18-10-2012
"Nieuwe orale behandelstrategieen voor type 2 diabetes: de toepassing naderbij?" Louis Lieverse
Wat is diabetes mellitus type 2? Een progressieve metabole ziekte gekenmerkt door:
Type 2 Insuline resistentie diabetes
β -cell disfunctie
Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994;94:1714–21 Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes 1996;45:1661–9
2
Afname β-Cel functie bij diabetes mellitus type 2 100
β-cel functie kan al met 50% zijn afgenomen bij het stellen van de diagnose
β -Cel functie (%)
80
60
40
β-cel functie neemt af met ca 6% per jaar
20
0 -12 -10 -8
-6 -4 -2
0
2
4
6
Jaren ten opzichte van stellen diagnose
3
1
18-10-2012
Natuurlijk beloop diabetes mellitus type 2 Ernst van de diabetes Glucose intolerantie
Type 2 Diabetes Insulineresistentie Glucoseproductie in de lever
Endogeen Insuline Postprandiaal bloedglucose Nuchter bloedglucose
Microvasculaire complicaties Macrovasculaire complicaties
Tijd in Jaren
Diagnose van Diabetes Adapted from Bergenstal RM, International Diabetes Centre.
Wat is diabetes mellitus type 2? NHG-Standaard M01 Behandeling: • Doel: voorkomen complicaties, zoals hart- en vaatziekten, nefro-, retino- en neuropathie • Goede regulering van de bloedglucosewaarden (4 stappenplan) • Beïnvloeden cardiovasculaire risicofactoren • Niet-medicamenteus (life style) en medicamenteus Laatste wijziging in standaard was in 2006; sedertdien zijn er innovaties geweest die nog niet zijn opgenomen in de standaard
5
UKPDS: glucoseregulatie loont! Risicoreductie*
Elke 1% afname in HbA1c Sterfte door diabetes
1%
Myocardinfarct Microvasculaire complicaties Perifeer vaatlijden
*p<0.0001. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405–412.
2
18-10-2012
Orale behandeling diabetes mellitus type 2 (NHG)
7
Diabetes behandeling anno 2012
4-stappenplan NHG: Stap 1 metformine Stap 2 BMI < 27 + SU BMI ≥ 27 + SU (geen HVZ / wel hartfalen) + Pioglitazon (wel HVZ / geen hartfalen)
8
Diabetes behandeling anno 2012
4-stappenplan NHG (vervolg) Stap 3 eenmaal daags insuline toevoegen aan orale bloedglucoseverlagende middelen Stap 4a tweemaal daags NPH-insuline of mixinsuline Stap 4b viermaal daags insuline
9
3
18-10-2012
Huidige therapieën – therapeutische effecten en beperkingen Primair Therapeutisch Effect
Klasse
Beperkingen
Sulfonylderivaten
HbA1c
Meglitiniden
PPG
Hypoglykemie, gewichtstoename
Biguaniden (metformine)
HbA1c
GI-bijwerkingen, lactaat acidose (zeldzaam)
TZDs
HbA1c
Gewichtstoename, oedeem, anemie
Alpha- glucosidase remmers
PPG
GI-bijwerkingen
Insuline
HbA1c
Via injectie, hypoglykemie, gewichtstoename
Hypoglykemie, gewichtstoename
DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, 10 Ma: Blackwell Publishing, 2004; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Meneilly GS et al. Diabetes Care. 2003;26:2835–2841; Ahrén B et al. Diabetes Care. 2002;25:869–875; Moller DE. Nature. 2001;414:821–827.
Therapie faalt bij de progressie van diabetes type 2
HbA1c (%)
9
8
7 Alleen dieet (n=441) Glibenclamide (n=277) Chloorpropamide (n=265) Metformine (n=342) Insuline (n=409)
6
0 0
2
3
6
9
12
Jaren na randomisatie UKPDS=UK Prospective Diabetes Study. Aangepast uit UKPDS Group (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854–865.
Ongeacht interventie:β–celfunctie verslechtert; ziektemodulatie? Progressieve afname van betacel functie vindt plaats voorafgaand aan de diagnose
Beta-cel function (%)*
100 80 60 40
Sulfonylureum Dieet Metformine
20 0 –5
–4
–3
–2
–1
0
1
2
3
4
5
6
Jaren sinds diagnose *Beta-cell function measured by HOMA. UKPDS 16 Group. Diabetes. 1995;44:1249–1258.
4
18-10-2012
Lichaamsgewicht neemt toe onder SU en insuline (UKPDS) Verandering van lichaamsgewicht gemiddelde verandering Gemiddelde verandering van lichaamsgewicht (kg)
7,5
p<0.0001
Intensive, n=2,729 Conventional, n=1,138
5 2,5 0 -2,5 0
3
6
9
12
15
Jaren na randomiseren Conventionele therapie=alleen dieet; Intensieve therapie=sulfonylureum or insuline. Adapted from UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837–853. Heller S. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65S:S23–S27.
“Nieuwe” inzichten
in de pathofysiologie van type 2 diabetes
Insulinotrope werking van GLP-1 is glucose afhankelijk Ca2+ Voltage afhankelijk Ca2+ kanaal
K/ATP kanaal
↑ATP/ADP Ca2+
Glucose transporter
Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
GLP-1 receptor
cAMP
Insuline granules
Afgifte van insuline
ATP β cel pancreas
5
18-10-2012
GLP-1 effect bij mensen: glucoregulerend effect van incretines ↓ Beta cel
GLP-1 secretie na inname voedsel
belasting Stimuleert verzadiging en reduceert eetlust
Alfa cel: ↓ postprandiale glucagon secretie
↑ Beta cel respons
Lever: ↓ glucagon vermindert glucose output lever
Beta cel: bevordert glucose afhankelijke insuline secretie
Maag: ondersteunt regulering maaglediging
Verminderde incretine afgifte bij patiënten met diabetes type 2
Incretinen uit darm (GLP-1)
Actief GLP-1 DPP-4
Inactief GLP-1
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
Diabetes type 2 is een heterogeen, progressief (cardio)metabool syndroom gekenmerkt door:
Insuline resistentie
Type 2 β -cel diabetes disfunctie
Incretine
Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994;94:1714–21 Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes 1996;45:1661–9
6
18-10-2012
Verminderde incretine afgifte bij patiënten met diabetes type 2
Incretinen uit darm (GLP-1)
Actief GLP-1 DPP-4
Inactief GLP-1
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
Effectiviteit DPP-4 remmers 7.8 7.6 7.4
HbA1c (% ± SE)
7.2
Gem verandering tov baseline (voor beide groepen): –0.67%
7.0 6.8 6.6 6.4 6.2
Sulphonylurea + metformin (n=411)
6.0
DPP-4R + metformin (n=382)
5.8 0
6
12
18
24
30
36
42
52
Time (weeks)
a Sitagliptin (100 mg/day) with metformin (≥1500 mg/day); b Specifically glipizide Per-protocol population; LS = least squares 31. Adapted from Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al.. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:194-205
DPP-4 remmers: Effect op gewicht en incidentie van hypoglykemie tov SU Hypoglykemie SU plus metformine (n=416) 3
SU plus metformine (n=584)
Gewicht (kg) ± SE
1 ∆ Gewicht = –2.5 kg
0
P<0.001
−1 −2
Patienten met ≥1 episode (%)
DPP-4R plus metformine (n=389)
2
50
DPP-4R plus metformine (n=588)
40
32% P<0.001
30 20 10
5%
0
−3
0
12
24
38
52
Week 52
Weken
7
18-10-2012
Rol van DPP-4 remmers: verminderen van de afbraak van GLP-1 en GIP
Glucose opname door perifeer weefsel
Glucoseafhankelijk insuline (GLP-1 & GIP) Inname van voedsel
Pancreas
GI syste em
Afgifte van actieve incretines GLP-1 & GIP
↓ Bloed glucose nuchter en postprandiaal
α-cellen β-cellen
DPP-4 remmers DPP-4 inactiveert GLP-1 & GIP
Glucoseafhankelijk ↓ glucagon (GLP-1)
↓ Glucose productie in de lever
Adapted from Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.
DPP-4 remmers • Vergroten het endogene vermogen via incretines de bloedglucose te reguleren • Vrijwel geen hypoglycemie • Geen effect op lichaamsgewicht • Regeneratie van β – cellen in vitro • Eenmaal daags oraal • Preparaten: sitagliptin – vildagliptin – saxagliptin-linagliptine
Diabetesbehandelingen Anno 2012
Insuline GLP-1 receptor agonisten behandeling Orale Combinatietherapie (DPP-4 remmer) Orale monotherapie Voeding en leefstijladviezen
8
18-10-2012
Casus • • • • •
Hr Verweg 60 jaar, Bourgondiër, BMI 35. Nuchter glucose 7,5 mmol/l; HbA1c 60mmol/mol Diverse afvalpogingen zonder succes. Medicatie: metformine 2dd 1000 mg en glimepiride 3 mg. Geeft lezingen en reist per auto door het hele land, ervaart hypo’s en frequent onstuitbare honger.
• • •
U legt opnieuw nadruk op leefstijlverandering. Wat zijn uw overwegingen m.b.t. het medicamenteuze beleid? Welke medicamenteuze aanpak kiest u?
Casus • • • • • • • • •
Mevr Mertens, 63 jr Heeft een hond aanschaft Metformine 2000mg en glimeperide6 mg Is 5 kg aangekomen nu BMI 35 Wil niet spuiten Loopt 3 x per dag HbA1c 58mmol/mol, Nuchter bloedsuiker 7,8 mmol/l Triglyceriden 3.4 mmol/l Sonja Bakker heeft geen succes
• • •
U legt opnieuw nadruk op leefstijlverandering. Wat zijn uw overwegingen m.b.t. het medicamenteuze beleid? Welke medicamenteuze aanpak kiest u?
Plaatsbepaling van de nieuwe middelen
9
18-10-2012
De ideale wereld Voor deze discussie: de nieuwe middelen zijn: • Zonder ernstige bijwerkingen • Zonder negatieve lange termijn effecten • Met lange termijn effecten op de glucosestofwisseling, die geruime tijd aanhouden • Verminderen HVZ en andere complicaties • Beschikbaar met een acceptabele kosten-baten verhouding bij behandeling
De echte wereld Voor deze discussie: van de nieuwe middelen is bekend: • Bijwerkingen – Mogelijk bovenste luchtwegproblematiek
• Lange termijn effecten –?
• Met lange termijn effecten op de glucosestofwisseling, die geruime tijd aanhouden – Geen formele studie langer dan twee (vier) jaar – Wel 4-5 jr safety data
Huidige schema metformine SU-preparaat
pioglitazon insuline
Intensivering insuline
10
18-10-2012
Alternatief schema metformine SU-preparaat
pioglitazon
pioglitazon
Alternatief schema metformine SU-preparaat
pioglitazon
pioglitazon
insuline
insuline
Kans op myocardinfarct (fataal of non-fataal MI of plotselinge dood) Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)
11
18-10-2012
Dood tgv alle oorzaken Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)
Invloed op microvasculaire complicaties (fotocoagulatie, glasvochtbloedingen, nierfalen) Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)
BMI en leeftijdsgerelateerde mortaliteit Relatief risico 2.4
2.4
vrouwen
2.2
2.2
2.0
2.0
1.8
1.8
1.6
1.6
1.4
1.4
1.2
1.2
1.0
1.0
0.8
0.8
21
25
29 33 37 BMI (kg/m2)
41
21
mannen
Leeftijd 50–54 55–59 60–64
25
29 33 37 BMI (kg/m2)
41
Waaler. Acta Med Scand 1984
12
18-10-2012
Medicatie voor glucoseverlaging • • • • • •
Biguanides 0-3 kg Sulfonylureum derivaten 3-7 kg Thiazolidinedionen (TZDs) 3-7 kg Meglitinides ? Alfaglucosidase-remmers gering Insuline (0?) 4-11 kg
Alternatief schema 1a metformine SU-preparaat DPP-IV remmer
Alternatief schema 1b metformine SU-preparaat DPP-IV remmer
13
18-10-2012
DPP-4 remmers • Vergroten het endogene vermogen via incretines de bloedglucose te reguleren • Vrijwel geen hypoglycemie • Geen effect op lichaamsgewicht • Regeneratie van β – cellen in vitro • Eenmaal daags oraal • Preparaten: sitagliptin – vildagliptin – saxagliptin-linagliptine
SGLT2 inhibitoren • • • • • • • •
“glucoseplassers” (hamburger per dag) Nog niet beschikbaar Effectief, toegevoegd aan alles Geen hypo’s Gewichtsdaling RR daling Genitale infecties, urineweginfectie? Lange termijn effecten?
14
