Diuretika v léãbû hypertenze

pnd 02/02

3.5.2002 15:42

Stránka 126

12 • 2 • 2002

Diuretika v léãbû hypertenze Prof. MUDr. Vladimír Tesař, CSc.

Přehledy-názory-diskuse

I. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Souhrn Tesař V. Diuretika v léčbě hypertenze. Remedia 2002;12:126–131. V současné době se v léčbě hypertenze používají zejména tzv. thiazidová a kličková diuretika. Kličková diuretika inhibují Na, K, Cl-kotransport ve tlustém vzestupném raménku Henleovy kličky, zatímco thiazidová diuretika inhibují Na, Cl-kotransport v distálním tubulu. Akutní diuretický účinek kličkových diuretik je větší než diuretik thiazidových. V současné době se u nás užívá prakticky pouze furosemid, jehož účinek po jednorázovém podání trvá zpravidla maximálně 6–8 hodin a při podání v jedné denní dávce dochází ve zbylém čase (6–24 hodin) ke kompenzační retenci sodíku a vody. Akutní účinek chlortalidonu je nepochybně menší než furosemidu, je však protrahovaný (24–48 hodin), nedochází ke kompenzační retenci, a tak 24hodinový diuretický účinek může být paradoxně po chlortalidonu větší než po furosemidu. Někdy je vhodné oba typy diuretik kombinovat (sekvenční diuretická léčba) a vzhledem k tomu, že léčba furosemidem vede k sekundárnímu hyperaldosteronismu, je vhodná jeho kombinace se spironolactonem. Diuretika významně redukují zejména u starších nemocných výskyt CMP a srdečního selhání. Diuretika mají také nezastupitelné místo v kombinační léčbě těžké hypertenze. Klíčová slova: hypertenze – diuretika kličková – diuretika thiazidová – kombinace.

Summary Tesař V. Diuretics in the therapy of hypertension. Remedia 2002;12:126–131. The so-called thiazide and loop diuretics are used recently in the therapy of hypertension. Loop diuretics inhibit Na, K and Cl-cotransport in the large ascending part of Henle’s loop, whereas the thiazide diuretics inhibit the Na, Cl- co-transport in the distal tubule. The acute diuretic effect of the loop diuretics is higher than that of the thiazide diuretics. Currently , only furosemide is used in this country, the effect of which after a single dose administration persits usually for a maximum of 6-8 hours. One dose daily results in a compensational retention of sodium and water within the remaining time (6-24 hours). The acute effect of chlortalidon is undoubtedly lower than that of furosemide, but it is a protracted one (24-48) and no compensational retention occurs. The 24 hour effect on diuresis may be higher in the case of chlortalidon – which may seem to be a paradox – than that of furosemide. In some cases it is advisable to combine both these types of diuretics (sequentional therapy with diuretics) and with respect to the fact that furosemide may induce secondary hyperaldosteronism, it is advisable to combine it with spironolactone. Diuretics significantly reduce frequency of stroke and heart failure especially in elderly. Diuretics keep an unchangeable position in combine therapy of severe hypertension. Key words: hypertension – loop diuretics – thiazide diuretics – combinations.

Diuretika jsou v léãbû hypertenze pouÏívána od konce 40. let 20. století. Diuretika jsou úãinná antihypertenziva zejména u nemocn˘ch s mírnou a stfiednû tûÏkou hypertenzí – sniÏují kardiovaskulární mortalitu, jsou relativnû bezpeãná a ve srovnání s ostatními antihypertenzivy velmi levná.

Patofyziologie hypertenze a mechanismus úãinku diuretik Krevní tlak lze vyjádfiit jako souãin srdeãního v˘deje a periferní cévní rezistence. K vzestupu krevního tlaku tak mÛÏe vést nejen vzestup periferní cévní rezistence, ale i srdeãního v˘deje, kter˘ závisí u osob bez srdeãního onemocnûní pfiedev‰ím na Ïilním návratu. Îilní návrat je funkcí intravaskulárního (extracelulárního) objemu. SníÏení krevního tlaku tak lze dosáhnout nejen redukcí periferní cévní rezistence, napfi. pfiím˘mi vazodilatancii, ale také redukcí extracelulárního objemu. Nemocné s esenciální hypertenzí lze rozdûlit do dvou skupin [8]: nemocní se známkami expanze extracelulárního volumu a suprimovanou plazmatickou reninovou aktivitou (nízkoreninová hyperten-

126

Diuretika v léčbě hypertenze

ze) a nemocné se známkami periferní vazokonstrikce (vysokoreninová hypertenze). Nûkteré nemocné s esenciální hypertenzí nelze podle tohoto schématu jednoznaãnû zafiadit nebo se podíl obou sloÏek v prÛbûhu v˘voje hypertenze mûní. Odhaduje se, Ïe známky expanze extracelulárního volumu lze prokázat asi u 30–40 % nemocn˘ch s esenciální hypertenzí. Tento typ hypertenze také pfievládá u star‰ích nemocn˘ch, obézních pacientÛ, nûkter˘ch diabetikÛ a AfroameriãanÛ. PfieváÏnû volumovou nebo vazokonstrikãní sloÏku lze také identifikovat u nemocn˘ch s rÛzn˘mi typy sekundární hypertenze. Pfiíkladem pfieváÏnû volumové hypertenze je napfi. hypertenze u nemocn˘ch v terminální fázi chronického selhání ledvin (a u dialyzovan˘ch nemocn˘ch) nebo primární hyperaldosteronismus, vazokonstrikce hraje dÛleÏitou roli v patogenezi hypertenze u feochromocytomu a v úvodní fázi renovaskulární hypertenze. Mechanismus úãinku diuretik byl studován zejména v 50. a 60. letech. Bylo prokázáno, Ïe v prvním t˘dnu léãby thiazidov˘mi diuretiky je pokles krevního tlaku provázen poklesem plazmatické-

ho volumu asi o 8 %. Na konci prvního mûsíce léãby se v‰ak plazmatick˘ volum prakticky vrací k hodnotám pfied léãbou, ale nemocní pfiesto zÛstávají normotenzní [3]. DÛleÏitost redukce extracelulárního volumu pro akutní antihypertenzní úãinek diuretik byla demonstrována v˘razn˘m sníÏením aÏ vymizením antihypertenzního úãinku diuretik u nemocn˘ch, u kter˘ch byla souãasnû navozena volumová expanze dextranem nebo fyziologick˘m roztokem. Dal‰í studie Villareala a kol. [18] prokázala v akutní fázi podávání diuretik pokles krevního tlaku asi o 10 %, doprovázen˘ poklesem srdeãního indexu o 18 % a vzestupem periferní cévní rezistence o 7 %. Po nûkolika t˘dnech léãby diuretiky bylo moÏné u t˘chÏ nemocn˘ch prokázat je‰tû v˘raznûj‰í pokles krevního tlaku (o 21 % ve srovnání se vstupními hodnotami), návrat srdeãního indexu k hodnotám pfied léãbou a pokles periferní cévní rezistence ve srovnání se vstupními hodnotami o 26 % (obr. 1). Z tûchto experimentÛ je zfiejmé, Ïe akutní antihypertenzní úãinek diuretik souvisí s jejich diuretick˘m úãinkem a redukcí extracelulárního volumu, zatímco chronick˘ antihyper-

pnd 02/02

3.5.2002 15:42

Stránka 127

12 • 2 • 2002

Typy diuretik pouÏívan˘ch v léãbû hypertenze a molekulární mechanismus jejich renálního úãinku V glomerulech je dennû profiltrováno pfiibliÏnû 180 litrÛ tekutiny, z nichÏ se jen asi 1,5 litru vylouãí jako definitivní moã, zbytek je v rÛzn˘ch ãástech nefronu zpûtnû resorbován. PfiibliÏnû 70–80 % sodíku a vody je resorbováno izoosmoticky v proximálním tubulu, zbytek je resorbován v distálním nefronu. Resorpci sodíku v proximálním tubulu lze ãásteãnû blokovat osmotick˘mi diuretiky (napfi. mannitolem), která se ale u nemocn˘ch s chronick˘m srdeãním selháním vzhledem k riziku plicního edému nepouÏívají. Inhibitory karboanhydrázy (napfi. acetazolamid) jsou velmi slabá diuretika, která se dnes pouÏívají jen v˘jimeãnû v tzv. sekvenãní diuretické léãbû (jako doplnûk kliãkov˘ch diuretik a diuretik pÛsobících v distálním tubulu, jejichÏ úãinek mohou zvy‰ovat). Nízká úãinnost diuretik pÛsobících v proximálním tubulu je zpÛsobena schopností distálního nefronu kompenzaãnû zv˘‰it resorpci sodíku a vody v distálním nefronu. Perspektivními diuretiky (s pfiípadn˘mi dal‰ími pozitivními úãinky, napfi. úãinkem venodilataãním a inhibicí reninu a aldosteronu) by mohla b˘t zejména v kombinaci s dal‰ími diuretiky analoga atriálního natriuretického peptidu (ANP) ãi inhibitory

Hemodynamické úãinky diuretik krevní tlak


tenzní úãinek diuretik souvisí s poklesem periferní cévní rezistence a jeho molekulární mechanismus není zcela jasn˘. Úãinnost thiazidov˘ch diuretik v léãbû hypertenze v monoterapii jednou denní dávkou je umoÏnûna jejich dlouh˘m biologick˘m poloãasem eliminace a dlouhodob˘m úãinkem [12]. Úãinek hydrochlorothiazidu trvá 24 hodin a úãinek chlortalidonu dokonce 48 hodin. Thiazidová diuretika jsou tak v léãbû hypertenze úãinnûj‰í neÏ vût‰ina diuretik kliãkov˘ch, pokud jsou podávána jen jednou nebo dvakrát dennû. Akutní natriuretick˘ a diuretick˘ úãinek furosemidu je sice v˘raznûj‰í neÏ akutní úãinek thiazidov˘ch diuretik, ale tento úãinek obvykle netrvá déle neÏ 6 hodin. Po odeznûní akutního natriuretického a diuretického úãinku furosemidu pak nastupuje fáze kompenzaãní retence, která trvá aÏ do podání dal‰í dávky diuretika (tedy pfii podání jen jedné dávky dennû aÏ 18 hodin). Na této retenci se podílí i aktivace aldosteronu, která je vyvolána pfiedchozí redukcí extracelulárního volumu. Podáním furosemidu v jedné denní dávce tak ãasto není vÛbec moÏné navodit negativní bilanci sodíku a tekutin. V léãbû hypertenze lze rovnûÏ pouÏít torasemid, kliãkové diuretikum s dlouhodob˘m úãinkem, kter˘ lze rovnûÏ podávat jen v jedné denní dávce.

plazmatický volum

intersticiální tekutina

srdeční výdej periferní cévní rezistence

léčba diuretiky plazmatická reninová aktivita

po vysazení léčby diuretiky

čas

Obr. 1 Diuretika snižují krevní tlak zpočátku redukcí plazmatického volumu a srdečního výdeje, později se plazmatický volum i srdeční výdej normalizují a krevní tlak zůstává snížený zejména v důsledku poklesu periferní cévní rezistence. Podle [19] – Schrier, Wilcox, 1999

vazopeptidázy (napfi. omapatrilát), které degradaci atriálního natriuretického peptidu inhibují. ANP totiÏ blokuje resorpci sodíku ve sbûrném kanálku ve vnitfiní ãásti dfienû, tzn. v terminálním úseku nefronu, úãinek analog ANP tedy nemohou dal‰í ãásti nefronu kompenzovat. Inhibitory sodíkov˘ch kanálÛ na luminálním pólu hlavních bunûk kortikálního sbûrného kanálku (amilorid, triamteren) a u hypertenze ménû ãasto inhibitory aldosteronu (spironolacton) pouÏíváme zejména jako kalium ‰etfiící diuretika, jejich vlastní diuretick˘ úãinek je mal˘. V souãasné dobû tedy u pacientÛ s hypertenzí pouÏíváme zejména tzv. thiazidová a kliãková diuretika. Molekulární mechanismus úãinku obou typÛ diuretik je dnes dobfie znám (obr. 2). Kliãková diuretika (furosemid, bumetanid, torasemid aj.) inhibují Na, K, Cl-kotransport ve tlustém vzestupném raménku Henleovy kliãky, zatímco thiazidová diuretika (hydrochlorothiazid, chlortalidon) inhibují Na, Cl-kotransport v distálním tubulu. Akutní diuretick˘ úãinek kliãkov˘ch diuretik je vût‰í neÏ diuretik thiazidov˘ch, protoÏe kliãková diuretika sniÏují úãinnost osmotického gradientu a koncentraãního mechanismu ve dfieni ledviny. U nás je ale v souãasné dobû pouÏíván prakticky pouze furosemid, jehoÏ úãinek po jednorázovém podání trvá zpravidla maximálnû 6–8 hodin a pfii podání v jedné denní dávce dochází ve zbylém ãase

(6–24 hodin) ke kompenzaãní retenci sodíku a vody. Akutní úãinek chlortalidonu je nepochybnû men‰í neÏ furosemidu, je v‰ak protrahovan˘ (24–48 hodin), nedochází ke kompenzaãní retenci, a tak 24hodinov˘ diuretick˘ úãinek mÛÏe b˘t paradoxnû po chlortalidonu vût‰í neÏ po furosemidu. V nûkter˘ch situacích je vhodné oba typy diuretik kombinovat (sekvenãní diuretická léãba) a vzhledem k tomu, Ïe léãba furosemidem vede k sekundárnímu hyperaldosteronismu, je vhodné furosemid kombinovat se spironolactonem.

Zásady léãby hypertenze diuretiky Podle doporuãení JNC-VI [9] by mûla b˘t v úvodní monoterapii mírné a stfiednû tûÏké hypertenze pouÏívána diuretika nebo β-blokátory, s v˘jimkou speciálních situací (napfi. srdeãního selhání nebo diabetické nefropatie, kde jsou lékem volby inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu). Diuretika jsou vhodná zejména u star‰ích nemocn˘ch, obézních pacientÛ a AfroameriãanÛ. Léãbu obvykle zahajujeme 25 mg hydrochlorothiazidu nebo chlortalidonu, u star‰ích nemocn˘ch ãasto podáváme jen dávku 12,5 mg, nûkdy je úãinná i velmi nízká dávka 6,25 mg. Nedoporuãuje se podávat vy‰‰í dávku neÏ 50 mg (u star‰ích nemocn˘ch 25 mg) hydrochlorothiazidu, resp. chlortalidonu dennû. U pacientÛ, u kter˘ch je monoterapie diuretikem nedostateãnû úãinná, se doporuãuje pfiidat


127

pnd 02/02

3.5.2002 15:42

Stránka 128

12 • 2 • 2002

Tab. 1 P¤ÍâINY VOLUMOVÉ

DEPLECE U PACIENTÒ LÉâEN¯CH DIURETIKY 1. zv˘‰ení dávky diuretika (pfiíli‰ vysoká dávka)


2. beze zmûny dávky diuretika – zlep‰ená compliance pacienta (event. i pfii hospitalizaci) – sníÏení pfiísunu sodíku v dietû (event. zlep‰ení compliance nízkosodíkové diety) – extrarenální ztráty sodíku (napfi. prÛjem) – vysazení léãiv, která sniÏují úãinnost diuretik (napfi. nesteroidní antirevmatika) – zlep‰ení stavu, kter˘ vede k retenci sodíku a tekutin (napfi. chronického srdeãního selhání)

β-blokátor. Diuretika jsou naopak pfiidávána nemocn˘m, ktefií byli s nedostateãn˘m úãinkem léãeni monoterapií β-blokátory. Diuretika ale zvy‰ují antihypertenzní úãinek i dal‰ích skupin antihypertenziv, napfi. inhibitorÛ angiotenzin konvertujícího enzymu, blokátorÛ kalciov˘ch kanálÛ a pfiím˘ch vazodilatancií (napfi. minoxidilu). Jako prevenci ãi léãbu hypokalémie lze pouÏít kalium ‰etfiící diuretika, v na‰ich podmínkách amilorid v obvyklé dávce 5 mg dennû. V léãbû hypertenze se ãasto pouÏívají fixní kombinace hydrochlorothiazidu (resp. chlortalidonu) a amiloridu. Je tfieba upozornit, Ïe pomûr obou sloÏek ve fixní kombinaci nemusí vyhovovat kaÏdému nemocnému. U nûkter˘ch nemocn˘ch, ktefií mají pfii léãbû fixní kombinací hypokalémii, je nutné je‰tû pfiidat amilorid samostatnû. Léãit hypokalémii indukovanou diuretiky (jejíÏ pfiíãinou jsou zv˘‰ené ztráty kalia do moãi) perorálním podáváním napfi. kalium chloridu není pfiíli‰ racionální, léãba je ménû efektivní, protoÏe zv˘‰ené ztráty kalia trvají a pomûrnû vysoké dávky kaliov˘ch solí, které je nutné perorálnû podávat, ãasto vyvolávají zaÏívací potíÏe. K dosaÏení optimálního antihypertenzního úãinku diuretické léãby je nutné omezit pfiísun soli v dietû. Obvykle se doporuãuje nepfiisolovat bûÏná jídla a vyhnout se v˘raznû slan˘m jídlÛm (brambÛrky, uzeniny, nakládaná zelenina, solené ara‰ídy) a také v‰em druhÛm tzv. „fast food". ChuÈ málo solen˘ch jídel lze zlep‰it kofiením. NáhraÏky soli (vût‰inou na bázi chloridu draselného) nelze podávat nemocn˘m se sníÏenou funkcí ledvin. Takováto dieta obvykle obsahuje asi 4–5 g soli dennû (bûÏn˘ pfiísun soli v dietû je asi 10–15 g soli dennû). Pfiísnûj‰í diety (kdy se jídlo i pfiipravuje bez soli) není vût‰ina nemoc-

128


n˘ch ochotna a schopna dlouhodobû dodrÏovat. Na zaãátku 80. let zaãala spotfieba diuretik klesat. To bylo zpÛsobeno jednak nástupem nûkter˘ch nov˘ch lékov˘ch skupin, zejména blokátorÛ kalciov˘ch kanálÛ a inhibitorÛ angiotenzin konvertujícího enzymu, jednak nûkter˘mi nesplnûn˘mi oãekáváními a obavami. Aãkoli léãba hypertenze diuretiky v˘znamnû sníÏila kardiovaskulární mortalitu, nebyl úãinek tak velk˘, jak bylo moÏné oãekávat na základû epidemiologick˘ch studií, napfi. studie MRFIT [10]. „Nedostateãn˘" úãinek diuretik byl vysvûtlován jejich neÏádoucími metabolick˘mi úãinky a nedostateãn˘m vlivem diuretik na prevenci rozvoje a regresi hypertrofie levé komory i na v˘voj a prognózu chronického srdeãního selhání. Velká pozornost byla vûnována zejména diuretiky indukované hypokalémii, která byla dávána do kauzální souvislosti s rizikem závaÏn˘ch arytmií a náhlé smrti. Novûj‰í studie nepotvrdily velké obavy z neÏádoucích úãinkÛ diuretik. Souãasné pouÏívání podstatnû niÏ‰ích dávek diuretik, neÏ byly pouÏívány v 50. a 60. letech, je nepochybnû spojeno s v˘raznû sníÏen˘m v˘skytem a závaÏností neÏádoucích metabolick˘ch úãinkÛ diuretické léãby (hypokalémie, hyperglykémie a hyperlipidémie). Vztah mezi diuretiky indukovanou hypokalémií a závaÏn˘mi arytmiemi a náhlou smrtí novûj‰í studie nepotvrdily [13]. Léãba thiazidy zvy‰uje sérov˘ cholesterol na zaãátku podávání v prÛmûru o 5–7 %, souãasnû obvykle dochází k vzestupu LDL cholesterolu a triglyceridÛ. Pfii déletrvající léãbû se v‰ak hladiny lipidÛ ãasto vrací k normû. RovnûÏ vliv diuretik na zhor‰enou toleranci glycidÛ není klinicky pfiíli‰ v˘znamn˘ (viz dále). Obavy ze zv˘‰ené kardiovaskulární mortality u nemocn˘ch léãen˘ch diuretiky rovnûÏ nebyly potvrzeny [1]. V rozporu s nûkter˘mi star‰ími názory jsou diuretika úãinná i v léãbû a prevenci hypertrofie levé komory srdeãní [7]. Léãba hypertenze diuretiky vedla ve studii SHEP ve srovnání s kontrolní skupinou k v˘razné redukci srdeãního selhání. Rozdíl mezi léãenou a kontrolní skupinou byl je‰tû v˘raznûj‰í u nemocn˘ch s anamnézou pfiekonaného infarktu myokardu. Diuretika tak zÛstávají v léãbû hypertenze úãinn˘mi a bezpeãn˘mi. Souãasné problémy s financováním zdravotní péãe mohou vést k urãité renesanci jejich podávání.

Komplikace léãby diuretiky Pfiedvídateln˘mi komplikacemi diuretické léãby jsou volumová deplece a elektrolytové poruchy. Dal‰í neÏádoucí

úãinky diuretické léãby, napfi. arytmie nebo intolerance glukózy, jsou pravdûpodobnû dÛsledkem hypokalémie. V obou pfiípadech lze v˘skyt komplikací sníÏit nepfiíli‰ agresivní diuretickou léãbou a podáváním kalium ‰etfiících diuretik nebo suplementací kalia. Nûkteré komplikace diuretické léãby mají idiosynkratick˘ charakter a jsou nepfiedvídatelné. K diuretické léãbû jsou indikováni euvolemiãtí pacienti s hypertenzí a pochopitelnû i hypervolemiãtí pacienti s edémy. Léãba diuretiky je nevhodná a nebezpeãná u nemocn˘ch se známkami volumové deplece (tab. 1). Vzhledem k tomu, Ïe agresivní diuretická léãba mÛÏe (intravaskulární) volumovou depleci navodit i u pacienta euvolemického nebo hypervolemického, je nutné volumov˘ stav pacientÛ léãen˘ch diuretiky trvale monitorovat. Pokud se u pacienta léãeného diuretiky objeví známky volumové deplece, je tfieba diuretika vysadit. Mírná volumová deplece se upraví po uvolnûní pfiíjmu sodíku v dietû, v tûÏ‰ích pfiípadech je nutné podat fyziologick˘ roztok parenterálnû. Po úpravû stavu je moÏné se k diuretické léãbû (vût‰inou v niÏ‰í dávce) opût vrátit. Kliãková diuretika (furosemid) i diuretika pÛsobící v distálním tubulu (hydrochlorothiazid) zvy‰ují dodávku sodíku do kortikálního sbûrného kanálku, kter˘ je hlavním místem sekrece kalia do tubulární tekutiny. Zv˘‰ená resorpce sodíku v kortikálním sbûrném kanálku zvy‰uje lumen negativní transtubulární potenciál, kter˘ usnadÀuje sekreci kalia do moãi. Ke zv˘‰ené sekreci kalia dále pfiispívá sekundární hyperaldosteronismus, kter˘ je vyvolán diuretiky indukovanou volumovou deplecí. Kliãková diuretika i diuretika pÛsobící v distálním tubulu jsou proto kaliuretická a vyvolávají hypokalémii. âím vût‰í je pfiísun sodíku v dietû, tím vût‰í je dodávka sodíku do distálního nefronu a tím v˘raznûj‰í je kaliuretick˘ úãinek diuretik. Ke ztrátám kalia rovnûÏ pfiispívá deplece chloridÛ. Hypokalémie závisí na dávce diuretika a je vût‰í u déle pÛsobících látek (napfi. chlortalidonu) neÏ u kliãkov˘ch diuretik. Hypokalémie je pfii uÏívání diuretik ãastá, ale neb˘vá pfiíli‰ tûÏká. U hypertenzních pacientÛ léãen˘ch 50 mg hydrochlorothiazidu se hypokalémie v rozmezí 3,0–3,5 mmol/l vyskytla u 56 % nemocn˘ch, ale kalium niÏ‰í neÏ 3,0 mmol/l bylo namûfieno jen u 2,4 % pacientÛ [16]. U jednotliv˘ch pacientÛ sklon k hypokalémii závisí na druhu a dávce diuretika, obsahu sodíku v dietû a pfiítomnosti dal‰ích chorob, které mohou také pfiispívat k sekundárnímu hyperaldosteronismu (napfi. chronického srdeãního selhání nebo nefrotického syndromu), event. na uÏívání dal‰ích lékÛ, které mohou pfiispívat k hypokalémii (napfi. laktulózy u pacientÛ s ascitickou jaterní cirhózou). TûÏ‰í

pnd 02/02

3.5.2002 15:42

Stránka 129

12 • 2 • 2002

Mechanismus úãinku diuretik Vysvětlivky PT proximální tubulus DT distální tubulus DCT stočená část distálního kanálku PC hlavní buňka v kortikálním sběrném kanálku TAL tlusté vzestupné raménko Henleovy kličky CD sběrný kanálek LH Henleova klička CA karboanhydráza

lumen

thiazidová diuretika

Na Cl

3Na

~

kalium šetřící diuretika

2K

3Na K

~

2K


3Na H

PC

DCT PT

DT

~ 2K

lumen

krev

HCO3

H2CO3

H2O + CO2

krev

krev

HCO3 Na

CA

lumen Na

lumen

inhibitory karboanhydrázy

krev

H2CO3 CA H2O + CO2

kličková diuretika

inhibitory karboanhydrázy

Na K 2Cl

3Na

~

2K CD

TAL

PT

LH Obr. 2 Znázorněna jsou jen diuretika používaná v léčbě hypertenze. Thiazidová diuretika inhibují Na, Cl--kotransport v distálním tubulu, kličková diuretika (např. furosemid) inhibují Na, K, Cl-kotransport ve tlustém vzestupném raménku Henleovy kličky a kalium šetřící diuretika působí jako blokátory sodíkového kanálu zejména v kortikálním sběrném kanálku. Podle [19] – Schrier, Wilcox, 1999

hypokalémie se také vyskytuje u pacientÛ léãen˘ch tzv. sekvenãní diuretickou léãbou, tj. kombinací nûkolika diuretik pÛsobících na rÛzn˘ch etáÏích nefronu (napfi. inhibitorÛ karboanhydrázy, diuretik pÛsobících v distálním tubulu a kliãkov˘ch diuretik). U jednotlivého pacienta je prakticky nemoÏné pfiedpovûdût, zda (a jak tûÏkou) hypokalémii pfii diuretické léãbû vyvine. Prevence a léãba diuretiky indukované hypokalémie jsou indikovány zejména u nemocn˘ch léãen˘ch digitalisov˘mi glykosidy, nemocn˘ch s jaterní cirhózou ohroÏen˘ch jaterním kómatem, u pacientÛ se sérov˘m kaliem niÏ‰ím neÏ 3,0 mmol/l, u pacientÛ s intolerancí glukózy, u symptomatick˘ch nemocn˘ch (napfi. kfieãe) a obecnûji u v‰ech nemocn˘ch s chronick˘m srdeãním onemocnûním. V prevenci a léãbû lze pouÏít buì kalium ‰etfiící diuretika (amilorid nebo triamteren), nebo perorální suplementaci kalia. Kalium ‰etfiící diuretika jsou kauzální léãbou diuretiky indukované hypokalémie a jsou rovnûÏ úãinnûj‰í neÏ suplementace kalia (napfi. 5 mg amiloridu bylo u diuretiky léãen˘ch hypertonikÛ úãinnûj‰í neÏ 60–80 mmol perorálního KCl). Nev˘hodou kalium ‰etfiících

diuretik v léãbû diuretiky indukované hypokalémie je vy‰‰í riziko hyperkalémie neÏ pfii suplementaci kalia (17,3 % vs. 3,6 % – [4]). PouÏívání kalium ‰etfiících diuretik (a zejména jejich kombinace se suplementací kalia) je relativnû kontraindikované u nemocn˘ch s chronickou renální insuficiencí a dále u nemocn˘ch léãen˘ch dal‰ími léky, které ovlivÀují vyluãování nebo mûní distribuci kalia (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, nesteroidní antirevmatika, β-blokátory, ciclosporin). Sekundární hyperaldosteronismus vyvolan˘ diuretiky (kliãkov˘mi i thiazidov˘mi) indukovanou volumovou deplecí také stimuluje sekreci protonÛ v kortikálním sbûrném kanálku, a tím vyvolává metabolickou alkalózu. Volumová deplece navíc stimuluje zpûtnou resorpci sodíku v proximálním tubulu, za podmínek deplece chloridÛ se v proximálním tubulu zvy‰uje v˘znam Na, H antiportu a v distálním nefronu sniÏuje sekrece bikarbonátu v˘mûnou za chloridy, oba tyto mechanismy dále tuto hypokalemickou, hypochloremickou metabolickou alkalózu udrÏují. Naproti tomu léãba kalium ‰etfiícími diuretiky a spironolactonem vyvolává hyperkalemickou

metabolickou acidózu. Hyperkalémie totiÏ blokuje renální tvorbu amonn˘ch iontÛ, které v moãi pufrují protony a umoÏÀují jejich dal‰í sekreci. K renálnímu vyluãování volné vody (bez elektrolytÛ) je nutná neporu‰ená zfieìovací schopnost ledvin, která závisí na inhibici sekrece antidiuretického hormonu a na resorpci sodíku bez vody v distálním stoãeném kanálku a ménû i v tlusté ãásti vzestupného raménka Henleovy kliãky. Zfieìovací mechanismus je tak více po‰kozen thiazidov˘mi neÏ kliãkov˘mi diuretiky. Navíc diuretiky indukovaná volumová (a nûkdy i sodíková) deplece stimuluje neosmotick˘ v˘dej antidiuretického hormonu. Volumová deplece také sniÏuje dodávku sodíku do distálního nefronu, a tím dále po‰kozuje zfieìovací mechanismus. V‰echny tyto pfiíãiny vedou k diuretiky indukované hyponatrémii, která se vyskytuje zejména u star‰ích nemocn˘ch, ãastûji u Ïen. Thiazidy vyvolávají hyponatrémii více neÏ 10x ãastûji neÏ furosemid a doba potfiebná k vyvolání hyponatrémie je pfii pouÏití thiazidov˘ch diuretik krat‰í. Hyponatrémie indukovaná thiazidy mÛÏe vést k symptomÛm ze strany centrálního nervového systému


129

pnd 02/02

3.5.2002 15:42

Stránka 130

12 • 2 • 2002


Tab. 2 DÁVKOVÁNÍ A DÉLKA PÒSOBENÍ NùKTER¯CH DIURETIK POUÎÍVAN¯CH V LÉâBù HYPERTENZE diuretikum

zahajovací dávka

obvyklá dávka

maximální dávka

délka úãinku (hodiny)

hydrochlorothiazid

12,5 mg

12,5–50 mg

100 mg

6–12

chlortalidon

12,5 mg

12,5–25 mg

50 mg

48–72

indapamid

1,25 mg

2,5–5 mg

5 mg

15–18

bumetanid

0,5 mg

0,5–2 mg 2x dennû

10 mg

4–6

furosemid

20 mg

20–120 mg 2x dennû

250 mg

6–8

torasemid

5 mg

5–50 mg 2x dennû

100 mg

6–8

spironolacton

25 mg

50–100 mg

400 mg

48–72

amilorid

5 mg

5–10 mg

20 mg

24

Pozn.: Pokud není uvedeno jinak, podává se diuretikum jednou dennû, doporuãené dávkování se t˘ká nemocn˘ch s normální renální funkcí.

i k trvalému po‰kození CNS. Sérové natrium je proto nutné zejména pfii léãbû star‰ích lidí diuretiky monitorovat. Thiazidová diuretika sniÏují kalciurii (coÏ se úspû‰nû vyuÏívá pfii léãbû idiopatické hyperkalciurie) a mohou vzácnû vyvolat hyperkalcémii. Naopak furosemid kalciurii zvy‰uje (coÏ se vyuÏívá pfii léãbû hyperkalcémie) a mÛÏe vyvolat hypokalcémii. Thiazidy i kliãková diuretika zvy‰ují magneziurii a mohou vyvolat hypomagnezémii a depleci hofiãíku, coÏ mÛÏe pfiispívat ke zv˘‰enému riziku srdeãních arytmií. Kalium ‰etfiící diuretika naopak vyluãování magnezia sniÏují, a mohou b˘t tedy pouÏita v prevenci a léãbû diuretiky indukované hypomagnezémie. Diuretiky indukovaná hypomagnezémie pravdûpodobnû není pfiíli‰ klinicky v˘znamná a u pacientÛ s hypertenzí léãen˘ch diuretiky není nutné sérové magnezium monitorovat. Monitorace sérového magnezia ale mÛÏe b˘t vhodná u diuretiky léãen˘ch pacientÛ s chronick˘m srdeãním selháním. Diuretiky indukovaná volumová deplece zvy‰uje zpûtnou resorpci urátÛ v tubulech a vyvolává obvykle mírnou hyperurikémii, která je úmûrná podávané dávce diuretika (napfi. podání 100 mg hydrochlorothiazidu vedlo k vzestupu kyseliny moãové z asi 396 na 426 µmol/l [4]). Tato mírná asymptomatická hyperurikémie je zfiejmû klinicky nev˘znamná a mÛÏe vyvolat dnav˘ záchvat jen zcela sporadicky, ale zvy‰uje u hypertonikÛ léãen˘ch diuretiky témûfi dvojnásobnû pravdûpodobnost, Ïe budou léãeni alopurinolem (nebo historicky probenecidem) vût‰inou pravdûpodobnû pouze pro laboratorní nález vzestupu kyseliny moãové v séru. Metaanal˘zy rozsáhl˘ch randomizovan˘ch studií prokázaly, Ïe pokles krevního tlaku o 5–6 mm Hg sniÏuje riziko cévní mozkové pfiíhody o 35–40 % a ischemické choroby srdeãní o 20–25 %. Diuretika sice sniÏují riziko cévní mozkové pfiíhody minimálnû srov-

130


natelnû jako β-blokátory, ale riziko ischemické choroby srdeãní v˘znamnû sniÏuje jen podávání diuretik v nízk˘ch (nikoli vysok˘ch) dávkách [11]. Tyto nálezy vedly k závûrÛm, Ïe diuretická léãba zvy‰uje kardiovaskulární riziko [17]. Ve studiích s pacienty léãen˘mi diuretiky mÛÏe b˘t zv˘‰en˘ v˘skyt arytmií a náhlé smrti v souvislosti s diuretiky indukovanou hypokalémií (event. s úãastí hypomagnezémie). Doklady pro zv˘‰en˘ v˘skyt arytmií a náhlé smrti u nemocn˘ch léãen˘ch diuretiky v‰ak nejsou jednoznaãné, kontrolní skupiny mûly ãasto podstatnû men‰í komorbiditu a nûkdy i niÏ‰í krevní tlak. Navíc i v tûchto studiích nebylo zv˘‰ené riziko náhlé smrti prokázáno pro dávky hydrochlorothiazidu niÏ‰í neÏ 50 mg a ve star‰í, ale rozsáhlej‰í studii nebyl prokázán zv˘‰en˘ v˘skyt náhlé smrti u pacientÛ léãen˘ch thiazidov˘mi diuretiky [5]. Nûkolikamûsíãní podávání thiazidov˘ch diuretik zvy‰uje celkov˘ cholesterol o 6,5 %, LDL cholesterol o 15 % a triglyceridy o 23 % [4]. Hyperlipidemick˘ úãinek thiazidov˘ch diuretik je zfiejmû úmûrn˘ dávce a ustupuje po jejich vysazení. V dlouhodob˘ch (nûkolikalet˘ch) studiích nebyl ale vzestup celkového nebo LDL cholesterolu jednoznaãnû prokázán. Není proto jasné, zda mÛÏe mít diuretiky indukovaná hyperlipidémie vliv na kardiovaskulární mortalitu. Mechanismus diuretiky indukované hyperlipidémie je nejasn˘. Pfiedpokládá se napfi. zv˘‰ená jaterní syntéza cholesterolu stimulovaná katecholaminy zv˘‰enû vyplavovan˘mi pfii volumové depleci a hypokalémii. Hypertriglyceridémie by mohla souviset s intolerancí glukózy a hyperinzulinémií. UÏívání thiazidov˘ch diuretik (pravdûpodobnû v souvislosti s navozenou hypokalémií v dÛsledku sníÏené sekrece inzulinu i inzulinové rezistence) mírnû (o 0,3–0,5 mmol/l) zhor‰uje toleranci glukózy, tento vzestup pravdûpodobnû nemá klinick˘ v˘znam. U nemocn˘ch léãen˘ch diuretiky nedochází

k v˘voji diabetu ãastûji neÏ u nemocn˘ch léãen˘ch β-blokátory. Vût‰ina popsan˘ch neÏádoucích úãinkÛ diuretické léãby je pfii pouÏití niÏ‰ích dávek diuretik a prevenci, popfi. korekci hypokalémie zfiejmû klinicky nezávaÏná a je bohatû vyváÏena prokázan˘m pfiízniv˘m vlivem na diuretikách zaloÏené antihypertenzní léãby na prevalenci cévních mozkov˘ch pfiíhod, koronárních pfiíhod a celkovou mortalitu. Z vzácnûji se vyskytujících neÏádoucích úãinkÛ diuretické léãby je tfieba zmínit ototoxicitu, nefrolitiázu a nefrokalcinózu a sexuální dysfunkci. Vysoké dávky zejména intravenóznû (jako bolus) podan˘ch kliãkov˘ch diuretik po‰kozují vnitfiní ucho, trvalá hluchota je po podání furosemidu vzácná, u vût‰iny nemocn˘ch léãen˘ch furosemidem se porucha sluchu upraví. Furosemid mÛÏe vyvolat hyperkalciurii, která pomûrnû vzácnû (spí‰e u dûtí) mÛÏe vést k nefrokalcinóze a nefrolitiáze. Sexuální dysfunkce je pfii léãbû thiazidy vzácná, ale ãastûj‰í neÏ pfii léãbû β-blokátory. Raritnû se popisují jako neÏádoucí úãinky léãby diuretiky akutní alergická intersticiální nefritida a pankreatitida. Podle epidemiologick˘ch studií mÛÏe léãba diuretiky mírnû (zejména u Ïen, relativní riziko pfiibliÏnû 2,0) zvy‰ovat riziko karcinomu ledvin. Tyto údaje mohou b˘t ale zkresleny nezohlednûním role dal‰ích rizikov˘ch faktorÛ karcinomu ledviny, ke kter˘m patfií hypertenze, obezita a koufiení. Potenciální asociace léãby diuretiky s renálním karcinomem ale zatím není dÛvodem k omezenému pouÏití diuretik v léãbû hypertenze, bude tfieba vyãkat na v˘sledky dlouhodob˘ch prospektivních studií [15].

Klinické zku‰enosti s léãbou diuretiky Podle doporuãení Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood

pnd 02/02

3.5.2002 15:42

Stránka 131

12 • 2 • 2002

neÏ pacienti léãení diuretiky). Nicménû i tato doporuãení zdÛrazÀují úãinnost, bezpeãnost a nízkou cenu léãby diuretiky a zdÛrazÀují, Ïe neÏádoucí úãinky se pfii souãasném pouÏívání nízk˘ch dávek diuretik vyskytují podstatnû vzácnûji. Diuretika by podle doporuãení ISH/WHO mûla b˘t pouÏívána zejména u hypertenzních pacientÛ se srdeãním selháním, star‰ích nemocn˘ch, nemocn˘ch s izolovanou systolickou hypertenzí, event. i u diabetikÛ. Jako absolutní kontraindikace se uvádí dna, jako relativní dyslipidémie a léãebné pouÏití u sexuálnû aktivních muÏÛ. Diuretika tedy v souãasné dobû patfií mezi nejstar‰í uÏívaná antihypertenziva s jasn˘mi indikacemi pro pouÏití v monoterapii a s nezastupiteln˘m místem v kombinaãní léãbû tûÏké hypertenze. Literatura [1] Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996;276:1886–92.

ment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1997;27:212–6. [8] Laragh JH. Renin profiling for diagnosis, risk assessment, and treatment of hypertension. Kidney Int. 1993;44:1163–75. [9] Moser M. National recommendations for the pharmacological treatment of hypertension. Should they be revised? Arch Intern Med 1999;159:1403–6. [10] Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982;248:1465–77. [11] Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. A systematic review and meta-analysis. JAMA 1997;277:739–45. [12] Puschett JB. Diuretics and the therapy of hypertension. Am J Med Sci 2000;319:1–9. [13] Savage PJ, Pressel SL, Curb JD, et al. Influence of long-term, low-dose, diuretic-based, antihypertensive therapy on glucose, lipid, uric acid, and potassium levels in older men and women with isolated systolic hypertension: the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Arch Intern Med 1998; 158:741–51. [14] SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991;265:3255–64.

[2] Freis ED. The efficacy and safety of diuretics in treating hypertension. Ann Intern Med 1995;122:223–6.

[15] Schmieder RE, Delles C. Renal cell carcinoma and diuretics – should one restrict the use of diuretics? Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1621– 3.

[3] Gifford RW, Mattox VR, Orvis AL, et al. Effect of thiazide diuretics on plasma volume, body electrolytes, and excretion of aldosterone in hypertension. Circulation 1961;24:1197–205.

[16] Schnaper HW, Freis ED, Friedman RG, et al. Potassium restoration in hypertensive patients made hypokalemic by hydrochlorothiazide. Arch Intern Med 1989;149:2677–81.

[4] Greenberg A. Diuretic complications. Am J Med Sci 2000;319:10–24.

[17] Siscovick DS, Raghunathan TE, Psaty BM, et al. Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary cardiac arrest. N Engl J Med 1994;330:1852–7.

[5] Greenberg G, Brennan PJ, Miall WE. Effects of diuretic and beta-blocker therapy in the Medical Research Council trial. Am J Med 1984;76(Suppl. 2A): 45–51. [6] Guidelines Subcommittee: 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151–83. [7] Kostis JB, Davis BR, Cutler J, et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treat-


Pressure (JNC VI) z roku 1997 jsou diuretika a β-blokátory v léãbû hypertenze léky první volby [9], ve specifick˘ch situacích mohou b˘t jako lék první volby pouÏita i jiná léãiva (napfi. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu u chronického srdeãního selhání nebo diabetické nefropatie). Doporuãení pouÏívat diuretika jako léky první volby se opíralo o doklady o sníÏení v˘skytu cévních mozkov˘ch i koronárních pfiíhod u nemocn˘ch s hypertenzí léãen˘ch diuretiky (napfi. ve studii SHEP léãba star‰ích nemocn˘ch s izolovanou systolickou hypertenzí nízkou dávkou diuretika redukovala v˘skyt cévních mozkov˘ch pfiíhod o 35 %, srdeãního selhání o 53 %, koronárních pfiíhod o 26 % a celkovou mortalitu o 12 % [14]) a o bezpeãnost diuretické léãby potvrzenou dlouhodob˘mi zku‰enostmi (napfi. studie HDFP). Podle doporuãení Mezinárodní spoleãnosti pro hypertenzi (ISH) a Svûtové zdravotnické organizace (WHO) pro léãbu hypertenze z roku 1999 [6] jsou diuretika zafiazena mezi 6 skupin léãiv, která mohou b˘t pouÏita v monoterapii jako léky první volby. K tomuto roz‰ífiení v˘bûru zfiejmû do‰lo na základû v˘sledkÛ nûkter˘ch studií s blokátory kalciov˘ch kanálÛ (napfi. Syst-Eur, HOT) a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (CAPP), u antagonistÛ angiotenzinu bylo zfiejmû vyvoláno zejména velmi nízk˘m v˘skytem neÏádoucích úãinkÛ a u β-blokátorÛ jejich pfiízniv˘m metabolick˘m profilem. Tato zmûna vyvolala diskusi a kritiku, která se ukázala alespoÀ v nûkter˘ch pfiípadech oprávnûná (napfi. pouÏití α-blokátorÛ v monoterapii je po zvefiejnûní pfiedbûÏn˘ch dat ze studie ALLHAT obtíÏnû obhajitelné, pacienti léãení α-blokátory mûli vy‰‰í kardiovaskulární mortalitu

[18] Villareal H, Exaire JE, Revollo A, et al. Effects of chlorothiazide on systemic hemodynamics in essintial hypertension. Circulation 1962;26:405–8. [19] Schrier RW, Wiilcox C (Eds). Atlas of diseases of the kidney. Volume III – Hypertension and the kidney. Philadelphia: Blackwell Science, 1999.


131

Diuretika v léãbû hypertenze

Recommend Documents