Diabetes type 2: praktisch glycemiebeleid

Diabetes type 2:

praktisch glycemiebeleid Dr. Frank NOBELS endocrinologie OLV Aalst Dr. Stefanie Vinken endocrinologie ASZ Aalst

100

Progressive decline of -cell function in UKPDS ? ?

-cell function (% )

80

? ? 60

?

40

20

0 10 9

8

7

6

5

4

3

2 1 Years

0

1

2

3

4

5

6

Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes 1995

HbA1c cohort, median values

HbA1c (%)

9

Conventional Insulin Chlorpropamide Glibenclamide Metformin

8

7

6 0

0

2

4 6 8 Years from randomisation

10

UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853.

Stapsgewijze behandeling van DM-2

+ + +

type 2 diabetes: glycemieregeling HbA1c: streefdoel betrouwbaarheid orale antidiabetica incretine mimetica (insuline)

beslisboom

diabetes: meer dan suiker

% Incidence per 1000 patient years

Type 2 diabetes

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)

60 50 40 30 20

Myocardial infarction

x2

Microvascular disease

x 10

10 0 <6

6-<7

7-<8

8-<9

9-<10

10+

Updated HbA1c (%) UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-412.

gevorderde diabetes ? pat.

DM dur. (y)

2° prev. (%)

Baseline A1c (%)

FU (y)

A1c effect (%)

Mvasc (RR)

mort. (RR)

ACCORD

10251

10

35

8.1

3.5

6.4  7.5

0.90 (0.78-1.04)

1.22 (1.01-1.46)

ADVANCE

11140

8

32

7.2

5

6.3  7.0

0.94 (0.84-1.06)

0.93 (0.83-1.06)

VADT

1791

11.5

40

9.4

6

6.9  8.5

0.88 (0.83-1.06)

1.07 (0.81-1.42)

olv

ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545–2559 ADVANCE. N Engl J Med 2008;358:2560–2572 VADT. N Engl J Med 2009;360:129-39

Start op tijd !

HbA1c streefdoel veiligheid belangrijk !

beginnende diabetes: - medicatie met laag hypo risico: < 6% - medicatie met hoger hypo risico: < 7% gevorderde diabetes:

< 7 à 7.5%

ADA Standards of Care. Diabetes Care 2011;43:S11-S61


beslisboom

betrouwbaarheid van HbA1c Fe, B12, FZ, epo deficientie

splenectomie

HbA1c vals 

hemolyse cirrhose dialyse

HbA1c vals 

Hb-pathie R/ anaemie bloedgever

olv

bloedtransfusie

Gallagher et al. J Diab 2009;1:9-17

ADAG study (A1c-derived average glucose) 507 DM1, DM2, non-DM: continuus BG monitoring system

AG = average glucose during the preceding 3 months AGmg/dl 28.7 x A1C - 46.7. R2 = 0.84, p < 0.0001

olv

Nathan et al. Diabetes Care 2008; 31:1473–1478


beslisboom

OAD: keuze evidence based praktische haalbaarheid kostprijs

glucose onafh. secretie : - sulfonylurea

secretagogen

insuline glucose

sensitizers

sensitisering : - biguaniden

secretagogen

insuline

glucose onafh. secretie : - sulfonylurea - gliniden glucose afh. secretie : - DPP-4 inhibitoren - GLP-1 analogen

glucose

sensitizers

sensitisering : - biguaniden - glitazones

klasse

generische naam

producten

biguaniden

metformine

Glucophage®, Metformax®, Metformine®

gliniden

repaglinide

NovoNorm®

sulphonylurea

gliclazide

Diamicron®, Gliclazide®

glipizide

Glibenese®, Minidiab®

gliquidone

Glurenorm®

glibenclamide

Bevoren®, Daonil®, Euglucon®

gliclazide L.A.

Uni-diamicron®

glimepiride

Amarylle®

glucosidase remmers

acarbose

Glucobay®

glitazones

pioglitazone

Actos®

rosiglitazone

Avandia®

sitagliptine

Januvia®

vildagliptine

Galvus®

saxagliptine

Onglyza®

DPP-4 inhibitoren

kostprijs voor equipotente dosissen kost aan maatschappij : € / maand metformine 2 x 850 mg/d :

4.1

gliclazide 3 x 80 mg/d :

13.5

pioglitazone 1 x 30 mg :

64.0

sitagliptine 1 x 100 mg/d :

45.0

exenatide 2 x 5 of 10 µg/d : liraglutide 1 x 1,2 mg/d :

106

Insulatard 40 E/d :

30.1

klasse

generische naam

producten

biguaniden

metformine


gliniden

repaglinide

NovoNorm®

sulphonylurea

gliclazide


glipizide


gliquidone

Glurenorm®

glibenclamide


gliclazide L.A.

Uni-diamicron®

glimepiride

Amarylle®

glucosidase remmers

acarbose

Glucobay®

glitazones

pioglitazone

Actos®

rosiglitazone

Avandia®

sitagliptine

Januvia®

vildagliptine

Galvus®

saxagliptine

Onglyza®

DPP-4 inhibitoren

secretagogen

insuline


glucose

sensitizers


metformine 1ste keuze, want

goedkoop geen hypo’s geen gewichtstoename

reduceert microvasculaire complicaties (UKPDS) reduceert macrovasculaire complicaties bij obese patiënten (UKPDS) overbelast de -cel minder

metformine 1 op 20 verdraagt het niet

veel contraïndicaties - nierinsufficiëntie (MDRD < 30 ml/min)

- zeer ernstige hartdecompensatie (rec. longoedeem) - zeer ernstige COPD

- zeer ernstig leverlijden

metformine en nierinsufficiëntie Oppassen voor lactaatacidose ! zeer zeldzaam (3/100.000 patientenjaren), maar  30-50 % gevaar beperkt mits volgende regels worden gevolgd: – niet bij ernstige nierinsufficiëntie (MDRD ≤ 30) – voorzichtig bij verminderde nierfunctie: ° dosis aanpassen ° nierfunctie volgen ° oppassen in acute situaties

– stop tijdelijk in alle acute situaties

MDRD (ml/min)

maximale dosis (mg/d)

> 90

3x 850

60-90

2x850

30-60

2x500

< 30

niet

– stop tijdelijk vanaf 24 u voor iv-contrast en voor heelkunde Nathan D et al. Diabetes Care 2009;32:193–203 Shaw J et al.Diabet Med 2007;24:1160–1163 Herrington W, Levy J. Int Urol Nephrol 2008;40:411–417

metformine : hoe opstarten? meteen bij diagnose geven ? mag wat moet je weten voor je start ? nier-, leverfunctie hoe bepalen wanneer te geven ? geen dagkurve nodig na maaltijd hoe dosis opdrijven : wat opvolgen ? zachtjes aan, tolerantie opvolgen

metformine : werkt bijna 2x zo lang als vroeg gestart

Brown et al. Diabetes Care 2010;33:501-6

metformine : werkt bijna 2x zo lang als vroeg gestart

Brown et al. Diabetes Care 2010;33:501-6

klasse

generische naam

producten

biguaniden

metformine


gliniden

repaglinide

NovoNorm®

sulphonylurea

gliclazide


glipizide


gliquidone

Glurenorm®

glibenclamide


gliclazide L.A.

Uni-diamicron®

glimepiride

Amarylle®

glucosidase remmers

acarbose

Glucobay®

glitazones

pioglitazone

Actos®

rosiglitazone

Avandia®

sitagliptine

Januvia®

vildagliptine

Galvus®

saxagliptine

Onglyza®

DPP-4 inhibitoren

secretagogen

insuline


glucose

sensitizers


sulfonylurea 2de keuze, want

goedkoop geen hypo’s geen gewichtstoename

reduceert microvasculaire complicaties (UKPDS) reduceert macrovasculaire complicaties bij obese patiënten (UKPDS) overbelast -cel minder

HbA1c Over Time Rosiglitazone vs Metformin 0.13 (0.22 to 0.05), P=0.002 Rosiglitazone vs Glyburide 0.42 (0.50 to 0.33), P<0.001

8.0

7.5

Glyburide Metformin

%

Rosiglitazone

7.0

6.5

pas op voor hypo’s 6.0 0 0

1

2

3

Time (years)

4

5

Weight Over Time Rosiglitazone vs Metformin 6.9 (6.3 to 7.4), P<0.001 Rosiglitazone vs Glyburide 2.5 (2.0 to 3.1), P<0.001

100 98

Rosiglitazone

96

kg

94 Glyburide

92 90 Metformin

88 86 0 0

1

2

3

Time (years)

4

5

sulfonylurea, gliniden : hoe opstarten? welk product kiezen ? afh. van werkingsduur meteen bij diagnose geven ? wat moet je weten ? dagkurve nodig ? hoe dosis opdrijven : wat opvolgen ?

klasse

generische naam

producten

biguaniden

metformine


gliniden

repaglinide

NovoNorm®

sulphonylurea

gliclazide


glipizide


gliquidone

Glurenorm®

glibenclamide


gliclazide L.A.

Uni-diamicron®

glimepiride

Amarylle®

glucosidase remmers

acarbose

Glucobay®

glitazones

pioglitazone

Actos®

rosiglitazone

Avandia®

sitagliptine

Januvia®

vildagliptine

Galvus®

saxagliptine

Onglyza®

DPP-4 inhibitoren

sulfonylurea, gliniden : hoe opstarten? welk product kiezen ? afh. van werkingsduur meteen bij diagnose geven ? neen wat moet je weten voor je start ? nier-, leverfunctie hoe bepalen wanneer te geven ? dagkurve: start voor maaltijd die meeste glykemieverhoging geeft hoe dosis opdrijven : wat opvolgen ? zachtjes aan, dagkurves opvolgen

klasse

generische naam

producten

biguaniden

metformine


gliniden

repaglinide

NovoNorm®

sulphonylurea

gliclazide


glipizide


gliquidone

Glurenorm®

glibenclamide


gliclazide L.A.

Uni-diamicron®

glimepiride

Amarylle®

glucosidase remmers

acarbose

Glucobay®

glitazones

pioglitazone

Actos®

rosiglitazone

Avandia®

sitagliptine

Januvia®

vildagliptine

Galvus®

saxagliptine

Onglyza®

DPP-4 inhibitoren

secretagogen

insuline


glucose

sensitizers


HbA1c Over Time Rosiglitazone vs Metformin 0.13 (0.22 to 0.05), P=0.002 Rosiglitazone vs Glyburide 0.42 (0.50 to 0.33), P<0.001

8.0

7.5

Glyburide Metformin

%

Rosiglitazone

7.0

6.5

6.0 0 0

1

2

3

Time (years)

4

5

Weight Over Time Rosiglitazone vs Metformin 6.9 (6.3 to 7.4), P<0.001 Rosiglitazone vs Glyburide 2.5 (2.0 to 3.1), P<0.001

100 98

Rosiglitazone

96

kg

94 Glyburide

92 90 Metformin

88 86 0 0

1

2

3

Time (years)

4

5

MF of SU + rosiglitazone  MF + SU

RECORD trial. Home P, et al. 2009; DOI:10.1016/S0140-6736(09)60953-3

pioglitazone  placebo (bovenop MF en/of SU) MACE : death, MI, stroke.

PROactive trial. Dormandy et al. Lancet 2005; 366: 1279–89

veiligheid rosi-  pioglitazone Medicare database: 227 571 DM2 pat. > 65 j

Graham et al. JAMA 2010; doi:10.1001/jama.2010.920

glitazones neveneffecten : - gewichtstoename - vochtretentie  hartdecompensatie (niet samen gebruiken met insuline) - cardiovasculair risico (rosiglitazone) - meer fracturen bij vrouwen

glitazones : hoe opstarten? welk product kiezen ? Actos® meteen bij diagnose geven ? neen, enkel terugbetaald als 2de OAD wat moet je weten voor je start ? hartdecompensatie uitsluiten hoe bepalen wanneer te geven ? 1x/d, om het even wanneer wat opvolgen ? gewicht, oedemen dagkurve als combinatie met SU of glinide

klasse

generische naam

producten

biguaniden

metformine


gliniden

repaglinide

NovoNorm®

sulphonylurea

gliclazide


glipizide


gliquidone

Glurenorm®

glibenclamide


gliclazide L.A.

Uni-diamicron®

glimepiride

Amarylle®

glucosidase remmers

acarbose

Glucobay®

glitazones

pioglitazone

Actos®

rosiglitazone

Avandia®

sitagliptine

Januvia®

vildagliptine

Galvus®

saxagliptine

Onglyza®

DPP-4 inhibitoren

secretagogen

insuline


glucose

sensitizers


GLP-1: glucagon-like peptide-1

GIP: glucose dependent insulinotropic polypeptide Upon ingestion of food…

• Stimulates glucose-dependent insulin secretion • Suppresses glucagon secretion

• Slows gastric emptying GLP-1 is secreted from the L-cells in the intestine

• Reduces food intake

Long term effects demonstrated in animals… This in turn…

Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412 Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

• Increases beta-cell mass and maintains beta-cell efficiency

medicatie op basis van dit concept : effectief weinig of geen hypoglycemie geen gewichtstoename, misschien afname gunstig voor -celfunctie

combineerbaar met andere diabetesmedicatie

metabolisme van GLP-1 Meal

GLP-1 T ½ = 1-2 min.

Intestinal GLP-1 release Active GLP-1

DPP-4 DPP-4 inhibitor

GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4= dipeptidyl-peptidase–4 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39.

GLP-1 inactive

metabolisme van GLP-1 Meal GLP-1 analoog

Intestinal GLP-1 release

Byetta, Victoza: spuiten

Active GLP-1

DPP-4

Januvia, Galvus, Onglyza: pillen

DPP-4 inhibitor


GLP-1 inactive

DPP-4 inhibitoren (gliptines) + metformine - sitagliptine : (MSD)

Januvia® Janumet®

- vildagliptine : (Novartis)

Galvus®

- saxagliptine : (Astrazeneca)

Onglyza®

Eucreas®

sitagliptin vs Sulfonylurea: 52-week Add-on to Metformin HbA1c 7.8 7.6

LS mean change from baseline (for both groups): –0.67%

HbA1c (% ± SE)

7.4 7.2 7.0 6.8 6.6

Achieved primary hypothesis of noninferiority to glipizide

6.4 6.2

Glipizidea + metformin (n=411)

6.0

Sitagliptinb + metformin (n=382)

5.8 0

6

12

18

24

30

Weeks glipizide; bSitagliptin (100 mg/day) with metformin (≥1500 mg/day); Per-protocol population; LS = least squares Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

aSpecifically

38

46

52

sitagliptin vs Sulfonylurea: 52-week Add-on to Metformin weigth hypoglycemia 50 3

Glipizide + metformin (n=416) Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=389)

40 Incidence (%)

Body weight (kg ± SE)

2 1 0

32% P<0.001

30

20

-1

10

-2 -3

5%

0 0

12

24 Weeks

38

52

Week 52 Glipizide + metformin (n=584) Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=588)

aSpecifically

glipizide; bAll-patients-as-treated population. LS = least squares; LSM between-group difference at week 52 (95% CI):  in body weight = –2.5 kg [–3.1, –2.0] (P<0.001); LSM change from baseline at week 52: glipizide: +1.1 kg; sitagliptin: –1.5 kg (P<0.001) Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

sitagliptine: veiligheid gepoolde analyse van 19 RCT’s 10.246 pat (5429 op sitagliptine) FU 1805  1j , 584 2j

Williams-Herman et al. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7

gliptines: selectiviteit voor DPP-4

Deacon. Diab Ob Metab 2011;13:7-18

sitagliptine: veiligheid gepoolde analyse van 19 RCT’s 10.246 pat (5429 op sitagliptine) FU 1805  1j , 584 2j

Engel S et al. Int J Clin Pract 2010;64:984–990

DPP-4 inhibitoren (gliptines) pro goede glycemiedaling weinig hypo’s  gebruiksgemak + + geen gewichtstoename vertraagt uitblussen van beta-cel zeer weinig neveneffecten contra (voorlopig) niet bij verminderde nierfunctie (MDRD < 50) kostprijs nog geen studies met harde eindpunten nog geen lange termijn gegevens over veiligheid

gliptines : hoe opstarten? welk product kiezen ? om het even meteen bij diagnose geven ? neen, enkel terugbetaald als 2de OAD wat moet je weten voor je start ? nierfunctie (MDRD moet ≥ 50 ml/min) hoe bepalen wanneer te geven ? Januvia en Onglyza 1x/d, Galvus 2x/d geen dagkurve nodig als combinatie met metformine wat opvolgen ? HbA1c

terugbetaling gliptines MF  7%

4m

< 9% 12 m


beslisboom

metabolisme van GLP-1 Meal GLP-1 analoog

Intestinal GLP-1 release

Byetta, Victoza: spuiten

Active GLP-1

DPP-4

Januvia, Galvus, Onglyza: pillen

DPP-4 inhibitor


GLP-1 inactive

antistoffen

incretine mimetica : spiegels

piek GLP-1 of analoog (pg/ml) gliptine : 50 + metformine : 75 à 100 incretine mimeticum: 300

Cmax. 60 pmol/l Tmax. 2u duur 6u

Blase et al. J Clin Pharmacol 2005;45:570-577.

exenatide : effect van maagbandje

Combination with metformin : Adverse Events Placebo (N = 113)

Exenatide (5) (N = 110)

Exenatide (10) (N = 113)

Nausea

23%

36%

45%

Diarrhea Upper Respiratory Tract Infection Vomiting Nasopharyngitis Hypoglycemia

8% 11%

12% 14%

16% 10%

4% 10% 5%

11% 9% 5%

12% 4% 5%

De Fronzo et al. Diabetes Care 05;28:1092-1100

Combination with metformin : Adverse Events

De Fronzo et al. Diabetes Care 05;28:1092-1100

exenatide (Byetta®) : 3 j resultaten 217 patiënten open verlenging na gerandomiseerde studies max. dosis metformine en/of sulfonylurea + 10 µg Byetta® 2 x /d

Klonoff et al. CurrMedResOp 08;24:275-86

exenatide (Byetta®) : 3 j resultaten

Klonoff et al. CurrMedResOp 08;24:275-86

exenatide (Byetta®)  glargine (Lantus®) HbA1c bij start 8,2 ± 1,0 %

nachtelijke hypo (n/pat/j): exenatide 0.9 versus glargine 2.4 Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

ZTD DC

> 7.5%

< 7% of -1

incretine mimetica  trage insuline gewicht 

gewicht 

kans op hypo: klein

kans op hypo: groter

beperkte zelfcontrole

iets meer zelfcontrole

niet op voortbouwen

op voortbouwen

beperkte ervaring

jarenlange ervaring

prijs + + +

prijs +

Byetta®- Victoza® : praktisch patiënt op metformine en sulfonylureum met HbA1c 7.5-10,0 % contraïndicaties:

-  nierfunctie: MDRD 30-50: lage dosis mag MDRD < 30: niet gebruiken - gastroparese

Byetta: 2 x 5 µg /d ged. 1 maand, nadien 2 x 10 Victoza: 1 x 0,6 mg /d ged.  1 wk, nadien 1 x 1,2 educatie: -  6u tussen 2 injecties - vermijden nausea: ½ eten, trager eten - vermijden hypo: sulfonylureum halveren

Verwachte HbA1c daling (mono-therapie) levensstijl metformine sulfonylurea gliniden glitazones gliptines incretine mimetica insuline

1.0-2.0% 1.0-2.0% 1.0-2.0% 0.5-1.5% 0.5-1.4% 0.5-0.8% 0.5-1% 1.5-3.5%

type 2 diabetes: glycemieregeling HbA1c: streefdoel betrouwbaarheid orale antidiabetica: incretine mimetica (insuline)

beslisboom

Behandelingsstappen Stap 1

Stap 2

Stap 3

mogelijke tussenstap:

Metformine OK

Metformine niet OK

levensstijl + metformine

levensstijl

metformine + gliptine

mogelijke tussenstap:

metformine + sulfonylureum (of glinide)

sulfonylureum (of glinide)

OAD + incretine mimeticum

OAD + insuline

OAD + incretine mimeticum

OAD + insuline

OAD = orale antidiabetica

Diabetes type 2: praktisch glycemiebeleid

Recommend Documents