30.11.2015
Farmakoterapie hypertenze
Hypertenzi podle příčiny dělíme na primární (esenciální) (90-95% nemocných) - příčinu vysokého tlaku nelze zjistit - má multifaktoriální podstatu, která může nebo nemusí být ovlivnitelná. Mezi neměnné faktory řadíme - věk (častější u starších lidí), pohlaví (častější u žen v období kolem klimakteria a starších), genetická predispozice (děti hypertoniků mají vyšší pravděpodobnost) a porucha rovnováhy lokální vazomotorické regulace. Faktory, které lze ovlivnit jsou - obezita a s ní spojená nebo izolovaná hyperinzulinémie, nadměrný přívod NaCl, naopak nedostatek Mg2+, K+ a Ca2+; alkohol ve vyšších dávkách (v malých dávkách působí naopak vazodilatačně), kouření, znečistění zevního prostředí, stres.
Klasifikace nemoci s ohledem na funkční a morfologické změny: I. stadium - lehká hypertenze - bez orgánových změn. II. stadium středně těžká hypertenze - kdy je přítomna alespoň jedna z následujících orgánových změn: hypertrofie levé komory srdeční, proteinúrie nebo lehké zvýšení kreatininu v plazmě v důsledku benigní nefrosklerózy, angiopathie až angiosclerosis hypertonica. Funkce postižených orgánu není výrazněji alterována. III. stadium těžká hypertenze - závažné morfologické změny orgánů s výrazným poškozením jejich funkce: změny očního pozadí III. a IV. st. (retinopatie až neuroretinopatie), kardiální či renální insuficience, typické je krvácení do CNS nebo tranzitorní ischemické ataky (prchavé parézy, afázie, amaurózy, ataxie až po multiinfarktovou demenci), hypertenzní encefalopatie, disekující aneurysma. Hypertenzní krize je těžká akutní forma s prudkým vzestupem TK na základě různých příčin (akutní glomerulonefritida aj.). Nemocný je vystaven nebezpečí např. akutního srdečního. selhání či mozkové příhody.
Tab. 4. - stratifikace hypertenze Kategorie Systolický TK Diastolický TK Normální <130 <85 Normální - zvýšený 130-139 85-89 Hypertenze* 1. stupně lehká 140-159 90-99 2. stupně střední 160-179 100-109 3. stupně těžká 180-209 110-119 4. stupně velmi těžká 210 120 Nemoc nutno hodnotit i s ohlem na průvodní komplikace (funkční a morfologické změny)
sekundární (symptomatická) - příčina hypertenze je známá a může mít původ renovaskulární, renální (akutní nebo chronická glomerulonefritida nebo intersticiální nefritida atd.), hormonální (feochromocytom, Cushigův syndrom, hypertyreóza, adrenogenitální syndrom, Cohnův syndrom, Kimmelstiel-Wilsonův syndrom, akromegalie ), mechanický (koarktace aorty, A-V píštěl). Může jít o těhotenskou hypertenzi (těhotenská gestóza, preeklampsie, eklampsie), medikamentózní (sympatikomimetika, glukokortikoidy, u perorálních kontraceptiv na bázi estrogenů), o neurologická onemocnění (mozková apoplexie atd.) Sekundární hypertenze vyžaduje specifickou terapii. Použití antihypertenziv je dočasné, většinou málo účinné.
TERAPIE HYPERTENZE Nutnost účinné terapie hypertenze je podložená výraznou redukcí incidence komplikací a mortality. Zahájení terapie se řídí určitými pravidly. schéma č.1 1. NEMEDIKAMENTÓZNÍ restrikce přívodu soli (< 6g NaCl/den) redukce tělesné hmotnosti vyvarovat se kouření, omezení alkoholických nápojů pravidelná fyzická aktivita, omezení stresových situací, relaxace zvýšený příjem K+, Ca2+, Mg2+ a omega-3 nenasycených mastných kyselin
1
30.11.2015
Farmakoterapie - zásady • - léčba zahajována postupně – nízké dávky buď monoterapie nebo dvojkombinace farmak u většiny pacientů je k dosažení cílových hodnot TK kombinační léčba nutná!
Výběr antihypertenziva •
Ostatní antihypertenziva – pouze v kombinační léčbě (není dostatek důkazů o příznivém vlivu na prognózu léčených) nebo ve speciálních případech (např. methyldopa u těhotenské hypertenze) 1) alfa1 sympatolytika (prazosin, doxazosin aj.)* 2) centrálně působící látky (alfa2 sympatomimetika, agonisté imidazolinových I1 receptorů)* 3) přímá vazodilatancia
- vhodná dlouhodobě působící antihypertenzíva (efekt 24 hodin, podávání 1x denně)
•
Kombinace antihypertenziv * diuretikum (především thiazidové- viz dále ) + beta blokátor * diuretikum + ACE inhibitor * diuretikum + blokátor AT1 receptoru * beta blokátor + dlouhodobě působící blokátor kalciového kanálu (dihydropyridinový derivát II. resp. III. generace) + alfa1 blokátor * beta blokátor + alfa1 blokátor * ACE inhibitor + dlouhodobě působící blokátor kalciového kanálu * blokátor AT1 receptoru + dlouhodobě působící blokátor kalciového kanálu
5 základních skupin antihypertenziv (léky 1. volby u hypertenze – existují důkazy o jejich příznivém vlivu na KV morbiditu a mortalitu) 1) diuretika 2) blokátory beta adrenergních receptorů 3) blokátory kalciového kanálu 4) Inhibitory angiotenzin- konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) 5) blokátory receptorů pro angiotenzin II (typ AT1)
Diuretika • Široce používaná skupina látek, které zvyšují vylučování moče • Působí specificky v ledvinách • Dělení – diuretika působící v proximálním kanálu, působící v Henleově kličce, působící v distálním tubulu, diuretika působící v sběrných kanálcích • Diuretika šetřící draslík – působí ve sběrných kanálcích – amilorid, spironolakton
nevhodné: * beta blokátor + blokátor kalciového kanálu vyvolávající bradykardii (verapamil, dilthiazem)
Mechanismus účinku • Blok zpětné resorpce sodíku, draslíku, chloridů, vápníku i hořčíku • Vylučované elektrolyty na sebe vážou vodu a vyvolávají silnou diurézu • Nebezpečí vzniku hypokalémie, hypochlorémie • Nesmí se podávat u nemocných bez otoků, hypertenze, oběhového selhání a bez dušnosti
Farmakologické účinky • • • • • • • • •
Pokles extracelulární tekutiny Vazodilatační působení Snižuje žilní návrat Snížení periférního cévního odporu Zmenšuje nároky na práci srdce Zlepšuje výkonnost srdce Zmenšuje otoky Snižují krevní tlak Zmenšují dušnost
2
30.11.2015
Diuretika působící v proximálním tubulu • Acetazolamid • Jedinou indikací je glaukom, snižuje nitrooční tlak • Nebezpečí hypokalémie
Diuretika působící v Henleově kličce – kličková diuretika • Furosemid, toreasemid, etozolin, bumetamid, kyselina etakrynová • NÚ – hypokalémie, riziko vzniku arytmií, hypovolémie, hypotenze, dehydratace s hyperkoncentrací krve • Indikace – závažná hypertenze, plicní edém, srdeční selhání, • Farmakologické účinky – vazodilatace, zvýšení diurézy, nástup účinku do 10 minut, působí 2 – 3 hodiny • Intravenózně, perenterálně
Diuretika působící ve sběrných kanálcích – diuretika šetřící draslík • Amilorid • Indikace – arteriální hypertenze, srdeční selhání spojené s edémy • KI – hyperkalémie, suplementace draslíku, gravidita, laktace • Spironolakton - antagonista aldosteronu, lze ho podat i při jaterní cirhóze • NÚ – hyperkalémie, gynekomastie u mužů, virilizace u žen
Diuretika působící v proximálním tubulu • Mannitol – hyperosmolární diuretikum • Nitrolební hypertenze, glaukom, v předoperační léčbě před operací CNS
Diuretika působící v distálním tubulu – thiazidová diuretika • Hydrochlorotiazid, chlortalidon • Slabší, ale delší účinek než furosemid • Indikace – hypertenze, chronické srdeční selhání, edémy • Vhodné pro kombinaci s furosemidem nebo s diuretiky šetřící draslík
DIURETIKA farmaka zvyšující objem vylučované moče.
Tab. 3. - Rozdělení diuretik 1. Inhibitory karboanhydrázy 2. Thiazidy 3. Diur. Henleovy kličky 4. Kalium šetřící 5. Kombinace
acetazolamid, dorzolamid hydrochlorothiazid, chlortalidon furosemid, kys. etakrynová, muzolimin, etozilin spironolakton, amilorid, triamteren hydrochlorothiazid + amilorid, chlortalidon + amilorid
3
30.11.2015
Aquaretika – blokátory receptorů PRO ADH • Vaptany – nepept. nízkomolekulární antagonisté V1 a V2 receptoru
– Konivaptan • Reabsorbce hlavně vody • Léčba i.v. (nízká BAV)
Rozdělení sympatolytik
Hypertenzi snižují • • • • • •
Alfa – 1 stimulace tvoří vasokonstrikci Selektivní alfa 1 - sympatolytika – prazosin Beta – 2 Stimulace tvoří vazodilataci Seklektivní beta – 2 sympatomimetika
Rozdělení sympatolytik
• Přímo působící sympatolytika – přímá blokáda adrenergních receptorů
• Selektivní sympatolytika – inhibují pouze určitou podskupinu adrenergních receptorů
• Nepřímo působící sympatolytika – snižují výdej noradrenalinu z nervového zakončení
• Neselektivní sympatolytika – blokují alfa receptory NEBO beta receptory • Sympatolytika s kombinovanými účinky – blokují alfa receptory A beta receptory
Alfa sympatolytika • Pokles periferní cévní rezistence • Pokles krevního tlaku • Snižují obstrukci hrdla a relaxují hladké svaly uretry • Hypertenze, benigní hyperplazie prostaty, městnané srdeční selhání, plicní edém, prevence vzniku hypertenze při celkové anestézii
Neselektivní alfa - sympatolytikja • Blokují účinek alfa 1 a alfa 2 receptorů • Vazodilatace, snížení periferního odporu, pokles krevního tlaku • Námelové alkaloidy, tolazolin, fentolamin, fenoxybenzamin
4
30.11.2015
Selektivní alfa 1 sympatolytika • 1000x vyšší afinita k receptorům alfa 1 než k receptorům alfa 2 • Vazodilatace cév, snížení periférního odporu, snížení předtížení, snížení nároků na srdeční práci, příznivý vliv na lipidové spektrum • Fenomén první dávky • Prazosin, metazosin, terazosin, alfuzosin, urapidil
Selektivní alfa 2 sympatolytika • Používá se minimálně, antidiureticky, vazodilatace v pánevní oblasti
Beta - sympatolytika • Beta – sympatolytika selektivní • Beta – sympatolytika neselektivní • Beta – sympatatolytika s vnitřní sympatomimetickou aktivitou –schopnost beta adrenergní receptory stimulovat, předchází se tím bradykardia a arytmiím
Účinky beta - sympatolytik • • • • •
Terapeutické použití beta sympatolytik • Hypertenze • Arytmie – supraventrikulární tachykardie, komorové tachykardie • Angina pectoris • Srdeční selhání • Glaukom – snížení produkce komorové vody
Snižují sílu a frekvenci srdečního stahu Snižují vodivost převodního systému Snižují spotřebu kyslíku myokardem Snižují srdeční práci snižují srdeční výdej
Nežádoucí účinky • • • • •
Srdeční selhání Porucha vedení vzruchu Hypotenze Bronchokonstrikce Astma nebo CHOPN – pouze beta 1 blokátory s VSA na beta 2 receptory • Hyperkalémie • Dyslipoproteinémie • Rebound fenomén
5
30.11.2015
Neselektivní beta sympatolytika • Mají nebo nemají VSA • VSA – méně bradykardií, menší nežádoucí účinky na metabolismus, nehorší se syndrom studených nohou, je zachován kardioprotektivní účinek. • Neselektivní beta blokátory – bez VSA – propranolol, metipranol, nadolol, sotalol, timolol • Neselektivní beta blokátory s VSA – pindolol, bopindolol, liší se mírou VSA
Selektivní beta 1 - sympatolytika • Kardioselektivní beta – blokátory • Bez VSA – betaxolol, atenolol, metoprolol, bosoprolol, nebivolol • S VSA – acetabutol, celiprolol, jako jediné lze použít u kardiaků astmatiků a kardiaků hypertoniků – kardioprotektivní a a zároveň bronchodilataci a vasodilataci
Přímá vazodilatancia
Sympatolytika s kombinovanými účinky • Blokují jak beta receptory tak alfa receptory • Labetalol – s VSA, blok alfa 1 a VSA na beta 2, ideální pro léčbu hypertenzní krize
• Blokátory vápníkových kanálů • Přímá vazodilatancia
• Karvediol – podává se při hypertenzi, AP, levostranném srdečním selhání
Blokátory vápníkových kanálů • Mechanismus účinkuj – kontrakce hladkého svalu závisí na množství intracelulárního vápníku, blokátory vápníkových kanálů snižují koncentraci intracelulárního vápníku a dochází ke snížení krevního tlaku v důsledku vazodilatace • Verapamil, diltiazem • Dobře tolerovány • Často působí zácpu
Blokátory vápníkových kanálů • • • • • • • • • • • • •
Amlodipine Azelnidipine Benidipine Cilnidipine Isradipine Efonidipine Lacidipine Lercanidipine Nicardipine Nifedipine Nimodipine Nisoldipine Pranidipine
6
30.11.2015
Blokátory vápníkových kanálů • Pro všechny pacienty s mírnou střední hypertenzí • Kontraindikací je současné podávání beta – blokátorů • Nepůsobí dyslipidoproteinémii, není riziko hromadění kyseliny močové, není riziko hypo, hyperkalémie
Nitroprusid sodný • • • •
Velice účinné antihypertenzivum Způsobuje mohutnou vazodilataci Používá se při hypertenzní krizi Dilatuje arterioly i venuly, snižuje periferní odpor i tak nároky na srdeční práci • Látka penetruje do erytrocytu, kde se mění na NO • Aplikuje se i.v., nástup účinku do 30 sekund, po ukončení infúze se krevní tlak vrací do normálu do 3 minut • Citlivý na světlo, infuzní láhev musí být obalena neprůsvitnou fólii
Další přímá vazodilatancia • Neinhibují aktivitu sympatiku, dilatují podstatně více cévní stěnu arteriol než vén • Pravděpodobně snižují koncentraci intracelulárního vápníku • Hydrolazin – vyvolává mohutnou vazodilataci, použití v kombinaci s diuretiky a betablokátory
ACE - inhibitory • Látky ovlivňující renin – angiotenzinový systém • Z neznámých důvodů zpomalují progresi diabetické nefropatie • Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu
• Kompetitivní antagonisté angiotenzinu II
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu
renin-angiotensin-aldosteron systém
• Fyziologie – v játrech vzniká angiotenzinogen, v krvi dochází působením reninu ke vzniku angiotenzinu I, působením angiotenzin konvertujícího enzymu dochází ke vzniku biologicky aktivního angiotenzinu II • Účinky angiotenzinu II – vasokonstrikci, prodlužuje vasokonstrikční odpověď na katecholaminy, má vliv na využití vápníku, v mozku stimuluje centrální sympatikus, který podporuje vasokonstrikci, stimuluje sekreci aldosteronu – retence sodíku a vody, zvyšuje krevní tlak
7
30.11.2015
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu • Kaptopril, enalapril, trandolapril, ramipril • Snižují krevní tlak, snižují výskyt úmrtnosti na arytmie, IM, CMP • Zabraňují přeměně neúčinného angiotenzinu I na účinný angiotenzin II, brání i přeměně bradykininu – kašel • Významný pokles periferní cévní rezistence a venodilatační účinek, pokles koncentrace aldosteronu • Nežádoucí účinky – hypotenze, hyperkalémie, suchý kašel, zažívací potíže • Vhodné jsou kombinace s diuretiky a betablokátory • Podávají se jednou denně, rychlý nástup účinku, pomalu odeznívající účinek
Kompetitivní antagonisté angiotenzinu II - sartany • • • • • • • •
Antagonisté v působení angiotenzinu na AT – receptory Losartan, valsartan, irbesartan Snižují celkovou periférní rezistenci Využití při nesnášenlivosti ACE inhibitorů a při vzniku rezistence na ACE inhibitory Nezvyšují hladiny bradykininu, nepůsobí kašel Nízká toxicita a malý výskyt nežádoucích účinků Zvyšují nefrotoxicitu NSPL drahé
Tab 1. Rozdělení ACE inhibitorů podle délky účinku a dávkování léčivo doba nástupu účinku trvání účinku denní počáteční (h) (h) dávka
denní udržovací dávka
krátkodobě působící captopril
0,25
6-8
3x 6,25 mg
2-3x 50 mg
4 2
12 12
2,5 mg 2,5-5 mg
2x 10 mg 2x 5-10 mg
2 mg 1,25-2,5 mg 3 mg 0,5 mg 2,5 mg 5 mg 7,5 mg
1x 4 mg 2x 5 mg 1x 6 mg 1x 4 mg 1x 30-32,5 mg 1x 10-20 mg 1x 7,5-15 mg
střednědobě působící enalapril quinapril dlouhodobě působící perindopril ramipril spirapril trandolapril lisinopril fosinopril moexipril
3 24 2 24 1-3 24 3 24 6-8 24 1 24 1-2 24 (podle Widimského, 2000)
Přímé inhibitory reninu • Nová léčiva (2007) • Inhibují enzym. účinek reninu a tak produkci ATI • Indikace – hypertenze (hl. kombinační terapie), další???? • Klinická hodnota?
• Aliskiren
8
