METASZTÁZISKÉPZÉS Láng Orsolya Kemotaxis speciálkollégium 2005.
TUMOROK ÉS MIGRÁCIÓ
PRIMER TUMOR
METASZTÁZIS
Angiogenezis Adhézió
SEJT - SEJTCIKLUS
Apoptózis
Kemokinek
Növekedési faktorok
Szabályozó fehérjék
Adhéziós fehérjék
TUMORSEJTEK
SEJTKINETIKA
TUMORTÉRFOGAT MEGKETTŐZŐDÉSI IDŐ (Td) Sejtciklus idő (Tc): Tc= Ts / Li Lymphoma
48 h
Tüdőrák
108 h
Lymphoma
4 hét
Vastagbélrák
90 hét
Ts: S fázis hossza Li: jelölődési index
Proliferáló daganatsejtek aránya (GF): GF=P / (P+Q’) P: proliferáló sejtek száma Q: nyugvó sejtek száma Sejtvesztés üteme (Φ): Φ= 1-Tpd / Td Tpd= λ*Ts/Li Tpd: potenciális térfogat megkettőződési idő
TUMORTÉRFOGAT NÖVEKEDÉSE ~10 osztódás =*1000 Sejtszámnövekedés (210 =1024) ~20 osztódás= 106 sejt= 1 mg= 1 mm3 ~30 osztódás= 109 sejt= 1 g= 1 cm3 ~40 osztódás= 1012 sejt= 1 kg
1 tumorsejt
~27 osztódás = 0,1cm3 Legkorábban diagnosztizálható
~30-33,25 osztódás =1-10 cm3 A klinikai diagnózis időpontja
~40 osztódás = 1012sejt Élettel nehezen összeegyeztethető
TUMORPROGRESSZIÓ BIOLÓGIÁJA
„STRATÉGIAI LÉPÉSEK” A PROGRESSZIÓHOZ
Mikrokörnyezet kialakítása: stromasejtek, extracelluláris mátrix elemek, proteázok Angiogenezis Immunrendszer „kijátszása” Metasztézisképzés
MIKROKÖRNYEZET - STROMASEJTEK Sejttípusok: fibroblastok, myofibroblastok, endothelsejtek, lymphocyták, macrophagok Funkció: gazdaszervezet védekezése
! !
MALT B sejtes lymphomákban tumor fenntartás Tumornövekedést elősegítő faktorok (VEGFangiogenezis)
ANGIOGENEZIS Hypoxia ⇒ új erek, régiek proliferációja Típusai: erek arteriovenosus shuntök „vakvégek” /simaizom elemek hiánya, gyenge fal, elégtele endothel és bazálmembrán/ szinuszok /fala daganatsejtekből áll/ VÉNA JELLEGŰEK VEGF ⇒ angiogenezis permeábilitás növekedés Nincsenek nyirokerek
⇒ OEDEMA,
LASSULT KERINGÉS
IMMUNRENDSZER „KIJÁTSZÁSA” Csökkent antigén prezentáció Immunreaktív sejtek működésének gátlása kemoattraktánsok lebontása adhézió gátlás fagocitózis gátlás
METASZTATIKUS KASZKÁD Tumorsejt Angiogenezis
VEGF Angiogenin FGF
Primer tumor
Metasztázis
Angiogenezis
Lokális invázió
ECM
Adhézió Proteolízis Migráció
Adhézió Proteolízis Migráció
Intravazáció
keringés
SZÓRÓDÁS
Extravazáció
INVÁZIÓ FOLYAMATA In situ carcinoma Sejtadhézió megváltozása, sejtmotilitás növekedés
ECM proteolízise
METASZTATIKUS KASZKÁD Tumorsejt Angiogenezis
VEGF Angiogenin FGF
Primer tumor
Metasztázis
Angiogenezis
Lokális invázió
ECM
Adhézió Proteolízis Migráció
Adhézió Proteolízis Migráció
Intravazáció
keringés
SZÓRÓDÁS
Extravazáció
ADHÉZIÓ
Metasztatizálás meghatározó lépése az adhézió változása sejt-sejt ill. sejt- ECM struktúrák között Adhéziós molekulák: szelektinek integrinek immunglobulin szupercsalád kadherinek kateninek
SZELEKTINEK Sejt-sejt kapcsolat Típusai: E- endothelsejtek P- trombocyták L- leukocyták Extracelluláris C-lektin domén Ca2+ függő Szialil-Lex szénhidrát ligandot köt „ROLLING”
! Tumorsejteken szialil-Lex, -Lea
S
R G
INTEGRINEK
D
β
Transzmembrán receptorok α Sejt-sejt, sejt-ECM kapcsolat 8 β, 14 α alegység ~20 heterodimer Ca2+, Mg2+ függő kötődés „RGDS” szekvenciát ismerik fel Jeltovábbítás: outside-in - jelátvitel inside-out – adhézió Expressziója az angiogenezist elősegíti ill. a MMP sejtfelszínre lokalizálja EXTRAVAZÁCIÓ, KITAPADÁS
SEJTADHÉZIÓVAL SZABÁLYOZOTT JELÁTVITELI UTAK ECM integrin
PTEN RAC
FAK
ILK
PI(3)K
SHC GRB2/SOS
CDC42 PKB/AKT
RAS RAF MEK MAPK
GSK3
BAD
Ciklin D1
apoptózis
sejtciklus
β-katenin génexpresszió
motilitás
sejtproliferáció
SEJTADHÉZIÓVAL SZABÁLYOZOTT JELÁTVITELI UTAK ECM integrin
PTEN RAC
FAK
ILK
PI(3)K
SHC GRB2/SOS
CDC42 RAS RAF MEK MAPK
GSK3
PKB/AKT
BAD
Ciklin D1
apoptózis
sejtciklus
β-katenin génexpresszió
motilitás
sejtproliferáció
INTEGRINNEL KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPŐ FEHÉRJÉK, MÁTRIXLIGANDOK Citoszkeletális fehérjék: aktinin, talin,F- aktin, filamin Adapterek: rack 1, ICAP-1 Kalcium kötő fehérjék: CIB, kalretikulin Protein kinázok: pp125FAK, p59 ILK Membránfehérjék: CD9, CD16,CD47… kaveolin, urokináz-plazminogén-aktivátor receptor Mátrixligandok: kollagén, laminin, fibronektin, fibrinogén, von Willebrand faktor, osztopontin, elasztin
IMMUNGLOBULIN SZUPERCSALÁD Extracellulárisan 5db Ig-szerű domén Sejt-sejt kapcsolat Integrinekkel lépnek kapcsolatba VCAM - α4β1, PECAM - αvβ3 EXTRAVAZÁCIÓ
! ! ! !
ICAM-1, MUC18- emelkedés Ä tumor agresszivitás
VCAM-1 downregulációja Ä fokozott metasztatizáló képesség (detachment könnyebb)
KADHERINEK Transzmembrán glikoprotein
Sejt-sejt kapcsolat Ca2+ függő , hiányában lebomlik Típusai: E- epitheliális P- placenta N- ideg, izom, szemlencse Intracellulárisan katenineken keresztül aktin filamentumokhoz kötődik
!
Expresszió fokozódás Ä invázió, metasztativáló képesség csökkenése
KATENINEK Inracelluláris molekula A kadherinek intracelluláris doménjét kapcsolják a citoszkeletális aktinhoz
! !
Katenin expresszió csökkent számos carcinomában β-katenin kötődik az APC gén termékéhez
METASZTATIKUS KASZKÁD Tumorsejt Angiogenezis Primer tumor Lokális invázió
ECM
VEGF Angiogenin FGF Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok
Angiogenezis
Adhézió Proteolízis Migráció
Adhézió Proteolízis Migráció
Intravazáció
Metasztázis
keringés
SZÓRÓDÁS
Extravazáció
PROTEOLÍZIS Bazálmembrán(BM), ECM komponensei: IV kollagén, laminin, proteoglikánok Tumorsejtek (stromasejtek) termelnek proteázokat Katepszin Mátrix metalloproteázok (MMP) Plazmin Urokináz-plazminogén aktivátor és receptora TIMP
INVÁZIÓ
MÁTRIX METTALLOPROTEÁZOK (MMP) Zn függő endopeptidázok Interstíciális kollagenáz (MMP2) Stromalizin Zselatinázok (MMP9) Membrán típusú MMP
MÁTRIX METTALLOPROTEÁZOK SZERKEZETE TIMP Szubsztrát Sejtfelszíni molekulák
EMLŐTUMOR MMP/TIMP EXPRESSZIÓJA
MMP – TUMORPROGRESSZIÓ
?!?
METASZTATIKUS KASZKÁD Tumorsejt Angiogenezis Primer tumor Lokális invázió
ECM
Adhézió Proteolízis Migráció
Intravazáció
VEGF Angiogenin FGF Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok
MMP/TIMP Katepszin Plazminogén
keringés
SZÓRÓDÁS
Metasztázis
Angiogenezis
Adhézió Proteolízis Migráció
Extravazáció
MIGRÁCIÓ MECHANIZMUSAI
MIGRÁCIÓS ADAPTÁCIÓ LEHETŐSÉGEI
2D –3D MIGRÁCIÓ
3D MIGRÁCIÓ LÉPÉSEI 1. Nyúlvány képzés 2. Fokális kontaktus 3. Fokális ECM proteolízis 4. Sejtkontrakció 5. Elmaradó vég elválása
METASZTATIKUS KASZKÁD Tumorsejt Angiogenezis Primer tumor Lokális invázió
ECM
Adhézió Proteolízis Migráció
Intravazáció
VEGF Angiogenin FGF Integrinek Kadherinek Szelektinek CAM-ok
MMP/TIMP Katepszin Plazminogén
Metasztázis
Angiogenezis
Adhézió Proteolízis Migráció
AMF/gp78 Autotaxin HGF/c-MET keringés
SZÓRÓDÁS
Extravazáció
EXTRAVAZÁCIÓ
?
METASZTÁZISOK LOKALIZÁCIÓJA
KEMOKINEK – SZÖVETSPECIFIKUS METASZTÁZIS
