SGLT2 inhibitoren, een nieuwe behandeling voor type 2 diabetes Wetenschappelijke achtergrond en praktisch gebruik
Agenda • Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM • De rol van de nier bij diabetes • Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen • Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven • Optimalisatie van de behandeling van T2DM
Wereldwijde prognose diabetes-epidemie: 2011-2030 2011 2030
Europa 52.8 M 64.2 M ↑22%
Noord Amerika en Caraïben 37.7 M 51.2 M ↑36%
M =miljoen Zuid-Oost Azië 71.4 M 121 M ↑69%
België 2013 700.000
Werld 2011 = 366 M 2030 = 552 M ↑ >51% Zuid en centraal Amerika 25.1 M 39.9 M ↑59%
Afrika 14.7 M 28.0 M ↑90%
Midden Oosten en Noord Afrika 32.6 M 59.7 M ↑83%
Westelijke Stille Oceaan 112.8 M 187.9 M ↑60%
Type 2 diabetes :een progressieve ziekte 350
Postmeal glucose
300
Glucose (mg/dL)
250
Fasting glucose
200 150
126 mg/dl
100 50 250 200
Relative Function
Insulin resistance
150 100 50
-cell function
Prediabetes (IFG, IGT) Clinical diagnosis Metabolic syndrome
0
-10
-5
0 Onset of Diabetes
5
10
15
20
25
30
Years
Kendall DM, Bergenstal RM ©2003 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved.
4
Van de ‘triumvirate' triade van type 2 diabetes… SU Repaglinide
TZDs
Verminderde insuline secretie
Verminderde glucose opname Hyperglycemie
Verhoogde glucose productie Metformine
Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-95.
…naar de “ominous octet” Complexiteit van de ziekte leidt naar nieuwe behandelings opties DPP-4-i GLP-1 agonists
Verminderd incretine effect
SU Repaglinide
TZDs
Verhoogde lipolyse
Verminderde insuline secretie
DPP-4-i GLP-1 agonists SGLT2-i
Verhoogde Glucagon productie
Hyperglycemie
a cell
DPP-4-i GLP-1 agonists
Verhoogde glucose reabsorptie
TZDs
Verhoogde glucose productie
Verminderde glucose opname Metformine
Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-95.
Neurotransmitter dysfunctie
Huidige behandelingsopties voor glycemische controle bij T2DM1 Insuline gevoeligheid Metformine Pioglitazone
Insuline secretie SU’s, repaglinide, DPP4-i, GLP1 agonisten
Hygiënische
Glucose excretie
maatregelen
SGLT2 inhibitoren
Exogene Insuline Insuline injecties
1 Bailey CJ (2011) trends pharmacol Sci 32 63-71; Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28400/SPC/
Agenda • Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM • De rol van de nier bij diabetes • Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen • Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven • Optimalisatie van de behandeling van T2DM
De nier speelt een belangrijke rol bij de glucosehomeostase Glucose uit voeding Glucose verbruik
Filtratie en reabsorptie
Geproduceerd door gluconeogenese en glycogenolyse; ~ 70 g/dag; 20% wordt geproduceerd door de nieren
Hersenen ~125g/dag
Rest van het lichaam ~125g/dag
Nier Verbruikt ~25–35 g/dag Produceert ~15–55 g/dag Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-42. Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.
De natrium-glucose co-transporters voeding
Glucose absorptie
SGLT1
Bloed Glucose
Glucose reabsorptie
SGLT 2 SGLT1 Speciale transporters zijn verantwoordelijk voor de absorptie/reabsorptie van glucose
Adapted from Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25(3):671–681.
De nieren filteren en reabsorberen 180g glucose per dag Glomerulus Proximale tubulus S1
S2
GLUCOSE FILTRATIE
S3 Verzamelbuis SGLT2 ~90%
GLUCOSE REABSORPTIE
SGLT1 ~10% Minimale glucose excetie
Adapted from Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25(3):671–681.
Glucose reabsorptie in een niet-diabetische persoon (plasma glucose <180 mg/dl) Glomerulus
Proximal Convoluted Tubule Early
Distal
Urine
Glucose reabsorptie naar de weefsels Glucose
SGLT2
SGLT1
Adapted with permission from Rothenberg PL et al. SGLT = sodium-glucose linked co-transporter. Rothenberg PL et al. Poster presented at EASD 2010; Stockholm, Sweden
Opregulatie van SGLT2 en toename van glucose reabsorptie bij type 2 diabetes patiënten Transporter proteine expressie 2,500
7
6
Glucose opname in tubulaire epitheel cellena
p <0.05 Gezond 2,000
AMG uptake (CPM)
Normalized levels
Type 2 diabetes 5
4
3
p <0.05
2
p <0.05
1,500
1,000
500 1
0
0
SGLT2 a
GLUT2
From human exfoliated proximal tubular epithelial cells. AMG, alpha-methyl glucoside; CPM, counts per minute.
Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-34.
Gezond
Type 2 diabetes
Glucose reabsorptie in een persoon met T2DM (plasma glucose >180 en <240 mg/dl) Glomerulus
Proximal Convoluted Tubule Early
Distal
Urine
Verhoogde glucose reabsorptie naar de weefsels vergeleken met normaal Glucose
SGLT2
SGLT1
Adapted with permission from Rothenberg PL et al. SGLT = sodium-glucose linked co-transporter. Rothenberg PL et al. Poster presented at EASD 2010; Stockholm, Sweden
Implicatie Een adaptieve respons om glucose te besparen wordt maladaptief in T2DM
Hyperglycemie
Glucosurie treedt op
↓ Glucosurie
Adaptive respons met ↑ SGLT2 opregulatie
Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-34. Gerich J. Diabetes Med. 2010;27:136-42.
Agenda • Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM • De rol van de nier bij diabetes • Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen • Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven • Optimalisatie van de behandeling van T2DM
SGLT2-inhibitoren ("gliflozines") Werkingsmechanisme Normale situatie Niet-Diabeet
Nomura S, et al. J Med Chem. 2010;53(17):6355-6360. Sha S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):669-672. Devineni D, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6):539-545. Sha S et al. 2010. Presented at ADA 2010; Orlando, Florida
Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1232-1238. Liang Y, et al. PLoS One. 2012;7(2):e30555. Polidori D et al. Diabetes Care. 2013 Feb 14. [Epub ahead of print]
Behandeld met een SGLT2-i Type 2 Diabetes patiënt
Een nieuwe aanpak om hyperglycemie te verlagen Glomerulus
Proximal Convoluted Tubule Early
Distal
Glucose in urine
verlaagde glucose reabsorptie t.h.v. weefsels Adapted with permission from Rothenberg PL et al.
Glucose
SGLT2
SGLT = sodium-glucose co-transporter. INVOKANA™ EU SmPC, May 2014. Rothenberg PL et al. Poster, EASD, 2010; Stockholm, Sweden. Gerich J. (2010). Diabet Med 27: 136-142.
SGLT2 inhibitor
SGLT1
18
Rationale voor SGLT2 inhibitie in diabetes: functionele aandoeningen Familiale Renale Glucosurie Genetische defecten in SGLT2 transporter gen (SLC5A2) Zeldzame
autosomaal recessieve aandoening
Glucose
in urine uitgescheiden bij normale plasma glucose concentratie
Glucosurie
kan variëren van enkele grammen tot >100 g/dag
De
meeste patiënten zijn asymptomatisch; bij sommige mutaties incidentele polyurie en verlies van zout gemeld
Geen
tekenen van renale tubulaire dysfunctie, histologische veranderingen of nierfunctiestoornissen
Calado J, et al. Nephrol Dial Transplantation. 2008;23:3874-9.
Agenda • Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM • De rol van de nier bij diabetes • Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen • Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven • Optimalisatie van de behandeling van T2DM
Verwachte klinische effecten van SGLT2 remming op basis van werkingsmechanisme
Verhoogde Glucose Excretie
Verhoogde Natrium Excretie
Nuchtere Reduced& postprandiale FPG & PPG glycemie Verlies aan Calorieën Verminderde Na+ belasting
0.6 tot 1 % HbA1C
2 tot 3 kg gewichtsverlies
3 tot 5 mm Hg syst.BD
Belangrijke bijwerkingen - samenvatting • Genitale schimmelinfecties (en urineweginfecties) • •
Verhoogde incidentie van milde tot matige genitale schimmelinfecties Kleiner effect op de lagere urinewegeninfecties
• Bijwerkingen te wijten aan osmotische diurese • •
•
Hypoglycemie (laag inherent risico) • •
•
Polyurie, dehydratie, hypotensie Zeldzaam, maar voorzichtigheid bij ouderen, diuretica, bijkomende ziekte, fragile patiënten Vooral in begin van de behandeling
Lage incidentie Hogere incidentie in combinatie met SU / insuline overwegen de dosis te verlagen van SU of insuline
Effect op lipiden •
Lichte verhoging LDL-C maar HDL verhoogt ook en ratio LDL/HDL onverandert. klinische betekenis nog onbekend -> Lopende CV outcome studies
Genitale schimmelinfecties: voorzorgen en management Voorzorgen
Management
Risicofactoren • Voorgeschiedenis • Komt vaker voor bij vrouwen dan mannen
Conventionele behandeling Topicale antischimmel behandelingen voorgeschreven door HCP of zelf behandeld, met voortzetting van de behandeling
Meeste waargenomen tijdens de eerste vier maanden van de behandeling Patienten waarschuwen + nadruk leggen op hygiëne
Lage frequentie van stopzetting Meestal geen recidief na behandeling
23
Gebruik bij patiënten met een verminderde nierfunctie De werkzaamheid is afhankelijk van de nierfunctie en vermindert bij patiënten met matige nierinsufficiëntie en is waarschijnlijk afwezig bij patiënten met ernstige nierinsuffisciëntie
Situatie
Opvolging van nierfunctie?
Alvorens te starten met canagliflozine
eGFR > 60 mL/min/1.73 m2? √ (en daarna jaarlijks)
Voor het starten van coconmitante geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen Voor een nierfunctie die ‘matige nierinsufficiëntie’ nadert Persistente eGFR < 45 mL/min/1.73 m2
√ (en daarna periodiek) √ (minstens 2-4 keer per jaar) stopzetting
Agenda • Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM • De rol van de nier bij diabetes • Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen • Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven • Optimalisatie van de behandeling van T2DM
ADA/EASD 2015 guidelines
Behalve als gecontraindiceerd
Minimisatie van nevenwerkingen waar mogelijk
Overweeg meer/minder strenge targets in specifieke patiënten Uiteindelijk vereist voor vele patiëten
HbA1c
Dieet, beweging en educatie
Metformine
Combinatie therapie
Insuline
< 7%
Geindividualiseerde targets
Alle beslissingen m.b.t. de behandeling moeten gemaakt worden in samenspraak met de patiënt
CV risico ↓
Strength of guiding data PHBNL/CAN/0115/0001
Adapted from: Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149.
Individualisering van de targets Risico potentieel geassocieerd met hypoglycemie, andere nevenwerkingen Duur van de ziekte
Levensverwachting
meestal niet modifieerbaar
Belangrijke co-morbiditeiten
Aanwezige vasculaire complicaties Gedrag patiënt en verwachte behandelings inspanningen
Potentieel modifieerbaar
Middelen, ondersteuning systeem
Adapted from: Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149.
27
ADA/EASD 2015 position statement
Adapted from: Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149.
28
Take home messages Verhoogde renale glucose reabsorptie in T2DM • Deze verhoogde glucose reabsorptie kan bijdragen tot hyperglycemie bij diabetes SGLT2 inhibitoren: • Verminderen de renale reabsorptie van glucose en verhogen de urinaire glucose excretie • een insuline- en β-cel onafhankelijk werkingsmechanisme Klinisch effecten: • Significante en aanhoudende daling van de HbA1c, • Significante en aanhoudende gewichtsvermindering • Consistente lichte daling van de systolische bloeddruk Algemene goede tolerantie • Laag risico op hypoglycemie • meest voorkomende bijwerkingen zijn genitale schimmelinfecties, bijwerkingen tengevolge van osmotische diurese en hypoglycemie wanneer gecombineerd met insuline(secretagoog) • Te combineren met elke andere antidiabetische therapie
29
Dank u!
