer dan 2 tabletten in totaal per dag gebruikt. De volgende dag gaat u weer door met het gebruikelijke schema. Apixaban: Zie advies zoals beschreven bij rivaroxaban 2x daags.
6
Bloedingen Het beleid bij een bloeding hangt af van de ernst van de bloeding (mild, matig-ernstig, levensbedreigend, intracranieel/neuraxiaal). Voor de ODI’s zijn (nog) geen specifieke antidota beschikbaar maar gezien de korte halwaarde tijd is dat vaak ook niet nodig. i. Bij een milde bloeding (bijvoorbeeld kortdurende neusbloeding, tandvleesbloeding) volstaat in het algemeen lokale hemostase of mechanische compressie en is er geen reden de ODI te staken (max kan 1 gift worden overgeslagen). Bij recidiverende bloedingen dient i.o. met indicatiestellend specialist eventueel aanwezige co-medicatie te worden heroverwogen (plaatjesremmers).
5
ii.
Bij alle andere bloedingen dient overleg plaats te vinden met de verantwoordelijke specialist van het ziekenhuis en staat de handelswijze beschreven in het bijgevoegde lokale protocol
7
Ingrepen
Voor patiënten die ODI’s gebruiken gelden de volgende uitgangspunten: het antistollingseffect is sneller uitgewerkt dan dat van vitamine-K-antagonisten (VKAs). Bij het herstarten van ODI’s is er binnen 2-3 uur weer een therapeutisch antistollingseffect. Bij ingrepen met een laag bloedingsrisico (zie lijst) of ingrepen waarbij goede lokale hemostase maatregelen mogelijk zijn (zoals dermatologische excisies ) volstaat lokale hemostase. Bij deze ingrepen kunnen de ODI’s doorgebruikt worden en wordt geadviseerd de ingreep uit te voeren op het moment dat minimaal anticoagulante activiteit aanwezig is zoals beschreven in de paragraaf beleid bij eenvoudige invasieve tandheelkundige ingrepen. Bij ingrepen met een standaard of hoog bloedingsrisico wordt geadviseerd om de ODI’s voorafgaand aan de ingreep in overleg met de indicatiestellend specialist tijdelijk te staken. Dit betreft ingrepen die plaats vinden in de 2e lijn. De handelswijze in dit soort situaties is beschreven in het bijgevoegde lokale protocol Onderstaande tabel (afkomstig uit “Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmedicatie”) is slechts indicatief. Het risico dient op individuele basis te worden gesteld.
Bloedingsrisico Laag
Standaard
Hoog
Ingreep Behandeling door mondhygiëniste Tandheelkundige ingrepen extractie van 1-3 tanden of kiezen operatieve verstandskies verwijdering parodontale behandelingen operatieve wortelkanaalbehandelingen abcesincisie plaatsen van implantaten Kleine dermatologische excisies Cataract en glaucoomoperatie, indien GEEN retrobulbaire anesthesie wordt toegepast Iedere ingreep waarbij goede lokale hemostase maatregelen mogelijk zijn Diagnostische gastro- of sigmoïdo-scopie, al dan niet met biopsie. ERCP zonder sfincterotomie, eventueel met biliaire of pancreas stent. Endo-echoscopie ZONDER punctie Hartkatheterisatie Ritme-ablaties Colonoscopie al dan niet met biopsie, zonder verwijdering van poliepen Ongecompliceerde laparoscopische procedures, zoals cholecystectomie Radiologische puncties en/of stenting met goede hemostasemogelijkheid na ingreep (wordt ook wel gerekend tot laag) Cataract en glaucoomoperatie MET retrobulbaire anesthesie Intra musculaire injecties en vaccinatiesThoraxdrain Gewrichtspunctie standaard Operatie > 45 min Hartchirurgie (inclusief pericardiale ingrepen) Wissel en/of eerste implantatie van device (pacemaker, ICD, CRT) Neurochirurgische ingrepen (intracerebraal, intraspinaal of epiduraal) Grote herniaoperaties Grote buikchirurgie Grote urologische ingrepen (+ TURP) Grote gynaecologische chirurgie Orthopedische ingrepen
6
Chirurgie met uitgebreide weefseldestructie: maligniteit, gewrichtsartroplastiek of reconstructieve plastische ingreep Vaatheelkundige ingrepen Colonoscopie met verwijdering van poliepen ERCP met sfincterotomie Pneumodilatatie Dilatatie PEG plaatsing Laser / Argon, coagulatie-therapie Oesophagus varices therapie Endo-echoscopie MET punctie Radiologische puncties en/of stenting zonder goede hemostase-mogelijkheid na ingreep(bijvoorbeeld nier, prostaat, lever) Centrale neuraxis blokkade (spinaal/epiduraal); interventionele pijninterventies Perifere zenuwblokkade met relatief hoog geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie Diagnostische en therapeutische lumbaalpunctie Microscoop chirurgie
Beleid bij eenvoudige invasieve tandheelkundige ingrepen Definitie: Eenvoudige invasieve tandheelkundige ingrepen die m.b.v. inflitratieanesthesie/periligamentaire anesthesie behandeld kunnen worden: extractie van 1-3 tanden of kiezen, operatieve verstandskiesverwijdering, parodontale behandelingen, operatieve wortelkanaalbehandelingen, abcesincisie, plaatsen van max. 3 implantaten) verwijzing 2 Pre-operatieve maatregelen bij electieve eenvoudige invasieve tandheelkundige ingrepen: neem een volledige medische anamnese af; plan meerdere afspraken als er > 3 elementen geëxtraheerd moeten worden en plan de afspraken in de ochtend en in het begin van de week; onderbreek de behandeling met de betreffende ODI NIET; vraag de patiënt de ODI niet vlak voor de ingreep in te nemen en plan de ingreep bij dosering 2x daags 12 -18 uur na laatste inname en bij dosering 1x daags 24 uur na de laatste gift. Instrueer de patiënt de ODI niet eerder dan 6 uur na de ingreep te herstarten (dit betekent dat bij 2 daags dosering een gift wordt overgeslagen ) ; geef de patiënt een recept voor 5% tranexaminezuur mondspoeling mee; informeer de patiënt dat lichte bloeding of doorsijpelen vanuit de gingiva mucosa vaker optreedt bij doorgebruiken van orale anticoagulantia. Pre-operatieve maatregelen bij spoed ingrepen: stel tijdstip laatste inname in relatie tot ingreep vast; stel de ingreep, indien mogelijk tot 4 uur na inname van de ODI uit en volg beleid zoals beschreven bij electieve ingrepen; overweeg verwijzing naar de kaakchirurg bij; o bij complexe ingrepen en/of o comedicatie met een bloedplaatjes antagonist en/of o aanzienlijke co morbiditeit
7
Overlegsituatie met de ODI voorschrijver over langer tijdsinterval als de ingrepen meer complex zijn dan bovengenoemd een combinatie met een bloedplaatjes antagonist (acetylsaliculzuur, clopidogrel, pasugrel) wordt gebruikt; patiënt > 75 jaar of aanzienlijke co-morbiditeit; indien regionale geleidings (mandibulaire blok) anesthesie nodig is (in dit geval vooralsnog verwijzing naar kaakchirurg);
Geadviseerd tijdsinterval tussen laatste inname ODI en eenvoudige invasieve tandheelkundige ingrepen zonder belangrijk bloedingrisico en/of goede hemostase mogelijkheid electief: verricht ingreep bij dalspiegel medicament (bij dosering 2x daags 12 -18 uur na en bij dosering 1x verwijzing1 daags 24 uur na de laatste inname) ; spoedsituatie: stel de ingreep, indien mogelijk, tot 4 uur na inname ODI uit.
Geadviseerd tijdsinterval tussen laatste inname ODI en complexe ingreep met laag bloedingrisico Overleg met voorschrijvend specialist over langer ODI vrij interval en/of overweeg verwijzing naar kaakchirurg als de ingrepen meer complex zijn dan bovengenoemd (zie definities); er sprake is van een combinatie met een bloedplaatjes antagonist (acetylsaliculzuur, clopidogrel, pasugrel); bij patiënt > 75 jaar of aanzienlijke co-morbiditeit; indien regionale anesthesie nodig is (vooralsnog verwijzing naar kaakchirurg).
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
MDRD > 60 ml/min
24 uur
24 uur
24 uur
MDRD 50-60 ml/min
36 uur
24 uur
24 uur
MDRD 30-50 ml/min
48 uur
24 uur
24 uur
Herstart de ODI bij goede hemostase en niet eerder dan 6 uur na de ingreep
verwijzing 1-3
Peri-operatieve maatregelen zijn conform advies bij gebruik VKA’s: verricht de ingreep zo atraumatisch mogelijk en reduceer gebieden van parodontale chirurgie en scalen en rootplanen (per kwadrant); hecht de wond(en) en gebruik oplosbaar hechtmateriaal; Peri-operatieve maatregelen zijn conform advies bij gebruik vitamine K antagonisten VKA’s: laat de patiënt 15-30 minuten op een gaasje bijten, gebruik zo nodig lokale middelen om de bloeding te stelpen, zoals gelatine sponsjes, geoxideerd cellulose, synthetisch collageen; laat de patiënt de praktijk pas verlaten als de bloeding gestelpt is; instrueer de patiënt zolang de wond nog bloedt 2 minuten zachtjes te spoelen met 10 ml 5% tranexaminezuur mondspoeling 4 dd gedurende 5 dagen. Indien onvoldoende effectief adviseer de patiënt ook 15-30 minuten op een gaasje met tranexaminezuur te bijten of tegen de wond aan te drukken; na het spoelen moet de vloeistof uitgespuugd worden; 8
verwijder niet-absorbeerbare hechtingen – als gebruikt – na 4-7 dagen; schrijf geen NSAID’s of COX-2 remmers voor als pijnbestrijding; geef de patiënt mondelinge en schriftelijke instructies over postoperatieve beloop en te nemen maatregelen bij een nabloeding; vraag de patiënt zich telefonisch bij de tandarts te melden indien een nabloeding toch optreedt en niet zelf te stoppen is; zorg dat de tandarts of zijn vervanger voor de patiënt bereikbaar is buiten kantooruren.
8
Vaccins
Richtlijn LCR (februari 2011): Er zijn geen gegevens bekend over het risico van bloedingscomplicaties na intramusculaire injecties bij gebruik van deze middelen. Vooralsnog is terughoudendheid geboden bij intramusculaire injecties. Alle vaccins en immunoglobulines worden subcutaan toegediend. Na subcutane vaccinatie tegen hepatitis A, hepatitis B of rabiës moet de antistoftiter worden gecontroleerd. Intracutane toediening van het rabiësvaccin dient alleen plaats te vinden in daarin ervaren centra. De griepprik kan subcutaan worden toegediend. Dit geldt ook voor eventuele tetanusinjecties.
9. Advies bij reizen Patiënten die ODI’s gebruiken hebben risico op bloedingen. Er zijn (nog) geen specifieke antidota beschikbaar , maar ze komen er wel aan. Ondanks het ontbreken van specifieke antidota, is in grote registratie studies met ODI’s geen grote oversterfte dor bloedingen gezien. Deels hangt dit samen met de lage incidentie van bedreigende bloedingen. Daarnaast blijken ook VKA’s in de praktijk vaak niet te worden gecoupeerd of is couperen niet succesvol. Bloedtransfusies in niet-westerse landen kunnen een risico op het overbrengen van hepatitis en HIV met zich meebrengen. Echter, dit alles geldt ook voor patiënten die met LMWH’s en VKA’s behandeld worden en hen wordt het reizen naar niet-westerse landen niet expliciet afgeraden. Wel zal de reiziger deze geneesmiddelen gebruiken goed op de hoogte gebracht worden van deze mogelijke risico’s om goed een afweging te kunnen maken.
Literatuur tandheelkundige ingrepen 1. EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary . Europace (2013) 15, 625–651. 2. ACTA-richtlijn 2013: Beleid bij tandheelkundige ingrepen tijdens antitrombotische behandeling. 3. Management recommendations for invasive dental treatment in patients using oral antithrombotic medication, including novel oral anticoagulants. Denise E. van Diermen, MD, PhD, Isaäc van der Waal, DDS, PhD, and Johan Hoogstraten, PhD Med Oral Pathol Oral Radiol 2013;116:709-716). 4. Beyond warfarin: the new generation of oral anticoagulants and their implications for the management of dental patients. Firriolo FJ, Hupp WS, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012 Apr;113(4):431-41. 5. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology, James W. Little. Volume 113, Issue 5, May 2012, Pages 575–580.
9
10
