Farmakoterapie portální hypertenze

17 • 4 • 2007

gastroenterologie/hepatologie

Farmakoterapie portální hypertenze Doc. MUDr. Julius Špičák, CSc. Klinika hepatogastroenterologie IKEM, Praha

Souhrn Krvácení do trávicí trubice je nejčastější závažnou komplikací portální hypertenze vznikající obvykle na podkladě jaterní cirhózy. Součástí komplexní léčby je farmakoterapie, která se uplatňuje ve všech fázích. V léčbě akutního krvácení a v profylaxi infekce při elektivní endoskopické sklerotizaci se užívají antibiotika, nejčastěji chinolony. Vazoaktivní léčba se zahajuje již v předhospitalizační fázi. Prvotní lék vazopresin byl zatížen kolísáním hladiny v plazmě a velkým množstvím vedlejších účinků. U nás se nyní podává terlipresin, a to po 5 dnů či do druhé etapy endoskopické léčby. Další možností léčby je oktreotid. V prevenci opakovaného krvácení se vedle endoskopické ligace podávají β-blokátory. Značná část nemocných ovšem na jejich podávání nereaguje a dalšími problémy mohou být komplikace a nedostatečná compliance nemocných. Podobně se β-blokátory uplatňují v primární prevenci krvácení. Příslib léčebného přínosu dalších skupin farmak, jako jsou nitráty, karvedilol, blokátory receptorů angiotenzinu II a statiny, se dosud nenaplnil. Je otázkou, nakolik časné podání β-blokátorů brání progresi varixů (preprimární profylaxe). K výzkumu portální hypertenze významně přispěli domácí odborníci, obzvlášť zásadní byla syntéza terlipresinu v šedesátých letech.

Farmakoterapie

Špičák J. Farmakoterapie portální hypertenze. Remedia 2007; 17: 323–328.

Klíčová slova: portální hypertenze – krvácení – terlipresin.

Summary Špičák J. Pharmacotherapy of portal hypertension. Remedia 2007; 17: 323–328. Gastrointestinal bleeding is the most common serious complication of portal hypertension, often developing on the basis of liver cirrhosis. Pharmacotherapy is part of the comprehensive treatment throughout all its phases. Antibiotics, in particular quinolones, are used in the treatment of acute bleeding and prophylactically before elective endoscopic sclerotherapy. Vasoactive therapy is started already before admission. The first drug used, vasopressin, had the disadvantage of producing fluctuating plasma levels and a number of side effects. In the Czech Republic, terlipressin is currently given for 5 days or until the second endoscopic procedure. Octreotide is another alternative option. For prevention of rebleeding, besides endoscopic ligation, β-blockers are used. Nevertheless, a significant proportion of patients do not respond to this therapy and additional problems are posed by side effects and compliance. β-blockers are also used for primary prevention of bleeding. The promise of other groups of drugs like nitrates, carvedilol, angiotensin II receptors blockers and statins has not been fulfilled. The question is if the early use of β-blockers prevents variceal progression (pre-primary prevention). The contribution of local researchers to better understanding of portal hypertension was remarkable and the synthesis of terlipressin in the sixties was of particular relevance to portal hypertension management. Key words: portal hypertension – bleeding – terlipressin.

Úvod Krvácení do trávicí trubice je ãastou fatální komplikací portální hypertenze, která obvykle vzniká na podkladû jaterní cirhózy. Jeho velká závaÏnost (30–50% mortalita) je dána zejména rozsahem jaterního postiÏení. Z tohoto dÛvodu zahrnuje komplexní léãba paletu pfiístupÛ od resuscitaãní péãe aÏ po transplantaci jater. Kombinace zv˘‰eného prÛtoku splanchnickou oblastí a intrahepatální rezistence vede ke vzniku kolaterál, z nichÏ klinicky nejv˘znamnûj‰í jsou gastroezofageální varixy. Na vzniku portální hypertenze se podílí nejen zmûnûná architektura jater, ale pfiispívá k nûmu i dynamick˘ prvek spoãívající v kontrakci perivaskulárních bunûk hladkého svalstva, myofibroblastÛ a stelárních bunûk (obr. 1). Klíãov˘m patofyziologick˘m jevem je vazodilataãní úãinek oxidu dusnatého (NO); uplatÀuje se vaskulární endoteliální rÛstov˘ faktor (VEGF), kter˘ podporuje produkci NO a vznik kolaterál. Opakovanû byla prokázána zv˘‰ená produkce endoteliální NO syntetázy (eNOS). Varixy se objevují pfiibliÏnû u poloviny cirhotikÛ a bez léãby u jedné tfietiny z nich krvácejí. Nejãastûj‰ím zdrojem krvácení jsou varixy jícnu, krvácení z varixÛ Ïaludku

je podstatnû ménû ãasté; anatomickou situaci schematicky znázorÀuje obr. 2. Manifestní krvácení v dÛsledku portální gastropatie ãi z varixÛ v jiné lokalizaci je v˘jimeãné. Léãebná strategie smûfiuje k eliminaci varixÛ jako takov˘ch, ke sníÏení portální hypertenze a k ovlivnûní rizikov˘ch faktorÛ. Probíhá ve tfiech fázích: stavûní akutního krvácení, prevence jeho opakování, jehoÏ riziko by bez léãby bylo absolutní, a primární prevence. MoÏnost ovlivnûní progrese jaterní cirhózy je dosud zcela nedostateãná. Vedle farmakoterapie má zásadní v˘znam léãba eliminaãní (nejãastûji endoskopická) a transjugulární intrahepatální portosystémov˘ shunt (TIPS), jehoÏ roz‰ífiení zásadnû zmen‰ilo v˘znam klasické chirurgie. Farmakoterapie se uplatÀuje ve v‰ech zmínûn˘ch fázích [1].

Léãba akutního krvácení Probíhá pfiirozenû na oddûlení intenzivní péãe, ale zahajuje se jiÏ pfied hospitalizací pfii prvním kontaktu s nemocn˘m. Resuscitace zahrnuje podávání obûhov˘ch expandérÛ i korekci hemostatick˘ch abnormalit plazmou a koncentráty, aniÏ by byly známy pfiímé a jednoznaãné dÛsledky tûchto opatfiení. Doporuãuje se udrÏovat hladinu

hemoglobinu na úrovni pfiibliÏnû 80 g/l. Zásadním opatfiením je evakuace ascitu, ãímÏ klesá portální hypertenze [2, 3]. Laktulóza je úãinná v léãbû, nikoliv v prevenci encefalopatie. NejzávaÏnûj‰ím defektem koagulace je deficience faktoru VII a koagulopatie je prokázan˘m rizikov˘m faktorem. Nedávno publikovaná studie, na které se podílelo i na‰e pracovi‰tû, prokázala pozitivní vliv rekombinantního faktoru VIIa u nemocn˘ch s pokroãilou jaterní dysfunkcí [4]. ZávaÏn˘m rizikem je bakteriální infekce, k níÏ dochází u 35–66 % nemocn˘ch. Antibiotickou profylaxí se zab˘vala fiada studií a dvû metaanal˘zy, které prokázaly statisticky v˘znamné sníÏení mortality. V pûti studiích se podávaly chinolony, které je moÏné aplikovat perorálnû i parenterálnû. PovaÏují se za antibiotika první volby, z dal‰ích antibiotik se zkou‰ely ceftriaxon, imipenem, gentamycin, vankomycin a amoxicilin potencovan˘ kyselinou klavulanovou. Pfii krvácení se podávají v obvykl˘ch dávkách po 6–10 dnÛ, bolus se uÏívá jako profylaxe pfii elektivní endoskopické sklerotizaci. Ligace tuto profylaxi nevyÏaduje [5]. Vazoaktivní léãba se zahajuje jiÏ v pfiedhospitalizaãní fázi. Vazopresin izolovan˘ pÛvodnû ze zadního laloku hypof˘zy obsa-

Farmakoterapie portální hypertenze

323

Farmakoterapie

17 • 4 • 2007

huje 9 aminokyselin a váÏe se na specifické receptory V1 pfiítomné v játrech a cévách a V2 lokalizované v ledvinách. Vazopresin sniÏuje portální prÛtok a variceální tlak splanchnickou vazokonstrikcí. Krátk˘ poloãas vyÏaduje jeho kontinuální podávání. Nûkolik kontrolovan˘ch studií prokázalo v˘znamn˘ vliv na kontrolu krvácení, aniÏ by do‰lo ke sníÏení mortality. U ãtvrtiny nemocn˘ch v‰ak léãba musela b˘t ukonãena pro vedlej‰í úãinky a 3 % nemocn˘ch v jejich dÛsledku zemfiela, coÏ vedlo k zastavení pouÏívání vazopresinu v klinické praxi. Mezi nejzávaÏnûj‰í komplikace patfií infarkt myokardu a mezenteriální ischémie. S ohledem na sníÏení v˘skytu vedlej‰ích úãinkÛ se v nûkolika studiích kombinoval vazopresin s nitráty, ale i pfies pozitivní vliv na kontrolu krvácení se ani tato kombinace v ‰ir‰í klinické praxi neuplatnila. Terlipresin (triglycyl-lysin-vazopresin, glypresin) je syntetick˘ neaktivní analog vazopresinu nab˘vající úãinnost od‰tûpováním glycinu, ãímÏ se jeho aktivita v séru prodluÏuje. Men‰í kolísání hladiny umoÏÀuje jeho podávání v bolusech a sniÏuje v˘skyt komplikací, na kter˘ch se podílí i kompenzatornû zv˘‰en˘ prÛtok v a. hepatica. Nedávno publikovaná metaanal˘za kontrolovan˘ch studií prokázala sníÏení mortality pfii léãbû terlipresinem a redukci podan˘ch transfuzí. Tento efekt se proká-


zal i u podskupiny léãen˘ch souãasnû endoskopicky. Vedlej‰í úãinky nebyly ãetnûj‰í proti kontrolním skupinám. V jedné studii se pfiidával nitroglycerin, ale pfiedpoklad v˘hody této kombinace se nepotvrdil. Bylo publikováno nûkolik studií porovnávajících léãbu terlipresinem se sklerotizací a léãbou somatostatinem bez statisticky v˘znamn˘ch rozdílÛ mezi léãebn˘mi alternativami [6]. Podobnû i somatostatin sniÏuje portální tlak vazokonstrikcí splanchniku. ¤ada studií jej porovnávala s placebem, vazopresinem, terlipresinem a sklerotizací. Oktreotid je syntetick˘ analog somatostatinu s pfiedpokládan˘m del‰ím poloãasem v plazmû, aniÏ by byl prokázán protrahovan˘ vliv na intravariceální tlak. Je známo, Ïe oktreotid sniÏuje fyziologick˘ vzestup portálního tlaku po jídle. Také zde kontrolované studie zahrnovaly podávání placeba, terlipresinu, vazopresinu a sklerotizaci. Mezi jednotliv˘mi postupy nebyly shledány statisticky v˘znamné rozdíly. Oktreotid se ukázal b˘t úãinn˘ v kombinaci s ligací v redukci ãasného recidivujícího krvácení. V nûkter˘ch zemích se podává bûÏnû (v dávce 25–50 µg/h, pfiípadnû po úvodním bolusu). Není mi známa studie, která by potvrdila oprávnûnost jeho podávání pfiedcházející endoskopii v pfiedhospitalizaãní fázi.

Obr. 1 Komplexní patofyziologie portální hypertenze.

324


V ojedinûl˘ch studiích byla zkoumána analoga somatostatinu vapreotid a lanreotid. Vapreotid podávan˘ pfied endoskopií se ukázal b˘t úãinnûj‰í neÏ placebo v kontrole krvácení, lanreotid tuto nadûji nepotvrdil [1, 7]. Optimální doba podávání vazoaktivních léãiv nebyla stanovena, obvyklé je podávání po 5 dnÛ ãi do druhé etapy endoskopické léãby, coÏ sniÏuje riziko opakovaného krvácení. Vhodné je zapoãít bolusem jiÏ tfieba pfied hospitalizací a urgentní endoskopií okamÏitû pfii zji‰tûní známek krvácení. Podobnû není rozhodnuto o superioritû nûkteré látky nad ostatními. V na‰í oblasti dáváme pfiednost terlipresinu, kter˘ naopak, pro nás z nepochopiteln˘ch dÛvodÛ, není schválen k pouÏívání ve Spojen˘ch státech. Vedle farmakoterapie je zásadní léãebnou metodou endoskopie. Star‰í studie srovnávající sklerotizaci s farmakoterapií ãi placebem vyznívaly ve prospûch endoskopie, recentnûj‰í práce její prioritu nepotvrzují [8]. Ligace se roz‰ífiila na poãátku devadesát˘ch let. ¤ada studií prokázala její v˘hodnost zejména ve smyslu úãinnûj‰í hemostázy, redukce rekurence krvácení z dÛvodu rychlej‰í eradikace a hlavnû sníÏení rizika komplikací [9]. Dal‰í moÏností je injektáÏ adheziv, která se zdá b˘t úãinnûj‰í v zástavû prudkého a zejména gastrického krvácení. V tomto

17 • 4 • 2007


Prevence opakovaného krvácení Nedopustíme se patrnû pfiehánûní, oznaãíme-li riziko recidivujícího krvácení bez léãby za absolutní. V prevenci recidivujícího krvácení se uplatÀuje farmakoterapie, endoskopické metody a TIPS. Kontrolované studie jednoznaãnû prokázaly superioritu ligace nad sklerotizací. V˘hodou je krat‰í doba do dosaÏení eradikace (obvykle jen 3 sezení proti 5–6 sezením pfii sklerotizaci), niÏ‰í zátûÏ vedlej‰ími úãinky a nepodstatná interexpertní variabilita. Oba postupy je moÏné kombinovat, je totiÏ jisté, Ïe ligací nûkdy nelze dosáhnout jednoznaãné eradikace varixÛ, a naopak, nelze ji pouÏít po pfiedcházející sklerotizaci, která mÛÏe b˘t metodou volby u prudkého krvácení. Jedinou skupinou léãiv, která se skuteãnû rutinnû vyuÏívá, jsou β-blokátory. Neselektivní β-blokátory pÛsobící na receptory β2 vyvolávají vazokonstrikci splanchniku a sniÏují prÛtok krve ve v. portae. PÛsobení na receptory β1 (omezení srdeãního v˘deje a sníÏení systémového tlaku) se na sníÏení portální hypertenze podílí jen velmi omezenû. V˘sledky pion˘rské práce Lebreca z roku 1981 byly potvrzeny i v dal‰ích kontrolovan˘ch studiích [13]. Ve vût‰inû studií se podával propranolol, v˘hodou nadololu byl del‰í poloãas a renální metabolismus. Vût‰ina z mnoha prací publikovan˘ch od osmdesát˘ch let prokázala sníÏení v˘skytu recidivujícího krvácení a metaanal˘za potvrdila téÏ redukci mortality [14]. Nepfiím˘m úãinkem je téÏ sníÏení rizika spontánní bakteriální peritonitidy [15]. β-blokátory mají srovnateln˘ úãinek jako sklerotizace (opakovaná), oba postupy se pfiirozenû li‰í v profilu vedlej‰ích úãinkÛ. Léãba β-blokátory je provázena fiadou problémÛ. Pomûrnû ãasto je kontraindikována nebo není tolerována. Úãinnost jednorázového podání není totoÏná s úãinností pfii podávání chronickém [16]. β-blokátory nelze podávat u portopulmonální

jícen v. coronaria játra

Farmakoterapie

smyslu také vyznívají na‰e zku‰enosti, adheziva neváháme pouÏít ani u varixÛ jícnu [10]. Vzhledem k jednoznaãnému úãinku endoskopické i vazoaktivní léãby je jejich kombinace Ïádoucí. ¤ada studií a metaanal˘z prokázala superioritu léãby kombinací ve srovnání se samotnou léãbou endoskopickou v dosaÏení zástavy krvácení (88 % vs. 76 %) a v prevenci ãasné recidivy, nikoliv v‰ak sníÏení mortality a poãtu komplikací [11]. Podobnû vyznívají i opaãnû koncipované studie srovnávající léãbu kombinací se samotnou farmakoterapií. V pfiípadû neúspûchu endoskopické a farmakologické léãby se zavádí TIPS, v posledních letech potaÏen˘ [12].

slezina

v. portae

v. lienalis

v. mesenterica superior ledvina

v. mesenterica inferior

v. renalis sinistra

vena cava inferior

Obr. 2 Portosystémové kolaterály při portální hypertenzi.

hypertenze, kde zhor‰ují plicní hemodynamiku [17]. AÏ 30 % cirhotikÛ na jejich podání neodpovídá dostateãn˘m poklesem portohepatálního gradientu, jehoÏ mûfiení je, byÈ v zásadû bezpeãné, pfiesto jednoznaãnû invazivní. Obecnû se povaÏuje za vhodn˘ ukazatel úãinnosti pokles tepové frekvence, kter˘ v‰ak nebyl dostateãnû validizován. UÏití dal‰ích moÏn˘ch ukazatelÛ, jako napfiíklad markerÛ fibrózy (fibrotest – skóre bilirubinu, GMT, haproglobinu a apolipoproteinu A1) nepfiesáhlo dosud teoretické úvahy [18]. Oãekávan˘ pfiínos podávání kombinace β-blokátorÛ s isosorbiddinitrátem (vs. β-blokátory samotné) se nepotvrdil. V jedné studii byla nadto kombinaãní léãba provázena vy‰‰ím v˘skytem vedlej‰ích úãinkÛ [19]. Celkem 3 studie porovnávaly kombinaci β-blokátorÛ s nitráty oproti ligaci s rozdíln˘mi navzájem se eliminujícími závûry. Je logické, Ïe se v fiadû stu-

dií testovala kombinovaná endoskopická a farmakologická léãba, která je opodstatnûná zejména pfied dosaÏením eradikace varixÛ. Eradikace nadto mÛÏe vést ke zhor‰ení gastropatie s rizikem chronického krvácení [20]. Aãkoliv vût‰ina studií signifikantní rozdíl v prevenci krvácení neprokázala, vyznûla tak metaanal˘za, jejíÏ závûry je v‰ak nutné hodnotit rezervovanû pro znaãnou heterogenitu jednotliv˘ch metodik [21]. Ojedinûlé studie prokázaly pozitivní úãinek léãby nadololem v kombinaci s endoskopickou ligací [22]. Pokud dochází k recidivujícímu krvácení pfies farmakologickou a endoskopickou léãbu, je indikován TIPS.

Primární prevence V posledních dvaceti letech se v této oblasti dosáhlo znaãného úspûchu jak roz‰ífiením farmakoterapie β-blokátory, tak endoskopické ligace. Frekvence krvá-


325

Farmakoterapie

17 • 4 • 2007

326

cení tak poklesla o polovinu, pfiibliÏnû na 15 % cirhotikÛ. Obecnû se názory li‰í, pokud jde o prevenci krvácení u mal˘ch a velk˘ch jícnov˘ch varixÛ. U mal˘ch varixÛ je riziko krvácení relativnû nízké; pfiítomnost barevn˘ch zmûn na povrchu varixÛ, portohepatální gradient vy‰‰í neÏ 10–12 mm Hg a pfiítomnost varixÛ Ïaludku riziko krvácení zvy‰ují. Malé varixy se mûní na vût‰í rychlostí 12 % za rok a 31 % bûhem 3 let [23]. Obecnû se vyuÏívají stejná léãiva jako v prevenci opakovaného krvácení, dominují tedy β-blokátory a povaÏují se za úãinné [24]. Osobnû se ov‰em domnívám, Ïe zejména u primární prevence je nejvût‰ím problémem farmakoterapie prostá compliance. Jak vysvûtlit napfiíklad zcela asymptomatickému alkoholikovi nutnost naprosto pravidelné celoÏivotní medikace? Právû zde je zásadní rozdíl mezi studiemi s vysokou motivací zkou‰ejících a rutinní klinickou praxí, kde se β-blokátory ãasto poddávkovávají, takÏe jejich úãinnost mÛÏe b˘t znaãnû omezena. Hledání alternativ k léãbû β-blokátory je vedeno tfiemi principy: léãba nemocn˘ch s kontraindikací ãi intolerancí β-blokátorÛ, úãinnûj‰í a lépe tolerovaná kombinovaná léãba a pochopitelnû zcela nová a úãinnûj‰í farmaka. Nûkolik studií se zab˘valo léãbou nitráty. V dvojitû slepé studii byla jednoroãní ãetnost epizod prvního krvácení vy‰‰í pfii podávání isosorbid-5-mononitrátu (ISMN) neÏ pfii podávání placeba (29 % vs. 16 %). Podobnû vyznívá metaanal˘za srovnávacích studií s β-blokátory (27 % vs. 16 %) [25, 26]. Kombinaci β-blokátorÛ a ISMN podrobila zkoumání fiada studií a 2 metaanal˘zy, aniÏ by prokázaly v˘hody kombinaãní léãby (na rozdíl od prevence sekundární) [7]. Spironolakton sniÏuje portální tlak sníÏením celkového plazmatického objemu. Podávání spironolaktonu v kombinaci s nadololem neprokázalo ve srovnání s monoterapií nadololem redukci epizod krvácení ani zv˘‰ené pfieÏívání [27]. Slibn˘m se zdál b˘t karvedilol, neselektivní β-blokátor s anti-α1-adrenergní aktivitou s pfiedpokládan˘m hemodynamick˘m pÛsobením napodobujícím kombinaci β-blokátorÛ s prazosinem. V˘sledky zatím velmi pfiedbûÏn˘ch studií jsou slibné ve smyslu ovlivnûní jak markerÛ endoteliální dysfunkce, tak pfiímo portohepatálního gradientu [28]. Z dal‰ích léãiv se zkou‰ely blokátory receptorÛ angiotenzinu II (losartan, irbesartan). PfiedbûÏné slibné v˘sledky prokazující dramatick˘ pokles portálního tlaku nebyly potvrzeny v kontrolovan˘ch studiích, naopak problémem byla systémová hypotenze a zhor‰ení renálních funkcí [29, 30].



V˘zkum se dále roz‰ifiuje na statiny, jejichÏ potenciál je skuteãnû mimofiádn˘. Jsou schopny ovlivnit endoteliální dysfunkci (nadprodukci eNOS) [31]. Selektivní donátory NO se zkou‰ejí v experimentech na zvífiecích modelech [32]. Jin˘m smûrem se ubírají studie zamûfiené na léãiva (pentoxifylin, thalidomid) pÛsobící na prozánûtlivé mediátory (tumour necrosis factor-α), jejichÏ aktivace mÛÏe pfiispût k rozvoji portální hypertenze [33]. V elektivní léãbû jícnov˘ch varixÛ vytlaãila ligace sklerotizaci z dÛvodu niÏ‰ího v˘skytu komplikací a men‰í interexpertní variability. Celá fiada studií i metaanal˘z hodnotila úãinnost ligace ve srovnání s placebem i s β-blokátory. Ligace sníÏila riziko krvácení a jeho mortalitu o 80 %, pfiesto jeho riziko zcela neeliminovala. Dochází k nûmu jednak z jin˘ch lokalizací (napfiíklad z varixÛ Ïaludku), jednak nikoliv ãasto, av‰ak pfiekvapivû prudce z vfiedÛ jícnu, které mají ponûkud jin˘ charakter neÏ vfiedy po sklerotizaci [34]. Recentnû publikovaná metaanal˘za srovnává ligaci a pouÏití β-blokátorÛ v osmi studiích. Zjistilo se signifikantní sníÏení epizod krvácení bez ovlivnûní mortality u ligace. Problémem jednotliv˘ch studií jsou nedostaãující poãty nemocn˘ch a rÛzné zastoupení pacientÛ v jednotliv˘ch stadiích cirhózy. V dal‰ích studiích se zkoumala kombinace ligace se sklerotizací a s β-blokátory, aniÏ by se do‰lo k jednoznaãnému závûru [35]. Souãasné standardy doporuãují ligaci jako alternativu léãby β-blokátory. V praxi je ligace indikována dle uváÏení hepatologa, mimofiádnû pfiípadnû po zji‰tûní, Ïe portohepatální gradient na podávání β-blokátorÛ nereaguje. Podotkl bych, Ïe obû základní léãebné metody jsou si podle metaanal˘z pfiibliÏnû rovnocenné, terapeutick˘ prospûch z ligace v‰ak nepodmiÀuje compliance nemocn˘ch.

Preprimární prevence Tento pojem byl vymezen pomûrnû nedávno a znamená zabránûní vzniku varixÛ ãi jejich progresi. Do cílové skupiny patfií nemocní s cirhózou bez portální hypertenze, s hypertenzí, av‰ak dosud bez varixÛ, a dále nemocní s mal˘mi varixy. Problémem se zab˘valo nûkolik studií s nikterak pfiekvapivû odli‰n˘mi v˘sledky. Calés (propranolol) a Groszmann (timolol, neselektivní β-blokátor) nezaznamenali proti kontrolám rozdíl, ãasté ov‰em byly vedlej‰í úãinky. Naopak Merkel zaznamenal kumulativní pûtileté riziko rÛstu varixÛ 20 % pfii léãbû nadololem vs. 51 % pfii podávání placeba, riziko krvácení se ov‰em neli‰ilo [36–39]. V˘znamn˘ faktor nepfiedstavovala etiologie a redukce varixÛ byla pravdûpodobnûj‰í u abstinentÛ. Budoucím cílem se stane speci-

fiãtûj‰í zásah do endoteliální dysfunkce [40]. Otázky panují kolem screeningu varixÛ, podle mého názoru ponûkud akademické. Neprovedení endoskopie u v‰ech nemocn˘ch pfii stanovení diagnózy jaterní cirhózy není dostateãnû odÛvodnûno, u mal˘ch varixÛ je tfieba ji opakovat v tfiílet˘ch a u velk˘ch v jednolet˘ch intervalech.

Pfiínos domácích odborníkÛ Portální hypertenze je jedním z témat, pfii jehoÏ v˘zkumu byl pfiínos domácích odborníkÛ zfiejm˘ i v mezinárodním mûfiítku. JiÏ v ‰edesát˘ch letech nûkolik chirurgick˘ch pracovi‰È rozvinulo techniku portokaválních shuntÛ. VÏdy nás pfiekvapí, pokud se k hospitalizaci s encefalopatií dostaví nemocn˘, jehoÏ spojka byla konstruována jiÏ pfied nûkolika desítkami let [41]. Terlipresin syntetizoval E. Kasafírek [42]. V hojnû citované studii z poãátku 70. let prokázal Vosmík sníÏení mortality a zkrácení krvácení u nemocn˘ch léãen˘ch terlipresinem ve srovnání s kontrolní skupinou [43]. V 80. letech hepatologové 1. interní kliniky 1. LF UK opakovanû publikovali v˘sledky podávání nitrátÛ. Díky aktivitû hepatologÛ a radiologÛ FN v Hradci Králové bylo v âechách relativnû záhy roz‰ífieno zavádûní TIPS a jejich úspûchy s touto léãbou ve‰ly do evropského povûdomí [44]. V roce 2002 byla publikována multicentrická studie prokazující v˘hodnost podávání vy‰‰í dávky terlipresinu [6], jejíÏ v˘sledek reflektovaly standardy âeské hepatologické spoleãnosti. V˘znamnou práci, která doloÏila potenciál karvedilolu ovlivnit endoteliální dysfunci, publikoval BrÛha a kol. v loÀském roce [45]. Brnûn‰tí autofii zab˘vající se také bakteriální translokací potvrdili nutnost adekvátního fie‰ení bakteriální infekce v prÛbûhu variceálního krvácení a v˘znam antibiotické léãby [46]. Do poptávky po srovnání léãebn˘ch alternativ randomizovan˘m zpÛsobem „se trefili“ Drastich a kol., ktefií provedli studii porovnávající léãbu β-blokátory a ligaci v primární prevenci, která je citována pfii v‰ech renomovan˘ch setkáních [47].

Fenomén Baveno KaÏd˘ch pût let se v mûsteãku Baveno na bfiehu okouzlujícího Lago Magiore na severu Itálie schází v˘kvût hepatologÛ, aby posunul v˘zkum v oblasti portální hypertenze o dal‰í milník vpfied. Program sympozia je vÏdy dokonale promy‰len – ve struãnosti zopakuje závûry sympozia pfiede‰lého a analyzuje poznatky a v˘zvy, které se v mezidobí objevily. Autor mûl moÏnost se této akce jiÏ tfiikrát zúãastnit a povaÏuje ji za nejsystematiãtûj‰í a nejzávaznûj‰í evropskou iniciativu v celé hepatogastroenterologii [7].

17 • 4 • 2007


Literatura [1] Fergusson JW, Tripasthi D, Hayes PC. Review article: the management of acute variceal bleeding. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 253–262.

Farmakoterapie

[2] Kravetz D, Romero G, Argonz J, et al. Totale volume paracentesis decreases variceal pressure, size and variceal wall tension in cirrhotic patients. Hepatology 1997; 25: 59–62. [3] Luca A, Cirera I, Garcia-Pagan JC, et al. Hemodynamic effects acute changes in intra-abdominal pressure in patients with cirrhosis. Gastroenterology 1993; 104: 222–227. [4] Bosch J, Thabut D, Bendsen F, et al. Recombinant factor VIIa for upper gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a randomised, double-blind trial. Gastroenterology 2004; 127: 1123–1130. [5] Bernard B, Grange JD, Khac EN, et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infection in cirrhotis patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Hepatology 1999; 29: 1655–1661. [6] Bruha R, Marecek Z, Spicak J, et al. Double-blind randomized, comparative multicenter study of the effect of terlipresin in the treatment of acute esophageal variceals and/or hypertensive gastropathy bleeding. Hepato-gastroenterology 2002; 49: 1161–1166. [7] De Franchis R. IV portal hypertension. Proceedings of the fourth Baveno international consensus workshop on methodology of diagnosis and treatment. Blackwell Publishing, Malden, USA, 2006. [8] D’Amico G, Pietrosi G, Tarantino I, Pagliaro L. Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis: a Cochrane meta-analysis. Gastroenterology 2003; 124: 1277–1291. [9] Avgerinos A, Asmonis A, Manolakopoulos S, et al. Endoscopic sclerotherapy vs. variceal ligation in the long-term management of patients with cirrhosis after variceal bleeding. A prospective randomised study. J Hepatol 1997; 26: 1034–1341. [10] Lo GH, Lai KH, Cheng JS, et al. A prospective, randomised trial of butyl cyanoacrylate injection versus band ligation in the management of bleeding gastric varices. Hepatology 2001; 33: 1060–1064. [11] Banares R, Allbillos A, Rincon D, et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding. A meta-analysis. Gastroenterology 2003; 124: 1277–1291.

[18] Thabut D, Imbert-Bismuth F, Cazals-Hatem D, et al. Diagnostic value of fibrosis biochemical markers (Fibrotest-Fibrosure) for the prediction of portal hypertension in patients with or without cirrhosis. Hepatology 2004; 40 (Suppl. 1): 202–203A. [19] Gournay J, Masliah CF, Martin T, et al. Isosorbide mononitrate with nadolol compared to nadolol alone for prevention of variceal rebleeding. Hepatology 2000; 31: 1239–1245. [20] Lo GH, Lai KH, Cheng JS, et al. The effects of endoscopic variceal ligation and propranolol on portal hypertensive gastropathy: a prospective controlled trial. Gastrointest Endosc 2001; 53: 579–584. [21] De Franchis R, Primignani M. Endoscopic treatments for portal hypertension. Semin Liver Dis 1999; 19: 439–455. [22] De La Pena J, Sanchez-Hernandez E, Rivero M, et al. Variceal ligation plus nadolol compared with ligation for prophylaxis of variceal rebleeding: a multicenter trial. Hepatology 2005; 41: 572–578. [23] Merli M, Nicolini G, Angeloni S, et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2006; 38: 266–272. [24] Grace ND, Garcia-Pagan JC, Angelico M, et al. Primary prophylaxis for variceal bleeding. In: De Franchis R. Portal hypertension IV. Proceedings of the Fourth Baveno International Consensus Workshop of Methodology of Diagnosis and Treatment, Blackwell Publishing, Malden, USA, 2006; 168–200. [25] Albillos A. Pharmacological alternatives to beta-blockers in primary prophylaxis. In: De Franchis R. IV Portal Hypertension. Blackwell Publishing, Malden, USA 2006; 177–180. [26] Garcia-Pagan JC, Villaneuva C, Vila MC, et al. Isosorbide mononitrate in the prevention of first bleed in patients who cannot receive beta-blockers. Gastroenterology 2001; 121: 908–914. [27] Abecasis R, Kravetz D, Fassio E, et al. Nadolol plus spironolactone in the prophylaxis if first variceal bleed in nonascitic cirrhotic patients: a preliminary study. Hepatology 2003; 37: 359–365.

[12] Bureau C, Garcia-Pagan JC, Otal P, et al. Improved clinical outcome using polytetrafluoroethylen-coated stents for tips: results of a randomised study. Gastroenterology 2004; 126: 469–475.

[28] Lee SD, Yang YY, Lin HC, et al. Acute administration of carvedilol is more effective than propranolol plus isosorbide-5-mononitrate in the reduction of portal pressure in patients with viral cirrhosis. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1953–1958.

[13] Lebrec D, Poynard T, Hillon P, Genhamou JP. Propranolol for the prevention of recurrent esophageal bleeding with cirrhosis: a controlled study. N Engl J Med 1981; 305: 1371–1374.

[29] Be BK, Bandyopadhyay K, Das TK, et al. Portal pressure response to losartan compared with propranolol in patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003; 98:1371–1376.

[14] Bernard B, Lebrec D, Mathurin P, et al. Beta-adrenergic antagonists in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis. A meta-analysis. Hepatology 1997; 25: 63–67.

[30] Schepke M, Werner E, Biecker E, et al. Haemodynamic effects of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan in patients with cirrhosis and portal hypertension. Gastroenterology 2001; 121: 382–388.

[15] Turnes J, Garcia-Pagan JC, Abdaldes JG, et al. Pharmalogical reduction of portal pressure and long-term risk of first variceal bleeding in patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol 2006; 101: 506–512. [16] Merkel C, Bolognesi M, Sacerdoti D, et al. Disagreement between acute and chronic haemodynamic effects of nadolol in cirrhosis: a pathophysiological interpretation. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 433–439.

328

[17] Provencher S, Herve P, Jais X, et al. Deleterious effects of beta-blockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension. Gastroenterology 2006; 130: 120–126.


[31] Zafra C, Abraldes JG, Turnes J, et al. Simvastatin enhances hepatic nitric oxide production and decreases the hepatic vascular tone in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2004; 126: 749–755. [32] Loureiro-Silva MR, Cadelinas GW, Iwakiri Y, Groszmmann RJ. A liver specific nitric oxide donor improves the intra-hepatic vascular response to both portal blood flow increase and

methoxamine in cirrhootic rats. J Hepatol 2003; 39: 940–946. [33] Austin AS, Mahida YR, Clarke D, et al. A pilot study to investigate the use of oxpentifylline (pentoxifylline) and thalidomide in portal hypertension secondary to alcoholic cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 79–88. [34] Imperiale T, Chalalsani N. A meta-analysis of endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of esophageal variceal bleeding. Hepatology 2004; 33: 802–807. [35] Singh P, Pooran N, Indaram A, Bank S. Combined ligation and sclerotherapy versus ligation alone for secondary prophylaxis of esophageal variceal bleeding. A metaanalysis. Am J Gastroenterol 2002; 97: 623–629. [36] Calés P, Desmorat H, Vinel LP, et al. Incidence of large esophageal varices in patients with cirrhosis: application to prophylaxis of first bleeding. Gut 1990; 31: 1298–1303. [37] Calés P, Oberti F, Payen JL, et al. Lack of effect of propranolol in the prevention of large esophageal varices in patients with cirrhosis: a randomised trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 741–747. [38] Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch Jn, et al. Multicenter randomized placebo-controlled trial of non-selective beta-blockers in the preferention of the complication of portal hypertension: final results and identification of a predictive factor. Hepatology 2003; 38 (Suppl. 1): 260A. [39] Merkel C, Marin R, Angeli P, et al. A placebo controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis. Gastroenterology 2004; 127: 476–484. [40] Sansoé G, Aragno M, Mastrocola R, et al. Neutral endopeptidase (EC 3.4.24.11) in cirrhotic liver: a new target to treat portal hypertension? J Hepatol 2005; 43: 791–798. [41] Bala‰ V, Kr‰Àíková M, Kru‰ina V, et al. The problem of surgical treatment of portal hypertension. Rozhl Chir 1969; 48: 314–323. [42] Kasafírek E, Rábek V, Rudinger J, ·orm F. Amino acids and peptides. Synthesis of ten extended-chain analogues of lysin vasopressin. Collection Czechoslov Chem Commun 1966; 31: 4581–4591. [43] Vosmík J, Jedliãka K, Mulder JL, Cort AH. Action of the triglycyl hormonogen of vasopressin (glypressin) in patients with liver cirrhosis and bleeding esophageal varices. Gastroenterology 1977; 72: 605–607. [44] HÛlek P, Krajina A. Current Practice of TIPS. Olga Stambergova Publishing House, Hradec Králové, 2001. [45] BrÛha R, Vítek L, Petrtyl J, et al. Effect of carvediol on portal hypertension depends on the degree of endothelial activation and inflammatory changes. Scand J Gastroenterol 2006; 41: 1454–1463. [46] Lata J, Juránková J, Husová L, et al. Faktory podílející se na vzniku varikózního krvácení pfii portální hypertenzi – 1. ãást: Bakteriální infekce a porovnání úãinnosti intravenózního a perorálního podání antibiotik – randomizovaná studie. Vnitfi Lék 2004; 50: 830–835. [47] Drastich P, Lata J, Petrt˘l J, et al. Endoscopic variceal band ligation in comparison with propranolol in prophylaxis of first variceal bleeding in patients with liver cirrhosis: a randomized controlled study. V tisku.

Farmakoterapie portální hypertenze

Recommend Documents