MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA ÚSTAV EXPERIMENTÁLNÍ BIOLOGIE. Bakalářská práce

MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA

ÚSTAV EXPERIMENTÁLNÍ BIOLOGIE

Bakalářská práce

Brno 2012

Aleš Bradáč

MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA

ÚSTAV EXPERIMENTÁLNÍ BIOLOGIE

LÉČIVA V ŽIVOTNÍM PROSTŘEDÍ Bakalářská práce

Aleš Bradáč

Vedoucí práce: doc. RNDr. Marie Kummerová, CSc.

Brno 2012

Bibliografický záznam Autor:

Aleš Bradáč Přírodovědecká fakulta, Masarykova univerzita Ústav experimentální biologie

Název práce:

Léčiva v životním prostředí

Studijní program:

Obecná biologie

Studijní obor:

Fyziologie rostlin

Vedoucí práce:

doc. RNDr. Marie Kummerová, CSc.

Akademický rok:

2011/2012

Počet stran:

36

Klíčová slova:

Léčiva; Životní prostředí; Rostliny

Bibliographic Entry Author

Aleš Bradáč Faculty of Science, Masaryk University Department of Experimental Biology

Title of Thesis:

Pharmaceuticals in the environment

Degree programme:

Biology

Field of Study:

Plant Physiology

Supervisor:

doc. RNDr. Marie Kummerová, CSc.

Academic Year:

2011/2012

Number of Pages:

36

Keywords:

Pharmaceuticals; Environment; Plants

Abstrakt V této bakalářské práci se věnujeme vlivu léčiv na růst a vývoj rostlin. Tato literární rešerše shrnuje některé doposud získané poznatky o kontaminaci životního prostředí léčivy, jejich klasifikaci, osudu v prostředí a akumulaci rostlinami. Léčiva představují v současné době stále významnější kontaminanty životního prostředí a jejich příjem, transport, akumulace a transformace rostlinami nejsou doposud prakticky známy. Literární zdroje popisují negativní účinky různých druhů léčiv na modelové rostliny. V bakalářské práci jsou naznačeny i některé možné důsledky přítomnosti léčiv v životním prostředí.

Abstract In this thesis we study the influence of pharmaceuticals on the growing and development of plants. This literature research summarizes some of up to date findings on the contamination of the environment by pharmaceuticals, their classification, life path in the environment and the accumulation in plants. Pharmaceuticals nowadays present more and more important contaminants in the environment and their gaining, transportation, accumulation and transformation via plants is still nearly unknown. Literature sources describe the negative affects of different types of pharmaceuticals on sample plants. In the thesis the possible consequences of the presence of pharmaceuticals in the environment are stated and described.

Poděkování Na tomto místě bych chtěl poděkovat paní doc. RNDr. Marii Kummerové, CSc. za několikaměsíční vedení při vypracovávání mé bakalářské práce a zapůjčení studijní literatury, dále také panu doc. PharmDr. Petru Babulovi, Ph. D. za zapůjčení studijní literatury.

Prohlášení Prohlašuji, že jsem svoji bakalářskou práci vypracoval samostatně s využitím informačních zdrojů, které jsou v práci citovány.

Brno 14. května 2012

……………………………… Jméno Příjmení

Obsah 1.ÚVOD……………………………………………………………………………..9 2. KLASIFIKACE LÉČIV……………………………………………………….11 2.1. Klasifikace léčiv……………………………………………………………11 2.2. Organizace vyrábějící léčiva……………………………………………….13 3. OSUD LÉČIV V PROSTŘEDÍ………………………………………………..15 4. AKUMULACE LÉČIV ROSTLINAMI……………………………………...20 4.1. Tylosin…..………………………………...………………………..………20 4.2. Tetracyklin, erythromycin, ibuprofen……………………………………...21 4.3. Směs tetracyklinů…………………………………………………………..24 5. ZÁVĚR………………………………………………………………………….26 6. LITERATURA…………………………………………………………………27 Seznam tabulek…………………………………………………………………...36 Seznam obrázků…………………………………………………………………..36

Úvod

1. ÚVOD Přítomnost léčiv v životním prostředí se stala významným problémem, který má své počátky v USA v roce 1970 a o 10 let později v Evropě, v Anglii v souvislosti s rozvojem metod analytické chemie. Právě novými analytickými metodami s dostatečně malým detekčním limitem bylo poprvé zjišťováno množství xenobiotik v prostředí, které se ovšem ve vodě a v půdě mohly vyskytovat již po desetiletí (Buchberger, 2011). V posledních letech je redukován počet tradičních odpadních látek vyskytujících se v povrchové vodě (nitráty, sirné a dusíkaté oxidy, toxické kovy), ale jsme svědky výskytu tzv. vyvíjejících se odpadních látek, které zahrnují právě léčiva a jejich metabolity (Fent et al., 2006). Nízké koncentrace léčiv byly objeveny v několika zemích, buď v čistírnách odpadních vod (ČOV), povrchových vodách, mořské vodě, podzemní vodě, sedimentech nebo pitné vodě (Glassmeyer et al., 2008). Ve srovnání s dalšími odpadními látkami jako jsou resistentní organické odpadní látky, pesticidy nebo toxické kovy, které vstupují do prostředí jednorázově, léčiva jsou do prostředí vnášena průběžně, což může vést k jejich vstupu do potravního řetězce a akumulaci v živých organismech (Seiler, 2002). Ačkoliv většina farmaceutik je navržena k působení v lidském těle, je pravděpodobné, že necílové organismy, které mají podobné biochemické dráhy, budou také ovlivněny (Fent et al., 2006). Některé chemikálie narušují endokrinní systém, a tím prokazatelně způsobují sníženou plodnost, změnu pohlaví a mají další neblahé účinky na samce zvířat v přírodních a laboratorních podmínkách (Jobling et al., 1996). Farmaceutika užívaná v lékařství ničí prostředí primárně prostřednictvím ČOV (Bendz et al., 2005). Výskyt léčiv v ČOV ovlivňující např. povrchovou vodu, sediment a biotu (jak je výše uvedeno) je celosvětově dobře dokumentován (Enick et Moore, 2007). Vzhledem k jejich dostupnosti a biologické aktivitě (Fent et al., 2006; Jjemba, 2006) je zde riziko bioakumulace a chronického účinku po vystavení necílových organismů léčivům (Bengtsson et al., 2005). Mezi nejběžnější cesty kontaminace životního prostředí léčivy patří vylučování z organismu v nezměněné formě (mezi 30 - 90% podávaných dávek), stejně jako

9

Úvod

vylučování jejich metabolitů, jejichž struktura je spojená s biotransformačními modifikacemi (Escher et al., 2010). Navíc nárůst populace ve světě zvyšuje tlak na přírodní zdroje, ilustrovaný stupňující se poptávkou po pitné a užitkové vodě. V celosvětovém měřítku 70% sladké vody je určeno k zavlažování plodin, 20% na průmyslové účely a zbylých 10% pro domácí využití (Zimmerman et al., 2008). Proto existují obavy týkající se vstupu antibiotik do životního prostředí (Witte, 1998). Je doloženo, že zhruba 80 - 100 aktivních složek antibiotik a jejich metabolity byly detekovány v odpadu, povrchové vodě, podzemní vodě a pitné vodě po celém světě (Brun et al., 2006; Fent et al., 2006; Hernando et al., 2006; Lishman et al., 2006; Roberts et Thomas, 2006; Sarmah et al., 2006). Ačkoliv koncentrace léčivých složek v mnoha vodních prostředích byla právě jen na stopové úrovni, od ng/l do μg/l, jejich chronická kontaminace může být potenciálně dlouhodobým rizikem pro vodní a suchozemské organismy (Sacher et al., 2001).

10

Klasifikace léčiv

2. Klasifikace léčiv 2.1. Klasifikace léčiv Mezi potenciální kontaminanty patří především tyto třídy léčiv: - nesteroidní protizánětlivé léky, - hypolipidemika - látky snižující obsah lipidů v krvi prostřednictvím fibrátů a statinů, - antibiotika, - pohlavní hormony - extrémně aktivní biologické sloučeniny, - antiepileptika, - beta-blokátory, - antidepresiva, - antineoplastika, - kontrastní látky (Santos et al., 2010).

Jedním z hlavních zdrojů kontaminace v městských oblastech jsou nemocnice (Ortner et McCullagh, 2010). Lidskou aktivitou se léčiva a jejich metabolity dostávají do odpadních kalů čističek, které jsou často aplikovány v zemědělství jako hnojiva (Calderon-Preciado et al., 2011). Neméně podstatný vstup léčiv do životního prostředí představuje využití vod z ČOV k zavlažování (Hashim et al., 2010, Oulton et al., 2010). Ke kontaminaci vody a půdy přispívají i veterinární léčiva vylučovaná zvířaty a užívaná pro profylaktickou léčbu suchozemských a vodních hospodářských zvířat. Rozšíření tohoto znečištění je spojeno se silnými dešti, které přispívají ke kontaminaci povrchové a podzemní vody (Kummerer, 2010).

11

Klasifikace léčiv

Tab. 1 Nejdůležitější léčiva jako kontaminanty životního prostředí (Santos et al., 2010)

Třída Nesteroidní protizánětlivé léky

Zástupce Kyselina acetylsalicylová Kyselina salicylová Diklofenak Ibuprofen Ketoprofen Indometacin Naproxen Paracetamol Fenofibrát Atorvastatin Simvastatin Lovastatin

Negativní účinky Zejména chronicky toxické pro zvířata: - riziko krvácení - paracetamol představuje možnou hepatotoxicitu

Výskyt Povrchové vody Pitná voda Odtokový kal ČOV Přítokový kal ČOV

Reference Valcarcel et al., 2011

Změny rozmnožovací soustavy: - omezení pohyblivosti spermií - změny ve vývoji vodních organismů

Corcoran et al., 2010; Ellesat et al., 2010

Antibiotika

Ciprofloxacin Norfloxacin Ofloxacin Amoxicilin Benzylpenicilin Clarithromycin Erythromycin

- fytotoxicita zelených řas - změny v rozmnožování vodních živočichů - riziko rozvoje rezistence vůči antibiotikům - účinek na půdní mikroorganismy

Pohlavní hormony

17β-estradiol Estriol Estron 17αetynilestradiol

Antiepileptika

Karbamazepin

Účinek na vodní organismy (zejména ryby) i ostatní organismy (bezobratlí, ptáci, hmyz, savci): - účinek na biosyntézu proteinů - změny v diferenciaci pohlavních buněk - změny ve vývoji sekundárních pohlavních znaků - účinek na funkci ledvin - změny v reprodukčním cyklu

Odtokový kal ČOV Přítokový kal ČOV Povrchové vody Pitná voda Mořská voda Vodní průmysl: - povrchové vody - pitná voda - podzemní voda Odpad nemocnic Odpad z dobytka Přítokový kal ČOV Komunální odpad Povrchové vody Pitná voda Komunální odpad Půdy

Povrchové vody Podzemní voda Sedimenty

Beta-blokátory

Atenolol Metoprolol Propranolol Sotalol

- změny beta-receptorů v srdci, játrech a reprodukčním systému obratlovců zahrnujícím ryby - chronická toxicita u bezobratlých

Li et al., 2011; Vernouillet et al., 2011 Franzellitti et al., 2011; Valcarcel et al., 2011

Antidepresiva

Amitriptylin Citalopram Fluoxetin Paroxetin Sertralin

Antineoplastika

Cyklofosfamid Metotrexát Tamoxifen Iohexol Iopromid

- změna v reprodukčním cyklu - změna nervového systému - změny v chování - úprava energetického metabolismu - zejména teratogenita

Hypolipidemika

Kontrastní látky

- neznámé toxické účinky, možné chronické účinky

Různé vodní prostředí: - povrchové vody - podzemní vody - pitná voda - mořská voda - sedimenty Odpad nemocnic Povrchové vody

Ding et He 2010; Giordano et al., 2010; Moore et al., 2010

Duong et al., 2010; Sun et al., 2010

Guler et Ford 2010; Mennigen et al., 2010

Odpad nemocnic Povrchové vody

Sidlova et al., 2010

Povrchové vody Pitná voda

Jeong et al., 2010

Zkratka: ČOV – čistírny odpadních vod

12

Klasifikace léčiv

2.2. Organizace vyrábějící léčiva Farmaceutické společnosti v ČR Dne 10. ledna 2001 byla v České republice zřízena Česká asociace farmaceutických firem, která spojuje Sdružení výrobců léčivých přípravků a Sdružení českého farmaceutického průmyslu. Tato asociace sjednocuje a hájí zájmy firem zabývajících se výzkumem, vývojem, výrobou, obchodem a propagací v oblasti humánních léčivých přípravků a zahrnuje celkem 24 firem, z nichž k nejvýznamnějším patří: KRKA ČR, s. r. o., Sandoz s. r. o. a Zentiva Group, a. s. (http://www.aff.cz/). Zřejmě nejznámějším výrobcem léčivých přípravků v ČR je Zentiva, která má ve farmaceutickém oboru dlouhodobou tradici. Začala jako malá pražská lékárna a v současnosti se jedná o nejrychleji rostoucí generickou společnost v Evropě (http://www.zentiva.cz). KRKA je jednou z vedoucích generických farmaceutických společností v Evropě, její výrobky se prodávají ve více než 70 zemích celého světa. Hlavním zaměřením jsou léčiva a chemikálie, zejména vývoj vlastních vysoce kvalitních generických léků s přidanou hodnotou (http://www.krka.biz). Společnost Sandoz je součástí mezinárodní farmaceutické společnosti Novartis. Sandoz má 10 hlavních vývojových center a je zastoupena ve více než 130 zemích světa (http://www.sandoz.cz/). Světové farmaceutické společnosti Dnes existuje po celém světě velké množství firem prodávajících farmaceutické produkty. Mezi nejvýznamnější patří: Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Johnson & Johnson a Bayer. Společnost Pfizer je celosvětově největší farmaceutickou firmou, která objevuje, vyvíjí, vyrábí a prodává špičkové léky na předpis. Po sloučení se společnostmi Warner-Lambert v roce 2000 a Pharmacia v roce 2003 se společnost Pfizer stala vedoucí a nejrychleji rostoucí farmaceutickou společností na světě (https://pfizer.cz).

13

Klasifikace léčiv

Firma Novartis vznikla roku 1996 spojením firem Sandoz a Ciba-Geigy. V současné době je firma Novartis světovou jedničkou jak v oblasti inovativní léčby, tak generické léčby, vakcín a volně prodejných léčiv (http://www.novartis.cz/) Celkový zisk 50 nejvýznamnějších firem v roce 2010 představoval 593,4 miliardy dolarů z prodeje léků na předpis. Z celkového celosvětového ročního zisku obsahují 42% firmy ze Severní Ameriky (http://topforeignstocks.com).

Obr. 1 Top 20 farmaceutických firem dle zisku za rok 2010 (http://www.contractpharma.com).

14

Osud léčiv v prostředí

3. Osud léčiv v prostředí Osud léčiv v prostředí není dosud zcela znám a proto v posledních letech je této oblasti věnována značná pozornost (Romero et al., 2011). Jedna z prvních studií zabývající se vlivem léčiv na životní prostředí byla publikována již v roce 1977 Hignitem a Azarnoffem. Uvedení autoři prokázali nízké koncentrace kyseliny klofibrové (metabolit různých hypolipidemických léků) a salicylové (metabolit aspirinu) v povrchové vodě (Hignite et Azarnoff, 1977). Až v roce 1990 se této problematice začala věnovat větší pozornost, s ohledem na objev neznámé sloučeniny, mající strukturu podobnou herbicidům, při analýze zbytku pesticidů v pitné a podzemní vodě v Německu (Stan et al., 1994).

Obr. 2 Zdroje a osud léčiv v životním prostředí (Al-Rajab et al. 2010). Některá léčiva jsou rezistentní vůči biologické degradaci, zatímco jiná jako např. betablokátory propranolol a metoprolol jsou degradována fotolýzou, která závisí zejména na chemické struktuře jednotlivých léčiv (Romero et al., 2011). Fotolýza je v mnoha případech spojena se vznikem nových složek s toxikologickým potenciálem (Schulze et al., 2010).

15

Osud léčiv v prostředí

Příkladem léčiv nepodléhajících degradaci je diklofenak, který je nedostatečně odstraňován obvyklým čištěním odpadních vod (Zhang et al., 2008), a který byl zjištěn v odpadních vodách v Německu (Stülten et al., 2008), Španělsku (Rosal et al., 2010) a Kanadě (Lishman et al., 2006). Diklofenak se obvykle vyskytuje v koncentraci přibližně 100 ng/l, je silně toxický pro ptáky (Hussain et al., 2008) a podléhá změnám při kontaktu s říčním biofilmem (Radjenović et al., 2009). Do půdy se zřejmě dostává z mrtvých těl hospodářských zvířat, která obsahují jeho zbytky (Oaks et al., 2004). Zvyšují se obavy z jeho ekotoxikologických vlastností a jeho přítomnosti v odpadních vodách, které bývají často využívány k hnojení a zavlažování rostlin (Al-Rajab et al., 2010). Diklofenak je široce používán jako protizánětlivý lék (antihistaminikum) a lék na snižování bolesti (analgetikum), nejčastěji ve formě tablet a mastí. Byl detekován ve vzorcích vody (Nebot et al., 2007; Radjenovic et al., 2007; Togola et Budzinski, 2007; Vieno et al., 2007) v různých evropských čistírnách odpadních vod v koncentraci až 5,5 µg/l (Andreozzi et al., 2003) a v povrchových vodách v Německu v koncentraci až 15 µg/l (Jux et al., 2002). Diklofenak je v lidském těle obvykle metabolizován na hydroxy nebo methoxy deriváty a glukuronidy (Sawchuk et al., 1995). Až 6% z podané dávky diklofenaku je vylučováno močí. Vylučování hlavního metabolitu 4-hydroxydiklofenaku představuje v lidské moči 16%, 3-hydroxydiklofenaku 2,0%, 5-hydroxydiklofenaku 6,1% a 3–hydroxy-4-methoxydiklofenaku 0.01% (Stülten et al., 2008). Nedávno byl objeven laktamový dehydrát 4-hydroxydiklofenaku jako lidský metabolit diklofenaku (Stülten et al., 2008). Po aplikaci na kůži bylo pouze 6% diklofenaku absorbováno (Schrey et Wilhelm, 1999). Diklofenak

spolu

s

jeho

metabolity

N,5-dihydroxydiklofenakem

a

5-

hydroxydiklofenakem způsobily u pacientů v několika případech poškození jater (O'Connor et al., 2003). Bylo prokázáno spojení mezi nedávným poklesem populace tří indických supů rodu gyps (sup bengálský (Gyps bengalensis), sup indický (Gyps Indicus) a sup tenkozobý (Gyps tenuirostris)) a účinkem diklofenaku, který u nich vyvolal selhání ledvin (Taggart et al., 2007). Diklofenak se do ptáků dostal z odumřelého dobytka. Po provedení dalších experimentů byly zjištěny také škodlivé účinky na ledviny, játra a žábra u pstruha duhového (Oncorhynchus mykiss), kde nejnižší účinná hladina diklofenaku byla zjištěna při koncentraci 1 µg/l v životním prostředí (Triebskorn et al., 2007). Kombinace diklofenaku s jinými aktivními léčivými látkami, jako je ibuprofen, naproxen a kyselina

16

Osud léčiv v prostředí

acetylsalicylová má za následek vznik poškození již při nižší koncentraci tohoto léku v prostředí, než když se vyskytuje samostatně (Cleuvers, 2004). Byla zjišťována adsorpce čtyř široce využívaných léčiv karbamazepinu, diklofenaku, ibuprofenu a ketoprofenu na porézní oxid křemičitý. Bylo prokázáno, že adsorpce byla nejvíce ovlivněna iontovou silou, trojmocnými kationty a vlastnostmi léčiv. Karbamazepin je antiepileptický lék, využívaný ke zmírnění záchvatů, jehož přibližně 30% bývá vylučováno v nezměněné podobě z těl vodních organismů (Andreozzi et al., 2002). Ketoprofen patří mezi nesteroidní protizánětlivé léky. Snižuje hladinu prostaglandinů, chemických

látek,

které

jsou

zodpovědné

za

bolest,

horečku

a

zánět

(http://www.medicinenet.com). Od počátku 90. let 20. století se řada prací v mnoha zemích zaměřuje na výskyt ženského pohlavního hormonu estrogenu v povrchových vodách (Bush et al., 1994; Purdom et al., 1994). Bylo prokázáno, že estrogen způsobuje narušení endokrinního systému a tím také snížení plodnosti, změnu pohlaví a má neblahé účinky na samce zvířat v přírodních a laboratorních podmínkách (Jobling et al., 1996). Za hlavní zdroj estrogenu v prostředí jsou považovány hormony vylučované lidmi a zvířaty (Hanselman et al., 2003). Mezi látky narušující endokrinní systém patří zejména: 17β-estradiol, estron a 17αetynilestradiol (Brzezinski et Debi, 1999). 17β-estradiol a 17α-etynilestradiol jsou běžně užívané v klinické léčbě člověka a podporují růst hospodářských zvířat (Hanselman et al., 2003). V Jižní Koreji byla zkoumána přítomnost těchto tří typů estrogenu v čistírnách odpadních vod a jejich vliv na ryby žijící v místních vodách (Hirai et al., 2006; Imai et al., 2007). U samců ryb bylo zjištěno, že již nízké koncentrace 17β-estradiolu ovlivňují jejich pohlavní fenotyp a plodnost (Folmar et al., 1996). V Japonsku byl zkoumán vliv 17β-estradiolu na změny pohlaví samců ryb. Jako modelový organismus byla použita medaka japonská (Oryzias latipes). Dvě skupiny medak byly vystaveny 17β-estradiolu (150 ng/l) při krátkodobé (0 - 31 dnů po oplodnění) a dlouhodobé (0 - 81 dnů po oplodnění) expozici a následně bylo porovnáváno jejich tření z hlediska plodnosti a délky trvání. U obou těchto variant byla většina samců transformována na fenotypové samice. Tření a index pohlavních buněk byly u dlouhodobé expozice nižší než u krátkodobé a kontrolních samic. Navíc ryby vystavené dlouhodobé

17

Osud léčiv v prostředí

expozici měly nezralý vaječník. Z výsledků výzkumu tedy vyplývá, že pohlavně transformované medaky mají při krátkodobé expozici plně funkční reprodukční orgány, ale delší působení 17β-estradiolu může bránit pohlavnímu zrání (Hirai et al., 2005). Antibiotika jsou sekundární metabolity bakterií a hub, které inhibují nebo usmrcují mikroorganismy. Jsou to pravděpodobně nejúspěšnější léčiva. Kromě základního využití antibiotik jako antimikrobiálních látek bývají také používána pro prevenci a léčbu zvířat a infekcí rostlin. Dále jsou některá antibiotika používána jako stimulátory růstu, a jsou trvale přidávána do potravy (Cabello, 2006). Nejčastějším zdrojem antibiotik v prostředí jsou odpady z nemocnic a zemědělských podniků. Některá antibiotika jsou přírodní látky, které byly miliony let v kontaktu s mikroflórou v prostředí a jsou tak biologicky rozložitelné, dokonce slouží jako zdroj potravy pro některé mikroorganismy (Dantas et al., 2008). Syntetická antibiotika (např. chinolony) mohou být odolnější vůči biodegradaci. Nicméně jsou v přírodním prostředí stále degradována různými rychlostmi. Proces degradace je pomalý například při nízkých teplotách (Dolliver et Gupta, 2008). Bylo prokázáno, že ciprofloxacin přítomný ve vzorcích říční vody je zcela degradován již po 3 měsících, zatímco kyselina oxolinová přítomná ve stejných vzorcích je degradována po pěti měsících pouze z 20% (Turiel et al., 2005). Nedávné práce prokázaly, že vazba chinolonů na půdy a sediment zpomaluje jejich biodegradaci. Bylo analyzováno 18 antibiotických látek, ze tříd makrolidových antibiotik, sulfonamidů, penicilinů a tetracyklinů z různých vzorků vody. Nejčastěji se v povrchové vodě vyskytovaly erythromycin, roxithromycin a sulfametoxazol v koncentraci až 6 µg/l. V dalším experimentu byla měřena koncentrace antibiotik v lidské stolici po pravidelném používání antibiotik po dobu 6 dní. Byl zjištěn výskyt trimethoprimu a doxycyklinu 3 - 40 µg/kg a erythromycinu 200 - 300 µg/kg (Boehm, 1996). Některé z vyloučených metabolitů mohou být dokonce transformovány zpět na původní aktivní látky (Berger et al., 1986). Všudypřítomné aplikace antibiotik a jejich uvolnění do životního prostředí může mít za následek rezistenci bakterií vůči antibiotikům, což může být vážné riziko pro člověka a jiné živočichy. V jihovýchodní Asii obecně platí recyklační integrovaný systém (RIS), což je 9 po sobě jdoucích kroků, na jejichž konci je úplná recyklace beze zbytků. V RIS životního prostředí bývají vylučována antibiotika veterinárního a humánního původu, způsobující vznik bakterií rezistentních vůči antibiotikům (ARB). Tato studie hodnotila výskyt ARB v RIS prostředí. Výzkum byl prováděn v severním Vietnamu. Byl zjištěn rozsáhlý výskyt

18

Osud léčiv v prostředí

sulfonamidů. Sulfamethazin byl hlavním kontaminantem v rybnících (475 - 6662 ng/l) a méně častý v kanalizaci měst. Sulfamethoxazol byl hlavním kontaminantem v městských kanalizacích (612 - 4330 ng/l). Makrolidová antibiotika erythromycin (154 - 2246 ng/l) a clarithromycin (2,8 - 778 ng/ml) se spolu vyskytovala v kanalizacích měst, ale téměř se nevyskytovala v rybniční vodě. Bylo prokázáno vysoké procento výskytu sulfamethoxazol-rezistentních bakterií (2.14 - 94.44%), zatímco erythromycin-rezistentní bakterie se vyskytovaly pouze v rozmezí 0.01 - 38,8%. V suchém období byla zjištěna pozitivní korelace mezi koncentrací sulfamethoxazolu a výskytem bakterií rezistentních k sulfamethoxazolu (Hoa et al., 2011). Absorpce léčiv do půdních částic nebo částic rozpuštěných ve vodě hraje důležitou roli v jejich schopnosti vstupovat do potravního řetězce (Bui et Choi, 2010; Vernouillet et al., 2010). Zejména v případě lipofilních sloučenin, které nejsou schopné rozkladu (Bui et Choi, 2010; Williams et Kookana, 2010). Mnoho léčiv a více než 90% jejich zbytků může zůstávat v prostředí (Al-Rajab et al., 2010). Pouze limitované množství léčiv, jako např. kyselina acetylsalicylová jsou mineralizovány na vodu a oxid uhličitý. Neustálá spotřeba léčiv i v menších dávkách může vést k neočekávaným akutním nebo chronickým toxickým účinkům na živé organismy. Léčiva mohou mít karcinogenní, genotoxické, mutagenní, teratogenní nebo fenotoxické vlastnosti (Sidlova et al., 2010). Rostliny reprezentují skupinu organismů, majících schopnost akumulovat různé typy odpadních látek včetně polycyklických aromatických uhlovodíků nebo toxických kovů (Rebele et Lehmann, 2011; Sheoran et al., 2011).

19

Akumulace léčiv rostlinami

4. Akumulace léčiv rostlinami V posledních letech představují léčiva problém pro životní prostředí. Léčiva mohou pronikat biologickými membránami až k univerzálním molekulárním systémům (enzymy, receptory, atd.), tím se zvyšuje pravděpodobnost neočekávaných důsledků. Možné účinky těchto látek na necílové organismy jsou doposud většinou neznámé (Daughton et Ternes, 1999). Humánní a veterinární léčiva mohou kontaminovat vodní ekosystémy prostřednictvím

vypouštění

odpadních

vod,

nedostatečným

odstraňováním

nebo

průmyslovým odpadem. Dosud existuje jen velmi málo informací o účincích léčivých látek na vodní fotosyntetické organismy.

4.1. Tylosin Tylosin je makrolidové antibiotikum běžně používané pro léčbu a prevenci hospodářských zvířat (Brain et al., 2004). Je produkován bakterií Streptomyces fardiar a je směsí makrolidů tylosinu A, B, C a D, kde je 80 - 90% zastoupen tylosin A (Loke et al., 2000). Tylosin je jedním z nejvíce používaných přídavků do krmiv prasat (Bager et al., 2001). V USA je používáno až 5% tylosinu z celkové spotřeby antibiotik v zemědělství (Mellon et al., 2001). V roce 1999 Evropská unie (EU) zakázala používání tylosinu pro podporu růstu hospodářských zvířat, ale prozatím schválila tylosin za terapeutickými účely (Brain et al., 2004). I přesto, že v některých zemích, jako například v Dánsku, bylo zakázáno používání antibiotik jako růstových stimulátorů, celková spotřeba antibiotik vzrostla až o 17% v rozmezí let 1996 a 2001 (Bager et al., 2001). Makrolidy představovaly téměř 8% z celkové spotřeby antibiotik používaných v zemědělství v rámci EU (EMEA, 1999). Byly zjišťovány potenciální fytotoxické účinky tylosinu na stolístek klasnatý (Myriophyllum spicatum) a okřehek hrbolatý (Lemna gibba). U stolístku klasnatého (Myriophyllum spicatum) a okřehku hrbolatého (Lemna gibba) byla prokázána zvýšená tvorba biomasy a obsahu fotosyntetických pigmentů (Brain et al., 2004).

20

Akumulace léčiv rostlinami

Koncentrace (2415 μg/l), při níž byl pozorován stimulační účinek na rostliny, je téměř 10 000x vyšší než nejvyšší naměřená koncentrace tylosinu v životním prostředí (0,28 μg/l) (Kolpin et al., 2002). Obecně platí, že makrolidová antibiotika jsou relativně málo toxická pro okřehek hrbolatý (Lemna gibba) (Brain et al., 2004). Halling-Sørensen (2000) zjistil, že řasy jsou mnohem více citlivé na tylosin než vyšší vodní rostliny. Riziko, že tylosin způsobuje významné změny u stolístku klasnatého (Myriophyllum spicatum) a okřehku hrbolatého (Lemna gibba), při koncentracích naměřených v prostředí je velmi nízké (Brain et al., 2004).

4.2. Tetracyklin, erythromycin, ibuprofen Ve studii publikované v roce 2004 byly studovány účinky erythromycinu, tetracyklinu a ibuprofenu na růst sinice Synechocystis sp. a vodní rostliny okřehku malého (Lemna minor). Léčiva byla aplikována v koncentracích 1, 10, 100 a 1000 µg/l (Pomati et al., 2004). Současně byl studován i jejich vliv na produkci rostlinného stresového hormonu, kyseliny abscisové (ABA). ABA zprostředkovává toleranci ke stresu, je klíčovým signálem pro řízení průduchových štěrbin a je zapojena do regulace dormance semen, regulace růstu a stárnutí listů. ABA je seskviterpen, který je částečně syntetizován dráhami kyseliny mevalonové v chloroplastech a dalších plastidech přítomných zejména v listech (Minorsky, 2002). Erythromycin, tetracyklin a ibuprofen jsou celosvětově používaná léčiva v lékařství a veterině. (Zuccato et al., 2001). Mohou být vylučována močí nebo stolicí buď částečně metabolizována, nebo v původním složení. Detekovatelné množství erythromycinu, tetracyklinu a ibuprofenu bylo zjištěno v několika evropských povrchových vodách a sedimentech, v rozsahu ng/l – µg/l (Zuccato et al., 2000).

21

Akumulace léčiv rostlinami

Obr. 3 Účinky erythromycinu na růst Synechocystis sp. (A a B) a okřehu malého (Lemna minor) (C a D) při koncentracích 1 (□), 10 (○), 100 ( ) a 1000 ( ) µg/l v jednotlivých dnech (A a C), celkový vliv (B a D) (Pomati et al., 2004). Erythromycin je antibiotikum blokující syntézu bakteriálních proteinů. Působí negativně na růst Synechocystis a okřehku (Lemna) ve všech testovaných koncentracích, kromě koncentrace 10 µg/l. Tato koncentrace stimulovala růst Synechocystis.

Byl prokázán

podobný vliv erythromycinu i na jiné vláknité sinice. U Synechocystis i okřehku (Lemna) byl očekávaný inhibiční účinek koncentrace 10 µg/l zaznamenán až po 48 hodinách. Stimulační vliv erythromycinu byl u Synechocystis zjištěn po 5 dnech růstu (Pomati et al., 2004). Erythromycin je považován za stabilní ve vodném roztoku po dlouhou dobu (Richardson et Bowron, 1985). Erythromycin tak může být degradován na metabolity, které již nejsou toxické pro tyto vodní organismy; u některých dokonce růst stimulují (Pomati et al., 2004).

22

Akumulace léčiv rostlinami

Tetracyklin je antibiotikum, které je aktivní proti širokému spektru prokaryot, inhibicí syntézy jeho proteinů. Zatímco jeho nižší koncentrace 10 a 100 µg/l růst Synechocystis inhibovala, 1000 µg/l růst negativně neovlivnil. Pomati et al. (2004) předpokládá, že vysoká koncentrace tetracyklinu zřejmě u sinic vyvolala tvorbu exoenzymů schopných degradovat antibiotikum rozkladem jeho molekul. U okřehku (Lemna) antibiotikum v rozmezí 1 – 100 µg/l růst stimulovalo, 1000 µg/l růst inhibovalo.

Obr. 4 Účinky tetracyklinu na růst Synechocystis sp. (A a B) a okřehu malého (Lemna minor) (C a D) při koncentracích 1 (□), 10 (○), 100 ( ) a 1000 ( ) µg/l v jednotlivých dnech (A a C), celkový vliv (B a D) (Pomati et al., 2004). Ibuprofen je nesteroidní protizánětlivý lék, u kterého bylo prokázáno, že výrazně ovlivňuje růst několika druhů bakterií a hub (Chowdhury et al., 1996). Inhibiční účinek ibuprofenu na růst Synechocystis i okřehku (Lemna) prokázáný bezprostředně po aplikaci byl již po 48 hodinách působení změněn ve stimulační. Je zajímavé, že po 5 dnech kultivace okřehku (Lemna) byl opětovně zaznamenán jeho inhibiční vliv. Metabolity ibuprofenu nejspíše nejsou toxické pro vodní organismy, a mohou mít na růst také stimulační účinky. Optimální růst u okřehku (Lemna) byl zjištěn při 10 μg/l. Stimulační

23

Akumulace léčiv rostlinami

účinek ibuprofenu na růst Synechocystis byl zjištěn po pěti dnech u všech koncentrací (1, 10, 100 a 1000 µg/l).

Obr. 5 Účinky ibuprofenu na růst Synechocystis sp. (A a B) a okřehu malého (Lemna minor) (C a D) při koncentracích 1 (□), 10 (○), 100 ( ) a 1000 ( ) µg/l v jednotlivých dnech (A a C), celkový vliv (B a D) (Pomati et al., 2004). Je známo, že množství ABA v rostlinném extraktu koreluje s mírou metabolického stresu, kterému je organismus vystaven (Netting, 2000). Erythromycin a tetracyklin zvyšovaly hladinu stresového hormonu, zejména erythromycin stimuloval biosyntézu ABA. Přestože mechanismy účinku erythromycinu a tetracyklinu na bakterie jsou dobře známé, není zcela zřejmý jejich vliv na vodní rostliny. Předpokládá se, že obě antibiotika mají nepříznivé účinky na metabolismus okřehku (Lemna). Ibuprofen má nízkou rozpustnost ve vodě v porovnání s ostatními dvěma sloučeninami a proto syntézu ABA příliš neovlivnil. Výsledky tohoto experimentu naznačují, že i koncentrace 1 µg/l těchto léků může mít vliv na růst vodních fototrofů (Pomati et al., 2004).

4.3. Směs tetracyklinů Byl studován vliv zvyšující se koncentrace (0,080, 0,218, 0,662 a 2,289 μmol/l) směsi oxytetracyklinu (OTC), chlortetracyklinu (CTC), tetracyklinu (TC) a doxycyklinu (DC) na

24

Akumulace léčiv rostlinami

růst stolístku (Myriophyllum sibiricum) a okřehku hrbolatého (Lemna gibba) (Brain et al., 2004). Pro et al. (2003) zjistili, že koncentrace 2,33 mg/l OTC je toxická pro okřehek malý (Lemna minor), zatímco pro okřehek hrbolatý (Lemna gibba) je toxická koncentrace CTC, TC, OTC a DC mnohem nižší, od 219 do 1010 µg/l. Stejní autoři prokázali, že stolístek (Myriophyllum sibiricum) byl inhibován i nejnižší koncentrací (0,080 µmol/l). Ačkoliv stolístek (Myriophyllum sibiricum) i okřehek hrbolatý (Lemna gibba) jsou vyšší vodní rostliny, rostou na různých stanovištích, kde vykazují výrazně odlišné formy růstu. Okřehek hrbolatý (Lemna gibba) je rostlina plovoucí na vodní hladině (Greenberg et al., 1992), stolístek (Myriophyllum sibiricum) je ponořený makrofyt s kořeny v sedimentech a odnožemi ve vodním sloupci (Titus et al., 1975). Průměrná délka odnoží u stolístku (Myriophyllum sibiricum) rostoucí ve směsi tetracyklinu o koncentraci 0,080, 0,218, 0.662 a 2.289 μmol/l byla v porovnání kontrolou 99, 92, 62, a 57%. Z výsledků vyplývá, že směsi tetracyklinu představují potenciální riziko zejména pro kořenějící vodní makrofyta, zatímco rostliny plovoucí na hladině nejsou významně ovlivněny. Bylo zjištěno, že směs tetracyklinu výrazně snížila množství záření pronikajícího vodním sloupcem v závislosti na koncentraci, až o 99,8% ve srovnání s kontrolními rostlinami (Brain et al., 2004).

25

Závěr

5. ZÁVĚR Léčiva se stávají v souvislosti s rozvojem farmakoterapeutických možností stále významnějšími kontaminanty životního prostředí. Jedním z hlavních zdrojů kontaminace jsou nesporně nemocnice. Antropogenní činností se léčiva a jejich metabolity dostávají do odpadních kalů čističek, kde však některé skupiny léčiv nepodléhají degradaci. Kaly jsou pak často aplikovány v zemědělství jako hnojiva. Neméně podstatný vstup do životního prostředí představuje i využití odpadních vod z čistíren k zavlažování. Častá je například přítomnost diklofenaku, ženského pohlavního hormonu estrogenu a antibiotik. Ke kontaminaci vody a půdy přispívají nemalou měrou i léčiva vylučovaná zvířaty a užívaná pro profylaktickou léčbu suchozemských a vodních hospodářských zvířat. I když většina léčiv je navržena k působení v lidském těle, je pravděpodobné, že necílové organismy, které mají podobné biochemické dráhy, budou také ovlivněny. Neustálá spotřeba léčiv i v menších dávkách může vést k neočekávaným akutním nebo chronickým toxickým účinkům na živé organismy. Léčiva mohou mít karcinogenní, genotoxické, mutagenní, teratogenní nebo fenotoxické vlastnosti. Chronická kontaminace životního prostředí může být potenciálně dlouhodobým rizikem pro vodní a suchozemské organismy. Osud léčiv v prostředí není dosud zcela znám a proto v posledních létech je této oblasti věnována značná pozornost. Rostliny reprezentují skupinu organismů, majících schopnost akumulovat různé typy odpadních látek včetně polycyklických aromatických uhlovodíků nebo toxických kovů. Jak naznačují některé studie, mohou přijímat, transportovat, akumulovat a transformovat i léčiva. Možné účinky těchto látek na necílové organismy, v tomto případě rostliny, které představují významnou trofickou úroveň v potravním řetězci, jsou doposud většinou neznámé. Doposud existuje jen velmi málo informací o účincích léčivých látek na vodní fotosyntetické organismy. Proto v případě úspěšného obhájení bakalářské práce bych se rád v rámci diplomové práce podílel na řešení výše uvedené problematiky.

26

Literatura

LITERATURA: Al-Rajab, A.J., Sabourin, L., Lapen, D.R., Topp, E. (2010): The non-steroidal antiinflammatory drug diclofenac is readily biodegradable in agricultural soils. Science of The Total Environment, Volume 409, Issue 1, 1 December 2010, Pages 78-82. Andreozzi, R., Marotta, R., Pinto, G., Pollio, A. (2002): Carbamazepine in water: persistence in the environment, ozonation treatment and preliminary assessment on algal toxicity. Water Research, Volume 36, Issue 11: 2869-2877. Bager, F., Emborg, H.-D., Heuer, O.E. (2001): Use of Antimicrobial Agents and Occurrence of Antimicrobial Resistance in Bacteria from Food Animals, Foods and Humans in Denmark. Danish Veterinary Institute, Copenhagen, 66 pp. Bendz, D., Paxeus, N.A., Ginn, T.R., Loge, F.J. (2005): Occurrence and fate of pharmaceutically active compounds in the environment, a case study: Hoje River in Sweden. J. Hazard. Mater. 122 (3), 195–204. Bengtsson, B.-E., Gunnarsson, B., Wall, T., Wennmalm, Ĝ. (2005): Läkemedel och miljö. Apoteket AB. Berger, K., Petersen, B., Buening-Pfaue, H. (1986): Persistence of drugs occurring in liquid manure in the food chain. Arch Für Lebensmittelhyg 37: 99-102. Boehm, R. (1996): Effects of residues of antiinfectives in animal excrements upon slurry management and upon soil. Dtsch tierrztl Wschr 103: 264-268. Brain, R.A., Bestari, K.J., Sanderson, H., Hanson, M.L., Wilson, Ch.J., Johnson, D.J., Sibley, P.K., Solomon, K.R. (2004): Aquatic microcosm assessment of the effects of tylosin on Lemna gibba and Myriophyllum spicatum. Environmental Pollution 133: 389– 401. Brain, R.A., Johnson, D.J., Richards, S.M., Sanderson, H., Sibley, P.K., Solomon, K.R. (2004): Effects of 25 pharmaceutical compounds to Lemna gibba using a 7-day static renewal test. Environmental Toxicology and Chemistry 23 (2): 371–382. Brain R.A., Wilson C.J., Johnson D.J., Sanderson H., Bestaria B.-J., Hanson M.L., Sibley P.K., Solomon K.R. (2004): Toxicity of a mixture of tetracyclines to Lemna gibba and Myriophyllum sibiricum evaluated in aquatic microcosms. Chemosphere, submise (15/01/04). Brun, G.L., Bernier, M., Losier, R., Doe, K., Jackman, P., Lee, H.B. (2006): Pharmaceutically active compounds in Atlantic Canadian sewage treatment plant effluents and receiving waters and potential for environmental effects as measured by acute and chronic aquatic toxicity. Environ. Toxicol. Chem. 25 (8): 2163–2176. Brzezinski, A., Debi, A. (1999): Phytoestrogens: the ‘‘natural” selective estrogen receptor modulators? Eur. J. Obstet. Gynecol. Rep. Biol. 85 (1): 47–51.

27

Literatura

Buchberger, W.W. (2011): Current approaches to trace analysis of pharmaceuticals and personal care products in the environment. J Chromatogr A 1218: 603-618. Bush, B., Dzurica, S., Wood, L., Madrigal, EC. (1994): Sampling the Hudson River estuary for PCBs using multiplate artificial substrate samplers and congenerspecific gas chromatography in 1991. Environ. Toxicol. Chem. 13 (8): 1259–1272. Bui, T.X., Choi, H. (2010): Influence of ionic strength, anions, cations, and natural organic matter on the adsorption of pharmaceuticals to silica. Chemosphere, Volume 80, Issue 7: 681-686. Cabello, F.C. (2006): Heavy use of prophylactic antibiotics in aquaculture: a growing problem for human and animal health and for the environment. Environ. Microbiol. 8: 1137–1144. Calderon-Preciado, D., Jimenez-Cartagena, C., Matamoros, V., Bayona, J.M. (2011): Screening of 47 organic microcontaminants in agricultural irrigation waters and thein soil loading. Water Res 45: 221-231. Cleuvers, M. (2004): Mixture toxicity of the anti-inflammatory drugs diclofenac, ibuprofen, naproxen, and acetylsalicylic acid. Ecotoxicol Environ Saf; 59:309–315. Corcoran, J., Winter, M.J., Tyler, C.R. (2010): Pharmaceuticals in the aquatic environment: A critical review of the evidence for health effects in fish. Crit Rev Toxicol 40: 287-304. Dantas, G., Sommer, M.O., Oluwasegun, R.D., Church, G.M. (2008): Bacteria subsisting on antibiotics. Science 320: 100–103. Daughton, C.G., Ternes, T.A. (1999): Pharmaceuticals and personal care products in the environment: agents of subtle change? Environ. Health Perspect. 107: 907–942. Ding, C., He, J.Z. (2010): Effect of antibiotik in the environment on microbial populations. Appl Microbiol Biotechnol 86: 925-941. Dolliver, H., Gupta, S. (2008): Antibiotic losses in leaching and surface runoff from manure-amended agricultural land. J. Environ. Qual. 37: 1227–1237. Duong, C.N., Ra, J.S., Cho, J., Kim, S.D., Choi, H.K., Park, J.H., Kim, K.W., Inam, E. (2010): Estrogenic chemicals and estrogenicity in river waters of South Korea and seven Asian countries. Chemosphere 78: 286-293. Ellesat, K.S., Tollefsen, K.E., Asberg, A., Thomas, K.V., Hylland, K. (2010): Cytotoxicity of atorvastatin and simvastatin on primary rainbow trout (Oncorhynchus mykkis) hepatocytes. Toxicol Vitro 24: 1610-1618. EMEA (1999): Antibiotic resistance in the European union associated with therapeutic use of veterinary medicines. EMEA/CVMP/342/ 99-corr-Final. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Veterinary Medicines Evaluation Unit, London. pp. 84.

28

Literatura

Enick, O.V., Moore, M.M. (2007): Assessing the assessments: pharmaceuticals in the environment. Environ. Impact Assess. Rev. 27 (8): 707–729. Escher, B.I., Baumgartner, R., Koller, M., Treyer, K., Lienert, J., McArdell, C.S. (2010): Environmental toxikology and risk assessment of pharmaceuticals from hospitál wastewater. Water Res 45: 75-92. Fent, K., Weston, A.A., Caminada, D. (2006): Ecotoxicology of human pharmaceuticals. Aquatic Toxicology 76: 122–159. Folmar, L.C., Denslow, N.D., Rao, V., Chow, M., Crain, D., Enblom, J., Marcino, J., Guillette, L.J. (1996): Vitellogenin induction and reduced serum testosterone concentration in feral male carp (Cyprinus carpio) captured near a major metropolitan sewage treatment plant. Environ. Health Perspect., 104: 1096–1100. Franzellitti, S., Buratti, S., Valbonesi, P., Capuzzo, A., Fabbri, E. (2011): The betablocker propranolol affects cAMP-dependent signaling and induces the stress response in Mediterranean mussels, Mytilus galloprovincialis. Aquat Toxicol 101: 299-308. Giordano, R., Weber, E., Waite, J., Bencivenga, N., Krogh, P.H., Soto-Adames, F. (2010): Effect of a High Dose of Three Antibiotics on the Reproduction of a Parthenogenetic Strain of Folsomia candida (Isotomidae: Collembola). Environ Entomol 39: 1170-1177. Glassmeyer, S.T., Kolpin, D., Furlong, E.T., Focazio, M.J. (2008): Environmental presence and persistence of pharmaceuticals. An overview. In: Aga DS, editor. Fate of pharmaceuticals in the environment and inwater treatment systems. Boca Raton, FL (USA): CRC Press; 2008. p. 3-41. Greenberg, B.M., Huang, X.-D., Dixon, D.G. (1992): Applications of the aquatic higher plant Lemna gibba for ecotoxicological risk assessment. Journal of Aquatic Ecosystem Health 1: 147–155. Guler, Y., Ford, A.T. (2010): Anti-depressants make amphipods see the light. Aquat Toxicol 99: 397-404. Halling-Sørensen, B. (2000): Algal toxicity of antibacterial agents used in intensive farming. Chemosphere 40: 731–739. Hanselman, T.A., Graetz, D.A., Wilkie, A.C. (2003): Manure-borne estrogens as potential environmental contaminants: a review. Environ. Sci. Technol. 37 (24): 5471– 5478. Hashim, N.H., Shafie, S., Khan, S.J. (2010): Enantiomeric fiction as an indicator of pharmaceutical biotransformation during wastewater treatment and in the environment – a review. Environ Technol 31: 1349-1370.

29

Literatura

Hernando, M.D., Mezcua, M., Fernandez-Alba, A.R., Barcelo, D. (2006): Environmental risk assessment of pharmaceutical residues in wastewater effluents, surface waters and sediments. Talanta 69: 334–342. Hignite, C., Azarnoff, D.L. (1977): Drugs and drug metabolites as environmental contaminants - chlorophenoxyisobutyrate and salicylic-acid in sewage water effluent. Life Sci 20: 337-341. Hirai, N., Nanba, A., Koshio, M., Kondo, T., Morita, M., Tatarazako, N. (2006): Feminization of Japanese medaka (Oryzias latipes) exposed to 17β-estradiol: formation of testis–ova and sex-transformation during early-ontogeny. Aquat. Toxicol., 77 (1): 78–86. Hirai, N., Nanba, A., Koshio, M., Kondo, T., Morita, M., Tatarazako, N. (2006): Feminization of Japanese medaka (Oryzias latipes) exposed to 17β-estradiol: effect of exposure period on spawning performance in sex-transformed females. Aquat. Toxicol., 79 (3): 288–295. Hoa, P.T.P., Managaki, S., Nakada, N., Takada, H., Shimizu, A., Anh, D.H., Viet, P.H., Suzuki, S. (2011): Antibiotic contamination and occurrence of antibiotic-resistant bacteria in aquatic environments of northern Vietnam. Science of the Total Environment 409: 2894-2901. Hussain, I., Khan, M.Z., Khan, A., Javed, I., Saleemi, M.K. (2008): Toxicological effects of diclofenac in four avian species. Avian Pathol, 37: 315–321. Chowdhury, B., Roy, D., Chavan, U., Mukhopadhyay, S. (1996): The antiinflammatory, antipyretic, analgesic compound ibuprofen also has antibacterial activity against Gram-positive bacteria. Med. Sci. Res. 24: 801–802. Imai, S., Koyama, J., Fujii, K. (2007): Effects of estrone on full life cycle of Java medaka (Oryzias javanicus), a new marine test fis. Environ. Toxicol. Chem., 26 (4): 726–731. Jeong, J., Jung, J., Cooper, W.J., Song, W.H. (2010): Degradation mechanisms and kinetic studies for the treatment of X-ray kontrast media compounds by advanced oxidation/reduction processes. Water Res 44: 4391-4398. Jjemba, P.K. (2006): Excretion and ecotoxicity of pharmaceutical and personal care products in the environment. Ecotoxicol. Environ. Saf. 63: 113–130. Jobling, S., Sheahan, D., Osborne, J.A., Matthiessen, P., Sumpter, J.P. (1996): Inhibition of testicular growth in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) exposed to estrogenic alkylphenolic chemicals. Environ. Toxicol. Chem. 15 (2): 194–202. Jux, U., Baginski, M., Arnold, H.G., Krönke, M., Seng, P.N. (2002): Detection of pharmaceutical contaminants of river, pond, and tap water from Cologne (Germany) and surroundings. Int J Hyg Environ Heal; 205: 393–398. Kolpin, D.K., Furlong, E.T., Meyer, M.T., Thurman, M.E., Zaugg, S.D., Barber, L.B., Buxton, H.T. (2002): Pharmaceuticals, hormones, and other organic wastewater

30

Literatura

contaminants in U.S. streams, 1999–2000: A national reconnaissance. Environmental Science and Technology 36: 1202–1211. Kummerer, K. (2010): Pharmaceuticals in the Environment Annual Review of Environment and Resources, Vol 35 (Annual Review of Environment and Resources). Annual Reviews, Palo Alto, pp. 57-75. Li, Z.H., Zlabek, V., Velisek, J., Grabic, R., Machova, J., Kolarova, J., Li, P., Randak, T. (2011): Acute toxicity of carbamazepine to juvenile rainbow trout (Oncorhynchus mykiss): Effects on antioxidant responses, hematological parameters and hepatic EROD. Ecotox Environ Safe 74: 319-327. Lishman, L., Smyth, S.A., Sarafin, K., Kleywegt, S., Toito, J., Peart, T., Lee, B., Servos, M., Beland, M., Seto, P. (2006): Occurrence and reductions of pharmaceuticals and person care products and estrogens by municipal wastewater treatment plants in Ontario, Canada. Sci. Total Environ. 367: 544–558. Loke, M.-L., Ingerslev, F., Halling-Sørensen, B., Tjørnelund, J. (2000): Stability of Tylosin A in manure containing test systems determined by high performance liquid chromatography. Chemosphere 40: 759–765. Mellon, M., Benbrook, C., Benbrook, K.L. (2001): Hogging it: Estimates of Antimicrobial Abuse in Livestock. Union of Concerned Scientists, Cambridge, MA, 109 Menningen, J.A., Sassine, J., Trudeau, V.L., Moon, T.W. (2010): Waterbourne fluoxetine disrupts feeding and energy metabolism in the goldfish Carassius aureus. Aquat Toxicol 100: 128-137. Minorsky, P.V. (2002): Abscisic acid: a universal signalling factor? Plant Physiol. 128: 788–789. Moore, J.E., Moore, P.J.A., Millar, B.C., Goldsmith, C.E., Loughrey, A., Rooney, P.J., Rao, J.R. (2010): The presence of antibiotic resistant bacteria along the River Lagan. Agric Water Manage 98: 217-221. Nebot, C., Gibb, S.W., Boys, K.G. (2007): Quantitation of human pharmaceuticals in water samples by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chim Acta; 598: 87–94. Netting, A.G. (2000): pH, abscisic acid and the integration of metabolism in plants under stressed and non-stressed conditions: cellular responses to stress and their implication for plant water relations. J. Exp. Botany 343: 147–158. Oaks, J.L., Gilbert, M., Virani, M.Z., Watson, R.T., Meteyer, C.U., Rideout, B.A., Shivaprasad, H.L., Ahmed, S., Chaudhry, M.J., Arshad, M., Mahmood, S., Ali, A., Khan, A.A. (2004): Diclofenac residues as the cause of vulture population decline in Pakistan. Nature 427: 630–633.

31

Literatura

O'Connor, N., Dargan, P.I., Jones, A.L. (2003): Hepatocellular damage from nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Q J Med; 96: 787–791. Ortner,P., McCullagh, M. (2010): Hospice Nurses and Drug Disposal The Convergence Between Nursing Practice and the Environment. J Hosp Palliat Nurs 12: 15-26. Oulton, R.L., Kohn, T., Cwiertny, D.M. (2010): Pharmaceuticals and personal care products in effluent matrices: A survey of transformation and removal during wastewater treatment and implications for wastewater management. J Environ Monit 12: 15-26. Pomati, F., Netting, A.G., Calamari, D., Neilan, B.A. (2003): Effects of erythromycin, tetracycline and ibuprofen on the growth of Synechocystis sp. and Lemna minor. Aquatic Toxicology 67: 387–396. Pro, J., Oritz, J.A., Boleas, S., Ferna´ ndez, C., Carbonell, G., Tarazona, J.V. (2003): Effect assessment of antimicrobial pharmaceuticals on the aquatic plant Lemna minor. Bulletin of Environmental Contamination and Toxicology 70: 290-295. Purdom, C.E., Bye, V.J., Eno, N.C., Hardiman, P.A., Sumpter, J.P., Tyler, C.R. (1994): Estrogenic effects of effluents from sewage treatment works. Chem. Ecol. 8: 275– 285. Radjenovic, J., Petrovic, M., Barceló, D. (2007): Analysis of pharmaceuticals in wastewater and removal using a membrane bioreactor. Anal Bioanal Chem; 387: 1365– 1377. Radjenović, J., Petrović, M., Barceló, D. (2009): Fate and distribution of pharmaceuticals in wastewater and sewage sludge of the conventional activated sludge (CAS) and advanced membrane bioreactor (MBR) treatment. Water Res 43: 831–841. Rebele, F., Lehmann, C. (2011): Phytoextraction of cadmium and phytostabilisation with mugwort (Artemisia vulgaris). Water, Air and Soil Pollution 216: 93-103. Richardson, M.L., Bowron, J.M. (1985): The fate of pharmaceuticals in the aquatic environment. J. Pharm. Pharmacol. 37: 1–12. Roberts, P.H., Thomas, K.V. (2006): The occurrence of selected pharmaceuticals in wastewater effluent and surface waters of the lower Tyne catchment. Sci. Total Environ. 356: 143–153. Romero, V., De la Cruz, N., Dantas, R.F., Gimenez, P.M.J., Esplugas, S. (2011): Photocatalytic treatment of metoprolol and propanolol. Catal Today 161: 115-120. Rosal, R., Rodriguez, A., Perdigon-Melon, J.A., Petre, A., Garcia-Calvo, E., Gomez, M.J., Agüera, A., Fernández-Alba, A.R. (2010): Occurrence of emerging pollutants in urban wastewater and their removal through biological treatment followed by ozonation. Water Res, 44: 578–588.

32

Literatura

Sacher, F., Lange, F.T., Brauch, H.J., Blankenhorn, I. (2001): Pharmaceuticals in groundwaterseanalytical methods and results of a monitoring program in Baden-Wu¨ rttemberg. Germany. J. Chromatogr. A938: 199-210. Santos, L., Araujo, A.N., Fachini, A., Pena, A., Delerue-Matos, C., Montenegro, M. (2010): Ecotoxicological aspects related to the presence of pharmaceuticals in the aquatic environment. J Hazard Mater 175: 45-95. Sarmah, A.K., Meyer, M.T., Boxall, A.B. (2006): A global perspective on the use, sales, exposure pathways, occurrence, fate and effects of veterinary antibiotics (VAs) in the environment. Chemosphere 65: 725–759. Sawchuk, R.J., Maloney, J.A., Cartier, L.L., Rackley, R.J., Chan, K.K.H., Lau, H.S.L. (1995): Analysis of diclofenac and four of its metabolites in human urine by HPLC. Pharm Res; 12: 756–762. Seiler, J.P. (2002): Pharmacodynamic activity of drugs and ecotoxicology – can the two be connected? Toxicol Lett 131: 105-115. Schrey, P., Wilhelm, M. (1999): Rückstände von Arzneimitteln in Wasserproben — Befunde und deren Bewertung aus Sicht der Trinkwasserverordnung. Teil I. DVGWSchr.reihe, Wasser; 94(a):1–70 (in German). Schulze, T., Weiss, S., Schymanski, E., von der Ohe, P.C., Schmitt-Jansen, M., Altenburger, R., Streck, G., Brack, W. (2010): Identification of a phytotoxic phototransformation product of diclofenac using effect-directed analysis. Environ Pollut 158: 1461-1466. Sheoran, V., Poonia, P., Trivedi, S.K. (2011): Metal pollution in soil and plant near copper mining site. Vol. 1: 27-34. Sidlova, P., Podlipna, R., Vanek, T. (2010): Cytotoxic Pharmaceuticals in the Environment. Chem Listy 105: 8-14. Stan, H.J., Heberer, T., Linkerhägner, M. (1994): Occurrence of clofibric acid in the aquatic system – Is their therapeutic use resposible for the loads found in surface, groundand drinking water? Vom Wasser 83: 57–68. Stülten, D., Lamshöft, M., Zühlke, S., Spiteller, M. (2008): Isolation and characterization of a new human urinary metabolite of diclofenac applying LC-NMR-MS and high-resolution mass analyses. J Pharm Biomed Anal; 47: 371–376. Stülten, D., Zuhlke, S., Lamshoft, M., Spiteller, M. (2008): Occurrence of diclofenac and selected metabolites in sewage effluents. Sci Total Environ, 405: 310–316. Sun, P., You, F., Liu, M.X., Wu, Z.H., Wen, A.Y., Li, J., Xu, Y.L., Zhang, P.J. (2010): Steroid sex hormone dynamics during estradiol-17 beta induced gonadal differentiation in Paralichthys olivaceus (Teleostei). Chin J Oceanol Limnol 28: 254-259.

33

Literatura

Taggart, M.A., Cuthbert, R., Das, D., Sashikumar, C., Pain, D.J., Green, R.E., Feltrer, Y., Shultz, S., Cunningham, A.A., Meharg, A.A. (2007): Diclofenac disposition in Indian cow and goat with reference to Gyps vulture population declines. Environ Pollut; 147: 60–65. Titus, J., Goldstein, R.A., Adams, M.S., Mankin, J.B., O’neill, R.V., Weiler Jr., P.R., Shugart, H.H., Booth, R.S. (1975): A production model for Myriophyllum spicatum L. Ecology 56: 1129-1138. Togola, A., Budzinski, H. (2007): Analytical development for analysis of pharmaceuticals in water samples by SPE and GC MS. Anal Bioanal Chem; 388: 627–635. Triebskorn, R., Casper, H., Scheil, V., Schwaiger, J. (2007): Ultrastructural effects of pharmaceuticals (carbamazepine, clofibric acid, metoprolol, diclofenac) in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) and common carp (Cyprinus carpio). Anal Bioanal Chem; 387: 1405–1416. Turiel, E., Bordin, G., Rodriguez, A.R. (2005): Study of the evolution and degradation products of ciprofloxacin and oxolinic acid in river water samples by HPLC-UV/ MS/MSMS. J. Environ. Monit. 7: 189–195. Valcarel, Y., Alonso, S.G., Rodriguez-Gil, J.L., Maroto, R.R., Gil, A., Catala, M. (2011): Analysis of the presence of cardiovascular and analgesic/antiinflammatory/antipyretik pharmaceuticals in river- and drinking-water of the Madrid Region in Spain. Chemosphere 82: 1062-1071. Vernouillet, G., Eullaffroy, P., Lajeunesse, A., Blaise, Ch., Gagné, F., Juneau, P. (2010): Toxic effects and bioaccumulation of carbamazepine evaluated by biomarkers measured in organisms of different trophic levels. Chemosphere, Volume 80, Issue 9: 1062-1068. Vieno, N.M., Harkki, H., Tuhkanen, T., Kronberg, L. (2007): Occurrence of pharmaceuticals in river water and their elimination in a pilot-scale drinking water treament plant. Environ Sci Technol; 41:5007–84. Andreozzi R, Raffaele M, Nicklas P. Pharmaceuticals in STP effluents and their solar photodegradation in aquatic environment. Chemosphere 2003;50: 1319–1330. Williams, M., Kookana, R. (2010): Isotopic exchangeability as a measure of the available fraction of the human pharmaceutical carbamazepine in river sediment. Science of The Total Environment, Volume 408, Issue 17: 3689-3695. Witte, W. (1998): Medical consequences of antibiotic use in agriculture. Science 279: 996–997. Zhang, Y., Geissen, S.U., Gal, C. (2008): Carbamazepine and diclofenac: removal in wastewater treatment plants and occurrence in water bodls. Chemosphere, 73: 1151–1161.

34

Literatura

Zimmerman, J.B., Mihelcic, J.R., Smith, J. (2008): Global stressors on water quality and quantity. Environmental Science and Technology 42: 4247-4254. Zuccato, E., Bagnati, R., Fioretti, F., Natangelo, M., Calamari, D., Fanelli, R. (2001): Environmental loads and detection of pharmaceuticals in Italy. In: Kummerer, K. (Ed.), Pharmaceuticals in the environment. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, Germany, p. 65. Zuccato, E., Calamari, D., Natangelo, M., Fanelli, R. (2000): Presence of therapeutic drugs in the environment. Lancet 355: 1789–1790. Citované internetové zdroje: http://www.aff.cz/programove-prohlaseni (kap. 2.2.) http://www.zentiva.cz/about-us/pages/default.aspx (kap. 2.2.) http://www.krka.biz/cz/krka/predstavitev/ (kap. 2.2.) http://www.sandoz.cz/o_nas/o_spolecnosti.shtml (kap. 2.2.) https://pfizer.cz/sites/cz/Ospolecnosti/Pages/default.aspx (kap. 2.2.) http://www.novartis.cz/ (kap. 2.2.) http://topforeignstocks.com/2011/08/13/the-worlds-50-largest-pharmaceutical-companiesby-sales/ (kap. 2.2.) http://www.contractpharma.com/issues/2011-07/view_features/the-top-20-pharmaceuticalcompanies/ (kap. 2.2.) http://www.medicinenet.com/ketoprofen/article.htm (kap. 3.)

35

Seznam tabulek Tab. 1: Nejdůležitější léčiva jako kontaminanty životního prostředí.…...………...................12

Seznam obrázků Obr. 1: Top 20 farmaceutických firem dle zisku za rok 2010………………………………..14 Obr. 2: Zdroje a osud léčiv v životním prostředí……………………………………………..15 Obr. 3: Účinky erythromycinu na růst Synechocystis sp. (A a B) a okřehu malého (Lemna minor) při koncentracích 1 (□), 10 (○), 100 ( ) a 1000 ( ) µg/l…………………………...22 Obr. 4: Účinky tetracyklinu na růst Synechocystis sp. (A a B) a okřehu malého (Lemna minor) při koncentracích 1 (□), 10 (○), 100 ( ) a 1000 ( ) µg/l…………………………………...23 Obr. 5: Účinky ibuprofenu na růst Synechocystis sp. (A a B) a okřehu malého (Lemna minor) při koncentracích 1 (□), 10 (○), 100 ( ) a 1000 ( ) µg/l…………………………………...24

36