Hypertenze. Hypertenze

Hypertenze Hypertenze HYPERTENZE bulletin České společnosti pro hypertenzi

Obsah Zpráva o sympoziu (Novoměstská radnice) (str. 3) IV. sympozium – Arteriální hypertenze: současné klinické trendy Praha, 5. dubna 2006 Profesor Vančura a hypertenze (str. 7) Cena za nejlepší publikovanou práci (str. 10) Světový den hypertenze (str. 11) 13. květen 2006

Doporučení Expertní skupiny pro sportovní kardiologii EKS (str. 15) XVIth European Meeting on Hypertension (str. 18) Madrid, 12. – 15. června 2006

Výsledky velkých klinických studií (str. 25) Vyšetřování velkých tepen (str. 25) CAFE (str. 28) FEVER (str. 30) SPARCL (str. 34)

Kalendář akcí (str. 39)

IX. ročník

2/2006 2/2006 2/2006

Vážené kolegyně, vážení kolegové, Dostává se Vám do rukou druhé číslo bulletinu České společnosti pro hypertenzi z letošního roku. Co v něm naleznete? V tomto čísle stručně shrnujeme novinky z nedávno proběhlého madridského kongresu Evropské společnosti pro hypertenzi, který i řada z Vás navštívila. Pokračujeme nadále v představování významnějších klinických studií, které se týkají nejen problematiky arteriální hypertenze, ale i dalších souvisejících stavů. Ohlédneme se i za letošním, v pořadí již čtvrtým sympoziem „Arteriální hypertenze, současné klinické trendy“, které se opět konalo v historických prostorách Novoměstské radnice v Praze. Stručně seznámíme naše čtenáře s výsledky soutěže o nejlepší práce v oblasti arteriální hypertenze za poslední rok. Jsme velmi potěšeni zájmem o tuto soutěž. Svědčí o tom vysoký počet zaslaných prací, publikovaných ve vysoce prestižních zahraničních časopisech s impakt faktorem. Vzhledem k vysoké kvalitě všech obdržených prací měl letos výbor naší společnosti mimořádně těžkou úlohu při jejich hodnocení. Proto jsme se letos výjimečně rozhodli udělit společnou 1.–2. cenu a 3.–6. cenu. Odměny pro letošní vítěze poskytne tradiční sponzor a navíc i Česká společnost pro hypertenzi. Domníváme se, že tyto aktivity jsou nejen stimulující, ale i velmi důležité a prospěšné pro další odborný růst našich členů. Budeme se těšit na setkání s Vámi na konferenci naší společnosti v příjemném prostředí Mariánských Lázní. Připravili jsme pro Vás zajímavý odborný program s tradičními doprovodnými kulturními akcemi.

Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc. předseda České společnosti pro hypertenzi

V Praze dne 11. srpna 2006

www. hypertension.cz Navštivte internetové stránky České společnosti pro hypertenzi!

2

IV. SYMPOZIUM Arteriální hypertenze: současné klinické trendy Praha, Novoměstská radnice 5. dubna 2006

Jiří Widimský jr. V dubnu 2006 se konal již IV. ročník jednodenního sympozia „Arteriální hypertenze: současné klinické trendy“. Toto jednodenní sympozium proběhlo tradičně v prostorách Novoměstské radnice v Praze. Hlavním organizátorem odborného programu bylo, stejně jako v minulých letech, Centrum pro výzkum, diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty v Praze ve spolupráci s Českou společností pro hypertenzi. Na sympoziu aktivně participovala i Česká kardiologická a Česká internistická společnost. Na akci byli pozváni i praktičtí lékaři z Prahy a blízkého okolí.

Program IV. ročníku sympozia byl následující: 9,00 9,05–9,25

Zahájení sympozia T. Zima, Š. Svačina, J. Widimský jr. Slavnostní přednáška předsedající: J. Widimský, V. Monhart K. Horký: Prof. Vančura a hypertenze: 50 let vývoje názorů na patogenezi a terapii onemocnění

9,25–10,45 Nefarmakologická léčba, metabolické faktory předsedající: Š. Svačina, R. Cífková 9,25–9,45 R. Cífková:

Fyzická aktivita a hypertenze

9,45–10,05 H. Rosolová:

Alkohol a hypertenze

10,05–10,25 Š. Svačina:

Agonisté PPAR-gama a krevní tlak

10,25–10,45 M. Souček:

Léčba hypertenze u obezity

11,15–12,35 Hypertenze, ledviny, nadledviny předsedající: J. Widimský jr., V. Tesař 11,15–11,35 J. Widimský jr.: Je diagnostika sekundární hypertenze v klinické praxi včasná? (kazuistika) 11,35–11,55 T. Zelinka:

Úskalí diagnostiky endokrinní hypertenze (kazuistika)

11,55–12,15 V. Monhart:

Renální mechanizmy působení antihypertenziv

12,15–12,35 V. Tesař:

Kombinace ACEI a AT1-blokátorů u nefropatie

13,45–14,45 Farmakologická léčba hypertenze předsedající: J. Špinar, S. Býma 13,45–14,05 J. Špinar:

Fixní kombinace antihypertenziv

14,05–14,25 M. Grundmann: Léčba hypertenze a erektilní dysfunkce 14,25–14,45 J. Widimský jr.: Antihypertenzní léčba a kognitivní funkce

3

14,45–16,05 Hypertenze a kardiovaskulární systém předsedající: J. Hradec, J. Filipovský

aktivitu k PPAR-gama receptorům, a mohou tak mít i výhodnější metabolické působení.

14,45–15,05 J. Filipovský:

Zvýšená tuhost stěny tepen a kardiovaskulární riziko

15,05–15,25 J. Hradec:

AT1-blokátory a riziko infarktu myokardu

Doc. Souček se zaměřil na problematiku léčby hypertenze u obezity. Vlastní příčina zvýšeného krevního tlaku u obezity není stále jasná. Je však stále více důkazů, že zvýšená aktivita nejen sympatiku, ale i systému RAAS hraje důležitou roli v etiologii hypertenze u obezity. Je překvapivé, že v současné době neexistují specifická doporučení pro výběr antihypertenziva u obezity spojené s hypertenzí. Při volbě látek snižujících krevní tlak by se měly upřednostňovat látky snižující riziko vzniku diabetes mellitus, tedy ACE-inhibitory, AT1-blokátory, případně blokátory kalciových kanálů či kombinace těchto látek.

15,25–15,45 J. Widimský sr.: Léčba hypertenze u ICHS 15,45–16,05 A. Linhart:

Snížení TK pomocí blokády RAS: je kardioprotektivní u FS?

Slavnostní přednášku věnovanou osobě prof. Antonína Vančury proslovil při příležitosti padesátého výročí jeho úmrtí prof. K. Horký. Je podivuhodné, jak komplexní a přesnou klasifikaci hypertenze Vančura vytvořil již v roce 1950. Jeho klasifikace byla téměř totožná s klasifikací WHO, která ovšem vznikla až v roce 1960.

Nefarmakologická léčba, metabolické faktory Doc. Cífková se ve své přednášce zaměřila na vztah mezi fyzickou aktivitou a vysokým krevním tlakem. Bylo opakovaně prokázáno, že krevní tlak stoupá během akutní statické zátěže více než při dynamické zátěži. Statický trénink je u hypertoniků možný, ale měl by podle American College of Sports Medicine být jen doplňkem k aerobnímu cvičení. U fyzicky aktivních osob jsou za antihypertenziva prvé volby považovány blokátory kalciových kanálů nebo látky blokující systém renin-angiotenzin. Prof. Rosolová se věnovala problematice alkoholu a hypertenze. Mechanismus působení alkoholu na zvyšování TK není zcela jasný a pravděpodobně se na něm podílí více vlivů jako je například zvýšení sympato-adrenergní aktivity či stimulace CRH. Přesto některé studie (například studie PILS-I) vůbec neprokázaly jednoznačný vztah mezi vyšší spotřebou alkoholu a hypertenzí. Mortalita na ischemickou chorobu srdeční nebyla konzumací alkoholu (piva) v této studii snížena a naopak byla pozorována vyšší úmrtnost na bronchogenní karcinom. Prof. Svačina shrnul vztah jaderných metabolických receptorů PPAR k hodnotám krevního tlaku. Zdá se, že aktivace PPAR-gama podtypu může vést k poklesu krevního tlaku, který je pravděpodobně zprostředkován více mechanismy (zlepšení inzulinové sensitivity, ovlivnění produkce leptinu, přímé ovlivnění tonu cévní stěny, zvýšení natriuretického peptidu a snížení endotelinu, snížení produkce angiotenzinu II v cévní stěně, diferenciace adipocytů a změna spektra sekretovaných hormomů, či mutace PPAR-receptorů). Zdá se, že některé blokátory AT1-receptorů (telmisartan) mají vyšší agonistickou

4

Hypertenze, ledviny, nadledviny Prof. Widimský jr. demonstroval kazuistiku pacienta s feochromocytomem s nejméně patnáctiletým trváním hypertenze a nejméně šestiletým trváním porušené glukózové tolerance/diabetes mellitus před operací a normalizací krevního tlaku a glykemie po provedené adrenalektomii. Současný výskyt diabetes mellitus u feochromocytomu není vzácností a činí 36 %. Podezření na feochromocytom by mělo být vysloveno zejména u nemocných se symptomatologií zvýšené sympatoadrenální aktivity, přítomností hypertenze a diabetes mellitus. Dr. Zelinka na několika kazuistikách poukázal na úskalí diagnostiky endokrinní hypertenze-primárního hyperaldosteronismu (PA). Již prvotní stanovení diagnózy tohoto onemocnění může být někdy problematické s ohledem na četné vlivy, které mohou interferovat se stanovením základních diagnostických markerů: plazmatického aldosteronu, reninu či plazmatické reninové aktivity (PRA) a poměru aldosteron/PRA. Rovněž morfologická vyšetření nedávají vždy jednoznačnou odpověď, o jakou formu PA se jedná, a katetrizace suprarenálních žil bývá často nutností. Prof. Monhart spolu s dr. Hamplovou shrnuli renální mechanismy působení jednotlivých tříd antihypertenziv.

Podrobnější znalosti renálních účinků antihypertenziv mohou pomáhat v léčbě a zpomalení progrese chronických onemocnění ledvin a rovněž i v prevenci orgánového/ renálního poškození esenciální hypertenzí. Respektování uznávaných kontraindikací, znalosti vedlejších účinků a interakcí a úprava dávek jednotlivých antihypertenziv jsou spolu s nutnou laboratorní monitorací vhodnou prevencí vzniku nepříznivých renálních účinků. Prof. Tesař se věnoval postavení kombinace ACE-inhibitorů a sartanů u nemocných s chronickým onemocněním ledvin. Látky interferující se systémem renin-angiotenzin-aldosteron zpomalují u pacientů s chronickým onemocněním ledvin diabetické i nediabetické etiologie progresi chronické renální insuficience více než jiná antihypertenziva. Z dostupných literárních dat se zdá, že progresi chronické renální insuficience lze zřejmě dále zpomalit kombinací ACE-inhibitorů a sartanů. Perspektivní mohou být i antagonisté aldosteronu. Častější klinické i laboratorní kontroly by v případě výše zmíněných kombinací měly být pravidlem.

vliv některých antihypertenziv na sexuální funkce, zejména neselektivních betablokátorů a diuretik. Léčba ED inhibitory PDE5 sildenafilem, vardenafilem a tadalafilem je při současné terapii bezpečná a účinná, pokud jsou respektovány potenciální lékové interakce. Problematiku hypertenze, antihypertenzní léčby a výskyt kognitivních funkcí probral ve svém sdělení prof. Widimský jr. Zdá se, že farmakologická léčba některými třídami antihypertenziv může vést ke snížení rizika deteriorace kognitivních funkcí či snížení výskytu demence. U nemocných po proběhlé cévní mozkové příhodě v tomto kontextu upřednostňujeme ACE-inhibitory, event. v kombinaci s diuretiky (studie PROGRESS). U starších nemocných s izolovanou systolickou hypertenzí jsou doklady o tom, že dlouhodobá léčba hypertenze založená na dihydropiridinových kalciových blokátorech snižuje riziko vzniku demence (studie SYST-EUR).

Hypertenze a kardiovaskulární systém Farmakologická léčba hypertenze Prof. Špinar (spoluautor prof. Vítovec) podrobněji probral současné postavení fixních kombinací na našem trhu, jejich výhody i nevýhody. Mezi základní výhody používání fixních kombinací patří jednoduché dávkování pro pacienta i pro lékaře, zlepšená compliance, větší účinnost, lepší snášenlivost a ve většině případů i nižší cena. V České republice je registrováno relativně velké množství fixních kombinací. Fixní kombinace stejně jako kombinační terapie obecně by měla být předepisována častěji než dosud. Dr. Kacířová (spoluautor doc. Grundmann) pohovořila o vztahu mezi erektilní dysfunkcí a léčbou hypertenze. Prevalence erektilní dysfunkce (ED) se odhaduje mezi 10–30 % a stoupá nejen s věkem, ale i s výskytem hlavních rizikových faktorů. Při současném podávání antihypertenzní terapie se zvyšuje prevalence ED na více než 50 %. Na tomto účinku se podílí nejen pokles TK, ale i negativní

Zvýšená tuhost stěny tepen a kardiovaskulární riziko bylo hlavním tématem přednášky doc. Filipovského. Měření rychlosti aortální pulzní vlny (PWV) je relativně novou neinvazivní metodou informující o funkci centrálního tepenného systému. Rigidita cévní stěny je dána především stavem medie cévní stěny, tj. preatero sklerotickými změnami a stupněm cévní hypertrofie. Podle studie u osob ve věku 25–64 let provedené v rámci studie post-MONIKA patřil mezi nejvýznamnější determinanty hodnoty PWV věk, krevní tlak a glykemie. Výsledky studie CAFE (podstudie ASCOT) ukazují na důležitost současného stanovení nejen periferního, ale i centrálního krevního tlaku v aortě, který má zejména u starších osob významnější vztah k výskytu kardiovaskulárních komplikací. Potenciální souvislostí mezi podáváním AT1-blokátorů a rizikem infarktu myokardu se věnoval ve své přednášce prof. Hradec. Metaanalýzy 19 studií se sartany ukázaly, že jejich podávání nebylo spojeno se zvýšeným rizikem infarktu myokardu ani ve srovnání s placebem, ani

5

ve srovnání s ACE-inhibitory. Definitivní zodpovězení otázky potenciálních rozdílů kardiovaskulárních účinků mezi ACE-inhibitory a sartany přinesou až výsledky probíhající velké mezinárodní studie ONTARGET. Léčbě hypertenze u ICHS a potenciální existenci J-křivky pro diastolický TK se věnoval prof. Widimský sr. Podle dostupných dat se zdá, že existuje určitý vztah mezi diastolickým TK a koronárními příhodami typu J-křivky zejména u starších nemocných s izolovanou systolickou hypertenzí. Proto je dle Kaplana vhodné u izolované systolické hypertenze diastolický TK nesnižovat pod 65 mmHg a netrvat u těchto pacientů na dosažení cílových hodnot systolického TK.

Závěr IV. ročník sympozia na Novoměstské radnici se stejně jako v minulých letech těšil velkému zájmu lékařů různých odborností, a potvrdil tak interdisciplinární charakter problematiky hypertenze. Jsme potěšeni rostoucím zájmem nejen ze strany specialistů, ale i praktických lékařů. Mírné zkrácení programu o jednu hodinu v odpoledních hodinách se ukázalo výhodné, protože lépe umožnilo návštěvu sympozia lékařům ze vzdálenějších koutů naší vlasti.

Poděkování Jménem organizátorů bychom chtěli poděkovat za tradičně velmi dobrou organizaci celé akce agentuře Galén-symposion s.r.o. v čele s Mgr. H. Středovou a rovněž všem participujícím firmám, bez jejichž pomoci by bylo uspořádání sympozia nemyslitelné. Sponzoři jsou uváděni v jednotlivých kategoriích v abecedním pořadí:

Hlavní sponzoři AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Pfizer s.r.o. Sanofi-aventis Servier s.r.o. Zentiva a.s.

Sponzoři Vztah mezi snížením TK pomocí blokády systému renin-angiotenzin-aldosteron a možnou kardioprotektivitou u fibrilace síní analyzoval prof. Linhart. Z dostupných dat se zdá, že blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron ACE-inhibitory či AT1-blokároty má potenciálně příznivý účinek na vznik a rekurenci fibrilace síní. Mechanismus tohoto účinku bude zřejmě komplexní povahy a může zahrnovat nejen hemodynamické účinky způsobené regresí hypertrofie a fibrózy levé komory, strukturální remodelací levé síně, ale i potenciální přímý elektrofyziologický účinek ACE-inhibitorů a AT1-blokátorů.

6

Abbott Laboratories s.r.o. Berlin-Chemie Menarini Group Boehringer Ingelheim s.r.o. Celimed s.r.o. KRKA Laboratoires Fournier s.r.o. Novartis s.r.o. PRO.MED.CS a.s. TEVA Pharmaceuticals s.r.o. V. ročník sympozia bude uspořádán ve středu 4. dubna 2007, opět v prostorách Novoměstské radnice v Praze.

PROFESOR VANČURA A HYPERTENZE 50 let vývoje názorů na patogenezi a terapii onemocnění

Karel Horký Padesáté výročí úmrtí prof. MUDr. Antonína Vančury (obrázek č. 1) nám dává příležitost zhodnotit význam jeho přínosu v oblasti patogeneze, kliniky a léčby arteriální hypertenze.

Obrázek č. 1

Prof. MUDr. Antonín Vančura

Prof. Vančura promoval na Lékařské fakultě UK v Praze v roce 1923 a po celou dobu své medicínské kariéry pracoval na II. interní klinice. Zemřel náhle 5. března 1956. Hlavní oblastí odborného zájmu prof. Vančury byla vedle nefrologie problematika arteriální hypertenze. Ve své stěžejní monografii „Vysoký krevní tlak“ z roku 1942 (obrázek č. 2) se mohl prof. Vančura opírat o poměrně bohaté literární odkazy, ale především o obrovské klinické zkušenosti.1 Zcela ojedinělé bylo vytvoření vlastního souboru 1 096 nemocných s vysokým TK a jeho dlouhodobé sledování v intervalech 5, 10 a 15 let. Tato klinická observační studie mu dovolila posoudit vývoj onemocnění od příležitostného zvýšení TK v průběhu stresových situací až po maligní fázi onemocnění. Stala se tak v monografii z roku 1942 a pozdějších publikacích 1,2,3 základem k vytvoření tehdy jedinečné klasifikace vývojových stadií hypertenze. Jak je patrné z tabulky č. 1, byla tato klasifikace převzata ve své podstatě i WHO. Na rozdíl od ostatních, tehdy užívaných klasifikací hypertenze, není Vančurova

klasifikace založena jen na výši TK,2,3 ale zahrnuje, stejně jako dnešní klasifikace ESH/ESC z roku 2003 4, i rizika daná orgánovým poškozením a přidruženými chorobami. Prozíravost prof. Vančury vyplývá i z jeho mnohem přísnějších hranic normotenze a definice hypertenze jako TK ≥ 140/90 mmHg, oproti až do roku 1993 obecně užívané definici hypertenze TK ≥ 160/95 mmHg.5 Zatímco problematice izolované systolické hypertenze a její prognostické závažnosti je obecně věnována větší pozornost až od roku 1993,5 upozornil Vančura na význam „pružníkové hypertenze“ již v roce 1942, kdy ostatní autoři ještě dlouho izolovanou systolickou hypertenzi považovali za nevinný doprovod stárnutí bez významnějšího vlivu na morbiditu a mortalitu. Hypertenze ze změny pružníku je pak ve Vančurově monografii z roku 1942 charakterizována „vysokým středním TK, relativně nízkým diastolickým a vysokým systolickým TK a zvětšením tlakové amplitudy. Minutový a pulzový objem, stejně jako periferní odpor se nemění. Zvýšení TK je podmíněno nadměrně vysokým elastickým odporem celého cévního systému. Změny mohou být organické (skleróza velkých tepen) nebo funkční.“ 1 Velmi progresivní byly i Vančurovy názory na patogenezi hypertenze a její multifaktoriální příčiny. „Výše TK je dána součinností vlivů dědičnosti a konstituce, nervovými vlivy

Obrázek č. 2

Titulní stránka stěžejní monografie prof. Vančury z roku 1942

7

Klasifikace vývojových stadií hypertenze Podle Vančury 1950

Klasifikace podle WHO (1960)

1. Stadium regulativní hypertenze a) Fáze kolísavého zvýšení TK

1. Stadium I Zvýšení TK bez orgánových změn

b) Fáze kolísavé hypertenze 2. Stadium sklerotických změn (stabilizovaná hypertenze) a) Fáze s dobrou adaptací KV aparátu na vysoký TK bez poruch funkce b) Fáze s porušenou adaptací KV aparátu a poruchou činností orgánů (srdce, mozku, ledvin, očního pozadí) 3. Maligní stadium s neuroretinopatií (maligní hypertenze, maligní nefroskleróza, cerebrální složka)

2. Stadium II Zvýšení TK s orgánovými změnami, ale bez poruchy funkce (HyLK) 3. Stadium III Orgánové změny jsou provázeny poruchou jejich funkcí (srdeční selhání, CMP, renální insuficience) 4. Stadium IV Maligní hypertenze (hypertenzní encefalopatie, levostranné srdeční selhání, neuroretinopatie, CMP)

(Cardiologia 1950;16:124.)

Tabulka č. 1

Porovnání klasifikace vývojových stadií hypertenze podle prof. Vančury a podle WHO

a humorálním řízením TK a vlivem exkretorické i humorální funkce ledvin.“ Z oblasti humorálních regulací TK bych chtěl upozornit na Vančurův předpoklad nejen endokrinního, ale i autokrinního či parakrinního vlivu lokálně vznikajících působků při metabolismu ve tkáních. Příčinu počátečních stadií hypertenze prof. Vančura neviděl v anatomických poruchách cévní stěny, nýbrž v jejich spastickém zúžení, a tím podmíněním zvýšení periferního cévního odporu. „Anatomické nálezy na tepnách a konečných tepénkách jsou pouze průvodním nebo následným jevem a nikoliv příčinou hypertenze. Zvláštní postavení při tom přísluší ledvinám, které mohou za určitých okolností samy dát podnět k těmto spastickým stavům snad tvorbou specifických vazopresorických látek.“ 1 Kaskádu systému renin-angiotenzin popsali Braun-Menendez a I. Page se spolupracovníky v letech 1939–1940.6,7 Význam těchto renálních působků zavzal Vančura do komplexní patofyziologie hypertenze již ve své knize v roce 1942. Popsal vzájemné působení „fermentu“ reninu na pseudoglobulin hypertensinogen až po vznik hypertensinu. Nahradíme-li tehdy užívaný hypertensin a hypertensinogen výrazy angiotenzin a angiotenzinogen dostaneme dodnes platné základní schéma kaskády SRA.8 Prof. Vančura věnoval pozornost i biochemickým a metabolickým změnám u hypertenze. Vedle retence dusíkatých látek v pokročilých fázích onemocnění upozornil na častější sklon k hyperglykémii, zvyšující se s věkem, a zvláště pak manifestaci poruch glykoregulace po zátěži glukózou. I zde je možné hledat analogii s dnes

8

(WHO TRS No 231,1960)

zdůrazňovaným významem metabolického syndromu.9 Svědčí to o předvídavosti prof. Vančury, včetně upozornění na nález zvýšení hladin cholesterolu u hypertenze. Překvapivě malá pozornost byla ve Vančurově monografii 1 věnována obezitě. Snad to bylo dáno její menší incidencí v tehdejší populaci (vliv války a poválečných let?). Přítomnost bílkoviny v moči považoval prof. Vančura u pravých esenciálních hypertenzí za projevy pokročilejšího stadia. V jeho longitudinální studii stoupala proteinurie s věkem, trváním hypertenze a vývojem srdečního selhání. V počátečních stadiích hypertenze nácházel jen nevelkou albuminurii (dle dnešních poznatků mikroalbuminurii) a masivní proteinurii považoval spíše za projev Kimmelstiel-Wilsonovy interkapilární glomerulosklerózy u diabetes mellitus. Terapie hypertenze ve Vančurově době byla limitována absencí nebo jen omezenou produkcí účinných antihypertenziv. V tom je hlavní příčina rozdílu popisu medikamentózní léčby hypertenze Vančurou a současnými léčebnými postupy. Kupodivu se od dnešních doporučení příliš nelišila režimová léčba, jak vyplývá z porovnání léčby z roku 1942 a 5. zprávy Amerického národního výboru z roku 1993 10 (tabulka č. 2.). Pro malou účinnost tehdejších farmakologických prostředků byly v nefarmakologické léčbě užívány často až drasticé postupy (ozáření ledvin, nebo nadledvin, horečnatá terapie, pouštění žilou, vypouštění míšního likvoru), včetně chirurgických zákroků (resekce splanchniku, thorakálních sympatických ganglií, parciální adrenalektomie, denervace ledvin atd.).

Je třeba podotknout, že prof. Vančura měl k těmto drastickým postupům rezervovaný až skeptický postoj. Ve 40. letech byla medikamentózní léčba limitována na sedativa, některé anorganické soli, vazodilatancia, purinová „diuretika“ a rostlinné přípravky. Teprve v 50. letech byla zaváděna první účinná antihypertenziva, nejprve injekční (především ganglioplegika a sympatikolytika) a později i perorální léky (hydralazinoftalaziny, reserpin). Nevýhodou injekčních přípravků, vedle prudkých poklesů TK, byly i další nežádoucí účinky především u ganglioblokátorů. Přesto jejich zavedení do léčby prokázalo poprvé příznivé ovlivnění morbidity a mortality u maligní hypertenze. Perorální antihypertenziva byla často podávána ve vysokých dávkách, které vyvolávaly u reserpinu těžké deprese a u hydralazinoftalazinů vznik lupus erythematodes-like syndromu. Teprve v pozdějších desetiletích po Vančurově úmrtí nastal velký a rychlý rozvoj účinné farmakoterapie hypertenze a jejich komplikací.10 Máme-li závěrem zhodnotit přínos prof. Antonína Vančury pro řešení problematiky hypertenze, pak především musíme vyzdvihnout jeho shrnutí tehdejších poznatků v první české monografii o hypertenzi.1 Jeho velký klinický soubor 1 096 hypertoniků s opakovaným sledováním po 5, 10 a 15 letech mu umožnil vypracovat klasifikaci hypertenze nejen podle výše TK, ale i podle orgánových komplikací – tedy postup blízký dnešní ESH/ESC klasifikaci z roku 2003.5 U sledovaného souboru hypertoniků prof. Vančura již v roce 1942 v souhlase s dnešními názory zdůraznil význam metabolických změn a výskytu proteinurie pro prognózu onemocnění. Přes technické, přístrojové a laboratorní omezení lze z Vančurových publikací vyčíst předvídavou interpretaci výsledků daných dlouhodobým sledováním. V mnoha

směrech prof. Vančura předběhl svoji dobu a přiblížil se ve svých závěrech dnešním postojům. Založil tak jednu z významných škol hypertenze v Československu. Podpořeno výzkumným záměrem VZ MZO 00064165.

Literatura 1. Vančura A. Vysoký krevní tlak. Praha: Melantrich 1942;258s. 2. Vančura A, Chytil M, Chytilová G a kol. Klinická stadia hypertensivní choroby. Sborník lék 1952;56:153–177. 3. Vančura A. Hypertensivní nemoc, in: J. Pelnář Pathologie a therapie nemocí vnitřních, IV. Nemoci srdce a cév, 2. vydání. Praha: Státní zdravotnické nakladatelství 1956;515–590. 4. Guidelines Subcommittee. 2003 European Society of Hypertension/ European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011–1053. 5. Guidelines Subcommittee: 1993 Guidelines for the management of mild hypertension: memorandum from World Health Organization/International Society of Hypertension meeting. J Hypertens 1993;11:905–928. 6. Braun-Ménendez E, Fasciolo JC, Leloir LF, Munoz JM. Rev Soc Argent Biol 1939;15:420–429. 7. Page IH, Helmer OM. J Exp Med 1940;71:29–36. 8. Horký K. Systém renin-angiotensin a jeho význam pro klinickou praxi. Praha: Avicenum 1974;194s. 9. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities – the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996;334:374–381. 10. Widimský J. 50 let historie léčby hypertenze. Praha: Triton 2001;160s.

Porovnání nefarmakologické léčby hypertenze Vančura 1942

5. zpráva Amerického národního výboru (1993)

Nekouření

Přerušení kouření

Omezení soli

Snížení přívodu sodíku na hodnoty < 100 mmol/d (tj. 6 g NaCl)

Vhodná gymnastika

Pravidelné cvičení

Střídmost v jídle, omezení masa, tuků a látek bohatých na cholesterol

Snížení tělesné hmotnosti tam, kde je nadměrná. Snížení příjmu nasycených tuků a cholesterolu na snížení kardiovaskulárního rizika

Dietní kúra syrovou zeleninovou stravou

Snížení příjmu tuků je příznivé i pro snížení celkového kalorického příjmu, což je důležité u obézních pacientů a diabetiků 2. typu

Úprava životosprávy

Omezení příjmu alkoholu na množství 30 g etanolu denně (tj. přibližně 680 g piva nebo 230 g vína nebo 60 g whisky) Udržování dostatečného přívodu draslíku, vápníků a hořčíku

Tabulka č. 2

Porovnání nefarmakologické léčby hypertenze podle Vančury (1942) a 5. zprávy Amerického národního výboru (1993) (Widimský J. 50 let historie léčby hypertenze. Praha, Triton 2001;s.17)

9

CENA ZA NEJLEPŠÍ PUBLIKOVANOU ORIGINÁLNÍ PRÁCI V OBLASTI ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE Výbor České společnosti pro hypertenzi, díky podpoře firmy Servier s.r.o., v letošním roce opět uděluje ceny za nejlepší publikované originální práce pro autory mladší 40 let (za období od 1. 4. 2005 do 31. 3. 2006). V tomto roce se sešla řada mimořádně kvalitních prací publikovaných v zahraničních časopisech s vysokým impakt faktorem, a tak výbor ČSH neměl při rozhodování lehkou úlohu. Nakonec členové výboru dospěli k závěru, že je třeba mimořádně ocenit nikoliv obvyklé tři, ale šest nejlepších prací, mezi kterými byly jen malé rozdíly. Na spolufinancování cen se v letošním roce bude mimořádně podílet i ČSH.

1.–2. místo MUDr. Tomáš Zelinka, Ph.D.

3.–6. místo MUDr. Jitka Kučerová

III. Interní klinika 1. LF a UK, Praha za soubor následujících prací

II. Interní klinika, FN Plzeň

• Zelinka T, Štrauch B, Petrák O, Holaj R, Vranková A, Weisserová H, Pacák K, Widimský J jr. Increased blood pressure variability in pheochromocytoma compared to essential hypertension patients. J Hypertens 2005;23:2033–2039. • Dundr P, Povýšil C, Zelinka T, Tvrdík D, Ciprová V, Novák K. Adrenocortical adenoma with rhabdoid features. Pathol Res Pract 2006;202:177–181.

MUDr. Ondřej Šeda, Ph.D. Ústav biologie a lékařské genetiky, 1. LF UK, Praha za soubor následujících prací • Šeda O, Liška F, Křenová D, Kazdová L, Šedová L, Zima T, Peng J, Pelinková K, Tremblay J, Hamet P, Křen V. Dynamic genetic architecture of metabolic syndrome attributes in the rat. Physiol Genomics 2005;21:243–252.

• Kučerová J, Filipovský J, Staessen JA, Cwynar M, Wojciechovska W, Stolarz K, Kuznetsova T, Gasowski J, Dolejšová M, Grodzicki T, Kawecka-Jaszcz K, Fagard R. Arterial characteristics in normotensive offspring of parents with or without a history of hypertension. Am J Hypertens 2006;19:264–269.

MUDr. Marcela Bürgelová, Ph.D. Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha • Bürgelová M, Kramer HJ, Teplan V, Thumová M, Červenka L. Effects of angiotensin-(1–7) blockade on renal function in rats with enhanced intrarenal Ang II activity. Kidney Int 2005;67:1453–1461.

MUDr. Zuzana Husková, Ph.D. Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha • Husková Z, Kramer HJ, Vaňourková Z, Červenka L. Effects of changes in sodium balance on plasma and kidney angiotensin II levels in anesthesized and conscious Ren-2 transgenic rats. J Hypertens 2006;24:517–522.

MUDr. Martina Vokurková

• Hamet P, Merlo E, Šeda O, Broeckel U, Tremblay J, Kaldunski M et al. Quantitative founder-effect analysis of French Canadian families identifies specific loci contributing to metabolic phenotypes of hypertension. Am J Human Genet 2005;76:815–832.

Fyziologický ustav ČSAV, Praha

Slavnostní předání cen proběhne v průběhu XXIII. konference České společnosti pro hypertenzi dne 6. října 2006 v Mariánských Lázních. Naše poděkování patří firmě Servier za dlouhodobou finanční podporu.

Přihlášky do soutěže spolu s kopií publikované práce zasílejte (nejlépe elektronicky) na níže uvedenou adresu předsedy společnosti:

Současně vyhlašujeme další ročník soutěže o nejlepší originální práci v oblasti arteriální hypertenze publikovanou v období od 1. 4. 2006 do 31. 3. 2007. Základními podmínkami pro přihlášku do soutěže je členství v České společnosti pro hypertenzi a věk do 40 let.

10

• Vokurková M, Nováková O, Dobešová Z, Kuneš J, Zicha J. Relationships between membrane lipids and ion transport in red blood cells of Dahl rats. Life Sciences 2005;77:1452–1464.

Prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc. Centrum pro hypertenzi III. interní klinika 1. LF UK a VFN U nemocnice 1, 128 08 Praha 2 E-mail: [email protected]

SVĚTOVÝ DEN HYPERTENZE 13. květen 2006 Přehled aktivit České společnosti pro hypertenzi Renata Cífková Světová liga proti hypertenzi (World Hypertension League) vyhlásila 13. květen 2006 Světovým dnem hypertenze. Hlavním cílem této akce bylo upozornit širokou veřejnost na problém diagnostiky a léčby hypertenze. Odhaduje se totiž, že v celosvětovém průměru je medikamentózně léčeno pouze 30 % osob a cílových hodnot krevního tlaku je dosahováno pouze ve 12 %. Za hlavní téma letošního Světového dne hypertenze bylo zvoleno dosažení cílových hodnot krevního tlaku. Česká společnost pro hypertenzi uspořádala při příležitosti Světového dne hypertenze celou řadu aktivit, které uvádíme ve stručném přehledu.

Vysílání v rozhlase 11. 5. 2006 Rádio Černá Hora Ranní vysílání, informace o Světovém dni hypertenze, pozvání ke screeningu do Hradce Králové na nám. 28. října (11. května 10.00 –18.00 hod.) 12. 5. 2006 Český rozhlas Brno Šedesátiminutový pořad věnovaný hypertenzi a nutnosti dosahovat cílových hodnot krevního tlaku u hypertoniků Pozvání ke screeningu do Brna na Mendlovo náměstí (12. května 10.00–18.00 hod.) 13. 5. 2006 Rádio CITY Ranní vysílání, informace o Světovém dni hypertenze, pozvání ke screeningu do Prahy do nákupního centra na Černém mostě (13. května 10.00–18.00 hod.)

Vysílání v televizi 13. 5. 2006 ČT 24 Zpravodajství Zpráva věnovaná Světovému dni hypertenze, upozorňující na význam této akce a záběry ze screeningu v Praze na Černém mostě

Tisková konference 5. 5. 2006

Hotel Adria, Praha 1, Václavské nám. 26 Světový den hypertenze: „Dosažení cílových hodnot krevního tlaku léčbou”

Publikace Zpráva ČTK (5. 5. 2006) Deníky/elektronické zprávy: V ČR mají vysoký krevní tlak až dva milióny osob (Právo, 5. 5. 2006) Pětina Čechů má hypertenzi a neléčí se (http://aktualne.centrum.cz, 13. 5. 2006) Dnes je Světový den hypertenze, lidé si mohou nechat změřit tlak (Hospodářské noviny 13. 5. 2006)

11

Screeningové akce

Česká společnost pro hypertenzi uspořádala společně s Nadačním fondem Galena screeningové vyšetření zaměřené na detekci hypertenze a ostatních hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění. Vyšetření sestávalo z vyplnění krátkého dotazníku (základní demografická data, anamnéza kardiovaskulárních onemocnění a hlavních rizikových faktorů), z opakovaného měření krevního tlaku, stanovení koncentrace celkového cholesterolu metodou suché chemie (Reflotron), stanovení glykemie (pomocí glukometru) a určení celkového kardiovaskulárního rizika s následnou konzultací lékařem a doporučení dalšího postupu. Celkové kardiovaskulární riziko bylo stanovováno podle barevných nomogramů vycházejících z projektu SCORE, adjustovaných na mortalitní data České republiky a hodnoty základních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění u reprezentativního vzorku české populace.

Hradec Králové, nám. 28. října 11. května 10,00 – 18.00 hod. Brno, Mendlovo nám. 12. května 10.00 – 18.00 hod. Praha, nákupní centrum Černý most 13. května 10.00 – 18.00 hod.

Celkem jsme vyšetřili 998 osob (312 v Praze, 305 v Brně a 381 v Hradci Králové) s převahou žen, (60,6 %, zastoupení žen v jednotlivých městech je uvedeno v tabulce č. 1) ve věkovém rozmezí 9 – 91 let. Soubor vyšetřených v Praze byl výrazně mladší, screeningové vyšetření v Praze probíhalo ve velkém nákupním centru v sobotu. V Brně a v Hradci Králové vyšetření probíhala ve všední dny v centru města a průměrný věk vyšetřených souborů byl o 15–18 let vyšší. Provedli jsme porovnání výsledků získaných při Světovém dni hypertenze s daty z náhodně vybraného populačního vzorku (Czech post-MONICA Study). Pro účely tohoto srovnání jsme pracovali pouze s jedinci ve věku 20 – 70 let. Protože se osoby vyšetřené při příležitosti Světového dne hypertenze lišily věkem od náhodně vybraného populačního vzorku, byly všechny ostatní parametry adjustovány na věk (tabulky č. 2 a č. 3). Prevalence hypertenze byla u obou souborů po adjustaci na věk (OR) stejná. Hodnoty systolického i diastolického krevního tlaku byly u jedinců vyšetřených při příležitosti Světového dne hypertenze významně nižší.

Základní charakteristiky osob vyšetřených při příležitosti Světového dne hypertenze Kritérium detekce

Praha

Brno

Hradec Králové

Počet vyšetřených

312

305

381

Muži/ženy (počty)

143/169

122/183

128/253

Muži/ženy (%)

45,8/54,2

40,0/60,0

33,6/66,4

9–92

19–88

9–91

47,8 ± 17,3

65,6 ± 13,9

62,4 ± 14,1

Věkové rozmezí (roky) Průměrný věk (roky)

Tabulka č. 1

12

Základní charakteristiky mužů vyšetřených při příležitosti Světového dne hypertenze a reprezentativního vzorku české populace (Czech post-MONICA) Světový den hypertenze

Czech post-MONICA

270

1 629

Průměrný věk (roky)

51,9 ± 13,2

46,6 ± 11,0

0,01

STK (mmHg)*

128,9 ± 1,0

132,8 ± 0,6

0,001

DTK (mmHg)*

81,0 ± 0,6

84,3 ± 0,2

0,001

52,6

46,1

0,05

1,0

1,16

Počty vyšetřených

Hypertenze (%) OR* Cl

p

0,86 – 1,55

ns

Hmotnost (kg)*

85,5 ± 0,9

87,0 ± 0,4

ns

Obvod pasu (cm)

96,1 ± 0,7

97,4 ± 0,3

ns

Kouření (%)

15,9

36,4

0,001

Diabetes (%)

6,7

10,3

ns

4,53 ± 0,07

5,89 ± 0,03

0,001

Celkový cholesterol (mmol/l)

Tabulka č. 2

*adj. na věk; CI = konfidenční interval

Základní charakteristiky žen vyšetřených při příležitosti Světového dne hypertenze a reprezentativního vzorku české populace (Czech post-MONICA) Světový den hypertenze

Czech post-MONICA

425

1 696

Průměrný věk (roky)

52,8 ± 13,2

46,1 ± 11,1

0,001

STK (mmHg)*

121,1 ± 0,8

127,4 ± 0,4

0,001

DTK (mmHg)*

75,3 ± 0,5

80,3 ± 0,22

0,001

44,9

33,0

0,001

1,0

1,27

Počty vyšetřených

Hypertenze (%) OR* Cl

p

0,98–1,66

ns

Hmotnost (kg)*

70,9 ± 0,7

73,0 ± 0,3

0,001

Obvod pasu (cm)

86,1 ± 0,6

85,6 ± 0,3

ns

Kouření (%)

16,9

25,6

0,001

Diabetes (%)

7,6

8,5

ns

4,64 ± 0,06

5,87 ± 0,03

0,001

Celkový cholesterol (mmol/l)

Tabulka č. 3

*adj. na věk; CI = konfidenční interval

13

Osoby, které se samy dostavily ke screeningovému vyšetření při příležitosti Světového dne hypertenze, měly nižší celkový cholesterol a výrazně méně často kouřily v porovnání s náhodně vybraným vzorkem české populace.

Závěry Jedinci, kteří sami projevili zájem o screeningové vyšetření se zaměřením na rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, mají lepší rizikový profil než srovnatelný vzorek náhodně vybrané české populace, při stejné prevalenci hypertenze mají nižší hodnoty TK. O screening při příležitosti Světového dne hypertenze projevily častěji zájem ženy (54–66 %), které mají výrazně lepší rizikový profil než muži vyšetření při stejné příležitosti. Domníváme se, že Světový den hypertenze by měl být vyhlašován každý rok.

14

DOPORUČENÍ PRO ÚČAST HYPERTONIKŮ V REKREAČNÍCH A ZÁVODNÍCH SPORTECH VYTVOŘENÉ EXPERTNÍ SKUPINOU PRO SPORTOVNÍ KARDIOLOGII EVROPSKÉ KARDIOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI Souhrn základních principů Otto Mayer jr. Epidemiologické studie prokázaly, že s hypertenzí se můžeme setkat jak u mladých závodních sportovců, tak u starších rekreačně sportujících osob. Recentní doporučení Expertní skupiny pro sportovní kardiologii Evropské kardiologické společnosti se pokusila formulovat některé diagnostické a terapeutické principy pro hypertoniky věnující se rekreační či závodní sportovní aktivitě.1 Průřezové i longitudinální epidemiologické studie prokázaly, že nízká fyzická aktivita a nízká fyzická kondice jsou spojeny s vyššími hodnotami krevního tlaku i vyšší incidencí hypertenze.2 Naopak pravidelná fyzická aktivita je jednou z klíčových součástí nefarmakologické léčby hypertenze. Reakce krevního tlaku na fyzickou zátěž se liší v akutní fázi a v dlouhodobém účinku. Při akutní dynamické zátěži stoupá krevní tlak v závislosti na intenzitě cvičení. Systolický krevní tlak stoupá více než diastolický tlak, jehož vzestup je jen minimální nebo se vůbec nemění. Vzestup krevního tlaku je při stejné spotřebě kyslíku vyšší u starších osob nebo pokud jsou zatěžovány menší svalové skupiny. Po akutním cvičení obvykle následuje pokles krevního tlaku, který přetrvává několik hodin a je více vyjádřen u hypertoniků (větší pokles TK i delší přetrvávání poklesu). Při delší stabilní fyzické zátěži má krevní tlak po krátkém počátečním vzestupu tendenci klesat. Metaanalýza 54 randomizovaných kontrolovaných intervenčních studií zahrnujících více než 2 400 osob prokázala, že pravidelná dynamická zátěž střední intenzity

významně snižuje krevní tlak. Průměrný pokles krevního tlaku byl 3,8 (2,7–5,0)/2,4 (1,8–3,4) mmHg, pokles byl více vyjádřen u hypertoniků (–7,4/–5,8), než u normotoniků (–2,6/–1,8).3 Pokles krevního tlaku není významněji ovlivněn intenzitou zátěže, pokud se tato pohybuje při cvičení mezi 40–80 % maximální aerobní kapacity (VO2max).4 Metaanalýza 12 randomizovaných intervenčních studií 5 sledujících účinek tzv. „odporových“ sportů, charakterizovaných spíše statickou námahou (tj. vzpírání, vrh, kulturistika, apod.) prokázala průměrný pokles TK o 3,2 mmHg, tento pokles však nedosáhl statistického významu. V každém případě však zřejmě není tento typ zátěže u hypertoniků vysloveně kontraindikován (navíc sportů s výhradně statickým typem zátěže je zcela minimálně).

Zhodnocení rizika spojeného s fyzickou zátěží Náhlá smrt u sportovců v mladém věku se vyskytuje obvykle u jedinců s hypertrofickou kardiomyopatií, anomáliemi koronárního řečiště či arytmogenní dysplazií pravé komory 6,7,8 a není pravděpodobné, že je ve vztahu k hypertenzi. Mezi povinná vyšetření u mladých závodních sportovců patří rodinná a osobní anamnéza, fyzikální vyšetření a 12svodové klidové EKG.9 Další vyšetření jsou indikována pouze v případě pozitivních nálezů. Iniciální screeningové vyšetření má být povinně provedeno na začátku závodní kariéry (pro většinu sportů ve věku 12–14 let). Naproti tomu u osob starších 35 let, kteří zemřou náhlou smrtí při fyzické zátěži, je v 75 % nalezena koronární nemoc. Není známo, zda hypertenze sama o sobě je příčinou náhlé smrti, nepochybně však je hlavním rizikovým faktorem pro rozvoj koronární nemoci.

15

Hypertenzí navozená hypertrofie levé komory může být příčinou život ohrožující arytmie. Přístup k hypertonikovi, který je závodním nebo rekreačním sportovcem vychází ze stanovení celkového kardiovaskulárního rizika. Jedinci s dobře léčenou hypertenzí, bez známek manifestního kardiovaskulárního onemocnění nebo renálních komplikací, se mohou účastnit cvičebního programu nebo závodního sportu, ale jejich výsledky musí být průběžně vyhodnocovány, musí být léčeni a pravidelně sledováni. Zátěžové EKG vyšetření je velmi žádoucí, zvláště u mužů ve věku nad 45 let a u žen nad 55 let, kteří plánují cvičební program ≥ 60 % VO2max. V době, kdy probíhají vyšetření (tzn. před dokončením vyšetřovacího programu), je většině pacientů doporučována fyzická aktivita střední intenzity (40 ≤ 60 % VO2max).2

Doporučená vyšetření pro závodní sportovce se systémovou hypertenzí Doporučená vyšetření podle stávajících doporučení zahrnují opakovaná měření krevního tlaku,10,11 anamnézu, fyzikální vyšetření, laboratorní a standardní klidové 12-svodové EKG. Zátěžové EKG a echokardiografické vyšetření, která nepatří mezi povinná vyšetření u hypertoniků, jsou však velmi žádoucí jako rutinní vyšetření u sportovců s hypertenzí. Další vyšetření jako je zátěžová echokardiografie, scintigrafie myokardu nebo 24hod. monitorace EKG (Holter) jsou doporučována na základě pacientových příznaků, kardiovaskulárního rizika, doprovodných onemocnění a výsledků základních povinných vyšetření.12 Zvláště nutno zmínit indikaci zátěžových (ergometrických) testů u sportujících hypertoniků. Prozatím nejsou žádné důkazy, že by hodnota TK dosažená na vrcholu zátěže měla vyšší výpovědní hodnotu než klidový TK.10 Indikace zátěžových testů a dalších vyšetření závisí na charakteru sportovní aktivity, zejména na intenzitě fyzické zátěže během ní. U jedinců zabývajících se sportovní aktivitou na závodní úrovni bychom měli k zátěžovému EKG testu přistupovat rutinně, a dále pak ještě doplnit echokardiografii a 24hodinové monitorování krevního tlaku. Diagnostické a terapeutické principy u jedinců zabývajících se sportem na kompetitivní úrovni, trpících některou z dalších kardiovaskulárních chorob (chlopenní vady, kardiomyopatie, myokarditida či perikarditida, vrozené srdeční vady, arytmie, apod.) shrnují jiná recentní doporučení (guidelines).11 Zátěžové testování EKG a tlakové křivky je také indikováno u jedinců, jejichž předpokládaná intenzita fyzické zátěže při sportovní aktivitě bude > 60 % VO2max. Dalšími skupinami, u kterých bude zátěžové testování ještě přínosné, budou asymptomatičtí jedinci s vysokým až extrémně vysokým rizikem, jejichž intenzita fyzické zátěže při prováděné sportovní aktivitě bude odpovídat 40–60 % VO2max a dále pacienti s udávanou námahovou dušností, dyskomfortem na hrudi či palpitacemi (u všech těchto

16

jedinců bychom navíc měli zvážit provedení echokardiografie a holterovské monitorace EKG). Asymptomatičtí jedinci s nízkým či mírně zvýšeným rizikem a fyzickou aktivitou při sportu odpovídající méně než 60 % VO2max či osoby se sice zvýšeným rizikem, ale pouze s mírnou či velmi mírnou udávanou zátěží (< 40 % VO2max) nemusí nutně podstupovat zátěžová vyšetření v rámci rutinního vyšetřování. Jedním z problémů zátěžového testování je množství falešně pozitivních výsledků u pacientů s hypertrofií levé komory srdeční. V případě diagnostické nejistoty bude u těchto pacientů indikováno doplnění echokardiografie, scintigrafie myokardu či finálně koronarografie. Volba antihypertenzní terapie u sportujících hypertoniků má pouze minimální specifika. U většiny jedinců můžeme použít jako léčbu první volby i do kombinací všechny základní skupiny antihypertenziv, tj. diuretika, betablokátory, blokátory kalciových kanálů, inhibitory ACE a blokátory receptoru pro angiotenzin II. Pouze u hypertoniků zabývajících se sportovní aktivitou na závodní úrovni či zabývajících se sportem s vysokou intenzitou zátěže nejsou diuretika ani betablokátory jako léčba první volby vhodné. Diuretika mohou jednak v prvních týdnech po nasazení zhoršovat celkovou výkonnost během zátěže z důvodů snížení intracelulárního volumu (tento účinek se při dlouhodobějším užívání obvykle normalizuje), zejména však zvyšují riziko elektrolytové dysbalance. Betablokátory snižují maximální aerobně dosažitelnou zátěž asi o 7 % a dále, z důvodů zhoršení lipolýzy, zkracují čas, po který je možno udržet zátěž při submaximální aerobní kapacitě o 20 % u kardioselektivních, resp. o 40 % u neselektivních.12–14 Navíc jak diuretika, tak i betablokátory jsou na seznamu zakázaných látek pro řadu závodních sportů. Naopak blokátory kalciových kanálů a inhibitory ACE u sportujících hypertoniků dosaženou zátěž neovlivňovaly.12,15 Obecně lze shrnout, že léčebný a diagnostický přístup u nekomplikovaných hypertoniků, zabývajících se rekreačně sportovní aktivitou s mírnou až středně intenzivní zátěží, vychází z podobných principů jako u nesportujících. V případě nutné podmínky dobře kontrolované hypertenze a celkově uspokojivě stabilizovaného klinického stavu můžeme tyto pacienty dále motivovat k pravidelné fyzické aktivitě tím, že se tak jejich kontrola hypertenze i celkové kardiovaskulární riziko mohou dále zlepšovat. Preferovány budou spíše sporty s dynamickým typem zátěže, avšak ani sporty s podílem mírné až středně silné statické zátěže nejsou kontraindikovány.5 V případě přítomnosti kardiovaskulární či jiné komplikace však již musíme postupovat s ohledem na celkový klinický stav a riziko vyplývající z této komplikace. Rovněž by všichni sportující pacienti měli být podrobně poučeni o eventuálních varovných symptomech spojených se zátěží, naznačujících možnost kardiovaskulární komplikace hypertenze, jako je bolest na hrudi, výrazná dušnost, palpitace, apod.

Literatura 1. Fagard RH, Bjornstad HH, Borjesson M et al. ESC Study Group of Sports Cardiology recommendations for participation in leisure-time physical activities and competitive sports for patients with hypertension. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005;12:326–31. 2. Fagard RH. Physical activity, fitness and blood pressure. In: Bulpit CJ, editors, Handbook of Hypertension, Volume 20: Epidemiology hypertension Amsterdam, The Netherlands: Elsevier Science BV 2000; pp.191–211. 3. Whelton SP, Chin A, Xin X et al. Effect of aerobic exercise on blood pressure: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2002;136:493–503. 4. Fagard RH. Exercise characteristics and blood pressure response to dynamic physical training. Med Sci Sports Exerc 2001; 33(suppl):S484–92 5. Cornelissen VA, Fagard RH. Effect of resistance training on resting blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens 2005;23:251–9.

protocol. Concensus statement of the Study Group of Sport Cardiology of the Working Group of Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and the Working Group of Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology. Eur Heart J 2005;26: 516–524. 10. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension, European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011–53. 11. Fagard RH, Pardaens K, Staessen JA et al. Should exercise blood pressure be measured in clinical practice? J Hypertens 1998;16:1215–7. 12. Pelliccia A, Fagard RH, Bjornstad HH et al. Recommendations for competitive sports participation in athletes with cardiovascular disease: a consensus document from the Study Group of Sports Cardiology of the Working Group of Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and the Working Group of Myocardial and Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:1422–45.

6. Virmani R, Burke AP, Farb A et al. Causes of sudden death in young and middle-aged competitive athletes. Cardiol Clin 1997;15:439–66.

13. Fagard RH, Amery A. Physical exercise in hypertension. In: Laragh J, Brenner E editors, Hypertension: Pathophysiology, diagnosis and management. 2nd Edition. New York: Raven Press 1995; pp.2669–2681.

7. Maron BJ, Roberts WC, McAllister HA et al. Sudden death in young athletes. Circulation 1980;62:218–29.

14. van Baak MA. Hypertension, beta-adrenoceptor blocking agents and exercise. Int J Sports Med 1994;15:112–5.

8. Basso C, Corrado D, Thiene G. Cardiovascular causes of sudden death in young individuals including athletes. Cardiol Rev 1999;7:127–35.

15. Vanhees L, Defoor JG, Schepers D et al. Effect of bisoprolol and atenolol on endurance exercise capacity in healthy men. J Hypertens 2000;18:35–43.

9. Corrado D, Pelliccia A, Bjornstad HH et al. Cardiovascular pre-participation screening of young competitive athlets for prevention of sudden death: proposal for a common European

16. Vanhees L, Fagard RH, Lijnen P et al. Effect of antihypertensive medication on endurance exercise capacity in hypertensive sportsmen. J Hypertens 1991;18:1063–8.

17

XVITH EUROPEAN MEETING ON HYPERTENSION Madrid, 12.–15. června 2006

Renata Cífková Šestnácté vědecké zasedání Evropské společnosti pro hypertenzi (European Society of Hypertension, ESH) hostil ve dnech 12.–15. června tohoto roku španělský Madrid. Podobně jako loni v Milaně, nebyla ani letos na programu prezentace žádné velké klinické studie (např. VALUE v Paříži v roce 2003, před několika lety v Milaně studie PROGRESS). Tato skutečnost se nijak nepodepsala na počtu účastníků, kterých bylo registrováno více než 6 000.

Madridské výstaviště sice působilo poněkud sterilním dojmem, poskytovalo však dostatek prostoru pro všechny aktivity přímo související s kongresem. Výstava farmaceutických firem měla ideální polohu, neboť byla umístěna na cestě k hlavnímu sálu a přímo sousedila s plochou pro postery a místem, kde se podávalo občerstvení. Všechny prostory byly dostatečně klimatizovány, přednáškové sály se nacházely v jednom křídle výstaviště a umožňovaly snadný přechod i v průběhu jednotlivých sekcí. Zasedání pracovních skupin Evropské společnosti pro hypertenzi bývala tradičně organizována po skončení hlavního kongresu. Novinkou letošního kongresu ESH bylo zařazení zasedání pracovních skupin do průběhu hlavního meetingu. Účast tak byla nepochybně větší a další výhodou bylo, že jednání pracovních skupin neprobíhala paralelně.

J. Rodicio, L. M. Ruilope (prezident kongresu), S. Kjeldsen (prezident ESH), G. Mancia při zahájení kongresu Troufám si však říci, že v místě konání kongresu (výstaviště na okraji města) nebylo nikdy více než 2 000 osob. Organizátoři kongresu původně počítali s pořádáním kongresu v centru města. Protože počet účastníků kongresu ESH v poslední době stabilně překračuje 5 000, bylo třeba přenést kongres na jiné místo a změnit i datum. Kongresy ESH jsou zpravidla zahajovány v pátek večer a ukončovány v pondělí večer. Změna místa kongresu s sebou přinesla i nucenou změnu časového uspořádání, které si vynutilo týdenní nepřítomnost na pracovišti. Se zvyšujícím se počtem účastníků všechny kongresy ztrácejí svá specifika a obvykle se stěhují na výstaviště na okrajích měst, a tak lze jen nostalgicky vzpomínat na starou milánskou univerzitu s jejími renesančními ambity, kde vznikla tradice evropských meetingů o hypertenzi.

18

Přestože byl registrován dostatečný počet účastníků, který je zárukou příznivé ekonomické bilance kongresu, v některých momentech jsem měla pocit, že se jedná o akci s napjatým rozpočtem (zahájení a ukončení kongresu, Award Ceremony). Díky zaměření prezidenta kongresu, byla letos více zastoupena nefrologická tematika. Časté opakování témat tak trochu připomínalo mlácení prázdné slámy. Výsledková sdělení se v poslední době těší podstatně menší pozornosti než přednášky postgraduálního charakteru.

The Jiří Widimský, sr. Award V rámci kongresu se již tradičně uděluje také několik cen za nejlepší práce (cena Björna Folkowa, Alberta Zanchettiho či Lennarta Hanssona); od pražského kongresu (2002) je mezi nimi i cena Jiřího Widimského sr. – ta byla letos udělena G. Bilovi (Krakov), L. Paulisovi (Bratislava) a O. Mayerovi jr. (Plzeň). Vzhledem k významu Ceny prof. Widimského, sr. uvádíme stručné souhrny prací vítězů.

systolic (S)BP, diastolic (D)BP and HR levels and standard deviations (SD) were computed for 24 h, daytime and nighttime. BP and HR nocturnal fall (NF) was also calculated. Changes in ABPM parameters between SL and CRM were assesses by Wilcoxon’s matched pairs test.

CHANGES IN AMBULATORY BLOOD PRESSURE AND HEART RATE IN HEALTHY SUBJECTS EXPOSED TO HIGH ALTITUDE HYPOXIA G. Bilo 1,2,3, G. Caldara 1, K. Styczkiewicz 1,3, A. Giglio 1, I. Riva 1, D. Susta 1, G. Savia 4, G. Mancia 1,2, G. Parati1 2 1 Cardiology Unit, San Luca Hospital, Istituto Auxologico Italiano, Milan; 2 Department of Clinical Medicine, University of Milano-Bicocca, Milan, Italy; 3 Cardiac Department, Jagiellonian University, Krakow, Poland; 4 Unit of Internal Medicine, St. Giuseppe Scientific Institute, Istituto Auxologico Italiano, Piancavallo, Italy

Results BP and HR means and NF values are shown in table No. 1. There were no significant differences in SD values between SL and QMH. A significant inverse correlation was found between age and increase in 24h and daytime HR (r = −0.60, p = 0.02 and r = −0.62, p = 0.02, respectively).

Acute exposure to high altitude hypobaric hypoxia is accompanied by important changes in cardiovascular regulation. Little is known on their impact on blood pressure (BP) and heart rate (HR) mean levels and variability assessed by 24 hour ambulatory BP monitoring (ABPM). The aim of the present study was to address this issue at the Capanna Regina Margherita (CRM), at 4 559 m above sea level (SL), Mount Rosa, Italian Alps.

Conclusions Acute exposure to hypoxia at high altitude induces marked increases in BP and HR all over the 24 hours. The BP increase is particularly evident at night, as indicated also by a tendency towards a blunted nocturnal fall of BP, in line with the known occurrence of periodic breathing during sleep at altitude. Younger subjects display a more pronounced tachycardiac response to high altitude.The ABPM patterns observed under exposure to high altitude hypoxia are similar to those seen in selected pathologic conditions, e.g., in the case of sleep apnoea syndromes.

Methods In 14 healthy lowlanders (8M/6F, age 39.6 ± 11.8, BMI 21.9 ± 3.2 kg/m2), 24h ABPM was performed by a TM2130 device at SL and 2–3 days after ascent to CRM. Average

SBP (mmHg)

J Hypertens 2006;24(Suppl 4):S154(Abstract: 5B.4)

DBP (mmHg)

HR (bpm)

SL

CMR

SL

CMR

SL

CMR

24h

122 ± 8.2

133.3 ± 15.8*

78.5 ± 7.4

83.9 ± 10.1*

69.7 ± 9

81.8 ± 15**

Day

128.4 ± 7.2

138 ± 17.2*

83.2 ± 6.9

86.7 ± 10.7

73.4 ± 10

85.4 ± 16**

Night

110.5 ± 12

123.9 ± 18.8*

69.6 ± 10.2

77.6 ± 11.5**

61.8 ± 8.9

73.8 ± 15.4**

NF (%)

14.1 ± 5.3

9.9 ± 10.5

16.7 ± 6.8

10.3 ± 9.4*

15.5 ± 8.4

13.5 ± 9.9

Table No. 1

*p < 0.05, **p < 0.01 vs. SL.

19

DIFFERENT DEFINITIONS OF DAY AND NIGHT AFFECT THE RELATION BETWEEN NOCTURNAL BLOOD PRESSURE FALL AND TARGET ORGAN DAMAGE IN HYPERTENSION

nondippers, respectively. LVMI was calculated according to the Penn convention.

G. Bilo 1,2,3, A. Giglio 2, K. Styczkiewicz 2,3, L. Lonati 2, K. Stolarz 3, A. Kwiecien-Sobstel 3, A. Maronati 2, G. Leonetti 2, K. Kawecka-Jaszcz 3, G. Mancia 1,2, G. Parati1 2 1 Department of Clinical Medicine, University of Milano-Bicocca, Milan; 2 Cardiology Unit, St. Luca Hospital, Istituto Auxologico Italiano, Milan, Italy; 3 Cardiac Department, Jagiellonian University, Krakow, Poland

Mean LVMI was 109.3 ± 32.7 g/m 2 (table No. 2).

Objective Nocturnal blood pressure fall (BPdip) during ambulatory BP monitoring (ABPM) is assessed based on different definitions of day and night subperiods. As compared to information on a subject’s degree of activity, definitions based on fixed criteria may lead to errors if transition times between wakefulness and sleep are not excluded. Whether these different definitions affect the relation of BPdip with hypertension target organ damage and cardiovascular events is still a matter of debate. The aim of this study was to explore whether different day and night definitions may affect the relation between BPdip and left ventricular mass index (LVMI).

Methods In 272 hypertensive patients from two hypertension centres in Milan (I) and Krakow (PL) (age 54.2 ± 1.9 years, 141 F, 131 M, BMI 27.6 ± 5.0 kg/m2), ABPM and echocardiography were carried out. Data analysis included calculation of 24h, daytime and nighttime average BP and BPdip. Day and night periods were defined based on: (1) wide fixed (WF) intervals (h7–23 day, 23–7 night); (2) narrow fixed (NF) intervals (h8–22 day, 0–6 night); (3) diary entries (Dia); (4) diary entries with exclusion of ± 1h around bedtime and awakening time (XDia). Subjects with BPdip ≥ or < 10 % were classified as dippers and

Results

Conclusions Excluding transitional periods around bedtime and awakening time increases the power of dipping classification in predicting LVMI. Narrow fixed criteria appear at least as good as diary-based day and night definition. The definition of day and night employed may thus affect the clinical relevance of BPdip, which may be underestimated by wide fixed criteria. J Hypertens 2006;24(suppl 4):S153(Abstract: 5B.2)

REGRESSION OF L-NAME-INDUCED HYPERTENSION: THE ROLE OF NO-PATHWAY AND ENDOTHELIUM-DERIVED CONSTRICTING FACTOR L. Paulis 1,2,3, J. Zicha 1, J. Kunes 1, S. Hojna 1, S. Kojsova 3, O. Pechanova 3, F. Simko 2 1 Institute of Physiology and Crc, Czech Academy of Sciences, Prague, Czech Republic; 2 Institute of Pathophysiology, School of Medicine, Comenius University, Bratislava, Slovak Republic; 3 Institute of Normal and Pathological Physiology, Slovak Academy of Sciences, Bratislava, Slovak Republic

Background N(G)-nitro-L-arginine-methyl ester (L-NAME)-induced hypertension is an attractive model of experimental hypertension. However, the mechanisms contributing to the maintenance of L-NAME hypertension are not completely understood. Our previous experiments have shown the release of cyclooxygenase-sensitive endothelium derived-constricting factor (EDCF) in the femoral artery

LVMI (g/m2) WF

NF

Dia

XDia

Non-Dippers (SBP)

114.0 ± 31.0

116.6 ± 30.5

116.8 ± 30.6

118.9 ± 30.3

Dippers (SBP)

104.5 ± 33.8

104.2 ± 34.5

103.9 ± 34.2

103.6 ± 34.5

0.017

0.002

0.001

0.0002

115.3 ± 33.5

119.4 ± 33.1

116.8 ± 33.1

118.3 ± 33.4

107 ± 29.9

106.4 ± 29.3

107.1 ± 30.1

107.2 ± 28.1

0.063

0.006

0.041

0.031

p value Non-Dippers (DBP) Dippers (DBP) p value

Table No. 2

20

contributing to constriction following transient relaxation after acetylcholine-stimulation in L-NAME rats. We aimed to investigate whether the regression of L-NAME hypertension is associated with improved NO-signaling, enhanced EDCF-signaling and vessel remodeling.

cessation of L-NAME, but persistent arterial structural alterations and enhanced formation of EDCF may maintain elevated blood pressure even after the restoration of NOS activity. Partially supported by VEGA 1/3429/0, APVT grant 51-02704, GA CR 305/03/0769 and IGA MH CR NR 7786-3/2004 grant. J Hypertens 2006;24(Suppl 4):S7(Abstract 1C.4)

J. Rodicio zahajuje madridský kongres

Methods Four groups of Wistar rats (n = 8 each) were investigated: 5-week control, L-NAME (40 mg/kg/day for 5 weeks), spontaneous recovery (L-NAME for 5 weeks followed by 3-week recovery) and 8-week control. Blood pressure (BP) was measured invasively. NO-synthase (NOS) activity in the aorta was determined by measuring the conversion of radioactive L-arginine to L-citrulline. Using a Mulvany wire myograph, the normalized inner diameter of the femoral artery, acetylcholine (ACh)-induced relaxations of norepinephrine (NE)-precontracted femoral and small mesenteric arteries and the influence of L-NAMEpreincubation on ACh-induced relaxations were evaluated. In the femoral arteries, also EDCF-mediated responses induced by ACh were determined.

Results L-NAME caused systolic and diastolic BP elevation accompanied by reduced inner femoral artery diameter, augmented EDCF-signaling and impaired NO-signaling indicated by decreased NOS activity in the aorta, impaired ACh-induced relaxations (dose-response curve shifted to higher Ach doses) and abolished sensitivity of ACh-induced relaxations to L-NAME preincubation in the femoral as well as small mesenteric arteries. During spontaneous recovery, complete restoration of NO-signaling took place. However, the inner diameter remained unaffected and augmented EDCF-signaling and BP were only partially restored.

Conclusion L-NAME administration leads to disruption of NO-signaling in vessels with large and small diameter. This impaired NO-signaling is fully reversible after the

L. M. Ruilope

VZTAH MEZI HLADINAMI VOLNÉHO THYROXINU, AORTÁLNÍ RIGIDITOU A A1166C MUTACÍ GENU PRO AT1-RECEPTOR ANGIOTENZINU II V OBECNÉ POPULACI O. Mayer jr., J. Filipovský, M. Pešta, M. Dolejšová, J. Hrbková Centrum preventivní kadiologie, II. Interní klinika, UK/LF a FN, Plzeň

Úvod Hormony štítné žlázy mají přímý proliferační účinek na kardiovaskulární systém, ovlivňují i expresi sympatiku a renin-angiotenzinového systému. Cílem naší analýzy bylo zjistit, zda i mírné změny hladin volného thyroxinu (fT4) budou spojeny se změnami aortální rigidity (měřené pomocí rychlosti pulzové vlny) a zda tento vztah může být modifikován polymorfismem genu pro AT1-receptor angiotenzinu II.

Metodika 249 osob (121 mužů, 128 žen, prům. věk 48,03 ± 0,70 let) bylo vybráno jako podvzorek plzeňského souboru studie post-MONICA. Rychlost pulzové vlny byla měřena pomocí zařízení Sphygmocor, mutace A1166C pomocí PCR. Sledované parametry byly porovnány podle kvintilů fT4: optimální (II.–IV. kvintil), nízký-normální (I. kvintil) a vysoký-normální (V. kvintil).

21

Nefrologická tematika Václav Monhart Renovaskulární hypertenze Borovec a kol. provedli u 187 nemocných s podezřením na renovaskulární stenotické onemocnění analýzu diagnostického přínosu nejčastěji používaných ultrasonografických ukazatelů – vrcholové systolické rychlosti v průběhu renální tepny (PSV – peak systolic velocity) a poměru PSV mezi abdominální aortou a renální tepnou (RAR – renal aortic ratio). U 133 stenóz renálních tepen potvrzených angiograficky (zúžení > 60%) byla při hodnotě PSV > 180 cm/s prokázána senzitivita 78 %. Poměr RAR > 3 je přínosný pouze u nemocných, kteří mají PSV v aortě nad 90 cm/s. Sergienko a kol. u 38 nemocných s renovaskulární hypertenzí ověřenou konvenční angiografií posuzovali výtěžnost neinvazivních metod. MRI angiografie vykázala senzitivitu 96 % a specificitu 89 %, radionuklidová scintigrafie s 99m-Tc-DTPA a podáním kaptoprilu dosáhla senzitivity 83 % a specificity 89 %.

Výsledky (viz tabulka) Závěr V našem souboru relativně zdravých probandů jsme nalezli, že i mírně zvýšené hladiny fT4 jsou spojeny se zvýšenou aortální rigiditou, tento vztah však dosáhl statistické významnosti pouze u nositelů homo- či heterozygotní A1166C mutace pro AT1-receptor. Podpořeno grantem IGA-MZ 7534-3.

stratifikace fT4 (rozmezí)

optimální (11,7–14.59 pmol/l)

Morganti hodnotil účinek perkutánní transluminální renální angioplastiky (PTRA) na renální funkce u 57 hypertoniků s jednostrannou (n = 36) a oboustrannou (n = 21) aterosklerotickou stenózou renální tepny. Za 1 rok po PTRA zjistil zlepšení renálních funkcí u 12 %, zhoršení u 16 % a u 72 % se renální funkce neměnily.

nízké-normální (9–11,6 pmol/l)

p1

vysoké-normální (14,60–22 pmol/l)

p2

Mutace A1166C nepřítomna: n

72

32

32

věk (roky)

47,7 ± 1,29

49,0 ± 2,17

0,45

51,34 ± 1,91

0,10

systolický TK* (mmHg)

122,6 ± 1,72

128,4 ± 3,40

0,12

130,6 ± 3,21

0,07

diastolický TK* (mmHg)

79,2 ± 1,06

81,4 ± 1,93

0,43

81,5 ± 1,57

0,50

aortální RPV* (m/sec)

7,38 ± 0,24

7,87 ± 0,41

0,40

8,06 ± 0,75

0,57

75

23

věk (roky)

46,0 ± 1,31

49,6 ± 1,98

0,17

49,4 ± 2,68

0,26

systolický TK* (mmHg)

123,5 ± 1,82

128,7 ± 3,19

0,33

133,5 ± 4.27

0,09

diastolický TK* (mmHg)

79,3 ± 1,14

82,4 ± 2,50

0,34

81,3 ± 2,85

0,89

aortální RPV* (m/sec)

7,26 ± 0,20

7,46 ± 0,42

0,88

8,63 ± 0,72

< 0,004

Homo- či heterozygot A1166C: n

Tabulka

22

15

průměr ± SEM; optimální vs. nízký-normální (p1), resp. vysoký-normální (p2), *adjustováno na věk a pohlaví; RPV = rychlost pulzové vlny

Při nezměné farmakologické léčbě se snížily hodnoty systolického TK a diastolický TK se normalizoval. Kolossvary a kol. v retrospektivní studii sledovali 37 nemocných s aterosklerotickou stenózou renální tepny (zúžení > 65 %) léčených PTRA + zavedením stentu. Pozorovali zlepšení kontroly hypertenze (posuzované snížením počtu a denní dávky antihypertenziv) u 16 % léčených. Renální funkce se zlepšily u 27 %, zhoršily u 30 % a zůstaly nezměněny u 43 % sledovaných osob. Ceral a kol. hodnotili v prospektivní studii 35 pacientů s aterosklerotickou stenózou renální arterie (zúžení > 60 %) léčenou PTRA + zavedením stentu (u 12 osob na obou tepnách). Po 3 měsících zjistili u 50 % léčených zlepšení kontroly hypertenze (pokles TK o 20/15 mmHg při nezměněné medikaci nebo snížení antihypertenzní léčby bez zvýšení TK), u nikoho nedošlo k jejímu vymizení. Renální funkce se zlepšily (pokles výchozí hodnoty sérového kreatininu o 15 %) u 28 %, zhoršily u 20 % a zůstaly nezměněny u 52 % léčených. Hartong a kol. sledovali po průměrnou dobu 4,5 roku 87 nemocných s aterosklerotickým renovaskulárním onemocněním léčených PTRA a zavedením stentu. V průběhu sledovaného období 31 % zemřelo a 12 % dospělo k potřebě náhrady funkce ledvin dialýzou či transplantací. U zbývajících 57 % pacientů významně klesl TK ze 164/93 na 139/79 mmHg (p < 0,001) a byly sníženy dávky antihypertenziv o 34 % (p < 0,001). Sérová hladina kreatininu se zvýšila ze 109 na 127 µmol/l (p < 0,001). Paschalis-Purtak a kol. při vyšetřování renálních tepen u 1 435 pacientů duplexní dopplerovskou sonografií prokázali u 5 osob aneurysma renální tepny – diagnóza byla potvrzená angiografií. U 4 z nich byla přítomna středně závažná až závažná hypertenze vyžadující kombinaci 3–5 antihypertenziv. Po úspěšné embolizační léčbě 4 osob pozorovali rozdílný vliv na výši TK – normotenzi bez medikace, zlepšení hypertenze s poklesem počtu podávaných léků, naopak u původně normotenzního nemocného se rozvinula hypertenze.

Hypertenze a onemocnění ledvin Kiss a kol. analyzovali data 38 372 hypertoniků z maďarského hypertenzního registru – prům. věk 61 let (> 85 % bylo starších 50 let), hladina sérového kreatininu 85,5 ± 26,3 µmol/l, vypočtená hodnota glomerulární filtrace (dle Cockrofta a Gaulta) 106 ± 90 ml/min. U 48 % bylo zjištěno různě závažné snížení hodnoty glomerulární filtrace, mikroalbuminurie byla přítomna u 15 % a proteinurie u 8 % hypertenzních nemocných. Bachorzewská-Gajewská a kol. zjišťovali prevalenci chronického onemocnění ledvin u 1 413 pacientů s ICHS indikovaných k provedení koronarografie. U 1 337 osob (588 s normotenzí a 749 s hypertenzí) s normální

hladinou sérového kreatininu byla vypočtena hodnota glomerulární filtrace pomocí rovnic dle MDRD, Cockrofta-Gaulta a Jeliffe. Vysoká prevalence chronického onemocnění ledvin (> 50 %) byla obdobná u normotoniků i u hypertoniků. U nemocných před koronarografií je žádoucí i v případě normální hodnoty sérového kreatininu znát filtrační funkci ledvin – pro posouzení rizika kontrastní nefropatie. Gorostidi a kol. v databázi 17 219 hypertoniků španělského ABPM registru identifikovali 882 (5,1 %) osob s renálním poškozením (u 594 mírného stupně, u 288 s renální insuficiencí). Prům. noční TK > 120/75 mmHg byl přítomen u 71,5 % s méně závažným a u 72,2 % se závažným postižením renální funkce. Obdobně vysoká byla i prevalence non-dipping profilu – 66,3 % a 70,1 %. Zjištěné abnormality zvyšují kardiovaskulární a renální riziko u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Dupuytren a kol. v multicentrické prospektivní studii (CARDIORENAL) sledovali 1 rok 14 540 dospělých léčených hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním rizikem (prům. věk 67 let). Výskyt renálního poškození (glomerul. filtrace < 60 ml/min.) byl na začátku u 868 osob, v průběhu 1 roku zjištěno 730 nových případů (roční incidence 5 %), nutnost náhrady funkce ledvin dialýzou či transplantací u 20 nemocných. Výskyt proteinurie > 5 g/24 hod. (na začátku studie u 908 osob) se za 1 rok zvýšil o 181 nových pacientů – u 60 z nich se současně sníženou funkcí ledvin. Pacienti s renálním postižením byli vyššího věku, častěji ženy, nebyl rozdíl v hodnotách krevního tlaku oproti hypertonikům bez renálního postižení (139,7/80,3 vs 140,0/80,3 mmHg). Voiculescu a kol. porovnávali u 223 pacientů s chronickým nediabetickým onemocněním ledvin, hypertenzí a chronickou reální insuficiencí výskyt poruch cirkadiánního rytmu TK v průběhu 24 hod. ABPM. Non-dipping profil profil byl častější u glomerulonefritid (72 %) ve srovnání s polycystózou ledvin (65 %), tubulointersticiálními nefritidami (59 %) a nefroangiosklerózou (49 %). Ergun a kol. ultrasonograficky vyšetřili 43 nemocných s esenciální hypertenzí (prům. věk 59 let, prům. trvání hypertenze 10,5 roku). Na základě nálezů převažujících patologických změn v levé ledvině se domnívají, že nefroskleróza u primární hypertenze začíná nejdříve v levé ledvině. Jabary a kol. v desetileté retrospektivní studii pátrali u 1 845 pacientů s esenciální hypertenzí po klinických projevech nefrosklerózy (zvýšený sérový kreatinin, proteinurie < 1 g/24 hod., normální velikost ledvin, přítomnost jiného orgánového poškození, dlouhodobá anamnéza hypertenze). Kritéria splnilo 101 osob (5,8 %). Pouze 3 nemocní vyžadovali zahájení dialyzační léčby pro terminální chronické renální selhání.

23

Van Zuilen a kol. v rámci multicentrické randomizované studie MASTERPLAN sledovali u 360 pacientů s chronickým ledvinným onemocněním (prům. věk 58 let, prům. glomerulární filtrace 36,4 ml/min.) úspěšnost dosažení cílových hodnot krevního tlaku. U 59 % osob bez proteinurie a 55 % s mikroalbuminurií byl zjištěn TK 135/80 mmHg, ale jen 22 % proteinurických nemocných dosáhlo hodnoty 125/75 mmHg. Překvapující bylo, že u 21 % proteinurických a 22 % mikroalbuminurických pacientů nebyly v léčbě zastoupeny ACE inhibitory či AT1-blokátory.

Endokrinní aspekty arteriální hypertenze Jiří Widimský jr. V průběhu kongresu byla největší pozornost v oblasti endokrinních aspektů arteriální hypertenze věnována problematice primárního hyperaldosteronismu (PH), o čemž svědčí i zařazení přehledné přednášky jak léčit toto onemocnění do sekce „How to“ vedené pracovní skupinou Endokrinní hypertenze. Opakovaně se ukazuje, že PA je nejen nejčastější formou endokrinní hypertenze, ale i nejčastějším typem sekundární hypertenze s vysokou prevalencí 5–12 % u neselektované populace nemocných s arteriální hypertenzí.

Jaké nejzajímavější poznatky zazněly ve vztahu k endokrinním aspektům hypertenze v průběhu kongresu? Rossi se spolupracovníky zjistili lokální tvorbu adiponektinu a expresi jeho receptorů v lidské normální i patologicky (aldosteron – produkující adenom) změněné tkáni nadledvin. Pizzolo se spolupracovníky porovnali na velkém souboru nemocných hodnotu plazmatického aldosteronu měřeného konvenční radioimunoanalýzou (RIA) s aldosteronem měřeným automatickou chemiluminiscenční metodou. Toto srovnání je z praktického hlediska velmi užitečné, protože v celé řadě laboratoří se nyní přechází na používání automatického zpracování nejrůznějších látek včetně steroidů chemiluminiscenční metodou, dovolující měření velkého množství vzorků v kratším čase oproti běžné RIA. Pizzolo se spolupracovníky však při použití chemiluminiscence (CHL) zjistili významně nižší hladiny aldosteronu a rovněž nepříliš dobrou korelaci mezi oběma metodami. Zdá se tak, že pro diagnostiku poruch sekrece aldosteronu zůstává nadále RIA vhodnější metodou. Pokud se CHL bude používat, je nutné, aby se vytvořily podstatně nižší normy plazmatických hladin aldosteronu. Fallo se spolupracovníky zjistili vyšší prevalenci metabolického syndromu a hyperglykemie (41 % vs. 30 %, p = 0,05, 27 % vs. 15 %, p = 0,05 resp.) u primárního hyperaldosteronismu (PH) ve srovnání s esenciální

24

hypertenzí. Je tedy vhodné pomýšlet na možnost PH i u nemocných se zdánlivě jasnou esenciální hypertenzí v rámci metabolického syndromu. Castellano se spolupracovníky nalezli relativně vysoký výskyt (22 %) mutací Von-Hippel Lindau genu a genu pro sukcinát dehydrogenázu u pacientů se sporadickým feochromocytomem. Zdá se tak, že genetická analýza (včetně dalších mutací jako je gen RET, ev. i NF1) by měla být prováděna u všech pacientů s potvrzeným feochromocytomem. Ziaja a kol. zjistili na souboru 49 hypertoniků s odoperovaným incidentalomem u relativně vysokého procenta (43 %) zlepšení kontroly hypertenze. Tyto výsledky naznačují, že by řada incidentalomů mohla ve skutečnosti mít latentní hormonální hyperfunkci. Caruso se spolupracovníky nalezli relativně vysokou prevalenci hypertenze (58 %) u primární hyperparatyreózy (HPT). Nemocní s HPT měli ve srovnání s esenciální hypertenzí i častější chybění nočního poklesu krevního tlaku (TK). Kopras se spolupracovníky se zabývali výskytem poruch regulace TK u normotenzních nemocných s hypotyreozou. Přítomnost snížené funkce štítné žlázy vedla ke zmírnění nočního poklesu TK.

Jaké aktivní příspěvky z České republiky byly v endokrinní sekci prezentovány? Zelinka se spolupracovníky zjistili zvýšený počet leukocytů/neutrofilů a trombocytů u feochromocytomu ve srovnání s esenciální hypertenzí, primárním hyperaldosteronismem a zdravými kontrolami. Všechny tyto laboratorní změny poklesly po provedené adrenalektomii s normalizací katecholaminů. Štrauch a kol. analyzovali rychlost pulzové vlny (PWV) u feochromocytomu (feo), esenciální hypertenze (EH) a zdravých normotenzních osob srovnatelného věku. Nebyly zjištěny rozdíly PWV mezi feo a EH. Normotenzní pacienti s feo měli však vyšší PWV oproti zdravým normotenzním osobám. Petrák se spoluautory zjistili vyšší hladiny CRP u feochromocytomu oproti zdravým osobám srovnatelného věku. Adrenalektomie vedla k výraznému poklesu hladin CRP. Zvýšené hladiny CRP tak mohou participovat na pozorovaném vyšším kardiovaskulárním riziku u feochromocytomu. Widimský a kol. se zabývali výskytem familiárního hyperaldosteronismu (FH) v České republice genetickou analýzou 100 pacientů s primárním hyperaldosteronismem (PH). Potvrdil se původní předpoklad, že FH je velmi vzácným onemocněním s nízkou prevalencí (2 %) mezi osobami s potvrzeným PH. Genetické vyšetření má tak smysl provádět jen u mladších osob s potvrzeným PH.

VÝSLEDKY VELKÝCH KLINICKÝCH STUDIÍ

Zjišťování vlastností velkých tepen – nadešel čas, kdy se metody měření uplatní v klinické praxi? Jan Filipovský Dlouhou dobu je známo, že se kvalita tepenné stěny podílí na vzniku a rozvoji arteriální hypertenze. Tepny hrají největší roli u hypertenze ve stáří, pro které je typické, že aorta ztrácí svou pružnost, a tím trpí její nárazníková neboli pružníková funkce a vzniká systolická hypertenze. V současné době je prokázáno, že porucha funkce tepen se uplatňuje také u mladších jedinců s hypertenzí, jak ukazují i naše vlastní data.1 Otázka kauzality je zcela otevřená: nevíme, zda jsou velké rigidní tepny pouhým důsledkem dlouhotrvající hypertenze nebo zda se může jednat o primární poruchu podílející se na vzniku hypertenze. V každém případě se poruchy funkce tepenného systému řadí mezi základní mechanizmy vzniku a rozvoje hypertenze, a to spolu s poruchami funkce srdce, mozku, ledvin, intermediárního metabolizmu a dalších. Velké tepny mají dvě hlavní funkce: jde o funkci vedení („conduit function“) a nárazníkovou funkci („buffering, dampening nebo cushioning function“ v anglické terminologii). Funkce vedení, tj. doprava krve do cílových orgánů, trpí především tehdy, je-li průsvit tepen zúžen, jak je tomu především při pokročilé ateroskleróze. Nárazníková funkce je zhoršena tehdy, jestliže je stěna tepen tuhá, tepny nejsou schopny zmírňovat nárazy krve během systoly a snižovat rozdíly krevního tlaku mezi systolou a diastolou. Právě tato funkce, která je úkolem především centrálních tepen – aorty a jejích větví – je nejvíce postižena při arteriální hypertenzi. Stěna centrálních tepen má za normálních okolností vysoký obsah elastinu a nižší obsah kolagenu. Elastin umožňuje rozpínání tepenné stěny během systoly, a tím přeměnu kinetické energie v energii potenciální. Kolagen je podstatně pevnější a uplatňuje se teprve při vyšším tlaku. S přibývajícím věkem a vlivem dlouhotrvající hypertenze dochází k úbytku elastinových vláken a jejich nahrazení vlákny kolagenovými; u zbylých elastinových vláken dochází k defragmentaci. Vazivová vlákna jsou neustále obměňována: jejich odbourávání a novotvorbu řídí složitý systém matrixmetaloproteináz a jejich inhibitorů. Je pravděpodobné, že kromě zmíněných mechanických vlivů na kvalitu vaziva cévní stěny se uplatňují i jiné neznámé mechanizmy, které ovlivňují obnovu vaziva prostřednictvím uvedeného enzymatického systému.

25

U ostatních systémů, které se podílejí na vzniku hypertenze, máme v současné době většinou k dispozici jednoznačný parametr ukazující, nakolik je příslušný orgán nebo systém postižen při hypertenzi: postižení srdce odráží hmotnost levé srdeční komory zjištěná echokardiograficky, poškození ledvin ukazuje hodnota kreatininu. Zjišťování změn tepenného systému je daleko složitější. Různé tepenné oddíly mají totiž různou úlohu a každá používaná metoda je schopna vyšetřit pouze některou z funkcí příslušné tepny. Přehled nejčastěji užívaných metod vyšetření tepenného systému je uveden v tabulce. Nejjednodušším parametrem, používaným již dlouhou dobu, je pulzní tlak, starším názvem tlaková amplituda. Jde o rozdíl systolického a diastolického krevního tlaku. Pulzní tlak charakterizuje nárazníkovou funkci centrálních tepen. Již koncem 80. let minulého století francouzští autoři prokázali, že jeho hodnota předpovídá pravděpodobnost kardiovasku-

Nejdůležitější vyšetření používaná ke zjištění vlastností cévního systému Pulzní tlak Propagace pulzové vlny Odhad centrálního systolického krevního tlaku z analýzy tvaru pulzové vlny Měření tloušťky komplexu intimy-médie na krkavici Poddajnost a roztažnost velkých tepen Endoteliální funkce Mikrocirkulace:

Tabulka

laser doppler flowmetrie kapilaroskopie biopsie tukové tkáně

(mmHg) (mmHg) (mmHg)

150 100 věk 68 let

50 150 100

věk 54 let

50 150 100 50

věk 24 let

renální tepna

a. femoralis a. iliaca

hrudní aorta ascendentní aorta

Tlakové vlny registrované ve velkých tepnách u různě starých jedinců. Ve věku 24 let se zvyšuje amplituda tlakové vlny přibližně o 60 % během postupu v tepenném řečišti, ve věku 68 let není prakticky žádná amplifikace krevního tlaku.

Graf č. 1

130

(mmHg)

(mmHg)

A 120 110

130 120 110

100

100

90

90

80

80 70

70 0

200

2

1

2

1

400

600

0

800 1000

200

400

600

800 1000

(ms)

(ms)

190

(mmHg)

(mmHg)

B 170

150

130

130 110 1 2

90 0

300

1

90 600

900 1200 1600

(ms)

26

170

150

110

Graf č. 2

190

0

2

300

600

900 1200 1600

(ms)

Typický tvar tlakové vlny u mladého (A) a staršího jedince (B). Grafy vlevo znázorňují tvar vlny registrované na radiální tepně, vpravo v centrálním řečišti. Čísla 1 a 2 na ose x odpovídají vrcholům primární a sekundární tlakové vlny. Křivky A byly registrovány u 22letého muže, TK na brachiální tepně je 127/79 mmHg, odhadnutý centrální TK je 107/80 mmHg. Druhotná vlna je nižší než primární jak v periferním, tak v centrálním řečišti. Křivky B byly registrovány u 78leté ženy, TK na brachiální tepně je 188/98 mmHg, centrální TK 182/99 mmHg, sekundární vlna zvyšuje oproti primární vlně centrální pulzní TK o 32 mmHg. Vlastní pozorování.

lárních příhod, a to nezávisle na středním krevním tlaku a dalších běžných rizikových faktorech.2 Tento snadno zjistitelný parametr má však jedno úskalí: při jeho výpočtu vycházíme z krevního tlaku měřeného běžným způsobem na brachiální tepně, ale podle jeho hodnoty posuzujeme vlastnosti centrálního řečiště. Pulzní tlak v brachiální tepně a v aortě se může značně lišit, a proto pulzní tlak zjištěný z běžně měřených hodnot krevního tlaku má jen orientační význam. Propagace pulzové vlny (pulse wave velocity – PWV) je metoda, která je dnes považována za zlatý standard, jakým způsobem neinvazivně určovat rigiditu stěny určitého tepenného úseku. Nejdůležitější je měření na aortě, které se provádí mezi krkavicí a stehenní tepnou. Také tento parametr je prokazatelně významný v predikci kardiovaskulárních příhod, a to především u nemocných s pokročilým ledvinným selháním a u jedinců s hypertenzí.3,4 Měření tloušťky komplexu intimy-médie na krkavici je metodou, která je jako jediná z cévních vyšetření uvedena v současných Doporučeních pro diagnostiku a léčbu hypertenze Evropské společnosti pro hypertenzi;5 podle její hodnoty je posuzován stupeň cévních změn u hypertonika (hodnota nad 0,9 mm je považována za patologickou). Je třeba si uvědomit její úskalí: metoda má horší reprodukovatelnost a její pomocí zjišťujeme tloušťku intimy-médie na jediném místě cévy, zatímco např. vyšetření propagace pulzové vlny postihuje vlastnost určitého arteriálního segmentu jako celku. Jedná se pouze o morfologické a nikoliv o funkční vyšetření. Další metodiky uvedené v tabulce, tj. poddajnost a roztažnost, vyšetření endoteliální funkce na tepnách horní končetiny a všechny způsoby vyšetření mikrocirkulace, jsou typickými výzkumnými nástroji. Zjišťování centrálního krevního tlaku, tj. tlaku v aortě a dalších tepnách s převahou elastických vláken (krkavice, věnčité tepny), nabývá na významu. Centrální tlak se může lišit od tlaku měřeného na brachiální tepně především ze dvou důvodů: 1. Primární tlaková vlna, generovaná levou srdeční komorou během systoly, je u zdravého mladého jedince v aortě nízká, protože část tlakové energie absorbuje elastická stěna aorty. Tlaková vlna se s postupem do periferie zvyšuje, neboť se dostává do řečiště, jehož stěny mají vyšší obsah kolagenu. Postupné zvyšování tlakové vlny při jejím postupu do periferie nazýváme amplifikací krevního tlaku (viz graf č. 1). 2. Odraz tlakové vlny je druhým faktorem určujícím úroveň centrálního tlaku. Když primární tlaková vlna dorazí do periferního řečiště, dochází k jejímu odrazu v místech, kde se tepny štěpí na drobnější větve. Druhotná tlaková vlna pak běží zpět směrem do centrálního řečiště. Rychlost šíření tlakové vlny se pohybuje od 5 do 20 m/s, což je vzhledem k velikosti tepenného systému u člověka vysoká rychlost, a proto dochází k interferenci primárního a sekundárního vlnění (a také generování vln vyššího řádu). Jestliže registrujeme tvar tlakové vlny v aortě,

zjišťujeme, že u zdravého jedince mladšího věku spadá druhotná vlna do pozdní systoly; vrchol druhotné vlny nebývá vyšší než vrchol primární vlny, a proto tato odražená vlna neovlivňuje výši systolického centrálního krevního tlaku (graf č. 2). Pokud je ovšem odraz větší, např. při periferní vazokonstrikci, a pokud je při rigiditě tepenného systému rychlost propagace primární i sekundární vlny vysoká, bývá druhotná vlna vysoká a spadá do časnější fáze systoly, takže může nasedat na primární tlakovou vlnu a značně zvyšovat systolický (a pulzní) krevní tlak. Z obou uvedených důvodů, tj. pro poruchu nárazníkové funkce centrálních tepen a pro výrazný odraz tlakových vln, jsou ve stáří hodnoty centrálního krevního tlaku podobné jako hodnoty krevního tlaku měřeného na brachiální tepně. Naproti tomu u mladého zdravého jedince je krevní tlak na brachiální tepně vyšší než v centrálním řečišti. Protože míra amplifikace krevního tlaku mezi aortou a periferním řečištěm je individuální, nejsme schopni určit centrální krevní tlak s dostatečnou přesností, pokud provádíme měření pouze obvyklým způsobem na brachiální tepně. Z tohoto důvodu byla zavedena metoda analýzy pulzové vlny. Přesný tvar pulzové vlny je registrován velmi citlivou sondou, která se přikládá na tepnu přístupnou palpaci – nejčastěji na radiální tepnu – jde o tzv. aplanační tonometrii. Pulzová vlna je registrována zhruba osmkrát a počítač generuje její průměrný tvar, který je ukázán v grafu č. 2. Při vyvíjení této metodiky byly zároveň s neinvazivní registrací periferní pulzové vlny invazivně registrovány vlny v aortě. Porovnáním tvaru periferních a centrálních vln bylo možno odvodit matematickou funkci, pomocí které lze odhadnout tvar tlakové křivky v aortě z tvaru periferní vlny. Pomocí validizačních studií provedených v nezávislých centrech se ukázalo, že tato jedna funkce odhaduje centrální tvar vlny s dostatečnou přesností u všech dospělých osob a u obou pohlaví. Je samozřejmé, že se jedná o pouhý odhad centrálních parametrů, nikoli jejich přesné měření, a proto bychom neměli význam metody přeceňovat. Naproti tomu se jedná o velmi jednoduchou neinvazivní metodu, která může být běžně prováděna v ordinaci. Metoda analýzy pulzové vlny byla po dlouhou dobu pouhým výzkumným nástrojem. Studie CAFE, která je podrobně rozebrána v tomto čísle bulletinu, znamená přelom v chápání této problematiky. Tato intervenční studie srovnávala dva způsoby léčby hypertenze u poměrně rozsáhlého souboru.6 Krevní tlak měřený na brachiální tepně byl léčbou snížen stejnou měrou v obou intervenovaných skupinách, ale centrální systolický krevní tlak odhadnutý metodou analýzy pulzové vlny se významně lišil. Skupina s vyšším centrálním krevním tlakem měla vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod. Proto tento parametr může určovat kardiovaskulární prognózu přesněji než krevní tlak měřený na brachiální tepně. Cesta k širšímu použití této metody v klinické praxi je otevřena, výsledky studie CAFE však musí být ověřeny v dalších větších studiích. Dalším krokem bude stanovení cílových hodnot centrálního krevního tlaku při léčbě. Pokud budou tyto podmínky splněny, bude odhad centrálního krevního tlaku přispívat k výběru optimální léčby u nemocného s hypertenzí.

27

Literatura 1. Kučerová J, Filipovský J, Staessen JA et al. Arterial characteristics in normotensive offspring of parents with or without a history of hypertension. Am J Hypertens 2006;19:264–9.

4. Blacher J, Safar ME, Guerin AP et al. Aortic pulse wave velocity index and mortality in end-stage renal disease. Kidney Int 2003;63:1852–60.

2. Darné B, Girerd X, Safar M et al. Pulsatile versus steady component of blood pressure: a cross-sectional analysis and a prospective analysis on cardiovascular mortality. Hypertension 1989;13:392–400.

5. ESH – ESC Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011–53.

3. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002;39:10–15.

6. Williams B, Lacy PS, Thom SM et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation 2006;113:1213–25.

Studie CAFE Conduit Artery Function Evaluation study Jiří Widimský sr. Zátěž levé komory a centrální tlakové parametry nejsou ovlivňovány jen minutovým srdečním výdejem a periferní cévní rezistencí, ale také poddajností hlavních velkých tepen a časováním a velikostí odražených pulzových vln. Dosavadní studie léčby hypertenze však poddajnosti hlavních velkých tepen nevěnovaly pozornost. Vycházelo se z předpokladu, že periferní krevní tlak měřený nepřímo na a. brachialis odpovídá i centrálnímu krevnímu tlaku v aortě a že zejména změny tlaku v a. brachialis odpovídají změnám centrálního aortálního tlaku. Studie CAFE,1 která byla podstudií studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), je vlastně první velkou studií léčby hypertenze, která si vzala za cíl neurčovat pouze změny krevního tlaku měřeného na brachiální tepně, ale také analyzovat změny pulzové vlny na a. radialis a propočítávat centrální tlak v aortě. Studie CAFE porovnávala stejně jako studie ASCOT léčbu hypertenze amlodipinem ± perindoprilem s léčbou atenololem ± bendroflumethiazidem (thiazidové diuretikum).

hypertrofie levé komory srdeční, EKG změny odpovídající ischemii myokardu, diabetes mellitus 2. typu, ischemická choroba tepen dolních končetin, cerebrovaskulární onemocnění, mikroalbuminurie nebo proteinurie, poměr celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu > 6 nebo rodinná anamnéza předčasné ischemické choroby srdeční. Do studie ASCOT nemohli být zařazeni pacienti po infarktu myokardu, dále pacienti s léčenou anginou pectoris, pacienti po cévní mozkové příhodě v předcházejících 3 měsících, pacienti s plazmatickou koncentrací triglyceridů > 400 mg%, dále pacienti se srdečním selháním, nekontrolovanými arytmiemi nebo jakoukoliv klinicky významnou hematologickou nebo biochemickou abnormalitou. Studie CAFE se účastnilo 2 199 pacientů. Většina z nich byla již dříve léčena pro hypertenzi (zhruba 90 % ve studii CAFE, 81 % ve studii ASCOT). Nábor do studie CAFE byl zahájen 1 rok po randomizaci do studie ASCOT. Autoři se chtěli vyhnout časným změnám krevního tlaku při titraci léků.

Do studie byli zařazeni hypertonici ve věkovém rozmezí 40 –79 let, průměrného věku 63 let. Pacienti museli mít buď neléčenou hypertenzi (menšina) se systolickým tlakem ≥160 mmHg, nebo diastolickým tlakem ≥ 100 mmHg. Léčení hypertonici museli mít systolický tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický tlak ≥ 90 mmHg.

Metodika

Pro zařazení do studie bylo nutné, aby pacienti měli kromě hypertenze minimálně tři další rizikové faktory. Patřily mezi ně: mužské pohlaví, kouření, věk nad 55 let,

Průměrná doba sledování činila 3 roky. Veškerá data byla přenášena do koordinačního centra studie CAFE v Leicesteru (Velká Británie).

28

Ve studii CAFE byla použita analýza pulzové vlny, která byla registrována metodou aplanační tonometrie na radiální tepně pomocí přístroje SphygmoCor. Každý účastník studie CAFE musel mít alespoň 2 měření.

Krevní tlak na a. brachialis byl měřen vsedě po 5 minutách klidu kalibrovaným, semiautomatickým oscilometrickým digitálním přístrojem Omron 705 CP. Měření TK bylo prováděno v tiché místnosti 3x po sobě v pětiminutových intervalech. Průměr posledních dvou měření byl považován za reprezentativní tlak na a. brachialis. Po posledním měření krevního tlaku na a. brachialis byly na a. radialis na stejné paži Millarovým tonometrem (SPC 301, Millar Instruments) zaznamenávány pulzové vlny po dobu 10 s. Tvary křivek zpracovával software přístroje SphygmoCor (verze 7, AtCor; propočítává průměrný tvar pulzové vlny na a. radialis a derivuje centrální pulzovou křivku v aortě). Variabilita stanovení centrálního systolického tlaku činila mezi jednotlivými pracovníky 0,3 ± 2,9 mmHg a 1,5 ± 5,9 % pro augmentační index. Jedna ze slabin použité metodiky je dána skutečností, že výpočet centrálního tlaku v aortě závisí na přesnosti měření tlaku na a. brachialis.

Výsledky Na konci studie CAFE významně klesl TK na a. brachialis v obou skupinách: o 26/13,8 mmHg ve skupině hypertoniků léčené atenololem ± bendroflumethiazidem a o 27,8/15,7mmHg ve skupině hypertoniků léčené amlodipinem ± perindoprilem. Naprostá většina nemocných (95 %) zařazených do studie CAFE užívala na konci studie nejméně dvě antihypertenziva, jen 3,5 % pacientů zůstalo na monoterapii atenololem a 7,0 % na monoterapii amlodipinem. Přestože rozdíly systolického tlaku na a. brachialis byly během studie CAFE nevýznamné, derivovaný centrální systolický tlak v aortě byl významně nižší ve skupině léčené amlodipinem ± perindoprilem (rozdíl 4,3 mmHg; 95 % CI 3,3 – 5,4, p < 0,0001). Tento rozdíl přetrvával po celou dobu trvání studie CAFE. Centrální diastolický tlak v aortě se lišil méně (rozdíl 1,4 mmHg; 95% CI 0,6–2,1; p < 0,001). Také centrální pulzní tlak byl v průběhu studie CAFE významně nižší ve skupině léčené amlodipinem ± perindoprilem (rozdíl 3,0 mmHg; 95% CI 2,1–3,9, p < 0,0001).

Diskuse Autoři se domnívají, že zjištěné rozdíly jsou způsobeny hlavně vlivem betablokátoru atenololu, vedoucímu ke zpomalení tepové frekvence, a tím ke změně časového průběhu systolické ejekce. Tomu odpovídají i nálezy studie REASON,2 kde kombinace nízkých dávek perindoprilu a indapamidu více snížila centrální systolický tlak v aortě než betablokátor atenolol. Zpomalení tepové frekvence betablokátorem prodlužuje systolickou ejekční dobu. V důsledku toho se vrchol primární vlny objeví později a zvýší se pravděpodobnost, že druhotná vlna, která za normálních okolností spadá do pozdní systoly, se v aortě setká s opožděným vrcholem primární vlny, nasedne na něj a zvýší centrální systolický krevní tlak. Experimentální i klinické studie již dříve

ukázaly, že betablokátory i při stejném snížení krevního tlaku jsou méně účinné v dosažení regrese hypertrofie levé komory, regrese tloušťky intimy karotid a v ovlivnění struktury odporových tepen. Je možné, že tyto rozdíly jsou způsobeny menším ovlivněním centrálního systolického tlaku v aortě. Vysvětlení autorů je, jak sami přiznávají, hypotetické. Nejcennějším nálezem studie je objev, že různá antihypertenziva mohou mít stejný účinek na nepřímo měřený krevní tlak na a. brachialis, ale různý účinek na derivovaný centrální tlak v aortě. Je možné, že zjištěné rozdíly změn centrálního aortálního tlaku zjištěné ve studii CAFE mezi léčbou amlodipinem ± perindoprilem a atenololem ± bendroflumethiazidem se mohou podílet na vysvětlení výsledků studie ASCOT-BPLA. Je však třeba zdůraznit, že pochybnosti o tom, zda mají betablokátory být léky prvé volby v léčbě hypertenze starších osob vyslovil již Messerli a kol. 2004.3 Carlberg a kol. 2004 4 provedli meta-analýzu studií používajících atenolol jako referenční lék a dospěli k názoru, že je málo účinný v léčbě nekomplikované hypertenze. Ke stejnému závěru dospěla ve své práci o rok později další skupina švédských autorů.5 Tyto názory se zobrazily v poslední verzi britských doporučení pro léčbu hypertenze.6 Betablokátory zůstávají plně indikovány u pacientů s anginou pectoris a u pacientů po infarktu myokardu. Nicméně u nekomplikované hypertenze považují britské směrnice za vhodné následující tři hlavní skupiny antihypertenziv: inhibitory ACE, blokátory kalciových kanálů a diuretika.

Literatura 1. Williams B, Lacy PS, Tom SM et al. for the CAFE Steering Committee and Writing Committee.The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Díifferential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Circulation 2006;113:1213–25. 2. London GM, Asmar RG, O´Rourke M, Safar ME on behalf of the REASON Investigators. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol 2004;43:92–9. 3. Messerli FH, Grossman F, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA 1998;278:1903–7. 4. Carlberg B, Samuelsson G, Lindholm LH. Atenolol in hypertension. Is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684–9. 5. Lindholm LH, Carlberg B. Samuelsson O. Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545–53. 6. NICE/BHS. Clinical guideline 34: hypertension: management of hypertension in adults in primary care: http:www.niveco.org.uk/ G034guidance (accessed June 28; 2006).

29

Studie FEVER The Felodipine EVEnt Reduction – randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie u čínských pacientů s hypertenzí Souček Miroslav, Plachý Martin Studie FEVER si dala za cíl porovnat výskyt CMP a ostatních kardiovaskulárních (KV) příhod u hypertoniků léčených kombinací (nízká dávka diuretika a nízká dávka blokátoru kalciového kanálu) s hypertoniky léčenými monoterapií (pouze nízká dávka diuretika). Hypertenze definovaná systolickým tlakem (STK) ≥ 140 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem (DTK) ≥ 90 mmHg dosahuje v Číně vysoké prevalence (18,8 % podle National Nutritional Survey 2002) a předpokládá se další nárůst v prvních desetiletích 21. století. Každý rok je v Číně zaznamenáno více než 1,5 milionu nových CMP. Nedávné výsledky prospektivního průzkumu v Číně a asijsko-pacifické oblasti ukázaly strmější vztah mezi hypertenzí a CMP než byl zaznamenán v západoevropských studiích. To znamená, že intenzivnější léčba hypertenze by mohla mít podstatný vliv na snížení CMP a KV morbiditu a mortalitu. Studie byla naplánována tak, aby zahrnula pacienty s hypertenzí, léčené i neléčené, kteří dostali jako první krok nízkou dávku diuretik a po snížení krevního tlaku byli náhodně zařazeni buď do skupiny s podáváním nízké dávky kalciového antagonisty felodipinu (s prodlouženým uvolňováním), nebo placeba. V případě, že STK neklesl pod hodnotu 160 mmHg, případně DTK pod hodnotu 95 mmHg, podávali další diuretikum nebo další antihypertenziva (s výjimkou kalciových antagonistů). Studie FEVER sledovala rozdíl mezi intenzivnější a méně intenzivní léčbou krevního tlaku a porovnala terapii kombinací nízkých dávek diuretik s nízkými dávkami blokátoru kalciového kanálu s monoterapií nízkými dávkami diuretik. Takovéto hodnocení zatím nebylo dříve provedeno. Do studie FEVER byli zařazeni pacienti obojího pohlaví ve věku 50–79 let, kteří v době úvodního vyšetření splňovali následující podmínky: 1. STK nejvýše 210 mmHg, DTK nejvýše 115 mmHg, pokud již byli léčeni pro hypertenzi; nebo 2. STK v rozsahu 160–210 mmHg nebo DTK v rozsahu 95–115 mmHg, pokud léčeni nebyli. Hodnoty krevního tlaku v uvedených mezích musely být potvrzeny nejméně při dvou návštěvách, provedených s časovým odstupem dvou týdnů. U pacientů s hypertenzí (mladších 60 let) byla navíc požadována jedna kardiovaskulární příhoda (infarkt myokardu nebo mozková příhoda dříve než v posledních 6 měsících; stabilní angina pectoris nebo klinicky prokázaná koronární příhoda; městnavé

30

srdeční selhání NYHA II; ischemická choroba DK) v anamnéze nebo její klinický průkaz nebo přítomnost nejméně dvou kardiovaskulárních rizikových faktorů (pro muže: v současnosti kouří více než jednu cigaretu denně po dobu nejméně jednoho roku; celkový cholesterol v séru > 5,7 mmol/l v předchozím roce nebo léčba hypolipidemiky; diabetes mellitus; hypertrofie levé komory srdeční podle kritérií EKG – Sokolow a Lyon; proteinurie hodnocená papírkovým testem „+“ a vyšší; nadváha nebo obezita BMI nad 27 kg/m2). U pacientů nad 60 let postačovala přítomnost nejméně jednoho z rizikových faktorů. Hlavním vylučovacím kritériem byla mozková příhoda nebo infarkt myokardu v posledních 6 měsících; sekundární hypertenze; nestabilní angina pectoris; kardiomyopatie nebo závažná chlopenní vada; hladina kreatininu v séru vyšší než 178 µmol/l; diabetes mellitus (glukóza v plazmě nalačno při terapii > 10 mmol/l; vážná plicní nebo jaterní choroba; známé kontraindikace k podávání léků používaných v rámci studie; neochota ke spolupráci. Všichni pacienti splňující kritéria pro zařazení dostali ihned po přerušení dosavadní terapie hypertenze nezaslepenou dávku hydrochlorothiazidu 12,5 mg jednou denně. V prvních 6 týdnech byli pacienti kontrolování jednou za dva týdny. Na konci tohoto šestitýdenního období byli pacienti s hodnotami STK v rozmezí 140–180 mmHg nebo DTK v rozmezí 90–100 mmHg náhodně zařazeni do jedné ze skupin (felodipin 5 mg jednou denně nebo placebo jednou denně). Randomizovaná terapie se musela udržet jako dvojitě zaslepená nejméně po dobu 36 měsíců. Pacienti, jejichž krevní tlak při dvou po sobě následujících návštěvách nebyl pod úrovní 160/95 mmHg, dostali podle uvážení ošetřujícího lékaře další (nezaslepenou) dávku 12,5 mg hydrochlorothiazidu a případně další antihypertenziva (nikoli však kalciové antagonisty). Primárním cílem bylo porovnat výskyt CMP (fatální nebo nefatální; hemoragické nebo ischemické nebo neznámé etiologie). Předem určené sekundární cíle byly: 1. všechny KV příhody, úmrtí na KV onemocnění, nefatální CMP, nefatální IM, disekující aneurysma aorty, srdeční selhání vyžadující další léčbu diuretiky, vazodilatancii nebo jinou léčbu, PTCA, CABG, angioplastika nebo chirurgická léčba onemocnění periferních tepen, sérový kreatinin ≥ 355 µmol/l; 2. všechny srdeční příhody, kombinované úmrtí na ICHS (včetně náhlé smrti), úmrtí na srdeční selhání;

Design studie 10 426 dostává HCTZ 543 TK mimo požadované rozmezí 43 vzalo zpět informovaný souhlas 40 vyloučeno z jiných důvodů

9 800 randomizováno 89 ze dvou uzavřených center

9 711

4 870 placebo

4 841 felodipin 14 ztraceno ze sledování 4 841 dostupných pro ITT

Schéma

16 ztraceno ze sledování 4 870 dostupných pro ITT

HCTZ = hydrochlorothiazid; ITT = intention to treat

3. úmrtí z jakékoliv příčiny, úmrtí v důsledku kardiovaskulární nebo jiné choroby. Všechny tyto příhody zahrnuté v kombinovaných výsledcích byly posuzovány jako doplňkové cíle. Další sekundární cíle, nezahrnuté v původním protokolu, ale obsažené v plánu analýzy před odslepením dat, byly rakovina (podle dokumentace v klinických záznamech), vznik nového diabetes mellitus (DM) (definovaný před randomizací jako lačná glykemie < 7,0 mmol/l a bez antidiabetické terapie, na konci studie jako lačná glykemie nad uvedenou mez nebo užívání antidiabetické terapie). Rutinní laboratorní testy, včetně celkového cholesterolu, triglyceridů, kyseliny močové, sérového draslíku a lačné glykemie byly prováděny v místních centrech před zahájením a na konci studie. Jak je znázorněno na schématu, na konci počátečního screeningu (prováděno mezi zářím roku 1999 a zářím roku 2001) 10 426 pacientů splnilo vstupní kritéria. Předchozí medikace byla vysazena a všem bylo podáváno 12,5 mg hydrochlorothiazidu jednou denně nezaslepeně. Na konci 6týdenní vstupní periody zůstalo 9 800 osob, jejichž TK byl v rozmezí stanoveném protokolem (STK 140–180 mmHg nebo DTK 90–100 mmHg). Dále bylo 9 711 pacientů náhodným způsobem rozděleno

buď do větve s felodipinem (4 886), nebo s placebem (4 914). Dvě centra byla z technických důvodů na začátku studie uzavřena a 89 pacientů (45 a 44 náhodně rozdělených k felodipinu nebo placebu) bylo vyřazeno. Pouze 30 pacientů (0,3 %) bylo během sledování ztraceno a jejich zdravotní stav na konci studie nebylo možné zjistit. Obě skupiny byly podobné v zastoupení podle pohlaví (více než 60 % mužů v obou skupinách), věku (61,5 roku), STK a DTK během vstupu a randomizace, přítomností antihypertenzní léčby při vstupním vyšetření (přibližně 89 % pacientů) a přítomností rizikových faktorů nebo onemocnění. Zaznamenána byla pouze mírně vyšší prevalence DM a CMP v anamnéze ve skupině léčené placebem. Další terapie (přidaná k iniciální dávce hydrochlorothiazidu a po randomizaci) byla podávána 1 634 pacientům (33,9 %) ve větvi s felodipinem a signifikantně většímu podílu pacientů v placebové větvi – 2 053, (42,3 %). Nemocní v placebové větvi dostávali větší množství diuretik, betablokátorů, ACE-inhibitorů nebo dalších antihypertenziv. Navzdory tomu, co bylo určeno v protokolu, 12,5 % pacientů v obou skupinách dostávalo také blokátor kalciového kanálu. Pouze malá část pacientů (rovnocenná v obou větvích) dostávala aspirin, antikoagulancia nebo statin.

31

Při vstupním vyšetření (kdy 89 % pacientů užívalo antihypertenzní medikaci) byly průměrné hodnoty STK a DTK 158,7/92,4 mmHg a 158/92,7 mmHg. V době randomizace (tj. 6 týdnů po změně původní medikace na malou dávku hydrochlorothiazidu) byl průměrný STK a DTK signifikantně nižší (p < 0,001), a to konkrétně 154,2/91,0 mmHg a 154,4/91,3 mmHg. V obou skupinách rychle klesl STK a DTK po podání randomizované léčby, dosahující průměrných hodnot 137,3/82,5 mmHg s felodipinem a 142,5/85,0 mmHg s placebem během 6 měsíců. Na konci studie nebo při poslední návštěvě byl TK 138,1/82,3 mmHg ve skupině s felodipinem a 141,6/83,9 mmHg ve skupině s placebem. Rozdíl v krevním tlaku mezi oběma skupinami byl na konci studie 4,2/2,1 mmHg. Srdeční frekvence zůstávala mezi 76 a 77 údery/min. v obou skupinách. Tabulka a graf shrnují výsledky. Primární cíl, fatální a nefatální CMP, se objevily u 428 pacientů, 177 (3,7 %) u felodipinem léčených pacientů a 251 (5,2 %) u pacientů na placebu, se snížením rizika (po adjustaci na věk, anamnézu předchozí CMP, TIA, IM, AP, DM) o 27 % (p = 0,001). Většina CMP zaznamenaných v obou skupinách byla nefatální se signifikantním snížením o 26 % (p = 0,004) ve skupině s felodipinem oproti placebu. Fatální CMP byly také méně početné ve skupině s felodipinem (koeficient rizika 0,72),

avšak zaznamenaný počet byl příliš nízký k dosažení statistické významnosti. Hlavní tři sekundární konečné příhody byly pozorovány méně často ve skupině s felodipinem. Celkové KV příhody byly sníženy o 27 % ve skupině s felodipinem; všechny srdeční příhody byly také sníženy o 35 % a počet úmrtí z jakékoli příčiny se snížil o 31 %. Koronární příhody byly signifikantně sníženy ve skupině s felodipinem (o 32 %); počet případů srdečního selhání byl příliš nízký k dosažení statistické významnosti, avšak trend byl opět ve prospěch felodipinu (snížení o 30 %). KV úmrtí byla též významně snížena o 33 % ve skupině s felodipinem. Vznik nového DM byl pouze 4,1 % ve skupině s felodipinem a 3,7 % s placebem, bez signifikantního rozdílu v obou skupinách. Renální selhání (definované jako sérový kreatinin ≥ 355 µmol/l) se objevovalo velmi zřídka. Ve skupině felodipinu bylo hlášeno 42 případů rakoviny (0,9 %); ve skupině placeba toto číslo bylo 62 (1,3 %), což představuje snížení o 36 % (p < 0,03). Oba léčebné postupy byly velmi dobře tolerovány. Nejčastěji se vyskytovala závrať (3,6 a 4,2 %). Rudnutí a otoky kotníků se objevily častěji ve skupině s felodipinem, kdežto únava byla častější v placebové větvi. V laboratorních hodnotách nebyla pozorována změna během léčby.

Celkové výsledky Felodipin (n = 4 841)

Placebo (n = 4 870)

HR (95 % CI)

Hodnota p

15,9

0,73 (0,60–0,89)

0,0019

50 (1,00)

3,1

0,72 (0,45–1,13)

0,1516

9,10

201 (4,10)

12,7

0,74 (0,59–0,91)

0,0059

241 (5,00)

15,20

334 (6,90)

21,2

0,73 (0,61–0,86)

0,0002

Všechny srdeční příhody

73 (1,50)

4,60

105 (2,10)

6,6

0,65 (0,47–0,89)

0,0074

Koronární příhody

71 (1,40)

4,50

99 (2,00)

6,2

0,68 (0,49–0,92)

0,0153

Selhání srdce

18 (0,40)

1,10

27 (0,60)

1,7

0,70 (0,37–1,30)

0,2604

4 (0,10)

0,20

11 (0,20)

0,4

0,35 (0,11–1,11)

0,0757

Úmrtí z jakékoli příčiny

112 (2,30)

7,10

151 (3,10)

9,6

0,69 (0,54–0,89)

0,0053

Kardiovaskulární úmrtí

73 (1,50)

4,60

101 (2,10)

6,4

0,67 (0,48–0,91)

0,0112

177 (4,10)

10,90

154 (3,70)

9,6

1,20 (0,76–1,90)

0,4371

Selhání ledvin

10 (0,20)

0,63

8 (0,16)

0,5

1,38 (0,54–3,52)

0,4994

Rakovina

42 (0,90)

2,60

62 (1,30)

3,9

0,64 (0,42–0,96)

0,0316

n (%)

1 000 p.–r.

n (%)

1 000 p.–r.

177 (3,70)

11,20

251 (5,20)

33 (0,68)

2,10

CMP nefatální

144 (3,00)

Všechny kardiovaskulární příhody

CMP (všechny) CMP fatální

PTCA a CABG

Nový výskyt diabetu

Tabulka

32

p.–r. = pacientské roky; HR = hazard ratio

výskyt příhod (%)

CMP fatální a nefatální 10

felodipin

HR = 0,73; 95% Cl: 0,60–0,89 p = 0,0019

placebo

8

6

4

2

0 0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

doba sledování (měsíce)

Graf

HR = hazard ratio

Klinické závěry studie FEVER 1. I malý rozdíl v STK/DTK, přibližně 4/2 mmHg, může být spojen s podstatným poklesem v incidenci CMP a KV příhod u čínských hypertoniků. Prospěšný účinek malého rozdílu TK tak mohl být zvláště patrný ve studii FEVER, protože strmější vztah mezi TK a CMP byl zaznamenán právě v Číně (narozdíl od západních populací). 2. Již bylo naznačeno, že malý rozdíl TK nebo dosažení nižších hodnot TK může mít zejména význam u komplikovaných nebo vysoce rizikových hypertoniků a pravděpodobně nižší význam u hypertoniků s nižším přídatným rizikem. Do studie FEVER byli zařazeni pacienti s přítomností dalších přídatných rizikových faktorů nebo onemocnění a předpokládaná incidence KV příhod v placebové skupině byla 21 % během 10 let, což odpovídá vysokému KV riziku. Riziko bylo však mnohem nižší než u pacientů zahrnutých v mnoha nedávných studiích s antihypertenzní léčbou. 3. Studie FEVER je první studií, která není výhradně zaměřena na pacienty s diabetem nebo s předchozími kardiovaskulárními příhodami, což ukazuje příznivé účinky plynoucí ze snížení STK pod 140 mmHg. I malý rozdíl v STK těsně pod a nad cílovou hodnotu 140 mmHg (a DTK pod a nad cílovou hodnotu 85 mmHg) je spojen s podstatným rozdílem ve výsledcích. Hodnoty STK a DTK dosažené ve studii FEVER ve větvi s felodipinem úzce korespondují se STK/DTK hodnotami 138,5/82,6 mmHg, označovanými jako optimální TK ve studii HOT. 4. FEVER ukazuje prospěch léčby hypertenze kombinací nízkých dávek antihypertenziv. V minulosti některé malé

studie sledující snížení TK vznášely pochybnosti o účinku kombinace kalciových antagonistů a diuretik. Výsledky studie FEVER jasně ukazují, že přidání malé dávky dihydropyridinu k malé dávce thiazidového diuretika dále snižuje TK a incidenci KV příhod. Stejná dávka felodipinu, která byla použita ve studii FEVER (5 mg denně), byla také úspěšně podávána jako iniciální dávka ve studii HOT, ale v této studii felodipin mohl být následně kombinován jak s ACE-inhibitory, tak s betablokátory. 5. Ve studii FEVER bala všechna antihypertenziva podávána v nízké dávce s velmi dobrou tolerancí (s velmi nízkou četností nežádoucích účinků a nevýznamnými změnami v laboratorních hodnotách). 6. Signifikantní snížení vzniku rakoviny ve felodipinové větvi nepodporuje předchozí tvrzení, založená na pozorováních, že použití kalciových antagonistů bylo spojeno se zvýšenou incidencí rakoviny. FEVER takto podává další důkaz, že blokátory kalciových kanálů nevedou ke zvýšení rizika koronárních příhod, rakoviny a úmrtí.

Literatura 1. Wang L. 2002 National nutrition and health survey: report I (in Chinese). General Report. Beijing: People´s Medical Publishing House 2005. 2. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Blood pressure and cardiovascular disease in the Asia Pacific Region. J Hypertens 2003;21:707–716. 3. Liu L, Zhang Y, Liu G, Li W, Zhang X and Zanchetti A for the FEVER Study Group. The Felodipine Event reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens 2005;23:2157–2172.

33

Studie SPARCL The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Hana Rosolová Od 90. let minulého století řada známých studií prokázala, že léčba statiny u nemocných s ischemickou chorobou srdeční nebo s vysokým kardiovaskulárním rizikem snižuje riziko vzniku nejen další koronární příhody, ale i riziko cévní mozkové příhody (CMP); jednalo se např. o studie 4S a HPS se simvastatinem, CARE a LIPID s pravastatinem, ASCOT-LLA a CARDS s atorvastatinem.1–6 Metaanalýza přibližně 90 000 nemocných zařazených do statinových studií ukázala, že především snížení LDL-cholesterolu se podílelo na snížení výskytu CMP.7 Dosud nebyl důkaz o tom, zda statiny snižují riziko vzniku CMP také u nemocných po CMP nebo tranzitorní ischemické atace (TIA). Proto byla iniciována studie SPARCL8, která si položila otázku, zda léčba statinem, konkrétně atorvastatinem ve vysoké dávce 80 mg denně, sníží riziko recidivy CMP u nemocných bez ischemické choroby srdeční, kteří nemají příliš vysokou hladinu LDL-cholesterolu a kteří prodělali v posledních 6 měsících CMP nebo TIA.

atorvastatinu nebo placebem. Primárním cílem studie byla první nefatální nebo fatální CMP po randomizaci. Sekundárních cílů bylo sledováno celkem sedm: CMP nebo TIA, velká koronární příhoda (úmrtí z kardiálních příčin, nefatální infarkt myokardu nebo resuscitace pro srdeční zástavu), velká kardiovaskulární příhoda (CMP + jakákoli koronární příhoda), akutní koronární příhoda (velká koronární příhoda nebo nestabilní angina pectoris), jakákoli koronární příhoda (akutní koronární příhoda + koronární revaskularizace, nestabilní angina nebo angina či ischemie vyžadující okamžitou hospitalizaci), revaskularizace (koronární, periferní nebo karotická) nebo jakákoli kardiovaskulární příhoda (jakákoli předchozí příhoda + klinicky významná ischemická choroba dolních končetin). Biochemické vyšetření a klidové EKG bylo prováděno v pravidelných intervalech. Byly sledovány všechny nežádoucí účinky, vitální známky, fyzikální vyšetření i laboratorní testy k posouzení bezpečnosti léčby.

Studie SPARCL je prospektivní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, do které byli zařazeni nemocní ve věku nad 18 let, kteří prodělali ischemickou nebo hemoragickou CMP (podle přesně daných neurologických kritérií) 1–6 měsíců před randomizací do studie. U každého nemocného bylo stanoveno Rankinovo skóre, které nesmělo být větší než 3, a LDL-cholesterol musel být v rozmezí 2,6–4,9 mmol/l (v některých zemích podle rozhodnutí lokálních etických komisí pouze do 4,1 mmol/l). Hlavním vyřazovacím kritériem byla fibrilace síní aj. srdeční zdroje embolů a subarachnoideální krvácení. Předchozí hypolipidemická terapie musela být vysazena 30 dnů před skríninkovou fází. Nemocní byli náhodným způsobem zařazeni do skupiny léčené 80 mg

Ze 6 670 skrínovaných nemocných bylo randomizováno 4 731 nemocných: 2 365 do aktivně léčené skupiny, 2 366 do placebové skupiny. Průměrný věk nemocných byl 63 ± 0,2 let a převažovali muži (60 %). Střední doba sledování nemocných činila 4,9 roku. Počet vyřazených nemocných během studie nebyl významně rozdílný u obou skupin nemocných. Na začátku studie se obě skupiny, tj. placebová a léčená, nelišily v žádném ze sledovaných parametrů (tj. počet předchozích CMP, věk, pohlaví, krevní tlak, BMI, kouření, současná léčba, hladiny lipidů a lipoproteinů v plazmě aj.). Nemocní užívali aspirin (cca 94 %), inhibitory ACE (cca 47 %), dihydropyridiny (cca 28 %), betablokátory (cca 32 %), sartany (cca 14 %) nebo antagonisty vitaminu K včetně warfarinu (cca 12 %)

Průměrné hodnoty lipidových parametrů v průběhu studie u léčené a placebové skupiny Parametr (mmol/l)

Skupina léčená

Skupina placebová

p

Celkový cholesterol

3,81 ± 0,02

5,39 ± 0,02

< 0,001

LDL-cholesterol

1,89 ± 0,01

3,32 ± 0,01

< 0,001

HDL-cholesterol

1,35 ± 0,01

1,32 ± 0,01

= 0,006

Triglyceridy

1,26 ± 0,01

1,64 ± 0,01

< 0,001

Tabulka č. 1

34

Výskyt primárních a sekundárních cílů studie, adjustované relativní riziko (hazard ratio) pro sledované cíle studie vlivem léčby atorvastatinem Cíle studie

Atorvastatin

Placebo

Neadj. p

HR (95 % CI)

p

Celkem CMP

265 (11,2)

311 (13,1)

0,05

0,84 (0,71–0,99)

0,03

Nefatální

247(10,4)

280 (11,8)

0,14

0,87 (0,73–1,03)

0,11

24 (1,0)

41 (1,7)

0,04

0,57 (0,35–0,95)

0,03

375 (15,9)

476 (20,1)

< 0,001

0,77 (0,67–0,88)

< 0,001

153 (6,5)

208 (8,8)

0,004

0,74 (0,60–0,91)

0,004

81 (3,4)

120 (5,1)

0,006

0,65 (0,49–0,87)

0,003

Úmrtí

40 (1,7)

39 (1,6)

0,90

1,00 (0,64–1,56)

1,00

Nefatální IM

43 (1,8)

82 (3,5)

0,001

0,51 (0,35–0,74)

< 0,001

Resuscitace

1 (< 0,1)

1 (< 0,1)

–

–

–

Velké KV příhody

334 (14,1)

407 (17,2)

0,005

0,80 (0,69–0,92)

0,002

Akutní koron. příhody

101 (4,3)

151 (6,4)

0,001

0,65 (0,50–0,84)

0,001

Koronární příhody

123 (5,2)

204 (8,6)

< 0,001

0,58 (0,46–0,73)

< 0,001

Revaskularizace

94 (4,0)

163 (6,9)

< 0,001

0,55 (0,43–0,72)

< 0,001

530 (22,4)

687 (29,0)

< 0,001

0,74 (0,66–0,83)

< 0,001

216 (9,1)

211 (8,9)

0,77

1,00 (0,82–1,21)

0,98

KV onemocnění

78 (3,3)

98 (4,1)

0,14

0,78 (0,58–1,06)

0,11

Rakovina

57 (2,4)

53 (2,2)

0,67

1,05 (0,72–1,53)

0,80

Infekce

26 (1,1)

20 (0,8)

–

–

–

Primární

Fatální Sekundární CMP nebo TIA TIA Velké koron. příhody

KV příhody Úmrtí

Tabulka č. 2 v obou skupinách stejně; statiny otevřeně užívalo v průběhu studie 25 % nemocných v placebové skupině a 11 % v léčené skupině, nejčastěji se jednalo o atorvastatin. Po měsíci léčby klesl LDL-cholesterol v léčené skupině o 53 % a v placebové skupině se nezměnil. Změnu lipidů v průběhu studie shrnuje tabulka č. 1.

(p = 0,003); absolutní pětileté riziko velkých koronárních příhod bylo sníženo o 3,5 %. Výjimkou bylo úmrtí ze srdečních příčin, které nebylo v průběhu studie léčbou ovlivněno. Celková úmrtnost včetně úmrtnosti na rakovinu také nebyla rozdílná v obou sledovaných skupinách nemocných (tabulka č. 2).

Primární cíl studie tj. fatální nebo nefatální CMP se objevil u 265 nemocných v léčené skupině a u 311 nemocných v placebové skupině (p = 0,05). Atorvastatin v dávce 80 mg denně významně snížil pětileté absolutní riziko CMP o 2,2 % a adjustované relativní riziko o 16 % (p = 0,03); významný účinek atorvastatinu se projevil především na snížení výskytu fatálních CMP (grafy č. 1 a č. 2). Také sekundární cíle se vyskytovaly ve skupině léčené atorvastatinem významně méně; léčba snížila relativní riziko výskytu CMP a TIA o 23 % (p < 0,001) a relativní riziko výskytu velkých koronárních příhod o 35 %

Post hoc analýza ukázala, že léčba atorvastatinem snížila riziko vzniku ischemické CMP, ale zvýšila riziko hemoragické CMP, zatímco neovlivnila riziko neklasifikované CMP (tabulka č. 3). Výskyt fatálních hemoragických CMP se však nelišil ve skupině placebové (18 nemocných) a léčené (17 nemocných). Bezpečnost léčby atorvastatinem podávaném v dávce 80 mg denně byla vysoká. Ve skupině léčené atorvastatinem se vyskytly pouze 2 případy rhabdomyolýzy a v placebové skupině 3 případy. Přetrvávající > 3x vyšší

35

primární cíl – fatální nebo nefatální CMP (%)

Primární cíl studie 16

atorvastatin placebo 12

8 HR = 0,84 (0,71–0,99) p = 0,03

4

0 0

1

2

3

4

5

6

doba sledování (roky)

Graf č. 1

Primární cíl studie, tj. výskyt fatální nebo nefatální cévní mozkové příhody ve skupině léčené atorvastatinem a v placebové skupině; HR = hazard ratio

cévní mozkové příhody (%)

Výskyt fatální a nefatálmí CMP odděleně ve skupině léčené atorvastatinem nebo placebem 16

atorvastatin placebo 12

Nefatální HR = 0,87 (0,73–1,03) p = 0,11

8

Fatální HR = 0,57 (0,35–0,95) p = 0,03

4

0 0

1

2

3

4

5

6

doba sledování (roky)

Graf č. 2

36

Výskyt nefatální a fatální cévní mozkové příhody odděleně ve skupině léčené atorvastatinem nebo placebem; HR = hazard ratio

Adjustované relativní riziko pro jednotlivé typy cévních mozkových příhod (hazard ratio) vlivem léčby atorvastatinem Typ CMP

HR (95 % CI)

p

Ischemická CMP

0,78 (0,66–0,94)

0,01

Hemoragická CMP

1,66 (1,08–2,55)

0,01

Neklasifikovaná CMP

0,55 (0,21–1,40)

ns

Tabulka č. 3 hladiny jaterních testů nad horní limit normy pro AST nebo ALT se vyskytovaly více v léčené skupině (u 51 osob tj. u 2,2 %) než v placebové skupině (u 11 osob tj. u 0,5 %; p < 0,001). Selhání jater se nevyskytlo v žádné ze sledovaných skupin. Autoři studie uzavírají na základě těchto prvních základních výsledků studie SPARCL, že atorvastatin v dávce 80 mg denně podávaný nemocným bez známé ischemické choroby srdeční v anamnéze, kteří prodělali CMP nebo TIA v posledním půl roce před zařazením do studie, významně snížil incidenci CMP a kardiovaskulárních příhod, i když se mírně zvýšil výskyt hemoragických CMP. V diskusi autoři uvádějí, že studie SPARCL opět potvrdila, že snížení rizika kardiovaskulárních příhod tj. CMP, koronárních příhod, srdečních i periferních revaskularizací a dalších je ve vztahu se snížením LDL-cholesterolu, a to přesto, že byly statiny otevřeně ordinovány v průběhu studie do obou sledovaných skupin; zároveň připouštějí možnost působení pleiotropních účinků statinů. Autoři dále uvádějí, že studie SPARCL podpořila koncepci, že z hlediska statinové terapie by CMP a TIA měly být považovány za ekvivalenty ischemické choroby srdeční. Zvýšení hemoragických CMP ve skupině léčené atorvastatinem autoři srovnávají s výsledky studie HPS, kde léčba 40 mg simvastatinu také zvýšila výskyt krvácivých CMP u nemocných s CMP. Poukazují však i na jiné statinové studie, které neprokázaly, že by snížení LDL-cholesterolu na plazmatickou hladinu 1,8 mmol/l vyvolalo mozkové krvácení. Podle autorů není malý počet krvácivých mozkových příhod na začátku studie SPARCL relevantní k posouzení problematiky vlivu statinu na mozkové krvácení. Autoři však upozorňují, že je třeba individuálně posoudit před zahájením léčby statinem riziko krvácení u každého nemocného s hemoragickou CMP v anamnéze. Studie SPARCL významně obohatila poznatky v sekundární prevenci CMP. Cévní mozkové příhody jsou velmi častou chorobou ve vyspělých zemích světa včetně naší republiky; ročně vzniká na naší planetě cca 15 miliónů příhod. Cévní mozkové příhody se podílejí na vysoké nemocnosti, invaliditě a úmrtnosti. Jedná se o choroby, které velmi zhoršují kvalitu života a často vytvářejí

částečnou nebo i úplnou závislost nemocného na pomoci druhých. Většinu CMP tvoří ischemické příhody, které mají velmi podobnou patofyziologii srdečnímu infarktu; pouze 12 % všech CMP tvoří příhody hemoragické. Z epidemiologických studií je známo, že hemoragické CMP jsou ve vztahu s nižšími hladinami cholesterolu event. s vyšší spotřebou alkoholu. I ve studii SPARCL se zjistilo, že více krvácivých CMP se vyskytlo ve skupině léčené atorvastatinem, i když je třeba připustit, že celkový výskyt hemoragických CMP byl ve studii velmi nízký, a tedy nedostatečný pro řešení této problematiky. Studie SPARCL ukázala, že léčba statiny resp. atorvastatinem v dávce 80 mg denně představuje vedle důsledné léčby hypertenze a antiagregační terapie další důležitou součást sekundární prevence především ischemických CMP. V první publikaci o studii SPARCL nebyla ještě hodnocena řada dalších sledovaných parametrů jako je účinnost léčby u různého pohlaví, v různých věkových skupinách event. u různých nemocných tj. u hypertoniků versus u normotoniků, u diabetiků versus u nemocných bez diabetu atd. Tyto analýzy by měly ještě dále upřesnit indikace event. rizika léčby u různých skupin nemocných po CMP. Význam studie SPARCL je však jistě veliký vzhledem k závažnosti problematiky CMP ve vyspělých populacích. I když má studie SPARCL (jako každá jiná studie) své limitace, a to především v heterogenitě CMP i v heterogenitě nemocných z hlediska celkového kardiovaskulárního rizika, budou výsledky a další analýzy podskupin studie SPARCL dalším obohacením sekundární prevence především ischemických CMP. Zda budou statiny indikovány také v primární prevenci CMP u každé osoby s vysokým rizikem (i když nebude mít dyslipidemií), je třeba ještě zjistit v dalších prospektivních primárně preventivních studiích u osob bez CMP a bez dalších kardiovaskulárních příhod v anamnéze. V primární prevenci CMP je základem kromě zdravého životního stylu (tj. nekouření, zdravé nutrice a pravidelné pohybové aktivity) především účinná léčba hypertenze u nemocných s vysokým krevním tlakem, dobrá kontrola glykémie u nemocných s diabetem, redukce hmotnosti u obézních a léčba hypolipidemiky u osob s dyslipidémií a vysokým rizikem pro srdečně-cévní onemocnění.

37

CMP nebo TIA (%)

Výskyt CMP nebo TIA ve skupině léčené atorvastatinem nebo placebem 25

atorvastatin placebo 20

15

10 HR = 0,77 (0,67–0,88) p < 0,001

5

0 0

1

2

3

4

5

6

doba sledování (roky)

Graf č. 3

Výskyt cévní mozkové příhody (CMP) nebo tranzitorní ischemické ataky mozku (TIA) ve skupině léčené atorvastatinem nebo placebem; HR = hazard ratio

Literatura 1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–1389.

patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361: 1149–1158.

2. Collins R. Heart Protection Study: Lancet 2002;360:7–22. 3. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. for the CARE Trial Investigators: The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001–1009. 4. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349–1357. 5. Sever PS, Dahlhof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive

38

6. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): A multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685–696. 7. Amarenco P, Labreuche J, Lavallée P et al. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and meta-analysis. Stroke 2004;35:2902–9. 8. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med 2006;355: 549–559.

KALENDÁŘ ODBORNÝCH AKCÍ 2006 XXIII. KONFERENCE ČESKÉ SPOLEČNOSTI PRO HYPERTENZI X. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY PREVENTIVNÍ KARDIOLOGIE ČKS KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY SRDEČNÍ SELHÁNÍ ČKS ČESKO-BELGICKÉ SYMPOSIUM O HYPERTENZI 5. – 7. října 2006, Mariánské Lázně

21ST SCIENTIFIC MEETING OF THE INTERNATIONAL SOCIETY OF HYPERTENSION 15. – 19. října 2006, Fukuoka, Japonsko

2007 ESH ADVANCED COURSE ON HYPERTENSION 3. – 11. března 2007, Sestriere, Itálie

V. SYMPOZIUM ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE: SOUČASNÉ KLINICKÉ TRENDY 4. dubna 2007, Praha, Novoměstská radnice

4TH MEDITERRANEAN MEETING ON HYPERTENSION AND ATHEROSCLEROSIS 9. – 12. května 2007, LykiaWorld, Fethye, Turecko

XV. VÝROČNÍ SJEZD ČESKÉ KARDIOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 13. – 16. května 2007, Brno

17TH EUROPEAN MEETING ON HYPERTENSION 15. – 19. června 2007, Milano, Itálie

XXIXTH CONGRESS OF THE EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY 1. – 5. září 2007, Vídeň, Rakousko

LETNÍ ŠKOLA HYPERTENZE ESH 22. – 28. září 2007, Olympia, Řecko

XXIV. KONFERENCE ČESKÉ SPOLEČNOSTI PRO HYPERTENZI KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY SRDEČNÍ SELHÁNÍ ČKS 4. – 6. října 2007, Mikulov

IV TH CENTRAL EUROPEAN MEETING ON HYPERTENSION 11. – 13. října 2007, Krakov, Polsko

39

Sponzor časopisu Hypertenze

IBC Building, Pobřežní 3 186 00 Praha 8 Tel.: 222 807 111 Fax: 222 323 210 www.astrazeneca.cz

Vydavatel: VIDA99 Plzeň E–mail: [email protected] Redakce: doc. MUDr. Renata Cífková, CSc., doc. MUDr. Jan Filipovský CSc., doc. MUDr. Milan Grundmann, CSc., prof. MUDr. Karel Horký, DrSc., prof. MUDr. Jiří Widimský sr., DrSc., prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc., Grafická úprava: Lenka H. Böhmová DTP: Adéla – grafické studio, Plzeň, s.r.o. Tisk: Dragon Press s.r.o. ISSN: 1211-9679 Náklad: 5 000 výtisků. Neprodejný výtisk.