Hypertenze Hypertenze HYPERTENZE bulletin České společnosti pro hypertenzi Obsah Ohlédnutí za konferencí v Mariánských Lázních (str. 3) Mariánské Lázně, 5. – 6. října 2006
Česko-belgické sympozium o hypertenzi (str. 5) Mariánské Lázně, 7. října 2006
ARTERY 7 – Pozvání na konferenci (str. 5) Praha, 14. – 15. září 2007
Pozvání do Mikulova (str. 7) Mikulov, 4. – 6. října 2007
Prof. MUDr. Jan Brod – 95. výročí narození (str. 8) Výsledky velkých klinických studií (str. 19) TROPHY (str. 19) VIVALDI (str. 22) DREAM (str. 26) STAR (str. 29)
Letní škola ESH (str. 33) Valencie, 9. – 14. září 2006
Advanced Course on Hypertension (str. 35) Sestriere, 4. – 11. března 2007
Ze života společnosti (str. 37) Zemřela MUDr. Helena Pistulková (str. 37) Prof. MUDr. Václav Monhart se dožívá 65 let (str. 38) Kalendář akcí (str. 39)
X. ročník
1/2007 1/2007 1/2007
Vážené kolegyně, vážení kolegové, otvíráte první letošní číslo bulletinu České společnosti pro hypertenzi. Je téměř neuvěřitelné, že v tomto roce naše společnost oslaví již 9. rok své samostatné existence a v případě bulletinu naší společnosti dokonce uplyne 10 let od vydání prvního čísla. Letošní rok bude pro lékaře se zájmem o hypertenzi důležitý, neboť v polovině roku budou představena nová doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH). ČSH samozřejmě nezůstane stranou a ve druhé polovině letošního roku zahájí práci nad novými vlastními doporučeními pro léčbu hypertenze. V tomto čísle bulletinu naleznete ohlédnutí za proběhlou konferencí naší společnosti v Mariánských Lázních a za navazujícím Česko-belgickým sympoziem. V rámci 95. výročí úmrtí prof. Broda Vám představíme tuto mimořádnou osobnost naší nefrologie a kardiologie/hypertenziologie. Pokračujeme nadále ve stručném představování zajímavých klinických studií a osobností naší společnosti. Těšíme se na setkání s Vámi na akcích České společnosti pro hypertenzi, jejichž výčet jsme rozesílali spolu se zápisem z jednání výboru ČSH. Podrobný přehled akcí ČSH je také uveden na našich webových stránkách.
Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc. předseda České společnosti pro hypertenzi
V Praze dne 15. dubna 2007
www. hypertension.cz Navštivte internetové stránky České společnosti pro hypertenzi!
2
OHLÉDNUTÍ ZA KONFERENCÍ V MARIÁNSKÝCH LÁZNÍCH
Jan Filipovský Ve dnech 5.–6. října 2006 se konala v Mariánských Lázních společná XXIII. konference České společnosti pro hypertenzi, XV. konference Pracovní skupiny preventivní kardiologie a XI. konference Pracovní skupiny srdečního selhání České kardiologické společnosti. Konference se konala v pěkné, nedávno restaurované, novorenesanční budově Casina. Prostředí bylo velmi vhodné pro konání naší konference, velkou předností byla skutečnost, že jsme měli k dispozici celou budovu, neboť zde paralelně neprobíhala žádná jiná akce. Dostatek prostoru byl nejen v hlavním přednáškovém sále, ale také v sálech vedlejších, kde se konala výstava firem, podávalo se občerstvení a byla prezentována plakátová sdělení. Centrální městský park, který se rozprostírá hned před budovou Casina, nabízel účastníkům příjemné chvíle k odpočinku. Záštitu nad celou akcí přijala řada významných osobností: hejtman Karlovarského kraje JUDr. Josef Pavel, starosta Mariánských Lázní PhDr. Luděk Nosek, generální ředitel Léčebných lázní ing. Leo Novobilský, děkan Lékařské fakulty UK v Plzni doc. MUDr. Jaroslav Koutenský, CSc. a ředitelka Fakultní nemocnice v Plzni ing. Jaroslava Kunová. Během slavnostního zahájení, které uváděl předseda organizačního výboru doc. Filipovský, vystoupili kromě osobností zaštiťujících naši konferenci předsedové pořádajících odborných organizací prof. Jiří Widimský jr., prof. Lenka Špinarová a doc. Otto Mayer jr. Zazněl také krátký příspěvek čestného člena ČSH a zakladatele kardiovaskulárních rehabilitačních programů v Mariánských Lázních doc. Josefa Chrástka o historii a současnosti kardiovaskulární prevence v Mariánských Lázních. Program konference byl rozčleněn do tematických bloků a ve většině z nich zazněla přehledná přednáška shrnující současné znalosti o příslušné problematice. Konference se zúčastnil také zahraniční host, prof. Ch. Wanner z Würzburgu, šéfredaktor časopisu Kidney and Blood Pressure Research, který je od
letošního roku oficiálním časopisem České společnosti pro hypertenzi. Do programu byl dále zařazen blok žhavých novinek, kde byly prezentovány výsledky nedávno ukončených intervenčních studií. Zazněla také přehledná přednáška shrnující současné pohledy na léčbu hypertenze betablokátory. Snaha odstranit tyto léky ze skupiny základních antihypertenziv činí toto téma velmi aktuálním a vyvolává živou diskusi. Stejně jako v jiných letech, byl i letos uspořádán slavnostní blok ČSH, kde zazněly přednášky vítězů soutěže ČSH o nejlepší práce autorů do 40 let. Vítězi se stali dr. Zelinka ze III. interní kliniky 1. LF UK v Praze s prací o variabilitě krevního tlaku u feochromocytomu a dr. Šeda z Ústavu biologie a lékařské genetiky 1. LF UK v Praze s prací o genetických aspektech metabolického syndromu. Je potěšující, že všichni kandidáti, kteří se v dnešní době ucházejí o cenu, jsou autory nejméně jedné publikace v mezinárodním časopise s „impakt faktorem“. Proto je výběr nejlepších uchazečů vždy obtížný. Tato soutěž, která je formou podpory vědecké práce mladších lékařů, je sponzorována firmou Servier. Na konci slavnostního bloku vystoupil doc. Mayer jr., který letos obdržel prestižní cenu Jiřího Widimského sr. udělovanou organizačním výborem Joint ISH/ESH Meetingu, který se konal v roce 2002 v Praze.
Prof. Christoph Wanner při přednášce
3
Během poledních přestávek byly organizovány posterové sekce. Tentokrát se podařilo zajistit dobré ozvučení, umožňující sledovat průběh i těm účastníkům, kteří se nedostali až do blízkosti posterů, a díky tomu prezentace nebyly formální. O tom svědčila také bohatá diskuse. Tato forma prezentování prací je jistě důležitá pro začínající autory, protože jde o užitečný trénink, a je škoda, pokud se pracně připravená plakátová sdělení stanou pouhou „ozdobou zdí“. Novinkou v programu bylo uspořádání sesterské sekce, která proběhla v pátek 6. října. Účast sester i dalších pracovnic, zvláště nutričních terapeutek, byla velká. Zazněly přednášky o kardiovaskulárních onemocněních z různých aspektů, např. o problematice hypertenze, stanovení cholesterolu, o léčení diabetiků a významu výživy. Úspěch této sekce potvrdil, že toto fórum je potřebné, neboť sestry a další pracovnice si mezi sebou vyměňují zkušenosti, a mohou tak dobře plnit důležitou roli, která jim v oboru kardiovaskulární prevence náleží. Proto bychom chtěli uspořádat sesterskou sekci i při našich dalších konferencích. Společenský program se těšil velkému zájmu. První večer patřil koncertu Jiřího Suchého a Jitky Molavcové, kteří předvedli, že jsou stále ve výborné formě. Zazpívali mnoho starších písniček, které se již řadí mezi klasiku české moderní hudby, a výborně se jim dařilo i v náročných duetech bez doprovodu orchestru. Celé vystoupení působilo velmi svěže, bez zbytečné nostalgie a sentimentu, a ukázalo, že kvalitní umění nestárne. V pátek večer jsme pak navštívili krásnou budovu mariánskolázeňského divadla, kde zazněl koncert klasické hudby v podání Západočeského lázeňského orchestru. Pozornost vzbudilo především provedení výběru ze Slovanských tanců Antonína Dvořáka, které také vhodně představilo českou národní hudbu našim belgickým kolegům. Ti přijeli, aby se zúčastnili sobotního Česko-belgického sympozia o hypertenzi. Bylo potěšující, že divadlo bylo zcela naplněno, přestože se koncert konal v pátek večer. To,
že čeští účastníci nespěchali s odjezdem z Mariánských Lázní již v pátek, je jistě dobrou vizitkou celé konference. Lze říci, že konference byla úspěšná. Celkově bylo registrováno 453 účastníků, z toho 130 sester. K úspěšnému průběhu přispěla značnou měrou agentura Galén Symposion, která se již tradičně postarala o organizační zajištění. Náš dík patří všem sponzorům, kteří svými příspěvky umožnili konání celé akce.
Doc. Jan Filipovský a prof. Aleš Linhart při sledování přednášek
Generální sponzor Krka ČR s.r.o.
Hlavní sponzoři AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc. Pfizer spol. s r.o. PRO.MED.CS Praha a.s. Sanofi-Aventis s.r.o. Servier s.r.o. Solvay Pharma s.r.o / Laboratoires Fournier s.r.o. Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Zentiva, a.s.
Sponzoři Abbott Laboratories s.r.o. Berlin-Chemie Menarini Group Celimed Ltd. s.r.o. Novartis Czech Republic s.r.o. Richter Gedeon Rt. Roche Diagnostics Unilever ČR, spol. s r.o.
Vystavovatelé BTL zdravotnická technika a.s. Vivax Outsourcing, a.s.
4
ČESKO-BELGICKÉ SYMPOZIUM O HYPERTENZI Mariánské Lázně, 7. října 2006
Renata Cífková, Jan Filipovský Belgická společnost pro hypertenzi si pro své konference jednou za dva roky vybírá jako partnery zahraniční společnosti pro hypertenzi ze zemí, jejichž velikost je podobná velikosti Belgie. V druhé polovině roku 2005 jsme byli s touto otázkou osloveni Belgičany, kteří v minulosti měli společnou konferenci se Švýcary a Iry.
Research, který je oficiálním časopisem České společnosti pro hypertenzi. Separátní výtisky abstrakt byly k dispozici při registraci. Sympozium bylo zahájeno přehledovým sdělením Roberta Fagarda a bylo věnováno aktivitě sympatického nervového systému hodnocené pomocí spektrální analýzy variability srdeční frekvence u trvalé hypertenze, hypertenze bílého pláště a maskované hypertenze. Druhé přehledové sdělení přednesl za belgickou stranu Philippe van de Borne, který v současné době zastává funkci prezidenta Belgické společnosti pro hypertenzi. Věnoval se otázkám mechanizmu řízení krevního tlaku během zátěže. Za Českou společnost pro hypertenzi byla přednesena rovněž dvě přehledová sdělení (J. Widimský jr.: Primární hyperaldosteronismus a J. Filipovský: Hodnocení vlastností velkých tepen). Potěšující byla dobrá účast v sále po celou dobu sympozia a živá diskuse. Pro naše mladší kolegy byla velmi cenná posterová sekce s diskusí vedenou přímo u posteru.
Česko-belgické sympozium navázalo na naši výroční konferenci v Mariánských Lázních. Odborný program probíhal v angličtině, bez simultánního překladu a sestával ze čtyř přehledových sdělení, šestnácti výsledkových sdělení a jedenácti posterů. Abstrakta byla publikována v časopise Kidney & Blood Pressure
Obecně lze konstatovat, že kolegové v Belgii, kteří se věnují výzkumu hypertenze, mají podstatně lepší podmínky pro výzkum a nejsou přetěžováni rutinou. Celé sympozium bylo Belgičany natolik dobře hodnoceno, že uvažují o recipročním uspořádání akce v Belgii.
5
ARTERY 7 POZVÁNÍ NA KONFERENCI Praha, 14. – 15. září 2007
Vážené kolegyně, vážení kolegové, dovolte mi, abych Vás srdečně pozval k účasti na konferenci Artery 7, která se bude konat v pražském Kongresovém centru ve dnech 14.–15. září 2007. Pořádá ji evropská společnost ARTERY, která se věnuje studiu struktury a funkce tepenného systému. Velké tepny jsou důležitou součástí oběhového systému. Jejich tuhnutí je typickým důsledkem stárnutí a vede k systolické hypertenzi a zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku. Kromě tepenné rigidity nabývá na významu stanovení odrazu tlakových vln a vyšetření centrální hemodynamiky. Vlastnosti tepen mají vztah nejen k „fyziologickému“ stárnutí, ale také k hypertenzi, ateroskleróze, cukrovce, pokročilé ledvinné nedostatečnosti a dalším faktorům. Protože parametry cévních vlastností můžeme stanovit neinvazivně a za pomoci poměrně jednoduchých metod, roste jejich význam pro odhad rizika kardiovaskulárních nemocí a jsou také potenciálním terapeutickým cílem. Konference Artery, jejímž generálním sponzorem je firma Servier, má již svou tradici a stabilní účastníky, neboť letos se bude konat již po sedmé. Tato akce se poprvé uskuteční v zemi bývalé střední a východní Evropy. Proto bych rád pozval všechny české lékaře, kteří mají bližší zájem o tuto problematiku, aby využili příležitosti a zúčastnili se, ať už pasivně nebo aktivně. Fórum je otevřeno pracem z oblasti klinického i základního výzkumu a jsou vítána abstrakta, která mohou být přijata k ústní prezentaci nebo formou posteru. Všechny přijaté příspěvky budou publikovány v časopisu Artery Research, který je oficiálním časopisem společnosti. Bližší informace o konferenci budou průběžně publikovány na webové stránce www.artery.uk.net.
Těším se na shledání v Praze
Doc. MUDr. Jan Filipovský, CSc. předseda organizačního výboru Artery 7
6
POZVÁNÍ DO MIKULOVA
XXIV. konference České společnosti pro hypertenzi XVI. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS XII. konference pracovní skupiny Srdečního selhání ČKS Mikulov, 4. – 6. října 2007 Vážené kolegyně, vážení kolegové, dovolujeme si Vás pozvat na XXIV. konferenci České společnosti pro hypertenzi, které se již tradičně účastní pracovní skupiny Preventivní kardiologie a Srdečního selhání České kardiologické společnosti. Tato společná konference se koná ve dnech 4. – 6. října 2007 v příjemném prostředí mikulovského zámku.
Preventivní kardiologie Srdeční selhání Hot-lines Varia Sesterská sekce
Organizační výbor Doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc. předseda organizačního výboru Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc. MUDr. Milan Tržil Ilona Růžičková Hana Musilová
Organizační zajištění kongresu Alžběta Mráčková – organizace kongresu Tereza Hoffmannová – organizace kongresu Kateřina Kantová – registrace, ubytování Snažíme se dodržet tradici střídání našich konferencí mezi krásnými městy v Čechách a pohostinnými místy na Moravě. Odborný program je určen nejen pro internisty a kardiology, ale především pro praktické lékaře, v jejichž ambulancích se léčí většina hypertoniků. Máme zájem na aktivní účasti sester, pro které bude uspořádána sesterská sekce.
Předběžná témata konference Léčba hypertenze Poškození cílových orgánů Nefrologické aspekty hypertenze Experimentální hypertenze Endokrinní aspekty hypertenze
Meritis s.r.o. Medica Healthworld, a.s. Obrovského 644, 141 00 Praha 4 e-mail:
[email protected] tel.: 272 774 064, fax: 272 767 597 GSM: 737 287 522, 736 668 862 Termín odeslání přihlášky k aktivní účasti + odeslání abstrakt, přihlášky k ubytování a úhrady registračního poplatku 30. května 2007.
www. mhw.cz/mikulov2007
7
Prof. MUDr. JAN BROD 95. výročí narození
Významná osobnost české hypertenziologie, kardiologie a nefrologie Prof. MUDr. Jan Brod Vynikající kardiolog a hypertenziolog Jiří Widimský sr. Prof. MUDr. Jan Brod se narodil se 19. května 1912 v Novém Jičíně na Moravě. Studoval na lékařské fakultě Univerzity Karlovy v Praze a promoval 27. února 1937 sub summis auspiciis. V roce 1938 emigroval před nacismem do Francie. V Paříži pracoval jako volontér v Hôpital Pitié. V srpnu 1939 dobrovolně vstoupil do Československé zahraniční armády vytvořené ve Francii. Po porážce Francie v roce 1940 se přemístil do Anglie. Tam sloužil v Leamington Spa (Warwickshire). V roce 1942 požádal o vstup do 8. britské armády jako člen lékařského sboru 103. armádní polní nemocnice vedeného velícím důstojníkem Paulem Woodem. Prof. Paul Wood byl v té době vedoucím představitelem britské kardiologie. Brod prodělal s Woodem polní tažení severní Afrikou a později Itálií. O tom jaký byl Brodův vztah k Woodovi svědčil fotografický portrét, který visel v padesátých letech v Brodově pracovně Ústavu pro choroby oběhu krevního (dále ÚCHOK) v Praze-Krči. V říjnu 1945 byl demobilizován, vrátil se do Prahy a počal pracovat na I. interní klinice lékařské fakulty UK v Praze vedené prof. K. Hynkem.
Práce o patogenezi chronického srdečního selhání Brod s Fejfarem zavedli v roce 1946 na I. interní klinice nynější 1. lékařské fakulty UK v Praze pravostrannou srdeční katetrizaci a vyšetřování průtoku krve
8
ledvinami (infuzí kyseliny paraaminohipurové). Podmínky k práci si však museli vytvořit sami. Brod přivezl z USA katétry, Scholanderovy přístroje na měření obsahu kyslíku v malém množství krve a inulin. Z UNRRY dostali plamenný fotometr (podle Fejfara 1992). V té době publikují Brod s Fejfarem 1 originální práce o chronickém srdečním selhání, kdy zjistili mechanismus vzniku nykturie. U zdravých osob a u kompenzovaných kardiaků se v noci vylučuje méně moči. Pro chronické srdeční selhání je naopak charakteristická nykturie. Odhalili, že zvýšenému vylučování moči a soli v noci předchází u pacientů s chronickým srdečním selháním nápadný vzestup průtoku krve ledvinami. Byli první, kdo prokázali význam ledvin pro vznik otoků při chronickém srdečním selhání. Naproti tomu na tlaku krve v pravé síni změny ve vylučování moči nezávisely. Své nálezy uveřejnili v zahraničí.1 V roce 1948 byl dibenamin jedinou látkou, která byla při infuzním podání schopna na několik hodin vyřadit vazokonstrikční podněty k cévám. Brod s Fejfarem a Fejfarovou prokázali, že během nitrožilní infuze dibenaminu stoupá minutový výdej srdeční paralelně s poklesem periferního cévního odporu a poklesem centrálního žilního tlaku.2 Zvyšuje se také průtok krve ledvinami a močí se vyloučí více soli.2 Infuzí dibenaminu se tak upravila porušená hemodynamika dekompenzovaných kardiaků. Touto prací byly položeny základy vazodilatační léčby, která byla zavedena do klinické praxe o 25 let později. Dibenamin sám nemohl být v léčbě používán, protože měl četné nežádoucí účinky, a musel se podávat v nitrožilních infuzích. Výsledky těchto prací Brod také opakovaně prezentoval v zahraničí.
Prof. Jan Brod – významný spoluzakladatel Ústavu pro choroby oběhu krevního v Praze-Krči V roce 1951 byl rozhodnutím Ministerstva zdravotnictví ČSR zřízen Ústav pro choroby oběhu krevního v Praze-Krči. Významnou měrou k tomu přispěl MUDr. František Kriegel, který v té době zastával funkci náměstka ministra zdravotnictví. Prvním ředitelem ÚCHOK byl jmenován prof. Klement Weber
National Institute for Cardiovascular Diseases v USA, v Bethesdě, založený v roce 1946. ÚCHOK dostal za úkol organizovat i aktivně provádět výzkum na poli hypertenze, aterosklerózy, koronární nemoci a porušené regulace krevního oběhu. Později přistoupily úkoly další – v souvislosti s rychle se rozvíjející kardiochirurgií to byl výzkum chlopenních vad, dále studium plicní hypertenze a výzkum onemocnění periferních cév. Weber a Brod byli pilíři ústavu. Profesor Klement Weber byl v letech 1938–1942 prezidentem České kardiologické společnosti a 1951–1955 prezidentem Československé kardiologické společnosti. V době založení ústavu mu bylo 61 let, do Krče přišel z nemocnice Na Bulovce, kde zastával funkci přednosty III. interního oddělení. Weberovi a Brodovi se podařilo sestavit hned v roce 1951 tým dvaceti lékařů. Byl rozdělen do skupin podle vědeckého zaměření. Pracovní skupinu hypertenze a ledvinových chorob vedl sám Jan Brod, skupinu onemocnění věnčitých tepen Klement Weber, jeho zástupcem byl Vilém Ganz, skupinu aterosklerózy Tibor Zemplényi, skupinu regulace krevního oběhu Zdeněk Fejfar a skupinu vyšší nervové činnosti Walter Ehrlich.
Prof. MUDr. Klement Weber a prof. MUDr. Jan Brod – zakladatelé Ústavu pro choroby oběhu krevního v Praze-Krči – foto z 50. let
a jeho náměstkem a současně vedoucím výzkumu a předsedou vědecké rady ÚCHOK se stal prof. Jan Brod, který byl současně vynikajícím internistou, kardiologem a nefrologem. Klement Weber vynikl svými průkopnickými pracemi o vlivu kalia na myokard. V roce 1926, tedy o několik desetiletí dříve, než se začaly arytmie těšit pozornosti kardiologické veřejnosti, uveřejnil monografii o arytmiích (Weber K. Arytmie. Praha, Česká akademie věd a umění 1926;19:423). Česká klinická kardiologie měla již před 2. světovou válkou významné osobnosti. Založením Ústavu pro choroby oběhu krevního 2. října 1951 se podařilo vytvořit základnu k propojení klinické a experimentální činnosti, jejíž koncepce umožnila řešit výzkumné úkoly na evropské, a v některých směrech, i světové úrovni. Ústav pro choroby oběhu krevního byl třetím výzkumným ústavem kardiovaskulárních chorob na světě. Jako první byl v roce 1944 založen Národní kardiologický ústav v Mexico City. Při jeho vzniku stál i český kardiolog docent Brumlík. Druhým byl
Ze skupiny regulace krevního oběhu později vznikla kardiopulmonální skupina, kterou jsem vedl já, a skupina periferní cirkulace, kde výrazných úspěchů dosáhli Ivo Přerovský, Anna Hlavová a Jiří Linhart. V 60. letech vznikla i skupina epidemiologická vedená Jiřím Fodorem. V roce 1966 vznikla v krčských výzkumných ústavech také první koronární jednotka v Československu (Jan Hammer a Jaroslav Buda). Při svém vzniku měl ÚCHOK klinické oddělení s 80 lůžky, RTG oddělení, biochemickou laboratoř, experimentální oddělení, vývojové dílny, oddělení dokumentace a statistiky, včetně vlastní knihovny. Od roku 1951 do roku 1953 sídlil ústav v pavilonu B3 Thomayerovy nemocnice, 27. května 1955 se přemístil do svého definitivního působiště v pavilonu B5, kde po reorganizaci krčských výzkumných ústavů vznikl IKEM a kde sídlila II. interní výzkumná základna s kardiologickou náplní a později Klinika kardiologie IKEM. Klinika kardiologie nyní sídlí v budovách nového IKEM. V roce 1966 měl ústav celkem 151 zaměstnanců, z toho 33 lékařů a 6 vysokoškoláků a jen 6 administrativních pracovníků. V ústavu pracovali samozřejmě další lidé: zdravotní sestry, laboranti, techničtí pracovníci a pomocný personál. Všichni byli vysoce zaujati svojí prací. Ústav měl v prvních letech své činnosti celou řadu vědeckých aspirantů, kteří prošli konkurzním řízením.
9
způsobem lze zjistit kandidáty budoucí hypertenze. Ukázalo se však, že reaktivita na tyto podněty se při opětovaném vyšetření u těchže osob mění. Normotonik reagující poprvé jako tzv. tlakový hyperreaktor mohl při druhém vyšetření za 2 dny reagovat zcela normálně. Později se ukázalo, že zvýšená reaktivita krevního tlaku na uvedené podněty je sice charakteristicky vyšší u budoucích hypertoniků jako větší skupiny osob, ale pro daného jedince byla predikce nespolehlivá.
Pozvánka ministerstva zdravotnictví k otevření Ústavu pro choroby oběhu krevního v Praze-Krči
Péče školitelů (Weber, Brod, Fejfar) o jejich růst byla příkladná. Protože jsme byli tehdy jedni z oněch mladých, rádi vzpomínáme, jak naši školitelé denně sledovali naši práci, těšili se z našich výsledků, dbali o naši práci na lůžkovém oddělení a ambulanci, vypisovali nás na první semináře a pomalu nás vedli k samostatné přednáškové, publikační a posléze i zahraniční prezentaci našich výsledků. Dnes si klademe otázku, kde na to brali čas. Publikováním vědeckých výsledků v prestižních zahraničních časopisech si ÚCHOK brzy vydobyl své místo na slunci. Stal se – zajisté především díky vedoucím osobnostem – respektovaným pracovištěm.
Výzkum etiopatogeneze esenciální hypertenze
Brod s Vladimírem Fenclem, Zdeňkem Hejlem, Jiřím Jirkou a Milošem Ulrychem vypracovali za technické spolupráce Evženie Kotanové sledování celkové a regionální hemodynamiky – průtok krve ledvinami, svaly, kůží a játry – u hypertoniků. Pacienti měli v lokální anestezii zavedeny cévky Seldingerovou technikou do a. brachialis (krevní tlak byl měřen invazivně), do žíly a do močového měchýře. Do druhé paže byl infundován mikroinfuzní pumpou roztok inulinu a pararaminohipurátu (PAH). Minutový výdej srdeční určovali diluční technikou (zpočátku kongo červení, později bengálskou červení, která je prakticky zcela extrahována z oběhu játry). Křivka mizení bengálské červeně z plazmy byla indikátorem jaterního (splanchnického) krevního průtoku. Cévka v močovém měchýři sloužila k odběru moče pro stanovení clearance. Krevní průtok v levém předloktí byl stanovován okluzní pletysmografií. Průtok krve kůží byl určován nepřímo ze změn kožní teploty určované termočlánkem, později kvantitativně Henselovou kapslí. Průtok krve svaly předloktí se
Výzkum hypertenze v ÚCHOKu se soustředil na výzkum etiopatogeneze esenciální hypertenze. V počátečních letech existence ÚCHOK se Brod se svými spolupracovníky snažili zjistit rizikové markery vzniku hypertenze v pozdějších letech. Brod se svými spolupracovníky Vladimírem Fenclem, Jiřím Jirkou a Zdeňkem Hejlem sledovali vliv emoční zátěže a chladového testu na krevní oběh u hypertoniků i u normotoniků. Emoční zátěž spočívala v odečítání 17 od čísla 1 194 postupně každé 2 sekundy za zvuku metronomu. Emoční zátěž trvala 4 minuty, během ní stoupl systolický krevní tlak u normotoniků o 25 mmHg a u hypertoniků o 50 mmHg. Chladový test spočíval v ponoření jedné nohy do studené vody o teplotě 4°C po dvě minuty. Také tento test vedl ke vzestupu krevního tlaku a periferního cévního odporu. Původní představa Broda byla, že při reakci na tyto podněty lze zjistit mezi normotoniky tzv. „tlakové hyperreaktory“, reagující přehnaně velkým a dlouhotrvajícím vzestupem krevního tlaku. Tehdejší hypotéza spočívala v tom, že tímto
10
Fotografie Ústavu pro choroby oběhu krevního (ÚCHOK)
stanovoval odečtením průtoku krve kůží. Průtok krve ledvinami byl určován pomocí infuze PAH. Brod se spolupracovníky zjistili, že při emočním podnětu dochází k vazokonstrikci ve splanchnické oblasti, ledvinách a v kůži, naproti tomu ve svalech je navozena vazodilatace. Podle Broda a kol. je podstatou esenciální hypertenze fixace oběhové reakce na emergentní situace. Přestavba hemodynamiky během emočního podnětu je vlastně shodná s hemodynamickou přestavbou hemodynamiky u chronického srdečního selhání a je vlastně také shodná s přestavbou hemodynamiky u normotoniků při cvičení. Přestavba hemodynamiky připomíná fylogeneticky přípravu na boj nebo útěk (Cannon), vývojový mechanismus člověka se často musel připravit na „boj nebo útěk“. Z řady citací doporučuji čtenáři, který by se chtěl blíže seznámit s některou prací Broda o hypertenzi, buď jeho práci v Lancetu nebo ještě více práci v British Heart Journal. Tato práce je upravený přetisk slavnostní přednášky Broda na 1. slavnostním zasedání k uctění Haile Selasie v Royal Academy od Physicians v Londýně. Prof. Brod byl také členem Royal Academy of Physicians.
První kardiologický kurz a první atestace v Ústavu pro choroby oběhu krevního v roce 1957 V únoru a první polovině března 1957 byl uspořádán v ÚCHOK první kardiologický kurs pod záštitou Katedry interního lékařství Ústavu pro doškolování lékařů pro účastníky z celého Československa. Spiritus movens kurzu byl docent Jan Brod. V kurzu dále přednášeli: Bergmann, Fejfar, Fodor, Ganz, Hejl, Linhart, Píša, Přerovský, Weber, Widimský a Zajíc. Kurzy kardiologie se od té doby opakují dodnes. V roce 1957 se také konaly první atestace z kardiologie. Atestační komisi tvořili prof. Weber, prof. Herles, doc. Brod a doc. Šmahel. Zkoušky to jistě nebyly lehké (Jerie, 1995).
Joint WHO – Czechoslovak Cardiological Society Symposium on the Pathogenesis of Essential Hypertension, 1960 Chtěl bych také našim čtenářům přiblížit 1. mezinárodní sympozium o patogenezi esenciální hypertenze pořádané Světovou zdravotnickou organizací a Československou kardiologickou společností v Praze ve dnech 22.–29. června 1960. Iniciátorem sympozia byl z naší strany prof. Brod, ze strany SZO prof. Fejfar, v té době vedoucí kardiovaskulárního oddělení SZO v Ženevě. Po roce 1948 se tak konalo první mezinárodní sympozium s kardiovasku-
lární problematikou v Praze. Předsedajícím sympozia byl C. Heymans z Bruselu, jeho zástupci pak V.V. Parin z Moskvy a H.A. Schroeder z Brattleboro, USA. Uvádím pro zajímavost některé z hlavních řečníků: Sir George Pickering, J. Brod, Z. Fejfar, B. Folkow, E.D. Freis, L.E. Hinkle, B. Hood, W.E. Miall, A.L. Mjasnikov, W.S. Peart, H. Selye, A. Zanchetti. Stojí za to se zamyslet nad obsahem tohoto sympozia, rozděleného do 8 částí: 1. část: Je esenciální hypertenze nosologickou jednotkou? Jak přesná je diagnóza esenciální hypertenze? Má přirozený průběh? Řečníky byli: Sir George Pickering, B. Hood, Z. Fejfar a J. Widimský. 2. část se zabývala epidemiologií hypertenze. Řečníky byli: H.A. Schroeder, W.E. Miall. 3. a 4. část byly věnovány úloze centrálního nervového systému v patogenezi esenciální hypertenze. Řečníky byli: L.E. Hinkle a H.G. Wolff, M. Sokolow, A.L. Mjasnikov, A. Zanchetti, A.K. Anokhin. 5. část se soustředila na hemodynamiku u esenciální hypertenze. Řečníky byli B. Folkow a J. Brod. 6. část řešila otázku faktorů cévní stěny u esenciální hypertenze za účasti L.H. Petersona a S.W. Hooblera. 7. část se zabývala metabolickými faktory u esenciální hypertenze – S. Udenfried. H. Selye a E. Bayusz podali rozbor úlohy nadledvinek v této části. 8. Poslední část (nesoucí rovněž název metabolické faktory stejně jako předchozí část) se zabývala úlohou ledvin a humorálních faktorů v patogenezi esenciální hypertenze za účasti C. Wilsona, W.S. Pearta. Obsah sympozia velmi dobře svědčí o tom, co odvál čas a co naopak zůstalo a posílilo. Sborník sympozia obsahující 467 stránek vyšel anglicky ve Státním zdravotnickém nakladatelství v Praze v roce 1961. Editory byli J.H. Cort, V. Fencl, Z. Hejl a J. Jirka (všichni z ÚCHOK).
Léčba hypertenze Sám jsem od roku 1951 pracoval v ÚCHOK (nynější Klinika kardiologie). Léčba hypertenze se opírala v té době jen o nefarmakologickou léčbu, v těžších případech přísně neslanou dietu charakterizovanou podáváním špatně snášené rýžové diety. Další léčebné složky zahrnovaly sedativa, infuze novokainu, a v nejtěžších případech lumbodorzální sympatektomii. Vzpomínám, že polovina celého oddělení byla rezervována pro hypertoniky, veskrze těžké, často
11
s maligní hypertenzí. Hlavní příčinou úmrtí nemocných hypertoniků bylo tehdy srdeční selhání a cévní mozkové příhody. Infarkt myokardu byl méně často příčinou smrti hypertoniků, protože jeho výskyt v populaci byl také podstatně nižší než v pozdějších letech. Byly to jistě dozvuky válečných let. Je zajímavé podívat se na program kongresu Československé kardiologické společnosti v roce 1953, který byl věnován hypertenzní chorobě. Pohled na léčbu hypertenze té doby dosvědčuje sborník prací, vydaný kolektivem autorů ve Státním zdravotnickém nakladatelství Praha v roce 1954. Zahrnuje řadu článků o léčbě hypertenze na počátku 50. let (tabulka č. 1). Při pohledu na část publikace týkající se léčby vidíme, že dominovaly novokainové injekce nebo infuze. Léčba MgSO4 má nicméně své místo v léčbě těžké eklampsie i v současné době. Práce Broda a kol. o dibenaminu znamenala vlastně první pokus o farmakologickou léčbu u nás. Pro dlouhodobou léčbu však nebyl dibenamin vhodný pro krátké trvání jeho účinku. Z tabulky č. 1 je rovněž patrné uvedení zkušeností s lázeňskou léčbou hypertenze, která se soustřeďovala na použití uhličitých koupelí. V roce 1955 bylo jedno číslo Časopisu Lékařů českých věnováno léčbě hypertenze, zpracované autory ÚCHOK. Je ilustrativní pro zlepšující se tendenci léčby hypertenze v polovině 50. let (tabulka č. 2). Spánková terapie byla z pohledu kortikoviscerální teorie považována za účinnou léčbu hypertenze. Bylo zásluhou W. Ehrlicha z ÚCHOK, že zhodnotil význam antihypertenzní spánkové terapie, kterou u 90 nemocných ukázal jako veskrze neúčinnou. Zabránil tomu, aby se v našich nemocnicích dále rozšiřovala či budovala oddělení pro spánkovou terapii hypertenze. Zkušenosti Broda a Fencla s léčbou hypertenze látkami z Rauwolfia serpentina zahrnovaly pozorování
u 45 nemocných. Brod s Fenclem sledovali jednak účinnost úhrnného extraktu z Rauwolfia serpentina (Rivadescin), jednak účinky čistého alkaloidu reserpinu (Serpasil, CIBA) na klinický obraz choroby. Látky rauwolfie dokázaly normalizovat krevní tlak u 50 % sledovaných hypertoniků, léčba probíhala podle autorů bez závažnějších nežádoucích účinků. Naproti tomu první zkušenosti s léčbou hydrazinoftalaziny byly méně optimistické (Čistoserdová, 1955). Nesmíme ale zapomínat, že hydrazinoftalaziny se používaly v monoterapii, k objevu betablokátorů došlo až o 10 let později. Význam léčby DH-ergotoxinem byl kriticky hodnocen a shledán v léčbě hypertenze velmi omezený. DH-ergotoxin byl směsí námelových alkaloidů obdobnou Hyderginu.
Setkání s prof. E. Braunwaldem v Praze V roce 1962 se v Praze konal Světový farmakologický kongres, který měl také sekci kardiovaskulární farmakologie. Zjistil jsem, že na kongresu přednáší též eso americké kardiologie prof. E. Braunwald. Jel jsem si jej poslechnout. Po přednášce jsem se mu představil a zeptal se ho, zda by neměl zájem navštívit ÚCHOK. Překvapil mne svou odpovědí: „Rád pozvání přijímám. Z Vaší země znám především práce tohoto ústavu.“ Přivedl jsem jej k prof. Brodovi, a byl jsem pak přítomen diskusi prof Broda s ním. Profesor Brod se stal oprávněně v roce 1961 druhým ředitelem Ústavu pro choroby oběhu krevního. Měl hluboké znalosti patofyziologie, kliniky i léčby kardiovaskulárních onemocnění. Byl také místopředsedou České kardiologické společnosti. Ústav pro choroby oběhu krevního byl také důležitým školícím místem pro lékaře z celého Československa. Prof. Brod také organizoval první postgraduální kurzy v kardiologii a nefrologii.
Léčba hypertenze v první polovině 50. let v Československu Budínová-Smělá J, Fryntová A.
Intravenózní podání 1% novocainu 10 ml
Pospíšil V a kol.
Léčba hypertenze novocainem 1% (2–10 ml) 10–14 dní
Svoboda K.
Léčba hypertenzní choroby novocainem v nitrožilní infuzi
Chytil K, Cholínský K.
Léčba 10% MgSO4 i.v. při maligní hypertenzi
Brod J a kol.
Pokus o léčení hypertenzní choroby dibenaminem
Lipták O, Horný V.
Liečba hypertenzivnej choroby uhličitými kúpel’mi
Dvořák I a kol.
Vliv uhličitých koupelí v lázeňském prostředí na hypertenzní chorobu
Tabulka č. 1
12
Seznam článků o léčbě hypertenze uveřejněných pracovníky Ústavu chorob oběhu krevního v Časopise Lékařů českých v roce 1955 Brod J, Fencl V.
Léčení hypertenzní choroby látkami z Rauwolfia serpentina. Čas. Lék. čes. 1955;94:240–4.
Ehrlich V, Harantová Z.
Výsledky spánkové terapie u hypertenzní choroby. Čas. Lék. čes. 1955;94:247–52.
Bergmann K, Hlavová A, Horák O.
Léčení hypertenzní choroby DH-ergotoxinem v ambulantní praxi. Čas. Lék. čes. 1955;94:237–40.
Čistoserdová N.
Hydrazinoftalaziny v léčbě hypertenzní nemoci. Čas. Lék. čes. 1955;94:245–7.
Tabulka č. 2
Bohužel, není příliš známo, že prof. Brod patřil mezi iniciátory vzniku International Society of Hypertension. Prof. Brod měl veliký rozhled nejen v nefrologii a kardiologii, ale i v celé medicíně. S oblibou nás zkoušel i tropické choroby jako např. malárii, se kterou měl v Africe co do činění. Vedl nás ke studiu anglosaské lékařské literatury, takže všichni lékaři museli umět anglicky (což byla v padesátých i šedesátých letech rarita). Bylo především zásluhou Broda, že vytvořil v ÚCHOK vynikající pracovní prostředí, které bylo oázou v tehdejších neblahých 50. letech. Byl i výtečný organizátor, dnes bychom řekli manažer. Měl obrovský rozsah vědomostí, mezi jeho koníčky kromě medicíny patřila hudba, výtvarné umění a historie. Sám jsem se o klasickou hudbu již dříve zajímal, ale vzpomínám, jak ve mně vzbudil zájem o historii. V 60. letech zavedl odpolední čtvrthodinové schůzky lékařů u čaje podle britského vzoru. Při jedné takové schůzce jsem seděl vedle něho, a tak jsem se ho zeptal, jak ho může historie tak zajímat. Pamatuji na jeho slova: „Widimský, ty nevíš, o čem mluvíš“, a půjčil mi svou anglickou knížku o stručných dějinách Anglie o asi 400–500 stranách. Po přečtení knížky jsem se profesorovi omluvil a od té doby můj zájem o historii trvá dodnes a jsem mu za to vděčný. Velmi aktivně se zapojil do Pražského jara a byl jedním z hlavních autorů manifestu „2 000 slov“. Koncem roku 1969 emigroval do Spolkové republiky Německo. Měl i jiné možnosti (Anglie, Austrálie), ale rozhodl se pro Německo, přestože mu maminka zahynula v koncentračním táboře. V roce 1969 se stal vedoucím nově zřízeného nefrologického pracoviště v univerzitní nemocnici v Hannoveru (viz příspěvek V. Monharta). Naposledy jsem se setkal s prof. Brodem v Bruselu v roce 1983, kde jsem se účastnil sympozia SZO o plicní hypertenzi. Profesor kráčel k přednášce
do Královské belgické lékařské společnosti. Požádal mne a manželku (pracovala rovněž v ÚCHOK), abychom jej doprovodili k přednášce. Při loučení se žena rozplakala. Řekla mi pak: „Tuším, že ho již nikdy neuvidíme.“ A měla bohužel pravdu. Snad bych chtěl ještě připomenout, že se velmi těšil na svou penzi, kterou chtěl strávit ve svém druhém domově – Velké Británii. Bohužel již v roce 1985 umírá. A příčina smrti není dodnes zcela jasná. Dostal silnou epistaxi (měl hypertenzi) a byl přijat do malé nemocnice nedaleko Hannoveru v Celle, kde bydlel. Jelikož epistaxe dále pokračovala i po prvním ošetření, byl hospitalizován. Službu mající lékař jej chtěl přeložit na kliniku do Hannoveru, ale prof. Brod nechtěl. Při osobním rozhovoru mi profesor Lichtlen, tehdejší přednosta kardiologické kliniky v Hannoveru sdělil, že příčinou úmrtí prof. Broda bylo nepoznané gastrointestinální krvácení. Profesor Brod údajně před tím bral větší dávky aspirinu pro chřipkové onemocnění. Podle prof. Kocha, jeho nástupce ve funkci přednosty nefrologické kliniky ve fakultní nemocnici v Hannoveru, činil hemoglobin prof. Broda pouhých 60 g/l (osobní sdělení doc. Jiří Jirka). Uzavřela se tak významná kapitola vědce a průkopníka české kardiologie a nefrologie. Jeho žáci však působí dále, rozeseti po dvou kontinentech a s vděčností se hlásí k jeho odkazu. Závěrem uvádím seznam některých žáků a spolupracovníků prof. Broda (tabulka č. 3). Úplný seznam pracovníků ÚCHOK v roce 1966, tedy v době 15letého výročí lze nalézt na jiném místě (Widimský a Jirka, 2002). Mezi jeho žáky patřila také řada slovenských lékařů, uvádím např. prof. MUDr. Rastislava Dzúrika, prof. Branislava Licharduse a prof. Miroslava Mydlíka. Není mnoho vedoucích osobností v naší medicíně, které se mohou pochlubit 7 profesory v USA a v Kanadě, 9 docenty a profesory v České republice a 3 profesory na Slovensku.
13
Źáci a bývalí spolupracovníci prof. Broda v USA, Kanadě a Francii + Prof. MUDr. Tomáš Douša (USA) Prof. MUDr. Walter Ehrlich (USA) + Prof. MUDr. Vladimír Fencl (USA) Prof. MUDr. Jiří Fodor (Kanada) Prof. MUDr. Arnošt Froněk (USA) MUDr. Kitty Fraňková (USA) Prof. MUDr. Vilém Ganz (USA) MUDr. Antonín Hornych (Francie) + MUDr. Miloš Ulrych (USA) MUDr. Milan Vavřík (Kanada) Prof. MUDr. Tibor Zemplenyi (USA)
v České republice + MUDr. Karel Bergmann MUDr. Nataša Čistoserdová + MUDr. Rudolf Dejdar + Prof. MUDr. Zdeněk Fejfar RNDr. Marie Hana Fejfarová + MUDr. Jan Hammer + MUDr. Zdeněk Hejl + Prof. MUDr. Jiří Heller + MUDr. Anna Hlavová MUDr. Oldřich Horák + MUDr. Jiří Hurych + MUDr. Miloš Janota
Doc. MUDr. Jiří Jirka MUDr. Jan Kasalický MUDr. Jiří Linhart Prof. MUDr. Karel Matoušovic Ing. Olga Mrhová Prof. MUDr. Zbyněk Píša + Doc. MUDr. Vladimír Prát Doc. MUDr. Ivo Přerovský MUDr. Pavel Rossmann Prof. MUDr. Vladimír Staněk + MUDr. Antonín Valach Prof. MUDr. Jiří Widimský MUDr. František Zajíc
Tabulka č. 3 Seznam některých žáků a spolupracovníků prof. Jana Broda (seznam jak kardiologie, tak nefrologie)
Brodovy práce o chronickém srdečním selhání 1. Brod J, Fejfar Z. The origin of oedema in heart failure. Quart J Med 1950;19:221–237. 2. Brod J, Fejfar Z, Fejfarová MH. The role of neurohumoral factors in the genesis of renal hemodynamic changes in heart failure. Acta Med Scand 1954;148: 273–80.
Brodovy práce o etiopatogenezi esenciální hypertenze 3. Brod J, Fencl V, Hejl Z, Jirka J. Haemodynamics in essential hypertension. Nature 1959;184(Suppl.21): 1643–1644. 4. Brod J, Fencl V, Hejl Z, Jirka J. Circulatory changes underlying blood pressure elevation during acute emotional stress (mental arithmetic) in normotensive and hypertensive subjects. Clin Sci 1959;18:269–279.
7. Brod J, Hejl Z, Ulrych M. Metabolic changes in the forearm muscle and skin during emotional muscular vasodilatation. Clin Sci 1863;25:1–10. 8. Brod J. Haemodynamic basis of acute pressor reactions and hypertension. Br Heart J 1963;25: 227–245. 9. Brod J. Circulation in muscle during acute pressure responses to emotional stress and during sustained elevation of blood pressure. Am Heart 1964;68: 424–426.
Některé prameny 1. Aschermann M. Rozhovory s Jiřím Widimským. Cesta za poznáním srdce. Galén, Praha 2006, 276 s. 2. Fejfar Z. Jan Brod a československá kardiologie. K nedožitým osmdesátinám. 19. 5. 1912 – 10. 2. 1985.
5. Brod J. Essential hypertension. Haemodynamic observation with a bearing on its pathogenesis. Lancet 1960;II:773–778.
3. Jerie P. První kardiologický kurs a první atestace z kardiologie. In memoriam profesora Jana Broda. Cor Vasa 1995;37:K38–K40.
6. Brod J, Fencl V, Hejl Z, Jirka J, Ulrych M. General and regional haemodynamic pattern underlying essential hypertension. Clin Sci 1962;23:339–349.
4. Widimský J, Jirka J. Historie IKEM. Ústav pro choroby oběhu krevního. Čas. Lék. čes. 2002;141: 195–8.
14
Prof. MUDr. Jan Brod Významná osobnost nefrologie Václav Monhart Jméno vynikajícího lékaře, učitele a vědce Jana Broda (1912–1985) je úzce spjato se vznikem a vývojem moderní nefrologie v poválečné Evropě. Jeho úspěšnou profesní kariéru provázela životní odyssea odrážející evropskou historii.
1912–1938 (Československo a Vídeň) Narodil se 19. května 1912 v Novém Jičíně na severovýchodní Moravě, která v té době byla součástí habsburského mocnářství. Medicínu vystudoval s výborným prospěchem na Lékařské fakultě Univerzity Karlovy v Praze a po promoci v roce 1937 zahájil svoji lékařskou a vědeckou dráhu jako neplacený volontér na I. interní klinice u prof. Hynka. Už koncem roku 1937 odjel Jan Brod do Vídně, kde strávil 6 měsíců na vynikající interní klinice vedené pražským rodákem prof. Hansem Eppingerem. Zde se poprvé seznámil s metodou měření clearance endogenního kreatininu, zavedenou tam Vídeňákem českého původu prof. Hansem Popperem, který byl uznávaným renálním fyziologem. Stal se spoluautorem významné práce o glomerulární filtraci v průběhu 24 hodin.1 Tak se Brod dostává k nefrologii.
1. emigrace 1938–1945 (Francie, Velká Británie, Severní Afrika, Sicilie a jižní Itálie) Na počátku 2. světové války v roce 1939 emigroval do Paříže, kde (při čekání na vízum do Kanady) pracoval v Hôpital Pitié u endokrinologa a nefrologa prof. Francise Rahteryho. Od roku 1940 byl vojenským lékařem, nejprve u našich jednotek ve Francii a Anglii a od roku 1943 u britské armády v Africe a v Itálii. Druhá světová válka jednak značně zkomplikovala Brodův život, na druhé straně mu však přinesla významná setkání (Paul Wood, Max Rosenheim) i bohaté klinické zkušenosti. Konec války zastihl dr. Broda v hodnosti kapitána britské armády (Royal Army Medical Corps) v jižní Itálii (Nocera Inferiore). Zde se zabýval problematikou akutní glomerulonefritidy.
1945–1968 (Praha, Londýn, New York) V říjnu 1945 dr. Brod demobilizuje, opouští armádu a vrací se zpět na pražskou I. interní kliniku.
V následujícím roce publikuje svou první nefrologickou práci v českém časopise.2 Jeho elán a zvídavost jej v roce 1946 přivádí do Londýna k prof. G.W. Pickeringovi (známému především výzkumem reninu) a potom na jednoroční stáž (jako stipendista Rockeffelerovy nadace) do USA k prof. Homeru Smithovi do Fyziologického ústavu New York University. Smithova kniha „The kidney. Structure and function in health and disease“ (Oxford University Press, New York 1951) byla nedílnou součástí studia nefrologů po celá desetiletí. Od Smitha (měl přezdívku nefrologický papež) také částečně pramení Brodův tak dobře známý klinicko-fyziologický přístup k chorobám a k pacientovi. Po návratu do Prahy v roce 1947 se věnuje renální fyziologii a patofyziologii a také úloze ledvin v regulaci krevního tlaku.3 Na 1. interní klinice LF UK založil nefrologické oddělení. Při katetrizačním vyšetřování centrální hemodynamiky k objasnění podstaty nykturie u kardiaků (spolu s prof. Zdeňkem Fejfarem) měřil glomerulární filtraci pomocí inulinové clearance (inulin si dovezl z USA) a průtok krve ledvinami pomocí kyseliny paraaminohipurové.4 V té době publikoval několik prací týkajících se glomerulonefritidy a pyelonefritidy.5,6,7 V roce 1949 se dr. Brod habilitoval z vnitřního lékařství. I když jeho působení na I. interní klinice zahrnovalo celý rozsah oboru, věnoval se především problematice klinické fyziologie ledvin. V té době bylo vyvrcholením jeho práce vydání monografie „Klinická fysiologie a pathologie ledvin“8 (obrázek č. 1). Kniha vyšla nákladem 2 000 výtisků a byla během několika měsíců rozebrána. Obsah monografie byl založen na pozorováních a klinickém studiu 513 nemocných (172 z I. interní kliniky z let 1937–1939, 66 osob s akutní glomerulonefritidou a 17 nemocných s jinými chorobami ošetřovaných ve 103. britské polní vojenské nemocnici za 2. světové války, 25 nemocných z nemocnice Bellevue v New Yorku a 233 nemocných z I. interní kliniky z let 1945–1948). První úvodní část pojednává o fyziologii ledvin a diagnostickém využití ledvinných vyšetřovacích metod, druhá část o funkčních změnách ledvin u několika nejdůležitějších ledvinných a mimoledvinných onemocnění a dodatek o metodice fukčního vyšetřování ledvin. Obsahem XIX. kapitoly je esenciální hypertenze a nefroskleróza (s. 197–206). Velký význam prof. Broda spočívá v zavedení speciální nízkoproteinové diety podávané u akutních poststreptokokových glomerulonefritid v kombinaci s restrikcí tekutin. Zajímavé byly i jeho terapeutické pokusy z roku 1950 se snahou použít cytostatikum TS 160 u glomerulonefritid, což lze považovat za jakýsi pokus o imunosupresivní terapii. I když diabetická nefropatie nepatřila k hlavním Brodovým odborným
15
zájmům, mezi jeden z jeho prioritních objevů patří popis maximální resorpční schopnosti ledvin pro glukózu (TmG), která se prakticky dala využít ke stanovení počtu funkčních nefronů.6,8 Toto poválečné období lze považovat za skutečný počátek systematického pěstování nefrologie jako samostatného interního oboru.
experimentální model pyelonefritidy (podvaz močovodu a infekce). Ten pak sloužil i k řadě terapeutických studií. Prof. Brod se stal jedním ze zakladatelů International Society of Nephrology (ISN) a v dalším období byl členem jejího výboru. Na 1. kongresu ISN v Ženevě v roce 1960 přednášel se spolupracovníky (Fencl, Hejl, Jirka a Prát) o výsledcích dlouhodobé léčby chronické glomerulonefritidy kortikoidy. V roce 1961 je doc. Brod jmenován ředitelem ÚCHOK a v roce 1963 řádným profesorem. Shromáždil kolem sebe řadu mladých nadšenců a prosazoval fyziologický a experimentální přístup ve výzkumu i v klinice, což byl hlavní rozdíl proti hluboce zakořeněnému empiricko-popisnému pohledu na nemoc.9
Obrázek č. 1 Klinická fysiologie a pathologie ledvin, Spolek českých lékařů, Praha 1949.
V roce 1951 doc. Brod opouští I. interní kliniku LF UK a stává se zástupcem ředitele Ústavu pro choroby oběhu krevního v Praze-Krči (prof. Klement Weber). Zde v 50. letech vznikla nefrologická skupina. V ní se scházeli (mimo doc. Broda) dr. Jirka, dr. Fencl, dr. Prát, dr. Hejnal, dr. Hornych a později též dr. Cort. Tato skupina se v pozdějších letech rozrostla o dr. Matoušovice, dr. Reneltovou a další. Doc. Brod na některých výzkumných problémech spolupracoval s dr. M. Chytilem, který byl ve Všeobecné nemocnici na Karlově náměstí organizátorem další nefrologické skupiny lékařů interních klinik lékařské fakulty. V ÚCHOK se prof. Brod věnoval v nefrologické problematice především třem základním oblastem: 1. úloze ledvin v patogenezi esenciální a renální hypertenze; 2. otázkám fyziologie ledvin a elektrolytů; 3. chronické pyelonefritidě. V 50. letech byl doc. Brod průkopníkem znalostí patogeneze, diagnostiky a léčby chronické glomerulonefritidy a intersticiální nefritidy. Byla vypracována kritéria časného rozpoznání pyelonefritidy a také
16
V roce 1962 vychází prof. Brodovi druhá monografie „Ledviny. Fysiologie, klinická fysiologie, klinika“,10 která byla později přeložena do němčiny a angličtiny (obrázek č. 2). Byla založena na sledování 4 109 nemocných. Obsahem 13. kapitoly nazvané „Změny krevního tlaku při chorobách ledvin“ (42 stran) je patogeneze a klinický obraz renální hypertenze, maligní fáze hypertenze, prognóza renální hypertenze a léčba, včetně jejích komplikací. Problematika arteriální hypertenze a ledvin je součástí 17. kapitoly „Patologické stavy ledvin vznikající na podkladě přehnané ledvinné vazokonstrikční složky homeostatické reakce na nadměrné požadavky na oběhovou soustavu“ – podkapitola „Hypertenzní choroba (esenciální hypertenze). Vaskulární nefroskleróza“ (69 stran). Prof. Brod byl prezidentem „2nd Congress of the ISN“, konaného v Praze v roce 1963. Díky tomu, že se mu podařilo zorganizovat tento mezinárodní kongres, urychlila se (z organizačních důvodů i prezentace československé nefrologie) přeměna nefrologické sekce Československé internistické společnosti na Československou nefrologickou společnost. Jejím prvním předsedou byl prof. Jan Brod. Velkou zásluhou prof. Broda je skutečnost, že v krátké době vytvořil v Praze světově známé pracoviště na poli nefrologie a krevního oběhu. Vysokou odbornou hodnotu výzkumu v Ústavu pro choroby oběhu krevního dokládají četné publikace v prestižních západních časopisech. Asi nikdy u nás nebylo vědecké, klinické a výukové centrum, z něhož by vzešlo tolik význačných osobností v medicíně, působících u nás, v Evropě i v USA.11 Sedm Brodových spolupracovníků se po emigrační vlně v roce 1968 stalo profesory na významných univerzitách v USA a v Kanadě. Toto vrcholné období Brodova života dalo vznik vynikajícím publikacím nejen z oblasti arteriosklerózy, koronární cirkulace a hypertenze, ale také ledvinových chorob, které se citují dodnes.
mediků mezi hannoverskou lékařskou školou a řadou nemocnic ve Velké Británii. Po celou dobu svého působení v Německu udržoval těsné styky s Velkou Británií. Dostalo se mu pocty být „Fellow of the Royal College of Physicians“ (F.R.C.P.) a v roce 1984 se stal členem Green College v Oxfordu, kde se na jeho počest dodnes konají vzpomínkové přednášky. Stal se poradcem British Military Hospital v Hannoveru, pořádal kurzy pro lékařský personál britské armády a spolupředsedal při zkouškách k získání osvědčení F.R.C.P. Brod měl velmi rád Velkou Británii a chtěl prožít své stáří v Leamington Spa (Warwickshire), kde si koupil dům. Záhy po svém odchodu do důchodu 10. února 1985 náhle umírá ve věku 73 let v Celle u Hannoveru. Je pohřben v Anglii na hřbitově v Leamington Spa mezi příslušníky naší zahraniční armády. Obrázek č. 2 Ledviny. Fysiologie, klinická fysiologie, klinika. SZN Praha 1962
2. emigrace 1968–1985 (Mainz a Hannover) Po intervenci vojsk Varšavské smlouvy v Československu v roce 1968 se prof. Brod před vánoci rozhodl vyřešit situaci odchodem do exilu. Přestože měl nabídky, aby se v emigraci usadil ve Francii, Austrálii či Anglii, nakonec se rozhodl pro Německou spolkovou republiku. V exilu nejdříve navštívil svého dobrého přítele prof. Petera Wolfa, který v Mohuči vedl nefrologické oddělení. Zde prof. Brod působil jako hostující profesor na lékařské škole (1968–1969). V roce 1969 byl povolán na druhou katedru vnitřního lékařství v rámci lékařské vysoké školy v Hannoveru. Nastoupil tam začátkem roku 1970 a stal se přednostou nově založeného nefrologického oddělení interní kliniky, které pod jeho vedením získalo významné postavení v klinické nefrologii, výzkumu a výuce. Ve spolupráci s chirurgickým pracovištěm došlo k rozvoji transplantační léčby. I když podporoval hemodialyzační léčbu, tak jako představitel starší lékařské generace pohlížel na dialyzační léčbu nemocných s terminálním selháním ledvin jako na „meta-nefrologii“. V Hannoveru prof. Brod organizoval celkem 8 mezinárodních nefrologických sympozií, první z nich odstartovalo sérii publikovanou v Contribution to Nephrology. Významná je Brodova pedagogická činnost – řádným profesorem lékařské vysoké školy v Hannoveru byl až do roku 1982 12 (obrázek č. 3). Patřil mezi vynikající učitele se schopností přesně a jasně vysvětlit danou problematiku. Díky svému pregnantnímu klinicko-fyziologickému myšlení a výuce u lůžka nemocného byl velmi oblíben u studentů i asistentů. Organizoval výměnné stáže
Obrázek č. 3 Prof. Jan Brod v 80. letech (Hannover)
Závěr Prof. Jan Brod za svůj život napsal více než 200 časopiseckých prací a dvě monografie, z nichž „Ledviny. Fysiologie, klinická fysiologie, klinika“ byla přeložena do mnoha cizích jazyků a vyšla ve 3 edicích. Z oblasti nefrologie jsou známé a dodnes citované jeho studie o patogenezi, diagnostice a léčbě pyelonefritidy a intersticiální nefritidy, práce o glomerulonefritidě a renální hypertenzi (tabulka). Jan Brod byl charizmatickou osobností: vynikající vědec, lékař, skvělý pedagog, všestranně vzdělaný humanista a charakterní člověk s ryzím srdcem. Vytvořil mimořádné dílo a svými občanskými činy demonstroval své postoje k pravdě a vlastenectví.
Literatura 1. Popper H, Brod J. Die physiologischen Schwankungen der Nierenarbeit. Z klin Med 1938;143:196. 2. Brod J. Klinický význam filtrace a resorpce v ledvinách. Čas. Lék. čes. 1946;85:1315.
17
Významné zahraniční publikace prof. Broda z oblasti nefrologie Brod J, Sirota JH. The renal clearance of endogenous creatinine in man. J Clin Invest 1948;27:645–654. Brod J. Acute diffuse glomerulonephritis. Am J Med 1949;7:317–335. Brod J. Chronic pyelonephritis. Lancet 1956;270:973–981. Brod J, Benešová D. A comparative study of functional and morphological renal changes in glomerulonephritis. Acta Med Scand 1957;157:23–32. Brod J, Pávková I, Fencl V, Hejl Z, Kratkova E. Influence of fasting on the immunological reaction and course of acute glomerulonephritis. Lancet 1958;1:760–763. Brod J. Functional aspect of the differential diagnosis of renal disease. Postgrad Med J 1963;39:121–137. Brod J. Die Niere. Volk und Gesundheit, Berlin 1964. Brod J. The Kidney. Butterworths, London 1973, 740 s. Brod J. Studies of renal function in the differential diagnosis of kidney disease. Brit Med J 1971;3:135–143. Brod J, Bahlmann J, Cachovan M, Hubrich W, Pretschner PD. Mechanisms for the elevation of blood pressure in human renal disease. Hypertension 1982;4:839–844.
Tabulka 3. Tesař V. The Czech Society of Nephrology – An Introduction. Editorial. Kidney Blood Press Res 2000;23:73–74.
8. Brod J. Klinická fyziologie a pathologie ledvin. Praha – Spolek českých lékařů 1949, 358 s.
4. Fejfar Z. Jan Brod a československá kardiologie. K nedožitým osmdesátinám. Čas. Lék. čes. 1992;181:375–377.
9. Matoušovic K. Od chorob oběhu krevního k rejekční nefropatii. Editorial. Aktual Nefrol 2002;7:5.
5. Brod J. Příspěvek k therapii akutních glomerulonefritid. Čas. Lék. čes. 1947;86:247. 6. Brod J. Ledvinné funkce v průběhu glomerulonefritidy. Čas. Lék. čes. 1948;87:711. 7. Brod J. Případ maligní hypertenze s chronickou pyelonefritidou. Čas. Lék. čes. 1948;87:1141.
10. Brod J. Ledviny. Fyziologie, klinická fyziologie, klinika. SZN Praha 1962, 1043 s. 11. Matoušovic K. Prof. MUDr. Jan Bord, DrSc. Editorial. Aktual Nefrol 2005;11:31–32. 12. Woywodt A, Bahlmann J, Haubitz M et al. From the Prague spring to a chair in nephrology in Germany: Jan Brod (1912–1985). Nephrol Dial Transplant 2004;19:1374–1377.
Česká společnost pro hypertenzi a farmaceutická společnost PRO.MED.CS Praha a.s. vypisují soutěž
o nejlepší výzkumný projekt věnovaný problematice arteriální hypertenze Maximální délka řešení projektu: 2 roky (od podpisu smlouvy) Výše finanční podpory: 200 000 Kč ročně Podmínky pro udělení grantu naleznete na webových stránkách České společnosti pro hypertenzi (www.hypertension.cz). Nejlepší projekt bude vyhlášen na letošní výroční konferenci ČSH v Mikulově. Termín pro podání přihlášek o GRANT ČSH je nejpozději 31. července 2007.
18
VÝSLEDKY VELKÝCH KLINICKÝCH STUDIÍ
Prevence hypertenze pomocí farmakologické intervence: výsledky studie TROPHY Jan Filipovský Ve studii TROPHY (TRial Of Preventing HYpertension) si autoři položili otázku, zda jedinci s vysokým normálním TK budou mít prospěch ze soustavného užívání antihypertenziva. Hlavním sledovaným parametrem byla incidence hypertenze (nový vznik hypertenze). Význam této problematiky vyplývá z poznatků, že riziko kardiovaskulárních příhod se zvyšuje kontinuálně zhruba již od TK 120/80 mmHg. TK je v populaci rozložen podle Gaussovy křivky, a proto je obrovský počet jedinců, jejichž TK ještě nedosahuje arbitrárně definované hranice hypertenze, ale již je spojen s vyšším rizikem.
Definitivní výsledky studie byly předneseny v roce 2006 na kongresu American College of Cardiology a poté publikovány.1 Byli zařazeni nemocní s vysokým normálním TK (systolický TK 130–139 mmHg nebo diastolický TK 85–89 mmHg) ve věku od 30 do 65 let. Zařazené osoby podstoupily nejprve běžnou nefarmakologickou intervenci, a pokud přetrvával TK ve zmíněném rozmezí, byla jim náhodně přidělena buď aktivní léčba, nebo placebo (viz schéma studie, obrázek č. 1). Jako aktivní léčba byl použit candesartan ve fixní dávce 16 mg 1x denně, přičemž nebyl stanoven žádný cílový TK, kterého by se mělo
Základní charakteristika účastníků studie
Počet Věk (roky)
Léčba candesartanem
Kontrolní skupina
391
381
48,6 ± 7,9
48,3 ± 8,2
Muži (%)
59,1
60,1
Bílá rasa (%)
79,8
84,3
29,9 ± 5,1
30,0 ± 5,5
TK měřený automatickým přístrojem v ordinaci (Omron HEM-705CP)
133,9 ± 4,3 / 84,8 ± 3,8
134,1 ± 4,2 / 84,8 ± 4,1
TK měřený obvyklým způsobem v ordinaci
130,9 ± 7,2 / 85,0 ± 4,8
131,5 ± 7,1 / 84,9 ± 5,6
TK měřený v domácím prostředí
133,9 ± 8,5 / 82,7 ± 5,9
133,9 ± 8,5 / 82,7 ± 5,9
Celkový cholesterol (mmol/l)
5,28 ± 0,91
5,35 ± 1,02
HDL cholesterol (mmol/l)
1,27 ± 0,36
1,28 ± 0,38
Triglyceridy (mmol/l)
1,60 ± 0,95
1,76 ± 1,22
Glykémie (mmol/l)
5,35 ± 0,63
5,37 ± 1,02
Body mass index (kg/m2) Krevní tlak (mmHg)
Tabulka
19
při léčbě dosáhnout. Výběr blokátoru AT1-receptorů pro angiotenzin II vyplýval především z experimentálních zjištění u spontánně hypertenzních krys, kde blokáda renin-angiotenzinového systému je schopna oddálit manifestaci hypertenze. Nemocní byli ve dvojitě slepé fázi studie po dobu dvou let a dále následovala dvouletá perioda, kdy všichni užívali placebo. Toto neobvyklé schéma bylo zvoleno proto, že cílem studie bylo zjistit, zda léčba sartanem dokáže zabránit vzniku hypertenze i po jeho dlouhodobém vysazení. Primárním sledovaným parametrem byla manifestace hypertenze, která byla definována jako průměrný TK ≥ 140/90 mmHg měřený automatickým přístrojem při třech různých návštěvách nebo průměrný TK ≥ 160/100 mmHg při jedné návštěvě kdykoli v průběhu čtyřletého trvání studie.
Uspořádání studie TROPHY placebo
placebo
nefarmakologická léčba zabíhací fáze 1
2
3
kontrolní vyšetření v týdenních intervalech
nefarmakologická léčba
placebo
candesartan 16 mg denně
1. a 2. rok trvání studie
3. a 4. rok trvání studie
Obrázek č. 1 Základní vstupní charakteristika jedinců je uvedena v tabulce. Studie probíhala v 71 centrech v USA; byla analyzována data 772 osob. Převažovali muži bílé rasy, průměrný TK na začátku se pohyboval kolem 134/84 mmHg. Podle očekávání byla většina osob obézních – průměrný body mass index kolem 30 kg/m2– a u velkého počtu zařazených jedinců se vyskytovaly poruchy metabolizmu lipidů.
Kaplan-Meierovy křivky ukazující incidenci hypertenze kumulativní incidence (%)
candesartan
placebo
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
0
1
2
3
4
délka studie (roky) Počet pacientů bez hypertenze skupina léčená candesartanem skupina léčená placebem
Obrázek č. 2
20
0
1
2
3
roky 4
391 381
356 259
309 184
191 118
127 85
V průběhu čtyřletého sledování se v kontrolní skupině vyvinula hypertenze v 63 % (u 240 z 381 jedinců). To ukazuje, že riziko vzniku hypertenze je u osob s vysokým normálním tlakem velké již během poměrně krátkého období. Hlavní výsledek je znázorněn na obrázku č. 2. Křivky ukazující incidenci hypertenze jsou velmi rozdílné v průběhu prvních dvou let (p < 0,001), což není překvapující, ale statistická rozdílnost přetrvávala i po čtyřech letech (p < 0,001). Relativní riziko vzniku hypertenze bylo aktivní léčbou sníženo za první dva roky o 66,3 %;
Relativní riziko vzniku hypertenze u podskupin PODSKUPINA
Relativní riziko 95 % Cl
Krevní tlak
Systolický TK v domácím prostředí > 132 mmHg Systolický TK v domácím prostředí ≤ 132 mmHg Diastolický TK v domácím prostředí > 82 mmHg Diastolický TK v domácím prostředí ≤ 82 mmHg Systolický TK v ordinaci > 135 mmHg Systolický TK v ordinaci ≤ 135 mmHg Diastolický TK v ordinaci > 85 mmHg Diastolický TK v ordinaci ≤ 85 mmHg
0,56 (0,45–0,70) 0,63 (0,45–0,89) 0,54 (0,43–0,68) 0,67 (0,49–0,93) 0,51 (0,39–0,68) 0,64 (0,49–0,82) 0,60 (0,47–0,77) 0,59 (0,45–0,79)
Věk
≥ 50 let < 50 let
0,54 (0,41–0,70) 0,64 (0,49–0,83)
Pohlaví
muži ženy
0,54 (0,43–0,69) 0,66 (0,49–0,90)
BMI
≥ 30 < 30
0,68 (0,52–0,91) 0,52 (0,40–0,66)
Hmotnost
≥ 90 kg < 90 kg
0,65 (0,49–0,87) 0,52 (0,41–0,67)
Rasa
bílá černá
0,55 (0,44–0,67) 0,74 (0,42–1,32)
Všichni účastníci
0,58 (0,49–0,70) 0
1
2
candesartan lepší placebo lepší
Obrázek č. 3 Relativní riziko vypočtené pomocí Coxovy regresní analýzy.
za druhé dva roky bylo snížení již podstatně menší – o 15,6 %. Dohromady za celé čtyřleté období snížila aktivní léčba incidenci hypertenze o 42 %. Na obrázku č. 3 je ukázáno riziko vzniku hypertenze u podskupin podle výše vstupního TK, věku, pohlaví, stupně obezity a rasy. Je patrné, že snížení rizika je v podstatě homogenní u všech podskupin s výjimkou černé rasy, což je dáno menším počtem zařazených jedinců. Léčba candesartanem byla dobře snášena, výskyt nežádoucích účinků byl 3,5 % v aktivně léčené skupině a 5,9 % v kontrolní skupině. Lze konstatovat, že studie byla úspěšná a potvrdila možnost farmakologické prevence vzniku hypertenze u jedinců s vysokým normálním TK, i když snížení výskytu hypertenze v druhé dvouleté periodě bylo nižší, než se očekávalo. Podstatný je také fakt, že léčba byla velmi dobře snášena. Z hlediska praktické aplikace zůstávají však některé otázky nezodpovězeny. Nevíme, jak řídit časový průběh léčby, tj. zda a jak bychom měli střídat období aktivní léčby a pouhé sledování nemocného. Není také jasné, zda se farmakologická prevence hypertenze dá vztáhnout také na jiná, levnější antihypertenziva. Ekonomická náročnost léčby by byla veliká. Protože se však v tomto případě jedná
o prevenci, a to předcházení rizikovému faktoru, nikoli nemoci, bylo by logické, aby náklady na případné podávání léku v této indikaci nesl léčený jedinec. Farmakoterapie u nemocných, kteří mají „pouze“ vysoký normální TK, se může na první pohled jevit jako nadbytečná ve světle poznatků o tom, jak špatně je dosahováno cílových hodnot TK u definitivní hypertenze. Na druhé straně je třeba si uvědomit obrovskou prevalenci hraničních hodnot TK a také fakt, že režimová intervence k zabránění hypertenze u těchto jedinců příliš nefunguje. Léčba časných stadií hypertenze má také vždy lepší naději na úspěch než léčba dlouhodobě fixované hypertenze. I když tedy nemůžeme výsledky studie TROPHY přenést bezprostředně do klinické praxe, získané poznatky znamenají významný pokrok v našich znalostech o prevenci hypertenze.
Literatura 1. Julius S, Nesbitt SD, Egan BM et al., for the Trial of Preventing Hypertension (TROPHY) Study Investigators. Feasibility of Treating Prehypertension with an Angiotensin-Receptor Blocker. N Engl J Med 2006;354: 1685–97.
21
Studie VIVALDI A trial to inVestigate the efficacy of telmIsartan versus VALsartan in hypertensive type 2 DIabetic patients with overt nephropathy Václav Monhart Proteinurie je rizikovým faktorem pro vznik renálních a kardiovaskulárních onemocnění. Její snížení proto patří mezi důležitá opatření při zpomalení progrese renálního a kardiovaskulárního postižení u nemocných s diabetem 2. typu a nefropatií. Na základě výsledků klinických studií a současných doporučení pro léčbu hypertenze u diabetu (ESH/ESC, JNC 7, ADA) jsou AT1-blokátory (sartany) považovány za léky první volby u diabetické nefropatie na podkladě diabetu 2. typu. Prospektivní, randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická studie VIVALDI byla uspořádána se záměrem porovnat účinnost dvou AT1-blokátorů, telmisartanu v denní dávce 80 mg a valsartanu v denní dávce 160 mg na snížení proteinurie a ovlivnění progrese diabetické nefropatie u hypertenzních pacientů s diabetes mellitus 2. typu.
Cíle studie Primární Změny proteinurie po 1 roce léčby
Sekundární Změny albuminurie po 1 roce léčby Změny funkce ledvin posuzované hladinou sérového kreatininu, hodnotou kreatininové clearance a odhadovanou glomerulární filtrací (pomocí tzv. zkrácené rovnice MDRD) Dosažení kombinovaného ukazatele renoprotekce (zdvojnásobení hladiny sérového kreatininu, terminálního selhání ledvin a celkové mortality) Dosažení kombinovaného ukazatele kardiovaskulární morbidity a mortality Změny hodnot vybraných metabolických ukazatelů – plazmatického asymetrického dimetylargininu (ADMA), močového 8-isoprostaglandinu (PG) F2α a ultrasenzitivního C-reaktivního proteinu stanoveného vysoce senzitivní metodou (hs-CRP).
Charakteristika pacientů Do studie bylo zařazeno 885 pacientů (443 v telmisartanové a 442 ve valsartanové skupině).
22
Kritéria pro zařazení – diabetes mellitus 2. typu, arteriální hypertenze (STK/DTK vsedě > 130/> 80 mmHg), proteinurie (≥ 900 mg/24 hodin) a sérový kreatinin 97–265 μmol/l u žen a 115–265 μmol/l u mužů. Vylučovací kritéria – zvýšení kreatininu > 30 % mezi skríningem a koncem zahajovacího období, přítomnost nediabetického renálního onemocnění, srdeční selhání NYHA III–IV, nestabilní angina pectoris, koronární nemoc s nedávnou revaskularizací. Vstupní hodnoty pacientů v době randomizace uvádí tabulky č.1 a č. 2. Průměrný TK byl 148/82 mmHg a HbA1c 7,8 %.
Uspořádání studie Prospektivní, randomizovaná, dvojitě slepá, paralelní studie v trvání 52 týdnů (obrázek č. 1). Po 4týdenním zahajovacím období byli pacienti randomizováni k počáteční denní dávce buď 40 mg telmisartanu, nebo 80 mg valsartanu. Po 2 týdnech byla dávka zvýšena na 80 mg telmisartanu, nebo 160 mg valsartanu denně. Nemocní s nedostatečnou kontrolou krevního tlaku (≥ 130/≥ 80 mmHg) dostávali další antihypertenziva (alfa-blokátor, betablokátor, blokátor kalciových kanálů, diuretikum).
Výsledky Proteinurie Během roční léčby v obou skupinách významně klesla proteinurie za 24 hod. (obrázek č. 2). Při hodnocení všech pacientů s dostupnými údaji pokles proteinurie u osob léčených telmisartanem (n = 431) činil 33 % (95 % interval spolehlivosti [CI], 27 %, 39 %) a ve valsartanové skupině (n = 431) rovněž 33 % (95 % CI, 27 %, 38 %). Při hodnocení podle protokolu (per-protocol analysis) byl průměrný pokles proteinurie po telmisartanu 31 % (95 % CI, 24 %, 38 %) ve srovnání s 33 % (95 % CI, 27 %, 40 %) po valsartanu (p = 0,611). Obdobně po 1 roce léčby nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi oběma skupinami ve vylučování albuminu a sodíku do moče za 24 hodin (tabulka č. 3).
Vstupní hodnoty pacientů zařazených do studie VIVALDI
Mužské pohlaví, n (%) Věk, průměr ± SD (roky)
Telmisartan n = 443
Valsartan n = 442
Celkem n = 885
279 (63,0)
288 (65,2)
567 (64,1)
60,9 (9,2)
61,4 (9,1)
61,1 (9,2)
89 (20,1)
80 (18,1)
169 (19,1)
9 (2,0)
7 (1,6)
16 (1,8)
345 (77,9)
355 (80,3)
700 (79,1)
30,0 (5,2)
30,4 (5,6)
30,2 (5,4)
Etnický původ, n (%) asijský černošský bělošský 2
BMI, průměr ± SD (kg/m ) Kuřáci, n (%)
80 (18,1)
81 (18,3)
161 (18,2)
Trvání hypertenze, průměr ± SD (roky)
11,1 (9,5)
11,6 (9,7)
11,4 (9,6)
Trvání DM 2. typu, průměr ± SD (roky)
13,9 (8,1)
14,4 (8,4)
14,2 (8,3)
2,7 (3,4)
2,8 (3,5)
2,8 (3,5)
Trvání DM nefropatie, průměr ± SD (roky)
Tabulka č. 1
Vstupní hodnoty pacientů zařazených do studie VIVALDI Telmisartan n = 443
Valsartan n = 442
Celkem n = 885
Proteinurie (g/24 hod.)
2,60
2,74
2,67
Mikroalbuminurie (g/24 hod.)
1,61
1,74
1,67
1,36
1,37
1,37
Sérový kreatinin (mg/dl) 2
Clearance kreatininu (ml/min./1,73 m )
57,30
58,20
57,70
eGFR (MDRD) (ml/min./1,73 m2)
56,70
56,50
56,60
Tabulka č. 2 eGFR (MDRD) = odhadnutá glomerulární filtrace podle studie MDRD (Modification of Diet in chronic Renal Disease)
Sekundární cíle studie VIVALDI – renální a metabolické ukazatele Telmisartan
Valsartan
p
Albuminurie (g/24 hod.)
–39 %
–36 %
0,433
Natriurie (mmol/24 hod.)
–4 %
–1 %
0,296
14 %
12 %
0,101
–21 %
–14 %
0,001
–5,8 %
–5,0 %
0,289
1%
1%
0,535
–14 %
–7 %
0,040
Sérový kreatinin (mg/dl) 2
Clearance kreatininu (ml/min./1,73 m ) 2
eGFR (MDRD) (ml/min./1,73 m ) ADMA (μmol/l) 8-Iso-PG F2α (μg/24 hod.)
Tabulka č. 3 eGFR (MDRD) = odhadnutá glomerulární filtrace podle studie MDRD (Modification of Diet in chronic Renal Disease); ADMA = asymetrický dimetylarginin
23
Změny funkce ledvin Při ukončení studie byl u pacientů léčených telmisartanem zjištěn trend k výraznějšímu zvýšení hladiny sérového kreatininu a také statisticky významné snížení hodnoty clearance kreatininu stanovené z 24hodinového sběru moče ve srovnání s léčbou valsartanem (obrázek č. 3). Avšak hodnocení filtrační funkce ledvin výpočtem hodnoty glomerulární filtrace podle tzv. zkrácené rovnice MDRD (Modification of Diet in chronic Renal Disease) neprokázalo mezi oběma léčenými skupinami významnost rozdílu poklesu ledvinné funkce (tabulka č. 3).
Uspořádání studie telmisartan 80 mg + jiná AH
telmisartan 40 mg
Metabolické parametry Při porovnání obou skupin nebyla po jednom roce léčby zjištěna statistická významnost rozdílu vzestupu plazmatického asymetrického dimetylargininu ani ve snížení močové exkrece 8-isoprostaglandinu (PG) F2α (tabulka č. 3).
< 130 / < 80 mmHg
(n = 443)
telmisartan 80 mg
zahajovací období
valsartan 160 mg + jiná AH
valsartan 80 mg
130 / 80 mmHg
(n = 442) valsartan 160 mg
< 130 / < 80 mmHg valsartan 160 mg
2 týdny
2 týdny
50 týdnů
Obrázek č. 1
Progrese diabetické nefropatie a kardiovaskulární morbidita a mortalita
Ovlivnění proteinurie telmisartan Proteinurie (g/24 hod.)
Během ročního sledování nebyl zjištěn významný rozdíl ve výskytu kombinovaného renálního ukazatele (zdvojnásobení hladiny sérového kreatininu + vznik terminálního selhání ledvin + celková mortalita) ani v kombinaci kardiovaskulární morbidity a mortality mezi jedinci léčenými telmisartanem a valsartanem (tabulka č. 4).
130 / 80 mmHg
telmisartan 80 mg
valsartan
3,5 3,0
2,60
2,74
2,5 2,0
1,73
1,5 1,0 0,5 0
výchozí
za 12 měsíců
Obrázek č. 2
Ovlivnění funkce ledvin (%)
sérový kreatinin
(%)
20
0
Kontrola krevního tlaku
15
-5
Průměrný výchozí TK v obou skupinách byl 148/82 mmHg. Po 1 roce léčby telmisartanem nebo valsartanem + dalšími antihypertenzivy krevní tlak klesl na hodnoty 142/79 mmHg. Na konci studie byly hodnoty TK > 140/> 90 mmHg zjištěny v telmisartanové skupině u 55,6 % a ve valsartanové skupině u 57,4 % osob.
10
-10
5
-15
clearance kreatininu telmisartan
0
-20 telmisartan
valsartan
-25 -30
Obrázek č. 3
24
1,84
valsartan
Bezpečnost léčby Studie byla předčasně ukončena pro zhoršení diabetické nefropatie, hypertenze nebo diabetu jen u 3,2 % pacientů léčených telmisartanem a u 2 % pacientů, kterým byl podáván valsartan. U žádného z 19 úmrtí během léčby a dalších 9 úmrtí po jejím ukončení nebyla prokázána příčinná souvislost s podávanou léčbou.
Závěr pro klinickou praxi Studie DETAIL prokázala srovnatelný účinek telmisartanu a valsartanu při snížení proteinurie a zpomalení progrese diabetické nefropatie u hypertenzních diabetiků 2. typu. Výsledky této studie spolu se závěry z již dříve dokončených studií s losartanem (RENAAL) a irbesartanem (IDNT) potvrzují nezastupitelnou
úlohu AT1-blokátorů v terciální prevenci diabetické nefropatie. Lze předpokládat, že by se antiproteinurický a renoprotektivní účinek mohl více uplatnit, pokud by bylo dosaženo lepší kontroly krevního tlaku.
Literatura 1. Weber M. The telmisartan Programme of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION (PROTECTION) programme. J Hypertens 2003;21(Suppl 6):S37–S46. 2. Galle J. Reducing proteinuria with ARB’s in the VIVALDI study. Topical Workshop 5 co-organized with ISN “Proteinuria and total CV risk”. Sixteenth European Meeting on Hypertension, Madrid, June 12–15, 2006. 3. Galle J, Quispe Bravo S, Wanner C. Antiproteinuric effects of telmisartan versus valsartan in patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Diabet Med 2006;23 (Suppl 4):92–93.
Sekundární cíle studie VIVALDI – ukazatele progrese diabetické nefropatie a kardiovaskulární morbidity/mortality Telmisartan n = 431
Valsartan n = 431
22 (5,1)
18 (4,2)
15 (3,5)
8 (1,9)
Terminální selhání ledvin
7 (1,6)
8 (1,9)
Zdvojnásobení sérového kreatininu
3 (0,7)
3 (0,7)
31 (7,2)
33 (7,7)
11 (2,6)
5 (1,2)
Infarkt myokardu
4 (0,9)
11 (2,6)
Úmrtí z KV příčin
8 (1,9)
6 (1,4)
Kombinace zdvojnásobení sérového kreatininu, terminálního selhání ledvin a celkové mortality Celková mortalita
Kombinace KV morbidity a mortality Cévní mozkové příhody
1. hospitalizace pro srdeční selhání
7 (1,6)
6 (1,4)
1. hospitalizace pro nestabilní AP
4 (0,9)
5 (1,2)
1. hospitalizace pro koronární revaskularizaci
3 (0,7)
5 (1,2)
1. hospitalizace pro periferní revaskularizaci
2 (0,5)
2 (0,5)
Tabulka č. 4
25
Studie DREAM – stručný přehled výsledků Jiří Widimský jr. Úvod Předchozí klinické studie u nemocných s arteriální hypertenzí, srdečním selháním či vyšším kardiovaskulárním rizikem ukázaly, že blokáda systému renin-angiotenzin může vést k prevenci vzniku diabetes mellitus.1 Ve studii Heart Oucomes Prevention Evaluation (HOPE Study 2) podávání ramiprilu ve srovnání s placebem snížilo riziko nově vzniklého diabetes mellitus o 34 %. Studie Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) ukázala, že podávání AT1-blokátoru losartanu ve srovnání s betablokátorem atenololem u nemocných s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeční snižuje riziko nově vzniklého diabetes mellitus o 25 %.3 Podobných výsledků bylo dosaženo i v další studii SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in Elderly hypertensives), kde léčba AT1blokátorem candesartanem vedla ve srovnání s léčbou založenou hlavně na diuretiku hydrochlorothiazidu ke snížení nově vzniklého diabetes mellitus o 20 %.4 Ovlivnění rizika diabetu však nebylo v těchto studiích primárním předem definovaným parametrem. Prospektivní Studie DREAM (Diabetes REduction Assesment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) si kladla za cíl zjistit, zda podávání ramiprilu snižuje riziko diabetes mellitus u osob s nízkým rizikem kardiovaskulárních příhod a s vyšší glykémií na lačno (IFG) nebo porušenou glukózovou tolerancí.5
Výsledky Jednalo se o dvojitě slepou randomizovanou klinickou studii s designem 2x2, které se zúčastnilo 5 269 osob ve věku nad 30 let a s glykémií nalačno 6,1–6,9 mmol/l nebo porušenou glukózovou tolerancí (glykémie 2 hodiny po podání 75 g glukózy v průběhu oGTT ≥ 7,8 a < 11,0 mmol/l). Zařazení probandi neměli žádné kardiovaskulární onemocnění, diabetes či intoleraci ACEI či thiazolidindionů. Nemocní byli léčeni buď ramiprilem do 15 mg/den nebo placebem nebo rosiglitazonem do 8 mg/den či placebem. Primárním sledovaným parametrem byl nově diagnostikovaný diabetes mellitus nebo úmrtí. Sekundárními parametry byl výskyt kardiovaskulárních nebo renálních příhod. Základní charakteristika sledované populace je uvedena v tabulce č. 1. Téměř 50 % osob mělo
26
v anamnéze arteriální hypertenzi a nikotinismus a zhruba jedna třetina trpěla hyperlipidemií. Autory proklamovaná absence kardiovaskulárního onemocnění je tedy přinejmenším sporná. Tabulka č. 2 shrnuje výskyt primárních cílových ukazatelů v obou léčených ramenech. Primární cíl se statisticky významně nelišil mezi ramiprilovou (18,1 %) a placebovou větví (19,5 %), p = 0,15. I při bližší analýze jednotlivých parametrů (nově vzniklý diabetes mellitus v průběhu studie, resp. úmrtí) nebyly shledány žádné statisticky významné rozdíly. Osoby užívající ramipril vykazovaly však častěji než osoby v placebové větvi normální hodnoty glykémie nalačno a v průběhu oGTT (1 116 [42,5 %] vs 1 012 [38,2 %], p = 0,001). Procentuální zastoupení osob s výskytem diabetes mellitus, vyšší glykémií na lačno (IGT) nebo porušenou glukózovou tolerancí je uvedeno v grafu.
Diskuse Výsledky této studie naznačují, že relativně vysoká dávka ramiprilu (do 15 mg/den) nevede v průběhu 3 let u osob bez manifestního kardiovaskulárního onemocnění k prevenci vzniku diabetes mellitus nebo úmrtí u osob s porušenou glukózovou tolerancí nebo vyšší glykémií nalačno. V kontrastu s těmito výsledky je však pozorování významně častějšího výskytu normální glykémie nalačno a normální tolerance glukózy v ramiprilové větvi na konci studie ve srovnání s placebem. Zdá se tak pravděpodobné, že kdyby studie DREAM trvala déle než 3 roky nebo měla větší počet probandů, byly by nalezeny významné rozdíly ve prospěch ramiprilu i ve výskytu primárních cílových parametrů. Výsledky studie DREAM tedy v žádném případě nelze považovat za „prohru“ ACE-inhibitorů obecně a ramiprilu zvlášť. Výsledky studie DREAM se liší od předchozích pozorování snížením nových případů diabetes mellitus v důsledku léčby ACE-inhibitory. Tyto rozdíly mohou být vysvětleny rozdílným designem studie DREAM, v níž nově vzniklý diabetes byl primárním sledovaným předem definovaným ukazatelem. Diagnóza diabetes mellitus byla navíc vyhodnocována ve studii DREAM pomocí oGTT na rozdíl od dřívějších studií.1,2,3,4,6
Základní klinické charakteristiky sledované populace Charakteristiky
Ramipril n = 2 623
Placebo n = 2 646
p
Věk, roky
54,7 ±10,9
54,7 ±10,9
0,88
106,3
106,5
0,46
97,3–113,5
97,3–115,3
155,6
157,6
Medián glykémie na lačno ( v plazmě)*, mg/dl medián rozmezí kvartilů Glykémie (v plazmě) za 2 hod. po zátěži 75 g glukózy*, mg/dl medián
0,06
144,1–173,7
144,1–175,6
Hmotnost, kg
84,8 ±18,9
85,0 ±19,0
0,69
Body mass index, kg/m2
30,9 ±5,6
30,9 ±5,7
0,76
muži
0,96 ±0,07
0,96 ±0,07
0,31
ženy
0,86 ±0,08
0,87 ±0,08
0,28
systolický
136,1 ±18,6
136,0 ±18,1
0,80
diastolický
83,4 ±10,8
83,4 ±10,8
0,88
1 567 (59,7)
1 553 (58,7)
0,45
rozmezí kvartilů
Poměr pas/boky
Krevní tlak, mmHg
Ženské pohlaví, n (%) Gestační diabetes v anamnéze, n (%)
131 (8,4)
155 (10,0)
0,12
Izolovaná pozitivita GTT, n (%)
1 513 (57,7)
1 515 (57,3)
0,76
Izolovaná vyšší glykémie na lačno, n (%)
366 (14,0)
373 (14,1)
0,91
Pozitivní GTT a vyšší glykémie na lačno, n (%)
744 (28,4)
758 (28,6)
0,83
Užívání tabáku (v současnosti nebo v minulosti), n (%)
1 158 (44,1)
1 192 (45,0)
0,52
Hypertenze v anamnéze, n (%)
1 136 (43,3)
1 155 (43,7)
0,82
Dyslipidemie v anamnéze, n (%)
933 (35,6)
938 (35,4)
0,93
Aspirin nebo jiná protidestičková léčba, n (%)
376 (14,3)
378 (14,3)
0,97
Thiazidová diuretika, n (%)
248 (9,5)
265 (10,0)
0,52
Jiná než thiazidová diuretika, n (%)
155 (5,9)
148 (5,6)
0,64
Inhibitory ACE, n (%)
146 (5,6)
140 (5,3)
0,67
Betablokátory, n (%)
450 (17,2)
462 (17,5)
0,77
Blokátory kalciových kanálů, n (%)
336 (12,8)
341 (12,9)
0,93
51 (1,9)
57 (2,2)
0,63
Statiny, n (%)
325 (12,4)
357 (13,5)
0,23
Fibráty, n (%)
56 (2,1)
61 (2,3)
0,71
Antiobezitika, n (%)
16 (0,6)
14 (0,5)
0,72
Alfablokátory, n (%)
Tabulka č. 1 * stanovení provedena v lokální laboratoři; GTT= glukózový toleranční test; pro převod glykémie na mmol/l násobit 0,05551. Pozitivní GTT byl definován jako glykémie v plazmě za 2 hodiny po zátěži 75 g glukózy v rozmezí 140–199 mg/dl. Vyšší glykémie na lačno byla definována jako glykémie v plazmě na lačno v rozmezí 110–125 mg/dl. Užívání tabáku bylo definováno jako kouření cigaret, bidis, dýmky, doutníků, žvýkání tabáku nebo šňupání.
27
Dalším vysvětlením absence významnějších rozdílů může být i skutečnost, že ve studii DREAM byl porovnáván ramipril s placebem, kdežto ve většině dřívějších projektů byla místo placeba použita diuretika nebo betablokátory, o kterých je známo, že často zhoršují glukózovou toleranci. Rovněž trvání studie DREAM bylo kratší než většiny ostatních studií zkoumajících vliv ACEI na výskyt nových případů diabetes mellitus.
Jaké závěry lze vyvozovat ze studie DREAM pro klinickou praxi? Výsledky studie DREAM napovídají, že podávání ramiprilu po dobu 3 let má pozitivní účinky na glukózový metabolismus u osob s porušenou glukózovou tolerancí nebo vyšší glykémií nalačno. Domnívám se, že i nadále bychom u nemocných s vyšším rizikem vzniku diabetes mellitus či již manifestním diabetem a hypertenzí nebo vyšším kardiovaskulárním rizikem měli podávat léky blokující systém renin – angiotenzin (ACEI, případně sartany).
Literatura 1. Opie LH, Schall R. Old antihypertensives and new diabetes. J Hypertens 2004;22:1453–1458. 2. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253–259. 3. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlhof B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the
Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004–1010. 4. Lithell H, Hansson L, Skoog I et al. The study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE): principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875–886. 5. The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006;355:1551–1562. 6. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201–07.
Výsledky studie ramipril
(%)
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
placebo
40,3
43,3
42,6 38,2
17,1 18,5
diabetes
IGT nebo IFG
normoglykémie
Graf Procentuální výskyt diabetes mellitus, porušené glukózové tolerance (IGT) /porušené tolerance glukózy nalačno (IFG) a normálních koncentrací glykémie na konci studie
Primární cílové parametry ve studii DREAM Hodnocený parametr
Ramipril n = 2 623
Placebo n = 2 646
HR (95 % Cl)
p
Primární hodnocený parametr
475 (18,1)
517 (19,5)
0,91 (0,81–1,03)
0,15
449 (17,1)
489 (18,5)
0,91 (0,80–1,03)
375 (14,3)
411 (15,5)
0,91 (0,79–1,04)
74 (2,8)
78 (2,9)
0,95 (0,69–1,30)
31 (1,2)
32 (1,2)
0,98 (0,60–1,60)
1 116 (42,5)
1 012 (38,2)
1,16 (1,07–1,27)
Diabetes Diagnostikován na základě stanovení glykémie na lačno nebo po provedení GTT Diagnostikován lékařem Úmrtí* Regrese k normoglykémii
0,001
Tabulka č. 2 HR = hazard ratio; * dříve než byl diagnostikován diabetes, 26 úmrtí nastalo ve skupině léčené ramiprilem a 28 úmrtí nastalo v placebové skupině
28
STAR The Study of Trandolapril/Verapamil SR And Insulin Resistance Jindřich Špinar Studie STAR byla prezentována na Evropském kongrese o hypertenzi v červnu roku 2006 v Madridu a publikována v časopise Diabetes Care.1 Jedná se o multicentrickou prospektivní randomizovanou, otevřenou studii se zaslepeným vyhodnocením výsledků.
Charakteristika nemocných a design studie Studie byla zahájena 4týdenním obdobím, kdy musela být vysazena předchozí antihypertenzní medikace (washout). Pokud krevní tlak překročil 160/100 mmHg, byl povolen clonidin 2x denně. Následně byli pacienti randomizováni na léčbu fixní kombinací trandolapril/ verapamil SR (T/V) 2/180mg nebo losartan/hydrochlorothiazid (L/H) 50/12,5 mg, vždy jednou denně (schéma). Pokud systolický krevní tlak po 4 týdnech léčby nebyl < 130 mmHg, byla dávka antihypertenziv zdvojnásobena. Pokud ani po dalších 4 týdnech nebylo dosaženo systolického krevního tlaku nižšího než 130 mmHg, mohl být přidán clonidin.
Mezi hlavní zařazovací kritéria patřil věk > 21 let a diagnóza metabolického syndromu. Nemocní nesměli mít diabetes mellitus a současně dvojkombinaci antihypertenziv, sekundární hypertenzi a nesměli užívat nesteroidní antiflogistika. Hlavním cílem studie bylo ovlivnění orálního glukózového testu za 2 hodiny po podání glukózy. Vstupní charakteristiku souboru ukazuje tabulka, studie probíhala od března 2004 do září 2005 a randomizováno bylo 240 nemocných (119 do T/V a 201 do L/H). Studii předčasně ukončilo 24 nemocných ve větvi T/V a 23 ve větvi L/H.
Výsledky Průměrné hodnoty krevního tlaku ukazuje graf č. 1, rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Procento nemocných se systolickým krevním tlakem < 130 mmHg ukazuje graf č. 2, statisticky významný rozdíl mezi oběma léčenými skupinami byl ve 12. a 26. týdnu. Další antihypertenzní medikaci povolenou
Design studie STAR verapamil SR / trandolapril 180 / 2 mg nebo 240 / 4 mg
verapamil SR / trandolapril 180 / 2 mg
vymývací perioda
50 / 12,5 mg losartan / HCHT
50 / 12,5 mg nebo 100 / 25 mg losartan / HCHT
screening
-4
randomizace
0
ukončení studie
4
12
52 délka studie (týdny)
Schéma
29
Krevní tlak krevní tlak (mmHg)
verapamil SR / trandolapril
losartan / HCHT
160 150
STK
140
p = 0,179
130 120 110 100
DTK
90
p = 0,605
80 70 60 0 verapamil SR / trandolapril losartan / HCHT
n = 119 n = 120
2
4
6
8
12 26 délka studie (týdny)
116 119
115 115
113 115
113 113
112 112
39
100 105
52
94 100
93 97
ukončení studie 119 120
Graf č. 1
Procento nemocných s STK < 130 mmHg % pacientů
verapamil SR / trandolapril
losartan / HCHT
70 * p ≤ 0,05
**p ≤ 0,01
*
**
60 50 40 30 20 10 0 0
verapamil SR / trandolapril losartan / HCHT
Graf č. 2
30
n = 119 n = 120
2
4
6
8 12 délka studie (týdny)
116 119
115 115
113 115
113 113
112 112
26
39
52
ukončení studie
100 105
94 100
932 97
119 120
změna glykémie ve 120. minutě oGTT (mg/dl)
Primární cíl – změna glykémie ve 120. minutě oGTT 35
verapamil SR / trandolapril
p < 0,001
30
n = 107
25
losartan / HCHT
20 15 10 5
n = 108
0 -5 -10
Graf č. 3
Glykémie v mmol/l = mg/dl x 0,05551; oGTT = orální glukózový toleranční test
HbA1C (%)
losartan / HCHT
6,5 p < 0,001
p < 0,055
p < 0,027 n = 115
n = 112
6,0
n = 94
n = 97
n = 115
n = 109
5,5 12. týden
Graf č. 4
52. týden
ukončení studie
p versus vstupní hodnoty
Nově diagnostikovaný diabetes mellitus % pacientů
verapamil SR / trandolapril 35 30
p = 0,007
losartan / HCHT
p < 0,048
p < 0,002 25/94
25
20/83
20/93
20 10/72
15 10
10/91 6/86
5 0 12. týden
Graf č. 5
52. týden
Výsledky primárního cíle – změny glykémie ve druhé hodině ukazuje graf č. 3, absolutní hodnoty jsou v mg/dl, jejich přepočet na mmol/l je x 0,0555. Rozdíl mezi skupinami je 30 mg/dl, tj. 1,7 mmol/l. Změny glykovaného hemoglobinu ukazuje graf č. 4, vstupní hodnota byla 5,8 % v T/V a 5,7 % v L/H. U nemocných léčených L/H se 2,5x častěji vyskytl nový diabetes mellitus než u nemocných léčených T/V (graf č. 5). Výskyt nežádoucích účinků se mezi skupinami nelišil.
Změny HbA1C verapamil SR / trandolapril
protokolem potřebovalo 56,3 % nemocných v T/V a 43,8 % v L/H (p = 0,053). Ve skupině T/V byla dávka zdvojnásobena u 76,5 % nemocných, ve skupině L/H u 73,6 % (ns).
ukončení studie
Diskuse Studie STAR je důkazem, že v metabolických účincích je mezi antihypertenzivy značný rozdíl. Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension study) prokázala nižší výskyt nového diabetes mellitus při léčbě hypertenze kombinací losartan/hydrochlorothiazid než při léčbě atenolol/hydrochlorothiazid.2 Studie STAR ukazuje, že pozitivní metabolický účinek může být ještě více zvýrazněn kombinací ACE inhibitor/kalciový antagonista nedihydropyridinového typu. Výsledky orálního glukózového testu plně doplňuje vzestup hladin glykovaného hemoglobinu i výskyt nového diabetes mellitus. Vzhledem k významnému vzestupu incidence metabolického syndromu a diabetes mellitus ve vyspělých zemích (USA, Evropská Unie) je nezbytně nutné věnovat intenzivní pozornost metabolickým účinkům antihypertenziv a preferovat ta antihypertenziva, která nemají nežádoucí metabolické účinky, která zabraňují rozvoji dalších rizikových faktorů ischemické choroby srdeční (diabetes mellitus, dyslipidémie).
31
Vstupní charakteristika souboru Verapamil SR / trandolapril n = 119
Losartan / HCHT n = 121
Ženy (%)
53,8
48,8
Věk (roky)
57,7
55,4
STK (mmHg)
145,4
146,7
DTK (mmHg)
86,4
88,2
Počet tepů/min.
71,5
70,3
33,8
34,6
Charakteristika (průměry)
2
BMI (kg/m ) Obvod pasu – muži (cm)
112,0
114,0
Obvod pasu – ženy (cm)
105,0
107,1
Tabulka
Závěr Řešitelé studie STAR navrhli tyto závěry: Léčba hypertenze kombinací trandolapril/verapamil SR má minimální účinek na hodnoty glykémie ve 2. hodině oGGT a na glykovaný hemoglobin, zatímco kombi-nace losartan/hydrochlorothiazid tyto parametry zhoršuje. Léčba L/H byla provázena vyšším výskytem nového diabetes mellitus než léčba T/V. Kontrola krevního tlaku byla v obou skupinách podobná. Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný.
32
Literatura 1. Bakris G, Molitch M, Hewkin A et al. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006;29:2592–2597. 2. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE for the LIFE investigators: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995–1003.
LETNÍ ŠKOLA HYPERTENZE EVROPSKÉ SPOLEČNOSTI PRO HYPERTENZI Valencie, Španělsko, 9. – 14. září 2006
Jan Václavík, Ivana Kacířová, Martin Plachý Ve dnech 9. – 14. 9. 2006 jsme se spolu s dalšími 51 mladými lékaři a pracovníky základního výzkumu z 26 různých evropských zemí zúčastnili Letní školy hypertenze, pořádané letošní rok ve španělské Valencii. Letní škola má již dlouholetou tradici, první byla uspořádána v roce 1991 v Německu, iniciativu pak převzala Evropská společnost pro hypertenzi. Kurz probíhal v klidném a velmi příjemném prostředí hotelu Valencia Palace. Hlavní náplní byly přednášky předních evropských odborníků, zabývající se nejrůznějšími aspekty hypertenze – počínaje novými přístupy používanými ve výzkumu hypertenze (jako je genomika a proteomika), patofyziologií hypertenze včetně vlivu příjmu soli či alkoholu na její vznik, vztahem hypertenze a metabolického syndromu, endoteliální dysfunkce, zánětlivých markerů či oxidativního stresu a také klinickými důsledky hypertenze, jako je hypertrofie levé komory, srdeční selhání či nefropatie. V dalších blocích jsme se seznámili s nejnovějšími poznatky v diagnostice hypertenze (domácí měření krevního tlaku, ABPM, měření rychlosti pulzové vlny a tloušťky intimy a medie v karotických tepnách), a v neposlední řadě i s pro kliniky velmi užitečnými informacemi o diagnostice a léčbě refrakterní hypertenze a hypertenze v těhotenství.
Účastníci Letní školy hypertenze ESH
Celý kurz probíhal formou interaktivních seminářů, takže jsme měli dostatek prostoru pro naše dotazy na přednášející odborníky světového jména. Celou akci organizoval prof. Josep Redón, nechyběly osobnosti jako prof. Anna Dominiczak (UK), skvělý řečník prof. Anthony Heagerty (UK), prof. Jan Staessen (Belgie), přední španělští odborníci na hypertenzi, z České republiky vystoupila doc. Renata Cífková.
Strop v budově bývalé burzy (La Lonja)
33
Jedním z hlavních přínosů tohoto kurzu pro nás byla také možnost kontaktu a výměny zkušeností s kolegy z ostatních zemí. Za možnost zúčastnit se tohoto kurzu bychom chtěli poděkovat České a Evropské společnosti pro hypertenzi a nadačnímu fondu Galena. Jsme přesvědčeni, že získané zkušenosti podstatným způsobem obohatily naše dosavadní znalosti a postupy v diagnostice i léčbě hypertenze a budou přínosem i pro náš budoucí profesní růst.
Historické centrum Valencie
Jak přijít hypertenzi na kloub …
Oceánografický park ve Valencii
Doprovodný program byl připraven taktéž velmi zajímavě. První den byla naplánována prohlídka přilehlé oblasti Albufera, proslulé pěstováním rýže a krásným rozlehlým jezerem s bohatou faunou, kterou jsme mohli obdivovat při projížďce na typickém člunu místních rybářů. Ochutnali jsme i místní tradiční pokrm, tzv. paellu. Ve volném čase byl dostatek prostoru k prohlídce nádherného historického centra Valencie, kde jsme mohli obdivovat například budovu někdejší burzy (Lonja) s unikátním stropem a jeho podpůrnými sloupy ve tvaru větvících se palem. Budova burzy je nyní pod ochranou UNESCO. Poslední večer se s námi organizátoři rozloučili návštěvou místního oceánografického parku, který je údajně největší v Evropě.
34
Česká výprava
ADVANCED COURSE ON HYPERTENSION POŘÁDANÝ EUROPEAN SOCIETY OF HYPERTENSION Sestriere, Itálie, 4. – 11. března 2007
Jan Bruthans, Zuzana Hlubocká Evropská společnost pro hypertenzi uspořádala stejně jako v předchozích třech letech i koncem letošní, na sníh nezvykle chudé zimy kurz hypertenze pro pokročilé. Kurz má již svou tradici a v porovnání s více než 15 let pořádanou letní školou hypertenze je určen erudovanějším lékařům s dlouhou klinickou i výzkumnou praxí. Mezi téměř 30 posluchači z řady evropských zemí, ale i Turecka a Saudské Arábie, bylo letos 7 předsedů národních společností pro hypertenzi. Přednášeli přední evropští odborníci: E. Agabiti Rosei (Brescia), R. Cífková (Praha), A. Dominiczak (Glasgow), S. Erdine (Turecko), C. Farsang (Budapešť), H. Haller (Hannover), S. Kjeldsen (Oslo), S. Laurent (Paříž), J. M. Mallion (Grenoble), G. Mancia (Milán), A. Manolis (Athény), K. Narkiewicz (Gdaňsk), P. Nilsson (Malmö), G. Parati (Milán), J. Redon (Valencie), G.P. Rossi (Padova), P. Sleight (Oxford), S. Taddei (Pisa). Vedoucími kurzu byli prof. Mancia a doc. Cífková, která celý kurz organizovala, vedla a doprovázela. Celkem zaznělo 29 přednášek z epidemiologie, diagnostiky a terapie hypertenze. Velká pozornost byla věnována rozborům velkých klinických studií (medicína založená na důkazech), doporučeným postupům, hodnocení kardiovaskulárního rizika, postižení cílových orgánů, metabolickému syndromu a diabetu u hypertenze, renální a endokrinní hypertenzi. Přednesena byla výzkumně zaměřená témata: hodnocení mechanických vlastností cévní stěny, endoteliální dysfunkce, genetika hypertenze, sympatická nervová aktivita, mikrocirkulace a metodologická sdělení (prof. Sleight). Poněkud absentoval klinicky orientovaný přístup k individuálnímu pacientovi. I proto byly velmi inspirativní kasuistiky prezentované frekventanty. Belgické a holandské sdělení bylo excelentní, vynikalo invencí a schopností detailního rozboru a dalšího postupu. Diagnostika a léčba neobvyklých případů krok za krokem byla konfrontována i s literaturou dostupnou na webu. V kurzu byl dobře využit velký prostor věnovaný dotazům a diskuzi, kriticky a intenzivně byla diskutována například evropská doporučení pro léčbu hypertenze.
35
Účastníci kurzu ESH
Obor hypertenze se nevyvíjí tak dramaticky a často je vnějšími pozorovateli simplifikován, stěží však bagatelizován. I toto setkání vedlo k poznání, že problematika, s níž jsme již desítky let konfrontováni (etiologie, léčba hypertenze v populaci, sekundární formy hypertenze) je závažná, složitá a stále nedořešená. Kurz by se časem mohl zařadit po bok legendy, jíž se stal 10denní seminář kardiovaskulární epidemiologie a prevence pořádaný International Society and Federation of Cardiology, kterému dominovaly osobnosti G. Rose, J. Stamlera, M. Marmota a dalších. Kurz proběhl z pohledu účastníků bez jediného organizačního problému. Polední přestávku bylo možno trávit v lyžařských terénech Sestriere
36
(středisko založeno zakladatelem automobilky Fiat Agnellim ve třicátých letech minulého století, dějiště zimních olympijských her 2006) a přilehlých střediscích, propojených až do francouzského Mont Genevre. Za Českou republiku se kurzu zúčastnili autoři tohoto sdělení. Děkujeme výboru ČSH za možnost se této vynikající akce zúčastnit. Náš zvláštní dík patří doc. Renatě Cífkové za perfektní a obětavou organizaci kurzu a výbornou reprezentaci české kardiologie. Česká společnost pro hypertenzi a autoři tohoto příspěvku děkují společnosti Boehringer Ingelheim spol. s r.o. a Pfizer, s.r.o. za finanční podporu, která umožnila účast na tomto kurzu.
ZE ŽIVOTA SPOLEČNOSTI
Zemřela MUDr. Helena Pistulková Renata Cífková Dne 17. února 2007 zemřela po dlouhé těžké nemoci MUDr. Helena Pistulková, která se věnovala výzkumné práci v oblasti hypertenze a hypercholesterolemie téměř 40 let. Helena Pistulková se narodila 19. května 1942 v Praze. Po maturitě na jedenáctileté střední škole absolvovala nástavbu pro rentgenové laboranty. V letech 1961–1967 studovala na tehdejší fakultě všeobecného lékařství Univerzity Karlovy v Praze. Vystudovat medicínu bylo jejím velkým snem již od dětských let. Jakékoliv studium však pro ni bylo velmi náročné, neboť trpěla těžkou vadou zraku. Po promoci v roce 1967 nastoupila do OÚNZ Mladá Boleslav, odkud po roce přešla do Ústavu klinické a experimentální chirurgie. Jejím prvním samostatným výzkumným úkolem byla depistáž vazorenální hypertenze. V té době chirurgové věřili, že vazorenální hypertenze je nejčastější formou sekundární hypertenze. Po vzniku Institutu klinické a experimentální medicíny v roce 1974 byla přeřazena na II. interní výzkumnou základnu (nynější Kliniku kardiologie IKEM) a později na Výzkumnou základnu preventivní kardiologie (nynější Pracoviště preventivní kardiologie IKEM). V osmdesátých letech byla hlavním řešitelem několika výzkumných úkolů v oblasti hypertenze a rizikových faktorů aterosklerózy u dětí. Její zásluhou byla v letech 1969–1970 získána data o krevním tlaku u 13 475 dětí a dospívajících ve věku od 6 do 19 let navštěvujících základní devítiletou nebo odbornou školu v Praze 4. Na základě těchto dat byly sestaveny distribuční křivky krevního tlaku dětí a dospívajících u naší populace. Zcela novým prvkem v jejím výzkumu bylo vyšetřování celých rodin (rodičů i sourozenců dětí a dospívajících). Její soubory posloužily pro řadu genetických analýz. Práce pro ni byla koníčkem, její zdravotní stav jí nedovoloval maximální pracovní nasazení, se svou dlouholetou zákeřnou chorobou však bojovala velmi statečně a o odchod do důchodu požádala teprve před rokem. Rodiny svých dětských pacientů sledovala mnohdy více než 20 let. V jejím přístupu k nemocným byla dominující laskavost. Posledního rozloučení s ní se také kromě rodinných příslušníků a spolupracovníků zúčastnila i řada pacientů, kteří na ni s vděčností vzpomínají.
37
Prof. MUDr. Václav Monhart, CSc. se dožívá 65 let Miroslav Souček 5. 4. 1942 se v Praze narodil výjimečný lékař, internista, nefrolog, člověk s velkým kulturním a uměleckým přehledem, milovník dobrých moravských vín, oblíbený examinátor a především učitel prof. MUDr. Václav Monhart, CSc. V roce 1965 ukončil promocí studium na LF UK a Vojenském lékařském výzkumném a doškolovacím ústavu J. E. Purkyně v Hradci Králové. V letech 1967–1973 pracoval jako hlavní lékař vojenských útvarů v posádkách Jince a Praha. V roce 1969 složil atestaci z vnitřního lékařství I. stupně. 1973–1981 pracoval jako starší asistent a ordinář III. interního oddělení ÚVN. V 1976 složil atestaci z vnitřního lékařství II. stupně. V 1981 obhájil kandidátskou dizertační práci na téma „Možnosti použití pryskyřičných sorbentů při hemoperfuzi u intoxikací psychofarmaky“. V letech 1981–1985 pracoval jako zástupce primáře III. interního oddělení ÚVN a 1985–2003 jako primář téhož oddělení. V 1988 byl jmenován docentem pro obor vnitřní lékařství. V 1991 obhájil habilitační práci „Léčebná a diagnostická hemoperfuze“. V 1994 byl jmenován profesorem pro obor vnitřní lékařství. Od 2004 až dosud pracuje na interní klinice 1. LF UK a ÚVN a dále v KlinLab s.r.o. Praha. 1986–2003 byl zapojen do výuky mediků všeobecného směru na 2. LF UK Praze, 1999–2004 učil i posluchače stomatologického směru. Podílel se také na postgraduální výchově: externí učitel a člen komise pro atestace z nefrologie na subkatedře nefrologie IPVZ Praha a dále na VLA J. E. Purkyně v Hradci Králové, jako člen komise pro atestace I. stupně. Působil jako místopředseda oborové rady pro postgraduální doktorské studium v oboru vnitřní lékařství na VLA J. E. Purkyně v Hradci Králové. Dále byl členem komise pro státní doktorské zkoušky a komise pro obhajoby disertačních prací v doktorském studijním programu vnitřní lékařství na LF UK v Hradci Králové. 1978–1985 spolupracoval s Ústavem makromolekulární chemie ČSAV v Praze při vývoji a ověřování hemoperfuzních sorbentů. 1981–1990 byl řešitelem výzkumných úkolů koaličního, státního a rezortního charakteru v problematice sorpční hemoperfuze. 1985–1990 prováděl
38
expertní úkol MNO „Diagnostika a léčba akutní glomerulonefritidy“. Je spoluautorem jednoho zahraničního a dvou českých patentů v oblasti hemoperfuze. Byl předsedou Vědecké rady ÚVN v letech 1990–1994 a 1997–2000. Je členem Oborové rady klinických lékařských oborů na VLA J. E. Purkyně od 1996 až dosud. Byl hlavním odborníkem zdravotnické služby armády ČR pro obor vnitřní lékařství 1994–2001. Za publikační činnost získal 2x cenu České nefrologické společnosti (1984, 1994), 2x prémii Českého literárního fondu (1987, 1988) a cenu Jana Broda za publikaci v oboru nefrologie 2005. Je členem České nefrologické společnosti, České společnosti pro hypertenzi, České internistické společnosti ČLS J. E. Purkyně, Společnosti vojenských lékařů J. E. Purkyně, Spolku lékařů českých v Praze. Je nositelem titulu „European Hypertension Specialist“ (2001). Je také členem mezinárodních společností: International Society of Nephrology, European Dialysis and Transplant Association (ERA), New York Academy of Sciences a European Society of Hypertension. Přes toto pracovní zatížení si našel čas na sport, na vycházky do přírody, na udržení výborné fyzické kondice, na poznávání krás přírody u nás i v zahraničí. Oblíbil si jižní Moravu nejen pro relaxaci, ale i k ochutnávání výborných moravských vín. Duševní klid a pohodu hledá v rodinném kruhu s manželkou Magdalenou, která obohacuje jeho život uměleckým směrem. Vážený pane profesore, milý příteli! Dovol mi, abych Ti za všechny, kteří Tě obdivují a mají rádi, popřál do dalších let pevné zdraví, osobní pohodu a neutuchající elán. Všem Tvým blízkým přeji, aby měli možnost se s Tebou ještě dlouho setkávat a naslouchat Ti, učit se a čerpat to moudré a krásné, co nám přinášíš. Těším se na Tvoji blízkost nad skleničkou lahodného pozdního sběru, které zrálo a dozrálo jako Tvůj celý život. Miroslav Souček
KALENDÁŘ
ODBORNÝCH AKCÍ
2007 4TH MEDITERRANEAN MEETING ON HYPERTENSION AND ATHEROSCLEROSIS 9. – 12. května 2007, LykiaWorld, Fethye, Turecko
XV. VÝROČNÍ SJEZD ČESKÉ KARDIOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 13. – 16. května 2007, Brno
17TH EUROPEAN MEETING ON HYPERTENSION 15. – 19. června 2007, Milano, Itálie
XXIXTH CONGRESS OF THE EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY 1. – 5. září 2006, Vídeň, Rakousko
ARTERY 7 14. – 15. září 2007, Praha
LETNÍ ŠKOLA HYPERTENZE ESH 22. – 28. září 2007, Olympia, Řecko
XXIV. KONFERENCE ČESKÉ SPOLEČNOSTI PRO HYPERTENZI XVI. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY PREVENTIVNÍ KARDIOLOGIE ČKS XII. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY SRDEČNÍ SELHÁNÍ ČKS 4. – 6. října 2007, Mikulov
CENTRAL EUROPEAN MEETING ON HYPERTENSION AND CARDIOVASCULAR PREVENTION 11. – 13. října 2007, Krakov, Polsko
12TH ANNUAL MEETING OF THE EUROPEAN COUNCIL FOR CARDIOVASCULAR RESEARCH (ECCR) 12. – 14. října 2007, La Colle sur Loup – Nice, Francie
39
Sponzor časopisu Hypertenze
IBC Building, Pobřežní 3 186 00 Praha 8 Tel.: 222 807 111 Fax: 222 323 210 www.astrazeneca.cz
Vydavatel: VIDA99 Plzeň E–mail:
[email protected] Redakce: doc. MUDr. Renata Cífková, CSc., doc. MUDr. Jan Filipovský CSc., doc. MUDr. Milan Grundmann, CSc., prof. MUDr. Karel Horký, DrSc., prof. MUDr. Jiří Widimský sr., DrSc., prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc., Grafická úprava: Lenka H. Böhmová DTP & Tisk: Dragon Press s.r.o. ISSN: 1211-9679 Náklad: 5 000 výtisků. Neprodejný výtisk.