Hypertenze. Hypertenze

Hypertenze Hypertenze Hypertenze bulletin eské spole nosti pro hypertenzi

Obsah HeartScore nově v české pc verzi (str. 3) Ohlédnutí za konferencí v Mikulově (str. 6) Mikulov, 1. – 3. října 2009

Pozvání do Mariánských Lázní (str. 9) Mariánské Lázně, 7. – 9. října 2010

Přehodnocení evropských doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze (str. 11) Výsledky velkých klinických studií (str. 14) KYOTO HEART Study (str. 14) HEAAL (str. 19) RE-LY a PLATO (str. 22) ONTARGET (str. 26) ARBITER 6-HALTS (str. 32)

Letní škola hypertenze ESH (str. 34) Zámek Smolenice, Slovensko, 19. – 25. září 2009 ESH Advanced Course on Hypertension (str. 36) St. Moritz, Švýcarsko, 6. – 13. března 2010

Kalendář akcí (str. 38)

XIII. ročník

1/2010 1/2010 1/2010

Vážené kolegyně, vážení kolegové, Dostáváte první číslo letošního bulletinu České společnosti pro hypertenzi. Jeho součástí je CD s interaktivním programem HeartScore v české verzi. Tento program Vám jednoduchým způsobem umožní stanovit a graficky zobrazit absolutní riziko kardiovaskulárního onemocnění u Vašich pacientů. Přehledně je znázorněn příspěvek ovlivnitelných rizikových faktorů k celkovému riziku. Naleznete v něm i tradiční ohlédnutí za výroční konferencí naší společnosti, která se konala v příjemném prostředí Mikulova v říjnu loňského roku. Na podzim roku 2009 vydala Evropská společnost pro hypertenzi přehodnocení stanoviska k některým aspektům doporučených postupů diagnostiky a léčby arteriální hypertenze. Stručně Vám tento materiál představíme. Prezentujeme i výsledky některých zajímavých klinických studií jako je KYOTO HEART Study, HEAAL, představíme i studie RE-LY, PLATO, ARBITER 6-HALTS a nabídneme retrospektivní analýzu vztahu systolického krevního tlaku k riziku kardiovaskulárních příhod ze studie ONTARGET. Vážené kolegyně, vážení kolegové, je mou milou povinností pozvat Vás všechny na výroční konferenci naší společnosti do Mariánských lázní (7.–9. října 2010). Věřím, že se Vám program konference v příjemném lázeňském prostředí bude líbit a budu se těšit na setkání s Vámi.

Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc. předseda České společnosti pro hypertenzi

V Praze dne 25. srpna 2010

www.hypertension.cz Navštivte internetové stránky České společnosti pro hypertenzi!

2

HeartScore NOVĚ V ČESKÉ PC VERZI Renata Cífková Program HeartScore® v české verzi představuje elektronickou a interaktivní verzi tabulek rizika SCORE, které byly vytvořeny pro Českou republiku na základě mortalitních dat ÚZIS a údajů o základních rizikových faktorech kardiovaskulárních onemocnění, získaných vyšetřením reprezentativních vzorků populace v rámci studií Czech MONICA a Czech post-MONICA.

HeartScore nově v české PC verzi Program HeartScore® odhaduje riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin vzhledem k věku, pohlaví, kuřáctví, systolickému krevnímu tlaku a hodnotám celkového cholesterolu nebo poměru celkového cholesterolu a HDL-cholesterolu.

Technické požadavky a doporučení ►► Samostatný program HeartScore® je určen výhradně k použití na PC. ►► Program HeartScore® byl vyvinut k použití na webovém prohledávači Internet Explorer 6 a vyšší verze, a pro obrazovku s rozlišením 1 024 x 768 pixelů. ►► Program HeartScore® je pro zdravotníky zdarma.

3

Jak HeartScore® instalovat? Pokyny pro instalaci programu jsou v angličtině, proto uvádíme stručný návod v češtině. ►► Vložte instalační CD do mechaniky počítače. ►► Některé operační systémy vyžadují potvrzení spuštění programu, v takovém případě se řiďte pokyny operačního systému a instalaci potvrďte. ►► Po krátké úvodní sekvenci se na Vašem monitoru objeví uvítání instalace programu HeartScore®. Pokračujte kliknutím na tlačítko Next (obrázek č. 1). ►► V dalším kroku můžete vybrat cílovou složku, do níž bude program nainstalován. Nejste-li si jisti, kam chcete program nainstalovat, nebo jste spokojeni s automaticky vybraným umístěním, pokračujte kliknutím na tlačítko Install (obrázek č. 2).

Obrázek č. 1

Obrázek č. 2

►► Během několika málo sekund proběhne instalace programu. Po jejím úspěšném dokončení pokračujte kliknutím na tlačítko Next (obrázek č. 3). ►► Instalace je tímto dokončena, chcete-li program ihned spustit (doporučeno), nechte zatrženo pole Run HeartScore now a klikněte na tlačítko Finish (obrázek č. 4). ►► Při úvodním spuštění programu budete vyzváni k provedení volby základního nastavení. Toto provedete jednoduchým vybráním položky Czech Republic v rozbalovací nabídce a kliknutím na tlačítko OK. Tímto krokem přecházíte do české verze programu HeartScore®.

Obrázek č. 3

4

Obrázek č. 4

Doporučení pro pacienta Absolutní riziko KVO je zobrazeno ve sloupcovém grafu a příspěvek ovlivnitelných rizikových faktorů k celkovému riziku na kruhovém grafu. Očekávaný účinek intervence se vypočítává na základě údajů z velkých randomizovaných klinických studií v oblasti hypertenze a hypercholesterolémie. Na konci vyšetření může lékař vytisknout pacientovi doporučení odpovídající jeho aktuálnímu rizikovému profilu (obrázek č. 5). Pravidelné aktualizace budou k dispozici na adrese: www.HeartScore.org

Obrázek č. 5

5

OHLÉDNUTÍ ZA KONFERENCÍ V MIKULOVĚ Mikulov, 1. – 3. října 2009

Miroslav Souček studie Czech post-MONICA. Pracovní skupina Srdeční selhání sestavila sekci nazvanou Srdeční selhání a ICHS. Sesterská sekce sestávala ze čtyř bloků, v nichž zaznělo celkem 16 přednášek. Dále bylo prezentováno 16 posterů, obsahující vlastní sdělení mladých lékařů.

Začátkem října se v atraktivních prostorách mikulovského zámku konala XXVI. konference České společnosti pro hypertenzi (ČSH) a současně XVIII. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie České kardiologické společnosti (ČKS) a XIV. konference pracovní skupiny Srdeční selhání ČKS. Užitečné poznatky pro klinickou praxi si zde předávali nejen lékaři, ale čtvrtým rokem také sestry, pracující v těchto oborech.

Úvodní blok přednášek zahájili prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., předseda organizačního výboru konference, a prof. MUDr. Jiří Widimský jr, CSc., předseda České společnosti pro hypertenzi (ČHS). Současně zde poprvé prezentovali výsledky společné studie KOHYBA. Prof. V. Monhart se věnoval úrovni kontroly hypertenze u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Kolektiv autorů z IKEM Praha (M. Bürgelová) prezentoval výsledky 5letého sledování žijících dárců ledvin, jehož cílem bylo ozřejmit výskyt hypertenze a případných orgánových komplikací. Podle autorů je dárcovství ledviny bezpečné, i přes výskyt hypertenze (v celém souboru bylo na začátku 30 % a na konci 52 % hypertoniků). V přednášce Maligní hypertenze v 21. století upozornil J. Ceral na to, že i v dnešní době, přestože

Zájem o diagnostiku a léčbu hypertenze, která patří k nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním, potvrdila svou účastí i řada zahraničních odborníků. Ukazuje se, že dosažení cílových hodnot krevního tlaku patří i v 21. století stále k aktuálním medicínským problémům.

Odborný program Odborný program byl sestaven z jednotlivých sekcí: Léčba hypertenze, Hypertenze, Diabetes mellitus a metabolický syndrom, HOT lines, Experimentální hypertenze, Sekundární hypertenze, Varia. Preventivní kardiologii byly věnovány dva bloky: Současné postavení neinvazivní diagnostiky ICHS a Výsledky

6

Slavnostní zahájení konference prof. MUDr. Miroslavem Součkem, CSc. za přítomnosti MUDr. Oldřicha Ryšavého, člena rady Krajského úřadu Jihomoravského kraje, a starosty města Mikulova Rostislava Koštiala.

v uplynulém roce. První místo obsadila J. Seidlerová (Plzeň): Adducin a jeho vztah ke kardiovaskulárnímu systému. Na druhém místě se umístili O. Šeda (Praha) a B. Štrauch (Praha) a na třetím místě Z. Vaňourková (Praha). V rámci slavnostního bloku přednesla R. Cífková přednášku s názvem Prevalence, znalost, léčba a kontrola hypertenze v ČR. Dlouhodobé trendy a současný stav. Ze zahraničních hostů vystoupil J. Fodor (Ottawa, Kanada): Jak vysvětlit kanadský úspěch v léčbě hypertenze. Výsledky z provincie Ontario, dále A. Januszewicz (Varšava, Polsko): National Polish Registry of Pheochromocytoma, B. Stanek (Vídeň, Rakousko): Estrogens and the endothelium a J. Strametz-Juranek (Vídeň, Rakousko): Women’s hypertension – do we treat women properly?

Sesterská sekce v Sala terrena.

se jedná spíše o vzácnost, se lze s touto nejtěžší formou těžké hypertenze s orgánovým postižením v klinické praxi setkat. Ve druhém dopoledním bloku zazněly přednášky s problematikou diabetes mellitus a metabolického syndromu (D. Krusová, J. Málková, B. Nussbaumerová, E. Sovová, J. Špác, T. Šuláková). V bloku HOT lines byla představena studie BEAUTIFUL (J. Vítovec) a studie ONTARIO I a II (J. Špinar). První blok pracovní skupiny Preventivní kardiologie nesl název Současné postavení neinvazivní diagnostiky ICHS. Byly předneseny následující přednášky: EKG zátěžové testy (K. Lefflerová), Echokardiografie (A. Linhart), Nukleární kardiologie (O. Lang), CT a MR (M. Aschermann). Na závěr bloku proběhla panelová diskuze.

V odpoledním bloku preventivní kardiologie byly prezentovány výsledky studie Czech post-MONICA (R. Cífková, A. Linhart, J. Filipovský, P. Wohlfahrt, J. Bruthans). Sobotní dopoledne bylo věnováno přednáškám v bloku Varia (J. Rosa, J. Seidlerová, J. Widimský, V. Teplan, O. Mayer jr., P. Vysočanová, T. Seeman, O. Mayer sr.). Sesterská sekce je pořádána na těchto konferencích již čtvrtým rokem a stala se tedy v podstatě tradicí. Tento trend bude organizátory i nadále podporován. V letošním roce bylo přes 90 zájemců. Přednášky probíhají vždy druhý den. Původně šlo jen o dopolední program, ale zájem byl natolik velký, že byl vymezen větší časový prostor, nyní se jedná o celodenní sekci. V letošním roce bylo prezentováno celkem 16 sdělení.

V sekci Srdeční selhání a ICHS zazněly přehledové přednášky (L. Špinarová, L. Hošková, J. Špinar) a výsledková sdělení (E. Ozábalová, J. Godava, Š. Farský, P. Hanuš, O. Ludka, M. Felšöci, J. Widimský sr.). Druhý den byl zahájen přednáškami z oblasti experimentální hypertenze (A. Hlaváčová, L. Kopkan, M. Pravenec, M. Pintérová, J. Zícha, B. Majtan). Následoval blok Sekundární hypertenze se sledem přednášek (Z. Musil, R. Holaj, T. Zelinka, Z. Šomlóová, B. Štrauch, O. Petrák).

Slavnostní blok ČSH Brodovu přednášku s názvem Přínos profesora Broda k patogenezi a terapii hypertenze v odstupu padesáti let přednesl K. Horký. Poté následovalo předávání cen ČSH za nejlepší publikovanou práci nebo soubor prací

Společenský program Společenský program probíhal po oba dny v prostorách mikulovského zámku a díky výborné atmosféře končil vždy v pozdních hodinách.

7

Závěr Na celé konferenci bylo registrováno 550 účastníků, z toho téměř 100 sester; dále necelých 100 zástupců firem. Organizačně vše dobře zvládla pořádající firma Meritis s.r.o. Patří jí poděkování za velmi dobrou organizaci celé konference. Na závěr bychom rádi poděkovali následujícím partnerům a sponzorům konference:

Generální sponzor KRKA ČR s.r.o.

Hlavní sponzoři (v abecedním pořadí) Abbott Laboratories, s.r.o. Berlin-Chemie Menarini Group

Sponzoři (v abecedním pořadí) Boehringer Ingelheim, spol. s r.o. Celimed, s.r.o. Pfizer, spol. s r.o. Sanofi-aventis, s.r.o. SERVIER, s.r.o. ZENTIVA, a.s.

8

Vystavovatelé (v abecedním pořadí) Apotex (ČR), spol. s r.o. AstraZeneca Czech Republic, s.r.o. BTL zdravotnická technika, a.s. EGIS, s.r.o. HARTMANN-RICO a.s. HOSPIMED s.r.o. HYPERTENZE.EU, s.r.o. Lázně Libverda, a.s. Medica Healthworld, a.s. Medical Tribune CZ, s.r.o. medisap, s.r.o. Medopharm s.r.o. MERCK SHARP & DOHME IDEA, INC. Novartis Czech Republic s.r.o. NYCOMED s.r.o. Orion Oyj, organizační složka PRO.MED.CS Praha, a.s. Gedeon Richter Solvay Pharma s.r.o.

POZVÁNÍ DO MARIÁNSKÝCH LÁZNÍ XXVII. konference České společnosti pro hypertenzi XIX. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS XV. konference pracovní skupiny Srdeční selhání ČKS Mariánské Lázně, 7. – 9. října 2010

Vážené kolegyně, vážení kolegové, dovolte mi, abych Vás pozval na XXVII. konferenci České společnosti pro hypertenzi, kterou již tradičně pořádáme ve spolupráci s pracovními skupinami Preventivní kardiologie a Srdečního selhání České kardiologické společnosti. Konference se bude konat v prostorách Casina v Mariánských Lázních, stejně jako v r. 2006. Mariánské Lázně nabízejí ideální podmínky pro naši odbornou konferenci, především dostatek prostoru pro odborný program i firemní prezentace a kvalitní ubytování. Věřím, že se sem rádi přijedete podívat a oceníte také klidné lázeňské prostředí a krásné městské parky, kde si můžete odpočinout po absolvování náročného pracovního programu. Program bude sestávat z výsledkových i souhrnných sdělení a bude zařazen také blok nejžhavějších novinek v našem oboru. Naším dlouhodobým záměrem je pořádat konference ve spolupráci s dalšími společnostmi, abychom se mohli věnovat mezioborové problematice. V letošním roce přijala naše pozvání Česká nefrologická společnost, která připraví jeden programový blok. Jsme rádi, že budeme moci mezi sebou uvítat také významné zahraniční hosty. Svou účast přislíbil Stéphane Laurent, bývalý prezident Evropské společnosti pro hypertenzi, významný farmakolog a hypertenziolog. Dalším hostem bude Gérard London, přední světový nefrolog českého původu a jeden z průkopníků studia tepenných vlastností u hypertenze a ledvinného selhání. Program bude dále zahrnovat již tradiční tematické okruhy a věřím, že bude zajímavý pro lékaře mnoha oborů: internisty, kardiology, nefrology, endokrinology a další specialisty a v neposlední řadě také praktické lékaře, kteří se starají o většinu nemocných s arteriální hypertenzí a na nichž do značné míry záleží, jak úspěšná je kontrola hypertenze v celé populaci. V minulých letech byla věnována

9

►► edukace nemocného a role výživy při kardiovaskulárním onemocnění ►► diabetes mellitus a onemocnění ledvin ve vztahu ke kardiovaskulárním chorobám ►► péče o nemocné s chronickým srdečním selháním ►► varia

Organizační výbor Prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc. předseda organizačního výboru

velká pozornost nemocným s hypertenzí a vysokým kardiovaskulárním rizikem a velké studie z poslední doby poskytly významné poznatky o léčbě těchto nemocných. V současnosti se pozornost obrací také k časným stádiím hypertenze a snažíme se hledat odpovědi na otázky, kdy a jak zahájit léčbu, jak předcházet rozvoji hypertenze a jejím orgánovým komplikacím, jak účinně uplatňovat režimová opatření v celospolečenském měřítku. Také této problematice se bude věnovat naše konference. Součástí konference bude také sekce pro nelékařské pracovníky, jíž se mohou zúčastnit zdravotní sestry, nutriční terapeutky, fyzioterapeuti, laborantky a další. Tito pracovníci hrají důležitou roli v péči o nemocné s chronickým kardiovaskulárním onemocněním a také v prevenci těchto nemocí. Jsme rádi, že tato část konference, která se mimochodem poprvé uskutečnila právě v Mariánských Lázních, je již plně zakotvena a že její úroveň je velmi dobrá. Vážené kolegyně a kolegové, věřím, že naše konference pro Vás bude zajímavá a že přispějete k její tradičně dobré úrovni velkým počtem svých aktivních příspěvků. Těším se na shledání v Mariánských Lázních.

Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc. předseda pracovní skupiny Srdečního selhání ČKS Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc. předsedkyně pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS

Možnosti přihlášení ►► on-line: www.gsymposion.cz ►► e-mailem: [email protected] ►► faxem: 222 516 013 ►► poštou: GALÉN-SYMPOSION s.r.o., Břežanská 10, 100 00 Praha 10

Organizační zajištění konference GALÉN-SYMPOSION s.r.o. Břežanská 10, 100 00 Praha 10 tel.: 222 518 535, fax: 222 516 013 e-mail: [email protected] [email protected] www.gsymposion.cz Hana Středová – organizace kongresu Miroslava Kubátová - organizace kongresu Andrea Pastorčáková, Pavel Dubitzký – registrace, ubytování

Předběžná témata

Informace o vlakovém a autobusovém spojení na www.idos.cz

►► léčba hypertenze ►► hypertenze a ledviny ►► hypertenze a tepny ►► srdce a hypertenze ►► endokrinní aspekty hypertenze ►► experimentální hypertenze ►► prevence hypertenze a jejích orgánových komplikací ►► epidemiologie hypertenze ►► preventivní kardiologie ►► srdeční selhání ►► varia

Výstava

Témata pro nelékařské pracovníky

Prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc.

►► metody měření krevního tlaku, vyšetřovací metody u nemocného s hypertenzí

10

Součástí kongresu je výstava farmaceutických firem a vydavatelů odborné literatury, která bude probíhat po celou dobu kongresu ve Společenském domě CASINO.

Společenský program 7. října 2010 – slavnostní večer, Společenský dům Casino 8. října 2010 – společenský večer, Společenský dům Casino

předseda organizačního výboru

Přehodnocení evropských doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze Jiří Widimský jr. Evropská společnost pro hypertenzi (ESH) uveřejnila v loňském listopadovém čísle časopisu Journal of Hypertension (2009;27:2121-2158) své stanovisko týkající se přehodnocení některých aspektů léčby arteriální hypertenze. Důvodem pro přehodnocení evropských doporučení z roku 20071 bylo publikování řady zajímavých studií během posledních dvou let, z nichž některé potvrzovaly dřívější stanoviska, jiné rozšiřovaly či modifikovaly stávající názory na terapii vysokého krevního tlaku (TK).2–8 Cílem přehodnocení doporučení léčby hypertenze ESH bylo tedy zainkorporovat nejdůležitější novinky a vytvořit tak přípravný materiál pro vydání nových doporučení ESH v budoucnu (nejspíše v roce 2011). Podobně jako v případě posledních ESH guidelines léčby hypertenze představuje i nynější text rozsáhlou stať publikovanou na 30 stránkách s dalšími 8 stránkami literatury. Zde stručně představujeme jen nejdůležitější závěry pro klinickou praxi.

Vyhodnocování kardiovaskulárního rizika a subklinické orgánové poškození Autoři textu podrobněji analyzují klinické přístupy k vyhodnocování celkového kardiovaskulárního rizika a rovněž se zabývají subklinickým orgánovým poškozením (SOP) . Nedávné prospektivní studie prokázaly pozitivní prognostický význam některých novějších ekg kritérií hypertrofie levé komory pro predikci kardiovaskulárních příhod (voltážová i zátěžová kriteria současně, výška kmitu R ve svodu a VL). Zvýšená rychlost pulzové vlny (jako ukazatele tuhosti velkých tepen) nad 12 m/s je provázena i významným zvýšením rizika kardiovaskulárních příhod. Zdá se, že pro predikci kardiovaskulárního rizika je přínosnější vypočítávat glomerulární filtraci (GF) podle vzorce MDRD, a nikoliv podle Cockrofta a Goulta. Přítomnost SOP typu hypertrofie LKS, aterosklerotických plátů v karotických tepnách, ztluštění intimy-medie, zvýšení tuhosti velkých tepen, mikroalbuminurie/proteinurie či snížení GF významně zvyšuje u hypertenze celkové kardiovaskulární riziko. Na druhé straně samotný nález známek SOP u normotenzních osob nemusí nutně znamenat významné zvýšení rizikového profilu daného pacienta. Jednoduše proveditelná vyšetření na přítomnost SOP (ekg, mikroalbu-

minurie, výpočet GF) by se měla provádět nejen při screeningu, ale i v průběhu léčby hypertenze.

Léčba hypertenze Zahajování farmakologické léčby Zahájení farmakologické léčby hypertenze je ve shodě s dřívějšími guidelines1 doporučováno v případě středně těžké a těžké hypertenze. U mírné hypertenze může být zahájení farmakologické léčby načasováno podle úrovně KV rizika. U nemocných s vysokým normálním TK (130-139/85-89 mm Hg) nejsou k dispozici dostatečné důkazy o příznivém ovlivnění kardiovaskulárního rizika antihypertenzní léčbou. Jedinou vhodnou indikací zahájení farmakologické antihypertenzní léčby je u vysokého normálního TK přítomnost diabetes mellitus se současnými známkami SOP. Podávání antihypertenziv může však u vysokého normálního TK oddálit rozvoj hypertenze. Z výsledků klinických studií není zatím jasné, zda u osob bez hypertenze po proběhlé kardiovaskulární příhodě je antihypertenzní léčba prospěšná.

Cílové hodnoty krevního tlaku u všech stupňů hypertenze je cílová hodnota TK ≤ 140/90 mm Hg. U starších osob však postrádáme důkazy o prospěchu snížení systolického TK pod 140 mm Hg. Dřívější doporučení snížit TK pod 130/80 mm Hg u diabetiků či u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem1 není v současnosti jednoznačně podpořeno klinickými studiemi. Post hoc analýzy těchto studií sice ukázaly progresivní snížení incidence kardiovaskulárních příhod při snížení TK k hranici 120/75 mm Hg, avšak díky malému aditivnímu přínosu a post hoc charakteru analýzy dat je jejich interpretace problematická. Na základě současných důkazů se tedy zdá být rozumné doporučovat snížení TK u hypertenze na hodnoty 130–139/80–85 mm Hg.1

Výběr antihypertenziv Velké metaanalýzy ukazují, že mezi pěti základními skupinami antihypertenziv (ACE-inhibitory, blokátory kalciových kanálů, diuretika, betablokátory a anta-

11

gonisté angiotenzinových receptorů/AT1-blokátory) neexistují významné rozdíly po stránce jejich antihypertenzního účinku či příznivého ovlivnění kardiovaskulárního rizika. Betablokátory jsou díky rozsáhlé meta-analýze 147 randomizovaných klinických studií9 či recentním datům z dlouhodobého sledování ve studii UKPDS6 považovány za rovnocennou skupinu antihypertenziv. Nejdůležitějším kardioprotektivním opatřením je snížení TK. Jedinou dostupnou novou skupinou antihypertenziv jsou přímé inhibitory reninu.

Kombinační léčba U velké většiny osob s hypertenzí je k adekvátní kontrole TK nezbytné podávat kombinační léčbu nejméně dvou antihypertenziv. Přidání antihypertenziva z jiné skupiny je z hlediska snížení TK a nižšího výskytu vedlejších účinků mnohem účinnějších než zdvojnásobení dávky jednoho léku.10 Kombinace dvou antihypertenzních látek, zejména používání fixní kombinace vedoucí ke zlepšení compliance, je vhodnou léčebnou strategií již při zahajování léčby hypertenze. Mezi vhodné dvojkombinace díky klinickým studiím patří ACE-inhibitory + blokátory kalciových kanálů7,11 či ACE-inhibitory s diuretiky.2 Za racionální a vhodnou alternativu lze rovněž považovat dvojkombinaci AT1-blokátor + blokátor kalciového kanálu či AT1-blokátor + diuretikum. Dvojkombinace diuretik + betablokátorů zvyšuje riziko nového diabetes mellitus, a je proto nevhodná u osob s vyšším rizikem vzniku tohoto onemocnění a u pacientů s již manifestním diabetes mellitus. Podávání dvojkombinace ACE-inhibitor + AT1-blokátor je zatíženo vyšším rizikem vzniku vedlejších účinků se sporným klinickým přínosem.3 Vhodnou indikaci pro tuto dvojkombinaci by mohla představovat přítomnost nefropatie s významnou proteinurií, klinický význam použití kombinace ACE-inhibitor + AT1-blokátor u těchto pacientů bude však vhodné potvrdit většími studiemi. Nejméně 20 % hypertoniků potřebuje ke kontrole TK alespoň trojkombinaci antihypertenzních látek. Za nejracionálnější trojkombinaci se považuje blokátor systému renin-angiotenzin (ACE-inhibitor nebo AT1-blokátor), blokátor kalciového kanálu a diuretikum.

Léčba hypertenze ve specifických situacích – starší osoby Hlavní skupiny antihypertenzních látek (ACE-inhibitory, betablokátory, blokátory kalciových kanálů, diuretika a AT1-blokátory) mají srovnatelný kardioprotektivní účinek bez ohledu na věk nemocných. Do klinických studií starších osob s hypertenzí byli zařazeni jen pacienti se vstupním systolickým TK nejméně 160 mm Hg a v případě prokazatelného přínosu antihypertenzní léčby nebyly hodnoty dosaženého systolického TK nižší než 140 mm Hg. Potřebujeme tedy důkazy z dalších

12

studií starších osob s nižším vstupním systolickým TK (mezi 140 a 160 mm Hg) a nižšími dosaženými cílovými hodnotami TK (pod 140 mm Hg). Ačkoliv takový důkaz dosud neexistuje, měl by být cílový systolický TK u starších osob pravděpodobně rovněž pod 140 mm Hg. Data ze studie HYVET8 prokázala prospěch antihypertenzní léčby i u hypertoniků ve věku 80 let a více. Je tedy vhodné pokračovat či nově zahájit antihypertenzní léčbu u spolupracujících osob i v této věkové skupině.

Léčba hypertenze u diabetes mellitus Farmakologická léčba hypertenze je u diabetes mellitus indikována v případě TK ≥ 140/90 mm Hg anebo u vysokého normálního TK a přítomnosti mikroalbuminurie či jiných známek SOP. Cílové hodnoty TK by na základě současných důkazů neměly být nižší než 130/80 mm Hg. Kombinační léčba je indikována u hypertenze a diabetes mellitus ve velké většině případů; vzhledem k nefroprotektivnímu účinku by měla vždy obsahovat blokátor systému renin-angiotenzin (ACEI nebo AT1-blokátor). Dobrá kontrola glykémie (cílové hodnoty HbA1c < 6,5 % dle stanoviska autorů) je prospěšná, zejména ve vztahu k výskytu mikrovaskulárních komplikací. Léčba diabetu by měla být zahajována opatrně s pravidelnou monitorací účinku jako prevence závažných epizod hypoglykémie. Antihypertenzní léčba má u diabetes mellitus nefroprotektivní účinky, zatímco data týkající se příznivého ovlivnění očních a neurologických komplikací jsou méně přesvědčivá.

Léčba hypertenze v dalších situacích Současné důkazy z klinických studií u dalších podskupin pacientů (cerebrovaskulární onemocnění, ischemická choroba srdeční, chronické srdeční selhání, fibrilace síní, hypertenze u žen) nevedou k zásadnějším změnám dřívějších doporučení.1

Komentář autora Jedná se o vynikající rozsáhlý text spíše typu review poskytující komplexní komentář k výsledkům posledních studií léčby hypertenze a metaanalýz. Každý čtenář jistě najde v textu mnoho užitečných poznatků, výsledků novějších studií, literárních odkazů apod. Domnívám se však, že text přehodnocení je příliš obsáhlý, málo názorný a navzdory stručným tabulkám postrádá mnohdy konkrétní doporučení či jednodušší návody nebo schémata pro naši každodenní praxi. Nepochybně velmi diskutabilní, a podle mého názoru i mylné, je doporučení autorů nerozlišovat antihypertenziva na léky prvé či druhé volby. Naopak vzhledem k současným důkazům je dle mého názoru nadále nezbytné považovat ACE-inhibitory, AT1-blokátory, blokátory kalciového kanálu, diuretika a betablokátory

za léky prvé volby vhodné pro monoterapii i kombinační léčbu arteriální hypertenze. Za léky druhé volby (převážně pro kombinační léčbu, jedinou výjimkou z tohoto pravidla je metyldopa u těhotných hypertoniček) by měly být i nadále považovány centrálně působící látky, alfablokátory a inhibitory reninu vzhledem k absenci důkazů o příznivém ovlivnění KV mortality a morbidity. V tomto kontextu je překvapivé, že o centrálně působících látkách a alfablokátorech není prakticky v textu žádná zmínka, jakoby tyto léky neexistovaly! Sporným bodem může být také doporučení uspokojivé kompenzace diabetu u hypertoniků (cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu 6,5 %). Ve shodě s autory přehodnocení, kteří plánují vydat nová doporučení až v roce 2011, se domnívám, že ještě nenazrál čas, aby Česká společnost pro hypertenzi vydávala zcela nová doporučení léčby hypertenze, prakticky necelé dva roky po prezentaci těch posledních.12 Nicméně je vhodné již nyní zahrnout důležité nové poznatky o léčbě hypertenze do našich každodenních praktických postupů.

Literatura 1. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. Guidelines Committee. J Hypertens 2007;25:1105-1187. 2. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-840. 3. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-1559.

5. Sleight P, Redon J, Verdecchia P, Mancia G, Gao P, Fagard R, Schumacher H, Weber M, Bohm M, Williams B, Pogue J, Koon T, Yusuf S, ONTARGET investigators. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens 2009;27:1360-1369. 6. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1565-1576. 7. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ, ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417-2428. 8. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ, HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358:1887-1898. 9. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:16651683. 10. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300. 11. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O‘Brien E, Ostergren J, ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005;366:895-906. 12. Widimský J jr, Cífková R, Špinar J, Filipovský J et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze verze 2007. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Cor Vasa 2008;50:K5-K22.

4. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N, Chan BP, Chen ST, Cunha L, Dahlof B, De Keyser J, Donnan GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvortsova V, Teal P, Toni D, VanderMaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon BW, PRoFESS Study Group. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008;359:12251237.

13

VÝSLEDKY VELKÝCH KLINICKÝCH STUDIÍ

KYOTO HEART Study Renata Cífková Studie KYOTO HEART byla poprvé přednesena na Evropském kardiologickém kongresu v roce 2009 v Barceloně, v sekci Hot lines. Komentář k této studii prezentoval ve stejné sekci Frank Ruschitzka ze Švýcarska. V úvodu svého sdělení prohlásil, že výsledky jsou příliš krásné na to, aby byly pravdivé („the results are too nice to be true“); to znamená, že studii výrazným způsobem zpochybnil. Cílem KYOTO HEART Study bylo zjistit, zda přidání valsartanu k obvyklé antihypertenzní léčbě u vysoce rizikových japonských pacientů s nedostatečně léčenou hypertenzí (TK ≥ 140/90 mm Hg) ovlivňuje kardiovaskulární příhody. Na designu a provedení studie se významným způsobem podílel Björn Dahlöf (Göteborg, Švédsko), a tak nepřekvapí, že byl použit PROBE design (Prospective, Randomized, Open-labeled, Blinded Endpoints). Právě otevřený design studie byl předmětem kritiky Franka Ruschitzky. Tento typ uspořádání studií byl s úspěchem použit u řady velkých klinických studií u hypertenze, provedených ve Skandinávii.

Do studie byli zařazeni japonští hypertonici se špatně léčenou hypertenzí (TK ≥ 140/90 mm Hg) po dobu nejméně čtyř týdnů, kteří měli současně minimálně jedno z následujících onemocnění: ►► ICHS (angina pectoris nebo infarkt myokardu v anamnéze před více než 6 měsíci) ►► cerebrovaskulární onemocnění (CMP nebo TIA v anamnéze před více než 6 měsíci) ►► ICHDK (bypass nebo PTA nebo gangréna nebo klaudikace + ABI < 0,8). Další podmínkou pro zařazení do studie byla přítomnost alespoň jednoho z následujících rizikových faktorů KVO: ►► diabetes mellitus 2. typu ►► kouření ►► dyslipidémie (LDL-cholesterol ≥ 140 mg/dl nebo HDL-cholesterol ≥ 40 mg/dl nebo triglyceridy ≥ 150 mg/dl nebo užívání hypolipidemik) ►► obezita (BMI ≥ 25 kg/m2) ►► EKG-známky hypertrofie levé komory.

Přidání valsartanu bez léčby nebo bez AT1-blokátorů

valsartan 40 – 80 mg

valsartan 160 mg

valsartan 160 mg + další antihypertenzivum (mimo ACEI a AT1-blokátory)

obvyklá dávka

vysoká dávka

vysoká dávka + další antihypertenzivum (mimo ACEI a AT1-blokátory)

Přidání dalšího antihypertenziva (mimo ACEI a AT1-blokátory)

měsíc -1

0 randomizace

Obrázek č. 1   Design studie

14

1

2

6

12

18

24

30

36

konec studie

Vstupní charakteristika nemocných valsartan n = 1 517

bez AT1-blokátoru n = 1 514

Věk, roky

66 (11)

66 (11)

Muži/ženy

861/656 (57/43 %)

867/647 (57/43 %)

Současný kuřák

341 (22 %)

332 (22 %)

Obezita (BMI ≥ 25 kg/m2)

593 (39 %)

584 (39 %)

ICHS

355 (23 %)

352 (23 %)

Cerebrovaskulární onemocnění

58 (4 %)

65 (4 %)

Srdeční selhání

84 (6 %)

109 (7 %)

Diabetes

401 (26 %)

406 (27 %)

Dyslipidémie

1065 (70 %)

1079 (71 %)

122 (8 %)

129 (9 %)

Systolický TK (mm Hg)

157 (14)

157 (14)

Diastolický TK (mm Hg)

88 (11)

88 (11)

Srdeční frekvence (tepů/min)

70 (18)

70 (16)

EF (%)

63 (10)

63 (9)

HDL-cholesterol (mg/dl)

55 (15)

55 (15)

LDL-cholesterol (mg/dl)

121 (31)

123 (31)

Triglyceridy (mg/dl)

147 (83)

150 (84)

Glykémie nalačno (mg/dl)

121 (43)

121 (43)

HbA1c (%)

6,1 (2,3)

6,0 (1,3)

0,87 (0,35)

0,84 (0,38)

Sodík (mEq/l)

142 (2,7)

142 (2,5)

Draslík (mEq/l)

4,5 (2,2)

4,3 (2,2)

EKG známky HLK

Sérový kreatinin (mg/dl)

Tabulka č. 1   Hodnoty jsou uvedeny jako průměr ± (SD) nebo počty (%).    BMI = body mass index; HLK = hypertrofie levé komory; TK = krevní tlak; EF = ejekční frakce

15

Medikaci při vstupu do studie valsartan n = 1 517

bez AT1-blokátoru n = 1 514

Inhibitor ACE

289 (19 %)

305 (20 %)

Blokátor kalciových kanálů

825 (54 %)

832 (55 %)

Alfablokátor

45 (3 %)

51 (3 %)

Betablokátor

264 (17 %)

277 (18 %)

Antagonisté aldosteronu

31 (2 %)

26 (2 %)

Thiazidová diuretika

52 (3 %)

45 (3 %)

Jiná diuretika

76 (5 %)

86 (6 %)

Statiny

491 (32 %)

503 (33 %)

Fibráty

35 (2 %)

30 (2 %)

219 (14 %)

202 (13 %)

Antikoagulancia

89 (6 %)

106 (7 %)

Antiagregancia

402 (26 %)

427 (28 %)

Perorální antidiabetika

Tabulka č. 2   Hodnoty jsou uvedeny jako počty (%).

Pacienti splňující kritéria pro zařazení byli náhodným způsobem rozděleni do skupin, ve kterých byl ke stávající medikaci přidán buď valsartan (v dávce 40–80 mg), nebo obvyklá antihypertenzní léčba (kromě inhibitorů ACE a AT1-blokátorů) ve standardní dávce. Pokud po čtyřech týdnech od randomizace nebylo dosaženo cílových hodnot TK (< 140/90 mm Hg; 130/80 mm Hg u pacientů s diabetem nebo renálním onemocněním), byla dávka valsartanu zvýšena na 160 mg denně. Ve skupině obvyklé antihypertenzní léčby byla dávka rovněž zvýšena (obrázek č. 1). Pokud ani po dvou měsících léčby nebylo dosaženo cílových hodnot, bylo povoleno k dosavadní léčbě v obou skupinách přidat další antihypertenziva s výjimkou ACE-inhibitorů a AT1-blokátorů.

►► akutní infarkt myokardu vyžadující hospitalizaci; diagnóza potvrzená EKG změnami a pozitivitou kardiospecifických enzymů ►► nový výskyt nebo progrese anginy pectoris (nutnost hospitalizace a přítomnost EKG změn a > 75% stenóza při koronarografii) ►► nový výskyt nebo progrese srdečního selhání (nutnost hospitalizace + přítomnost symptomů + dysfunkce LK potvrzená echokardiograficky) ►► disekující aneurysma aorty (nutnost hospitalizace + potvrzení diagnózy zobrazovacími metodami) ►► uzávěr tepen DK ►► akutní trombóza ►► nutnost dialýzy nebo zdvojnásobení sérového kreatininu

Primární sledované parametry byly definovány následovně: ►► CMP vyžadující hospitalizaci; diagnóza potvrzena CT nebo MR ►► TIA vyžadující hospitalizaci a vyšetření CT nebo MR, neurologický deficit < 24 hod.

Výsledky

16

Tabulka č. 1 ukazuje vstupní charakteristiky 3 031 pacientů, kteří byli randomizováni. Všichni pacienti byli Japonci a obě skupiny se v žádném ze sledovaných ukazatelů nelišily. Průměrná doba sledování činila 3,27 roku.

Krevní tlak (mm Hg)

200

180

160

140

120

100

80 valsartan

větev bez AT1-blokátorů

průměr ± SD

36

48

60 0

6

12

18

24

30

vstupní TK STK DTK

valsartan 157 ± 14 88 ± 11

42

měsíce

TK na konci studie

Non-ARB 157 ± 14 88 ± 11

valsartan 133 ± 14 76 ± 11

54

Non-ARB 133 ± 14 76 ± 10

Pravděpodobnost příhody (%)

Graf č. 1   Krevní tlak během studie Non-ARB = větev bez AT1-blokátorů

18 16 14 12 10

poměr rizik (HR) = 0,55 (95 % CI: 0,42–0,72); p = 0,00001 snížení poměru rizik = 45 %; NNT = 21

8 6 4 2 valsartan

0

6

12

18

24

30

větev bez AT1-blokátorů

36

42

48

měsíce

Počet pacientů valsartan Non-ARB

54

1 517 1 514

1 355 1 377

1 289 1 262

1 217 1 167

1 084 1 048

901 868

768 749

647 631

380 351

220 179

Graf č. 2   Kaplan–Meierovy křivky a vliv léčby na všechny sledované parametry Non-ARB = větev bez AT1-blokátorů; NNT = number needed to treat

17

valsartan

Non-ARB

počet pacientů s příhodou

/ 1000 pacientů –roků

počet pacientů s příhodou

/ 1000 pacientů –roků

Primární sledovaný parametr

83 (5,5 %)

18,7

155 (10,2 %)

Akutní IM

7 (0,5 %)

1,6

Angina pectoris

22 (1,5 %)

Srdeční selhání

Poměr rizik 0,25

0,5

1

2

HR

95 % CI

P

35,1

0,55

0,4 – 0,7

0,00001

11 (0,7 %)

2,5

0,65

0,2 – 1,8

0,39466

4,9

44 (2,9 %)

10,0

0,51

0,3 – 0,9

0,01058

12 (0,8 %)

2,7

26 (1,7 %)

5,9

0,65

0,3 – 1,3

0,20857

CMP

25 (1,6 %)

5,6

46 (3,0 %)

10,4

0,55

0,3 – 0,9

0,01488

Disektující aneurysma aorty

3 (0,2 %)

0,7

5 (0,3 %)

1,1

0,60

0,1 – 2,5

0,69987

Uzávěr tepen DK

11 (0,7 %)

2,5

12 (0,8 %)

2,7

0,99

0,4 – 2,4

0,98106

Nutnost dialýzy nebo zdvojnásobení sérového kreatininu

6 (0,4 %)

1,3

14 (0,9 %)

3,2

0,43

0,2 – 1,1

0,34666

Celková mortalita

22 (1,5 %)

4,9

32 (2,1 %)

7,2

0,76

0,4 – 1,3

0,32851

KV úmrtí

8 (0,5 %)

1,8

13 (0,9 %)

2,9

0,66

0,3 – 1,6

0,37121

Nový začátek diabetu

58 (5,2 %)

51,6

86 (7,7 %)

76,7

0,67

0,5 – 0,9

0,02817

Graf č. 3   Poměr rizik a intervaly spolehlivosti adj. na pohlaví, věk, diabetes, kouření, dyslipidémii a současnou antihypertenzní léčbu.    HR = poměr rizik (hazard ratio); CI = konfidenční interval; IM = infarkt myokardu; CMP = cévní mozkové příhody

Tabulka č. 2 ukazuje medikaci při vstupu do studie: 54-55 % pacientů dostávalo blokátory kalciových kanálů, 19-20 % inhibitory ACE, 17-18 % betablokátory, 8-9 % diuretika a 32-33 % statiny. Dyslipidémii mělo celkem 70,7 % pacientů, z nichž 46,4 % bylo léčeno statiny a 49 % bylo bez hypolipidemické léčby (s doporučeným omezením příjmu tuků). Krevní tlak byl příznivě ovlivněn v průběhu prvních 12 měsíců (graf č. 1). Graf č. 2 ukazuje Kaplan-Meierovy křivky pro primární sledovaný parametr, který byl zaznamenán v menší míře u pacientů, kterým byl k dosavadní léčbě přidán valsartan (83; 5,5 % versus 155; 10,2 %). Rozdíly byly nalezeny zejména ve snížení CMP (25 versus 42) a TIA (6 versus 4) a nižším výskytu anginy pectoris (22 versus 44) (viz definice primárních sledovaných parametrů).

Diskuse Frank Ruschitzka kritizoval, že příznivé výsledky pro valsartan jsou podloženy relativně „měkkými“ (soft) primárními sledovanými parametry, kdy měl na mysli TIA (rozdíly mezi skupinami nebyly signifikantní) a anginu pectoris, kterou však bylo nutno doložit hospitalizací, změnami na EKG a minimálně 75% stenózou při koronarografii.

18

Osobně se domnívám, že způsob, jakým Frank Ruschitzka komentoval výsledky KYOTO HEART Study, není akceptovatelný, protože autory nepřímo obvinil z toho, že výsledky nejsou pravdivé.

Závěry Valsartan snižuje u vysoce rizikové populace japonských hypertoniků riziko kardiovaskulárních příhod, zejména cévních mozkových příhod a anginy pectoris. Rozdíly ve sledovaných příhodách nelze vysvětlit rozdíly v hodnotách krevního tlaku. Studie poskytuje cennou informaci pro asijské populace, které mají obdobnou genetickou predispozici a životosprávu jako japonská populace.

Literatura 1. Sawada T, Yamada H, Dahlöf B, Matsubara H for the KYOTO HEART Study Group. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J 2009;40:24612469.

Studie HEAAL Vliv vysoké versus nízké dávky losartanu u srdečního selhání (Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure; HEAAL study: a randomised, double-blind trial) Jiří Vítovec, Lenka Špinarová Léky inhibujících systém renin – – angiotenzin – aldosteron spolu s betablokátory jsou u chronického srdečního selhání základem léčby. Na prvním místě jsou to inhibitory ACE nebo blokátory AT1-receptorů pro angiotenzin II - sartany, zvláště tam, kde inhibitory ACE vyvolají suchý, dráždivý kašel, ev. nemocní mají v anamnéze angioneurotický edém. Předmětem diskusí je stále velikost dávky, kdy se na jedné straně řídíme závěry klinických studií a na straně druhé možnými nežádoucími účinky, což v případě srdečního selhání je hypotenze, pokles renálních funkcí či hyperkalemie. Jedna z prvních studií publikovaná Pacherem a spol. srovnávala dvě dávky enalaprilu (10 vs 40 mg) z hlediska hemodynamiky, funkční klasifikace, zátěže a neurohumorálních působků po dobu 48 týdnů. Studie nebyla mortalitní, nicméně ukázala, že vyšší dávka enalaprilu zlepší symptomatologii srdečního selhání, ale co se týče hemodynamiky a neurohumorální aktivity, nebyl pozorován účinek dávky.1 Protože studie nesledovala úmrtnost, byla provedena multicentrická, dvojitě slepá mortalitní studie ATLAS s nízkou (2,5-5 mg) vs vysokou (35-37,5 mg) dávkou lisinoprilu. Celková mortalita nebyla rozdílná, ale v hospitalizacích, hlavně z důvodů zhoršeného srdečního selhání, byl výrazný přínos z vysoké dávky.2 Pro sartany taková velká srovnávací studie zatím chyběla. Tato skutečnost vedla k zahájení multicentrické randomizované dvojitě slepé studie HEAAL,3 která sledovala podávání vysoké a nízké dávky losartanu u pacientů se srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí levé komory rdeční, kteří netolerovali užívání ACE-inhibitorů.

Vstupní charakteristika nemocných Losartan 150 mg

Losartan 50 mg

n = 1 921

n = 1 913

66 (56–73)

66 (56–72)

1 338 (70 %)

1 353 (71 %)

535 (28 %)

535 (28 %)

Ischemická choroba srdeční

1 221 (64 %)

1 235 (65 %)

Hypertenze

1 149 (60 %)

1 143 (60 %)

595 (31 %)

604 (32 %)

II

1 327 (69 %)

1 330 (70 %)

III

583 (30 %)

569 (30 %)

IV

10 (1 %)

12 (1 %)

33 % (28–37)

33 % (27–37)

124/77

125/77

97,2 (80,4–115,8)

97,0 (79,7–114,9)

Celkový cholesterol (mmol/L)

4,8 (4,1–5,6)

4,8 (4,1–5,6)

Sartany při screeningu

1 483 (77 %)

1 457 (76 %)

626 (33 %)

602 (32 %)

Antiarytmika

173 (9 %)

224 (12 %)

Betablokátory

1 389 (72 %)

1 374 (72 %)

Blokátory Ca kanálu

212 (11 %)

223 (12 %)

Srdeční glykosidy

810 (42 %)

807 (42 %)

1 478 (77 %)

1 446 (76 %)

Blokátory aldosteronu

728 (38 %)

735 (38 %)

Kyselina acetylsalicylová

959 (50 %)

999 (52 %)

Věk (roky) Muži Fibrilace síní

Diabetes mellitus

Třída NYHA

EF (%) Krevní tlak (mm Hg) Kreatinin (μmol/L)

Léky při randomizaci Antitrombotika/antikoagulace

Diuretika

Tabulka č. 1   NYHA = New York Heart Association; EF = ejekční frakce.

19

Pacienti s první příhodou (%)

60

50 poměr rizik (HR) = 0,90 (95 % CI 0,82 – 0,99); p = 0,027

40

30

20

10 Losartan 50 mg

0

1

2

3

4

Losartan 150 mg

5

6

roky Počet pacientů Losartan 50 mg

1 646

1 422

1 277

1 126

644

Losartan 150 mg

1 684

1 493

1 344

1 205

711

Graf č. 1   Primární sledovaný parametr: celková mortalita a hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání   HR = poměr rizik (hazard ratio)

Počet nemocných, jejich charakteristika a cíle studie Do studie byli zařazeni pacienti se symptomatickým srdečním selháním, NYHA II-IV, s ejekční frakcí (EF) levé komory pod 40 %, kteří nesnášeli podávání ACE-inhibitorů. Důvodem pro intoleranci byl v 86 % kašel, v 7 % hypotenze, v 5 % gastrointestinální potíže, ve 3 % vyrážka, ve 2 % poruchy chuti, v 1 % hyperkalémie a rovněž v 1 % azotémie. Někteří pacienti měli více než jeden z těchto symptomů. Studie zahrnula celkem 3 846 pacientů, kteří byli randomizováni na nižší a vyšší dávku losartanu: 50 mg vs 150 mg. Průměrná dávka losartanu v rameni vyšší dávky byla 129 mg, v rameni nižší dávky 46 mg. Medián sledování byl 4,7 roku. Primární kombinovaný parametr byl definován jako celková mortalita nebo hospitalizace pro srdeční selhání, a řada dalších jako sekundární cíle. Charakteristika nemocných je uvedena v tabulce 1.

20

Výsledky Pacienti léčení vyšší dávkou losartanu měli nižší výskyt primárního sledovaného parametru, tj. celkové mortality nebo hospitalizací pro srdeční selhání (p < 0,027) (graf č. 1). Nejčastější příčinou úmrtí byla náhlá smrt (37 %), následovaná úmrtím na progresi srdečního selhání (24,2 %). Ze sekundárních sledovaných parametrů dosáhly statistické významnosti tyto parametry: hospitalizace pro srdeční selhání (p < 0,025), kardiovaskulární (KV) hospitalizace (p < 0,023), KV smrt nebo hospitalizace pro srdeční selhání (p < 0,011), KV smrt nebo KV hospitalizace (p < 0,034). Nebyl rozdíl v celkové mortalitě, KV mortalitě, celkových hospitalizacích a kombinovaném parametru mortality a KV hospitalizace (tabulka 2). Rovněž u pacientů léčených vyšší dávkou došlo k častějšímu subjektivnímu zlepšení klinického stavu.

Nežádoucí účinky Ve skupině léčených vyšší dávkou se častěji vyskytla hypotenze, hyperkalemie či zhoršení renálních funkcí, avšak tyto nežádoucí účinky nebyly důvodem pro časnější ukončení studie.

Primární a sekundární sledované parametry LOS 150 mg

LOS 50 mg

HR (95% CI)

p

828 (11,1 %)

889 (12,4 %)

0,90 (0,82–0,99)

0,03

Primární sledovaný parametr Celková mortalita nebo hospitalizace pro srdeční selhání

Sekundární sledované parametry Hospitalizace pro srdeční selhání

450 (6,0 %)

503 (7,0 %)

0,87 (0,76–0,98)

0,03

Kardiovaskulární hospitalizace

762 (11,5 %)

826 (12,9 %)

0,89 (0,81–0,98)

0,02

KV úmrtí či KV hospitalizace

942 (14,2 %)

1 003 (15,7 %)

0,91 (0,83–0,99)

0,034

698 (9,3 %)

771 (10,7 %)

0,88 (0,79–0,97)

0,011

1 237 (21,6 %)

1 269 (22,8 %)

0,95 (0,88–1,03)

0,24

Kardiovaskulární úmrtí

448 (5,4 %)

478 (5,9 %)

0,92 (0,81–1,05)

0,2

Všechny hospitalizace

1 079 (18,8 %)

1 097 (19,7 %)

0,96 (0,89–1,05)

0,38

635 (7,6 %)

665 (8,2 %)

0,94 (0,84–1,04)

0,24

KV úmrtí či hospitalizace pro srdeční selhání Celková mortalita nebo hospitalizace

Celková mortalita

Tabulka č. 2   LOS = losartan; HR = poměr rizik (hazard ratio); KV = kardiovaskulární.

Ve skupině léčených dávkou 150 mg losartanu došlo k poklesu systolického tlaku o 2,2 mm Hg a diastolického tlaku o 2,1 mm Hg, ve skupině léčené dávkou 50 mg to bylo 0,8 a 0,9 mm Hg. Tyto poklesy v krevním tlaku při srovnání mezi skupinami byly statisticky významné (p < 0,008 a p < 0,0001). Ve 12. měsíci se hladina sérového draslíku zvýšila ve skupině s vyšší dávkou o 0,02 mmol/l, zatímco ve skupině s nižší dávkou to bylo pouze o 0,01 mmol/l. Rozdíl mezi skupinami byl statisticky významný (p < 0,03). Draslík vyšší než 6 mmol/l však mělo pouze 20 pacientů (1 %) ve skupině s vyšší dávkou a 14 pacientů (1%) ve skupině s nižší dávkou (p < 0,32). Ve skupině s vyšší dávkou došlo k poklesu glomerulární filtrace o 6,1 ml/min/1,73 m2, zatímco ve skupině s nižší dávkou to bylo pouze o 0 1,9 ml/min/1,73 m2 (p < 0,0001). Po 12 měsících léčby se sérový kreatinin zdvojnásobil u 19 pacientů s vyšší dávkou (1 %) a u 9 pacientů (méně než 1 %) u nižší dávky (p < 0,06). Z důvodů nežádoucích účinků ukončilo léčbu srovnatelné množství pacientů v obou větvích: 148 s vyšší a 133 s nižší dávkou (p < 0,44).

Závěry Studie HEAAL představuje první studii, která řeší vztah mezi dávkou sartanů a klinickým vývojem u pacientů se srdečním selháním. Potvrdila skutečnost, že nemocní mají dostat maximální dávku, kterou tolerují z hlediska krevního tlaku, renálních funkcí či kalémie. Lze tedy shrnout, že u pacientů se srdečním selháním a sníženou EF levé komory, dosahují vyšší dávky losartanu, a tedy vyšší inhibice renin-angiotenzinového systému, výrazně lepšího účinku na klinický vývoj snížené poruchy funkce levé komory s malým rizikem nežádoucích účinků.

Literatura 1. Pacher R, Stanek B, Globits S et al. Effects of two different enalapril dosages on clinical, haemodynamic and neurohormonal response of patients with severe congestive heart failure. Eur Heart J 1996;17:1223–1232. 2. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circ 1999;100:2312-2318. 3. Konstam M, Neaton JD, Drexler H et al. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patiens with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;374:1840-1848.

21

Studie RE-LY a PLATO – budeme přepisovat guidelines?

Kumulativní pravděpodobnost příhody (%)

Jindřich Špinar, Jiří Vítovec 0,05

Doba do výskytu první CMP nebo embolizace 0,04 RR 0,91 (95 % CI: 0,74–1,11) p < 0,001 (NI) p = 0,34 (Sup)

RRR 34 %

0,03 RR 0,66 (95 % CI: 0,53–0,82) p < 0,001 (NI) p < 0,001 (Sup)

0,02

0,01 Warfarin Dabigatran etexilát 110 mg Dabigatran etexilát 150 mg

0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

roky

Graf č. 1   Výskyt primárního sledovaného parametru ve studii RE-LY    RR = relativní riziko; RRR = snížení relativního rizika; CI = interval spolehlivosti; NI = non-inferioriorita; Sup = superiorita

Rok 2009 přinesl zásadní zlom v oblasti antikoagulační a antiagregační léčby. Studie RE-LY ukázala, že možná existuje účinnější a bezpečnější lék než je warfarin u nemoc-

ných s fibrilací síní bez chlopenní vady, a studie PLATO potvrdila, že u nemocných po akutním koronárním syndromu existuje účinnější a bezpečnější antiagregační preparát

než clopidogrel. Obě studie byly prezentovány na Evropském kardiologickém kongresu v Barceloně na konci léta 2009 a současně publikovány v prestižních časopisech.

Rozdělení podle typu CMP D 110 mg

D 150 mg

warfarin

Počet/rok

Počet/rok

Počet/rok

RR

p

RR

p

Ischemická

152 1,3 %

103 0,9 %

133 1,1 %

1,14

0,28

0,76

0,03

Hemoragická

14 0,1 %

12 0,1 %

45 0,4 %

0,31

< 0,001

0,26

< 0,001

Ischemická/ nespecifikovaná

159 1,3 %

11 0,9 %

142 1,2 %

1,11

0,35

0,76

0,03

Typ CMP

Tabulka č. 1   CMP = cévní mozková příhoda; D = dabigatran; RR = relativní riziko

22

D 110 mg vs warfarin

D 150 mg vs warfarin

Dabigatran etexilát působí jako přímý reverzibilní inhibitor trombinu (faktor IIa) bez antitrombinové aktivity. Po podání je rychle transformován sérovými esterázami na dabigatran, s maximálními plazmatickými koncentracemi dosahovanými za 0,5–2,0 hodiny po podání a s biologickým poločasem 12–17 hodin. Ve studii RE-LY1,2 byl dabigatran v dávkách 110 mg a 150 mg testován proti warfarinu u nemocných s fibrilací síní. Jednalo se o multicentrickou otevřenou studii III. fáze klinického zkoušení. Studie se zúčastnilo 44 zemí, 967 center a bylo zařazeno 18 113 nemocných. K léčbě dabigatranem 110 mg bylo randomizováno 6 015 nemocných průměrného věku

Kumulativní pravděpodobnost příhody (%)

RE-LY: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation

0,02

Čas do výskytu intrakraniálního krvácení Warfarin Dabigatran etexilát 110 mg Dabigatran etexilát 150 mg

0,01

RRR 60 %

RR = 0,40 (95 % CI: 0,27–0,60) p<0,001 (Sup)

RRR 69 %

RR = 0,31 (95 % CI: 0,20–0,47) p<0,001 (Sup)

0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

roky Graf č. 2   Výskyt intrakraniálního krvácení ve studii RE-LY RR = relativní riziko; RRR = snížení relativního rizika; CI = interval spolehlivosti; Sup = superioriorita

Srdeční infarkty, hospitalizace a úmrtí ve studii RE-LY D 110 mg

D 150 mg

warfarin

D 110 mg vs warfarin

D 150 mg vs warfarin

Počet/rok

Počet/rok

Počet/rok

RR

p

RR

p

Infarkt myokardu

0,7 %

0,7 %

0,5 %

1,35

0,7

1,38

0,048

Hospitalizace

19,4 %

20,2 %

20,8 %

0,92

0,003

0,97

0,34

Úmrtí

3,8 %

3,6 %

4,1 %

0,91

0,13

0,88

0,05

Tabulka č. 2   D = dabigatran; RR = relativní riziko

Krvácení ve studii RE-LY D 110 mg

D 150 mg

warfarin

Počet/rok

Počet/rok

Počet/rok

RR

p

RR

p

Velké krvácení

2,7 %

3,1 %

3,4 %

0,80

0,003

0,93

0,31

Život ohrožující krvácení

1,2 %

1,5 %

1,8 %

0,68

< 0,001

0,81

0,04

Malé krvácení

13,2 %

14,8 %

16,4 %

0,9

< 0,001

0,91

0,005

Typ CMP

D 110 mg vs warfarin

D 150 mg vs warfarin

Tabulka č. 3   D = dabigatran; RR = relativní riziko

23

71,4 roku; k léčbě dabigatranem 150 mg 6 076 nemocných průměrného věku 71,5 let, a k léčbě warfarinem 6 022 nemocných průměrného věku 71,6 let. Dvě třetiny nemocných ve všech větvích představovali muži; CHADS skóre 0–1 měla jedna třetina nemocných, CHADS skóre 2 měla další třetina nemocných, a konečně CHADS skóre > 3 zbývající třetina nemocných. Celkem 16 % nemocných bylo po infarktu myokardu a 32 % mělo chronické srdeční selhání. Výsledky můžeme shrnout do následujících bodů: ►► Dabigatran v dávce 110 mg má stejný výskyt CMP jako warfarin s výrazně nižším počtem velkých krvácení. ►► Dabigatran v dávce 150 mg má výrazně nižší počet CMP než warfarin se stejným výskytem krvácení. ►► Obě dávky dabigatranu ve srovnání s warfarinem snižují riziko mozkového krvácení. ►► Obě dávky dabigatranu neměly známky hepato- či nefrotoxicity, avšak zvyšují procento dyspepsií a krvácení do zažívacího traktu. ►► Mírně vyšší výskyt infarktů myokardu zatím nemá vysvětlení.

Výskyt (%)

Dabigatran je v České republice registrován pod názvem PRADAXA v indikaci primární prevence žilních tromembolií u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního kloubu.3,4

13 12 11

PLATO: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndroms Současná guidelines u pacientů po akutním infarktu myokardu doporučuji až 12měsíční užívání duální antiagregační léčby – kyselina acetylsalicylová + clopidogrel. Ticagrelol (AZD 6140) je perorální reverzibilní inhibitor P2Y12. Do studie PLATO4,5 bylo zařazeno 18 624 nemocných po akutním infarktu myokardu, kteří byli náhodným způsobem přiděleni k léčbě clopidogrelem nebo ticagrelolem a současně užívali kyselinu acetylsalicylovou. Randomizace byla prováděna do 24 hodin od začátku symptomů akutního koronárního syndromu. Primární sledovaný parametr – kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu – ukazuje graf č. 3. Sekundární sledované parametry – infarkt myokardu a kardiovaskulární úmrtí – samostatně ukazuje graf č. 4. Primární bezpečnostní sledovaný parametr – velké krvácení – ukazuje graf č. 5.

Primární souhrnný sledovaný parametr (KV úmrtí, infarkt myokardu a CMP – čas do první příhody)

11,7

10

9,8

9 8 7 6

HR = 0,84 (95 % CI 0,77–0,92) p = 0,0003

5 4 3 2 1

0

Clopidogrel

60

120

180

240

300

Ticagrelor

360

dny od randomizace Počet pacientů Ticagrelor Clopidogrel

9 333

8 628

8 460

8 219

6 743

5 161

4 147

9 291

8 521

8 362

8 124

6 743

5 096

4 047

Graf č. 3   Výskyt primárního souhrnného sledovaného parametru ve studii PLATO

24

6

Infarkt myokardu

Výskyt (%)

Výskyt (%)

7

6,9 5,8

5

7

5

4

4

3

3

HR = 0,84 (95 % CI 0,75–0,95) p = 0,005

2

Kardiovaskulární úmrtí

6

5,1 4,1 HR = 0,79 (95 % CI 0,69–0,91) p = 0,001

2

1

1 Ticagrelor

Clopidogrel

0

60

120

180

240

300

Clopidogrel

360

0

60

120

dny od randomizace

180

240

Ticagrelor

300

360

dny od randomizace

Počet pacientů Ticagrelor Clopidogrel

9 333

8 678

8 520

8 279

6 796

5 210

4 191

9 333

8 294

8 822

8 626

7 119

5 482

4 419

9 291

8 560

8 405

8 177

6 703

5 136

4 109

9 291

8 865

8 780

8 589

7 079

5 441

4 364

Kumulativní incidence velkého krvácení (%)

Graf č. 4   Výskyt sekundárního parametru ve studii PLATO

Výsledky studie PLATO můžeme shrnout do následujících bodů:

15

Čas do velkého krvácení

11,58

1. Při léčbě 1 000 nemocných s akutním infarktem myokardu ticagrelol ve srovnání s clopidogrelem zabrání: ► 14 úmrtím ► 11 infarktům myokardu ► 7 trombózám ve stentu nezvýší: ► krvácení

11,20

10

HR = 1,04 (95 % CI 0,95–1,13) p = 0,434

5

Clopidogrel

0

60

120

180

240

Ticagrelor

300

360

dny od randomizace

Počet pacientů Ticagrelor Clopidogrel

9 235

7 246

6 826

6 545

5 129

3 783

3 433

9 186

7 305

6 930

6 670

5 209

3 841

3 479

2. Ticagrelol ve srovnání s clopidogrelem má významně nižší celkovou i kardiovaskulární mortalitu. 3. Ticagrelol nezvyšuje velké ani malé krvácení.

Graf č. 5   Primární bezpečnostní parametr ve studii PLATO

Literatura 1. Ezekowitz MD, Conolly S, Pareth A et al. Rationale and design of RE-LY randomised evaluation of long term antikoagulant therapy, warfarin compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805810. 2. Conolly SJ, Ezekowitz MD, Phil D et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2009;361:11391151.

4. Špinar J, Vítovec J. Komu zvoní hrana. Kardiologická revue 2009; 11:197-199. 5. Walentin L, Becker R, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. NEJM 2009;361:1045-1057.

3. Vojáček J. Prevence embolizace u nemocných s fibrilací síní nabírá nový směr. Komentář ke studii RE-LY. Farmakoterapie 2009;4:372-374.

25

Cílové hodnoty systolického tlaku v léčbě hypertenze ve světle výsledků studie ONTARGET

30

3

Systolický TK během léčby 25

2,5

20

HR (95 % CI)

Adj. riziko příhody za 4,5 roku (%)

Jiří Widimský sr.

2

15

1,5

10

1

5

0,5

0

0 112

121

126

130

133

136

140

144

149

161

decily (mm Hg) Graf č. 1   Vztah mezi systolickým krevním tlakem v průběhu léčby a primárním sledovaným parametrem ve studii ONTARGET HR = poměr rizik (hazard ratio); CI = interval spolehlivosti

Systolický tlak má významnější prognostickou hodnotu než tlak diastolický. Doporučení pro léčbu hypertenze se více než 30 let opírala o diastolický tlak. Řada studií však ukázala, že systolický tlak je u osob starších 50 let lepším prediktorem kardiovaskulárních komplikací (ICHS, srdečního selhání, cévních mozkových příhod a terminálního ledvinného selhání) i celkové mortality než diastolický tlak.1-3 Diastolický tlak je určován především výší periferního cévního odporu, a proto se naprostá většina dřívějších studií léčby hypertenze opírala primárně o snížení diastolického tlaku – určovaného vazokonstrikcí a remodelací drobných tepének. Výše systolického tlaku je určována stavem pružníku, tj. výší elastického odporu hlavních tepen. Dlouho se považovalo za přirozené, že systolický tlak stoupá s věkem paralelně s rozvojem aterosklerózy a že jeho výše je léčebně neovlivnitelná. Diastolický tlak naproti tomu stoupá jen do 50 let věku a následně mírně klesá (event. po krátké fázi plateau).

26

Rozeznáváme systolicko-diastolickou hypertenzi, izolovanou diastolickou hypertenzi a izolovanou systolickou hypertenzi. Zatímco v mládí a středním věku se vyskytují všechny tři typy hypertenze, od 50 let věku stoupá výskyt izolované systolické hypertenze, která posléze tvoří naprostou většinu hypertenze u starších osob. Význam systolické hypertenze stoupá také proto, že od 50 let věku také výrazně stoupá kardiovaskulární riziko. Systolický tlak se projevil také jako nejlepší samostatný prediktor koronárních i cerebrovaskulárních příhod ve studii Cardiovascular Health Study zahrnující 5 888 osob ve věku nad 65 let.2 Protože více než 75 % hypertoniků je starších 50 let, je hlavní zátěž ve věkové skupině nad 50 let a zejména nad 60 let tvořena převážně systolickou hypertenzí. Současná guidelines Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) z roku 20074 doporučují zahájení antihypertenzní léčby, méně rychle nebo rychleji u všech

pacientů, jejichž systolický tlak je ≥ 140 mm Hg nebo diastolický tlak ≥ 90 mm Hg. Dále doporučují zahájení farmakoterapie u pacientů s diabetem nebo s anamnézou cerebrovaskulárního onemocnění nebo ICHS, pokud se systolický tlak pohybuje v rozmezí 130–139 mm Hg nebo diastolický tlak 85–89 mm Hg. U těchto hodnot krevního tlaku se také doporučuje zvážit farmakoterapii u pacientů s metabolickým syndromem a u pacientů, jejichž celkové kardiovaskulární riziko podle SCORE je ≥ 5 %. Za cíle léčby hypertenze považují současná guidelines ESH snížení krevního tlaku nejméně pod 140/90 mm Hg a rovněž doporučují dosáhnout snížení krevního tlaku pod 130/80 mm Hg u diabetiků, pacientů s metabolickým syndromem, dále pacientů po předchozí cévní mozkové příhodě nebo TIA, u pacientů po infarktu myokardu, u pacientů s renálním onemocněním, a u pacientů s celkovým kardiovaskulárním rizikem ≥ 5 %, i když dosažení tohoto cíle může být obtížné. Již guidelines ESH z roku 2007 4 a poté jejich nové přehodnocení5 však zdůraznila, že tato doporučení se opírají spíše o observační studie než o prospektivní randomizované, kontrolované studie. Nové přehodnocení guidelines z letošního roku tyto aspekty zdůraznilo.5 Data podporující cílové hodnoty evropských směrnic léčby hypertenze lze nalézt především v observační rozsáhlé studii Prospective Studies Collaborators,6 která se opírá o data 61 předchozích observačních studií o krevním tlaku a mortalitě a zahrnuje téměř 1 milion osob (přesně 958 074) ve věku 40–89 let a 120 000 úmrtí. Krevní tlak vykazoval velice významnou lineární korelaci s rizikem kardiovaskulární mortality, rizikem ICHS i cévních mozkových příhod, dokonce i v tzv. normálním rozmezí, až k hodnotám 115 mm Hg systolického a 75 mm Hg diastolického tlaku.6 Snížení systolického krevního tlaku o 10 mm Hg nebo diastolického tlaku o 5 mm Hg by ve středním věku mělo dlouhodobě snížit riziko úmrtí na cévní mozkovou příhodu o 40 % a riziko úmrtí na koronární příhodu o 30 %.6 Vztah krevního tlaku k riziku je kontinuální bez jakékoliv hranice počínaje tlakem 115/75 mm Hg a platí i pro sedmou a osmou věkovou dekádu. Bohužel se ale jedná o retrospektivní observační studii, i když provedenou na obrovském souboru osob. Evropské guidelines pro léčbu hypertenze doporučují, aby se u starších osob léčba zahajovala při úrovni systolického TK ≥ 140 mm Hg. Tato doporučení se však neopírají o data „evidence-based“ medicíny. V žádné ze studií léčby izolované systolické hypertenze7–11 nedosáhl systolický tlak při léčbě hodnot nižších než 140 mm Hg; je však třeba přiznat, že také žádná z těchto studií si nekladla za cíl snížit systolický tlak pod 140 mm Hg.

Nedávná menší japonská studie JATOS (Japanese Trial to Assess Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly Hypertensive Patients)12 porovnala intenzivní a méně intenzivní léčbu u starších hypertoniků. Tato studie však nenalezla rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních příhod mezi pacienty, u nichž systolický tlak poklesl pod 140 mm Hg, a pacienty, u nichž byl systolický tlak nad 140 mm Hg. Studie však trvala jen 2 roky a počet příhod byl relativně malý.

Diabetes U diabetiků existuje pouze jedna studie, která zkoumala vliv snížení systolického TK u normotenzních diabetiků – studie ABCD.13 Tato studie však zahrnula jen 480 pacientů a nedovolovala hodnotit účinek snížení normálního krevního tlaku na kardiovaskulární příhody. Navíc definice normotenze v této studii se opírala jen o diastolický TK, který činil 80–89 mm Hg, zatímco průměrný systolický TK činil 137 mm Hg, přičemž zařazovací kritéria dovolovala zařadit i pacienty se systolickým TK do 160 mm Hg. Důležitější jsou dvě velké studie – MICRO-HOPE14 a ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation Trial).15 Ve studii MICRO-HOPE14 44 % pacientů nemělo hypertenzi a účinek ramiprilu údajně nezávisel na přítomnosti hypertenze, ale hodnoty relativního rizika nebyly pro normotoniky a hypertoniky uvedeny. Studie ADVANCE15 zahrnula 11 140 pacientů s diabetem a s výchozím TK ≥ 140/90 mm Hg. Bohužel pouze šestina souboru byli normotonici. Snížení relativního rizika bylo u normotoniků obdobné jako u hypertoniků, snížení relativního rizika však nebylo u normotoniků významné. Z analýzy Zanchettiho a spol.16 vyplývá, že u diabetiků je snížení kardiovaskulárních komplikací větší při hodnotách systolického tlaku kolem 140 mm Hg než při hodnotách systolického tlaku kolem 130 mm Hg.

Sekundární prevence cévní mozkové příhody nebo TIA Klíčovou studii, která prokázala příznivý účinek snížení krevního tlaku u pacientů po cévní mozkové příhodě nebo TIA, je studie PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study).17 V této studii však byla hypertenze definována tlakem 160/90 mm Hg a vyšším. Kombinovaná léčba (perindopril + indapamid) vedoucí k většímu poklesu krevního tlaku než monoterapie perindoprilem vedla k výraznému snížení recidiv cévních mozkových příhod, ale i koronárních příhod. Průměrný výchozí krevní tlak souboru studie PROGRESS činil 147/86 mm Hg. Do této kontrolované

27

30

Systolický TK během léčby 25

2,5

20

HR (95 % CI)

Adj. riziko příhody za 4,5 roku (%)

3

2

15

1,5

10

1

5

0,5

0

0 112

121

126

130

133

136

140

143

149

160

decily (mm Hg) Graf č. 2   Vztah mezi systolickým krevním tlakem v průběhu léčby a kardiovaskulární mortalitou ve studii ONTARGET HR = poměr rizik (hazard ratio); CI = interval spolehlivosti

studie byli zařazeni hypertonici (46 %) i normotonici (54 %). Hypertenze však byla definována jako TK ≥ 160/90 mm Hg. Systolický krevní tlak klesl v aktivně léčené skupině průměrně o 9,0 mm Hg, diastolický tlak klesl průměrně o 4,0 mm Hg. Snížení krevního tlaku ve studii PROGRESS vedlo též ke snížení relativního rizika nefatálního infarktu myokardu o 38 %. Také výskyt srdečního selhání byl léčbou významně snížen, o 26 %.

Existuje J-křivka pro systolický tlak? Překvapivé výsledky studie ONTARGET V posledních letech platilo, že „čím nižší tím lepší“. Týkalo se to především vztahu LDL-cholesterolu a koronárních příhod, nicméně toto tvrzení bylo rozšiřováno i do problematiky léčby hypertenze.

Další analýza studie PROGRESS18 stratifikovala výchozí krevní tlak do několika skupin. Tato studie ukázala, že k významnému snížení recidiv cévních mozkových příhod došlo ve skupinách s výchozím systolickým tlakem nejméně 160 mm Hg a také ve skupině pacientů s výchozím systolickým tlakem 140–159 mm Hg, nikoliv však u pacientů s nižším výchozím systolickým tlakem.

Data z poslední doby však naznačují určité pochybnosti nad tvrzením „čím nižší krevní tlak, tím lepší výsledky“. Zanchetti a spol. 200916 provedli rozbor prospektivních studií léčby hypertenze a uzavírají na podkladě své analýzy, že doporučení o snížení krevního tlaku pod 140 mm Hg i u starších osob a pod 130 mm Hg u diabetiků nebo pacientů s kardiovaskulárními či ledvinnými nemocemi postrádá přesvědčivé důkazy z prospektivních, randomizovaných studií.

Naproti tomu ve studii HOPE došlo ke snížení cévních mozkových příhod i u normotoniků léčených 10 mg ramiprilu podávaného večer.19

Příznivý nebo alespoň částečně příznivý účinek na kardiovaskulární komplikace byl u diabetiků prokázán při dosažení systolického tlaku při léčbě v rozmezí

28

130–139 mm Hg jen těmito studiemi: ABCD-HT,13 MicroHOPE,14 ADVANCE,15 a PROGRESS.17 Celkem 25 588 pacientů účastnících se studie ONTARGET umožnilo analýzu vztahu systolického tlaku při léčbě hypertenze a prognózy.20,21 Výchozí systolický tlak ve studii ONTARGET byl mezi 120,4 a 163,7 mm Hg. Výsledky studie ONTARGET rovněž zpochybnily nekritickou aplikaci „čím nižší tlak, tím lépe“. Pro cévní mozkové příhody a renální dysfunkci je tvrzení o tom, že „čím nižší je krevní tlak, tím lépe“ správná. Takový vztah ale neplatí pro infarkty myokardu, pro chronické srdeční selhání a pro kardiovaskulární mortalitu. Sleight a spol.21 zjistili J-křivku pro systolický tlak a pro kardiovaskulární mortalitu s bodem obratu (nadir) J-křivky 130 mm Hg, a pro infarkty myokardu s bodem obratu (nadir) J-křivky 126 mm Hg. Snížení systolického tlaku pod uvedené hodnoty bylo spojeno se stoupající kardiovaskulární mortalitou (a i celkovou mortalitou), důsledkem patrně snížené koronární a renální perfuze v přítomnosti skrytých arteriálních stenóz.21 Zjištěná J-křivka vztahu mezi primárními komplikacemi a při léčbě dosaženým systolickým tlakem (graf č.1) neznamená kauzální vztah, ani nedovoluje závěr, že nepřiměřené snížení krevního tlaku vede k nadměrné morbiditě a mortalitě. Analýza studie ONTARGET21 ukázala, že příznivé ovlivnění primárního cíle studie ONTARGET při snížení systolického tlaku pod 130 mm Hg bylo způsobeno hlavně snížením cévních mozkových příhod, avšak infarkty myokardu neklesaly a kardiovaskulární mortalita se buď neměnila nebo dokonce stoupala (graf č. 2). Je třeba dalších studií u vysoce rizikových pacientů, které by se zabývaly otázkou snížení systolického krevního tlaku z výchozích hodnot 130-150 mm Hg.21 Více jasna možná přinese studie SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), která je randomizovanou multicentrickou studií, která porovná intenzivní snížení krevního tlaku s cílovou hodnotou systolického tlaku pod 120 mm Hg se standardní léčbou hypertenze s cílovou hodnotou systolického tlaku pod 140 mm Hg. Do studie budou zařazeni pacienti starší 55 let s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Studie se soustředí na vysoce rizikové nemocné jako jsou pacienti s kardiovaskulárním onemocněním (kromě cévních mozkových příhod), pacienti se stadiem 3 ledvinného onemocnění a pacienti bez klinicky manifestního kardiovaskulárního onemocnění, kteří mají jiné rizikové faktory, např. nízký HDL-cholesterol. Dosažení cílových hodnot systolického TK je obtížnější než dosažení cílových hodnot diastolického

TK a vyžaduje kombinační léčbu. To je nejlépe vidět z výsledků randomizovaných prospektivních studií léčby systolicko-diastolické hypertenze. Studie uveřejněné v posledních 10 letech vycházely již ze současné definice systolicko-diastolické hypertenze ≥ 140 a/nebo ≥ 90 mm Hg. Zatímco cílových hodnot diastolického tlaku < 90 mm Hg bylo dosaženo u cca 90 % hypertoniků, cílové hodnoty systolického tlaku < 140 mm Hg bylo dosaženo daleko méně často, většinou kolem 60 %, nejvíce nad 70 % ve studii VALUE22 nebo ACCOMPLISH.23 Většina pacientů s nekontrolovanou hypertenzí má izolovanou systolickou hypertenzi. Podle Franklina a spol. 200124 představuje izolovaná systolická hypertenze nejčastější typ nekontrolované hypertenze v USA (65 %). Je třeba říci, že nález J-křivky pro systolický tlak byl získán pouze post hoc analýzou. Zatím se jedná o ojedinělé zjištění na rozdíl od J-křivky pro diastolický tlak. Existenci J-křivky pro diastolický tlak a koronární příhody podporuje celá řada post hoc analýz, např. analýza studie INVEST provedená Messerlim.25 V této analýze zjistil J-křivku pro diastolický tlak a koronární příhody. Vztah diastolického tlaku typu J-křivky byl také nalezen pro celkovou mortalitu, ale minimálně pro cévní mozkové příhody. Messerli a spol.25 zdůrazňují, že jejich nálezy vztahu diastolického tlaku typu J-křivky u pacientů s ICHS léčených pro hypertenzi nedokazují kauzální vztah ani nedovolují závěr, že nadměrný pokles diastolického tlaku způsobený antihypertenzní léčbou způsobuje nadměrnou morbiditu a mortalitu. V meta-analýze studií izolované systolické hypertenze zjistili Staessen a spol.,26 že zatímco celková mortalita vykazuje pozitivní korelaci s výchozím systolickým tlakem, vztah k diastolickému tlaku vykazuje negativní korelaci. Tyto nálezy ukazují důležitost tlakové amplitudy jako rizikového faktoru a dokládají, že při jakékoliv úrovni systolického tlaku vykazuje nižší diastolický tlak vyšší úmrtnost. Messerli a spol. 2009 analyzovali také výsledky studie VALUE.27 Zjistili, že hodnoty diastolického tlaku nižší než 70 mm Hg byly také provázeny zvýšenou mortalitou, zvýšením všech infarktů myokardu a srdečního selhání, nikoliv však cévních mozkových příhod. Bod obratu (nadir) činil pro infarkty myokardu 76 mm Hg a pro cévní mozkové příhody 60 mm Hg. J-křivka diastolického tlaku byla více vyjádřena u pacientů s ICHS než u pacientů bez ICHS. Naproti tomu nezjistili J-křivku diastolického tlaku pro cévní mozkové příhody bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost ICHS. Vysvětlení není jednoduché. Nízký diastolický tlak může vést ke snížení koronární perfuze a k ischémii myokardu. Nízký diastolický tlak vede také ke zvětšení tlakové amplitudy, což zhoršuje endoteliální dysfunkci, a posti-

29

žení tepen. Nelze ale také vyloučit, že pacienti s nízkým diastolickým tlakem jsou více nemocní. Pacienti ve studii SHEP vykazovali průměrnou hodnotu výchozího diastolického tlaku pouze 77 mm Hg. Studie však přesto prokázala významné snížení kardiovaskulárních příhod v aktivně léčené skupině.

Nové přehodnocení doporučení ESH a Evropské kardiologické společnosti z roku 20095 uvádí za cílové hodnoty léčby izolované systolické hypertenze hodnoty < 140/90 mm Hg a u diabetiků a pacientů s kardiovaskulárními onemocněními 130-139 mm Hg.

Navíc má celá koncepce J-křivky další nedostatek. Bohužel všechny studie léčby hypertenze se dosud opíraly o kazuální krevní tlak, tj. TK měřený v ordinaci lékaře. Je však známo z řady studií, že domácí měření TK významně lépe koreluje se vznikem kardiovaskulárních komplikací. To bylo pochopitelně potvrzeno 24hodinovým ambulantním monitorováním TK. Oba tyto způsoby měření TK vylučují hypertenzi bílého pláště.

Souhrnem lze říci, že cílové hodnoty krevního tlaku při léčbě hypertenze pod 140/90 mm Hg mají své opodstatnění. Cílové hodnoty pod 130/80 mm Hg u diabetiků, dále u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a s renálním onemocněním jsou však zpochybňovány a naléhavě potřebují ověření prospektivními studiemi. Nicméně je třeba připomenout skutečnost, že systolický tlak představuje u osob starších 50 let hlavní riziko a bylo by chybou jeho zvýšení ignorovat.

Nedávno uveřejněná data španělského registru hypertenze porovnala u 4 729 léčených hypertoniků hodnoty kazuálního TK s hodnotami 24hodinového ambulantního monitorování TK28 a ukázala, že plná jedna třetina hypertoniků, u nichž byla hypertenze považována za nekontrolovanou, vykazovala normotenzní hodnoty TK při ambulantním monitorování. Tyto nálezy o J-křivkách systolického nebo diastolického tlaku zjištěné retrospektivně z několika velkých studií (INVEST, VALUE, ONTARGET) nedokazují kauzální vztah, ani nedovolují závěr, že nadměrný pokles systolického nebo diastolického tlaku u pacientů s ICHS, navozený antihypertenzní léčbou, způsobuje nadměrnou morbiditu a mortalitu. Bohužel neexistují prospektivní randomizované studie, které by zkoumaly vliv léčby hypertenze cílené na dosažení nízkých hodnot diastolického tlaku, tj. snížení pod 80, pod 70 a pod 60 mm Hg u pacientů s ICHS. Taková studie by byla ideální u pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí a s ICHS. Ve světle zmíněných retrospektivních studií zůstávají doporučení ESH o snížení krevního tlaku pod 140/90 mm Hg neotřesena. U pacientů s diabetem nebo s ICHS lze léčbu zahájit při hodnotách 140 mm Hg a vyšších. Cílové hodnoty by se měly pohybovat mezi 130–139 mm Hg. Výjimku tvoří cílové hodnoty systolického tlaku v primární prevenci cévních mozkových příhod, kde lze snižovat systolický krevní tlak až do hodnoty 120 mm Hg. Lze tedy uzavřít, že hodnoty systolického krevního tlaku mohou být v prevenci cévních mozkových příhod podstatně nižší než v prevenci ICHS a kardiovaskulární mortality. Je třeba připomenout, že TK 170/70 mm Hg je spojen s vyšším výskytem kardiovaskulárních komplikací než TK 170/100 mm Hg. U osob starších 50 let představuje zvýšení systolického tlaku hlavní riziko.

30

Literatura 1. Williams B, Lindholm L, Sever P. Systolic pressure is all that matters. Lancet 2008;372:2219-2221. 2. Psaty BM, Furberg CD, Kuller LH et al. Association between blood pressure level and the risk of myocardial infarction, stroke, and total mortality. Arch Intern Med 2001;161:1183-1192. 3. National High Blood Pressure Education Program Working Group. National High Blood Pressure Education Program working group report on hypertension in the elderly. Hypertension 1994;23:275-285. 4. Mancia G et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) 2007. Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007;25:1105-1187. 5. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertension 2009;27:2121-2158. 6. Prospective Studies Collaborators. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-1913. 7. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the Swedish trial in Old Patients with Hypertension. (STOP- Hypertension). Lancet 1991;338:1281-1285. 8. MRC Working Party: Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. Br Med J 1992;304:405-412. 9. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) JAMA 1991;265:3255-3264. 10. Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al, for the Systolic Hypertension-Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Morbidity and mortality in the placebo-controlled European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Lancet 1997; 360: 757-764.

11. Liu L, Wang JG, Gong I, Liu G, Staessen JA. Comparison of active treatment and placebo in older patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens 1998;16:1823-1829. 12. JATOS Study Group. Principle results of the Japanese Trial to Assess Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly Hypertensive Patients (SATOS). Hypertens Res 2008;31:2115-2124. 13. Estácio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23, Suppl. 2:B54-B64. 14. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in MICROHOPE substudy. Lancet 2000;355:253259. 15. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes (the ADVANCE trial). Lancet 2007;370:829-840. 16. Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical reappraisal J Hypertens 2009;27:923-934. 17. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-1041. 18. Arima H, Chalmers J, Woodward M et al. for the PROGRESS Collaborative Group. Lower target blood pressures are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESS trial. J Hypertens 2006;24:1201-1208. 19. Bosch J, Yusuf S, Pogue J et al. on behalf of the HOPE Investigators. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. Br Med J 2002;324:699-702. 20. Teo K, Yusuf S, Sleight P et al, for the ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am Heart J 2004;148:52-61.

21. Sleight P, Redon J, Verdecchia P et al, on behalf of the ONTARGET investigators. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens 2009;27:1360-1369. 22. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-2031. 23. Jamerson K, Weber RA, Bakris GK et al, for the ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High Risk Patients. N Engl J Med 2008;359:2417-2428. 24. Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND et al. Predominance of isolated systolic hypertension among moderately aged and elderly US hypertensives: analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Hypertension 2001;37:869-874. 25. Messerli FH, Mancia G, Conti R et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med 2006;144:884-893. 26. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG et al. Risks of untreated and treated isolated hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2001;357:865-872 (Erratum, Lancet 2001;357:724). 27. Messerli FH, Mancia G, Weber MA et al. Low blood pressure is associated with increased cardiovascular morbidity (J-shaped curve) in treated hypertensive patients with increased cardiovascular risk: The VALUE Randomized Trial. Proceedings from the 58th Annual Scientific Session of the American College of Cardiology, Orlando, March 29-April 1, 2009. J Am Coll Cardiol 2009;53, Suppl A: A46. 28. Banegas JR, Messerli FH, Waeber B et al. Discrepancies between office and ambulatory blood pressure clinical implications. Am J Med 2009;122:1136-1141.

31

ARBITER 6-HALTS – pohled na výsledky studie po publikaci finálních výsledků celé populace Aleš Linhart Při prvním zveřejnění studie ARBITER 6-HALTS (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6: HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis) koncem roku 2009 se výsledky opíraly o analýzu ne zcela kompletní populace, i když se jednalo o malou studii. Přesto byla studie prezentována jako převratný výsledek, vzbudila až neadekvátní mediální odezvu a její výsledky byly publikovány v New England Journal of Medicine.1

Změna od výchozí hodnoty CIMT (mm)

Připomeňme si, o co ve studii šlo. Celkem 315 z původně zařazených 363 nemocných léčených statiny s dosaženým LDL cholesterolem pod 100 mg/dl (2,6 mmol/l) a HDL pod 50 mg/dl (1,3 mmol/l) u mužů a pod 55 mg/dl (1,4 mmol/l) u žen bylo náhodným způsobem rozděleno k podávání niacinu s prodlouženým uvolňováním (cílová dávka 2 000 mg/d) nebo ezetimibu (10 mg/d). U nemocných byl sledován vývoj tloušťky intimy a médie (IMT) na karotidách. 0,015

U 208 nemocných bylo nakonec k dispozici 14měsíční sledování (jejich pozorování bylo důvodem k předčasnému ukončení studie a tvořilo původně publikovaný soubor) a u zbylých 107 sledování v průměrné délce 7 ± 3 měsíce (jejich sledování je součástí pouze konečné publikace). Hlavním výsledkem studie je pozorování, že niacin snížil průměrnou tloušťku IMT (−0,0124 ± 0,0036 mm; p = 0,001), zatímco účinek ezetimibu lze považovat pouze za zabránění progrese zesílení IMT (−0,0016 ± 0,0024 mm; p = 0,88). Tyto výsledky jsou jen lehce číselně odlišné od původní publikace a finální analýza studie tak potvrdila originální výsledky ukazující lepší účinek niacinu. Nová data však navíc prokázala, že existuje korelace mezi kumulativní expozicí léčbě a odpovědí na ni ve smyslu regrese IMT u niacinu, ale zcela opačný účinek u ezetimibu (graf č. 1).2

Kumulativní expozice (dávka x adherence x trvání)

0,010

0,005

0,000

-0,005

-0,010

-0,015

-0,020 Ezetimib Niacin

-0,025 Kvartila 1.

Kvartila 2.

Kvartila 3.

Graf č. 1   Vztah mezi kvartilami a expozicí léčbě ezetimibem a niacinem a změna CIMT. CIMT = průměrná tloušťka IMT karotických tepen

32

Kvartila 4.

Jak interpretovat výsledky studie Jedním z důležitých výsledků této analýzy je potvrzení výjimečného účinku niacinu na aterosklerotické změny. Tento, léta opomíjený lék, který má nepochybně hlavní omezení v podobě nepříjemných nežádoucích účinků, se jeví velmi účinným prostředkem pro boj s aterosklerózou. Mnozí však výsledek studie interpretují jako argument proti podávání ezetimibu a zde je třeba upozornit na některé zásadní nedostatky takové interpretace: 1. Změny IMT při léčbě nemusí nutně korelovat s ovlivněním prognózy nemocných – hodnoty stanovené při zavedené terapii se tak ukazují málo prediktivní například u studií, které tento parametr použily u nemocných s arteriální hypertenzí. Výsledek studie sice naznačil nižší počet kardiovaskulárních příhod při léčbě niacinem, studie však neměla dostatečnou statistickou sílu, abychom toto pozorování mohli brát jako relevantní. 2. Rozdíly v IMT pozorované ve studii jsou minimální. Autorům lze jen závidět uváděnou intraindividuální variabilitu 0,0011 ± 0,0125 mm. Navíc je nutno si uvědomit, že krátké trvání studie a její předčasné ukončení výrazně zesilují podíl chyby měření na konečném výsledku jakékoli studie hodnotící obtížně měřitelné biologické struktury. Předčasné zastavení studie je z tohoto pohledu velkou chybou, která vede ke zpochybňování jejích výsledků.3 3. Ezetimib byl jednoznačně znevýhodněn zařazovacími kritérii. V klinické praxi by asi málokterý nemocný s LDL cholesterolem pod 2,6 mmol/l dostal jako další lék ezetimib a už vůbec bychom neočekávali, že další pokles LDL cholesterolu může dále zlepšit stav tepenného řečiště u pacientů, jejichž průměrný LDL cholesterol byl dokonce ještě nižší, a to 2,07 mmol/l. Naopak populace měla nízký HDL cholesterol (kolem 1,09 mmol/l) a zde se logicky otevírá lepší prostor pro niacin, který má významný potenciál jej zvýšit.

4. Je otázkou, zda pozorované účinky jdou pouze na vrub změn lipidového spektra dosažených léčbou. U niacinu se potenciálně může uplatnit i jeho vliv na výši krevního tlaku.4 5. Analýza dopadu expozice léčbě vedla k nutnosti rozdělit již tak malou skupinu nemocných na další podskupiny a její výsledek je proto třeba brát pouze jako nepřímý důkaz. Celkově lze tedy shrnout, že studie ARBITER 6-HALTS je významným pozorováním podporujícím klinické použití niacinu. Studie potvrdila jeho účinnost ve smyslu příznivého vlivu na aterosklerózu a podpořila i hromadící se data o jeho vlivu na klinické komplikace aterosklerózy. Na druhé straně, volba populace nevhodné pro léčbu ezetimibem (nízký LDL) a nedostatečně dlouhé sledování jednoznačně znevýhodnily schopnost ezetimibu prokázat případné klinické účinky. Tato data, podle mého názoru, nepřinášejí dostatečné důkazy pro to, abychom niacin mohli u pacientů užívajících statiny považovat za lepší než ezetimib.

Literatura 1. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Griffen L, Miller M, Weissman NJ, Turco M. Extended-release nicotinic acid or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Engl J Med 2009;361:2113–2122. 2. Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ et al. The ARBITER-6 HALTS Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol 2010;55:2721–2726. 3. Rossi GP, Rizzoni D. Raising HDL Cholesterol Levels: A Flight of Icarus? Nat Rev Endocrinol 2010;6:245. 4. Bays HE, Maccubbin D, Meehan AG, Kuznetsova O, Mitchel YB, Paolini JF. Blood pressure-lowering effects of extendedrelease nicotinic acid alone and extended-release nicotinic acid/ laropiprant combination: a post hoc analysis of a 24-week, placebo-controlled trial in dyslipidemic patients. Clin Ther 2009;31:115–122.

33

Letní škola hypertenze Evropské společnosti pro hypertenzi Zámek Smolenice, Slovensko, 19. – 25. září 2009 Peter Wohlfahrt, Alena Krajčoviechová, Eduard Němeček

Účastníci Letní školy hypertenze 2009

Ve dnech 19. – 25. září 2009 jsme se zúčastnili Letní školy hypertenze (LŠH), kterou každoročně pořádá Evropská společnost pro hypertenzi. Organizací letošní LŠH byla pověřena doc. Slavomíra Filipová z Bratislavy. Vedoucí kurzu byla prof. Renata Cífková z Prahy. LŠH byla uspořádána v malebném prostředí zámku Smolenice na úpatí Malých Karpat. Kurz byl určen pro mladé lékaře a vědce, kteří se zabývají epidemiologií, patofyziologií a léčbou vysokého krevního tlaku. Účastníky z každé země vybírá národní hypertenzní společnost. Českou republiku reprezentovali tři účastníci z Prahy: Peter Wohlfahrt, Alena Krajčoviechová a Eduard Němeček.

34

Ještě před začátkem kurzu jsme obdrželi množství e-mailů, jejichž přílohou byl značný počet článků k prostudování. Proto jsme již od počátku očekávali intenzivní kurz plný nových poznatků, který zkvalitní naši každodenní práci v oblasti hypertenze. Naše očekávání se naplnila. Zárukou dobré kvality byli přední evropští odborníci v oblasti hypertenze: Anna Dominiczak (Glasgow), Hermann Haller (Hannover), Sverre E. Kjeldsen (Oslo), Stéphane Laurent (Paříž), Giuseppe Mancia (Milán), Krzystof Narkiewicz (Gdaňsk), Peter Nilsson (Malmö) a další. Velmi pěkná sdělení přednesli i slovenští kolegové. Kromě odborné stránky byl kurz

dobrou příležitostí k navazování nových kontaktů a k neformálním odborným debatám. Odborný program byl rozdělen do dopoledních a odpoledních bloků, které zahrnovaly přednášky jak přehledové, tak úzce specializované a zaměřené na aktuální poznatky. Po každé přednášce samozřejmě následovala bouřlivá diskuse. Ale ne jenom hypertenzí živ je člověk, a tak zajímavým zpestřením programu byly výlety po okolí (Danubia – Muzeum současného umění, UFO restaurace v pilíři bratislavského mostu, Dolná Krupá – místo, kde Ludwig van Beethoven složil jednu ze svých nejznámějších skladeb – „Měsíční sonátu“). Na závěr bychom rádi zdůraznili, že absolvováním kurzu jsme získali nejen cenné poznatky o diagnostice a léčbě arteriální hypertenze pro vlastní denní praxi, ale především možnost podělit se o zkušenosti a znalosti s kolegy z celé Evropy.

Pohled z vrcholu pilíře bratislavského mostu na noční metropoli

Zaujetí v sále

Prof. P. Nilsson při přednášce

35

ESH Advanced Course on Hypertension St. Moritz, Švýcarsko, 6. – 13. března 2010 Jan Václavík, Jitka Seidlerová Ve dnech 6. – 13. března 2010 jsme se spolu s dalšími třemi desítkami specialistů z ostatních evropských zemí zúčastnili Advanced Course on Hypertension, pořádaného Evropskou společností pro hypertenzi ve švýcarském Svatém Mořici.

Kurz probíhal v klidném a příjemném prostředí hotelu Reine Victoria. Jeho hlavní náplní byly přednášky předních evropských expertů v oblasti hypertenze. Byly prezentovány výsledky nejnovějších klinických studií v léčbě hypertenze a novinky v aktualizovaných guidelines Evropské společnosti pro hypertenzi z roku 2009. Diskutovaly se nové přístupy ve vyšetřování hypertoniků a pokroky v laboratorních diagnostických metodách, jako například nové metody vyšetřování reninu a velmi „žhavé“, k publikaci připravované výsledky pátrání po genech kauzálně způsobujících hypertenzi. Řada

36

přednášek byla věnována diagnostice a léčbě poškození cílových orgánů a přidružených onemocnění jako jsou nefropatie, mikroalbuminurie, inzulinová rezistence a diabetes, arteriální tuhost, změny mikrocirkulace u hypertenze, aktivita sympatického nervového systému, poškození mozku, srdeční selhání a fibrilace síní. Zpestřením bylo několik zajímavých kazuistik ilustrujících problematiku hypertrofie levé komory u atletů, ortostatické hypotenze u ženy, která měla vleže těžkou hypertenzi, nebo případ familiárního paragangliomu. Nebyla opomenuta ani problematika sekundární a rezistentní hypertenze včetně renovaskulární, endokrinní hypertenze a obstrukční spánkové apnoe. Velmi přínosných pro praxi bylo několik „how-to“ přednášek zabývající se kritickým hodnocením publikovaných klinických studií, designem a prováděním klinických studií, ambulantním monitorováním a telemonitoringem krevního tlaku, hodnocením echokardiografického nálezu a duplexní sonografie karotid u hypertoniků. V přestávkách mezi přednáškami využila většina účastníků nádherného slunečného počasí, které po většinu kurzu panovalo, ke sjezdovému lyžování v přilehlých lyžařských střediscích Corviglia a Corvatsch. Svatý Mořic byl dějištěm dvou zimních olympijských her v letech 1928 a 1948, v posledních letech je pravidel-

Záběr z přednáškové síně.

ným dějištěm závodů světového poháru a také mistrovství světa ve sjezdovém lyžování. Krásným členitým sjezdovkám nelze prakticky nic vytknout, snad jen poměrně vysoké ceny lyžařských permanentek. Účastníci kurzu ze Skandinávie, preferující běžecké lyžování, si rovněž přišli na své na nádherně upravovaných běžeckých tratích v okolí Svatého Mořice, na kterých se každoročně běhá i slavný Engadinský lyžařský maraton. Jedním z hlavních přínosů tohoto kurzu pro nás však byla možnost kontaktu a výměny zkušeností s kolegy

z ostatních zemí. Za možnost zúčastnit se tohoto kurzu bychom chtěli poděkovat České společnosti pro hypertenzi. Jsme přesvědčeni, že získané zkušenosti podstatným způsobem obohatily naše dosavadní znalosti a postupy v diagnostice i léčbě hypertenze a budou přínosem i pro naši budoucí klinickou i výzkumnou práci. Česká společnost pro hypertenzi a autoři tohoto příspěvku děkují společnosti Boehringer Ingelheim, spol. s r.o. za finanční podporu, která umožnila účast na tomto kurzu.

37

K A L E N D Á Ř O d b orn Ý ch

akcí

2010 XXVII. KONFERENCE ČESKÉ SPOLEČNOSTI PRO HYPERTENZI XIX. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY PREVENTIVNÍ KARDIOLOGIE ČKS XV. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY SRDEČNÍ SELHÁNÍ ČKS 7. – 9. října 2010, Mariánské Lázně



15tH ANNUAL MEETING OF THE EUROPEAN COUNCIL FOR CARDIOVASCULAR RESEARCH (ECCR) 8. – 10. října 2010, La Colle sur Loup – Nice, Francie

2011

EUROPEAN SOCIETY OF HYPERTENSION ADVANCED COURSE ON HYPERTENSION 6. – 13. března 2011, St. Moritz, Švýcarsko

IX. SYMPOZIUM ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE: SOUČASNÉ KLINICKÉ TRENDY 6. dubna 2011, Praha, Novoměstská radnice



EuroPRevent 2011 14. – 16. dubna 2011, Ženeva, Švýcarsko



XIX. VÝROČNÍ SJEZD ČESKÉ KARDIOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 1. – 4. května 2011, Brno



21st EUROPEAN MEETING ON HYPERTENSION 17. – 20. června 2011, Miláno, Itálie



EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY CONGRESS 27. – 31. srpna 2011, Paříž, Francie



LETNÍ ŠKOLA HYPERTENZE ESH 17. – 22. září 2011, Barcelona, Španělsko

XXVIII. KONFERENCE ČESKÉ SPOLEČNOSTI PRO HYPERTENZI XX. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY PREVENTIVNÍ KARDIOLOGIE ČKS XVI. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY SRDEČNÍ SELHÁNÍ ČKS 29. září – 1. října 2011, Mikulov



6th Central European Meeting on Hypertension 22. – 25. října 2011, Bratislava, Slovensko

38

Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, www.krka.si MAYER McCANN

Pečujeme o Vaše zdraví. Učinit Vaše zvláštní okamžiky ještě bohatšími a šťastnějšími je základem našeho poslání jako farmaceutické společnosti. Cesta, kterou se ubíráme, je dlážděna vědeckými znalostmi, špičkovou technologií a výrobky umožňujícími žít zdravý život. Vlastní budoucnost vidíme ve vedoucím postavení mezi výrobci farmaceutických generik.

Žít zdravý život.

Sponzor bulletinu Hypertenze

KRKA ČR, s.r.o. Sokolovská 79/192, 186 00 Praha 8 – Karlín Tel.: +420 221 115 115 Fac: +420 221 115 116 www.krka.cz

Vydavatel: VIDA99 Plzeň E–mail: [email protected] Redakční rada: prof. MUDr. Jan Filipovský CSc., doc. MUDr. Milan Grundmann, CSc., prof. MUDr. Karel Horký, DrSc., prof. MUDr. Jiří Widimský sr., DrSc., prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc., Šéfredaktorka: prof. MUDr. Renata Cífková, CSc. Grafická úprava: Lenka H. Böhmová DTP & Tisk: Dragon Press s.r.o. ISSN: 1211-9679 Náklad: 5 000 výtisků. Neprodejný výtisk.