Nežádoucí účinky nových léků

Nežádoucí účinky nových léků

MUDr. Jan Straub XII. Myeloma workshop Mikulov 12.4. 2014

Nežádoucí účinky nových léků • thalidomid • bortezomib • lenalidomid • Obecné shrnutí + výsledky registračních studií • Srovnání s běžnou léčebnou praxí v ČR z RMG • Doporučení prevence NÚ

Thalidomid - Nežádoucí účinky • • • • • • • • •

Polyneuropatie až 75% Zácpa Sedace, únava Leukopenie Kožní změny Hypotenze, edémy Teratogeneze DVT až 27% Frekvence AE stoupá s dávkou

Bortezomib - APEX study – Adverse Events

Headache Anemia

Bortezomib

Thrombocytopenia

Grade 1/2 Grade 3/4

Dexamethasone Grade 1/2 Grade 3/4

Pyrexia Vomiting Peripheral Neuropathy Constipation Fatigue Nausea Diarrhea

0

20

40

60

80

100

Patients, % Richardson et al. N Eng J Med 2005; 352:2487-2498

Nežádoucí účinky Len+Dex MM-009/MM-010)

Len + Dex (n = 353)

P-hodota

125 (35,4)

< 0,05

Trombocytopenie

46 (13,0)

< 0,05

Anemie

38 (10,8)

< 0,001

Pneumonie

32 (9,1)

–

Trombembolické příhody

56 (15,9)

< 0,05

Hyperglykemie

27 (7,6)

–

Slabost

23 (6,5)

–

Svalová slabost

20 (5,7)

–

Hypokalemie

20 (5,7)

–

Astenie

17 (4,8)

–

Nežádoucí účinky Neutropenie

• •

Najčastejším NU ≥ 3 stupně v rameně s Len + Dex byla neutropénie (35.4%) a trombocytopenie (13.0%) Většina těchto NÚ byla zvládnuta modifikací dávky nebo podáním G-CSF (při neutropenii) alebo antikoagulancií (pri trombembolických příhodách) Dimopoulos M, et al. Leukemia. 2009;23:2147-2152.

Hematologické NÚ u pacientů s pokračující léčbou Len+ Dex MM-009 a MM-010 subnalýza: 212 (z 353) pacientů, kteří dosáhli alespoň PR

3 Incidence (na 100 pacientů a měsíc)

Neutropenie Trombocytopenie Trombotické příhody

2

1

0 0 Měsíce

3

6

9

12 15 Čas, měsíce

18

21

24

27

3

6

9

12

15

18

21

24

27

N

174

173

160

149

127

97

47

18

3

Neutropenie

14

24

25

26

24

17

11

–

1

Trombocytopenie

10

5

3

1

2

1

–

1

–

Trombotické příhody

12

13

1

3

–

1

–

–

–

San Miguel JF, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11:38-43.

Incidence sekundárních malignit u MM ( na 100 pacientů/rok) (Palumbo 2459 pac.) hematol. Tu solidní Tu cyklo + len

0

0.4

mel + len

0,08

0,86

mel + thal

0,43

0,62

mel bez IMiDs

0,07

0,35

vše

0,18

0,69

Nežádoucí účinky „nových léků“: Thalidomid, bortezomib, lenalidomid v ČR 2007 – 6/2013

ČESKÁ MYELOMOVÁ SKUPINA

CMG OMA MYEL NADAČNÍ FOND

GROUP

GROUP

CMG MA MY E L O

CZECH

CZECH



OMA MYE L NADAČNÍ FOND

Celkový počet léčeb: N=6 117 Podíl pacientů (%) 0

20

40

60

80

100

Důvod nezahrnutí do analýzy : Transplantace během léčby (N=1 360)

22,2

Jiná léčba než „novými léky“(N=1007) Kombinace „nových léků“(N=86) Předčasně ukončená léčba1 (N=453) Neuvedena toxicita léčby (N=572)

16,5 1,4 7,4

1 méně

než 3 cykly s důvodem ukončení jiným než toxicita léčby

9,4

Analyzovaní pacienti (N=2 639)

43,1

28,4%

Thalidomid (N=663) 46,5%

Bortezomib (N=1 226) 25,1%

Lenalidomid (N=750)

“Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem”

GROUP

M

CZECH

CMG CMG GROUP

Výběr pacientů k analýze – NU v primární léčbě

CZECH


A YELOM


Bortezomib (N=1 226)

Thalidomid (N=663)

52% 52%

48%

CZECH

M

GROUP

CMG CMG

Pohlaví vzhledem k typu léčby


Lenalidomid (N=750)

48%

46%

54%

Muži (N=319)

Muži (N=642)

Muži (N=405)

Ženy (N=344)

Ženy (N=584)

Ženy (N=345)


GROUP

CZECH


A YELOM

Thalidomid (N=663)

CZECH

M

GROUP

CMG CMG

Věk vzhledem k typu léčby



24,7

30 %

19,3

20

16,1

13,0

12,2

8,0

10 1,1

2,3

3,3

45-49

50-54

0 <45


55-59

60-64

65-69

75-79

>79

Věk (roky)

30 22,3

%

70-74

20

20,2

17,9

14,1 9,0

10

1,5

2,9

7,3

4,8

0 <45

Lenalidomid (N=750)

Thalidomid 663 N 68.8 (9.1) Průměr (sd) 69 Medián 32.0-87.0 Min-max

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

N Průměr (sd) Medián Min-max

Velcade 1226 67.7 (9.2) 69 25.0-90.0

>79

Věk (roky)

30

23,6 15,9

%

20

19,6 15,2

9,6

10 0

2,0

3,6

5,7

4,8

N Průměr (sd) Medián Min-max

<45 skupina 45-49 spolupracuje 50-54 55-59 s lékaři 60-64 v 65-69 70-74 75-79 nových >79 léků “Česká myelomová ČR a SR při zajištění Věk (roky)myelomem” pro léčbu nemocných s mnohočetným

Revlimid 750 66.4 (9.6) 68 18.0-88.0

GROUP

CZECH


A YELOM

%

50 40 30 20 10 0


Thalidomid (N=663)

49,9

8%

10%

4%

11,9

11%

14%

10,1 10%

1.

2.

3.

19%

≥4.

24%

Před 2007

Bortezomib (N=1 226) 35,1

2007 8%

33,9

20%

2008

6%

18,3

5%

12,7

10%

19%

2009 2010 2011

1.

2.

3.

≥4.

Linie léčby

16% 16%

Lenalidomid (N=750) 50 40 30 20 10 0


28,1

Linie léčby

50 40 30 20 10 0

CZECH

M

GROUP

CMG CMG

Léčebná linie a rok zahájení léčby

GROUP

CZECH


A YELOM

28,4

28,9

31,9

24%

2013 10% 1% 3%

10,8 16%

1.

2.

3.

≥4.

26%

Linie “Česká léčby myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem”

2012

20%

NÚ st. 1

Thalidomid (N=663) Řazeno dle nejčetnějších Podíl pacientů (%) toxicit celkem 0 20 40 60 80

Neutropenie

30,5 13,9

Thrombocytopenia

8,6

14,8

23,4

19,2

3,0

3,3

11,2 4,7 2,0

Nechutenství Trombosa, embolie

9,1

20

1. 416/656

3. 344/660

2. 359/660 8. 118/659 10. 34/660

22,2

0

12,4 2,9

3,8

6. 239/659 9. 80/659 11. 30/659

40

60

34,8 17,8

30,9

20,1

32,1 11,7

5. 274/659

Průjem 3,2 Zácpa

100N1

7. 196/656

9,6

31,8


NÚ st. 2

22,0

37,8

16,4 22,7

9,2

8,8 1,9

16,2 7,9

4,7

16,2 5,2 8,1

4,1

1Pořadí.

Thalidomid (N=663)

N1

1. 988/1209

2. 828/1210

6. 646/1220 5. 696/1217

0

20

40

32,3 15,1

60 37,2

20,0

34,3 13,4

17,2

41,8 14,8

30,1

100

N1

1. 641/739 2. 569/740

20,7

3. 515/738

17,8

5. 425/741

18,1 2,4

36,8 27,6

80

12,2 1,9

4. 454/741 6. 307/735

7. 389/1218

15,6 5,71,2

7. 166/737

8. 352/1221

11,8 7,1 1,4

8. 149/737

10. 155/1218

12,64,1

10. 108/738

9. 275/1219

9,2 4,9

9. 127/737

11. 46/1216

2,3

Léčba může zahrnovat více toxicit

100

3. 719/1221 4,7

NÚ st. 3+4+5

Podíl pacientů (%)

4. 697/1207

16,8

24,4

21,3

16,0

19,8 14,3

25,3

80


Lenalidomid (N=750)


4. 340/656

16,5

34,2

Neuropatie po léčbě Nausea, zvracení

21,5

9,1

22,1 3,5 4,3

Únava, slabost Infekční komplikace

23,8

CZECH


Všechny léčby: N=2 639

Anemie

M

GROUP

CMG CMG

Toxicita léčby

GROUP

CZECH


A YELOM

5,6

11. 58/737

počet léčeb s výskytem toxicity/celkem pro daný lék


Lenalidomid (N=750)

“Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků Toxicita stupně 3 a více 245 (37.0%) 684 (55.8%) 460 (61.3%) pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem”

Primární toxicita související s redukcí dávky léku


CZECH

M

GROUP

CMG CMG OMA MYE L NADAČNÍ FOND

GROUP

CZECH


A YELOM

Redukce dávky léku s uvedenou toxicitou: N=866

Thalidomid (N=253) Řazeno dle nejčetnějších Podíl pacientů (%) toxicit celkem 0 10 20 30 40 50 44,3

Neuropatie Neutropenie

2,8

60N1

N=1

Únava, slabost

6,7

N=17 N=9

Zácpa Průjem Nausea, zvracen

4,0

N=10

7,5

N=19

2,4

30

40

5,3

50

Podíl pacientů (%) 60

N1 N=233

0

10

20

4,2

30

40

50

60

N1 N=9

27,4

N=21

N=59

N=32

13,0

N=28

4,8

N=19

3,3

N=7

3,3

N=13

8,0

1,5 0,3 4,0

N=6

N=21

9,8 3,7

N=8

N=1

0,5

N=1

N=16

0,0

N=0

N=6

2,0

N=8

0,9

N=2

0,8

N=3

0,5

N=1

N=1

0,0

N=0

0,4

N=1

Trombosa, embolie

0,4

N=1 27,7

20

58,5

N=0

0,0

Nechutenství

Jiné

10

N=112

0,4

Anemie

0

N=7

3,6

Lenalidomid (N=215)


Trombocytopenie

Infekční komplikace

Bortezomib (N=398)

N=70

0,3 11,3

N=45

36,7


N=79

Primární toxicita související s přerušením léčby


CZECH

M

GROUP


GROUP

CZECH


A YELOM

Přeřušení léčby s uvedenou toxicitou: N=1 337

Thalidomid (N=232) Řazeno dle nejčetnějších Podíl pacientů (%) toxicit celkem 0 10 20 30 40 50 34,5

Infekční komplikace Neutropenia 5,6 Neuropatie Trombocytopenie Nausea, zvracení

Bortezomib (N=635)

Lenalidomid (N=470)

Podíl pacientů (%) 60N1 0

10

20

33,5

N=80

30

40

50


N1

0

10

20

29,1

N=213

23,6

30

40

50

60

N1

N=137

N=13

5,4

N=34

12,9

N=30

10,2

N=65

0,9

N=2

8,8

N=56

7,2

N=34

N=12

1,9

N=9

N=24

1,5

N=7

6,0

N=14

1,9 3,8

N=111 N=1

0,2

Průjem

0,4

N=1

Trombosa, embolie

2,2

N=5

1,3

N=8

Únava, slabost

3,0

N=7

1,7

N=11

0,9

N=4

N=5

1,3

N=6

N=0

0,4

N=2

N=1

0,2

N=1

Anemie Zácpa Nechutenství Jiné

0,4

N=1 N=3

1,3 0,0

N=0 32,8

N=76

0,8 0,0 0,2 32,4

N=206

N=12

2,6

31,1


N=146


CZECH

M

GROUP

CMG CMG

Toxicita - důvod pro switch


Switch na jiný lék: N=123


Důvod pro switch 0

20

Anemie

33,3

Únava, slabost

4,7% N=72

Neuropatie po léčbě Thrombocytopenia Neutropenie

95,3%

Infekční komplikace

Jiný (N=51) Toxicita léčby (N=72)

40

60

15,3 12,5

25,0

100

N=44

18,1 8,3

N=37

22,2

N=35

15,3 11,1

16,7 11,1 12,5 8,3 18,1

80

13,9

N=29 N=29 N=26

8,3 15,3 12,5

Zácpa

12,5 13,9

Nausea, zvracení

16,7 12,5

N=23

13,9

N=15

Nechutenství Průjem Trombosa, embolie

6,9

6,9

6,94,2 2,8

4,2

N=24

N=11 N=5

Léčba může zahrnovat více toxicit “Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR nových NÚ st.a SR 1 při zajištění NÚ st. 2 léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem”

NÚ st. 3+4+5

GROUP

CZECH


A YELOM

Výběr pacientů k analýze – udržovací terapie


CZECH

M

GROUP


GROUP

CZECH


A YELOM

Celkový počet léčeb: N=662 Podíl pacientů (%) 0

20

40

60

80

100

Důvod nezahrnutí do analýzy : Kombinace „nových “léků, jiná léčba (N=247)

37,3

Transplantace během léčby (N=10)

1,5

Předčasně ukončená léčba1 (N=8)

1,2

1 méně

než 1 měsíc léčby s důvodem ukončení jiným než toxicita léčby

Analyzovaní pacienti (N=397)

60,0

6,3% 32,7%

Thalidomid (N=242) Bortezomib (N=25) 61,0%

Lenalidomid (N=130)



Všechny léčby: N=372 (bez léčby bortezomibem)

Thalidomid (N=242)

Lenalidomid (N=130)

45,9%

31,5% 9,5%

22,3% 20,8%

17,4%

27,3%

PT

PT 2. linie 3. linie 4. a vyšší linie

25,4%

2. linie

Thalidomid (N=242) 66 (27.3%) 111 (45.9%) 23 (9.5%) 42 (17.4%)

3. linie

4. a vyšší linie

Lenalidomid (N=130) 33 (25.4%) 29 (22.3%) 41 (31.5%) 27 (20.8%)


CZECH

M

GROUP

CMG CMG

Linie udržovací léčby


GROUP

CZECH


A YELOM


Všechny léčby: N=372 (bez léčby bortezomibem)

Thalidomid (N=242) Řazeno dle nejčetnějších Podíl pacientů (%) 0 10 20 30 40 toxicit celkem Anemie Neutropenie Infekční komplikace Neuropatie Thrombocytopenia Únava, slabost Zácpa Nechutenství

15,3 4,5 3,3 6,6

12,8 13,6 3,7 3,3 2,9 0,4 2,1

Trombosa, embolie

0,8


N=20 9,1

0

10

8,5

28,5

11,5

N=33

13,1

N=5

1,5

N=39 N=43 5,4

1,5

4,6

N=2

3,8

N=53 N=16

3,8

N=24 N=30

7,7

N=7

0,8

N=8

1,5 3,8

N=0

N=0

50

0,8

15,4 4,6

40

16,9

6,9

N=12

30

10,8

7,7

N=53

N=16

20

17,7

N=43 N=35

2,9 3,7 1,7

Průjem Nausea, zvracení

2,5

Lenalidomid (N=130)

N=8

1,5

N=6

0,8

N=5

3,8

Léčba může zahrnovat více toxicit

NÚ st. 1

NÚ st. 2

NÚ st. 3+4+5


CZECH

M

GROUP

CMG CMG

Toxicita udržovací léčby


GROUP

CZECH


A YELOM

Management NÚ - thalidomid • Přísné dodržování pravidel kontracepce • V indukci s ASCT max. dávka 200 mg/den – max. 4 cykly • V relapsu či indukci bez ASCT max. 100 mg/den • V udržovací léčbě 50 -100 mg/den • Podávat na noc • Pečlivě sledovat polyneuropatii a ev. včas redukovat dávku, spolupráce s neurology • Nutná prevence TEN – LMWH

Management NÚ - bortezomib • Primárně podávat s.c. • Lépe podávat v režimu aplikace 1xtýdně (snížení výskytu neuropatie grade 3,4) • Kožní reakce při s.c. podání – změna ředění, šarže, kortikoidní mast, antihistaminika, změna za i.v. aplikaci při ulceracích … • Při i.v. aplikaci nutná řádná hydratace • „Nebát“ se trombocytopenie – přerušení aplikace až při trombo pod 30 x 109/l • Profylaktické podávání acykloviru/valacykloviru • Není třeba antitrombotické profylaxe

Management NÚ - lenalidomid • Přísné dodržování pravidel kontracepce • Nebát se použití G-CSF při neutropenii • Při dosažení VGPR či CR a opak. neutropenii možno zvážit snížení dávky na 15 či 10 mg/den • Nekombinovat s melphalanem (hematotoxicita) • Prevence TEN – dle dalších rizik. faktorů

Děkuji za pozornost

Nežádoucí účinky nových léků

Recommend Documents