19 • 2• 2009
kardiologie
Pozice blokátorÛ imidazolinov˘ch receptorÛ v léãbû hypertenze Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno
Léčebné ovlivnění zvýšeného tonu sympatického nervového systému (SNS) vychází z režimových opatření a z farmakologické léčby. Mezi léčiva, která přímo ovlivňují zvýšenou aktivitu SNS, patří především centrálně působící antihypertenziva. Používání léčiv I. generace (α-methyldopa, klonidin, guanfacin) je často doprovázeno relativně vyšším výskytem vedlejších účinků. Novější skupina látek selektivně se vážících na centrální imidazolinové receptory I1 (centrálně působící látky II. generace – rilmenidin, moxonidin) má ve srovnání s I. generací podstatně lepší tolerovatelnost při zachování srovnatelného antihypertenzního účinku. I1-imidazolinové receptory jsou zapojeny do okamžité i dlouhodobé kontroly TK. Blokátory imidazolinových receptorů (rilmenidin) díky selektivní vazbě na tyto receptory účinně a dlouhodobě snižují krevní tlak u hypertenzních pacientů, příznivě ovlivňují aktivitu sympatiku a vagu směrem k autonomní rovnováze u normotoniků a zlepšují baroreflexní senzitivitu u pacientů s hypertenzí. Účinnost v monoterapii je srovnatelná s ostatními antihypertenzivy první volby. Je možné kombinovat je s těmito antihypertenzivy, nejvhodnější je patrně kombinace s diuretiky, blokátory kalciových kanálů a s inhibitory ACE. Vzhledem k příznivému metabolickému účinku jsou vhodné u hypertoniků s přidruženými chorobami.
Přehledy-názory-diskuse
Souhrn Souček M. Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze. Remedia 2009; 19: 153–157.
Klíčová slova: blokátory imidazolinových receptorů – rilmenidin – moxonidin – arteriální hypertenze.
Summary Soucek M. Position of imidazoline receptor agonists in the treatment of hypertension. Remedia 2009; 19: 153–157. The management of increased tonus of the sympathetic nervous system (SNS) is based on lifestyle changes and pharmacological therapy. An important example of such therapy are centrally acting antihypertensive drugs with a direct effect on increased SNS activity. The first-generation antihypertensive drugs (alpha-methyldopa, clonidine, guanfacine) cause relatively frequent adverse events. Newer agents (centrally acting second-generation antihypertensive drugs rilmenidine, moxonidine) are selective I1 imidazoline receptors agonists that have considerably better tolerability in comparison with the first-generation therapy, while being comparably effective in controlling hypertension. I1 imidazoline receptors are involved in both short-term and long-term blood pressure control. Imidazoline receptor agonists (rilmenidine) as selective ligands for these receptors are effective in reducing blood pressure on a long-term basis in hypertensive patients, have a positive effect on sympathetic and vagal balance in normotensive subjects and improve baroreflex sensitivity in hypertensive patients. As monotherapy, they are comparably effective as other first-line antihypertensive agents. They can be used in combination with other antihypertensive drugs, most preferably with diuretics, calcium channel blockers and ACE inhibitors. In view of the positive metabolic effects, imidazoline receptor agonists are suitable for use in hypertensive patients with comorbidities. Key words: imidazoline receptor agonists – rilmenidine – moxonidine – arterial hypertension.
Úvod Hypertenze je nejãastûj‰ím kardiovaskulárním onemocnûním. V âeské republice postihuje jednu tfietinu dospûlé populace ve vûku 25–64 let [1]. V fiadû epidemiologick˘ch studií bylo prokázáno, Ïe hypertenze je závaÏn˘m rizikov˘m faktorem pro ischemickou chorobu srdeãní, srdeãní selhání, cévní mozkové pfiíhody, renální selhání a pro ischemickou chorobu dolních konãetin. V posledních desetiletích bylo na základû v˘sledkÛ velk˘ch klinick˘ch studií rovnûÏ jasnû prokázáno, Ïe pokles hodnot krevního tlaku (TK) v˘znamnû sniÏuje kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost. JiÏ pfii hodnotách TK 115/75 mm Hg se riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnûní s kaÏd˘m vzestupem TK o 20/10 mm Hg zdvojnásobuje. DÛsledná primární prevence má nezastupitelnou roli. DosaÏení cílov˘ch hodnot TK klade mnohem vût‰í poÏadavky na správné vedení léãby hypertenze a na edukaci pacienta. Medikamentózní léãba hypertenze má b˘t zvaÏována jiÏ u nemocn˘ch s vysok˘m normálním krevním tlakem
(130–139/85–89 mm Hg) po prodûlané cévní mozkové nebo koronární pfiíhodû, s manifestní ischemickou chorobou srdeãní, u diabetikÛ nebo u osob s kumulací rizikov˘ch faktorÛ [2]. I kdyÏ se v âR podafiilo dosáhnout poklesu úmrtnosti na cévní onemocnûní mozku a na ischemickou chorobu srdeãní, nemÛÏeme b˘t zatím spokojeni s dosaÏením cílov˘ch hodnot TK u hypertonikÛ. Cílového TK pod hranicí 140/90 mm Hg dosahuje jen asi 38 % léãen˘ch nemocn˘ch [3, 4]. DÛleÏit˘m faktorem pfii dosaÏení cílového TK je dobfie vedená terapie hypertenze. Normalizace krevního tlaku nelze u vût‰iny hypertonikÛ dosáhnout monoterapií. U vût‰iny potfiebujeme k dosaÏení cílov˘ch hodnot krevního tlaku dvojkombinaci, ãasto trojkombinaci, a nûkdy i ãtyfikombinaci antihypertenziv. Moderní antihypertenzivum dle souãasn˘ch poÏadavkÛ nesniÏuje pouze TK, ale splÀuje poÏadavky na metabolickou neutralitu, dobrou sná‰enlivost, jednoduché dávkování a bezpeãnou kombinovatelnost s ostatními skupinami antihypertenziv.
Tato kritéria velmi dobfie splÀují právû blokátory imidazolinov˘ch receptorÛ, které lze s v˘hodou pouÏít pro kombinaãní léãbu hypertenze.
Autonomní nervov˘ systém, regulace TK a kardiovaskulární riziko Autonomní nervov˘ systém (ANS) je hlavním fiídicím systémem organismu, kde zastává jednak funkci regulaãní, jednak funkci integraãní. Kombinací tûchto funkcí zaji‰Èuje ANS integritu organismu jako celku. Poru‰ení rovnováhy ANS proto hraje v˘znamnou roli pfii vzniku a progresi mnoha kardiovaskulárních onemocnûní. ANS je tvofien dvûma základními jednotkami: sympatick˘m a parasympatick˘m nervov˘m systémem (SNS, PNS). ANS má klíãové postavení v regulaci TK, která se odehrává na nûkolika úrovních (graf 1) [5]: • okamÏitá regulace realizovaná bezprostfiednû, tzv. krátkodobá regulace (vysokotlaké a nízkotlaké baroreceptory, respiraãnû-kardiovaskulární reflexy, centrální
Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze
153
19 • 2• 2009
Přehledy-názory-diskuse
kardiologie
Graf 1 Mechanismy podílející se na regulaci krevního tlaku (TK). Rilmenidin účinkem na I1-imidazolinové receptory ovlivňuje centrální i periferní mechanismy regulace TK.
n˘m pfiíjmem potravy i u osob se sedav˘m zpÛsobem Ïivota. Více neÏ tfietina hypertonikÛ má vy‰‰í aktivitu SNS. Nerovnováha ANS, resp. zv˘‰ená aktivita SNS, v‰ak mÛÏe b˘t nejen pfiíãinn˘m faktorem hypertenze, ale mÛÏe se prostfiednictvím sv˘ch regulaãních mechanismÛ podílet na „fixaci“ hypertenze, její progresi a následn˘ch orgánov˘ch komplikacích. Zv˘‰ená aktivita SNS aktivuje renin-angiotenzinov˘ systém (RAAS) a oba systémy vedou sv˘mi mechanismy k zadrÏování sodíku, zv˘‰ení intravaskulárního i extravaskulárního objemu tekutin, k vazokonstrikci a remodelaci tepen, k dysfunkci endotelu ãi k rozvoji inzulinové rezistence, která pfiedstavuje prozánûtliv˘ a prokoagulaãní stav vedoucí k urychlené aterogenezi a k vysokému riziku kardiovaskulárních nemocí. Lze proto shrnout, Ïe aktivita sympatického nervového systému zprostfiedkovává spoleãn˘ v˘skyt hypertenze a metabolick˘ch poruch a podílí se tak na orgánov˘ch zmûnách a následnû na zv˘‰eném kardiovaskulárním riziku. MoÏnost ovlivnûní aktivity ANS tak pfiedstavuje velmi zajímav˘ diagnostick˘ a léãebn˘ cíl.
Imidazolinové receptory a jejich úloha v regulaci TK
Graf 2 Znázornění závislosti zvýšené aktivity sympatického nervového systému a kardiovaskulární mortality v obecné populaci (Framinghamská studie).
a periferní chemoreflex), která funguje v horizontu sekund aÏ desítek sekund; • stfiednûdobá regulace (humorální mechanismy) v horizontu minut aÏ desítek minut; • mechanismy dlouhodobé regulace (systém tlakové natriurézy) v fiádu hodin aÏ dnÛ a tzv. regulaãní systémy vy‰‰ího fiádu (systémy cirkadiánního, ontogenetického fiízení TK atp.). Opakovanû bylo prokázáno, Ïe dlouhodobû pÛsobící stres vede ke zv˘‰ené stimulaci autonomních nervov˘ch center v oblasti hypotalamu. Dochází k poru‰e rovnováhy mezi tonem SNS a PNS. Odtud je nadmûrná aktivita sympatiku pfiená‰ena do periferie prostfiednictvím tfií základních os: • osy hypotalamo-hypofyzární, • osy noradrenalinové, • osy renin-angiotenzinové.
154
V‰echny 3 osy se podílejí na patofyziologii hypertenze a fiady dal‰ích kardiovaskulárních onemocnûní. SNS se tak rovnûÏ uplatÀuje ve v˘voji poruch glukózového a lipidového metabolismu. Zv˘‰ená aktivita ANS má úzk˘ vztah i k metabolick˘m rizikov˘m faktorÛm, jako je hyperinzulinémie, hyperglykémie a hypercholesterolémie. To velmi dobfie dokládá fiada epidemiologick˘ch sledování, napfi. Framinghamská studie, která ukázala na vztah mezi stoupající srdeãní frekvencí (nejdostupnûj‰ím ukazatelem aktivity SNS) a zvy‰ující se koronární, kardiovaskulární i celkovou úmrtností (graf 2) [6]. Vy‰‰í aktivita SNS zvy‰uje rovnûÏ riziko náhlé smrti i riziko arytmií. Existují dÛkazy o vy‰‰í aktivitû sympatiku u lidí s nezdrav˘m Ïivotním stylem – u kufiákÛ, u lidí s nadmûr-
Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze
I1-imidazolinové receptory byly objeveny teprve nedávno. První údaje o jejich existenci pocházejí z roku 1984 [7]. Zjistilo se, Ïe rostrální ventrolaterální formace (RVF) prodlouÏené míchy, která je vazomotorick˘m centrem, obsahuje kromû oblastí citliv˘ch na katecholaminy i oblast, jeÏ je citlivá na imidazolin a na látky s pfiíbuznou imidazolinovou strukturou. Tato oblast byla nazvána laterální retikulární jádro (LRJ). V experimentu vedla aplikace látek s imidazolinovou strukturou do LRJ ke sníÏení sympatické aktivity a k poklesu krevního tlaku. Toto zji‰tûní vedlo profesora Bousqueta k závûru, Ïe se v LRJ nacházejí receptory schopné rozpoznat imidazolinovou strukturu, a proto je pojmenoval jako imidazolinové receptory. Pozdûji bylo zji‰tûno, Ïe látky typu imidazolinu stimulují vlastní specifick˘ receptor, jehoÏ struktura je odli‰ná od adrenergních receptorÛ.
Typy imidazolinov˘ch receptorÛ PouÏití radioaktivnû znaãen˘ch ligandÛ umoÏnilo potvrzení existence nûkolika podtypÛ imidazolinov˘ch receptorÛ, které se li‰í svojí funkcí i lokalizací v buÀce. DÛleÏit˘m znakem imidazolinov˘ch receptorÛ je skuteãnost, Ïe neváÏou katecholaminy, ãímÏ se zásadnû li‰í od adrenergních receptorÛ. Na základû souãasn˘ch poznatkÛ dûlíme imidazolinové receptory do tfií skupin: I1, I2 a dal‰í imidazolinové receptory [5].
19 • 2• 2009
kardiologie
V˘znam imidazolinov˘ch receptorÛ v mozkovém kmeni V prodlouÏené mí‰e se nacházejí tfii oblasti, které ovlivÀují regulaci krevního tlaku: • nucleus tractus solitarii (NTS), • interneurony uloÏené v kaudální ventrolaterální oblasti prodlouÏené míchy, • rostrální ventrolaterální formace, která obsahuje i laterální retikulární jádro (viz v˘‰e).
vs. β-blokátor
V oblasti prodlouÏené míchy I1-imidazolinové receptory pravdûpodobnû ovlivÀují regulaci krevního tlaku zprostfiedkovanou baroreflexem. MoÏn˘ mechanismus je znázornûn na obr. 1 [5].
rostrální mícha
Imidazolinové receptory v ledvinách I1-imidazolinové receptory byly nalezeny v dal‰ím klíãovém orgánu regulace krevního tlaku – v ledvinách [8]. Nacházejí se v proximálních tubulech ledvin a jsou odli‰né od receptorÛ adrenergních. Jejich pfiím˘ úãinek je pravdûpodobnû zprostfiedkován ovlivnûním sodíkoprotonové pumpy (Na+/H+ pumpy) v bazolaterální membránû bunûk proximálního tubulu.
kaudální mícha
baroreceptory
Blokátory imidazolinov˘ch receptorÛ – v˘znam v léãbû hypertenze Blokátory imidazolinov˘ch receptorÛ (moxonidin, rilmenidin) pÛsobí zejména v prodlouÏené mí‰e a v ledvinách, ãímÏ ovlivÀují dva klíãové orgány regulace krevního tlaku. V oblasti prodlouÏené míchy je hlavním úãinkem pokles sympatické aktivity [9]. Sympatoinhibiční účinek lze shrnout do těchto bodů: • sníÏení stimulace srdce sympatikem pfii malém ovlivnûní srdeãní fyziologie, • sníÏení stimulace cév sympatikem se sníÏením periferní rezistence, • sníÏení sympatické stimulace sekrece reninu, • sníÏení stimulace ledvin sympatikem, kter˘ ovlivÀuje reabsorpci vody a sodíku, • pokles sekrece vazopresinu.
vs. diuretikum
spinální mícha
Přehledy-názory-diskuse
I1-imidazolinové receptory jsou charakterizovány schopností vázat pfiednostnû klonidin a idazoxan. Doposud byly prokázány v mozkovém kmeni a v ledvinách. V mozkovém kmeni se nacházejí zejména v oblasti laterálního retikulárního jádra, kde jsou zapojeny do regulace sympatické aktivity. Stimulace I1-receptorÛ LRJ vede k vzestupu krevního tlaku. Nacházejí se rovnûÏ v tubulech ledvin, kde se podílejí na regulaci vyluãování sodíku a vody (viz dále). I2-imidazolinové receptory jsou v organismu roz‰ífieny mnohem více neÏ receptory I1. Byly nalezeny v buÀkách fiady tkání (hepatocyty, trombocyty, adipocyty, buÀky myometria a placenty). Nacházejí se pfieváÏnû v mitochondriích. Vzhledem k jejich rÛznorodému v˘skytu zÛstává jejich funkce dosud neobjasnûna. Nezdá se v‰ak, Ïe by hrály v˘znamnou roli v regulaci TK. Dal‰í imidazolinové receptory (non-I1, non-I2) byly objeveny v β-buÀkách pankreatu, v Ïilní stûnû a v aortû. Jejich lokalizace v buÀce je zfiejmû podobná jako u I1-receptorÛ – v bunûãné membránû. Jejich funkce zatím není známa.
sympatick˘ tonus
Obr. 1 Baroreflex a regulace krevního tlaku.
Tento sympatoinhibiãní úãinek má fyziologické dÛsledky, mezi nûÏ patfií mimo jiné úprava baroreflexu a sníÏení sekrece vazokonstrikãních hormonÛ. Látky této skupiny díky své selektivitû k I1-imidazolinov˘m receptorÛm neovlivÀují v terapeutick˘ch dávkách α2-receptory. Nevyvolávají proto ortostatickou hypotenzi a sedaci, coÏ jsou neÏádoucí úãinky typické pro léãiva, která zprostfiedkovávají svoji antihypertenzní úãinnost pfies α2-adrenergní receptory (napfi. klonidin). Moxonidin a rilmenidin mají
vs. inhibitor ACE
vs. blokátor kalciov˘ch kanálÛ
Graf 3 Antihypertenzní účinek rilmenidinu v porovnání s referenčními antihypertenzivy; sTK – systolický krevní tlak; dTK – diastolický krevní tlak.
Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze
155
19 • 2• 2009
kardiologie
Přehledy-názory-diskuse
vena rovnováha mezi stávajícím TK a jeho „nastavenou“ v˘‰kou [12]. Kompenzaãní schopnosti ledvin, jakkoli nastupují opoÏdûnû, jsou tak teoreticky neomezené. Antihypertenzní úãinnost blokátorÛ I1-imidazolinov˘ch receptorÛ je velmi dobfie dokumentována v fiadû klinick˘ch studií. Je srovnatelná z hlediska poklesu systolického a diastolického TK a normalizace TK s referenãními antihypertenzivy ze skupiny diuretik, β-blokátorÛ, inhibitorÛ ACE ãi blokátorÛ kalciov˘ch kanálÛ (graf 3) [13–18]. Velmi dobrá antihypertenzní úãinnost je prokázána jak v monoterapii, tak v kombinaci s bûÏnû pouÏívan˘mi antihypertenzivy a rovnûÏ jak u pacientÛ s hypertenzí nekomplikovanou dal‰ími onemocnûními, tak u pacientÛ s pfiidruÏen˘mi rizikov˘mi faktory [19]. Díky svému soubûÏnému pÛsobení na nervov˘ i renální mechanismus regulace TK zabraÀují blokátory I1-imidazolinov˘ch receptorÛ potenciální „kompenzaci“ svého úãinku a tím minimalizují moÏnost vzniku tolerance. Graf 4 Vliv léčby rilmenidinem na plazmatické koncentrace lipidů a glukózy nalačno.
Blokátory I1-imidazolinov˘ch receptorÛ a metabolická neutralita
Graf 5 Vliv léčby rilmenidinem na snížení echokardiografických parametrů hypertrofie levé komory. Změna parametrů po 1 roce sledování. LVMI – index masy levé komory, *normální hodnoty LVMI ≤ 30 g/m2 u mužů, ≤ 110 g/m2 u žen; PWT – tloušťka zadní stěny myokardu; IVST – tloušťka interventrikulárního septa
také minimální afinitu k postsynaptick˘m α1-receptorÛm (1000krát men‰í neÏ k α2-receptorÛm) a pfii dlouhodobém podávání nemají vazokonstrikãní úãinky [10]. Úãinek v ledvinách je zprostfiedkován dvûma cestami: sníÏením tonu renálního sympatiku (vlivem poklesu centrální aktivity sympatiku) a pfiím˘m úãinkem na I1-imidazolinové receptory [11]. SníÏení tonu renálního sympatiku vede ke zlep‰ení prokrvení ledvin, k poklesu uvolÀování reninu a ke sníÏení reabsorpce sodíku a vody (na základû mechanismÛ regulovan˘ch pfiímo sympatikem). Úãinek v ledvinách je zfiejmû zesílen i nezávisl˘m pÛsobením I1-imidazolinov˘ch receptorÛ na sodíkoprotonovou pumpu. Kombinací tûchto úãinkÛ dochází ke sníÏení reabsorpce sodíku a vody, a tím k poklesu TK.
156
Blokátory I1-imidazolinov˘ch receptorÛ a hypertenze Blokátory I1-imidazolinov˘ch receptorÛ korigují hypertenzi prostfiednictvím sníÏení nadmûrného tonu sympatiku a sníÏení reabsorpce sodíku a vody v proximálních tubulech ledvin. K důsledkům prvního účinku patří inhibice sympatiku: • sníÏení periferní rezistence prostfiednictvím omezení sympatického vazokonstrikãního vlivu na arterie, • sníÏení sympatické stimulace srdeãní frekvence sníÏením aktivity systému renin-angiotenzin-aldosteron, • sníÏení objemu tûlesného sodíku a tekutin. Regulace krevního tlaku ledvinami je definována jako neomezená, to znamená, Ïe funguje tak dlouho, dokud není usta-
Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze
Blokátory I1-imidazolinov˘ch receptorÛ nezasahují do metabolismu sacharidÛ, a to ani u diabetikÛ 1. a 2. typu. Studie u pacientÛ s diabetem mellitem 2. typu v prÛbûhu 12 mûsícÛ ukázala nejen úãinné sníÏení TK léãbou rilmenidinem, ale také sníÏení laãné glykémie (z v˘chozích 7,2 1,8 mmol/l na 6,8 1,7 mmol/l na konci sledování) a plazmatick˘ch koncentrací triglyceridÛ (z 1,76 0,82 mmol/l na 1,63 0,72 mmol/l) [20]. Dvojitû zaslepená, kontrolovaná, randomizovaná studie proti amlodipinu sledovala kromû úãinkÛ rilmenidinu na TK také inzulinovou rezistenci a parametry trombogeneze. Ukázala, Ïe rilmenidin v˘raznû sníÏil glykémii nalaãno i po zátûÏi glukózou ve 120. minutû orálního glukózového toleranãního testu a zlep‰il inzulinovou rezistenci [17]. Léãiva této skupiny jsou neutrální rovnûÏ ve vztahu k lipidovému metabolismu nebo mají v porovnání s ostatními antihypertenzivy na metabolismus lipidÛ mírnû pfiízniv˘ vliv. Studie s rilmenidinem dokládají zv˘‰ení hladin HDL cholesterolu a v˘znamn˘ pokles hladin LDL cholesterolu a triglyceridÛ (graf 4) [13, 21].
Blokátory I1-imidazolinov˘ch receptorÛ a ochrana cílov˘ch orgánÛ SníÏení aktivity SNS má za následek nejenom sníÏení TK, ale má rovnûÏ v˘znamnou úlohu v ovlivnûní orgánov˘ch zmûn hypertenze, jako je hypertrofie levé komory, a pfiíznivû ovlivÀuje diastolickou funkci levé komory i agregaci destiãek [22, 23].
19 • 2• 2009
kardiologie
Blokátory I1-imidazolinov˘ch receptorÛ mají rovnûÏ renoprotektivní úãinek ve smyslu sníÏení rizika mikroalbuminurie [25].
Sná‰enlivost blokátorÛ I1-imidazolinov˘ch receptorÛ Léãiva této skupiny jsou velmi dobfie sná‰ena. Je to dáno odli‰n˘m mechanismem jejich úãinku. PÛsobí selektivnû na I1-imidazolinové receptory, jeÏ jsou pfiímo zapojeny do regulace TK, a neváÏou se
k dal‰ím receptorÛm jin˘ch orgánÛ. ZároveÀ v‰ak vazba moxonidinu a rilmenidinu na α2-receptory je tak nízká, Ïe nemá známé klinické dÛsledky. Proto pfii jejich podávání, na rozdíl od látek typu α2-agonistÛ, nevzniká riziko retence vody a sodíku. To zaji‰Èuje prevenci neÏádoucích úãinkÛ. Sná‰enlivost tûchto lékÛ hodnocená v kontrolovan˘ch dvojitû slep˘ch studiích byla srovnatelná s placebem. Bylo zaznamenáno pouze 1 % pfiípadÛ pfieru‰ení léãby z dÛvodu neÏádoucích úãinkÛ [26, 27].
Literatura [1] Cífková R, ·kodová Z, Lánská V, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech Republic. Results of two nationwide cross-sectional surveys in 1997/1998 and 2000/2001, Czech Post-MONICA Study. J Hum Hypertens 2004; 18: 571–579.
[10] Bricca G, Dontenwill M, Molines A, et al. Rilmenidine selektivity for imidazoline receptors in human brain. Eur J Pharmacol 1989; 163: 373–377.
[2] Widimsk˘ J, Cífková R, ·pinar J, et al. Doporuãení diagnostick˘ch a léãebn˘ch postupÛ u arteriální hypertenze – verze 2007. Doporuãení âeské spoleãnosti pro hypertenzi. Vnitfi lék 2008; 54: 101–118.
[12] Guyton AC. Kidneys and fluid in blood pressure regulativ (small volume but large pressure ganges). Hypertension 1992; 19: 12–18.
[3] Jozífová M, Cífková R, ·kodová Z, et al. Porovnání léãby hypertenze a rizikového profilu hypertonikÛ v obecné populaci a na specializovaném pracovi‰ti. Cor Vasa 2003; 45: 533–541. [4] Widimsk˘ J sr., Sachová M, Lánská V, et al. Vysoká prevalence a ‰patná kontrola hypertenze v ordinacích praktick˘ch lékafiÛ. Vnitfi lék 2005; 51: 1087–1094. [5] Souãek M, Kára T, et al. Klinická patofyziologie hypertenze. Praha, Grada Publishing, 2003. [6] Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RS Jr, et al. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J 1987; 113: 1489–1494. [7]
Bousquet P, Feldman J, Schwartz J. Central cardiovascular effects of alpha adrenergic drugs: differences between catecholamines and imidazolines. J Pharmacol Exp Ther 1984; 230: 232–236.
[11] Kline RL, Cechetto DF. Renal effects of rilmenidine in anesthetized rats: importance of renal nerves. J Pharmacol Exp Ther 1993; 266: 1556–1562.
[13] Anichkov DA, Ahostak NA, Schastnaya OV. Comparison of rilmenidine and lisinopril on ambulatory blood pressure and plasma lipid and glucose levels in hypertensive women with metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 2005; 21: 113–119. [14] Pelemans W, Corcoran C, Van Dersel A, et al. Efficacy and safety of rilmenidine in elderly patients – comparison with hydrochlorothiazide. The Belgian Multicentre Study Group. Am J Cardiol 1994; 74: A51–57. [15] Fiorentini C, Guillet C, Guazzi M. A multicentre double-blind trial comparing rilmenidine 1 mg and hydrochlorothiazide 25 mg in 244 patients. Arch Mal Coeur 1989; 82: 39–46. [16] Dallochio M, Gosse P, Fillastre JP, et al. Rilmenidine, a new antihypertensive agent, in the first-line treatment of Essentials hypertension. A multicentre double-blind study versus atenolol. Presse Med 1991; 20: 1265–1271.
[8] Parini A, Coupry I, Graham RM, et al. Characterization of an imidazoline/guanidinium receptive site distinct from the alpha 2-adrenergic receptor. J Biol Chem 1989; 264: 11874–11878.
[17] De Luca N, Izzo R, Fontana D, et al. Heamodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patiens with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine. J Hypertens 2000; 18: 1515–1522.
[9] Bousquet P, Feldman J. Drugs acting on imidazoline receptors: a review of their pharmacology, their use in blood pressure control and their potential interest in cardioprotection. Drugs 1999; 58: 799–812.
[18] Widimsk˘ J, Sirotiaková J. Efficacy and tolerability of rilmenidine compared with isradipine in hypertensive patients with features of metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 2006; 22: 1287–1294.
[19] Widimsk˘ J. V˘sledky sledování rizikov˘ch faktorÛ a klinick˘ch úãinkÛ rilmenidinu u nemocn˘ch s arteriální hypertenzí – projekt METABOLIC. Farmakoterapie 2008; 3: 325–328.
Přehledy-názory-diskuse
U hypertonikÛ s hypertrofií levé komory (HLK) do‰lo pfii léãbû rilmenidinem k v˘znamnému zlep‰ení parametrÛ HLK, sníÏení LVMI (left ventricular mass index) o 16,4 %, ke sníÏení tlou‰Èky mezikomorového septa o 12,5 % a ke sníÏení tlou‰Èky zadní stûny komory o 12,8 % (p < 0,001). Léãba rovnûÏ zlep‰ila diastolickou funkci levé srdeãní komory [24]. Obdobn˘ úãinek byl pozorován ve studii VERITAS (graf 5) u pacientÛ s HLK pfii vstupu do studie [22].
[20] Meredith PA, Reid JL. Efficacy and tolerability of long-term rilmenidine treatment in hypertensive diabetic patients. A retrospective analysis of a General practice study. Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4: 195–200. [21] Konrady AO, Kasherininov YR, Shavarov AA, et al. How can we block sympathetic overactivity? Effects of rilmenidine and atenolol in overweight hypertensive patients. J Hum Hypertens 2006; 20: 398–406. [22] Farsang C, Lengyel M, Borbas S, et al. VERITAS Investigators. Value of rilmenidine therapy and its combination with perindopril on blood pressure and left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension (VERITAS). Curr Med Res Opin 2003; 19: 205–217. [23] Remková A, Kratochvílová H. Effect of the new centrally acting antihypertensive agent rilmenidine on endothelial and platelet function in essential hypertension. J Hum Hypertens 2002; 16: 549–555 [24] Lengyel M, Borbas S, Zorandi A. Regression of left ventricular hypertrophy in mild-to-moderate hypertension in one year of treatment with rilmenidine. Eur Heart J 2000; 21 (Suppl.): 101. [25] Bauduceau B, Mayaudon H, Dupuy O. Efficacy of rilmenidine versus captopril on microalbuminuria: a pilot study in hypertensive type 2 diabetics. J Cardiovasc Risk 2000; 7: 57–61. [26] Ostermann G, Brisgand B, Schmitt J, at al. Efficacy and acceptability of rilmenidine for mild-to-moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1998; 61: 76D–80D. [27] Souãek M. Rilmenidin. Farmakoterapie 2007; 3: 329–337.
Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze
157
19 • 2• 2009
kardiologie
Farmakologické ovlivnûní hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem Přehledy-názory-diskuse
Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Souhrn Hradec J. Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem. Remedia 2009; 19: 158–162. C-reaktivní protein (CRP) je jedním z biomarkerů zánětu. Při různých klinických manifestacích aterosklerózy stoupají plazmatické koncentrace různých zánětlivých biomarkerů včetně CRP, což vedlo k formulování zánětlivé teorie vzniku a progrese aterosklerózy. Vzestup CRP je ale nevelký, obvykle v rámci normálních hodnot. Proto byla vypracována vysoce senzitivní metoda stanovení CRP, která je schopna i tato malá zvýšení detekovat, tzv. hsCRP. Koncentrace hsCRP jsou silným prediktorem budoucích aterotrombotických kardiovaskulárních příhod. Dodnes však není jasné, zda zvýšená hladina hsCRP je pouze markerem zvýšeného kardiovaskulárního rizika, nebo je se vznikem aterosklerózy v kauzálním vztahu, a je tedy skutečným rizikovým faktorem. Opakovaně bylo prokázáno, že statiny mají kromě svého hypolipidemického účinku také další účinky, nazývané pleiotropní. Pravděpodobně nejdůležitějším z těchto pleiotropních účinků je účinek protizánětlivý. Léčba statiny snižuje nejenom plazmatické koncentrace celkového a LDL cholesterolu, ale vede také ke snížení hladin hsCRP. Není ovšem jasné, nakolik (a zda vůbec) se pokles hsCRP podílí na prospěšných klinických účincích statinů. Nedávno publikovaná klinická studie JUPITER jednoznačně ukázala, že léčba rosuvastatinem snižuje významně budoucí výskyt kardiovaskulárních příhod, tedy kardiovaskulární riziko u zdravých osob se zcela normálními plazmatickými koncentracemi LDL cholesterolu, které ale mají zvýšenou hladinu hsCRP. To však nedokazuje kauzalitu vztahu mezi hsCRP a výskytem kardiovaskulárních příhod, protože ve studii JUPITER nebyla porovnávána účinnost rosuvastatinu u osob s vysokými a nízkými hladinami hsCRP. Takové porovnání bylo provedeno nedávno v retrospektivní analýze dat z klinické studie CORONA s rosuvastatinem u nemocných s chronickým systolickým srdečním selháním ischemické etiologie. Tato retrospektivní analýza ukázala, že mezi hsCRP a účinností rosuvastatinu existuje významná interakce. Plazmatická koncentrace hsCRP moduluje jeho účinnost – u nemocných se zvýšenou hladinou hsCRP přináší léčba rosuvastatinem klinicky významný prospěch, zatímco u nemocných s nízkou hladinou hsCRP trpících chronickým srdečním selháním nebyl žádný prospěch z léčby rosuvastatinem pozorován. Klíčová slova: C-reaktivní protein – hsCRP – statiny – rosuvastatin – studie JUPITER – studie CORONA.
Summary Hradec J. Pharmacological effect on C-reactive protein level and its relation to the cardiovascular risk. Remedia 2009; 19: 158–162. C-reactive protein (CRP) is a biomarker of inflammation. Based on the observed increase in plasma levels of various biomarkers of inflammation including CRP in some clinical manifestations of atherosclerosis, the inflammation theory of atherosclerosis development and progression was formulated. Nevertheless, the CRP increase is unimportant, remaining within the normal range. That is why a highly sensitive method for CRP measurement, the hs-CRP test, was developed to allow the detection of such small increases. The hs-CRP level is a strong predictor of atherothrombotic cardiovascular events. Nevertheless, it has not been clear whether elevated hs-CRP level is a marker of increased cardiovascular risk or whether there is a causal relationship between elevated hs-CRP levels and atherosclerosis, i.e. whether the former are an actual risk factor. Statins have been repeatedly reported to be not only hypolipidemic agents but also to have pleiotropic effects. The anti-inflammatory effect seems to be the most important of these pleiotropic effects. Statins therapy is effective not only in reducing plasma levels of total and LDL cholesterol but also of hs-CRP levels. Nevertheless, it is not clear whether, and if so, to what extent, reduced hs-CRP levels are involved in the positive clinical effects of statins. JUPITER, a recently published clinical trial, has unambiguously shown that rosuvastatin therapy significantly reduces the cardiovascular risk in healthy individuals with normal plasma levels of LDL cholesterol who have elevated hs-CRP levels. However, it does not prove a causal relationship between the hs-CRP level and cardiovascular events, as the JUPITER trial did not compare the effects of rosuvastatin in individuals with high and low hs-CRP levels. Recently, such a comparison has been made in a retrospective analysis of data from the CORONA trial of rosuvastatin in patients with chronic systolic heart failure of ischemic etiology. The retrospective analysis found a significant interaction between the hs-CRP level and rosuvastatin effect. The plasma hs-CRP level modulates the rosuvastatin effect – patients with elevated hs-CRP levels benefit significantly from rosuvastatin therapy while no benefit from this therapy was observed in patients with low hs-CRP levels and chronic heart failure. Key words: C-reactive protein – hs-CRP levels – statins – rosuvastatin – JUPITER trial – CORONA trial.
Je C-reaktivní protein rizikov˘m faktorem aterosklerózy? Jedním z nejdiskutovanûj‰ích témat kardiologie v poslední dobû je, zda C-reaktivní protein (CRP) je kauzálním faktorem v patogenezi aterosklerózy [1]. C-reaktivní protein je vysoce senzitivní nespecifick˘
158
biomarker akutní fáze zánûtu. V klinické medicínû je léta vyuÏíván v diagnostice zánûtliv˘ch onemocnûní a sledování jejich aktivity, respektive jejich hojení. Pro tyto úãely je pouÏívána metoda stanovení, jejíÏ senzitivita se pohybuje fiádovû v mg/l. Nahromadila se spousta experimentálních dÛkazÛ o tom, Ïe lokální zánût cévní
stûny mÛÏe b˘t jedním z klíãov˘ch mechanismÛ vzniku a progrese aterosklerózy, spou‰tûcím mechanismem ruptury nestabilního aterosklerotického plátu a následného vzniku akutních klinick˘ch aterotrombotick˘ch pfiíhod, jako jsou akutní infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková pfiíhoda. V souvislosti s tím se
Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem
19 • 2• 2009
kardiologie
ty CRP na v‰echny tradiãní rizikové faktory, pak se vztah mezi CRP a kardiovaskulárním rizikem v˘znamnû oslabí. Není proto jisté, zda CRP je pouze markerem zv˘‰eného kardiovaskulárního rizika, nebo zda má skuteãnû kauzální vztah k ateroskleróze a jejím klinick˘m projevÛm. DÛkazy z prospektivních epidemiologick˘ch studií mohou b˘t velmi zavádûjící. Randomizované kontrolované klinické studie s intervencemi, které dokáÏí sníÏit CRP, by pfiinesly nejpfiesvûdãivûj‰í dÛkazy o tom, zda CRP opravdu (spolu)zpÛsobuje ICHS. V‰echny dosud provedené klinické studie, které mûly antibiotickou léãbou potlaãit lokální cévní zánût, sníÏit koncentraci cirkulujícího hsCRP a sníÏit kardiovaskulární riziko,
dopadly ov‰em negativnû. To svûdãí proti kauzálnímu vztahu mezi koncentrací CRP a incidencí ICHS. âasto pouÏívané argumenty ze statinov˘ch studií, Ïe statiny (zejména pravastatin) sniÏují sv˘mi pleiotropními úãinky CRP a tímto mechanismem v˘znamnû sniÏují kardiovaskulární riziko, nejsou pfiesvûdãivé [6, 7]. Statiny sice také sniÏují CRP, ale hlavnû sniÏují plazmatické koncentrace celkového a LDL cholesterolu – tedy tradiãního rizikového faktoru, jehoÏ sníÏení má jednoznaãn˘ v˘znamn˘ vliv na sníÏení kardiovaskulárního rizika. Hromadící se dÛkazy, Ïe CRP nemusí b˘t kauzálním faktorem ICHS, v‰ak rozhodnû neznamenají, Ïe lokální cévní zánût nehraje pfii vzniku aterosklerózy Ïádnou roli.
Přehledy-názory-diskuse
pozornost zamûfiila také na CRP jako na moÏn˘ rizikov˘ faktor aterosklerózy, kter˘ by mohl b˘t vyuÏit k predikci kardiovaskulárního rizika. Metodologick˘m problémem je, Ïe pfii lokálním zánûtu cévní stûny (napfi. koronární) stoupá koncentrace cirkulujícího CRP jen nepatrnû a obvykle nepfiesáhne horní hranici normálních hodnot pfii stanovení CRP obvyklou metodikou (3–5 mg/l). Proto byla vyvinuta speciální vysoce senzitivní metoda stanovení CRP, tzv. hsCRP (z angl. high sensitive), která je schopna urãovat koncentrace cirkulujícího CRP v fiádu desetin aÏ nûkolika málo mg/l [2]. Prospektivní observaãní epidemiologické studie skuteãnû konzistentnû prokázaly, Ïe koncentrace cirkulujícího hsCRP je v˘znamnû a nezávisle asociována s v˘skytem ICHS a s kardiovaskulární mortalitou [1, 3, 4]. Statistická síla této asociace je pfiinejmen‰ím stejnû velká jako u uznávan˘ch klasick˘ch rizikov˘ch faktorÛ aterosklerózy, jako jsou hypertenze, diabetes mellitus a hypercholesterolémie [4]. Nicménû, statistická síla neznamená kauzalitu, protoÏe alternativní vysvûtlení této asociace mohou také poskytnout rÛzné ovlivÀující faktory nebo reverzní kauzalita. CRP je mimofiádnû náchyln˘ k ovlivnûní rÛzn˘mi zavádûjícími okolnostmi, protoÏe mnohé kardiovaskulární rizikové faktory, napfiíklad koufiení, hypertenze, obezita, nedostatek fyzické aktivity a nízk˘ socioekonomick˘ stav, nezávisle korelují se zv˘‰en˘mi plazmatick˘mi koncentracemi CRP. Jin˘m moÏn˘m vysvûtlením je i reverzní kauzalita, protoÏe sama ateroskleróza mÛÏe vést ke zv˘‰ení koncentrace CRP. U tradiãních kardiovaskulárních rizikov˘ch faktorÛ byla kauzalita prokázána randomizovan˘mi lékov˘mi studiemi, které ukázaly klinick˘ prospûch plynoucí ze sníÏení krevního tlaku, plazmatick˘ch koncentrací LDL cholesterolu nebo glukózy. Nûktefií v˘zkumníci dokonce zastávají názor, Ïe CRP hraje pfiímou roli ve vzniku lokálního zánûtu cévní stûny, v po‰kození cévy a pfii vzniku klinick˘ch akutních kardiovaskulárních pfiíhod. Jin˘mi slovy, Ïe CRP je jedním ze spou‰tûãÛ aterosklerózy a zv˘‰eného kardiovaskulárního rizika. Pokud by se to skuteãnû potvrdilo, byly by dÛsledky dalekosáhlé a CRP by se stal jasn˘m cílem pro preventivní i terapeutické intervence [5]. Úloha CRP ve stanovení kardiovaskulárního rizika je velmi kontroverzní. CRP sice nepochybnû má v˘znamn˘ vztah k v˘skytu ICHS a ke kardiovaskulární mortalitû, ale tento vztah rozhodnû není nezávisl˘. CRP souãasnû koreluje s celou fiadou jin˘ch faktorÛ, které ovlivÀují incidenci ICHS a kardiovaskulární mortalitu, napfi. s plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu, s inzulinorezistencí nebo s obezitou. Pokud korigujeme relativní riziko zv˘‰ené hodno-
Graf 1 Výsledky studie JUPITER: a) výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele (kardiovaskulární úmrtí + nefatální IM + nefatální CMP + nestabilní AP + arteriální revaskularizace); b) celková mortalita; podle [14] – Ridker, et al., 2008. IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda, AP – angina pectoris, HR – poměr šancí (z angl. hazard ratio), CI – meze spolehlivosti (z angl. confidence interval)
Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem
159
