Medikamentózní léãba akutního krvácení zjícnov ch varixû moïnosti ovlivnûní portální hypertenze a terapie infekce

13 • 5 • 2003

Medikamentózní léãba akutního kr vácení z jícnov˘ch varixÛ – moÏnosti ovlivnûní portální hypertenze a terapie infekce Doc. MUDr. Jan Lata, CSc., MUDr. TomበVaÀásek, Ph.D., MUDr. Veronika Pfiíbramská,* MUDr. Libu‰e Husová Interní gastroenterologická klinika FN Brno, Brno, * Interní klinika, FN Hradec Králové, Hradec Králové

Souhrn Lata J, VaÀásek T, Pfiíbramská V, Husová L. Medikamentózní léãba akutního krvácení z jícnov˘ch varixÛ – moÏnosti ovlivnûní portální hypertenze a terapie infekce. Remedia 2003;13:319–323. Text se zab˘vá medikamentózními moÏnostmi léãby krvácení z jícnov˘ch varixÛ. Je diskutována etiopatogeneze tohoto stavu a jsou uvedena léãiva akutnû ovlivÀující portální tlak (vazopresin, terlipresin, somatostatin, octreotid). Dále je zdÛraznûna role infekce a uveden pfiehled moÏné antimikrobiální léãby. Závûr shrnuje doporuãení k praktickému postupu vycházejícímu z evidence based medicine. Klíãová slova: portální hypertenze – jícnové varixy – akutní krvácení – farmakoterapie.

Summary Lata J, VaÀásek T, Pfiíbramská V, Husová L. Pharmacological treatment of acute oesophageal varices hemorrhage – opportunities to affect portal hypertension, therapy of infections. Remedia 2003;13:319–323. The paper deals with pharmacological options to treat oesophageal varices hemorrhage. The etiopathogenesis of the condition is discussed and drugs affecting the portal blood pressure are presented (vasopressin, terlipressin, somatostatin, octreotid). The role of infection is highlighted and a review of antimicrobial drugs is presented. The conclusion summarizes the practical approach resulting from the evidence based medicine. Key words: portal hypertension – oesophageal varices – acute hemorrhage – pharmacotherapy.

Úvod Nejãastûj‰í pfiíãinou portální hypertenze, a tím i krvácení z jícnov˘ch varixÛ, je jaterní cirhóza. Jde o difuzní onemocnûní jater charakterizované novotvorbou vaziva s naru‰ením normální architektoniky jaterního parenchymu a vznikem strukturálnû nenormálních uzlÛ. Název cirhóza pochází od fieckého slova kirrós vystihujícího vzhled postiÏen˘ch jater. Jaterní cirhóza je nevratn˘m dûjem vedoucím k zásadním poruchám funkce celého organismu. Prevalence v USA je 2 000/100 000 obyvatel a u nás se odhaduje zhruba stejn˘ poãet. Obecnû se ve vyspûl˘ch zemích podílí v˘znamnou mûrou na úmrtnosti, která se pohybuje od 10 pfiípadÛ na 100 000 obyvatel a rok (USA) do 35 pfiípadÛ (Francie), v âeské republice jde o 15–20 pfiípadÛ na 100 000 obyvatel a rok. Navíc jde o chorobu, jejíÏ léãba je nesmírnû drahá. Pfiímé náklady na léãbu se v USA odhadují na 1,4 miliardy USD/rok. Jedním z nejzávaÏnûj‰ích dÛsledkÛ jaterní cirhózy je vznik portální hypertenze. Na vzniku portální hypertenze se podílí zv˘‰ená rezistence jaterní spolu se zv˘‰ením splanchnického prÛtoku. Zv˘‰ení jaterní rezistence má dvû pfiíãiny – pfiíãinu mechanickou (pfiestavbu jaterní

tkánû), ale v˘znamná je i sloÏka aktivní (kontrakcí hvûzdicovit˘ch bunûk se zúÏí prÛsvit sinusoid). Zv˘‰ení splanchnického prÛtoku je dÛsledkem hyperkinetické cirkulace, která je u nemocn˘ch s jaterní cirhózou pfiítomna, a pfiedev‰ím splanchnické vazodilatace. Portální hypertenze zpÛsobuje vznik fiady komplikací, z nichÏ nejzávaÏnûj‰í je krvácení z jícnov˘ch varixÛ. Pfii vzniklém pfietlaku v portální Ïíle dochází k nahromadûní krve, dilataci cév a zv˘‰ení tlaku v Ïilách Ïaludku a jícnu. Zvût‰ují se pfiedev‰ím hluboké vnitfiní Ïíly pod lamina propria a muscularis mucosae, obvykle nejdfiíve v tzv. perforaãní zónû distálního jícnu. Zv˘‰í-li se portální tlak nad 10 mm Hg, roz‰ífií se aÏ do formy jícnov˘ch varixÛ. Padesát procent nemocn˘ch s novû diagnostikovanou jaterní cirhózou jiÏ má pfii endoskopickém vy‰etfiení varixy a jejich poãet se zvy‰uje asi o 6 % kaÏd˘ rok. Zv˘‰í-li se portální tlak nad 12 mm Hg, je velká pravdûpodobnost ruptury varixÛ. První varikózní krvácení bylo pfii pitvû popsáno v roce 1840 a spojitost varixÛ, krvácení a jaterního onemocnûní v roce 1900. Varikózní krvácení se vyskytuje u 30–60 % nemocn˘ch s cirhózou; u kompenzovan˘ch pacientÛ ve 30 %, u dekompenzovan˘ch v 60 %, pfiiãemÏ 30 % pacientÛ krvácí do 2 let po diagnóze jícnov˘ch varixÛ. Varikózní krvácení tvofií jen 5–15 % v‰ech gastro-

intestinálních krvácení, ale 50 % krvácení tûÏk˘ch. V klasifikaci odhadu rizika krvácení z gastrointestinálního traktu jiÏ samotná pfiítomnost jaterního onemocnûní a portální gastropatie bez nálezu varixÛ fiadí pacienta do stfiedního rizika a dekompenzované jaterní onemocnûní i samotné varikózní krvácení znaãí jiÏ riziko vysoké. AÏ v 60 % se mÛÏe krvácení spontánnû zastavit, ale bez léãby je vysoká recidiva: 30–40 % nemocn˘ch znovu krvácí do 3 dnÛ a 60 % do t˘dne. Mortalita bûhem 6 t˘dnÛ od vzniku krvácení je popisována ve 30–50 %. Pfiíãina smrti je multifaktoriální – pacienti vût‰inou neumírají na vykrvácení, ale spí‰e na jeho komplikace a jaterní selhání. Nejen v˘skyt krvácení [1], ale i jeho mortalita tudíÏ koreluje s Childovou-Pughovou klasifikací (ChP C) (mortalita pacientÛ ChP C je 70–80 %). Nûkteré komplikace s jaterní chorobou pfiímo nesouvisí, napfiíklad nemocní nad 65 let jsou v dÛsledku poklesu hemoglobinu ohroÏeni i ischémií myokardu a vznikem akutního infarktu [2]. Dlouhá léta bylo hlavní nechirurgickou terapeutickou moÏností zavedení balonkové sondy, která varixy mechanicky stlaãila a krvácení ãasto zastavila. Mortalita v‰ak pfiíli‰ ovlivnûna nebyla, neboÈ následná recidiva krvácení byla nesmírnû vysoká. Zásadním pfiínosem pro léãbu se stalo aÏ zavedení terapeu-

Medikamentózní léčba akutního krvácení z jícnových varixů – možnosti ovlivnění portální hypertenze a terapie infekce

319

13 • 5 • 2003

Vliv bakteriální infekce na vznik krvácení z jícnov˘ch varixÛ

Medikamentózní léãba akutnû ovlivÀující portální tlak Vazopresin Vazopresin je hormon zadního laloku hypof˘zy, kter˘ zpÛsobuje nejen vazokonstrikci, ale rovnûÏ reabsorpci vody v ledvinách. Tento vÛbec první vazokonstriktor uÏit˘ v léãbû krvácení z jícnov˘ch varixÛ [6] byl úãinn˘m lékem. Vedle vazokonstrikce ve splanchniku v‰ak navozuje tytéÏ zmûny v systémové cirkulaci, coÏ je jeho nejvût‰í nev˘hodou. ZpÛsobuje ischémii fiady orgánÛ, z nichÏ nejzávaÏnûj‰í je ischémie myokardu [7], coÏ ve 30 % vedlo k nutnosti léãbu vazopresinem pfieru‰it. Kombinace s nitráty sníÏí incidenci neÏádoucích úãinkÛ, ale není úãinnûj‰í neÏli ostatní terapeutické moÏnosti [8]. V Evropû se jiÏ v této indikaci neuÏívá, na rozdíl od USA, kde v kombinaci s nitráty je stále moÏnou alternativou léãby. Terlipresin

Obr. 1 podle [5] – Goulis, 1999

tick˘ch endoskopick˘ch moÏností – sklerotizace ãi pozdûji ligace jícnov˘ch varixÛ. Farmakoterapie, která je v léãebné praxi uÏívána od poãátku ‰edesát˘ch let (vazopresin), tak ustoupila do pozadí. Krvácející nemocní byli (a doposud jsou) léãeni pfiedev‰ím na chirurgick˘ch pracovi‰tích, kde je pochopitelnû dávána pfiednost lokální léãbû krvácející cévy nebo cévního systému a vÛãi moÏnostem medikamentózního ovlivnûní krvácení panuje urãitá nedÛvûra. Tato skepse ov‰em není na místû, neboÈ vût‰inou jsme schopni úãinnû ovlivnit mnoÏství krve, které prochází játry a vznikl˘mi kolaterálami. I za fyziologick˘ch podmínek je toto mnoÏství pomûrnû velké (nalaãno asi 700 a postprandiálnû aÏ 1 500 ml/min, tj. asi 20 % srdeãního v˘deje). U cirhotikÛ je toto mnoÏství navíc zv˘‰eno jiÏ zmínûnou splanchnickou vazodilatací a hyperkinetickou cirkulací. Pokud se podafií vyvoláním vazokonstrikce ve splanchnické oblasti ãi zv˘‰ením kapacity splanchnick˘ch Ïil sníÏit portální prÛtok, dojde ke sníÏení portálního tlaku i tlaku ve varixech a krvácení se zastaví. Nejvût‰í v˘hodou farmakologické léãby portální hypertenze je její snadnost a dostupnost. MÛÏe b˘t pouÏita okamÏitû a kdekoliv bez potfieby sloÏitého vybavení, a na rozdíl od endoskopické léãby není závislá na schopnostech ãi dovednostech lékafie. Bylo prokázáno, Ïe je stejnû úãinná jako léãba endoskopická, ov‰em optimální je kombinace obou. Jak jiÏ bylo uvedeno, nejuÏívanûj‰ími léãivy jsou vazokonstriktory, které sníÏí splanchnick˘ prÛtok a prÛtok portou, coÏ vede ke sníÏení

320

tlaku v tomto fieãi‰ti a k následnému sníÏení tlaku ve varixech. Prvními léãivy uÏit˘mi v této indikaci byly hormony vazopresin a somatostatin, nyní se pouÏívají i jejich syntetická analoga terlipresin a octreotid. V˘‰e portálního tlaku je nejdÛleÏitûj‰ím faktorem vzniku jícnov˘ch varixÛ a pochopitelnû i dÛvodem jejich ruptury. Vlastní krvácení z varixÛ u nemocn˘ch s cirhózou v‰ak mÛÏe vyvolat fiada dal‰ích faktorÛ; v poslední dobû je vûnována velká pozornost infekci. Infekãní komplikace jsou u nemocn˘ch s jaterní cirhózou ãasté. Tito pacienti mají sníÏenou obranyschopnost, mimo jiné v dÛsledku malnutrice a poru‰ené funkce retikuloendoteliálního systému (RES), coÏ spolu s usnadnûn˘m pfiestupem bakterií pfies stûnu stfievní (bakteriální translokací), která je u nemocn˘ch s cirhózou zv˘‰ena [3], vede k ãastûj‰ímu v˘skytu infekcí. Endotoxiny za situace, kdy RES má sníÏenou schopnost je z cirkulace odstranit, se mohou ovlivnûním kontrakce hvûzdicovit˘ch bunûk podílet na vzestupu portálního tlaku, a krvácení tak vyvolat (obr. 1). Endotoxiny mohou navíc zhor‰it jiÏ pfiítomné hematologické abnormality, zhor‰it agregaci trombocytÛ a stimulací aktivace mediátorÛ zánûtu vyvolat celou fiadu zmûn v gastrointestinálním traktu (funkãní po‰kození, kongesce aÏ nekróza sliznic atd.), které se na vzniku krvácení také mohou podílet [4,5]. Proto je doporuãována v prÛbûhu léãby akutního krvácení i léãba antibiotická.

Terlipresin je N-triglycyl-8-lysin-vazopresin, syntetick˘ analog vazopresinu, poprvé vyroben˘ v roce 1964 v Praze. PÛsobí splanchnickou vazokonstrikci s v˘razn˘m sníÏením portálního tlaku a prÛtoku v portosystémov˘ch kolaterálách. V porovnání s vazopresinem má pomûrnû málo vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ a del‰í biologické pÛsobení (biologick˘ poloãas 3,5 hodiny) umoÏÀuje jeho intermitentní podávání. V úãinné dávce signifikantnû sníÏí nejen portální tlak, ale také tlak intravarikózní [9]. Dávka 2 mg kaÏdé 4 hodiny signifikantnû sníÏí portální prÛtok a prÛtok ve v. azygos, dávka 1 mg má podobn˘ úãinek [10]. Zajímavá je kombinace s octreotidem. Ve zvífiecím modelu nezávislé podání terlipresinu a octreotidu signifikantnû sníÏí portální tlak i srdeãní index. Pokud je octreotid podán u zvífiat pfiedléãen˘ch terlipresinem, jeho úãinek se nemûní. Pokud je naopak podán terlipresin u zvífiat pfiedléãen˘ch octreotidem, jak systémová, tak splanchnická vazokonstrikce se zv˘‰í [11]. U zvífiat zv˘‰í úãinek terlipresinu i jeho kombinace s antagonisty α1-adrenergních receptorÛ [12]. Na zvífiecím modelu bylo také prokázáno, Ïe terlipresin signifikantnû sníÏí portální prÛtok, a tudíÏ i zásobení jater portální Ïilou, ale arteriální pfiítok naopak vzrÛstá, coÏ je dÛleÏité s ohledem na jaterní funkce [13]. V léãbû krvácení je v porovnání s placebem signifikantnû úãinnûj‰í [14] a je stejnû úãinn˘ jako balonková tamponáda [15], somatostatin [16], octreotid [17] ãi endoskopická skleroterapie [18]. Ve studiích prokázal jako jedin˘ sníÏení mortality spojené s akutním krvácením [19]. Velmi dÛleÏité je jeho podání a úãinek jiÏ bûhem transportu krvácejících pacientÛ do nemocniãního o‰etfiení, coÏ

Medikamentózní léčba akutního krvácení z jícnových varixů – možnosti ovlivnění portální hypertenze a terapie infekce

13 • 5 • 2003

signifikantnû zvy‰uje úspûch dal‰í léãby. Jeho podání cirhotikÛm v terénu (i pfii diagnóze cirhózy jen na základû klinického vy‰etfiení) souãasnû s transdermálním podáním nitrátu signifikantnû sníÏilo recidivu krvácení, a pfiedev‰ím úmrtnost v 15. i 42. dnu po vzniku krvácení [20]. NeÏádoucí úãinky byly minimální, i kdyÏ podaná dávka byla v na‰ich podmínkách vysoká (nemocní s hmotností <50 kg dostávali 1 mg, 50–70 kg 1,5 mg, >70 kg 2 mg i.v.). Z tohoto pohledu se jeho podání jiÏ v pfiedhospitalizaãní fázi jeví zdÛvodnitelné, pokud není kontraindikován (ischemická choroba srdeãní, tûωí hypertenze, opatrnost pfii vûku nad 65 let). Nedávno publikovaná velká multicentrická studie srovnávající terlipresin se skleroterapií prokázala stejn˘ úãinek na zástavu krvácení, nutnost krevních pfievodÛ, dobu hospitalizace a mortalitu, terlipresin mûl ov‰em v porovnání se skleroterapií ménû neÏádoucích úãinkÛ [18].

Algoritmus postupu pfii krvácení z jícnov˘ch varixÛ

Somatostatin Somatostatin – hormon produkovan˘ pfiedev‰ím v hypotalamu a v gastrointestinálním traktu – byl poprvé izolován v roce 1973, a poté i syntetizován. Jeho hlavní funkcí je regulace rÛstového hormonu. Má v‰ak i fiadu dal‰ích úãinkÛ – mimo sníÏení prÛtoku ve splanchnické oblasti inhibuje sekreci celé fiady hormonÛ (glukagon, inzulin, hormony gastrointestinálního traktu), a dále motilitu a sekreci Ïaludeãní, pankreatickou, biliární i intestinální. Hemodynamick˘ úãinek somatostatinu i jeho analoga octreotidu není zcela jasn˘. V pokusu na zvífieti sníÏil portální tlak sníÏením pfiítoku [21], u pacientÛ s cirhózou v‰ak v˘sledky nebyly jednoznaãné [22]. Nûkteré studie prokázaly jeho vazokonstrikãní úãinek ve splanchniku, zatímco jiné ne, a jeho úãinek je patrnû alespoÀ ãásteãnû dán i inhibicí sekrece glukagonu (kter˘ u cirhotikÛ zpÛsobuje vazodilataci), sníÏením krevního objemu ãi sníÏením pfiekrvení zaÏívacího traktu po poÏití potravy. Jeho kontinuální podání u akutního krvácení nicménû sníÏí hepatovenózní tlakov˘ gradient [23]. Jeho nev˘hodou je velmi krátk˘ biologick˘ poloãas (asi 2 minuty), coÏ vyÏaduje podání v kontinuální infuzi. Somatostatin signifikantnû sniÏuje nejen portální tlak, ale i prÛtok Ïaludeãní sliznicí [24], coÏ mÛÏe b˘t obzvlá‰È dÛleÏité pfii krvácení z kongestivní gastropatie. Nicménû klinické v˘stupy ze studií jsou rozporuplné. Metaanal˘za prokázala lep‰í zástavu krvácení v porovnání s vazopresinem [25]. Dal‰í publikovaná metaanal˘za neprokázala jasnû lep‰í úãinnost v porovnání s placebem [26], jiné men‰í studie v‰ak naznaãují stejnou úãinnost jako skleroterapie [27],

Obr. 2

léãba terlipresinem [16] a moÏnost sníÏení potfieby krevních pfievodÛ i nutnost dal‰ích urgentních zákrokÛ [28]. Octreotid Octreotid je syntetick˘ oktapeptidov˘ derivát somatostatinu, popsan˘ v roce 1982. Kromû octreotidu je známo více neÏ 20 dal‰ích syntetick˘ch somatostatinov˘ch analog. Z pokusÛ na zvífieti je znám úãinek lanreotidu, vapreotid byl u lidí úãinnûj‰í neÏ placebo a zlep‰il i úãinnost endoskopické léãby [29], v bûÏné klinické praxi se v‰ak Ïádné z uveden˘ch analog doposud neuÏívá. Octreotid má podobné farmakologické úãinky jako somatostatin, odli‰nosti v jeho pÛsobení jsou patrnû dány vazbou pouze na 3 z 5 somatostatinov˘ch receptorÛ. V porovnání se somatostatinem je pro klinické pouÏití v˘hodn˘ jeho del‰í biologick˘ poloãas (90–120 minut), a pfiedev‰ím podstatnû del‰í farmakologické pÛsobení (8–12 hodin). Stejnû jako somatostatin signifikantnû sniÏuje portální tlak u experimentálních zvífiat [30]. Vliv na hemodynamiku cirhotikÛ, vãetnû sníÏení portálního tlaku, nebyl jasnû prokázán [31], patrnû v‰ak také pÛsobí nepfiímo na mezenterickou cir-

kulaci [32]. Metaanal˘za studií porovnávajících octreotid, eventuálnû somatostatin, s vazopresinem ãi terlipresinem prokázala men‰í poãet komplikací a stejn˘ úãinek jako skleroterapie ãi balonková tamponáda [33]. Novûj‰í metaanal˘za, která porovnávala octreotid s ostatní medikamentózní léãbou, eventuálnû placebem, ukázala, Ïe octreotid zlep‰í moÏnost zástavy krvácení v porovnání s placebem, eventuálnû ostatní medikamentózní léãbou, a vedlej‰í neÏádoucí úãinky jsou porovnatelné s podáním placeba ãi Ïádnou léãbou [34]. Podání octreotidu po provedené sklerotizaci sníÏí portální tlak a procento recidivy krvácení oproti sklerotizaci samotné [35,36], byÈ bez ovlivnûní pfieÏití. Nitráty Dfiíve se pomûrnû ãasto uÏívaly intravenózní nitráty, pfiedev‰ím se souãasn˘m podáním vazopresinu ke zmírnûní jeho neÏádoucích úãinkÛ (vût‰inou se uÏívá isosorbid dinitrat). Vzhledem k poklesu systémového tlaku v dÛsledku jejich podání se nyní v akutní fázi uÏívají málo.

Medikamentózní léčba akutního krvácení z jícnových varixů – možnosti ovlivnění portální hypertenze a terapie infekce

321

13 • 5 • 2003

V souãasnosti doporuãen˘m postupem podání vazokonstriktorÛ ve farmakologické léãbû krvácení z horního gastrointestinálního traktu pfii portální hypertenzi je, pokud nejsou kontraindikace, podání 1 mg terlipresinu (Remestyp) jiÏ pfii prvním kontaktu s nemocn˘m. Po pfiijetí do nemocnice pokraãuje podávání 1 mg terlipresinu kaÏdé ãtyfii hodiny po dobu 5 dnÛ. Pfii kontraindikacích ãi projevech neÏádoucích úãinkÛ je doporuãován somatostatin i.v. v dávce 250 µg bolusovû, a poté kontinuálnû 250 µg/h, opût pfii respektování kontraindikací. Endoskopické vy‰etfiení a o‰etfiení krvácejících varixÛ sklerotizací ãi ligací jsou stále nedílnou souãástí léãby, i kdyÏ v recentní metaanal˘ze uvefiejnûné v prestiÏním ãasopise Gastroenterology v kvûtnu 2003 byl publikován pomûrnû pfiekvapiv˘ závûr. Autofii nalezli celkem 359 ãlánkÛ ãi abstrakt porovnávajících endoskopické o‰etfiení a farmakoterapii (po vyfiazení studií metodologicky neodpovídajících bylo v‰ak hodnoceno pouze 15), a na základû metaanal˘zy uzavírají, Ïe endoskopické o‰etfiení by mûlo b˘t provedeno aÏ v pfiípadû selhání farmakologické léãby, neboÈ není úãinnûj‰í a má více neÏádoucích úãinkÛ [37].

Antimikrobiální léãba Mechanismus pÛsobení infekce pfii vzniku krvácení je diskutován v úvodu tohoto sdûlení. Infekce v‰ak s nejvût‰í pravdûpodobností zhor‰uje i jeho prÛbûh a podílí se na vysoké mortalitû. Pokud jsou krvácející nemocní léãeni antibiotiky, v˘skyt bakteriální infekce vãetnû spontánní bakteriální peritonitidy je u nich signifikantnû niωí neÏli u pacientÛ bez této léãby [38]. Pfiitom samotná spontánní bakteriální peritonitida má mortalitu aÏ 30 %, pfiedev‰ím v dÛsledku dal‰ího po‰kození jaterních i renálních funkcí v souvislosti se vznikem hepatorenálního syndromu. Metaanal˘za studií podání antibiotik pfii krvácení z jícnov˘ch varixÛ prokázala, Ïe antibiotická profylaxe zv˘‰í poãet nemocn˘ch, ktefií nemají infekãní komplikace, a zlep‰í jejich krátkodobé pfieÏití [38]. Antibiotická léãba se tak nyní stala nedílnou souãástí komplexní terapie krvácení z jícnov˘ch varixÛ a je doporuãováno sedmidenní profylaktické podávání. Shoda v‰ak není ve v˘bûru antibiotika. Obvykle je podáván norfloxacin ãi cefotaxim, obû antibiotika jsou patrnû stejnû úãinná [39]. V nûkter˘ch studiích byl podáván ciprofloxacin, samotn˘ ãi v kombinaci s amoxicillinem potencovan˘m kyselinou klavulanovou, ofloxacin opût v kombinaci s amoxicillinem potencovan˘m kyselinou klavulanovou [40], eventuálnû kombinace ampicillin/sulbactam [41]. Diskutován není jen v˘bûr léãiva, ale i zpÛsob jeho

322

podání. Intravenózní podání je obecnû úãinnûj‰í, u tûchto nemocn˘ch v‰ak nejdÛleÏitûj‰í roli hraje translokace stfievní. Z tohoto pohledu by bylo vhodnûj‰í podání perorální. V doporuãeních konsenzuálních konferencí není tudíÏ doposud shoda. V závûrech konference vûnované portální hypertenzi Baveno III se konstatuje, Ïe antibiotická profylaxe je nezbytná, ale k rozhodnutí, jaké antibiotikum podat a jakou formou, jsou vyÏadovány závûry více randomizovan˘ch studií [42]. V konsenzuální konferenci vûnované spontánní bakteriální peritonitidû je po akutním krvácení z jícnov˘ch varixÛ doporuãeno perorální podání norfloxacinu [43]. Vzhledem k v˘znamu bakteriální stfievní translokace, v jejímÏ dÛsledku je nejãastûj‰í pfiíãinou tûchto infekcí gramnegativní flóra, pfiedev‰ím Escherichia coli, mÛÏe b˘t v budoucnu zajímavé podání probiotik. Probiotika jsou Ïivé mikroorganismy humánního pÛvodu a bylo prokázáno, Ïe mohou pfiíznivû ovlivnit stfievní infekce [44].

Dal‰í obecná opatfiení a medikamentózní léãba Prvním (jiÏ pfied diagnostickou endoskopií) a zásadním krokem je stabilizace pacienta. V tûωím stavu, a zvlá‰tû u pacientÛ s masivním krvácením a encefalopatií, je v˘hodná intubace, v kaÏdém pfiípadû zaji‰tûní i.v. pfiístupu silnou periferní kanylou ãi lépe kanylací centrální Ïíly. Kanylace centrální Ïíly je nutná pfii symptomatologii tûÏkého krvácení, které je charakterizováno tachykardií nad 100/min a systolick˘m TK pod 100 mm Hg (coÏ jsou spolu s nutností podání 2 a více krevních jednotek za 24 hodin atributy tûÏkého krvácení, stanovené na konsenzuální konferenci Baveno II [45]). Co nejrychleji je tfieba vy‰etfiit krevní skupinu, hemoglobin, hematokrit, poãet trombocytÛ a protrombinov˘ ãas. Zv˘‰ení leukocytÛ nad 8 500/mm3 je ‰patn˘m prognostick˘m znamením, a u tûchto pacientÛ lze oãekávat tûωí prÛbûh [46]. K doplnûní intravazálního objemu je moÏné akutnû pouÏít i krystaloidy, ãi lépe volumexpandéry (velké doplnûní sodíku je nevhodné u pacientÛ s ascitem), pozdûji pochopitelnû krevní pfievody. Rychlé doplnûní krevního objemu je nutné k udrÏení renální perfuze, ov‰em pfieplnûní mÛÏe vést k vzestupu portálního tlaku a k recidivû krvácení. Centrální venózní tlak by mûl b˘t mezi 2–5 mm Hg, HTK mezi 25–30 % a hemoglobin by nemûl pfiesáhnout hodnotu 100 g/l. Pfii v˘razné hypovolémii (systolick˘ TK pod 90 mm Hg, tachykardie více neÏ 120/min, známky periferní hypoperfuze) je vhodn˘ kyslík (4 l/min). Témûfi vÏdy se podává vitamin K. PfiestoÏe tito pacienti mají celou

fiadu koagulopatií a trombocytopenii, není prokázáno, Ïe by doplnûní koagulaãních faktorÛ ãerstvou plazmou ãi podání trombonáplavu bylo prospû‰né. Zv˘‰ení mnoÏství amoniaku v GIT v dÛsledku krvácení mÛÏe vyvolat nebo zhor‰it stávající encefalopatii. DÛleÏité je proto odstranûní krve Ïaludeãní sondou a vãasné podání laktulózy. Pfii sledování nemocn˘ch je tfieba mít na pamûti, Ïe asi 10 % nemocn˘ch na standardní medikamentózní a endoskopickou léãbu nereaguje a je nezbytné u nich vãas pfiistoupit k záchranné léãbû (vût‰inou zavedení portosystémové spojky a uzavfiení krvácející cévy mechanicky, aÈ jiÏ pomocí transjugulární intrahepatální portosystémové spojky nebo chirurgického v˘konu). To se t˘ká zejména nemocn˘ch s pokroãilej‰í jaterní chorobou – Childova klasifikace B a C (obr. 2). (Komplexní doporuãení postupu v této situaci je uvedeno na webov˘ch stránkách âeské hepatologické spoleãnosti – www.ceska-hepatologie.cz).

Závûr Krvácení do gastrointestinálního traktu pfii portální hypertenzi je kritickou situací s v˘znamnou mortalitou a morbiditou. Medikamentózní léãba je v souãasnosti základním léãebn˘m postupem s jednoznaãnû prokázan˘m prospûchem pro nemocné. Je nutné ji zavést hned pfii podezfiení na krvácení, a to razantnû. Dávkování doposud pouÏívané v klinické praxi b˘vá v˘raznû niωí neÏ úãinné reÏimy s ovûfien˘m klinick˘m úãinkem.

Literatura [1] Mann NS, Hillis A, Mann SK, Buerk CA, Prasad VM. In cirrhotic patients variceal bleeding is more frequent in the evening and correlates with severity of liver disease. Hepato-gastroenterology 1999;46:391–4. [2] Emenike E, Srivastava S, AmoatengAdjepong Y, Al-Kharrat T, Zarich S, Manthous AC. Myocardial infarction complicating gastrointestinal hemorrhage. Mayo Clin Proc 1999;74: 235–41. [3] Cirera I, Bauer (tm), Navasa M, et al. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis. J Hepatol 2001;34:32–7. [4] Goulis J, Armonis A, Patch D, et al. Bacterial infection is independetly associated with failure control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology 1998;27:1207–12. [5] Goulis J, Patch D, Burroughs AK. Bacterial infection in the pathogenesis of variceal bleeding. Lancet 1999;353:139–42. [6] Merigan TC, Poltkin GR, Davidson CS. Effect of intravenously administered posterior pituitary extract on haemorrhage from bleeding esophageal varices. N Engl J Med 1962;266: 134–5. [7] Gimson AES, Westaby D, Hegarty J, et al. A randomized trial of vasopressin and vasopressin plus nitroglycerin in the control of acute variceal hemorrhage. Hepatology 1986;6: 410–13.

Medikamentózní léčba akutního krvácení z jícnových varixů – možnosti ovlivnění portální hypertenze a terapie infekce

13 • 5 • 2003 [8] Jenkins SA, Baxter JN, Corbett WA, et al. A prospective randomised controlled clinical trial comparing somatostatin and vasopressin in controlling acute variceal hemorrhage. Br Med J 1985;290:275–8. [9] Cestari R, Graga M, Missale G, et al. Haemodynamic effect of triglycyl-lysine-vasopressin (glypressin) on intravascular oesophageal variceal pressure in patients with cirrhosis. A randomized placebo-controlled trial. J Hepatol 1990;10:205–10. [10] Escorsell A, Bandi JC, Moitinho E, et al. Time profile of the haemodynamic effects of terlipresin in portal hypertension. J Hepatol 1997;26:621–7. [11] Moreau R, Cailmail S, Valla D, et al. Haemodynamic responses to a combination of terlipresin and octreotide in portal hypertensive rats. Aliment Pharmacol Ther 1997;11: 993–7. [12] Huang YT, Lin LC, Chern JW, et al. Portal hypotensive effects of combined terlipresin and DL-028, a synthetic α1-adrenoreceptor antagonist administration on anesthetized portal hypertensive rats. Liver 1999;19:129–34. [13] Hansen EF, Strandberg C, Hojgaard L, et al. Splanchnic haemodynamic after intravenous terlipresin in anaesthetised healthy pig. J Hepatol 1999;30:503–10. [14] Soderlund C, Magnusson I, Torngren S, et al. Terlipresin (triglycyl-lysine vasopressin) controls acute bleeding oesophageal varices. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Scand J Gastroenterol 1990;25: 622–30. [15] Fort E, Sautereau D, Silvain C, et al. A randomized trial of terlipresin plus nitroglycerin vs. balloon tamponade in the control of acute variceal hemorrhage. Hepatology 1990;11: 678–81. [16] Walker S, Kreichgauer HP, Bode JC. Terlipresin vs. somatostatin in bleeding esophageal varices: A controlled, double-blind study. Hepatology 1992;15:1023–30. [17] Pedretti G. Octreotide vs. terlipresin in acute variceal haemorrhage in liver cirrhosis. Clin Invest 1994;72:653–9. [18] Escorsell A, Ruiz del Arbol L, Planas R, et al. Multicenter, randomised controlled trial of terlipresin versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding: The TEST Study. Hepatology 2000;32:471–6. [19] D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: A metaanalytic review. Hepatology 1995;22:332–54. [20] Levacher S, Letoumelin P, Paterson D, et al. Early administration of terlipresin plus glyceryl trinitrate to control active upper gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients. Lancet 1995;346:865–8.

[21] Cerini R, Lee SS, Hadengue A, Koshy A, et al. Circulatory effects of somatostatin analogue in two conscious rat models of portal hypertension. Gastroenterology 1988;94:703–8.

[35] Besson I, Ingrand P, Person B, et al. Sclerotherapy with or without octreotide for acute variceal bleeding. N Engl J Med 1995;9:555–60.

[22] Hanisch E, Doertenbach J, Usadel KH. Somatostatin in acute bleeding oesophageal varices. Pharmacology and rational for use. Drugs 1992;44(suppl):24–35.

[36] Jenkins SA, Baxter JN, Critchley M, et al. Randomised trial of octreotide for long-term management of cirrhosis after variceal haemorrhage. Br Med J 1997;315:1338–41.

[23] Villanueva C, Ortiz J, Minana J, et al. Somatostatin treatment and risk stratification by continuous portal pressure monitoring during acute variceal bleeding. Gastroenterology 2001; 121:110–7.

[37] D’Amico G, Pietrossi G, Tarantino I, Pagliaro L. Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis: a Cochrane metaanalysis. Gastroenterology 2003;124:1277–91.

[24] Li MK, Sung JJ, Woo KS, et al. Somatostatin reduces gastric mucosal blood flow in patients with portal hypertensive gastropathy: A randomized, double-blind cross-over study. Dig Dis Sci 1996;41:2440–6.

[38] Bernard B, Grange JD, Nyugen Khao E, et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a metaanalysis. Hepatology 1999; 29:1655–61.

[25] Imperiale T, Teran J, McCullough AJ. A metaanalysis of somatostatin versus vasopressin in the management of acute esophageal variceal hemorrhage. Gastroenterology 1995;109: 1289–94.

[39] Berzigotti A, Garcia-Pagán JC, Bosch J. Therapy of acute variceal bleeding. In: Arroyo V, Bosch J, Bruix J, et al. Therapy in hepatology, Barcelona, Ars Medica 2001;3:16.

[26] Gotzsche P, Gjorup I, Bonnen H, et al. Somatostatin vs. placebo in bleeding esophageal varices – randomised trial and metaanalysis. Br Med J 1995;310:1495–8. [27] Shields R, Jenkins SA, Baxter JN, et al. A prospective randomised controlled trial comparing the efficacy of somatostatin with injection sclerotherapy in the control of bleeding oesophageal varices. J Hepatol 1992;16:128–37. [28] Burroughs AK, McCormick PA, Hughes MD, et al. Randomized, double-blind placebo-controlled trial of somatostatin for variceal bleeding. Gastroenterology 1990;99:1388–95. [29] Cales P, Masliah C, Bernad B, et al. Early administration of vapreotide for variceal bleeding in patients with cirrhosis. N Engl J Med 2001;344:23–8. [30] Jenkins SA, Baxter JN, Corbett WA, et al. The effects of a somatostatin analogue SMS 201–995 on hepatic haemodynamics in the cirrhotic rat. Br J Surg 1985;72:864–7. [31] Moller S, Brinch K, Henriksen JH, et al. Effect of octreotide on systemic, central and splanchnic haemodynamics in cirrhosis. J Hepatol 1997;26:1026–33. [32] Escorsell A, Bandi JC, Andreu V, et al. Desensitization to the effect of intravenous octreotide in cirrhotic patients with portal hypertension. Gastroenterology 2001;120:161–9. [33] Avgerinos A, Armonis A, Raptis S. Somatostatin and octreotide in the management of acute variceal hemorrhage. Hepatogastroenterology 1995;42:145–50. [34] Corley D, Cello J, Adkisson W, et al. Octreotide for acute esophageal variceal bleeding: A metaanalysis. Gastroenterology 2001;120:161–9.

[40] Navasa M, Fernandez J, Rodes J. Prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis. The problem of spontaneous bacterial peritonitis by quinolone-resistant bacteria. In: Arroyo V, Bosch J, Bruix J, et al. Therapy in hepatology. Barcelona: Ars Medica, 2001;3:16. [41] Lata J, Husova L, Senkyrik M, Jurankova J, Dastych M. Bacterial infection in variceal bleeding and effect of oral and intravenous antibiotic: preliminary results. Hepatology 2002; 36:509 A (abstr.). [42] De Franchis R (ed). Portal Hypertension III. Proceedings of the third Baveno International Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies. Oxford: Blackwell Science, 2001. [43] Rimola A, Garcia-Tsao G, Navasa M, et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. J Hepatol 2000;32:142-53. [44] Dunne C, Shanahan F. Role of probiotics in the treatment of intestinal infections and inflammation. Curr Opin Gastroent 2002;18:40–5. [45] De Franchis R (ed). Portal Hypertension II. Proceedings of the second Baveno Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies. Oxford: Blackwell Science, 1996:10–17. [46] Chalasani N, Patel K, Clark WS, Wilcox CM. The prevalence and significance of leukocytosis in upper gastrointestinal bleeding. Am J Med Sci 1998;312(4):233–236.

Práce byla podpofiena Interní grantovou agenturou Ministerstva zdravotnictví âeské republiky (NK 6661-3 a NK 7366-3).

Medikamentózní léčba akutního krvácení z jícnových varixů – možnosti ovlivnění portální hypertenze a terapie infekce

323