Nieuwe anticoagulantia in de praktijk De evidence in vogelvlucht en interactieve casuïstiek Dr. P.W. Kamphuisen - internist Universitair Medisch Centrum Groningen
Nieuwe orale antistollingsmiddelen in Nederland Pieter Willem Kamphuisen Vasculaire Geneeskunde Universitair Medisch Centrum Groningen IVG 14 september 2012
Kerngetallen Gebruikers orale antistolling, type VKA: • 350.000 patiënten acenocoumarol (78%) fenprocoumon (22%) (warfarine)(buitenlandse gasten/toeristen) • 1 op de 50 inwoners
• per HA-praktijk: 50 patiënten
Huidige problemen antistollingsbehandeling • Monitoring en dosis aanpassing van vitamine K antagonisten • Effect uitstekend, maar veiligheid onvoldoende (10% bloedingen in 3 maanden) • Noodzaak van s.c. injecties
Aantal dagen
Antistollingstherapie bij Atriumfibrilleren Stroke Risk Reduction Treatment Better
Treatment Worse
Warfarin vs. Placebo/Control
6 Trials n = 2,900
Antiplatelet drugs vs. Placebo
8 Trials n = 4,876
100%
50%
Hart R, et al. Ann Intern Med 2007;146:857.
0
-50%
Cumulative event rate (%)
Effect VKA op recidief trombose 4.0
Enoxaparin/VKA
3.0 2.0 1.0 0 0
30
60
90
120 150 180 210 240 270 Time to event (days)
300 330 360
Einstein studie
NOAC = DOAC stollingscascade TF/VIIa
Initiation
IX
X IXa VIIIa Propagation
Xa Va
Thrombin activity
II
Directe trombine remmers Dabigatran
IIa Fibrinogen
Xa remmers Rivaroxaban Apixaban
Fibrin
Vergelijking NOACs
ATVB, 2008
Onderzoeksgebieden NOACs • Postoperatieve profylaxe (orthopedie) ipv LMWH • Preventie trombose “medische patienten” • Diepe Veneuze Trombose en Longembolie ipv VKA • Atriumfibrilleren ipv VKA • Acuut Coronaire syndromen ipv TAR/LMWH
Resultaten studies met NOACs
Orthopediestudies RR Major or CRNM Bleeding (and 95% CI)
RR of VTE (and 95% CI) ADVANCE-3
ADVANCE-3
ADVANCE-2
ADVANCE-2
ADVANCE-1
ADVANCE-1
RE-MOBILIZE
RE-MOBILIZE
RE-MODEL
RE-MODEL
RE-NOVATE
RE-NOVATE
RECORD-4
RECORD-4
RECORD-3
RECORD-3
RECORD-2
RECORD-2
RECORD-1
RECORD-1
0.2
0.6
1.0
1.4
Rivaroxaban trials Dabigatran trials Apixaban trials
0.5
> 1 favors enoxaparin, < 1 favors NOAC CRNM = clinically relevant non-major
1.0
1.5
2.0
Recover I studie
Randomized, double-blind, standard treatment-controlled, non-inferiority study (all LMWH pre-treatment)
Confirmed symptomatic DVT
N=2,539
Dabigatran 150 mg bd
R
Day 1 Confirmed symptomatic PE +/- DVT
~31%
VKA
30 day follow up
Treatment period of 6 months
~69%
ROCKET AF – Study Design Randomized, double-blind, double-dummy, event-driven Non-valvular AF
N=14,264
OR
≥2* of the following:
CHF Hypertension Age ≥75 years Diabetes
R Warfarin target INR 2–3
*Enrollment of patients with ≤ 2 risk factors or without prior stroke/TIA or non-CNS SE was limited to 10% ~11–41 months*** **Patients with CrCl 30–49 ml/min: 15 mg rivaroxaban once daily ***Duration of therapy varied for each patient as study was event-driven ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010; Patel et al. NEJM 2011, August 10th epub ahead of print
30-day follow-up
Rivaroxaban 20 mg once daily** End of study
History of stroke, TIA or non-CNS SE
Veneuze trombose en longembolie
Adam Ann Int Med, in press
Atriumfibrilleren
Adam Ann Int Med, in press
NOACs niet succesvol bij preventie trombose
Goldhaber NEJM 2011
NOACs en acuut coronair syndroom
Mega NEJM 2012
Registratie NOACs Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Europe
USA
Europe
USA
Europe
USA
Preventie
+
+
+
+
+
+
VTE
-
-
+
-
-
-
AF
+
+
+
+
-
-
Waar worden de NOACs gebruikt?
geregistreerd in >75 landen
Hoe zit het bij ons?
Wat kosten de antistollingsmiddelen?
Bedrag in euro’s
VKA*
LMWH
NOAC
Per dag
0.62
4.60
2.50
Per jaar
225
1679
912
*Inclusief kosten trombosedienst
Nadelen NOAC • • • •
Couperen bij bloedingen Monitoring Nier- en leverfunctiestoornissen Organisatie behandeling: Arts-behandelaarHuisarts-Apotheker Schulman and Crowther, Blood 2012
Data from regulatory authorities • EMA (following safety concerns on dabigatran): The CHMP concluded that the latest available data are consistent with the known risk of bleeding and that the risk profile of Pradaxa was unchanged. The Committee found that frequency of reported fatal bleedings with Pradaxa was significantly lower than what had been observed in clinical trials at the time of authorisation, but considered that the risks should nonetheless continue to be kept under close review.
Rivaroxaban PT
Mean ± SD PCC: p <0.001 Repeated Measures ANOVA.
18
Seconds
16
14
12
24
h
h 6
h 4
h 2
h 1
in 30
m
in 15
m
0 T=
B
as e
lin e
10
Time
Rivaroxaban 20mg BID 2.5 days
PCC or placebo
Placebo PCC Eerenberg, Circulation 2011
Dabigatran aPTT 100
Mean ± SD PCC: p =0.21 Repeated Measures ANOVA. PCC vs placebo: p=0.13
aPTT seconds
80
60
40
20
h 24
h 6
h 4
h 2
h 1
in 30
m
in 15
m
0
B
as e
lin e
0
Time
Dabigatran 150mg BID 2.5 days
PCC or placebo
Placebo PCC Eerenberg, Circulation 2011
Verschillende registries • Garfield: >50.000 patienten met AF in 50 landen • Gloria AF dabigatran • Rivaroxaban
Monitoring B
A 60
rho= 0.99
300
aPTT (seconds)
Hemoclot (g/mL)
400
200
100
rho= 0.99
40
20
0
0 0
100
200
Dabigatran plasma concentrations (ng/mL)
300
0
100
200
Dabigatran plasma concentrations (ng/mL)
Eerenberg, in preparation
300
Nieuwe antistollingsmiddelen: niet voor iedereen! • Antistolling bij maligniteit – LMWH beter dan VKA – Hoe is dat bij de nieuwe orale middelen? • Zwangerschap en borstvoeding: nee • Kinderen: nee • Nierinsufficientie: nee • Leverinsufficientie: nee • Interactie met andere medicamenten: PgP remmers, CYP3A4 (antimycotica, amiodaron, verapamil) dabigatran niet tegelijk met kinidine
Meerdere middelen, dus keuze! • Aangrijpingspunt lijkt minder van belang • Nierfunctie (apixaban) • Verhoogd bloedingsrisico (lagere dosis dabigatran) • 1 pil per dag (rivaroxaban) • Geen LMWH (rivaroxaban, apixaban)
Conclusie
• NOACs aanwinst voor antistollingsbehandeling • Introductie is een uitdaging • Kans voor IVG
