Rezistentní hypertenze

ročník 25 | číslo 2/2015

kardioblok

Rezistentní hypertenze MUDr. Zuzana Šomlóová, Ph.D.; prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.

Souhrn Šomlóová Z, Widimský J. Rezistentní hypertenze. Remedia 2015; 25: 103–108. Hypertenze je definována jako rezistentní, když navzdory terapii alespoň trojkombinací antihypertenziv včetně diuretik a i přes změnu životního stylu není dosaženo hodnot krevního tlaku nižších než 140/90 mm Hg. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze má za následek zvýšený výskyt subklinického orgánového postižení a následných kardiovaskulárních komplikací. V klinické praxi je důležité odlišit od rezistentní hypertenze stavy tzv. pseudorezis‑ tence. Častou příčinou pseudorezistence je nedostatečná spolupráce pacienta – non‑compliance s léčbou, syndrom bílého pláště, užívání léků a látek zvyšujících krevní tlak, nepoznaná sekundární etiologie hypertenze, komorbidity nebo špatný výběr a chybné dávkování antihypertenziv. U pacientů s rezistentní hypertenzí bychom se měli snažit ovlivnit všechny okolnosti, které mohou přispívat k rezistenci na léčbu: doporučit změnu životního stylu, vyloučit interferující medikaci a optimalizovat antihypertenzní léčbu. Z nefarmakologické léčby můžeme doporučit omezení příjmu soli ve stravě, omezení konzumace alkoholu, redukci hmotnosti, pravidelnou fyzickou aktivitu a zanechání kouření. Ve farmakoterapii využíváme vícečetnou kombinaci anti‑ hypertenziv vždy s diuretikem, nejlépe thiazidového nebo thiazidu podobného typu, neměli bychom zapomínat ani na včasné přidání spironolactonu. Nejčastější chybou v terapii rezistentní hypertenze je vynechání diuretika nebo jeho nedostatečná dávka, nezahájení léčby spironolactonem a podávání kombinace antihypertenziv ze stejné skupiny.

Přehledy, názory, diskuse

Centrum pro léčbu hypertenze, III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze

Klíčová slova: rezistentní hypertenze – pseudorezistence – nefarmakologická terapie – farmakologická terapie – renální denervace – stimulace baroreceptorů.

Summary Somloova Z, Widimsky J. Resistant hypertension. Remedia 2015; 25: 103–108. Hypertension is considered resistant when the blood pressure does not fall below 140/90 mmHg despite using a three‑combination antihypertensive treatment including diuretics and appropriate lifestyle changes. Uncontrolled hypertension leads to subclinical organ damage with subsequent car‑ diovascular complications. In clinical practice, it is important to distinguish between true resistant hypertension and pseudoresistant hypertension. Common causes of pseudoresistant hypertension are non‑compliance with therapy, white coat syndrome, use of drugs and substances increasing blood pressure, undiscovered secondary hypertension, comorbidities or a wrong choice and dosage of antihypertensive drugs. In patients with resistant hypertension, we should try to influence all the circumstances that may contribute to resistance to treatment. We should recommend lifestyle changes, elimination of interfering medication, and optimization of antihypertensive treatment. In non‑pharmacological therapy, we can recommend dietary salt restriction, restriction of alcohol consumption, weight reduction, regular physical activity, and smoking cessation. In pharmacological treatment, we prescribe multiple‑combination antihypertensive therapy always with a diuretic, preferably thiazides or thiazid‑like diuretics; we should not forget to add spironolactone on time. The most common mistake in the treatment of resistant hypertension is omission or insufficient dose of diuretics, omission of spironolactone, and combination of antihypertensive drugs from the same group. Key words: resistant hypertension – pseudoresistance – non‑pharmacological treatment – pharmacological treatment – renal denervation – barore‑ ceptor stimulation.

Rezistentní hypertenze

Příčiny pseudorezistence

Hypertenze je definována jako rezistentní, když terapie alespoň trojkombinací antihy‑ pertenziv včetně diuretik ani doprovodná změna životního stylu nestačí k tomu, aby bylo dosaženo hodnot krevního tlaku nižších než 140/90 mm Hg [1]. U starších hypertoniků s izolovanou systolickou hy‑ pertenzí je rezistence na léčbu definová‑ na jako přetrvávání systolického krevního tlaku nad hodnotou 140 mm Hg navzdory podávání trojkombinace léků s využitím diuretik [2]. Prevalence rezistentní hypertenze se uvádí v rozmezí 5–30 %, tento rozptyl může být způsoben výběrem zkoumané popu‑ lace, charakterem daného pracoviště (např. ambulantní nespecializovaná praxe, interní, kardiologická, nefrologická ambulance, spe‑ cializovaná centra atd.) [2]. Od hypertenze označované jako „true resistant“ je nutné odlišit stavy tzv. pseudorezistence.

Častou příčinou pseudorezistence je non‑ ‑compliance s léčbou. Z výsledků studií vyplývá, že až 40 % pacientů s nově dia‑ gnostikovanou hypertenzí svévolně ukončí svoji antihypertenzní terapii během prvního roku léčby [3] a v průběhu dalších 5–10 let pokračuje v léčbě pouze necelých 40 % ne‑ mocných z původního souboru [4]. Non‑compliance s terapií lze potvrdit pomocí kvantitativního stanovení antihyper‑ tenziv v séru. Dle poslední studie provedené v našem centru jsme náhodným odběrem krve na kvantitativní stanovení koncentrace antihypertenziv pomocí kapalinové chroma‑ tografie překvapivě zjistili, že mezi pacienty vyšetřenými ambulantně pro rezistentní hy‑ pertenzi je 23 % s částečnou non‑compliance s léčbou a 24 % pacientů neužívá ani jedno z doporučených antihypertenziv. Celková prevalence non‑compliance u ambulantních pacientů představovala tedy až 47 %. Nejnižší

compliance se prokázala u mladších nezaměst‑ naných pacientů s nižším vzděláním. Nejčas‑ tější byla u pacientů non‑compliance s terapií doxazosinem, spironolactonem a hydrochlo‑ rothiazidem. Z výsledků vyplývá, že potvrzení compliance s terapií je důležitým krokem před zahájením intenzivního vyšetřovacího procesu u pacientů s rezistentní hypertenzí [5]. U nemocných s rezistentní hypertenzí je dále důležité vyloučit syndrom bílého pláště (obr. 1). Je to stav, kdy má pacient vysoký krevní tlak v ordinaci na rozdíl od normál‑ ního nebo mnohem nižšího krevního tlaku v domácím prostředí. Syndrom bílého pláště se vyskytuje asi u 20–30 % pacientů s tzv. rezistentní hypertenzí [6,7]. Výskyt syndro‑ mu bílého pláště ovlivňují tyto faktory: věk, ženské pohlaví a nekuřáctví. Prevalence je nižší v případě, že kontrola krevního tlaku v ordinaci je založena na jeho opakovaném měření nebo když je krevní tlak měřen zdra‑ votní sestrou [8].


103


kardioblok

Ranní vizita lékaře

160 Naměřené hodnoty TK (mm Hg)


200

120

80

40 Systolický TK Střední arteriální TK Diastolický TK 13

17

21

1 Denní doba (hodiny)

5

9

13

Obr. 1 Syndrom bílého pláště. TK – krevní tlak

Rezistenci na léčbu může ovlivňovat i řada faktorů životního stylu, jako jsou obe‑ zita nebo velké přírůstky hmotnosti, nad‑ měrná konzumace alkoholu (i v podobě nárazového pití) a vysoký příjem sodíku, dále Tab. 1 Léčiva a látky zvyšující krevní tlak Látky se sympatomimetickým účinkem, např. kofein, kokain, efedrin, methylendioxymethamfetamin – extáze Glukokortikoidy, mineralokortikoidy Nesteroidní antirevmatika Ciclosporin, tacrolimus Erythropoetin Hormonální antikoncepce Inhibitory MAO Ergotamin Agonisté dopaminových receptorů – bromocriptin Tricyklická antidepresiva Analoga octreotidu Alkohol, nikotin Potraviny s vyšším obsahem tyraminu, např. zrající sýry, víno typu chianti, banány, kuřecí játra atd. Lékořice inhibitory MAO – inhibitory monoaminooxidázy Podle [9] – Widimský, 2003

104


přítomnost komorbidit (diabetes mellitus, obstrukční spánková apnoe nebo chronické onemocnění ledvin) nebo užívání léků a látek zvyšujících krevní tlak (tab. 1) nebo i špatný výběr a chybné dávkování antihypertenziv. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze má za následek zvýšený výskyt subklinického orgánového postižení a následných kardio‑ vaskulárních komplikací. K mylné diagnóze rezistentní hypertenze může vést i nesprávná technika měření krev‑ ního tlaku. Nejčastěji se setkáváme s nedodr‑ žením dostatečně dlouhého klidu před mě‑ řením nebo s použitím nesprávné velikosti manžety. Příliš malá manžeta může hodnotu krevního tlaku nadhodnocovat, příliš velká naopak podhodnocovat [10]. U pacientů s rezistentní hypertenzí by‑ chom se měli snažit ovlivnit všechny okol‑ nosti, které mohou přispívat k rezistenci na léčbu. Doporučit změnu životního stylu, vyloučit interferující medikaci, optimalizovat antihypertenzní léčbu a v případě nadále ne‑ dostatečně kontrolované hypertenze zvážit eventuální sekundární etiologii hypertenze (endokrinní etiologie – např. primární hyper‑ aldosteronismus, feochromocytom, Cushin‑ gův syndrom, renoparenchymatózní a re‑ novaskulární hypertenze atd.). Při podezření na sekundární etiologii hypertenze je vhodné odeslat pacienta do specializovaného centra.

Nefarmakologická léčba Vhodné změny životního stylu jsou základem pro prevenci hypertenze a jsou důležité i v její

léčbě, neměly by však způsobit zpoždění far‑ makologické léčby. Klinické studie ukazují, že účinky cílených změn životního stylu na krevní tlak mohou být ekvivalentní monoterapii anti‑ hypertenzivy a mohou přispět ke zlepšení kon‑ troly hypertenze u již léčených pacientů. Nevý‑ hodou nefarmakologické terapie hypertenze je nízká úroveň adherence pacientů k navr‑ hovaným změnám. Doporučované změny životního stylu, které se ukázaly být schopné snížit krevní tlak, jsou uvedeny níže [1]. Omezení příjmu soli ve stravě Existují důkazy o příčinné souvislosti mezi příjmem soli a hodnotami krevního tlaku. Nadměrná konzumace soli může přispět k rezistentní hypertenzi. Mezi mechanismy spojující příjem soli a hodnotu krevního tlaku patří zvýšení extracelulárního obje‑ mu a zvýšení periferní vaskulární rezistence částečně způsobené i aktivací sympatiku. Obvyklý příjem soli se pohybuje v mnoha zemích v rozmezí 9–12 g/den. V několika studiích bylo prokázáno, že snížení příjmu soli na 5 g/den snižuje hodnoty systolického tlaku u hypertoniků o 4–5 mm Hg [11–13]. Účinek omezení příjmu sodíku je vyšší v černošské populaci, u starších lidí, u pa‑ cientů s diabetes mellitus, metabolickým syn‑ dromem nebo s chronickým onemocněním ledvin, u kterých může omezení konzumace soli dokonce snížit počet i dávku antihyper‑ tenziv [12]. Na individuální úrovni není snadné do‑ sáhnout snížení příjmu soli v potravě, protože


kardioblok

Jiná dietní opatření V dietě je doporučována zelenina, nízko‑ tučné mléčné výrobky, jídla s vyšším obsa‑ hem vlákniny, celozrnné produkty, bílkoviny z rostlinných zdrojů se sníženým obsahem nasycených tuků a cholesterolu. Úprava stravy by měla být doprovázena dalšími změnami životního stylu. Srovnání jen sa‑ motné diety a kombinace diety a cvičení ukázalo, že dieta v kombinaci se cvičením a redukcí hmotnosti vedla k výraznějšímu poklesu krevního tlaku a zmenšení levé srdeční komory [15]. Pokud jde o spotřebu kávy, nedávná metaanalýza dostupných studií doložila, že tyto studie nejsou dosta‑ tečně kvalitní na to, aby umožnily jakékoliv doporučení pro pití kávy nebo proti němu v souvislosti s hypertenzí [1]. Redukce hmotnosti Hypertenze úzce koreluje se zvýšenou tělesnou hmotností a redukcí hmotnosti dochází k poklesu krevního tlaku. Snížení hmotnosti v průměru o 5,1 kg snižuje prů‑ měrné hodnoty systolického krevního tlaku (STK) o 4,4 mm Hg a diastolického krevního tlaku (DTK) o 3,6 mm Hg [16]. Dle posledních studií se doporučuje jako optimální index tělesné hmotnosti (BMI, body mass index) 22,5–25 kg/m2 nebo v pásmu mírné nadváhy [1]. Při hubnutí by měl být uplatněn multidis‑ ciplinární přístup, který zahrnuje výživové poradenství a pravidelné cvičení, aby bylo možné udržení hmotnosti v dlouhodobém horizontu. Pravidelné cvičení Epidemiologické studie naznačují, že pra‑ videlná aerobní fyzická aktivita může být výhodná nejenom pro prevenci a léčbu hypertenze, ale vede také ke snížení kardio‑

Kouření Kouření je významným rizikovým faktorem kardiovaskulární mortality. Vykouření jedné cigarety způsobuje akutní zvýšení krevního tlaku a tepové frekvence přetrvávající déle než 15 minut v důsledku stimulace nervo‑ vého systému na centrální i periferní úrovni. Kouřením dochází i ke změnám plazmatic‑ kých koncentrací katecholaminů a ke zhor‑ šení baroreflexů [1,18]. Studie s 24hodinovým monitorováním krevního tlaku ukázaly, že jak normotonici, tak kuřáci s neléčenou hy‑ pertenzí mají vyšší denní hodnoty krevního tlaku než nekuřáci. Je tedy vhodné doporučit všem kuřákům zanechání kouření. I u moti‑ vovaných pacientů jsou však programy pro odvykání kouření úspěšné po jednom roce pouze z 20–30 % [1].

Farmakoterapie Ve farmakoterapii máme k dispozici čtyři základní skupiny antihypertenziv: blokátory systému renin‑angiotensin‑aldosteron ozna‑ čovaného zkratkou RAA (do této skupiny řa‑ díme inhibitory ACE a blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II – sartany), dlouhodo‑ bě působící blokátory kalciových kanálů,

diuretika a beta‑blokátory. Další skupiny léčiv (centrálně působící antihypertenziva a alfa‑blokátory) jsou vhodné teprve tehdy, když se nedaří dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku pomocí kombinace základ‑ ních skupin antihypertenziv. Kombinovaná terapie by měla být pro každého pacienta volena individuálně s ohledem na jeho věk, pohlaví a komorbidity [19]. Inhibitory ACE Inhibitory ACE (angiotensin‑converting enzyme inhibitors, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu) mají vedle svého antihypertenzního působení i kardiopro‑ tektivní, vazoprotektivní a renoprotektivní účinek a příznivě ovlivňují metabolismus cukrů [19]. Zlepšují prognózu u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Pro léčbu hypertenze volíme léčiva s delším biologickým poločasem, která umožňují dáv‑ kování jednou denně (perindopril, cilazapril, lisinopril, ramipril, trandolapril).


Konzumace alkoholu Vztah mezi konzumací alkoholu, hodno‑ tou krevního tlaku a výskytem hypertenze je lineární. Pravidelná konzumace alkoholu vyvolává zvýšení krevního tlaku u léčených hypertoniků. Zatímco mírná konzumace al‑ koholu nemusí škodit, posun od mírného k nadměrnému pití, nejenom pravidelnému, ale i nárazovému, je spojen jak se zvýšením krevního tlaku, tak i se zvýšeným rizikem cévní mozkové příhody [1]. Studie PATHS zkoumala vliv snižování konzumace alko‑ holu na hodnoty krevního tlaku. Interveno‑ vaná skupina pacientů měla po 6 měsících o 1,2/0,7 mm Hg nižší krevní tlak než kontrol‑ ní skupina [14]. Pacienti s arteriální hypertenzí by měli být poučeni, že doporučená denní dávka alkoholu u mužů je 20–30 g a u žen 10–20 g. Celková spotřeba alkoholu by ne‑ měla překročit 140 g týdně u mužů a 80 g u žen [1].

vaskulárního rizika a mortality. Metaanalýzy randomizovaných studií ukázaly, že aerobní vytrvalostní trénink snižuje klidovou hod‑ notu STK u hypertoniků o 6,9 mm Hg a DTK o 4,9 mm Hg [17]. Hypertonici by měli být poučeni, aby alespoň 30 minut denně 5–7 dní v týdnu prováděli středně intenzivní dynamické aerobní cvičení (chůze, jogging, jízda na kole nebo plavání). Z jiných forem cvičení se dá doporučit i dynamický odporo‑ vý trénink prováděný dvakrát až třikrát týdně, který prokázal nejenom následné výrazné snížení krevního tlaku, ale i zlepšení meta‑ bolických parametrů. Izometrické cvičení se nedoporučuje, avšak máme k dispozici data jen z několika málo studií [1].

Blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II Blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (blokátory AT1, sartany) mají stejné indikace jako inhibitory ACE [19]. Studie ONTARGET ukázala, že telmisartan není v sekundární prevenci u nemocných s vysokým kardio‑ vaskulárním rizikem inferiorní ramiprilu, při‑ čemž je lépe tolerován pro menší množství nežádoucích účinků, které jsou srovnatelné s nežádoucími účinky provázejícími podá‑ vání placeba [20]. Blokátory kalciových kanálů Blokátory kalciových kanálů jsou také univer‑ zální antihypertenziva, která jsou metabolic‑ ky neutrální, ale hůře tolerovaná pro častější výskyt nežádoucích účinků (periferní otoky, flush), jež jsou však závislé na dávce a často ustoupí po jejím snížení [19].

∆ STK = 21,9 (95% CI 20,8; 23,0) 160 Průměrné hodnoty TK (mm Hg)

80 % spotřeby soli tvoří „skrytá sůl“ z průmy‑ slově vyrobených potravin.

156,9 135,1

140 120

∆ DTK = 9,5 (95% CI 9,0; 10,1)

100

85,3

75,8

80 60 40 20 0 Po

Před STK

Před

Po DTK

Obr. 2 Studie ASCOT – průměrné hodnoty STK a DTK před léčbou a po léčbě spironolactonem; podle [21] – Dahlöf, et al., 2005. CI – interval spolehlivosti; TK – krevní tlak; DTK – diastolický krevní tlak; STK – systolický krevní tlak


105


Diuretika Mezi základní antihypertenziva patří i diure‑ tika s dlouhodobým účinkem, především sul‑ fonamidová (thiazidová a nethiazidová), která působí v distálním tubulu ledvin. Kromě účin‑ ku v ledvinách mají také vazodilatační účinek. Jejich nejčastější použití je v kombinované léčbě hypertenze, protože potencují účinek dalších antihypertenziv. Vzhledem k nežá‑ doucím účinkům (hypokalemie, hyperuri‑ kemie, hyponatremie), jež závisejí na dávce, se snažíme používat dávky na dolní hranici terapeutického rozmezí, ale u rezistentní hypertenze jsou namístě i vysoké dávky dle tolerance pacienta v rámci kombino‑ vané léčby. Kličková diuretika (furosemid) se používají jako antihypertenziva pouze při významně snížené glomerulární filtraci (< 0,5 ml/s/1,73 m2). U pacientů s rezistentní hypertenzí přidáváme k léčbě i antagonisty mineralokortikoidních receptorů, spirono‑ lacton v dávce 12,5–50 mg. V kombinované léčbě má své místo i amilorid [19]. Beta‑blokátory Beta‑blokátory snižují ze všech základních antihypertenziv nejméně centrální (aortální) krevní tlak. Dle posledních dat se ukazuje, že beta‑blokátory snižují výskyt kardiovaskulár‑ ních komplikací oproti jiným základním anti‑ hypertenzivům méně, ale přesto statisticky významně. V léčbě hypertenze bychom měli preferovat vysoce kardioselektivní přípravky s co nejdelším biologickým poločasem, jako jsou nebivolol, bisoprolol, retardované for‑ my metoprololu nebo betaxolol. Výhodou některých beta‑blokátorů může být i jejich současné působení na receptory α. Beta‑blo‑ kátory by se měly v současné době používat hlavně v kombinované léčbě, zejména při hypertenzi spojené s manifestní ischemickou chorobou srdeční, s chronickým srdečním selháním nebo u hypertoniků s anxiózními stavy, protože tato léčiva mají i psychorela‑ xační účinky [19]. Další antihypertenziva Další skupiny antihypertenziv, jako jsou blo‑ kátory periferních receptorů α (doxazosin) a centrálně působící antihypertenziva (mo‑ xonidin, rilmenidin, urapidil), jsou indikovány jen v kombinaci s ostatními antihypertenzivy.

Kombinovaná terapie V kombinované terapii je nejvíce preferova‑ nou kombinací současné podávání inhibitorů ACE či sartanů a blokátorů kalciových kanálů na základě výsledků studie ASCOT [21,22]. Účinná je i kombinace inhibitorů ACE/sartanů s diuretikem, jak vyplývá z výsledků studie ACCOMPLISH [22]. V léčbě rezistentní hy‑ pertenze se uplatňují hlavně trojkombinace a vícečetné kombinace antihypertenziv, tato kombinovaná léčba by měla vždy obsahovat diuretikum. Za trojkombinaci s nejširším po‑ užitím je považována kombinace inhibitorů

106


24hodinový STK Rozdíl ve změně –0,5 (–6,1; 5,2) p = 0,87

200 180

Změna oproti výchozím hodnotám –8,6 (–11,8; –5,3) p < 0,001

24hodinový DTK Rozdíl ve změně –1,1 (–4,3; 2,0) p = 0,48

Změna oproti výchozím hodnotám –8,1 (–12,7; –3,4) p = 0,001

Změna oproti výchozím hodnotám –5,7 (–7,9; –3,4) p < 0,001

Změna oproti výchozím hodnotám –4,5 (–6,8; –2,3) p = 0,001

RD

PHAR

160 Hodnoty TK (mm Hg)


kardioblok

140 120 100 80 60 RD Výchozí stav

PHAR Stav po 6 měsících

95% CI

Obr. 3 Výsledky studie PRAGUE‑15, porovnání průměrných hodnot 24hodinového monitorování TK na začátku studie a po 6 měsících mezi denervovanými pacienty a pacienty ve skupině s inten‑ zifikovanou farmakologickou léčbou; podle [33] – Rosa, et al., 2015. CI – interval spolehlivosti; TK – krevní tlak; DTK – diastolický krevní tlak; STK – systolický krevní tlak; RD – renální denervace; PHAR – skupina s intenzifikovanou farmakologickou léčbou

ACE/sartanů s blokátorem kalciových kanálů a diuretikem. V kombinované léčbě se klade důraz na maximální využívání fixních kom‑ binací, které zlepšují adherenci nemocných k terapii – menší počet tablet a jednodušší dávkování vedou k lepší spolupráci při léčbě [19]. V léčbě hypertenze máme nyní v ČR k dispozici řadu kombinovaných přípravků (inhibitor ACE/sartan + diuretikum, inhibitor ACE + blokátor kalciových kanálů, beta‑blo‑ kátor + diuretikum, beta‑blokátor + bloká‑ tor kalciových kanálů), nově je na trhu i fixní trojkombinace inhibitor ACE + blokátor kal‑ ciových kanálů + diuretikum. Pro širší kombi‑ novanou léčbu (čtyři a více antihypertenziv) nemáme dostatek dat z velkých studií, proto se řídíme klinickou situací, komorbiditami nemocného, účinností a tolerancí léčby u pacienta. V léčbě rezistentní hypertenze jsou dobré výsledky s podáváním antagonistů mineralokortikoidních receptorů, v našich podmínkách s podáváním spironolactonu. Eplerenon není schválen pro léčbu hyper‑ tenze. Dobrý účinek na krevní tlak lze pozo‑ rovat již při nízkých dávkách spironolactonu (12,5–50 mg/den) [19]. Tento efekt se dá vy‑ světlit nálezem vyšších koncentrací aldoste‑ ronu a zejména poměru aldosteron/renin i u řady pacientů s esenciální hypertenzí, u nichž se nevyskytuje primární hyperaldo‑ steronismus, a tyto zvýšené koncentrace mo‑ hou přispívat k rezistenci na léčbu. V rozsáhlé mortalitní studii ASCOT bylo 1 411 hyperto‑ niků léčeno spironolactonem v průměrné dávce 25 mg (maximální dávka činila 50 mg). Spironolacton byl přidáván jako čtvrtý lék do kombinace a medián doby podávání činil 1,3 roku. V průběhu léčby spironolactonem

došlo ke snížení průměrného krevního tlaku (STK/DTK) o 22/10 mm Hg (obr. 2). Snížení krevního tlaku po blokádě aldosteronových receptorů nebylo závislé na věku, pohlaví ani na přítomnosti kouření [21]. Výsledky této studie podporují i další klinická sledování [23,24]. Velmi dobrých výsledků je dosaho‑ váno přidáním spironolactonu ke kombinaci inhibitor ACE/sartan u pacientů s rezistentní hypertenzí [23].

Chyby v terapii hypertenze Bohužel i přes řadu studií a doporučení se v běžné klinické praxi často setkáváme s chybnými kombinacemi antihypertenziv. V poslední retrospektivní studii z našeho centra se ukazuje, že až 40 % pacientů s re‑ zistentní hypertenzí je léčeno neadekvátní kombinací antihypertenziv. V léčbě hypertenze, a nejenom rezistent‑ ní, se nedoporučuje rutinně podávat inhibi‑ tory ACE v kombinaci se sartany. Tato kombi‑ nace je spojena s vyšším rizikem nežádoucích účinků, vyšším výskytem renálního postižení a nedochází ke zvýšení antihypertenzního účinku, jak ukázaly studie ONTARGET a NE‑ PHRON‑D [20,25]. V terapii hypertenze ne‑ existují žádná data založená na důkazech ani o kombinaci více antihypertenziv blokujících systém RAA. Jedinou doporučenou kombi‑ nací v blokádě systému RAA je kombinace inhibitor ACE/sartan se spironolactonem, jejíž podávání prokázalo příznivý vliv na hodnoty krevního tlaku [23]. Velmi často je v léčbě těžké a rezistent‑ ní hypertenze opomíjeno diuretikum, které má v této indikaci své výsadní postavení, jedná se zejména o thiazidová a thiazidům podobná diuretika, jejichž dávku se doporu‑ čuje titrovat na maximální tolerovanou [1,19].


kardioblok

Invazivní terapie V dnešní době se často mluví o možnostech invazivní terapie rezistentní hypertenze. Mezi invazivní metody léčby patří renální dener‑ vace a stimulace karotických baroreceptorů. Renální denervace Renální denervace, radiofrekvenční ablace sympatických nervových vláken ve stěně renální arterie, by měla být dle doporučení České společnosti pro hypertenzi provádě‑ na výhradně jako výzkumná metoda [30]. K tomuto závěru dopomohly výsledky stu‑ die SYMPLICITY HTN‑3, kde renální dener‑ vace neměla větší účinek na krevní tlak než klamavá procedura v kontrolní skupině. Průměrné snížení STK za šest měsíců čini‑ lo 14,1 ± 24,0 mm Hg ve skupině po renální denervaci ve srovnání s 11,7 ± 26,0 mm Hg po klamavém výkonu (p = 0,26). Průměrné snížení STK při 24hodinovém monitorování krevního tlaku rovněž nedosáhlo statistické významnosti. Zároveň nebyl zjištěn statis‑ ticky významný rozdíl ve výskytu závažných komplikací [31,32]. Podobné výsledky prezentuje i studie PRAGUE‑15, která porovnává účinek renální denervace a intenzifikované farmakologic‑ ké terapie včetně léčby spironolactonem. Ve studii, jak ukazuje obr. 3, dosáhli pacienti po renální denervaci stejného snížení krevní‑ ho tlaku jako pacienti, kterým byla podávána intenzifikovaná farmakologická léčba [33]. Vzhledem k zatím negativním výsledkům studií s renální denervací není v současné době žádný důvod k zavádění renální dener‑ vace do rutinní klinické praxe [32].

Stimulace baroreceptorů Stimulace baroreceptorů je další výzkum‑ nou metodou v léčbě hypertenze. Zdá se, že při dlouhodobé stimulaci karotického sinu pomocí implantovaných zařízení lze snížit hodnoty krevního tlaku u pacientů i s rezis‑ tentní hypertenzí [1]. Nicméně zatím není k dispozici dostatek větších studií o přízni‑ vém působení ani o možných nežádoucích účincích stimulace baroreceptorů, takže zatím zůstává tato metoda vyhrazena pro výzkumné účely.

Závěr


Právě nedostatečné dávkování představuje častou chybu v klinické praxi. V léčbě rezis‑ tentní hypertenze nemají kličková diuretika svoje místo, pokud se nejedná o pacienta s renální insuficiencí nebo o pacienta se srdečním selháním. Kličková diuretika mají krátký eliminační poločas a měla by být podávána alespoň dvakrát denně, protože intermitentní natriuréza při užívání jednou denně může vést k reaktivní retenci sodíku zvýšením aktivity systému RAA s následnou nedostatečnou kontrolou krevního tlaku [26]. Centrálně působící antihypertenziva a al‑ fa‑blokátory bychom měli do terapie přidávat jen po vyčerpání kombinací léků z hlavních skupin (inhibitory ACE/sartany, blokátory kalciových kanálů, beta‑blokátory, diuretika). V kombinované léčbě je vhodné vyhnout se kombinaci urapidilu s jinými centrálně působícími antihypertenzivy, aditivní efekt na krevní tlak je většinou minimální, ale rizi‑ ko rozvoje nežádoucích účinků je mnohem vyšší [19]. V klinické praxi se často zapomí‑ ná, že methyldopa nemá indikaci v léčbě rezistentní hypertenze. Jedinou indikací pro podávání methyldopy k léčbě hypertenze je hypertenze v těhotenství. Často podceňovanou a v běžné klinic‑ ké praxi málo předepisovanou skupinou antihypertenziv jsou periferní alfa‑bloká‑ tory, u kterých byl prokázán dobrý účinek v léčbě rezistentní hypertenze [27,28]. Závě‑ ry studie ALLHAT publikované v minulosti, kde byl u pacientů léčených doxazosinem zaznamenán vyšší výskyt hospitalizací pro srdeční selhání, se v žádných dalších studiích nepotvrdily [27–29].

Rezistentní hypertenze, nedosažení hodnot krevního tlaku nižších než 140/90 mm Hg navzdory léčbě trojkombinací antihyperten‑ ziv včetně diuretika, je velkým terapeutic‑ kým problémem nejen v ambulancích pro léčbu hypertenze, ale i v ambulancích praktických lékařů a specialistů. V klinické praxi je důležité odlišit od rezistentní hy‑ pertenze stavy tzv. pseudorezistence, jako jsou non‑compliance s léčbou, syndrom bílého pláště, užívání léků a látek zvyšujících krevní tlak, nepoznaná sekundární etiolo‑ gie hypertenze, komorbidity nebo špatný výběr a chybné dávkování antihyperten‑ ziv. V terapii je důležité doporučit nejenom změnu životního stylu, vyloučit interferují‑ cí medikaci, ale především optimalizovat antihypertenzní léčbu. Zde se uplatňuje podávání kombinace antihypertenziv, vždy včetně diuretika – nejlépe thiazido‑ vého nebo thiazidu podobného typu, a je důležité nezapomínat ani na včasné přidání spironolactonu.

Literatura [1] Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hyper‑ tension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31: 1281–1357. [2] Widimský J jr. Rezistentní hypertenze: stručný přehled rizikových faktorů. in Arteriální hyperten‑ ze – současné klinické trendy X, roč. 2012. Praha: Triton, 2012. [3] Mazzaglia G, Mantovani LG, Sturkenboom MC, et al. Patterns of persistence with antihypertensive medi‑ cations in newly diagnosed hypertensive patients in Italy: a retrospective cohort study in primary care. J Hypertens 2005; 23: 2093–2100. [4] Štrauch B, Chytil L, Kurcová I, et al. Jak posoudit non‑compliance k farmakoterapii u těžké rezistentní hypertenze? Cor Vasa 2011; 53: 429–432. [5] Strauch B, Petrák O, Zelinka T, et al. Precise assess‑ ment of noncompliance with the antihypertensi‑ ve therapy in patients with resistant hypertension using toxicological serum analysis. J Hypertens 2013; 31: 2455–2461. [6] Brown MA, Buddle ML, Martin A. Is resistant hy‑ pertension really resistant? Am J Hypertens 2001; 14: 1263–1269. [7] Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, et al. Effects of time of day of treatment on ambulatory blood pressure pattern of patients with resistant hypertension. Hypertension 2005; 46: 1053–1059.

[8] Dolan E, Stanton A, Atkins N, et al. Determinants of white‑coat hypertension. Blood Press Monit 2004; 9: 307–309. [9] Widimský J. Sekundární hypertenze. Vyd. 1. Praha: Triton, 2003. [10] Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. Resistant hy‑ pertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008; 51: 1403–1419. [11] Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, et al. Lifesty‑ le interventions to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials. J Hypertens 2006; 24: 215–233.

with exercise and weight loss on blood pressure and cardiovascular biomarkers in men and women with high blood pressure: the ENCORE study. Arch Intern Med 2010; 170: 126–135. [16] Neter JE, Stam BE, Kok FJ, et al. Influence of weight reduction on blood pressure: a meta‑analysis of randomized controlled trials. Hypertension 2003; 42: 878–884. [17] Cornelissen VA, Fagard RH. Effects of endurance training on blood pressure, blood pressure‑regu‑ lating mechanisms, and cardiovascular risk factors. Hypertension 2005; 46: 667–675. [18] Grassi G, Seravalle G, Calhoun DA, et al. Mechanisms responsible for sympathetic activation by cigarette smoking in humans. Circulation 1994; 90: 248–253.

[12] Graudal NA, Hubeck‑Graudal T, Jürgens G. Effects of low‑sodium diet vs. high‑sodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cho‑ lesterol, and triglyceride (Cochrane Review). Am J Hypertens 2012; 25: 1–15.

[19] Filipovský J, Widimský J jr., Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Hypertenze & kardiovaskulární prevence 2012; 3: 1–16.

[13] Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009; 54: 475–481.

[20] ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, J. Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559.

[14] Cushman WC, Cutler JA, Hanna E. Prevention and Treatment of Hypertension Study (PATHS): effects of an alcohol treatment program on blood pressure. Arch Intern Med 1998; 158: 1197–1207. [15] Blumenthal JA, Babyak MA, Hinderliter A, et al. Effects of the DASH diet alone and in combination

[21] Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive re‑ gimen of amlodipine adding perindopril as requi‑ red versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo‑Scandinavian C ardiac Outcomes Trial‑Blood Pressure Lowering Arm


107


kardioblok (ASCOT‑BPLA): a multicentre randomised contro‑ lled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.


[22] Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hyper‑ tension in high‑risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417–2428. [23] Alvarez‑Alvarez B, Abad‑Cardiel M, Fernandez‑Cruz A, Martell‑Claros N. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the renin‑angiotensin‑aldosterone sys‑ tem. J Hypertens 2010; 28: 2329–2335. [24] Václavík J, Sedlák R, Plachy M, et al. Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): a randomized, double‑ ‑blind, placebo‑controlled trial. Hypertension 2011; 57: 1069–1075. [25] Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903. [26] Ernst ME, Moser M. Use of diuretics in patients with hypertension. N Engl J Med 2009; 361: 2153–2164. [27] Chapman N, Chang CL, Dahlöf B, et al. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system as

108


third‑line antihypertensive therapy on blood pres sure and lipids in the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Circulation 2008; 118: 42–48. [28] Black HR, Keck M, Meredith P, et al. Controlled‑relea‑ se doxazosin as combination therapy in hyperten‑ sion: the GATES study. J Clin Hypertens Greenwich Conn 2006; 8: 159–166. [29] The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High‑Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin‑Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997. [30] Widimský P, Filipovský J, Widimský J, et al. Expert consensus statement of the Czech Society of Car‑ diology and the Czech Society of Hypertension on catheter‑based sympathetic renal denervation procedures (RDN) in the Czech Republic. Cor Vasa 2012; 54: e108–e112. [31] Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW, et al., SYMPLICITY HTN‑3 Investigators. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014; 370: 1393–1401.

[32] Bakris GL, Townsend RR, Liu M, et al., a SYMPLICITY HTN‑3 Investigators. Impact of renal denervation on 24‑hour ambulatory blood pressure: results from SYMPLICITY HTN‑3. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 1071–1078. [33] Rosa J, Widimský P, Toušek P, et al. Randomized comparison of renal denervation versus intensified pharmacotherapy including spironolactone in true‑ ‑resistant hypertension: six‑month results from the PRAGUE‑15 study. Hypertension 2015; 65: 407–413.

Doručeno do redakce: 30. 3. 2015 Přijato k publikaci: 27. 4. 2015 MUDr. Zuzana Šomlóová, Ph.D. Centrum pro léčbu hypertenze III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2 e‑mail: [email protected]

Rezistentní hypertenze

Recommend Documents