Hypertenze. Hypertenze

Hypertenze Hypertenze HYPERTENZE bulletin České společnosti pro hypertenzi

Obsah Ohlédnutí za konferencí v Českém Krumlově (str. 3) Český Krumlov, 2.–4. října 2008

Pozvání do Mikulova (str. 7) Mikulov, 1.–3. října 2009

Alfablokátory a problémy s jejich preskripcí: aktuální situace (str. 9) Výsledky velkých klinických studií (str. 10) ACCOMPLISH (str. 10) BEAUTIFUL (str. 14) TRANSCEND (str. 17) PRoFESS (str. 20) UKPDS po 10 letech (str. 24) ACCORD a srovnání s ADVANCE (str. 27)

ESH Newsletter: Statiny a hypertenze (str. 31) Letní škola hypertenze ESH (str. 35) Annecy, Francie, 13.–19. září 2008

Advanced Course on Hypertension (str. 36) Courmayeur, Itálie, 7.–14. března 2009

Kalendář akcí (str. 38)

XII. ročník

1/2009 1/2009 1/2009

Vážené a milé kolegyně, vážení a milí kolegové, otevíráte první číslo letošního bulletinu naší společnosti. Najdete v něm stručné a přehledné informace o velkých klinických studiích poslední doby (ACCOMPLISH, TRANSCEND, PRoFESS, BEAUTIFUL, ACCORD, ADVANCE a UKPDS extenze). Nejvýznamnější z nich z pohledu léčby hypertenze je patrně studie ACCOMPLISH, jejíž výsledky mohou ovlivnit strategii kombinační léčby hypertenze. Ohlédneme se i za poslední výroční konferencí naší společnosti, která se uskutečnila loni v Českém Krumlově. Jak jsme avizovali v zápisu z jednání výboru, na stránkách bulletinu stručně shrnujeme aktuální situaci týkající se preskripce alfablokátorů u hypertenze. Díky intenzivnímu vyjednávání se SÚKL mohou již od 1. 1. 2009 specialisté (internisté, kardiologové a nefrologové) předepisovat doxazosin (zatím jen sílu 4 mg) bez obav z penalizace. Snad se podaří během letošního roku kompletně vyřešit tento dlouhotrvající a pro nás nepochopitelný problém. Závěrem jsme pro Vás připravili pozvánku na letošní konferenci do Mikulova (1.–3. října 2009), kam se již nyní všichni těšíme.



Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc. předseda České společnosti pro hypertenzi

Vážené kolegyně, vážení kolegové, s prvním číslem letošního bulletinu vstupujeme do druhého roku spolupráce s novým sponzorem, kterým je KRKA ČR, s.r.o. Hlavní změna našeho časopisu spočívá v grafické úpravě, kde dominuje svěží zelená. Potěšující je, že nový sponzor bulletinu žádným způsobem neinterferuje s náplní čísla a v loňském roce souhlasil s výrazným navýšením počtu stránek v důsledku uveřejnění Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2007. Naší snahou je i nadále přinášet zajímavé a užitečné informace v příjemné grafické podobě. Budeme vděčni za podnětné připomínky z Vaší strany.



místopředsedkyně České společnosti pro hypertenzi

Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc.



šéfredaktorka bulletinu HYPERTENZE

V Praze dne 19. dubna 2009

www.hypertension.cz Navštivte internetové stránky České společnosti pro hypertenzi!

2

OHLÉDNUTÍ ZA KONFERENCÍ V ČESKÉM KRUMLOVĚ Český Krumlov, 2.–4. října 2008

Jiří Widimský jr. Ve dnech 2.–4. října 2008 se konala XXV. konference České společnosti pro hypertenzi (ČSH) a současně XVII. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie České kardiologické společnosti (ČKS) a XIII. konference pracovní skupiny Srdeční selhání ČKS. Tato konference byla již potřetí uspořádána v překrásném prostředí Českého Krumlova. Předchozí konference se zde konaly v letech 2001 a 2005. Rádi se do Krumlova vracíme, protože kromě atraktivity města je zámecká jízdárna vhodnou lokalitou pro organizaci výročních konferencí ČSH. Odborný program probíhal kromě jízdárny (čtvrtek – pátek) i v Jezuitském sále

bloku konference zařadili jedno přehledné sdělení. Výjimkou z tohoto pravidla byly sekce Preventivní kardiologie I a II, kde byla po předchozí dohodě prezentována vesměs přehledná sdělení na atraktivní klinická témata.

Pohled do Jezuitského sálu hotelu Růže

Registrace účastníků

hotelu Růže (sobota dopoledne). Stejně jako v posledních letech jsme zorganizovali i sesterskou sekci, která se uskutečnila v pátek v prostorách hotelu Růže.

Přehledná sdělení na úvod jednotlivých sekcí tvořila následující témata:

Program našich výročních konferencí tvoří převážně vlastní výsledková sdělení, kde zejména mladší autoři mohou získat cenné zkušenosti. Výroční konference ČSH je tak spolu s kardiologickým sjezdem v Brně hlavní příležitostí pro prezentaci výsledků v oblasti arteriální hypertenze u nás. Pro větší atraktivitu jsme do každého odborného

Odborný program Jednotlivé odborné sekce konference byly následující: Léčba hypertenze, Endokrinní hypertenze, Hypertenze – varia I a II, HOT-LINES, Experimentální hypertenze, Preventivní kardiologie I a II a Srdeční selhání.

Emergentní hypertenzní krize (T. Janota), Primární hyperaldosteronismus, diagnostické a léčebné přístupy (J. Widimský jr.), Aortální rigidita – nadešel čas pro její uplatnění v klinické praxi? (J. Filipovský), Jak může experiment přispět k pochopení příčin esenciální hypertenze (J. Kuneš), Digoxin – Popelka či ošklivé káčátko u srdečního selhání (J. Vítovec).

3

Do bloku HOT-LINES byly zařazeny výsledky následujících, nedávno proběhlých studií: ONTARGET, TRANSCEND, ACCOMPLISH, HYVET, CORD, AVOID, ADVANCE, VADT, ACCORD, BEAUTIFUL a STAR-LET. Do programu byl zařazen i tradiční slavnostní blok ČSH. Jaký byl jeho obsah?

Prof. Jiří Widimský jr., Mgr. Jaroslav Hořejší, prof. Renata Cífková

Přednáškový sál v zámecké jízdárně

Prof. Aleš Linhart

4

Brodovu přednášku přednesl J. Widimský sr. na téma léčby hypertenze založené na důkazech. Poté následovalo předávání cen ČSH za nejlepší publikovanou práci nebo soubor prací v uplynulém roce (pro autory do 40 let věku). První místo obsadil T. Zelinka z III. interní kliniky VFN v Praze (název slavnostní přednášky Feochromocytom: nádor mnoha tváří), na druhém místě se společně umístili J. Václavík (I. interní klinika FN Olomouc, Interní odd. nemocnice Šternberk) a L. Kopkan (Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha). Na třetím místě se umístila S. Lišková (Fyziologický ústav ČSAV, Praha). Je třeba konstatovat, že všichni jmenovaní nositelé ceny ČSH publikovali nejméně jednu práci v prestižním časopise s impact faktorem. Na tomto místě se sluší poděkovat dlouholetému partnerovi a sponzorovi cen ČSH, společnosti SERVIER s.r.o. V průběhu odborného bloku byla předána čestná členství České společnosti pro hypertenzi dr. J. Kunešovi (Fyziologický ústav ČSAV, Praha), dr. J. Stříbrné (IKEM, Praha) a prof. S. Oparil (University of Alabama, Birmingham, Alabama, USA), všem za dlouholeté a významné působení v oblasti arteriální hypertenze. Závěr slavnostního, téměř dvouhodinového bloku, tvořily přednášky našich milých zahraničních hostů: prof. Oparil z USA (Estrogeny a kardiovaskulární choroby u žen), dr. Brguljan ze Slovinska (AT1-blokátory v léčbě hypertenze) a prof. Riečanského ze Slovenska (Hypertenze a akutní koronární syndromy).

Neoddělitelnou součástí odborného programu byla posterová sekce, kterou jsme uspořádali ve čtvrtek v poledních hodinách. Do tohoto bloku bylo zařazeno celkem 13 sdělení, vesměs velmi dobré kvality, což znesnadňovalo rozhodování o zařazení do programu. V řadě případů jsme však přihlédli k preferenci autorů.

prostředí krčem líbilo i našim zahraničním hostům. Pro páteční večer jsme připravili atraktivní kulturní zážitek v podobě vystoupení skupiny Spirituál kvintet v Městském divadle v Českém Krumlově.

Sesterská sekce obsahovala celkem 15 sdělení. Jednotlivé přednášky byly doprovázeny živou diskuzí svědčící o zájmu věnovaném této velmi důležité problematice. Domnívám se, že sesterská sekce se tak stala vítaným zpestřením a již neoddělitelnou součástí programu našich konferencí.

Celé konference se zúčastnilo celkem 620 osob (lékařů, sester a zástupců vystavujících firem), což je rekordní počet v historii konferencí ČSH. Již méně potěšitelná byla však slabší účast v průběhu jednání na začátku konference ve čtvrtek. Tato skutečnost se na našich konferencích opakuje a nutí nás k zamyšlení, zdali bychom vlastní zahájení našich konferencí neměli posunout až na pozdější dopolední hodinu (například na 10,00 hod.).

V průběhu konference jsme uspořádali i valné hromady ČSH a obou pracovních skupin. Tradičně nízká účast na těchto blocích již nikoho nepřekvapuje ani nepohoršuje, protože nejinak je tomu prakticky na všech ostatních tuzemských i zahraničních konferencích.

Společenský program Kromě odborného programu jsme na čtvrteční večer zařadili tradiční posezení v krumlovských stylových restauracích a krčmách, které se v minulých letech těšilo značné oblibě a stejně tomu bylo i vloni. Jsme rádi, že se

Závěr

Umožnili bychom tak některým účastníkům včasný příjezd na konferenci. Hodnocení celé akce nechávám na každém účastníkovi, protože mně jako organizátorovi toto nepřísluší.

Poděkování Rádi bychom na tomto místě poděkovali všem následujícím partnerům a sponzorům konference:

5

Generální sponzor KRKA ČR s.r.o.

Hlavní sponzoři (v abecedním pořadí) Apotex (ČR), spol. s r.o. AstraZeneca Czech Republic, s.r.o. Berlin-Chemie Menarini Group Boehringer Ingelheim, spol. s r.o. Celimed, s.r.o. Pfizer, spol. s r.o. PRO.MED.CS Praha, a.s. Sanofi-aventis, s.r.o. SERVIER, s.r.o. ZENTIVA, a.s.

Sponzoři (v abecedním pořadí) Abbott Laboratories, s.r.o. HOSPIMED Gedeon Richter ROCHE Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. UNILEVER ČR, spol. s r.o.

Vystavovatelé (v abecedním pořadí): BTL zdravotnická technika COMPEK MEDICAL SERVICES EGIS Praha HARTMANN – RICO a.s. MERCK PHARMA Novartis Czech Republic s.r.o. Solvay Pharma s.r.o.

Mediální partner MEDICAL TRIBUNE Poděkování patří v neposlední řadě agentuře Galén-Symposion s.r.o. za velmi dobrou organizaci celé konference, což nebylo vždy snadné s ohledem na vzdálenost jednotlivých míst programu (jízdárna – zámek – hotel Růže) a přítomnost zahraničních účastníků. Rádi bychom poděkovali i primáři dr. J. Floriánovi za pomoc při lokální organizaci a paní Bc. S. Krutské za velmi dobrou organizaci sesterské části.

6

POZVÁNÍ DO MIKULOVA

XXVI. konference České společnosti pro hypertenzi XVIII. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS XIV. konference pracovní skupiny Srdečního selhání ČKS Mikulov, 1.–3. října 2009 Vážené kolegyně, vážení kolegové, dovoluji si Vás pozvat na XXVI. konferenci České společnosti pro hypertenzi, které se již tradičně účastní pracovní skupiny Preventivní kardiologie a Srdečního selhání České kardiologické společnosti. Tato akce se bude konat ve dnech 1.–3. října 2009 opět v příjemném prostředí mikulovského zámku. Rád bych Vás co nejsrdečněji pozval na jižní Moravu, do míst, která již důvěrně známe, kde jsme již naše kongresy pořádali a prožili zde hezké chvíle. Mikulov nabízí nová místa na ubytování, zlepšené vybavení sálů promítací technikou a dobré zázemí pro firemní stánky. Dodržujeme tradici střídání hypertenzních konferencí mezi městy v Čechách a na Moravě. V posledních letech se oblíbenými místy staly Český Krumlov a právě Mikulov. Věřím, že se nám podaří připravit program, který zaujme všechny a přinese nové a užitečné poznatky pro praxi. Program bude sestaven z bloků hypertenzní společnosti a bloků pracovních skupin podílejících na připravované konferenci. Tradičně zařadíme poznatky jak z oblasti experimentální, tak i klinické praxe. Předneseme výsledky nových studií a jejich možné dopady pro každodenní léčbu našich pacientů. Součástí odborného programu bude sesterská sekce, která má nejen zvyšující se návštěvnost, ale i rostoucí odbornou úroveň. Konference je určena pro internisty, kardiology, specialisty, ale především pro praktické lékaře, v jejichž ambulancích se léčí většina pacientů s hypertenzí. Naše setkání by měla přispět k tomu, abychom se vzájemně seznámili s novinkami v diagnostice a léčbě vysokého krevního tlaku a vzájemnou

7

výměnou názorů a nových poznatků přispěli ke zlepšení péče o hypertoniky v klinické praxi. Hypertenze je nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním a dosažení cílových hodnot krevního tlaku nám stále dělá velké problémy.

MUDr. Milan Tržil Ilona Růžičková Hana Musilová

Podobně jako v předchozích letech, připravili jsme bohatý kulturní program s celou řadou vystoupení známých umělců a doprovodný program s možností poznání přírodních krás okolí Mikulova a zažití příjemné atmosféry moravských sklípků.

Alžběta Mráčková – organizace konference tel.: 737 287 522 Milena Notová – sponzoring a vystavovatelé tel.: 736 484 159 Kateřina Kantová – registrace, ubytování tel.: 737 282 842

Věříme, že se podobně jako v minulých letech zúčastníte naší společné konference v hojném počtu a svými aktivními příspěvky obohatíte její program.

Předběžná témata konference ▶▶ Léčba hypertenze ▶▶ Poškození cílových orgánů ▶▶ Nefrologické aspekty hypertenze ▶▶ Experimentální hypertenze ▶▶ Endokrinní aspekty hypertenze ▶▶ Preventivní kardiologie ▶▶ Srdeční selhání ▶▶ Hot-lines ▶▶ Varia

Organizační zajištění konference

Meritis s.r.o. Medica Healthworld, a.s. Obrovského 644, 141 00 Praha 4 e-mail: [email protected] tel.: 272 774 064, fax.: 272 767 597

Důležitá data ▶▶ přihláška k aktivní účasti ▶▶ odeslání abstrakt ▶▶ přihláška k ubytování ▶▶ úhrada registračního poplatku vše do 31. května 2009

Organizační výbor Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. předseda organizačního výboru Prim. MUDr. Petr Svačina Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc.

8



Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. předseda organizačního výboru

www.meritis.cz/mikulov2009

ALFABLOKÁTORY A PROBLÉMY S JEJICH PRESKRIPCÍ: AKTUÁLNÍ SITUACE Jiří Widimský jr. V posledních letech se opakovaně diskutuje problematika omezení preskripce alfablokátorů jako skupiny antihypertenziv (doxazosin, terazosin a dříve – dokud byl dostupný – i prazosin) pro internisty a kardiology. V SPC u této skupiny látek (ATC skupina C) je na prvním místě uvedena léčba hypertenze a teprve na druhém léčba hypertrofie prostaty. V minulých letech se v sazebníku u alfablokátorů střídavě objevoval různý výklad preskripčního omezení URN (jednou zakazující a podruhé povolující předepisování alfablokátorů pro internisty a kardiology). Odbornost urologů mohla a může alfablokátory s významným antihypertenzním působením předepisovat zcela volně. Opakovaně se v minulosti ze strany pojišťoven objevovaly snahy o penalizaci internistů a kardiologů za předepisování alfablokátorů u arteriální hypertenze. To vedlo k paradoxní a absurdní situaci, že namísto odměňování lékařů za zlepšení kontroly hypertenze (jak je tomu v některých evropských zemích) díky používání alfablokátorů, byli tito odborníci naopak penalizováni. V zatím jediném proběhlém správním řízení o stanovení úhrady dal Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) toto preskripční omezení L: URN (lékař se specializací I. nebo II. stupně v oboru urologie, lékař se specializací II. stupně v oboru interního lékařství, lékař s nástavbovou specializací v oboru nefrologie). Bohužel SÚKL ponechal pro alfablokátory (doxazosin, terazosin, alfuzosin, tamsulosin) indikační omezení P, specifikované pouze na urologa (nebo jím pověřeného praktického lékaře, který tuto léčbu může provádět 6 měsíců) pouze v indikaci benigní hyperplazie prostaty. Pokračování léčby alfablokátory bylo možné jen na základě kontroly účinnosti léčby, kterou prováděl urolog vždy po 6 měsících. Česká společnost pro hypertenzi na tento problém upozorňuje již dlouho a opakovaně. V loňském čísle bulletinu jsme uveřejnili náš dopis s interpelací z 5. 11. 2007, který jsme zaslali jménem tří odborných společností (kromě ČSH i Česká internistická a Česká kardiologická společnost) nejen Ministerstvu zdravotnictví ČR, ale i odboru léčiv a ZP VZP a SÚKL. Do dnešního dne na náš doporučený dopis nikdo oficiálně neodpověděl. Z pověření výboru ČSH jsem se i nadále snažil tomuto závažnému problému v loňském roce věnovat. Jaký byl výsledek této snahy?

Ve spolupráci s komisí pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP a Českou kardiologickou společností jsme znovu vstoupili v roce 2008 do jednání se SÚKL a navrhli jsme, aby alfa-adrenergní blokátory (zejména doxazosin a terazosin) mohli předepisovat nejen internisté a kardiologové, ale i nefrologové, diabetologové a endokrinologové v indikaci rezistentní hypertenze (tj. při nedosažení cílových hodnot TK nejméně trojkombinací) a u feochromocytomu (jak v předoperační, tak i pooperační léčbě). Při jednání s představiteli SÚKL nám byla přislíbena podpora s tím, že naše požadavky budou zohledněny v plánované či probíhající revizi systému úhrad. Osobně jsem navíc problém preskripce alfablokátorů řešil ústním jednáním a čilou e-mailovou korespondencí s představiteli SÚKL. Podle posledních informací ze SÚKL (dr. L. Fuksa, sekce cenové a úhradové regulace) z přelomu roku „nabylo právní moci dne 1. 1. 2009 rozhodnutí u přípravku s obsahem alfalytika doxazosin 4 mg se zohledněním požadavků ČSH. Toto léčivo tedy mohou od 1. 1. 2009 předepisovat internisté a kardiologové u rezistentní hypertenze a u feochromocytomu v souladu s platnou legislativou bez obav z penalizace“. Každého prvního dne v měsíci SÚKL vydává „Seznam“ (dříve číselník) a o 5 pracovních dní později jeho dodatečnou „Aktualizaci“. Měsíční „přírůstek“ nových právoplatných rozhodnutí o úhradách je navíc uveden ve zvláštním souboru „Nová úhrada“. Pokroky při jednání se SÚKL je tak možné ověřit. Pro celkovou úpravu nevyhovujícího stavu je přirozeně nutná systémová revize úhrad všech alfalytik, která dle informací SÚKL bude probíhat v průběhu roku 2009. Snad se tedy do konce roku podaří vše vyřešit k naší spokojenosti. Prozatím doporučuji předepisovat u rezistentní hypertenze či feochromocytomu výhradně doxazosin 4 mg tbl. (užívat buď celé nebo půlit). Závěrem bych rád poděkoval dr. L. Fuksovi (SÚKL) za podporu a konstruktivní přístup a řadě našich kolegů, zejména dr. B. Lačňákovi (interní oddělení Vsetín) za cenné a užitečné podněty. Celá tato dlouhá a překvapivě komplikovaná problematika by se dala nazvat „Vážnost a význam odborné společnosti v podmínkách zdravotnického systému ČR“.

9

VÝSLEDKY VELKÝCH KLINICKÝCH STUDIÍ

Studie ACCOMPLISH Renata Cífková V léčbě hypertenze se řídíme dvěma základními principy. Prvním z nich je snížení hodnoty krevního tlaku a dosažení cílové hodnoty, druhým je výběr antihypertenziva s ohledem na ostatní rizikové faktory a případně zajištění ochrany před poškozením cílových orgánů u hypertenze. Dnes již není pochyb o závislosti mezi hodnotou krevního tlaku a pravděpodobností kardiovaskulárních příhod. Malé rozdíly v systolickém krevním tlaku (2 mmHg) mají zásadní dopad na incidenci fatálních mozkových a koronárních příhod. Naproti tomu většina populačních studií ukazuje nedostatečnou kontrolu hypertenze v obecné populaci.

Cílem studie ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) bylo porovnat účinek dvou fixních kombinací na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u hypertoniků s vysokým rizikem.

Design studie Celkem 11 506 pacientů bylo náhodným způsobem zařazeno k léčbě fixní kombinací benazeprilu/amlodipinu (20 mg/5 mg) nebo benazeprilu a hydrochlorothiazidu (20 mg/12,5 mg) (obrázek č. 1). Pokud nebylo po 1 měsíci dosaženo cílových hodnot < 140/90 mmHg

Design studie ACCOMPLISH

+ další antihypertenziva*

SCREENING

Randomizace

amlodipin 10 mg + benazepril 40 mg amlodipin 5 mg + benazepril 20 mg

benazepril 20 mg + HCHT 12,5 mg

amlodipin 5 mg + benazepril 40 mg

benazepril 40 mg + HCHT 12,5 mg benazepril 20 mg + HCHT 25 mg

Titrace s cílem TK < 140/90 mmHg TK < 130/80 mmHg u diabetiků nebo pacientů s renální dysfunkcí

14 dní

den 1

měsíc 1

+ další antihypertenziva*

měsíc 2

* betablokátory, alfablokátory, clonidin, event. kličková diuretika

HCHT = hydrochlorothiazid

10

měsíc 3

rok 5

a < 130/80 mmHg u diabetiků a pacientů s renální insuficiencí, byla dávka benazeprilu zvýšena na 40 mg. Pokud nebylo po 2 měsících dosaženo cílových hodnot TK, dávka amlodipinu nebo hydrochlorothiazidu se zdvojnásobila.

Teprve po 3 měsících léčby v případě nedosažení cílových hodnot bylo možno přidat další antihypertenziva (betablokátory, alfablokátory, clonidin, případně kličková diuretika).

Vstupní charakteristiky souboru Benazepril/amlodipin n = 5 744

Benazepril/HCHT n = 5 762

Pohlaví

Muži (%)

3 448 (67,0)

3 515 (61,0)



Ženy (%)

2 296 (40,0)

2 246 (39,0)

Věk

Průměr (roky)

68,4 ± 6,86

68,3 ± 6,86



≥ 65 let (%)

38,13 (66,4)

38,27 (66,4)



≥ 70 let (%)

23,63 (41,1)

23,40 (40,6)

4 817 (83,9)

4 795 (83,2)

Etnická skupina

Běloši (%)



Černoši (%)

697 (12,1)

719 (12,5)



Hispánci (%)

300 (5,2)

323 (5,6)



Ostatní (%)

230 (4,0)

247 (4,3)

Oblast

USA (%)

4 067 (70,8)

4 086 (70,9)



Skandinávie (%)

1 677 (29,2)

1 676 (29,1)

Tělesná hmotnost (kg)

88,7 ± 19

88,5 ± 18,9

BMI (kg/m2)

31,0 ± 6,2

31,0 ± 6,2

STK (mmHg)

145,3 ± 18,4

145,4 ± 18,1

DTK (mmHg)

80,1 ± 10,8

80,0 ± 10,7

70,5 ± 10,9

70,3 ± 11,1

78,9 ± 21,2

79,0 ± 21,5

TF (počet tepů/min.) Odhadovaná GF (ml/min/1,73 m ) 2

Počet antihypertenziv

0

169 (2,9)

153 (2,7)



1

1 312 (22,8)

1 279 (22,2)



2

2 116 (36,8)

2 047 (35,5)



≥3

2 147 (37,4)

2 283 (39,6)

Hypolipidemika

3 851 (67,0)

3 971 (68,9)

Betablokátory

2 675 (46,6)

2 807 (48,7)

Antiagregační látky

3 710 (64,6)

3 735 (64,8)

Tabulka č. 1 HCHT = hydrochlorothiazid; BMI = body mass index; GF = glomerulární filtrace

11

krevní tlak (mmHg)

Soubor nemocných 160

Vstupní charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce č. 1. Průměrný věk pacientů byl 68,4 ± 6,9 let, více než 40 % pacientů bylo starších 70 let. Převažovali muži (60,7 %) a běloši (83,9 %), přestože 70 % pacientů bylo rekrutováno v USA. Nově diagnostikovanou hypertenzi mělo jen 2,8 % pacientů. Převážná většina pacientů zařazených do studie byla již dříve medikamentózně léčena minimálně jedním lékem (97,2 %). Kombinaci minimálně dvou antihypertenziv užívalo před vstupem do studie 74,7 % nemocných.

150 systolický

140 130 120 110 100 90 diastolický

benazepril + amlodipin benazepril + HCHT

80 70 60

0

3

6

12

18

24

30

36

42

měsíce Počty pacientů benazepril + amlodipin

5 740

5 517

5 404

5 178

5 010

4 866

4 298

2 804

1 074

benazepril + HCHT

5 757

5 537

5 408

5 222

5 033

4 825

4 299

2 529

1 042

HCHT = hydrochlorothiazid

pacienti s primárním sledovaným parametrem (%)

Graf č. 1

16

Výsledky

14 12 10 8 6 4 HR = 0,80 (0,72–0,90); p < 0,001

benazepril + amlodipin

2

benazepril + HCHT

0

0

6

12

18

24

30

36

42

měsíce Počty pacientů 5 512

5 317

5 141

4 959

4 739

2 826

1 447

benazepril + HCHT

5 483

5 274

5 082

4 892

4 655

2 749

1 390

12

Již po 6 měsících studie byla hlášena neobvykle vysoká úspěšnost léčby hypertenze. Komise pro sledování bezpečnosti léčby ve studii (Data Safety Monitoring Board) oznámila v říjnu 2007 získání 60 % očekávaných informací a doporučila studii ukončit. Kontrolní vyšetření posledního pacienta ve studii proběhlo 24. 1. 2008 a výsledky 30měsíčního sledování byly prezentovány na kongresu American College of Cardiology v Chicagu dne 31. 3. 2008. Výsledky in extenso byly publikovány v prestižním New England Journal of Medicine 4. prosince 2008.

Krevní tlak

benazepril + amlodipin

Graf č. 2

Výčet kardiovaskulárních a renálních onemocnění pacientů při zahájení studie je uveden v tabulce č. 2. Infarkt myokardu v anamnéze mělo 23 % nemocných, cévní mozkovou příhodu prodělalo 13 % a diabetes mělo 60 % zařazených pacientů. Renální onemocnění bylo přítomno na začátku studie u 6,1 % pacientů. Výčet onemocnění v tabulce č. 2 jasně dokumentuje vysoké kardiovaskulární riziko hypertoniků zařazených do studie.

HCHT = hydrochlorothiazid; HR = poměr rizik (hazard ratio)

Vstupní hodnoty TK byly podobné v obou skupinách, stejně jako pokles TK v průběhu studie (graf č. 1). Průměrná hodnota TK činila po úpravě dávky 131,6/73,3 mmHg

KVO, diabetes a renální onemocnění při zahájení studie Benazepril/amlodipin n = 5 744

Benazepril/HCHT n = 5 762

1 337 (23,3)

1 372 (23,8)

CMP (%)

762 (13,3)

736 (12,8)

Hospitalizace pro NAP (%)

653 (11,4)

671 (11,6)

CABG (%)

1 248 (21,7)

1 197 (20,8)

PCI (%)

1 055 (18,4)

1 123 (19,5)

Diabetes mellitus (%)

3 478 (60,6)

3 468 (60,2)

352 (6,1)

353 (6,1)

1 047 (18,2)

1 030 (17,9)

IM v anamnéze (%)

Renální onemocnění (%) Odhadovaná GF < 60 (ml/min/1,73 m2) (%)

Tabulka č. 2 KVO = kardiovaskulární onemocnění; HCHT = hydrochlorothiazid; IM = infarkt myokardu; CMP = cévní mozková příhoda; NAP = nestabilní angina pectoris; CABG = aorto-koronární bypass; PCI = perkutánní koronární intervence; GF = glomerulární filtrace ve skupině léčené benazeprilem a amlodipinem, a 132,5/74,4 mmHg ve skupině léčené benazeprilem + hydrochlorothiazidem. Průměrný rozdíl v hodnotách TK mezi oběma skupinami byl 0,9 mmHg pro systolický a 1,1 mmHg pro diastolický TK (p < 0,0001 pro STK i DTK). Kontrola hypertenze, která byla definována jako dosažení TK < 140/90 mmHg, byla 75,4 % ve skupině léčené benazeprilem a amlodipinem a 72,4 % ve skupině léčené benazeprilem a hydrochlorothiazidem.

Primární a sekundární sledované parametry Výskyt primárních sledovaných parametrů (kombinace kardiovaskulárních příhod a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) byl snížen o 19,6 % ve skupině léčené benazeprilem a amlodipinem (HR 0,80; p < 0,001) (graf č. 2). Ze sekundárních sledovaných parametrů byl významně snížen fatální i nefatální IM (RR = 0,22).

Závěr Výsledky studie ACCOMPLISH ukázaly, že léčba hypertenze založená na fixní kombinaci inhibitoru ACE (benazepril) a blokátoru kalciového kanálu (amlodipin) snižuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu o 20 % více než léčba hypertenze založená na fixní kombinaci inhibitoru ACE (benazepril) a diuretika (hydrochlorothiazid). Polovina pacientů dosáhla cílových hodnot krevního tlaku užíváním pouze fixní kombinace v jedné tabletě, zbývajících 50 % vyžadovalo přidání dalšího antihypertenziva. Léčba hypertenze fixní kombinací byla ve studii ACCOMPLISH mimořádně úspěšná a výsledky přinášejí

pádné důkazy pro zahajování léčby hypertenze kombinací inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů. Lze očekávat, že výsledky studie ACCOMPLISH ovlivní budoucí doporučení pro léčbu hypertenze, zejména současná americká doporučení založená na léčbě diuretiky.

Literatura 1. Jamerson KA, Bakris GL, Wun CC, Dahlöf B, Lefkowitz M, Manfreda S, Pitt B, Velazquez EJ, Weber MA. Rationale and design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial. The first randomized controlled trial to compare the clinical outcome effects of firstline combination therapies in hypertension. Am J Hypertens 2004;17:793–801. 2. Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Velazquez EJ, Gupte J, Lefkowitz M, Hester A, Shi V, Weir M, Kjeldsen S, Massie B, Nesbitt S, Ofili E, Jamerson K, for the ACCOMPLISH Investigators. Baseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: a hypertensive population at high cardiovascular risk. Blood Pressure 2007;16:13–19. 3. Jamerson K, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Velazquez E, Gupte J, Lefkowitz M, Hester A, Shi V, Kjeldsen SE, Cushman W, Papademetriou V, Weber M, for the ACCOMPLISH Investigators. Exceptional early blood pressure control: The ACCOMPLISH trial. Blood Pressure 2007;16:80–86. 4. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ, for the ACCOMPLISH trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–2428.

13

Studie BEAUTIFUL Jaromír Hradec Velké epidemiologické studie s mnohaletým sledováním i lékové intervenční studie shodně ukázaly, že vysoká klidová srdeční frekvence (SF) je nezávislým prediktorem celkové a kardiovaskulární mortality u obecné populace 1 i u nemocných s různými kardiovaskulárními chorobami, jako je hypertenze,2 ischemická choroba srdeční 3 nebo chronické srdeční selhání.4 Snížení SF by mohlo snížit mortalitu i výskyt kardiovaskulárních příhod, ale tato hypotéza nebyla nikdy formálně testována, protože dosud existující léky, které snižují SF, jako betablokátory nebo bradykardizující blokátory kalciových kanálů mají kromě bradykardizujícího ještě řadu dalších účinků, které znemožňují hodnocení prostého snížení SF. Nový lék ivabradin je specifickým inhibitorem proudu If v buňkách atrioventrikulárního uzlu.5 Výsledkem blokády tohoto kanálu u osob se sinusovým rytmem je čisté snížení SF. Ivabradin neovlivňuje ani krevní tlak, ani kontraktilitu myokardu ani intraventrikulární vedení ani komorovou repolarizaci. Léčba ivabradinem proto umožňuje studovat účinky prostého snížení SF bez přímého ovlivnění ostatních aspektů srdeční funkce. Ivabradin je lékem, který má výrazné antiischemické a antianginózní účinky a v současné době je v klinické medicíně používán jako účinný lék k léčbě chronické stabilní anginy pectoris. Proto byla navržena a provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná mezinárodní klinická studie BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradin in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction), která měla za cíl zjistit, zda snížení SF přidáním ivabradinu ke standardní léčbě povede ke snížení kardiovaskulární mortality a morbidity. Uspořádání studie a základní klinická charakteristika zařazených nemocných byly publikovány již dříve.6,7 Do studie BEAUTIFUL bylo randomizováno 10 917 nemocných se stabilizovanou chronickou ischemickou chorobou srdeční, která byla dokumentována buď prodělaným infarktem myokardu, předcházející chirurgickou nebo katetrizační revaskularizací nebo angiograficky doloženým zúžením alespoň jedné věnčité tepny o ≥ 50 %, a se systolickou dysfunkcí levé komory (EF < 0,40 a LVEDD > 56 mm). Všichni nemocní museli mít sinusový rytmus s frekvencí > 60/min. Byli randomizováni v poměru 1:1 buď k užívání placeba nebo ivabradinu v počáteční dávce 2x 5 mg, která byla titrována k cílové dávce 2x 7,5 mg. Primárním sledovaným klinickým parametrem byla kombinace úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizací pro akutní infarkt myokardu a hospitalizací pro nově se objevivší nebo akutně zhoršené srdeční selhání.

14

Jako sekundární sledované parametry byly definovány celková mortalita, srdeční mortalita (úmrtí na infarkt myokardu, srdeční selhání nebo v souvislosti s instrumentálním srdečním výkonem), kardiovaskulární mortalita v kombinaci s hospitalizací pro srdeční selhání, hospitalizace pro všechny akutní koronární syndromy (infarkty myokardu a nestabilní anginu pectoris), koronární revaskularizace, kardiovaskulární mortalita, hospitalizace pro srdeční selhání a hospitalizace pro infarkt myokardu. V protokolu studie bylo plánováno, že délka sledování se bude řídit dosažením předem určeného počtu 950 příhod, tvořících primární sledovaný parametr („event-driven“ studie). Výskyt primárního sledovaného parametru ve studii však byl vyšší, než se v protokolu předpokládalo, zřejmě proto, že zařazení nemocní měli vyšší kardiovaskulární riziko (např. nižší podíl nemocných ve funkční třídě I podle NYHA, vyšší procento diabetiků a hypertoniků). Podle původního protokolu by tak bylo dosaženo 950 příhod tvořících primární sledovaný parametr a studie byla ukončena v době, kdy by poslední zařazený nemocný byl sledován pouhé 3 měsíce. Proto řídící výbor v průběhu studie rozhodl, že studie bude změněna z „event-driven“ na „time-driven“ a bude pokračovat až do doby, kdy poslední zařazený nemocný bude sledován alespoň 12 měsíců. Průměrná doba sledování nemocných byla nakonec 19 měsíců. Pozoruhodné bylo, že 87 % nemocných ve studii užívalo betablokátory. Výsledky studie BEAUTIFUL byly poprvé prezentovány v sekci Hot Lines na výročním kongresu Evropské kardiologické společnosti 31. srpna 2008. Paralelně byly také publikovány online v prestižním časopisu Lancet.8 Měsíc po randomizaci byla průměrná dávka ivabradinu 6,18 mg 2x denně, 40 % nemocných v ivabradinové větvi bylo na cílové denní dávce 2x 7,5 mg. Průměrná klidová SF při randomizaci byla 71,6 tepů/min. Po 6 měsících od randomizace snížil ivabradin proti placebu průměrnou klidovou srdeční frekvenci (SF) o 7,2 tepů/min, s prodlužující se dobou sledování průměrný rozdíl SF klesal, po 12 měsících byl 6,4 tepů/min, po 18 měsících 6,0 tepů/min a po 24 měsících 5,6 tepů/min. Tento pokles byl způsoben tím, že pokud u nemocného klesla klidová SF pod 50/min, byla podle protokolu studijní medikace ukončena bez ohledu na to, zda bradykardie byla symptomatická či nikoliv. Pokles klidové SF při ivabradinu u prespecifikované podskupiny nemocných se vstupní klidovou SF ≥ 70/min byl větší – 6 měsíců po randomizaci o 9,0 tepů/min, po 12 měsících o 7,5 tepů/min, po 18 měsících o 7,5 tepů/min a po 24 měsících o 6,9 tepů/min.

pacienti s primárním kombinovaným parametrem (%)

Kaplan-Meierovy křivky výskytu primárního kombinovaného parametru 25

ivabradin placebo

20 15 10 5

HR = 1,00 (0,91–1,10); p = 0,94

0

0

0,5

1

1,5

2

roky

Graf č. 1

Kaplan-Meierovy křivky výskytu primárního kombinovaného sledovaného parametru (součet kardiovaskulárních úmrtí + hospitalizací pro infarkt myokardu + hospitalizací pro srdeční selhání) u celé populace nemocných ve studii BEAUTIFUL; HR = poměr rizik (hazard ratio)

V grafu č. 1 je uveden hlavní výsledek studie BEAUTIFUL. Ivabradin nesnížil výskyt primárního sledovaného kombinovaného klinického parametru, který se vyskytl u 844 nemocných (15,4 %) v ivabradinové skupině a u 832 nemocných (15,3 %) v placebové skupině; poměr rizik (HR) = 1,0 (95 % CI = 0,91–1,1); p = 0,94. Účinek ivabradinu byl podobný ve všech předem definovaných podskupinách nemocných. Ani výskyt sledovaných sekundárních klinických parametrů se v celé

studované populaci nelišil mezi skupinou užívající ivabradin a placebo. V předem specifikované podskupině nemocných se vstupní klidovou SF ≥ 70/min sice došlo při ivabradinu k malému poklesu výskytu primárního klinického parametru o 9 %, ale tento pokles nebyl statisticky významný (HR = 0,91; 95 % CI = 0,81–1,04; p = 0,17). Ani u této podskupiny nemocných ivabradin neovlivnil počet kardiovaskulárních úmrtí (HR = 1,02; 95 % CI = 0,86–1,21; p = 0,82), úmrtí

na srdeční selhání a hospitalizací pro srdeční selhání. V kontrastu s tím ale ivabradin u této podskupiny nemocných statisticky významně snížil počet hospitalizací pro akutní infarkty myokardu (HR = 0,64; 95 % CI = 0,49–0,84; p = 0,001), počet hospitalizací pro všechny akutní koronární příhody = akutní infarkty myokardu + nestabilní anginu pectoris (HR = 0,78; 95 % CI = 0,62–0,97; p = 0,023) a nutnost koronárních revaskularizací (HR = 0,70; 95 % CI = 0,52–0,93; p = 0,016) – tabulka č. 1. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl u nemocných, kteří užívali ivabradin, stejný jako u nemocných, kteří užívali placebo (23 % pro obě skupiny). Jak se dalo očekávat a jak také vyplývá z mechanismu účinku ivabradinu, byl výskyt bradykardie (< 50 tepů/min) významně vyšší při ivabradinu (13 %) než při placebu (2 %). U všech těchto nemocných bylo podle protokolu trvale přerušeno podávání studijní medikace. U naprosté většiny z nich však byla bradykardie asymptomatická, symptomatická byla jen u 21 % nemocných s bradykardií. Výskyt vizuálních nežádoucích účinků včetně fosfénů byl překvapivě nízký – jen u 0,5 % nemocných na ivabradinu proti 0,2 % nemocných na placebu. Vedlejším, ale velmi cenným výsledkem studie BEAUTIFUL byla subanalýza placebové skupiny, která umožnila poprvé v historii prospek-

Vliv ivabradinu na sekundární koronární klinické parametry Sledovaný parametr

HR

Vzestup RR

p

Fatální IM

0,68

32 %

n.s.

Hospitalizace pro IM

0,64

36 %

0,001

Hospitalizace pro IM a nestabilní AP

0,78

22 %

0,023

Hospitalizace pro IM a nestabilní AP a koronární revaskularizace

0,77

23 %

0,009

Koronární revaskularizace

0,70

30 %

0,016

Tabulka č. 1 Vliv ivabradinu na sekundární koronární klinické parametry v předem definované podskupině nemocných se vstupní klidovou srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min; AP = angina pectoris; IM = infarkt myokardu; HR = poměr rizik (hazard ratio); RR = relativní riziko.

15

10

5 HR = 1,34 (1,10–1,63); p = 0,0041

0

0

0,5

1

1,5

2

roky

hospitalizace pro IM (%)

2A Kardiovaskulární úmrtí

SF ≥ 70 tepů/min SF < 70 tepů/min

4

HR = 1,46 (1,11–1,91); p = 0,0066

0

0,5

15 SF ≥ 70 tepů/min SF < 70 tepů/min

10

5 HR = 1,53 (1,25–1,88); p = 0,0001

0

0

0,5

1

1,5

2

2C Hospitalizace pro infarkt myokardu (IM)

2

6 SF ≥ 70 tepů/min SF < 70 tepů/min

4

2 HR = 1,38 (1,02–1,86); p = 0,037

0

0

0,5

1

1,5

2

roky

2D Koronární revaskularizace

Kaplan-Meierovy křivky výskytu některých kardiovaskulárních příhod v placebové větvi studie BEAUTIFUL u podskupiny nemocných se vstupní klidovou srdeční frekvenci ≥ 70 tepů/min.; HR = hazard ratio (poměr rizik)

tivním způsobem sledovat a hodnotit vztah mezi klidovou SF a výskytem kardiovaskulárních příhod.9 Výskyt kardiovaskulárních příhod byl analyzován pomocí Coxových proporcionálních modelů rizika u dvou podskupin nemocných z placebové skupiny – nemocných se vstupní klidovou SF ≥ 70/min (n = 2 693 nemocných) a nemocných se vstupní klidovou SF < 70/min (n = 2 745 nemocných). Byly provedeny také analýzy se SF jako kontinuálním parametrem. Po adjustaci na vstupní charakteristiky měli nemocní se vstupní klidovou SF ≥ 70/min významně zvýšené riziko kardiovaskulárního úmrtí (o 34 %; p = 0,0041), hospitalizace pro srdeční selhání (o 53 %; p < 0,0001), hospitalizace pro infarkt myokardu (o 46 %; p = 0,0066) a koronární revaskularizace (o 38 %; p = 0,037) – grafy č. 2A–D. Na každý vzestup klidové SF o 5 tepů/min stoupl výskyt kardiovaskulárních úmrtí o 8 % (p = 0,0005), počet hospitalizací pro srdeční selhání o 16 % (p < 0,0001), hospitalizací pro infarkt myokardu o 7 % (p = 0,052) a koronárních revaskularizací o 8 % (p = 0,034). Vzestup mortality

16

1,5

roky

roky

Graf č. 2

1

2B Hospitalizace pro srdeční selhání

8

0

hospitalizace pro srd. selhání (%)

SF ≥ 70 tepů/min SF < 70 tepů/min

koronární revaskularizace (%)

úmrtí z KV příčin (%)

15

a počtu klinických příhod, jejichž příčinou je srdeční selhání (hospitalizace a úmrtí), je při SF ≥ 70/min kontinuální, zatímco pro koronární příhody je vztah mezi stoupající SF a stoupajícím počtem příhod méně zřetelný. Studie BEAUTIFUL nepochybně přinesla celou řadu zajímavých a důležitých poznatků. Především subanalýza vztahu klidové SF a výskytu kardiovaskulárních příhod prospektivním způsobem definitivně potvrdila to, co jsme předpokládali na základě epidemiologických studií a dodatečných podskupinových analýz. Zvýšená klidová SF (≥ 70/min) identifikuje nemocné, kteří mají zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod. Nicméně hypotéza, že farmakologické snížení srdeční frekvence ivabradinem výskyt budoucích kardiovaskulárních příhod sníží, se, bohužel, nepotvrdila, respektive potvrdila se jen pro nemocné se zvýšenou klidovou SF (≥ 70/min) a jen pro koronární příhody – infarkty myokardu, nestabilní anginu pectoris a nutnost koronární revaskularizace. A to i přesto, že

většina nemocných (87 %) byla současně léčena betablokátory. To je v souladu s prokázanými antiischemickými účinky ivabradinu. Naopak, překvapivě se nepotvrdilo, že snížení SF ivabradinem může snížit výskyt hospitalizací pro a úmrtí na srdeční selhání, přestože zvýšená klidová SF je jednoznačně mohutným prediktorem takovýchto příhod. Zřejmě to znamená, že zvýšená SF je markerem vysokého rizika vzniku a progrese srdečního selhání (tedy důsledkem), nikoliv jeho rizikovým faktorem (tedy příčinou). Větší jasno do vztahu SF, jejího snížení ivabradinem a srdečním selháním přinesou výsledky probíhající studie SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If -inhibitor ivabradin trial). V neposlední řadě studie BEAUTIFUL prokázala, že léčba nemocných se stabilizovanou chronickou ischemickou chorobou srdeční a systolickou dysfunkcí levé komory ivabradinem je naprosto bezpečná, a to dokonce i v situaci, kdy u 87 % nemocných byl ivabradin podáván současně s betablokátorem.

Literatura 1. Kannel WB, Kannel C, Paffenberger RSJR, Cupples LA. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham study. Am Heart J 1987;113:1489–1494 2. Palatini P, Casiglia E, Paulleto P. Relation between physical training and ambulatory blood pressure in stage I hypertensive subjects: results of the HARVEST trial. Circulation 1994;90:2870–2872. 3. Diaz A, Bourassa GM, Guertin MC, Tardiff JC. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967–974.

4. Kjekhus J, Gullestad J. Heart rate as a therapeutic target in heart failure. Eur Heart J 1999;1(suppl H):H64–69. 5. DiFrancesco D, Camm AJ. Heart rate lowering by a specific and selective If current inhibition with ivabradine. A new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs 2004;64:1757–1765. 6. Fox K, Ferrari R, Tendera M et al. on behalf of the BEAUTIFUL Steering Committee. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: the morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction (BEAUTIFUL) Study. Am Heart J 2006;152(5):862–866. 7. The BEAUTIFUL Study Group. The BEAUTIFUL study: randomized trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction – baseline characteristics of the study population. Cardiology 2008;110: 271–282. 8. Fox K, Ford I, Steg G et al. on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372:807–816. 9. Fox K, Ford I, Steg G et al. on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008;372:817–821.

Studie TRANSCEND Jiří Vítovec, Jindřich Špinar Studie s inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) ukázaly snížení kardiovaskulárních příhod (studie HOPE, EUROPA) u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem nebo s diabetes mellitus. Dále bylo prokázáno studií ONTARGET, že v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění byl blokátor receptoru pro angiotensin II telmisartan stejně účinný jako inhibitor ACE ramipril.1 Vzniká však otázka, jak léčit nemocné, kteří asi ve 20 % netolerují inhibitory ACE, a zda je možné je léčit sartany? Proto byla provedena studie TRANSCEND (Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial), kde byl zkoumán účinek telmisartanu nebo placeba u pacientů

s vyšším kardiovaskulárním rizikem k nejlepší dostupné (standardní) terapii. Po třítýdenní periodě podávání telmisartanu z důvodů ověření snášenlivosti studijní medikace bylo 5 926 pacientů randomizováno na léčbu telmisartanem 80 mg denně (n = 2 954) nebo placebem (n = 2 972). Primární sledovaný parametr byl složený: kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu (IM), cévní mozková příhoda (CMP) a hospitalizace pro srdeční selhání. Hlavní sekundární sledovaný parametr, který byl stejný jako primární sledovaný parametr ve studii HOPE: kardiovaskulární úmrtí, IM, CMP. Byly též sledovány další ukazatele, jako např. vznik nového srdečního selhání, diabetes mellitus, fibrilace síní, porucha kognitivních funkcí nebo rozvoj demence, včetně sledování vzniku nádorů.

17

Základní charakteristiky souboru Telmisartan n = 2 954

Placebo n = 2 972

66,9 ± 7,3

66,9 ± 7,4

140,7 ± 16,8 / 81,8 ± 10,1

141,3 ± 16,4 / 82 ± 10,2

Srdeční frekvence (počet tepů/min)

68,8 ± 11,5

68,8 ± 12,1

Body mass index (kg/m²)

28,2 ± 4,6

28,1 ± 4,6

ICHS

2 211 (74,8 %)

2 207 (74,3 %)

Stav po IM

1 381 (46,8 %)

1 360 (45,8 %)

Angina pectoris

1 412 (47,8 %)

1 412 (47,5 %)

CMP nebo TIA

648 (2 l %)

654 (22,0 %)

ICHDK

349 (11,8 %)

323 (10,9 %)

Hypertenze

2 259 (76,5 %)

2 269 (76,3 %)

Diabetes mellitus

1 059 (35,8 %)

1 059 (35,6 %)

Hypertrofie levé komory (dle EKG)

376 (12,7 %)

401 (13,5 %)

Mikroalbuminurie

283 (10,6 %)

273 (10,1 %)

Aorto-koronární bypass (CABG)

566 (19,2 %)

551 (18,5 %)

Koronární angioplastika (PTCA)

783 (26,5 %)

768 (25,8 %)

Statiny

1 645 (55,7 %)

1 627 (54,7 %)

Betablokátory

1 753 (59,3 %)

1 700 (57,2 %)

ASA

2 215 (75,0 %)

2 210 (74,4%)

Clopidogrel nebo ticlopidin

319 (10,8 %)

314 (10,6 %)

Diuretika

980 (33,2 %)

974 (32,8 %)

Blokátory kalciových kanálů

1 179 (39,9 %)

1 202 (40,4 %)

Věk (roky) Krevní tlak (mmHg)

Předchozí výkony

Doprovodná léčba

Tabulka č. 1 IM = infarkt myokardu; CMP = cévní mozková příhoda; TIA = transitorní ischemická ataka; ICHDK = ischemická choroba dolních končetin; ASA = kyselina acetylsalicylová Charakteristika souboru je uvedena v tabulce č. 1. Výsledky jsou uvedeny v tabulce č. 2 a v grafech č. 1 a 2.

Závěr Telmisartan byl dobře tolerován nemocnými, kteří nesnášeli inhibitory ACE. Ačkoliv nebyl prokázán statisticky významný účinek telmisartanu na primární sledovaný parametr (kde byly přidány hospitalizace pro srdeční selhání), byl při hodnocení sekundárního sledovaného parametru (stanoven stejně jako primární sledovaný parametr studie HOPE, tj. úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu a cévní mozkové příhody) již

18

účinek telmisartanu statisticky významný. Autoři proto uzavírají, že v případě manifestního kardiovaskulárního onemocnění či diabetes mellitus je možné telmisartan podávat nemocným netolerujícím inhibitor ACE.2

Literatura 1. ONTARGET Study Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–59. 2. TRANSCEND Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008;372:1174–1183.

Hlavní sledované parametry Telmisartan n = 2 954

Placebo n = 2 972

HR 95% CI

p<

Úmrtí z KV příčin

227 (7,7 %)

223 (7,5 %)

1,03 (0,85–1,24)

0,778

Infarkt myokardu

116 (3,9 %)

147 (5,0 %)

0,79 (0,62–1,01)

0,059

Cévní mozková příhoda

112 (3,8 %)

136 (4,6 %)

0,83 (0,64–1,06)

0,136

Hospitalizace pro srdeční selhání

134 (4,5 %)

129 (4,3 %)

1,05 (0,82–1,34)

0,694

894 (30,3 %)

980 (33 %)

0,92 (0,85–0,99)

0,025

Hospitalizace pro KVO

Tabulka č. 2 KVO = kardiovaskulární onemocnění, HR = poměr rizik (hazard ratio)

kumulativní incidence (%)

Primární sledovaný parametr 0,20 telmisartan placebo

0,15

0,10

0,05 HR = 0,92 (95% CI 0,81–1,05); p = 0,216

0,00

0

1

2

3

4

5

doba sledování (roky)

Graf č. 1

Primární sledovaný parametr: úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a hospitalizace pro srdeční selhání; HR = poměr rizik (hazard ratio)

kumulativní incidence (%)

Sekundární sledovaný parametr 0,20 telmisartan placebo

0,15

0,10

0,05 HR = 0,87 (95% CI 0,76–1,00); p = 0,048

0,00

0

1

2

3

4

5

doba sledování (roky)

Graf č. 2

Sekundární sledovaný parametr: úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda = primární sledovaný parametr studie HOPE; HR = poměr rizik (hazard ratio)

19

Telmisartan a antiagregační léčba v prevenci recidivy cévní mozkové příhody: výsledky studie PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) Jan Filipovský Cévní mozková příhoda (CMP) je jednou z nejčastějších příčin úmrtí. U jedinců, kteří přežijí prodělanou CMP, je riziko recidivy vysoké, a proto má sekundární prevence velký význam. Je známo, že snížení krevního tlaku (TK) po CMP vede ke snížení rizika recidivy. Nejpřesvědčivější data pocházejí ze studie PROGRESS, kde bylo ukázáno, že kombinace perindoprilu a indapamidu u nemocných po CMP snížila riziko další příhody

o 28 %.1 Je možné, že blokáda renin-angiotensinového systému zde hraje zvláštní roli. Proto jsou zkoušeny další látky z této skupiny. Ve studii PRoFESS byla ověřována léčba telmisartanem ve fixní dávce 80 mg denně oproti placebu 2 a souběžně byly testovány dvě možnosti antiagregační léčby: buď dvakrát denně podávaná fixní kombinace 25 mg aspirinu a 200 mg dipyridamolu ER (extended release = s prodlou-

Základní charakteristika nemocných ve studii PRoFESS Telmisartan n = 10 146

Placebo n = 10 186

Věk (roky)

66,1

66,2

TK (mmHg)

144,1/83,8

144,2/83,8

Tepová frekvence (počet tepů/min)

73,2

73,1

Body mass index (kg/m2)

26,8

26,8

35,7 %

36,2 %

Fibrilace síní

2,6 %

2,7 %

Hypertenze

74,0 %

74,0 %

Diabetes mellitus

28,0 %

28,5 %

Hyperlipidémie

46,7 %

46,7 %

Statin

46,7 %

47,8 %

Inhibitor ACE

36,8 %

37,1 %

Diuretikum

20,6 %

21,3 %

Blokátor kalciového kanálu

24,5 %

24,3 %

Betablokátor

20,7 %

21,0 %

Ateroskleróza velkých tepen

28,7 %

28,5 %

Embolie ze srdce

1,8 %

1,8 %

Uzávěr malé tepny

52,1 %

52,0 %

Jiná příčina

17,4 %

17,8 %

Ženské pohlaví Anamnéza

Léčba na začátku studie

Klasifikace CMP

Tabulka č. 1 CMP = cévní mozková příhoda

20

Účinek telmisartanu na sledované parametry Telmisartan n = 10 146

Placebo n =10 186

Poměr rizik

Hodnota p

880 (8,7 %)

934 (9,2 %)

0,95

0,23

Infarkt myokardu

168 (1,7 %)

169 (1,7 %)

neudán

neudána

Nový vznik nebo zhoršení srdečního selhání

121 (1,2 %)

117 (1,1 %)

neudán

neudána

Nově vzniklý diabetes mellitus

125 (1,2 %)

151 (1,5 %)

0,84

0,10

Kardiovaskulární mortalita

223 (2,2 %)

263 (2,6 %)

neudán

neudána

Celková mortalita

755 (7,4 %)

740 (7,3 %)

1,03

0,55

Primární sledovaný parametr Recidiva CMP Ostatní sledované parametry

Tabulka č. 2 ženým účinkem) (Aggrenox®), nebo jednou denně podávaný clopidogrel v dávce 75 mg.3 Jednalo se tedy o studii s faktoriálním uspořádáním 2×2. Základním kritériem pro zařazení byla prodělaná recentní CMP ischemického původu. Léčba byla zahájena v průměru již 15. den, nejdéle do 4 měsíců, po CMP a byla přidána k ostatní běžné medikaci. Byli zařazeni nemocní

ve věku 55 let a více – ti nemuseli mít další komplikace – a dále nemocní ve věku 50–54 let, pokud měli kromě prodělané CMP ještě alespoň dva rizikové faktory. Základní charakteristika souboru je uvedena v tabulce č. 1. Celkem bylo zařazeno 20 332 nemocných. Je patrné, že šlo o typické starší osoby, které měly ve vysokém procentu rizikové faktory aterosklerózy. Pacienti byli již při zařazení poměrně intenzivně léčeni: téměř polovina

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení studie Telmisartan n = 10 146

Placebo n = 10 186

Hodnota p

1 450 (14,3 %)

1 127 (11,1 %)

< 0,001

Hypotenze

393 (3,9 %)

186 (1,8 %)

< 0,001

Synkopa

21 (0,2 %)

6 (0,1 %)

0,004

Nekontrolovaná hypertenze

13 (0,1 %)

17 (0,2 %)

0,470

Bolest hlavy

231 (2,3 %)

203 (2,0 %)

0,160

Průjem

69 (0,7 %)

45 (0,4 %)

0,020

Nauzea

104 (1,0 %)

72 (0,7 %)

0,010

Zvracení

74 (0,7 %)

61 (0,6 %)

0,250

Angioedém

23 (0,2 %)

31 (0,3 %)

0,280

Zhoršení renálních funkcí

28 (0,3 %)

18 (0,2 %)

0,140

Hyperkalémie

14 (0,1 %)

6 (0,1 %)

0,070

Fibrilace síní

81 (0,8 %)

50 (0,5 %)

0,006

Všechny nežádoucí účinky

Tabulka č. 3

21

kumulativní pravděpodobnost recidivy CMP (%)

Kaplan-Meierovy křivky pravděpodobnosti recidivy cévní mozkové příhody 0,14 telmisartan

placebo

0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

roky od randomizace

Graf č. 1

CMP = cévní mozková příhoda

z nich užívala statiny a více než jedna třetina inhibitory ACE. Protože nemocní museli být schopni spolupracovat a těžká invalidizace byla vyřazovacím kritériem, šlo etiologicky většinou o uzávěr malé tepny, v menší míře o aterosklerózu velkých tepen.

Jedinci byli sledováni v průměru po dobu 30 měsíců, jen 0,6 % z nich se během studie ztratilo. Léčba byla podávána celkem úspěšně, protože na konci sledování užívalo studijní medikaci více než 70 % nemocných v obou větvích (tj. při léčbě telmisartanem a podávání placeba) a jen 2,5 %

Účinek antiagregační léčby na sledované parametry Aspirin – DP n = 10 181

Clopidogrel n = 10 151

Poměr rizik pro aspirin – DP

Hodnota p

916 (9,0 %)

898 (8,8 %)

1,01 (0,92–1,11)

NS

Celková úmrtnost

739 (7,3 %)

756 (7,4 %)

0,97 (0,87–1,07)

NS

Úmrtnost z kardiovaskulárních příčin

435 (4,3 %)

459 (4,5 %)

0,94 (0,82–1,07)

NS

Infarkt myokardu

178 (1,7 %)

197 (1,9 %)

0,90 (0,73–1,10)

NS

Nově vzniklé nebo zhoršené srdeční selhání

144 (1,4 %)

182 (1,8 %)

0,78 (0,62–0,96)

0,02

Významná hemoragická příhoda

419 (4,1 %)

365 (3,6 %)

1,15 (1,00–1,32)

NS

Intrakraniální hemoragie

147 (1,4 %)

103 (1,0 %)

1,42 (1,11–1,83)

0,006

Primární sledovaný parametr Recidiva CMP Ostatní sledované parametry

Tabulka č. 4 DP = dipyridamol ER (extended release, tj. s prodlouženým účinkem); CMP = cévní mozková příhoda

22

nemocných v kontrolní skupině užívalo na konci sledování některý ze sartanů. Rozdíl v systolickém TK mezi těmito dvěma skupinami činil 5,4 mmHg po měsíci léčby a 3,8 mmHg v jednom roce trvání studie. Primárním sledovaným parametrem studie bylo snížit pravděpodobnost recidivy CMP. Jeho výskyt je ukázán na grafu č. 1. I když dochází k určité divergenci křivek ve prospěch telmisartanu na konci sledování, rozdíl mezi oběma větvemi nebyl statisticky významný. Také další předem definované sledované parametry nebyly významně ovlivněny (tabulka č. 2), byla jen naznačena tendence k nižší incidenci diabetu a nižší kardiovaskulární mortalitě při aktivní léčbě. Nežádoucí účinky, které vedly k přerušení studie, se vyskytovaly častěji při léčbě telmisartanem (tabulka č. 3). Šlo o častější výskyt hypotenze a synkopy a některých gastrointestinálních potíží. Překvapivý je vyšší výskyt nově diagnostikované fibrilace síní. Vyhodnocení léčby antiagregačními látkami je shrnuto v tabulce č. 4. Základní myšlenkou této části studie bylo testovat superioritu fixní kombinace aspirinu a dipyridamolu s prodlouženým účinkem nad clopidogrelem. Nemocní randomizovaní na clopidogrel byli původně léčeni rovněž aspirinem, a to po dobu až osmi měsíců. V průběhu studie byly publikovány výsledky studie MATCH, která ukázala, že u nemocných po CMP nebo transitorní mozkové ischémii nevede přidání aspirinu ke clopidogrelu k výraznějšímu poklesu příhod a naopak zvyšuje riziko krvácení.4 Proto byl protokol upraven a nemocní nadále užívali pouze clopidogrel. Z tabulky č. 4 je patrné, že ovlivnění primárního cíle i většiny ostatních cílů bylo stejné. Při léčbě aspirinem a dipyridamolem se významně méně často manifestovalo srdeční selhání nebo se zhoršilo již stávající, naproti tomu riziko závažného krvácení, zvláště intrakraniální hemoragie, bylo vyšší. Vztah této léčby k srdečnímu selhání není jasný, autoři spekulují na základě menší klinické studie, že dipyridamol může vést k vyššímu průtoku krve koronárními tepnami a vzniku kolaterál. Nemocní, kteří užívali kombinaci aspirinu a dipyridamolu, častěji trpěli bolestí hlavy: u 5,9 % byla bolest hlavy důvodem ukončení studie oproti 0,9 % při léčbě clopidogrelem. Ve studii PRoFESS byl dále sledován vývoj kognitivních funkcí pomocí dotazníku MMSE (Mini Mental State Examination) a stupeň invalidizace nemocného pomocí Rankinovy škály. Ani jeden z těchto parametrů nebyl ovlivněn léčbou, výsledky byly zcela stejné při telmisartanu, placebu a obou antiagregačních režimech.5

Studie PRoFESS tedy přinesla určité zklamání. Co se týká léčby telmisartanem, je třeba porovnat výsledky s úspěšnou studií PROGRESS, která se stala základem pro sekundární prevenci CMP. Mezi těmito studiemi existuje několik rozdílů. Ve studii PROGRESS byla významně snížena pravděpodobnost recidivy CMP teprve při kombinační léčbě perindoprilem a indapamidem. Ta navodila výraznější pokles TK (o 12/5 mmHg), než jaký byl pozorován po telmisartanu. Dalším podstatným rozdílem je trvání studie. Zatímco studie PRoFESS trvala v průměru 2,5 roku, u studie PROGRESS to byly čtyři roky. Vzhledem k faktu, že ani ve studii PROGRESS nebyl žádný účinek aktivní léčby na výskyt CMP v prvních šesti měsících, je doba sledování zásadní, protože preventivní účinek léčby se projeví teprve v dlouhodobém horizontu. Určitou nevýhodou studie PRoFESS může být také fakt, že vysoký počet nemocných užíval kromě studijní medikace inhibitory ACE, takže pokud je sekundárně preventivní účinek po prodělané CMP specifický pro látky blokující systém renin-angiotensin, mohly inhibitory ACE zmenšit rozdíl mezi aktivní a kontrolní skupinou. Co se týká léčby antiagregačními látkami, lze konstatovat, že přes určité rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků a v ovlivnění některých parciálních parametrů lze oba druhy testované léčby považovat za rovnocenné a lze je používat v klinické praxi.

Literatura 1. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033–1041. 2. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. NEJM 2008;359:1225–1237. 3. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S et al. Aspirin and extendedrelease dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. NEJM 2008;359:1238–1251. 4. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331–337. 5. Diener HC, Sacco RL, Yusuf S et al. Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study. Lancet Neurol 2008;7:875–884.

23

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) po 10 letech Hana Rosolová V září loňského roku byly v časopise New England Journal of Medicine „on line“ uveřejněny nové výsledky z 10letého monitorování přežívajících pacientů ze studie United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), které ukázaly účinek časné intenzivní strategie v léčbě hyperglykémie a hypertenze u nemocných s diabetem 2. typu (DM2) na výskyt komplikací spojených s DM2, fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod a na celkovou úmrtnost.1,2

komplikací a k nevýznamnému poklesu výskytu infarktu myokardu (IM); celková mortalita však nebyla ve srovnání s konvenční léčbou pomocí diety (HbA1C < 8 %) ovlivněna. V podskupině obézních diabetiků léčených metforminem ve srovnání s konvenční terapií došlo k významnému poklesu rizika pro IM a úmrtí do r. 1997. Dr. Ian Campbell (Victoria Hospital Kirkcaldy, Fife, UK), který zahajoval prezentaci prvních výsledků studie UKPDS, zdůraznil, že originální výsledky této studie budou znamenat nový pohled na léčbu DM2 a že intenzivní léčba glykémie bude nejdůležitější v léčbě DM2 a v prevenci komplikací.

Studie UKPDS byla zahájena v roce 1977 a zařazovala nemocné s nově zjištěným DM2 až do r. 1991 (n = 4 209). V roce 1998 byly prezentovány první výsledky: intenzivnější léčba glykémie (glykovaný hemoglobin HbA1C < 7 %) pomocí derivátů sulfonylurey nebo inzulinu vedla k významnému poklesu výskytu mikrovaskulárních

Nemocní s DM2, přežívající po skončení studie v r. 1997 (n = 3 277), byli do r. 2002 jednou ročně kontrolováni v centrech UKPDS. Nebylo však podmínkou dále pokra-

Změny relativního rizika sledovaných parametrů u nemocných léčených deriváty sulfonylurey nebo inzulinem 1997: snížení RR (%)

p

2007: snížení RR (%)

p

Všechny komplikace související s DM2

12

0,0290

9

0,040

Mikrovaskulární komplikace

25

0,0099

24

0,001

Infarkt myokardu

16

0,0520

15

0,014

Celková úmrtnost

6

0,4400

13

0,007

Sledované parametry

Tabulka č. 1a Změny relativního rizika sledovaných parametrů u nemocných léčených deriváty sulfonylurey nebo inzulinem oproti kontrolní skupině léčené standardně (původní výsledky a výsledky po 10letém sledování); RR = relativní riziko

Změny relativního rizika sledovaných parametrů u podskupiny nemocných léčených metforminem 1997: snížení RR (%)

p

2007: snížení RR (%)

p

Všechny komplikace související s DM2

32

0,0023

21

0,013

Mikrovaskulární komplikace

29

0,1900

16

0,310

Infarkt myokardu

39

0,0100

33

0,005

Celková úmrtnost

36

0,0110

27

0,002

Sledované parametry

Tabulka č. 1b Změny relativního rizika sledovaných parametrů u podskupiny nemocných léčených metforminem oproti kontrolní skupině léčené standardně (původní výsledky a výsledky po 10letém sledování); RR = relativní riziko

24

Změny relativního rizika základních sledovaných parametrů u nemocných s diabetem 2. typu a hypertenzí intenzivně léčených antihypertenzivy 1997: snížení RR (%)

p

2007: snížení RR (%)

p

Všechny komplikace související s DM2

24

0,0046

7

0,350

Mikrovaskulární komplikace

37

0,0092

16

0,200

Infarkt myokardu

21

0,1300

10

0,350

Celková úmrtnost

18

0,1700

11

0,180

Sledované parametry

Tabulka č. 2 Změny relativního rizika základních sledovaných parametrů u nemocných s diabetem 2. typu a hypertenzí intenzivně léčených antihypertenzivy oproti kontrolní skupině léčené standardně (původní výsledky a výsledky po 10letém sledování); RR = relativní riziko čovat v původní léčbě diabetu. V období 2002–2005 bylo sledování těchto nemocných prováděno formou dotazníků zasílaných nemocným i jejich lékařům. Do r. 2007 zemřela přibližně třetina nemocných a u jedné pětiny nebyla získána data z jiných důvodů, a tak bylo vyhodnoceno zbylých 1 525 nemocných (tj. necelých 50 % souboru). Rozdíly v hladinách HbA1C mezi oběma původními větvemi během prvního roku sledování sice vymizely, přesto v původně intenzivně léčené větvi, a to bez ohledu na typ antidiabetika, se v dalším 10letém období významně snížily všechny komplikace související s DM2 a mikrovaskulární komplikace (s výjimkou podskupiny léčené metforminem); významně se snížil výskyt IM i celková úmrtnost (tabulky č. 1a, 1b). Určitým překvapením byly výsledky studií ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) a VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial). Jejich větve srovnávající intenzivní a standardní léčbu hyperglykémie ukázaly, že intenzivnější léčba glykémie neovlivnila příznivě výskyt makrovaskulárních, tj. aterosklerotických komplikací. Jedním z vysvětlení může být skutečnost, že intenzivní terapie nebyla u těchto diabetiků zahájena včas, tj. ihned po stanovení diagnózy DM2; nemocní zařazení do těchto studií měli DM2 v anamnéze již po řadu (8–10) let a kardiovaskulární onemocnění v anamnéze měla již třetina nemocných ve srovnání se studií UKPDS, kde mělo kardiovaskulární nemoci necelých 8 %. Dalším případným vysvětlením je příliš vysoký výskyt hypoglykémií, především ve studii ACCORD, které mohly zavinit horší kardiovaskulární prognózu těchto nemocných.3–5 Studie Steno-2 (prováděná ve Steno Diabetes Center v Dánsku) ukázala, že intenzivní léčba hyperglykémie u nemocných s DM2 přináší statisticky významné výsledky až po delší době (téměř za 8 let); nejdůležitější pro snížení rizika komplikací byla úprava životosprávy spolu s kombino-

vanou terapií všech rizikových faktorů, tj. léčba hyperglykémie současně s antihypertenzní, hypolipidemickou a antiagreagační léčbou.6 Z výsledků všech dosud provedených studií, které sledovaly vliv léčby glykémie na prevenci kardiovaskulárních nemocí u DM2, se nabízí vysvětlení, že pro prevenci aterosklerotických vaskulárních komplikací i pro prevenci mikrovaskulárních komplikací diabetika je velmi důležité a téměř rozhodující, aby byla včas, tj. hned po stanovení diagnózy DM2, zahájena intenzivní léčba hyperglykémie; proč přetrvává tento účinek i v následujícím období bez ohledu na glykémii, není zcela objasněno. Jednou z hypotéz je tzv. „metabolická paměť“ (jak tento jev nazývají diabetologové, v angl. „legacy effect“), která rozhoduje o riziku rozvoje cévních komplikací v budoucnosti. Vzhledem k tomu, že DM2 je diagnostikován často velmi pozdě, neboť může probíhat léta bez jakýchkoli potíží, může mít právě „metabolická paměť“ na svědomí známé vysoké riziko rozvoje mikro- i makrovaskulárních komplikací, které bylo opakovaně zjištěno v epidemiologických studiích. Z této skutečnosti je patrno, že je třeba aktivně vyhledávat nové diabetiky; glykémie nalačno je tedy důležitým vyšetřením, které má význam pro prevenci kardiovaskulárních nemocí! Nabízí se také hypotéza, zda by se neměla začít léčit glykémie již v době prediabetu, tj. u vyšší glykémie nalačno nebo u porušené tolerance glukózy? Tato data však zatím chybí. Diabetici s hypertenzí (n = 1 148) byli původně randomizováni do větve intenzivně léčené (dosažený TK byl v průměru 144/82 mmHg), ve které bylo doporučeno přidat inhibitor ACE nebo betablokátor, a do kontrolní větve, kde dosažený TK byl v průměru 154/87 mmHg. Tato podstudie je známa jako Hypertension in Diabetes Study (HDS). V intenzivně léčené větvi byl v r. 1998 zjištěn významný pokles jakýchkoli komplikací souvisejících s DM2 a mikrovaskulárních komplikací, ale žádný prospěch nebyl

25

hyperglykémie) včetně úpravy životosprávy, především zanechání kouření, racionální nízkoenergetická dieta a pravidelná pohybová aktivita a udržení vhodného BMI (tj. 24–26 kg/m2) je pro nemocné s DM2 v prevenci chronických cévních komplikací jistě nejvhodnější terapií.8 Zajímavé výsledky a možná i nové směry v léčbě obézních diabetiků 2. typu přináší v současné době bariatrická chirurgie.

adjustovaná incidence příhod na 1 000 osob/rok (%)

Dosažené hodnoty krevního tlaku ve studiích UKPDS a ADVANCE 50 infarkt myokardu mikrovaskulární komplikace

40

30

20

Literatura 1. Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–1589.

10 ADV 0 110

120

130

UKPDS

140

150

160

170

systolický krevní tlak (mmHg)

Graf č. 1

Dosažené hodnoty krevního tlaku ve studiích UKPDS a ADVANCE a ovlivnění incidence infarktu myokardu a mikrovaskulárních komplikací

nalezen v prevenci IM ani v celkové úmrtnosti. V dalším 10letém období byli nemocní, kteří dosud přežili (n = 884, tj. 76 % původního souboru) sledováni podobně jako u léčby hyperglykémie, tj. byli klinicky sledováni po dobu prvních 5 let a poté jim byl zasílán dotazník stejně jako jejich lékařům. V prvních 2 letech po skončení studie vymizel rozdíl v hodnotách TK mezi původně intenzivněji a standardně léčenou větví (podobně jako u HbA1C). V dalším 10letém období zemřelo 367 nemocných, více než 100 nemocných nemělo dokončené sledování; po 10 letech bylo vyhodnoceno pouze 372 diabetiků s hypertenzí, tj. 32 % původního souboru. Účinek původně intenzivní léčby TK na snížení zmíněných sledovaných parametrů však u nich zcela vymizel. Účinek na výskyt IM a na celkovou úmrtnost byl i po dalších 10 letech opět nevýznamný (tabulka č. 2). Z tohoto nálezu prodlouženého 10letého sledování nemocných s DM2 a hypertenzí ze studie UKPDS vyplývá, že intenzivní léčba TK je nutná od počátku diagnózy a po celý

26

další život! I když studie UKPDS měla cílovou hodnotu TK podstatně vyšší než současných < 130/80 mmHg, byly přesto první původní výsledky u nemocných intenzivněji léčených významně lepší. Studie ADVANCE potvrzuje, že dosažení nižšího TK než ve studii UKPDS je ještě účinnější v prevenci vaskulárních komplikací (graf č. 1). Ve studii ADVANCE klesl ve větvi léčené perindoprilem a indapamidem (které byly přidány ke stávající léčbě) systolický TK v průměru o 5,6 mmHg, tj. z průměrného TK 140,3 na 134,7 mmHg. Tento pokles TK přinesl významný pokles kombinovaného sledovaného parametru, tj. rizika vzniku makro- nebo mikrovaskulárních komplikací o 9 % (p = 0,041); kardiovaskulární i celková mortalita byly také významně sníženy.7 Nedávná analýza kombinace intenzivnější léčby hyperglykémie a hypertenze přinesla důkazy pro aditivní účinky v prevenci diabetických komplikací. Včasná a komplexní léčba všech rizikových faktorů (tj. dyslipidémie, hypertenze,

2. Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1565–1576. 3. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358: 2560–2572. 4. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358: 2545–2559. 5. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360: 129–139. 6. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358: 580–591. 7. Advance Collaborative Group: Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. www.thelancet.com;DOI:10.1016/ S0140–6736(07)61308–8 8. Stratton IM, Cull CA, Adler AI et al. Additive effects of glycaemia and blood pressure exposure on risk of complications in type 2 diabetes: a prospective observational study (UKPDS 75). Diabetologia 2006;49:1761–1769.

Intenzivní léčba diabetu 2. typu u jedinců s vysokým kardiovaskulárním rizikem – výsledky studie ACCORD a její srovnání se studií ADVANCE Jan Filipovský

Tato otázka byla řešena ve studii ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), a to u nemocných s diabetem 2. typu a vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.1 Do studie byli zařazeni nemocní ve věku 40–79 let, kteří měli HbA1C > 7,5 % (hodnocení dle Diabetes Control and Complication Trial, které odpovídá zhruba 6 % podle hodnocení International Federation of Clinical Chemistry, používané v České republice) a měli diagnostikovánu závažnou kardiovaskulární chorobu; ve věku nad 55 let stačilo k zařazení, aby měli nejméně dva kardiovaskulární rizikové faktory. Nejdůležitějšími vylučovacími kritérii byla extrémní obezita (body mass index nad 45 kg/m2) a renální insuficience (kreatinin nad 133 µmol/l). Celkem bylo zařazeno 10 251 jedinců, kteří byli randomizováni buď na intenzivní, nebo na standardní léčbu. Vstupní charakteristiky jsou uvedeny v tabulce č. 1. Většina zařazených byli muži bílé rasy, v průměru šlo o velmi obézní jedince, a většina byla farmakologicky léčena pro hypertenzi a hyperlipoproteinémii. Brzy po randomizaci se projevil rozdíl v hladinách HbA1C mezi oběma skupinami

Základní vstupní charakteristiky nemocných zařazených do studie ACCORD Věk (roky)

62,2 ± 6,8

Zastoupení žen (%)

38,6

Bílá rasa (%)

64,5

Zastoupení současných kuřáků (%)

14,0

HbA1C (%)

8,3 ± 1,1

Glykémie nalačno (mmol/l)

9,7 ± 3,1

Trvání diabetu (medián, roky)

10

Hmotnost (kg)

93,5 ± 18,7

BMI (kg/m2)

32,2 ± 5,5

TK (mmHg)

136,4 ± 17,1/ 74,9 ± 10,7

Užívání antihypertenziv (%)

85,4

LDL-cholesterol (mmol/l)

2,71 ± 0,88

Užívání statinů (%)

62,1

Není-li uvedeno jinak, hodnoty jsou průměr ± směrodatná odchylka

Tabulka č. 1 BMI = body mass index

Vývoj glykovaného hemoglobinu v závislosti na léčbě glykovaný hemoglobin (%)

Osoby s diabetem 2. typu mají zvýšené riziko řady onemocnění a jejich nejčastější příčinou úmrtí jsou kardiovaskulární nemoci. Stupeň ohrožení těmito komplikacemi je závislý na tom, jak dobrá je metabolická kontrola. Uvádí se, že nárůst glykovaného hemoglobinu (HbA1C) o 1 % je spojen se vzestupem rizika kardiovaskulárních příhod o 18 %, rizika úmrtí o 12 až 14 % a rizika retinopatie nebo renálního selhání o 37 %. Proto je většinou doporučováno, aby u nemocného bylo dosaženo hladiny HbA1C, která se blíží normální hodnotě. Je však třeba konstatovat, že prognóza diabetika může záviset na řadě faktorů, především na druhu použité léčby, a v současné době nemáme dostatek důkazů o tom, že normalizace HbA1C je prospěšná pro všechny nemocné.

9,0 intenzivní léčba

standardní léčba

8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 0

0

1

2

3

4

5

6

roky

Graf č. 1

27

Léčba diabetu v průběhu studie Intenzivní léčba n = 5 128

Standardní léčba n = 5 123

Metformin

94,7 %

86,9 %

Sekretagoga*

86,6 %

73,8 %

Thiazolidindiony**

91,7 %

58,3 %

Inhibitory alfa-glukozidázy***

23,2 %

5,1 %

Inkretin****

17,8 %

4,9 %

Inzulin

77,3 %

55,4 %

* nemocní dostávali glimepirid, glyburid, gliklazid, repaglinid nebo nateglinid ** rosiglitazon nebo pioglitazon *** akarbóza nebo miglitol **** exenatid nebo sitagliptin

Tabulka č. 2 (graf č. 1) a ten se udržoval v průběhu celé studie. Intenzivně léčená skupina měla podstatně silnější antidiabetickou medikaci prakticky všemi skupinami léků (tabulka č. 2), nejmarkantnější byl rozdíl v užívání thiazolidindionů. Studie byla předčasně ukončena, a to po sledování trvajícím v průměru 3,5 roku, protože bylo zjištěno, že intenzivně léčená skupina měla vyšší celkovou úmrtnost (tabulka č. 3, graf č. 2). Předem stanovený primární sledovaný parametr, definovaný jako kombinace nefatálních infarktů myokardu, nefatálních cévních mozkových příhod a kardiovaskulární mortality, nebyl v době zastavení studie významně rozdílný, ale byla patrná tendence k jeho příznivému ovlivnění intenzivní léčbou

na konci sledování (graf č. 3, tabulka č. 3). To bylo způsobeno hlavně tím, že se zde vyskytlo významně méně nefatálních infarktů myokardu (tabulka č. 3). Kromě celkové mortality byla při intenzivní léčbě vyšší také úmrtnost na kardiovaskulární nemoci. V této skupině byl podstatně vyšší výskyt nežádoucích účinků léčby (tabulka č. 4), především hypoglykemických, ale i jiných příhod. Nemocní výrazně přibývali na váze: téměř 28 % z nich přibralo více než 10 kg! Výsledky studie ACCORD tedy nesvědčí pro prospěšnost intenzivní terapie zaměřené na snižování glykovaného hemoglobinu. To je v rozporu s nedávno publikovanou

Vliv léčby na sledované parametry Intenzivní léčba n = 5 128 Počet pacientů (%)

Standardní léčba n = 5 123 Počet pacientů (%)

Poměr rizik

Hodnota p

352 (6,9)

371 (7,2)

0,90

0,160

Celková mortalita

257 (5,0)

203 (4,0)

1,22

0,040

Kardiovaskulární mortalita

135 (2,6)

94 (1,8)

1,35

0,020

Nefatální infarkt myokardu

186 (3,6)

235 (4,6)

0,76

0,004

Nefatální CMP

67 (1,3)

61 (1,2)

1,06

0,740

Srdeční selhání

152 (3,0)

124 (2,4)

1,18

0,170

Primární sledovaný parametr*

Sekundární sledované parametry

* kombinovaný sledovaný parametr: nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda a kardiovaskulární mortalita

Tabulka č. 3 CMP = cévní mozková příhoda

28

intenzivní léčba standardní léčba

20 15

výskyt příhod (%)

úmrtí (%)

25

25 intenzivní léčba standardní léčba

20 15

10

10

5

5

0

0

1

2

3

4

5

6

0

0

1

2

3

4

5

roky

Graf č. 2

Celková mortalita v závislosti na léčbě

studií ADVANCE,2 která byla koncipována podobně. Mezi oběma studiemi však existují určité rozdíly (tabulka č. 5) a z nich můžeme odvodit, proč studie ACCORD přinesla poněkud neočekávané závěry. Studie ACCORD měla přísnější cílovou hodnotu HbA1C, přičemž vstupní průměrný HbA1C byl naopak vyšší (a rovněž glykémie nalačno). Probandi ve studii ACCORD byli podstatně

6

roky

Graf č. 3

Výskyt kombinovaného primárního sledovaného parametru

obéznější a vyžadovali častější léčbu statiny – tyto rozdíly jsou patrně dány tím, že studie ADVANCE byla z velké části provedena u asijské populace. Studie ADVANCE také trvala déle – v průměru 5 let – takže důsledky intenzivní léčby založené na podávání gliclazidu se mohly plně projevit. Primární sledovaný parametr, na rozdíl od studie ACCORD, obsahoval také mikrovaskulární komplikace a při bližším

Výskyt nežádoucích účinků a jiné klinicky důležité ukazatele v průběhu studie Intenzivní léčba n = 5 128 Počet pacientů (%)

Standardní léčba n = 5 123 Počet pacientů (%)

Hodnota p

Hypoglykémie*

538 (10,5)

179 (3,5)

< 0,001

Jiná příhoda**

113 (2,2)

82 (1,6)

0,030

3 541 (70,1)

3 378 (66,8)

< 0,001

1 399 (27,8)

713 (14,1)

< 0,001

126,4 ± 16,7 / 66,9 ± 10,5

127,4 ± 17,2 / 67,7 ± 10,6

0,002 / < 0,001

505 (9,8)

508 (9,9)

NS

Antihypertenzní medikace

4 664 (91,0)

4 714 (92,0)

0,060

Statiny

4 432 (88,0)

4 425 (87,6)

0,540

Nežádoucí účinky

Retence tekutin*** Klinické ukazatele Nárůst hmotnosti**** TK (mmHg) Kouření

* hypoglykémie vyžadující lékařské ošetření ** jakákoliv jiná než hypoglykemická nežádoucí příhoda *** edémy dolních končetin nebo městnání na plicích **** nárůst hmotnosti o více než 10 kg od začátku studie

Tabulka č. 4

29

Srovnání studií ACCORD a ADVANCE  

ACCORD

ADVANCE

Věk 40–79 let HbA1C ≥ 7,5 % Makro- nebo mikrovaskulární komplikace nebo nejméně dva KV rizikové faktory

Věk ≥ 55 let Makro- nebo mikrovaskulární komplikace nebo jeden KV rizikový faktor

< 6,0 %*

≤ 6,5 %

KV úmrtí + nefatální IM, CMP

Makro- a mikrovaskulární příhody

10 251

11 140

Věk (roky)

62,2

66,0

Zastoupení žen (%)

38,6

42,5

Bílá rasa (%)

64,8

?

Zastoupení současných kuřáků (%)

14,0

13,9

HbA1C (%)

8,3

7,5

Glykémie nalačno (mmol/l)

9,7

8,5

Trvání diabetu (roky)

10

8

Hmotnost (kg)

93,5

78,1

BMI (kg/m )

32,2

28,0

TK (mmHg)

136,4 / 74,9

145,0 / 80,7

Užívání antihypertenziv (%)

85,4

75,1

LDL-cholesterol (mmol/l)

2,71

3,12

Užívání statinů (%)

59,3

27,9

Vstupní kritéria

Cílový HbA1C při intenzivní léčbě Primární sledovaný parametr Vstupní charakteristika Počet (n)

2

* odpovídá zhruba hodnotě 4 % dle hodnocení International Federation of Clinical Chemistry, používaného v České republice

Tabulka č. 5 BMI = body mass index rozboru se ukázalo, že právě ty byly nejsilněji ovlivněny intenzivní léčbou (konkrétně šlo o ovlivnění nefropatie). Studie ACCORD tedy přinesla poněkud neočekávané závěry. Příčin neúspěchu intenzivní léčby může být celá řada. Šlo o nemocné s vysokým kardiovaskulárním rizikem, v průměru velmi obézní. U těchto nemocných musí být léčba patrně šířeji koncipována a nesmí být zaměřena pouze na snižování glykovaného hemoglobinu. Na neúspěchu se mohl podílet extrémní nárůst hmotnosti zaznamenaný u více než jedné čtvrtiny nemocných s intenzivním režimem. Také časté hypoglykémie mohou být škodlivé, protože vyvolávají prudkou aktivaci sympatického nervového systému. Dřívější studie ukázaly, že thiazolidindiony, konkrétně rosiglitazon, mohou zvyšovat riziko kardiovaskulárních příhod. Tyto léky užívalo kolem 92 % nemocných na intenzivní léčbě, zatímco ve studii ADVANCE jen kolem 17 % nemocných, takže otázka

30

bezpečnosti těchto látek je znovu otevřena. Na základě uvedených výsledků tedy můžeme shrnout, že u diabetiků 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem nemůžeme paušálně doporučovat intenzivní léčbu zaměřenou na co možná největší snížení hladiny glykovaného hemoglobinu. Léčbu je třeba zvažovat individuálně a musíme zohledňovat také další skutečnosti, jako jsou hmotnost, výskyt hypoglykémií apod. Je pravděpodobné, že hodně záleží také na tom, jakou léčbou dosáhneme metabolické kompenzace.

Literatura 1. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2545–59. 2. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2560–72.

STATINY A HYPERTENZE European Society of Hypertension Scientific Newsletter: Update on Hypertension Management 2008;9:No.35

Renata Cífková, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Česká republika; Peter M. Nilsson, Department of Clinical Sciences, Lund University, University Hospital, Malmö, Sweden Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou hlavní příčinou úmrtí v rozvinutých zemích.1 Hypertenze a dyslipidemie představují dva hlavní základní rizikové faktory KVO, které postihují – buď samostatně, nebo v kombinaci – značnou část populace.2 Hypertenze je často spojena s dalšími kardiovaskulárními (KV) rizikovými faktory, které výrazně zvyšují riziko KV příhod. Rizikové faktory KVO na sebe vzájemně působí tak, že pravděpodobnost KV příhody je u pacientů pouze se středně zvýšeným krevním tlakem (TK) a abnormitami cholesterolu v přítomnosti dalších rizikových faktorů často vyšší než u nemocných se samotným izolovaným významným zvýšením TK nebo koncentrace cholesterolu.3 K většině KV příhod v populaci navíc dochází častěji u osob se středně vysokými hodnotami několika rizikových faktorů než u jedinců s extrémními hodnotami jednoho rizikového faktoru. Hlavním cílem léčby hypertenze je maximální snížení dlouhodobého celkového KV rizika. Toho lze dosáhnout pouze ovlivněním všech reverzibilních rizikových faktorů a přidružených onemocnění navíc k léčbě hypertenze.

Lipidové abnormity a hypertenze Existují důkazy, že normotenzní osoby s hypercholesterolémií reagují větším vzestupem tlaku při emoční zátěži (mental arithmetic test).4 Kromě toho jsou lipidové abnormity přítomny až u 40 % nemocných s esenciální hypertenzí a u vysokého procenta pacientů s hraniční hypertenzí. Analýza studie Physicians’ Health Study prospektivně hodnotila údaje 3 110 účastníků, u nichž nebyly při výchozím vyšetření zjištěny hypertenze, KVO ani karcinom.5 V průběhu dlouhodobého sledování (14 let) se přibližně u jedné třetiny mužů objevila hypertenze. Zvýšené koncentrace celkového cholesterolu, non-HDL-cholesterolu a poměru celkového/HDL-cholesterolu byly nezávisle spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje hypertenze u mužů středního a vyššího věku. Vyšší hodnoty HDL-chole-

sterolu byly rovněž spojeny s nižším rizikem rozvoje hypertenze. Genetické studie u lidí a u zvířat naznačují, že predispozice pro rozvoj jak hypertenze, tak dyslipidémie by mohla být způsobena dědičností společných genetických rizikových faktorů.

Vliv statinů na krevní tlak v klinických studiích Statiny kromě příznivého ovlivnění hodnot lipidů možná snižují systolický, diastolický i střední arteriální TK u normotenzních mužů s hypercholesterolemií 6 a u příjemců ledvinného štěpu.7 Tyto účinky nesouvisely s hypolipidemickým působením statinů. Uvádí se, že statiny dokážou snižovat TK účinněji než jiná hypolipidemika. Ve studii Brisighela Heart Study 8 dostávalo celkem 1 356 hypertoniků náhodně nízkotučnou dietu, cholestyramin, gemfibrozil nebo simvastatin po dobu 5 let. Při výchozím vyšetření byli účastníci studie rozděleni do čtyř kvartilů podle systolického TK. V horních dvou kvartilech systolického TK byl pozorován statisticky významný pokles TK, který byl větší u jedinců léčených hypolipidemiky. Pokles TK byl výraznější hlavně u osob užívajících statin, a to přes srovnatelný pokles LDL-cholesterolu (snížení systolického i diastolického TK o 13 % v nejvyšších kvartálech po 5 letech léčby statinem oproti 10% snížení po podávání jiných látek než statinů). Statiny nesnižují TK za všech okolností. Milionis a kol.9 shrnuli vliv podávání statinů na TK v rozsáhlém přehledu dostupných údajů o jejich účinku. Do tohoto přehledu byly zařazeny studie se širokým spektrem pacientů (normotenzní osoby, hypertonici, osoby s normálními lipidy a dyslipidémií i diabetici), které byly publikovány do roku 2005. Účinek na TK se pohyboval v rozmezí od neutrálního až po velmi příznivý (∆ v systolickém TK 8–13 mmHg; ∆ v diastolickém TK 5–7,8 mmHg).

31

Nedávno byla publikována metaanalýza všech studií, které uváděly hodnoty TK při léčbě statiny.10 Bylo do ní zařazeno 20 randomizovaných kontrolovaných studií (828 pacientů) publikovaných až do roku 2005. Studie trvaly od 1 do 12 měsíců. Systolický TK byl statisticky významně nižší u pacientů než u osob užívajících placebo nebo srovnávané hypolipidemikum (průměrný rozdíl –1,9 mmHg; 95% CI –3,8 až –0,1). Účinek byl větší v případě, že analýza byla omezena na studie s výchozí hodnotou systolického TK vyšší než 130 mmHg (∆ v systolickém TK –4 mmHg; 95% CI –5,8 až 2,2). U pacientů užívajících statin byl ve srovnání s kontrolními jedinci patrný trend směrem k nižšímu diastolickému TK: –0,9 mmHg (95% CI 2,0–0,2) celkově a –1,2 mmHg (95% CI –2,6 až 0,1) ve studiích s výchozím diastolickým TK vyšším než 80 mmHg.

Snížení krevního tlaku v důsledku léčby statiny: patofyziologické mechanismy Statiny standardně a předvídatelně navozují pokles cirkulujícího LDL-cholesterolu a triglyceridů a mírně ovlivňují i HDL-cholesterol. Současně mají i řadu pleiotropních účinků, které jsou připisovány snížení izoprenoidních cholesterolových intermediárních částic a snížení dolicholů, kyseliny geranylgeranylové a kyseliny farsenylfarsenylové. Lze se domnívat, že tyto účinky mohou představovat pleiotropní mechanismus, jehož prostřednictvím statiny působí na TK a rovněž vyvolávají poškození cílových orgánů, k němuž při hypertenzi dochází. Statiny zlepšují endoteliální funkcí tím, že zvyšují biologickou dostupnost NO, podporují regeneraci endotelu, snižují oxidační stres a inhibují zánětlivou odpověď.11 Zvýšená senzitivita k angiotensinu II predisponuje k rozvoji hypertenze a nestabilitě plátů. Byly publikovány články, podle nichž zvýšená senzitivita k angiotensinu II u zdravých mladých jedinců s izolovanou hypercholesterolemií může být částečně obnovena terapií statiny, která snižuje koncentrace LDL-cholesterolu. Existují důkazy, že statiny snižují expresi receptorů pro AT1.12 Podle dalších důkazů se lze domnívat, že statiny by mohly snižovat i koncentraci aldosteronu v plazmě.13

Funkce ledvin, hypertenze, lipidy a statiny Studie provedené v poslední době prokázaly, že léčba statiny snižuje kreatinin v séru, zvyšuje glomerulární filtraci a snižuje urikemii.14,15 Tento účinek je patrně dalším důsledkem zvýšeného průtoku krve po terapii statiny. Vliv užívání statinů na rozvoj renální dysfunkce byl hodnocen u 197 551 pacientů (Department of Veterans Affairs, Veterans Integrated Service Network 16). Pravděpodobnost rozvoje renální dysfunkce se u osob užívajících statiny snížila o 13 %.16 Zdá se, že příznivý účinek statinů na prevenci rozvoje renální dysfunkce nezávisí na jejich hypolipidemickém účinku.

32

Výsledky velkých studií zaměřených na sledování přesně definovaných parametrů Léčba hypertenze je spojena se sníženým výskytem cévních mozkových příhod a – v menší míře – i koronárních příhod. Je rovněž dobře známo, že zvýšené hodnoty celkového cholesterolu v séru statisticky významně zvyšují riziko KVO. Je proto logické, že nedílnou součástí léčby hypertenze je i ovlivňování dalších přítomných rizikových faktorů včetně patologických lipidových profilů. V řadě naprosto zásadních studií primární a sekundární prevence byly statiny podávány po dlouhou dobu různým podskupinám pacientů. Celkový přínos snížení rizika KVO byl u hypertoniků a normotoniků podobný. I když do těchto studií byl zařazen značný počet osob s hypertenzí, údaje o tom, zda terapie statiny vedla ke statisticky významnému snížení TK, nejsou k dispozici. Je však nutno mít na paměti, že (1) studie nebyly navrženy ke sledování účinku statinů na TK a (2) zařazení velkého počtu normotoniků mohlo ovlivnit případný příznivý účinek statinů na TK, který mohl být rovněž překryt užíváním specifické antihypertenzní léčby. Pouze u statinů z celé skupiny hypolipidemik bylo prokázáno, že pravidelně navozují 20–25% snížení rizika cévních mozkových příhod nebo tranzitorních ischemických atak.17 Přínos ze snížení TK i cholesterolu byl hodnocen ve dvou velkých klinických studiích – ALLHAT (Antihypertensive Lipid-Lowering to Prevent Heart Attack Trial) 18 a ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm).19 Část studie ALLHAT byla navržena s cílem ověřit, zda pravastatin ve srovnání s běžnou péčí sníží celkovou mortalitu u 10 355 pacientů s hypertenzí a středně závažnou hypercholesterolemií. Pacienti museli mít ještě jeden další rizikový faktor ICHS.18 Po 4 letech sledování byl celkový cholesterol v pravastatinové skupině snížen o 17,2 %, v kontrolní skupině o 7,6 %. Celková mortalita byla v obou skupinách podobná stejně jako incidence koronárních příhod. Incidence KV příhod během 6 let dosáhla 9,3 (pravastatin) a 10,4 (běžná péče). Tyto výsledky lze přičíst malým rozdílům v celkovém cholesterolu (9,6 %) a LDL-cholesterolu (16,7 %) mezi pravastatinovou a kontrolní skupinou ve srovnání s ostatními statinovými studiemi. Adherence k léčbě pravastatinem klesala v průběhu studie (87,2 % ve 2. roce, 80 % ve 4. roce, 77 % v 6. roce – malý počet pacientů). Naproti tomu v kontrolní skupině počet pacientů léčených statiny stoupal (8 % ve 2. roce, 17 % ve 4. roce, 26,1 % v 6. roce – malý počet pacientů). Toto zvyšování pokračovalo i v 6. roce, ale počet účastníků studie byl nízký. Ve studii ASCOT-Blood Pressure Lowering Arm 20 bylo 19 342 hypertoniků s minimálně třemi dalšími

kardiovaskulárními rizikovými faktory náhodným způsobem zařazeno do skupiny léčené amlodipinem (5–10 mg denně) ± perindoprilem (4–8 mg denně) nebo atenololem (50–100 mg denně) ± bendroflumethiazidem (1,25–2,5 mg denně). Z těchto pacientů 10 305 s normálním nebo mírně zvýšeným celkových cholesterolem bylo randomizováno k léčbě atorvastatinem 10 mg denně nebo placebem.19 Atorvastatinová větev byla po 3,3 letech předčasně přerušena pro významný pokles výskytu primárních hodnocených parametrů (–36 %; p = 0,0005). Přínos léčby byl zřetelný již v prvním roce trvání studie. Léčba atorvastatinem snižovala i výskyt fatálních a nefatálních cévních mozkových a všech kardiovaskulárních a koronárních příhod. Po jednom roce trvání studie snížil atorvastatin celkový cholesterol o 24 % a LDL-cholesterol o 35 %. V období mezi 6. týdnem a 18. měsícem byl významný rozdíl v TK ve prospěch atorvastatinu (1,1/0,7 mmHg) i přes titraci dávek a počet užívaných léků. Celkově byla léčba amlodipinem a perindoprilem účinnější než léčba atenololem a bendroflumethiazidem 20 a nedávno provedená analýza časných údajů z monoterapie srovnávající amlodipin s atenololem naznačila interakci mezi atorvastatinem a amlodipinem.21 Zatím poslední metaanalýzu velkých klinických studií, zahrnující pouze studie s ≥ 1 000 pacienty sledovanými po dobu ≥ 2 let, publikovali Messerli a kol.22 Kromě studií ASCOT-LLA a ALLHAT-Lipid-Lowering Treatment splnilo kritéria pro zařazení do této metaanalýzy 12 studií s 69 284 pacienty. Celkově snížila léčba statiny v těchto 12 studiích úmrtnost z koronárních příčin o 24 % (RR 0,76; 95% CI 0,71–0,82). Nebyly nalezeny rozdíly v odhadech RR mezi hypertoniky a normotoniky. Závěrem lze konstatovat, že léčba statiny účinně snižovala morbiditu i mortalitu z KV příčin stejnou měrou u hypertoniků i normotoniků.

Adherence k antihypertenzní a hypolipidemické léčbě Základním problémem každé dlouhodobé terapie je adherence, která kolísá podle daného onemocnění. Skutečná compliance v běžné klinické praxi se odhaduje mezi 50–60 %, může však být mnohem nižší. Pro antihypertenziva je udávána ve výši 53 % (US National Council on Patient Information and Education). V retrospektivní kohortové studii 23 byla analyzována adherence k léčbě u 8 406 pacientů (US Managed Care Plan), u kterých byla zahájena antihypertenzní a hypolipidemická léčba v rozmezí 90 dnů. Adherence k současné antihypertenzní a hypolipidemické léčbě je nízká, po 6 měsících adherovalo k oběma typům léčby pouze 35,9 % pacientů. Adherenci pacientů k této léčbě by mohlo zvýšit užívání antihypertenziva a hypolipidemika v jediné pilulce, a zlepšit tak souběžnou léčbu hypertenze a dyslipidémie a následně i celkový výsledný stav.24

Závěr Společná doporučení (guidelines) Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti pro léčbu arteriální hypertenze z roku 2007 25 doporučují zvážit podávání hypolipidemik u všech hypertoniků s prokázaným KVO nebo diabetem 2. typu, u nichž je cílem dosáhnout hodnot celkového cholesterolu pod 4,5 mmol/l a LDL-cholesterolu pod 2,5 mmol/l, případně i nižších. Vzhledem k výsledkům studie ASCOT 19 se zdá být rozumné uvažovat o léčbě statiny u hypertoniků mladších 80 let s odhadovaným 10letým rizikem rozvoje KVO alespoň 20 % nebo rizikem smrti z KV příčin (s použitím modelu Systemic COronary Risk Evaluation, SCORE) ve výši 5 % a více. Cílovými hodnotami by měly být celkový cholesterol v séru pod 5 mmol/l a LDL-cholesterol pod 3 mmol/l. Přeloženo podle J Hypertens 2009;27:662–665.

Literatura 1. Rosamond W, Flegal K, Furie K et al. Heart disease and stroke statistics—2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008;117:e25–146. 2. Neaton JD, Wentworth D. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316,099 white men. Multiple Risk Factor Intervention Trial research group. Arch Intern Med 1992;152:56–64. 3. Anderson KM, Odell PM, Wilson PW et al. Cardiovascular disease risk profiles. Am Heart J 1991;121:293–298. 4. Sung BH, Izzo JL jr, Wilson MF. Effects of cholesterol reduction on BP response to mental stress in patients with high cholesterol. Am J Hypertens 1997;10:592–599. 5. Halperin RO, Sesso HD, Ma J et al. Dyslipidemia and the risk of incident hypertension in men. Hypertension 2006;47:45–50. 6. Terzolli L, Mircoli L, Raco R et al. Lowering of elevated ambulatory blood pressure by HMG-CoA reductase inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol 2005;46:310–315. 7. Prasad GV, Ahmed A, Nash MM et al. Blood pressure reduction with HMG-CoA reductase inhibitors in renal transplant recipients. Kidney Int 2003;63:360–364. 8. Borghi C, Dormi A, Veronesi M et al. Association with different lipid-lowering treatment strategies and blood pressure control in the Brisighella Heart Study. Am Heart J 2004;148: 285–292. 9. Milionis HJ, Liberopoulous EN, Elisaf MS et al. Analysis of antihypertensive effects of statins. Curr Hypertens Rep 2007;9:175–183. 10. Strazzullo P, Kerry SM, Barbato A et al. Do statins reduce blood pressure? A meta-analysis of randomized, controlled trials. Hypertension 2007;49:792–798.

33

11. Wolfrum S, Jensen KS, Liao JK. Endothelium-dependent effects of statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:729–736. 12. Wassmann S, Faul A, Hennen B et al. Rapid effect of 3-hydroxy3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition on coronary endothelial function. Circ Res 2003;93:e98–103. 13. Ide H, Fujiya S, Aanuma Y et al. Effects of simvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, on plasma lipids and steroid hormones. Clin Ther 1990;12:410–420. 14. Collins R, Armitage J, Parish S et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005–2016. 15. Athyros VG, Elisaf M, Papageorgiou AA et al. Effects of statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study, Am J Kidney Dis 2004;43:589–599. 16. Sukhija R, Bursac Z, Kakar P et al. Effects of statins on the development of renal dysfunction. Am J Cardiol 2008;101: 975–979. 17. Amarenco P, Tonkin AM. Statins for stroke prevention: disappointment and hope. Circulation 2004;109:III44–49. 18. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2998–3007.

34

19. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149–1158. 20. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2005;366: 895–906. 21. Sever P, Dahlöf B, Poulter N et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2006;27:2982–2988. 22. Messerli FH, Pinto L, Tang SSK et al. Impact of systemic hypertension on the cardiovascular benefits of statin therapy – a meta-analysis. Am J Cardiol 2008;101:319–325. 23. Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med 2005;165:1147–1152. 24. Flack JM, Victor R, Watson K et al. Improved attainment of blood pressure and cholesterol goals using single-pill amlodipine/ atorvastatin in African Americans: the CAPABLE trial. Mayo Clin Proc 2008;83:35–45. 25. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007;25:1105–1087.

LETNÍ ŠKOLA HYPERTENZE EVROPSKÉ SPOLEČNOSTI PRO HYPERTENZI Annecy, Francie, 13.–19. září 2008

Marek Ballon, Robert Prosecký, Ján Rosa Samozřejmě nechyběla ani všemi očekávaná přednáška s tématem francouzského paradoxu. Vedle odborného programu jsme se (rádi) účastnili i méně formální části kurzu. Byli jsme pozváni na krátkou návštěvu do letního domu prof. Malliona, absolvovali jsme audienci u starosty města Annecy a nechyběla ani ochutnávka místních vín.

Historické centrum města Annecy Jak je již tradicí, i letos uspořádala Evropská společnost pro hypertenzi týdenní kurz, který je určen pro mladé lékaře a výzkumníky se zájmem o patofyziologii, epidemiologii, diagnostiku a léčbu vysokého krevního tlaku. Tato letní škola hypertenze se konala v krásném prostředí města Annecy, které bychom mohli nazvat francouzskými Benátkami. Kombinace tyrkysově modrého jezera Lac d‘Annecy a okolních vrcholů Horního Savojska vytvořila nezapomenutelnou atmosféru, jako stvořenou pro načerpání nových odborných poznatků i navázání osobních kontaktů s ostatními účastníky. Kurz je každoročně organizován prof. Renatou Cífkovou, koordinátorkou celého projektu, zastupující Evropskou společnost pro hypertenzi, letos ve spolupráci s prof.  Jean-Michel Mallionem. Odborný program byl velice pestrý a zajímavý, zahrnoval nejrůznější aspekty genetiky, patofyziologie, diagnostiky a léčby arteriální hypertenze, které byly prezentovány předními evropskými odborníky.

Česko-slovenská výprava při recepci na radnici pořádané starostou města Annecy; zleva: Ján Rosa (Praha), Marek Ballon (Hradec Králové), Katarína Bobocká (Bratislava), Renata Cífková (Praha), Robert Prosecký (Brno), Kamil Pahuli (Košice) Kromě možnosti seznámit se s nejnovějšími poznatky z oblasti arteriální hypertenze nám tato akce umožnila výměnu zkušeností s kolegy z jiných zemí, osobní poznání předních představitelů evropské hypertenze i z méně formální stránky a v neposlední řadě navázaní nových přátelství. Za možnost zúčastnit se tohoto kurzu patří naše poděkování České a Evropské společnosti pro hypertenzi a nadačnímu fondu Galena.

35

ADVANCED COURSE ON HYPERTENSION POŘÁDANÝ EUROPEAN SOCIETY OF HYPERTENSION Courmayeur, Itálie, 7.–14. března 2009 Marie Jozífová, Branislav Štrauch praxi. Díky tomu, že všichni přednášející patří ke špičce ve svém oboru, byla to velmi užitečná akce, což podtrhly i neformální diskuse v příjemné a tvůrčí atmosféře. Díky navázání neformálních vztahů mezi účastníky může jejich spolupráce pokračovat i v budoucnu. Všichni zúčastnění byli doporučeni svými národními hypertenzními společnostmi na základě svého životopisu a seznamu odborných prací. Zde vybíráme z nejzajímavějších sdělení: prof. G. Mancia (Itálie) se zabýval otázkou, zda je potřeba aktualizovat stávající evropská doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze. Prof. R. Cífková se věnovala problematice epidemiologie hypertenze, v dalším sdělení se věnovala hypertenzi v těhotenství, kde pro doporučení léčby chybí větší klinické studie a velkým problémem je i omezený výběr vhodných antihypertenziv v některých zemích. Prof. G. Parati (Itálie) prezentoval doporučení pro domácí a 24hodinové měření krevního tlaku a v praktické části „How to?“ bylo možné dovědět se více o správném postupu při hodnocení výsledků 24hodinového monitorování TK a přenosu výsledků domácího měření TK prostřednictvím telefonu. Velkou pozornost vzbudilo téma renovaskulární hypertenze, jímž se mimo jiné zabýval prof. H. Haller

Ve dnech 7.–14. 3. 2009 uspořádala Evropská společnost pro hypertenzi již pošesté kurz hypertenze pro pokročilé v městečku Courmayeur, nacházející se v krásném vysokohorském prostředí údolí Aosta v západních Alpách, na úpatí nejvyššího vrcholu Evropy Mont Blanc. Celkem bylo přítomno 41 účastníků z 21 převážně evropských zemí. Vedoucí kurzu byla již tradičně prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., která se své role zhostila na výbornou, což všichni účastníci dali najevo. Program kurzu byl velmi bohatý, s důrazem na poznatky důležité pro klinickou

36

v oblasti genomiky a proteomiky hypertenze, a dále o celoevropském výzkumném projektu InGenious HyperCare, kterého se účastní i Pracoviště preventivní kardiologie IKEM a II. interní klinika FN Plzeň. Prof. G. Rossi (Itálie) shrnul poslední poznatky v oblasti endokrinní hypertenze, s důrazem na její nejčastější formu, primární hyperaldosteronismus. Zajímavou součástí programu byl rozbor kazuistik připravených některými účastníky kurzu. Tradičně byli pozváni i někteří předsedové národních společností pro hypertenzi, za ČR se účastnil předseda České společnosti pro hypertenzi prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc. Panelová diskuse zúčastněných prezidentů byla věnována problematice implementace evropských guidelines v jednotlivých zemích, resp. vytváření národních guidelines a jejich odlišností. Velkým přínosem pro účastníky byla možnost vzájemné výměny

Pohled z lanovky na Punta Helbronner (Německo) – proběhla živá diskuse týkající se zejména indikace intervencí na renálních tepnách ve světle nepříliš povzbudivých výsledků posledních studií, zkoumajících jejich úspěšnost a přínos pro pacienty. Prof. K. Narkiewicz (Polsko) přednesl vysoce aktuální problematiku obstrukční spánkové apnoe jako jedné z častých forem sekundární hypertenze a dále hovořil o významu aktivity sympatického nervového systému u hypertenze. Prof. S. Laurent (Francie) jako známý odborník v oblasti tuhost tepen (arterial stiffness) se věnoval významu této problematiky v oblasti hypertenze (stanovení kardiovaskulárního rizika u hypertoniků i k hodnocení účinnosti antihypertenzní terapie) a v praktické sekci „How to?“ názorně předvedl, jak lze vyšetřit vlastnosti tepen pomocí přístroje Sphygmocor. Prof. S. Kjeldsen (Norsko) se zabýval jednak terapií hypertenze ve stáří, dále nefarmakologickou terapií hypertenze a v sekci „How to?“ se věnoval problematice správného postupu při plánování a provádění velkých klinických studií. Prof. A. Coca (Španělsko) se ve své přednášce

Zleva: Ingrid Toft (Norsko), Marie Jozífová (ČR) a Istvan Barna (Maďarsko) na vrcholu Aiguille du Midi (3 843 m) zabýval problematikou hypertenze a cévních mozkových příhod. Prof. A. Dominiczak (Velká Británie) informovala o nejnovějších poznatcích v oblasti genetiky, konkrétně

informací nejen o diagnostických a terapeutických postupech a zkušenostech z jednotlivých zemí, ale i o specifikách a problémech národních zdravotnických systémů.

37

KALENDÁŘ

O D B O R N Ý C H A KC Í 2009 XVII. VÝROČNÍ SJEZD ČESKÉ KARDIOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 10. – 13. května 2009, Brno

19TH EUROPEAN MEETING ON HYPERTENSION 12. – 16. června 2009, Miláno, Itálie

EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY CONGRESS 29. srpna – 2. září 2009, Barcelona, Španělsko

ARTERY 9 10. – 12. září 2009, Cambridge, Velká Británie

LETNÍ ŠKOLA HYPERTENZE ESH 19. – 25. září 2009, Smolenice, Slovenská republika



XXVI. KONFERENCE ČESKÉ SPOLEČNOSTI PRO HYPERTENZI XVIII. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY PREVENTIVNÍ KARDIOLOGIE ČKS XIV. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY SRDEČNÍ SELHÁNÍ ČKS 1. – 3. října 2009, Mikulov

14TH ANNUAL MEETING OF THE EUROPEAN COUNCIL FOR CARDIOVASCULAR RESEARCH (ECCR) 9. – 11. října 2009, La Colle sur Loup – Nice, Francie

2010

EUROPEAN SOCIETY OF HYPERTENSION ADVANCED COURSE ON HYPERTENSION 13. – 20. března 2010, (místo konání bude upřesněno později), Itálie

EUROPREVENT 2010 5. – 8. května 2010, Praha

20TH EUROPEAN MEETING ON HYPERTENSION 18. – 22. června 2010, Oslo, Norsko

23RD SCIENTIFIC MEETING OF THE INTERNATIONAL SOCIETY OF HYPERTENSION 26. – 30. září 2010, Vancouver, Kanada

38

Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, www.krka.si MAYER McCANN

Pečujeme o Vaše zdraví. Učinit Vaše zvláštní okamžiky ještě bohatšími a šťastnějšími je základem našeho poslání jako farmaceutické společnosti. Cesta, kterou se ubíráme, je dlážděna vědeckými znalostmi, špičkovou technologií a výrobky umožňujícími žít zdravý život. Vlastní budoucnost vidíme ve vedoucím postavení mezi výrobci farmaceutických generik.

Žít zdravý život.

Sponzor bulletinu Hypertenze

KRKA ČR, s.r.o. Sokolovská 79/192, 186 00 Praha 8 – Karlín Tel.: +420 221 115 115 Fax: +420 221 115 116

www.krka.cz

Vydavatel: VIDA99 Plzeň E–mail: [email protected] Redakční rada: prof. MUDr. Jan Filipovský CSc., doc. MUDr. Milan Grundmann, CSc., prof. MUDr. Karel Horký, DrSc., prof. MUDr. Jiří Widimský sr., DrSc., prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc., Šéfredaktorka: prof. MUDr. Renata Cífková, CSc. Grafická úprava: Lenka H. Böhmová DTP & Tisk: Dragon Press s.r.o. ISSN: 1211-9679 Náklad: 5 000 výtisků. Neprodejný výtisk.