Sympatoadrenergní blokáda v léãbû hypertenze

pnd 02/02

3.5.2002 15:42

Stránka 133

12 • 2 • 2002

Sympatoadrenergní blokáda v léãbû hypertenze Doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc. I. interní klinika kardioangiologická, FN u sv. Anny, Brno

Autonomní nervový systém je hlavním řídicím systémem organismu, kde zastává jednak funkci regulační (reguluje činnost jednotlivých orgánů), jednak funkci integrační (koordinuje činnost jednotlivých orgánů navzájem). Je tvořen třemi základními částmi: sympatickým nervovým systémem, parasympatickým a nonadrenergním, noncholinergním autonomním nervovým systémem. Vzhledem k nutnosti snížit zvýšenou sympatickou aktivitu u pacientů s esenciální hypertenzí je vhodné preferovat léčiva, která dobře kontrolují jak krevní tlak, tak i srdeční frekvenci a mají navíc dlouhodobý a stabilní účinek. Výhodou se zdá být centrální forma působení. Mezi léčiva, jejichž místem působení jsou jednotlivé části sympatického nervového systému, řadíme α-blokátory, β-blokátory, non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, dále též inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a centrálně působící antihypertenziva.

Přehledy-názory-diskuse

Souhrn Souček M. Sympatoadrenergní blokáda v léčbě hypertenze. Remedia 2002;12:133–140.

Klíčová slova: sympatický nervový systém – hypertenze – α-blokátory – β-blokátory –blokátory kalciového kanálu – inhibitory ACE – centrálně působící antihypertenziva.

Summary Souček M. Sympathetic-adrenergic blockade in hypertension therapy. Remedia 2002; 12:133–140. The autonomic nervous system (ANS) is the major control system of the organism where it performs control activities (controls functions of individual organs) as well as integrating activities (coordinates mutual activities of various organs). It comprises three fundamental parts: the sympathetic nervous system, the parasympathetic nervous system and the non-adrenergic, non-cholinergic autonomic nervous system. Regarding the necessity to reduce the increased sympathetic activity in patients with essential hypertension, it is advisable to prefer drugs which control the blood pressure as well as the heart rate and, in addition, show a long-term and stable efficacy. Their central effect appears to be an advantage. Drugs whose target performance locations are various parts of the sympathetic nervous system, include the following: α-blockers, β-blockers, non-hydropyridine blockers of the calcium channel as well as inhibitors of the angiotensin-converting enzyme and other centrally acting antihypertensives. Key words: sympathetic nervous system – hypertension – α-blockers – β-blockers – blockers of the calcium channel – inhibitors of the angiotensin-converting enzyme – centrally acting antihypertensives.

Úvod Autonomní nervov˘ systém (ANS) je hlavním fiídicím systémem organismu, kde zastává jednak funkci regulaãní (reguluje ãinnost jednotliv˘ch orgánÛ), jednak funkci integraãní (koordinuje ãinnost jednotliv˘ch orgánÛ navzájem). Kombinací regulaãních a integraãních funkcí ANS pfiedstavuje hlavní regulaãní mechanismus, kter˘ udrÏuje integritu organismu jako celku. Poru‰ení rovnováhy ANS hraje dÛleÏitou, ãasto klíãovou, roli u mnoha kardiovaskulárních onemocnûní [1–4] – obr. 1.

Struktura autonomního nervového systému ANS je tvofien tfiemi základními ãástmi: sympatick˘m adrenergním nervov˘m systémem (SANS), parasympatick˘m a nonadrenergním, noncholinergním autonomním nervov˘m systémem. Sympatick˘ nervov˘ systém se dûlí na dal‰ích pût podskupin (tab. 1, 2). Parasympatick˘ nervov˘ systém tvofií funkãní protiváhu sympatiku a ãásteãnû i cirkulujícím katecholaminÛm. Z hlediska patofyziologie hypertenze je jedním z nejdÛleÏitej‰ích úãinkÛ parasympatiku baroreflexní regulace krevního tlaku. Vysokotlaké baroreceptory jsou uloÏeny

v aortû a v sinus caroticus, nízkotlaké baroreceptory v oblasti pravé sínû a plicnice. Vysokotlaké baroreceptory reagují zejména na zmûnu tlaku, nízkotlaké na zmûnu objemu. Z oblasti vysokotlak˘ch baroreceptorÛ jsou informace pfiivádûny cestou IX. a X. hlavového nervu do CNS, kde se zakonãují zejména u neuronÛ nucleus tractus solitarii, ãást také v hypotalamu. PodráÏdûní vysokotlak˘ch baroreceptorÛ vede jednak k oslabení v˘stupÛ z tzv. rostrální ventrolaterální formace (RVF), jednak dochází ke stimulaci nucleus ambiguus, coÏ je hlavní jádro nervus vagus regulující ãinnost srdce. V˘sledkem stimulace baroreceptorÛ je tedy vzestup aktivity parasympatiku a pokles aktivity sympatiku, ãímÏ se vrací krevní tlak k normû (obr. 2). Z klinického hlediska je dÛleÏité, Ïe vlákna parasympatiku jdou pouze k srdci, av‰ak nikoliv k cévám [5]. Na srdci se vyskytují pouze v síních a v oblasti AV junkce. Na srdeãních komorách a cévách tak mÛÏe b˘t zprostfiedkován úãinek parasympatiku pouze nepfiímo, a to oslabením tonu sympatiku. Nonadrenergní, noncholinergní autonomní nervov˘ systém má jako mediátor vazoaktivní intestinální

Autonomní nervov˘ systém autonomní nervový systém

sympatikus + parasympatikus funkce:

regulace + integrace

význam:

stabilita organismu

Obr. 1

polypeptid, jehoÏ hlavním úãinkem je bronchodilatace. ANS je mimo jiné unikátní svou schopností jak okamÏité (vtefiiny aÏ minuty), tak i trvalé (dny a roky) kontroly krevního tlaku (obr. 3).

Hypertenze a ANS Pokud pfiestaneme nahlíÏet na hypertenzi pouze jako na „zv˘‰en˘ krevní tlak", ujasní se nám, Ïe zv˘‰ení krevního tlaku jak u primární, tak u sekundární hypertenze je pouh˘m projevem

Sympatoadrenergní blokáda v léčbě hypertenze

133

pnd 02/02

3.5.2002 15:42

Stránka 134

12 • 2 • 2002

Baroreflex a regulace krevního tlaku


rostrální mícha

baroreceptory kaudální mícha

spinální mícha

sympatický tonus

Obr. 2

mnoha systémov˘ch procesÛ s pfiidruÏen˘mi nervov˘mi, obûhov˘mi a metabolick˘mi abnormalitami. Opakovanû bylo prokázáno, Ïe dlouhodobû pÛsobící stres vede ke zv˘‰ené stimulaci autonomních nervov˘ch center v oblasti hypotalamu. Dochází k poru‰e rovnováhy mezi tonem sympatiku a parasympatiku, v˘raznû se zvy‰uje aktivita sympatiku. Odtud je nadmûrná aktivita sympatiku pfiená‰ena do periferie prostfiednictvím tfií základních os (obr. 4). V‰echny tfii osy se podílejí na patofyziologii vysokého krevního tlaku (TK).

Kombinací vazokonstrikce, poruchy endoteliální funkce a hypertrofie stûny cévní dochází ke zv˘‰ení periferní rezistence, která se zv˘‰en˘m minutov˘m objemem vede k vzestupu klidov˘ch i zátûÏov˘ch hodnot TK. Na tyto zmûny mÛÏe organismus krátkodobû reagovat pomocí baroreceptorÛ. Trvá-li nadmûrné dráÏdûní baroreceptorÛ del‰í dobu, dojde ke zmen‰ení jejich citlivosti. Cel˘ systém se nastaví na vy‰‰í úroveÀ hodnot krevního tlaku, coÏ je jeden z prvních krokÛ, ke kterému dochází pfii fixaci hypertenze. Dále se v regulaci TK uplatÀuje vztah vazokonstrikãních

Regulaãní mechanismy krevního tlaku zvýšená aktivita sympatiku narušuje všechny hlavní regulační mechanismy TK

krátkodobé baroreceptory

sekundy

střednědobé neurohumorální působky

dlouhodobé renální regulační systém

minuty

hodiny

Obr. 3

134


a vazodilataãních pÛsobkÛ [6]. Jako poslední moÏnost úãinné regulace je regulace ledvinami. Zv˘‰ená stimulace sympatick˘ch receptorÛ v ledvinách vede ke zv˘‰enému uvolÀování reninu, jehoÏ v˘sledkem je mimo jiné vzestup hladiny angiotenzinu II a aldosteronu. Dochází k dal‰ímu prohloubení vazokonstrikce a k retenci tekutin. Porucha funkce ledvin pak znamená selhání nejdÛleÏitûj‰ího dlouhodobého regulaãního faktoru, kter˘ udrÏuje pfiimûfiené hodnoty TK, ãímÏ se bludn˘ kruh uzavírá a vznik hypertenze bez úãinné intervence je nezvratn˘. Zv˘‰ená aktivita sympatického nervového systému se uplatÀuje rovnûÏ ve v˘voji poruch glukózového a lipidového metabolismu [7–9] – obr. 5. Poznání vlivu zv˘‰ené aktivace SANS v patofyziologii vzniku esenciální hypertenze a kardiovaskulárních chorob vÛbec zákonitû vedlo k vyvinutí metod a diagnostick˘ch postupÛ, které by dokázaly v˘znam této poruchy relativnû spolehlivû hodnotit. Metody hodnocení (dys)funkce autonomního nervového systému je moÏné dûlit na základní, které lze bûÏnû provádût v ambulantní praxi, a na speciální, které vyÏadují speciální pfiístrojové vybavení (tab. 3, 4). Nejpfiesnûj‰í metodou hodnocení aktivity sympatického adrenergního nervového systému a jeho ovlivnûní léãbou pfiedstavuje tzv. mikroneurografie, která umoÏÀuje pfiímé mûfiení aktivity sympatick˘ch vláken jdoucích ke kosterním svalÛm (tzv. MSNA – muscle sympathetic nerve activity) nebo ke kÛÏi (tzv. SSNA – skin sympathetic nerve activity). Jde v‰ak o metodu vysoce nároãnou na vybavení a zku‰enosti pracovi‰tû – obr. 6. Existuje i fiada ménû pfiesn˘ch, av‰ak relativnû jednoduch˘ch metod, kter˘ch lze vyuÏít v ambulantní i klinické praxi. Vzhledem k tomu, Ïe autonomní nervov˘ systém v˘znamnû ovlivÀuje kolísání krevního tlaku a srdeãní frekvence, je vût‰ina z nich zaloÏena právû na sledování tûchto dvou veliãin. Stále vût‰í pozornost se v poslední dobû vûnuje klidovému mûfiení srdeãní frekvence a krevního tlaku, které patfií zcela neprávem mezi podceÀované diagnostické metody. Zv˘‰ená klidová srdeãní frekvence, která je dána prakticky pouze zv˘‰ením sympatické aktivity, se tak jeví dÛleÏit˘m indikátorem nejen tonu sympatiku, ale i stupnû metabolicko-endokrinní rozlady vÛbec, a to se v‰emi dÛsledky, které z toho pro kardiovaskulární systém a prognózu pacienta vypl˘vají. Nízká hodnota srdeãní frekvence je proto podle nûkter˘ch autorÛ povaÏována za moÏn˘ ukazatel dlouhovûkosti [3]. Lze tedy konstatovat, Ïe hodnocení reakce srdeãní frekvence a krevního tlaku na klid a na statickou, dynamickou a ortostatickou zátûÏ pfiedstavují jednoduché, ale pfiitom velmi cenné ukazate-

pnd 02/02

3.5.2002 15:42

Stránka 135

12 • 2 • 2002

Tab. 1

Kumulativní stres CNS – dysfunkce ANS

osa metabolickoendokrinní

osa katecholaminová

osa RAAS

cirkulující + tkáňové působky

cirkulující + tkáňové působky

Obr. 4

stavují zv˘‰enû rizikovou skupinu a jejich léãbû by mûla b˘t vûnována vût‰í pozornost. Vzhledem k nutnosti sníÏit zv˘‰enou sympatickou aktivitu u pacientÛ s esenciální hypertenzí je vhodné preferovat léãiva, která dobfie kontrolují jak krevní tlak, tak i srdeãní frekvenci, a mají navíc dlouhodob˘ a stabilní úãinek. V˘hodou se zdá b˘t centrální forma pÛsobení [5]. Mezi léãiva, jejichÏ místem pÛsobení jsou jednotlivé ãásti sympatického nervového systému, fiadíme α-blokátory, β-blokátory, non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, dále téÏ inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a centrálnû pÛsobící antihypertenziva.

α-blokátory První skupinu tvofií látky, které sniÏují krevní tlak blokádou periferních postsynaptick˘ch α1- i α2-receptorÛ (neselek-

tivní – phentolamin, phenoxybenzamin). S úspûchem se uÏívají k pfiedoperaãní léãbû feochromocytomu, av‰ak u esenciální hypertenze mají minimální úãinek. Druhou, modernûj‰í, skupinu tvofií selektivní blokátory α1-receptorÛ (prazosin, metazosin, doxazosin, terazosin). Tyto látky blokují aktivaci postsynaptick˘ch α1-receptorÛ cirkulujícími katecholaminy nebo katecholaminy uvolÀovan˘mi z nervov˘ch zakonãení. Blokáda má za následek dilataci rezistenãních i kapacitních cév. Hypotenzní úãinek spoãívá v poklesu periferní cévní rezistence. Vzniklá vazodilatace vede jen k mírné reflexní stimulaci srdeãní frekvence a minutového srdeãního v˘deje. K vût‰ímu vzestupu minutového srdeãního v˘deje nedochází díky souãasnému sníÏení Ïilního návratu. Chybûní tachykardie po podávání α1-blokátorÛ je vysvûtleno dostupností presynaptick˘ch α2-receptorÛ, které jsou schopné

ZÁKLADNÍ STRUKTURA A FUNKCE ANS (SYMPATICK¯ NERVOV¯ SYSTÉM)

podsystém

hlavní mediátor

hlavní úãinek

sympatick˘ adrenergní nervov˘ systém (SANS)

noradrenalin

zv˘‰ení srdeãního v˘deje, vazokonstrikce, stimulace uvolÀování reninu, retence H2O a Na+, metabolické úãinky

sympatick˘ cholinergní nervov˘ systém (SCHNS)

acetylcholin

vazodilatace v kosterních svalech a v játrech, stimulace dfienû nadledvin

cirkulující katecholaminy

adrenalin

zv˘‰ení srdeãního v˘deje, vazodilatace v kosterních svalech a v játrech, ãásteãnû stimulace uvolÀování reninu, metabolické úãinky

sympatick˘ nonadrenergní noncholinergní systém

oxid dusnat˘

vazodilatace

systém renin-angiotenzin

angiotenzin II

vazokonstrikce, uvolnûní reninu, stimulace SANS

Tab. 2


le stavu sympatické tonizace, které lze provádût i v bûÏné ambulantní praxi. Tyto parametry mohou poskytnout informace napfiíklad o úãinném nastavení léãby. Mûfiení srdeãní frekvence v klidu a po zátûÏi navíc zvládne i vût‰ina pacientÛ v rámci automonitoringu. Sympatick˘ nervov˘ systém ovlivÀuje mnoho regulaãních mechanismÛ a zároveÀ jeho aktivita mÛÏe b˘t modifikována fiadou fyziologick˘ch, patologick˘ch ãi léãebn˘ch faktorÛ. Základní a v podstatû jedinou opravdu kauzální léãbou je dÛsledné dodrÏování reÏimov˘ch opatfiení, která zamezí stimulaci hypotalamus-hypof˘za a hypotalamuskmen. Mezi základní reÏimová opatfiení patfií pfiedev‰ím pravidelná Ïivotospráva, dodrÏování biorytmÛ, stfiídmá strava, vyh˘bání se stresu a dostatek dynamické pohybové aktivity (plavání, rychlá chÛze, bûh, cyklistika, v zimû bûÏky – a to alespoÀ 3x t˘dnû 30 minut). Zajímav˘ se zdá b˘t úãinek hlubokého pomalého d˘chání a dal‰ích praktik jógy. Pokud reÏimová opatfiení nestaãí, je potfieba pfiistoupit k léãbû farmakologické. Ze skupiny látek, které ovlivÀují autonomní nervov˘ systém, se jeví jako v˘hodnûj‰í látky s centrálním úãinkem na ANS, protoÏe nestaãí pouze blokovat periferní receptor. Základní podmínkou pro dobr˘ prÛnik do centrálního nervového systému je lipofilita. Léãiva, která úãinnû blokují hyperaktivitu sympatiku, musí nejen ovlivÀovat krevní tlak, ale i normalizovat srdeãní frekvenci. Vysoká aktivita sympatiku, jejímÏ projevem je zv˘‰ená klidová srdeãní frekvence, se vyskytuje pfiibliÏnû u tfietiny hypertonikÛ. Tito hypertonici pfied-

ZÁKLADNÍ STRUKTURA A FUNKCE ANS (PARASYMPATICK¯ NERVOV¯ SYSTÉM)

podsystém

hlavní mediátor

hlavní úãinek

prozatím je znám pouze 1 základní systém

acetylcholin

antagonizuje úãinky SANS a cirkulujících katecholaminÛ, modulaãní vliv na CNS


135

pnd 02/02

3.5.2002 15:42

Stránka 136

12 • 2 • 2002

DÛsledky neurohumorální stimulace

Tab. 3 KLINICKÉ METODY –

ZÁKLADNÍ

faktory zevního prostředí (psychosociální stres atd.) klidové vy‰etfiení hodnot SF a TK


stimulace hypotalamu osa CRF-ACTH-kortisol

sympatická aktivita

vy‰etfiení reakce SF a TK na rÛzné typy zátûÏe – statickou – dynamickou – zmûnu polohy tûla – dal‰í (v praxi ménû roz‰ífiené) ambulantní monitorace TK a SF

hyperinzulinémie, inzulinová rezistence Tab. 4 KLINICKÉ METODY –

SPECIÁLNÍ glukózová tolerance

dyslipidémie

hypertenze

abdominální obezita

– vy‰etfiení variability srdeãní frekvence – vy‰etfiení baroreflexní senzitivity

diabetes mellitus 2. typu aterosklerotická kardiovaskulární choroba

– mikroneurografie – dal‰í metody – PET stanovení struktury a aktivity sympatick˘ch nervov˘ch vláken

Obr. 5

vázat neurotransmitery, a tak inhibovat dal‰í uvolÀování noradrenalinu. Potenciálnû v˘hodné pÛsobení α-blokátorÛ zahrnuje i léãbu hypertrofie prostaty, pfiíznivû ovlivÀují také lipidov˘ metabolismus (mírné sníÏení LDL a zv˘‰ení HDL cholesterolu). Pro léãbu hypertenze je u nás nejdostupnûj‰í prazosin, kter˘ má v‰ak krat‰í biologick˘ poloãas eliminace s nutností podávání 3x dennû. Po první dávce je nebezpeãí poklesu krevního tlaku (fenomén první dávky), a tak je nutné pfii zahajování léãby pouÏít nízkou dávku a podat ji na noc. Nyní je ãasto pouÏíván doxazosin, kter˘ je v˘hodnûj‰í s ohledem na del‰í biologick˘ poloãas eliminace s dávkováním 1x dennû. S ostatními jsou dosud u nás v léãbû hypertenze minimální zku‰enosti. Podle první mortalitní studie s α-blokátory (doxazosin ve studii ALLHAT) u hypertenze vede dlouhodobé podávání doxazosinu ke zv˘‰ení kardiovaskulárního rizika [10]. S ohledem na tyto v˘sledky a relativnû ãast˘ v˘skyt vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ by mûly b˘t podávány v kombinaãní terapii, a nikoliv jako antihypertenzivum první volby. Nemûly by b˘t podávány u srdeãního selhání.

β-blokátory β-blokátory jsou zfiejmû nejúãinnûj‰ími léky, které dokáÏou úspû‰nû blokovat nadmûrnou sympatickou aktivitu autonomního nervového systému. Jejich objev umoÏnil dramatické zlep‰ení léãby kardiovaskulárních onemocnûní. Mechanismus antihypertenzního pÛsobení β-blokátorÛ je komplexní s uplatnûním následujících faktorÛ:

136


– sníÏení minutového srdeãního v˘deje, – inhibice tvorby reninu, – vliv centrálního nervového systému, – sníÏení Ïilního návratu a plazmatického volumu, – zmûna citlivosti baroreceptorÛ, – blokáda presynaptick˘ch β-receptorÛ se sníÏením uvolÀování noradrenalinu. β-blokátory dûlíme na neselektivní (blokáda β1- i β2-receptorÛ), kardioselektivní (blokáda β1-receptorÛ) a β-blokátory s vnitfiní sympatomimetickou aktivitou (ISA) a bez ISA. O farmakologick˘ch vlastnostech β-blokátorÛ dále rozhoduje jejich lipofilita ãi hydrofilita, typick˘m zástupcem lipofilních β-blokátorÛ je propranolol. β-blokátory s vazodilataãním úãinkem jsou takové, které mají v˘raznûj‰í vliv na sníÏení periferní cévní rezistence. Tento úãinek je zprostfiedkován souãasnou blokádou α-receptorÛ nebo v˘raznûj‰í aktivitou ISA zamûfienou na β2-receptory. V poslední dobû se objevují opakovanû zprávy o pfiíznivém pÛsobení β-blokátorÛ u chronického srdeãního selhání s v˘znamn˘m poklesem mortality a morbidity. Terapeutické indikace β-blokátorÛ tak zahrnují kromû léãby hypertenze, ischemické choroby srdeãní (stav po IM, sy AP) i léãbu rÛzn˘ch arytmií a terapii chronického srdeãního selhání [11–13].

Blokátory vápníkov˘ch kanálÛ Blokátory vápníkov˘ch kanálÛ nondihydropyridinového typu (verapamil, zejména jeho retardované formy) jsou z hlediska ANS velmi zajímavou skupi-

nou. PfiestoÏe se jedná o blokátory vápníkov˘ch kanálÛ, sv˘mi vlastnostmi se v mnohém podobají β-blokátorÛm. Opakovanû bylo prokázáno, Ïe úãinnû sniÏují srdeãní frekvenci v klidu i pfii rÛzn˘ch formách zátûÏe a také plazmatické hladiny katecholaminÛ mají pfiízniv˘ vliv na variabilitu srdeãní frekvence, baroreflexní senzitivitu srdeãní frekvence a aterogenezi. K dispozici jsou i pfiíznivá mortalitní data u pacientÛ s ICHS, coÏ prokázala studie DAVIT II. Na druhé stranû existuje dostatek dÛkazÛ o tom, Ïe blokátory vápníkov˘ch kanálÛ dihydropyridonového typu zvy‰ují aktivitu sympatického ANS. Tato negativní vlastnost, i kdyÏ v podstatnû men‰í mífie, je pfiítomna i u lékÛ II. a III. generace této skupiny.

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) Prospû‰nost léãby esenciální arteriální hypertenze a pfiidruÏen˘ch kardiovaskulárních onemocnûní inhibitory ACE byla prokázána mnoha klinick˘mi studiemi [14–16]. Úãinky ACEI jsou komplexní a souvisejí zejména s vyváÏen˘m vazodilataãním úãinkem této skupiny léãiv jak v oblasti arteriol, tak i v Ïilní ãásti fieãi‰tû. Pfiíãinou je pokles vazokonstrikãního úãinku angiotenzinu II, s nímÏ úzce koreluje i pokles plazmatické reninové aktivity. SníÏení tvorby angiotenzinu II a pokles vyluãování aldosteronu z nadledvin se podílejí i na zv˘‰eném vyluãování natria a poklesu vyluãování kalia i na schopnosti ACEI omezovat rozsah srdeãní hypertrofie, zmen‰ovat stupeÀ intersticiální fibrózy, ale i neÏádoucí remodelaci. Léãba

pnd 02/02

3.5.2002 15:42

Stránka 138

12 • 2 • 2002

Mikroneurografie


periferní sympatické vlákno (zakončení)

akční potenciál • aktivita sympatických vláken v kosterních svalech a kůži – cévní rezistence

• informace o stupni presynaptické, tj. centrální aktivace sympatiku (ATP)

(NPY)

NA

• velmi dobrá reproducibilita periferní buňka

P

α

β

?

Obr. 6

ACEI pfiímo souvisí s tonem sympatiku, a to sníÏen˘m uvolÀováním noradrenalinu na synapsích. UváÏíme-li, jak v˘znamn˘ je právû vysok˘ tonus sympatiku pro vznik neÏádoucích tkáÀov˘ch a orgánov˘ch zmûn u osob s hypertenzí, je nepochybné, Ïe i tato sloÏka úãinku ACEI je dÛleÏitá. Základní vlastností pro prostup inhibitorÛ ACE do tkání je v‰ak jejich lipofilita. Lipofilní inhibitory ACE mohou dobfie pronikat do tkání a dostateãnû úãinnû blokovat produkci nejen plazmatického, ale i tkáÀového a intermediárního RAS, které spoleãnû tvofií aÏ 80 % v‰eho angiotenzinu II v organismu, zatímco u hydrofilních je tato schopnost mnohem slab‰í. Právû schopnost ovlivnit tkáÀov˘ a intermediární RAS se v poslední dobû jeví jako klíãová otázka v léãbû inhibitory ACE. Dnes existují i dÛkazy, Ïe lipofilní inhibitory ACE mají schopnost blokovat ãinnost ACE nejen v srdci a cévách, ale i v mozku [5]. Schopnost pronikat do CNS byla prokázána pro enalapril, perindopril, ramipril a trandolapril, pfiiãemÏ schopnost prÛniku je pfiímo úmûrná stupni lipofility. Naopak hydrofilní inhibitory ACE, jako napfi. quinalapril a lisinopril, tuto schopnost nemají. Dal‰í moÏnou v˘hodou lipofilních inhibitorÛ ACE je fakt, Ïe mohou potlaãit nejen aktivitu RAS, ale i sympatického ANS. Pokud chceme dlouhodobû farmakologicky

138


ovlivnit funkci jakéhokoli regulaãního systému, je témûfi vÏdy v˘hodné stabilní a dlouhodobé pÛsobení, protoÏe mÛÏe dojít k vytvofiení jakéhosi vztahu mezi vlastním pÛsobením léku a funkcí regulaãního systému. Pro RAS a ANS to platí dvojnásob. Nejhor‰í jsou krátkodobû a rychle pÛsobící zmûny, které zvy‰ují nestabilitu tûchto regulaãních systémÛ a následnû vedou ke zpûtnovazebnému „pfiestfielování" regulace [5]. Nejvût‰í nev˘hodou této skupiny lékÛ je dráÏdiv˘ ka‰el, riziko vzniku hyperkalémie a hypotenze, zejména v kombinaci s jin˘mi hypotenzivy. RovnûÏ u hypertenze v tûhotenství jsou inhibitory ACE kontraindikovány.

Centrálnû pÛsobící látky Jsou to léãiva, která lze podle mechanismu úãinku dále dûlit do dvou skupin – na látky pÛsobící na sympatické α2-receptory v mozkovém kmeni a na látky, které se váÏí na I1- imidazolinové receptory nûkter˘ch jader mozkového kmene. Tradiãní zástupci první skupiny jsou α-methyldopa, guanfacin a clonidin. Tyto látky jsou sice velmi úãinné v léãbû v‰ech forem arteriální hypertenze a α-methyldopa je stále antihypertenzivem vhodn˘m pro léãbu hypertenze v graviditû. Jejich dlouhodobé pouÏití v‰ak vede ãasto k nepfiíjemn˘m neÏádoucím úãinkÛm typu únavy, útlu-

mu, pocitu suchosti v ústech ãi impotence. Vût‰ina zmínûn˘ch úãinkÛ je zprostfiedkována stimulací α2-receptorÛ v locus coeruleus mozkového kmene, jejichÏ aktivace je v‰ak paradoxnû nezbytná k manifestaci antihypertenzních vlastností. Látky primárnû pÛsobící na centrální α2-receptory se nûkdy oznaãují termínem centrálnû pÛsobící hypotenziva I. generace. Pokles krevního tlaku je u nich zprostfiedkován agonistick˘m pÛsobením na centrální α2-receptory v prodlouÏené mí‰e. Vazba na tyto receptory vede ke sníÏení aktivity sympatického systému a k následnému sníÏení periferní cévní rezistence. Po objevení imidazolinov˘ch receptorÛ (podtyp I1) v kardiovaskulárních fiídicích centrech prodlouÏené míchy a v epiteliích proximálních tubulÛ ledvin byla vyvinuta léãiva – ligandy I1-imidazolinov˘ch receptorÛ, které se s vysokou preferencí váÏí právû na tyto receptory [17,18]. Mezi nû patfií rilmenidin a moxonidin. Experimentální i klinické studie prokázaly jejich duální antihypertenzní úãinnost. Vazba na receptory v mozkovém kmeni má za následek bezprostfiední, rychle nastupující pokles krevního tlaku mechanismem centrálnû zprostfiedkované inhibice sympatiku. Jejich vazba na I1-imidazolinové receptory v tubulárních epiteliích ledvin má za následek natriurézu a diuretické pÛsobení, jeÏ jsou druhou sloÏkou jejich antihypertenzní úãinnosti. U rilmenidinu prokázala fiada studií jeho setrvalou, neslábnoucí úãinnost, nepfiítomnost rebound fenoménu pfii náhlém vynechání a dostateãnû dlouh˘ biologick˘ poloãas eliminace, kter˘ zaji‰Èuje úãinnost po cel˘ch 24 hodin pfii jedné denní dávce [19]. Rilmenidin nezhor‰uje metabolismus lipidÛ ani glykémii, a u hypertenze diabetikÛ má naopak schopnost sniÏovat inzulinovou rezistenci. U diabetické nefropatie byla prokázána jeho nefroprotektivní úãinnost a jeho dlouhodobé podávání mûlo za následek zmen‰ení hmoty hypertrofické levé komory srdeãní i pokles plazmatické hladiny atriálního natriuretického peptidu spolu s plazmatickou reninovou aktivitou. U ligandÛ I1-imidazolinov˘ch receptorÛ je ve srovnání s centrálnû pÛsobícími hypotenzivy pfiízniv˘ i podstatnû niÏ‰í v˘skyt vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ, zejména ospalosti a pocitu suchosti v ústech, coÏ je dal‰ím pfiedpokladem jejich ‰irokého klinického vyuÏití [19]. Tyto látky jsou vhodné v léãbû mírné, stfiednû tûÏké i tûÏké hypertenze. S ohledem na v˘znamné supresivní úãinky na sympatick˘ nervov˘ systém je tato skupina velmi perspektivní pro terapii nemocn˘ch s hypertenzí a metabolick˘m syndromem a pro léãbu hypertenze u nemocn˘ch s diabetes mellitus 2. typu.

pnd 02/02

3.5.2002 15:42

Stránka 140

12 • 2 • 2002


Závûr

140

Chronick˘ stres a následná dysfunkce autonomního nervového systému s nárÛstem aktivity sympatického ANS jsou pravdûpodobnû hlavní pfiíãinou vzniku hypertenze a kardiovaskulárních onemocnûní v mladém i stfiedním vûku. Z tûchto dÛvodÛ by mûlo b˘t hodnocení funkce ANS dÛleÏitou souãástí klinické praxe i v˘zkumu. Pro úspû‰nou léãbu hypertenze je absolutnû nezbytné dodrÏování preventivních léãebn˘ch opatfiení. Pokud je nutné pfiistoupit k farmakologické léãbû, jeví se jako v˘hodná, alespoÀ u mlad‰ích a stfiedních vûkov˘ch skupin, léãiva s pfiízniv˘m vlivem na ANS, která dokáÏí úspû‰nû kontrolovat nejen tlak, ale i srdeãní frekvenci po cel˘ch 24 hodin, a to nejen v klidu, ale i pfii rÛzn˘ch formách zátûÏe.

[3] Julius S, Palatini P, Nesbitt SD. Tachycardie: an important determinant of coronary risk in hypertension. J Hypertens 1998;16:S9–15.

[13] Linhart A, GoláÀ L, Aschermann M. Beta-blokátory v léãbû arterielní hypertenze. Kardiol Rev 2001;4:186–92.

[4] Kannel WB, Wilson WF. Cardiovascular risk factors and hypertension. In Hypertension Primer. Baltimore: Williams and Wilkins. 1999;199–202.

[14] Consensus Trial Study group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429–35.

[5] Souãek M, Kára T, et al. Klinická patofyziologie hypertenze. Praha: Grada Publishing 2002;635s. [6] Rosolová H. Úloha sympatické nervové aktivity u esenciální arteriální hypertenze. Cor Vasa 1998;40:273–5. [7] Hork˘ K. Hypertenzní metabolick˘ syndrom. Vnitfi Lék 1993;39:836–43. [8] Weber P, Kocourková B, Doãekalová A, et al. Hypertenze a diabetes – nezávislé rizikové faktory aterosklerózy. Geriatria 1998;3-4:7–12. [9] Souãek M, Kára T. Stresem ovlivnûná hypertenze a diabetes mellitus. Vnitfi Lék 2001;5:315–20.

Literatura

[10] The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2000;283:1967–75.

[1] Hunt SC, Williams R. Genetics and family history of hypertension. In: Hypertension Primer. Baltimore: Williams and Wilkins. 1999;218–21.

[11] ·pinar J, Vítovec J. Beta-blokátory v léãbû arterielní hypertenze. âas Lék âes 1988;137:278–81.

[2] Jen‰ovsk˘ J. Kardiovaskulární dÛsledky neurohumorální odpovûdi na stres. Kardiologická revue 1999;2:63–6.

[12] Widimsk˘ J jr. Klinické aspekty pouÏití betablokátorÛ v léãbû arterielní hypertenze. Vnitfi Lék 1997;43:221–5.


[15] SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992;327(10):685–91. [16] Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. For the CAPPP study group. Effect of angiotensinconverting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611–6. [17] Bousquet P, Feldman J, Schwartz J. Central cardivascular effect of alpha-adrenergic drugs: diferences between catecholamines and imidazolines. J Pharmacol Exp Ther 1984;230:232–6. [18] Parini A, Courpy I, Graham RM,et al. Characterization of an imidazoline-quanidinium receptor site distinct from alpha-2 adrenergic receptor. J Biol Chem 1989;264: 1874–82. [19] Ostermann G, Brisgand B, Schmitt J, et al. Efficacy and acceptability of rilmenidine for mild-to –moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1998;61:76D–80D.

Sympatoadrenergní blokáda v léãbû hypertenze

Recommend Documents