Macrophag aktivációs szindróma Still betegségben Sevcic Krisztina
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest
„HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN 2012-2016” 2016. április 14.
A macrophag aktivációs szindróma (MAS) súlyos, potenciálisan halálos kimenetelű hyperinflammatios szindróma, melyet a T-sejtek és macrophagok kontrollálatlan proliferációja és aktivációja, ezek következtében extrém citokin termelés jellemez. A kórkép klinikai megjelenésére a hiperakut, drámai kezdet, tartósan magas láz, elesettség, központi idegrendszeri tünetek, bőr és nyálkahártya vérzés, hepatosplenomegalia, gyorsan kialakuló májelégtelenség jellemző. A MAS mind klinikai és laboratóriumi tünetei, mind patológiai megjelenése tekintetében szoros hasonlatosságot mutat a hemophagocytás lymphohistiocytosisokkal, azok secunder formái közé sorolják, mint a reumás kórképekhez társuló hemophagocytás szindróma.
A hemophagocytás lymphohistiocytosisok (HLH) klasszifikációja • Primér vagy geneticus HLH – Familiáris HLH – Immundeficienciás kórképek Chédiak-Higashi syndroma 1. típus Griscelli syndroma 2. típus X-kromoszómához kötött lymphoproliferativ sy.
• Szerzett HLH – Exogén ágensek (kórokozók, toxinok) okozta HLH – Endogén termékek (szövetkárosodás, metabolikus betegségek) okozta HLH – Reumás betegségekhez társuló HLH Macrophag aktivációs szindróma (MAS) – Malignus betegségekhez társuló HLH
A HLH primer formáinak hátterében számos gén (perforin, UNC13D, syntaxin 11, RAB27A, MUNC 13-4, LYST, SAP) defektust fedeztek fel. Ezek tanulmányozása vezetett a betegség patomechanizmusának mind pontosabb megismeréséhez. A közös út a HLH-k valamennyi formájában - a cytotoxicitást közvetítő cytolyticus granulumok cytoplasmaticus transzportjának, sejtmembránhoz való kötődésének ill. exocytosisának gátlása révén - a csökkent NK és cytotoxicus T-sejt aktivitás.
Az összes ismert gén defektus HLH-ban az effektor sejtek cytolyticus funkcióját érinti. A RAB27A defektus a ganulumok sejtmembránhoz való kötődését, az UNC13D a granulumok exocytosisát és így a perforin kiszabadulását gátolja. A perforin a cytolyticus molekulák (pl. granzyme) célsejtbe való bejuttatásához, ezáltal az apoptosis beindításához szükséges.
A csökkent cytotoxicus aktivitás a célsejtek eliminációjának zavarához, ennek következtében a macrophagok és Tsejtek folyamatos és kontrollálatlan aktivációjához és proliferációjához, valamint extrém citokin (INFγ, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNFα, MIP1-α) termeléshez vezet.
A HLH-k szerzett formáiban nem mindig bizonyítható ez a csökkent cytotoxicus aktivitás. Az IFN-γ patomechanizmusban betöltött központi szerepét több megfigyelés is igazolta. A HLH-k különböző formáiban végzett máj biopsziák szövettani feldolgozása során IFN-γ-t termelő CD8+ T-lymphocyták, és TNFα-t ill. IL-6-t szekretáló hemofagocitáló makrofágok kiterjedt szöveti infiltrációját igazolták. Bizonyították, hogy az IL-18 hiperprodukciója, ill. a biológiailag aktív szabad IL-18 és természetes inhibitora közötti egyensúly hiány szerepet játszhat a secunder hemofagocitás szindrómák, így a MAS kiváltásában. Más megfigyelések az IL-10 szabályozó szerepére hívják fel a figyelmet. A hiperaktív TLR/IL-1β jelátviteli út és a csökkent IL-10 funkció kombinációja lehet a felelős a MAS kialakulásáért.
Mind a genetikailag determinált, mind a szerzett HLH formákban egyéb trigger tényezőknek is szerepe lehet a betegség kiváltásában. Ilyen trigger tényezők az infectiok: 1. számú az EBV fertőzés (ritkább a Parvovirus B19, VZV, Coxsackie), de leírtak baktérium (Salmonella, Enterococcus), parazita (Leishmaniasis), protozoa (Pneumocystis carinii) és gomba fertőzéseket is. Triggerelheti a betegséget gyógyszer (methotrexate, sulfasalazin, arany sók, etanercept), malignus betegség (elsősorban lymphoma) és a csontvelő transzplantáció is.
A MAS a gyermekkori reumatológiai kórképek közül leggyakrabban a juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) szisztémás formájában fordul elő (prevalenciája ~7%), de ritkán észlelték polyarticularis JIA-ban, juvenilis SLE-ben, dermatomyositisben és Kawasaki-betegségben is. Diagnosztizálása legtöbbször nehéz feladat elé állítja a klinikust, mert tünetei sokszor elkülöníthetetlenek az alapbetegség fellángolásától, vagy a súlyos sepsis tüneteitől, ráadásul a betegséget fémjelző hemophagocytosis a betegség kezdeti stádiumában sokszor nem mutatható ki. Pedig a korai diagnózis létfontosságú, mert a betegség kimenetele nagyrészt az időben megkezdett megfelelő terápiától függ.
CD163-al jelzett festés EDWARD M. et all. Occult Macrophage Activation Syndrome in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis The Journal of Rheumatology 2007; 34:5
A szisztémás JIA és a MAS tüneteinek összehasonlítása Tünetek
Szisztémás JIA
MAS
Láz jellege
septicus
folyamatos
Kiütés jellege
múló maculopapulosus
petechiák, purpurák
Hepatosplenomegalia
+
+
Lymphadenopathia
+
+
Arthritis
+
-
Serositis
+
-
Encephalopathia
-
+
Fvs és neutrophil szám
↑↑
↓
Haemoglobin
Normális vagy ↓
↓
Thrombocyta szám
↑↑
↓
We
↑↑
Normális vagy hirtelen ↓
Bilirubin
Normális
Normális vagy ↑
GOT / GPT
Normális vagy ↑
↑↑
Prothrombin idő
Normális
↑
PTI
Normális
↑
Fibrinogén
↑
↓
Ferritin
Normális vagy ↑
↑↑
D-dimerek
↑
↑↑
sCD25
Normális vagy ↑
↑↑
SCD163
Normális vagy ↑
↑↑
A solubilis CD25 az interleukin-2 receptor komplex alegysége, a solubilis CD163 a monocyta/macrophag sejtvonalra jellemző transmembran fehérje (hemoglobin scavenger receptor), melyek serum szintje jól tükrözi a Tsejtek és a macrophagok aktivációs szintjét és expanzióját. Ennél fogva ezek a biomarkerek hasznosak lehetnek –ahol elérhetők– az aktív szisztémás betegség és a MAS elkülönítésében. A diagnózis felállítását tovább nehezíti, hogy sokáig nem volt elfogadott, validált diagnosztikus guideline. A MAS diagnosztizálása a HLH 2004-ben módosított diagnosztikai kritériumai szerint történt.
A HLH diagnosztikai kritériumai 1. Családi halmozódást mutató betegség / ismert genetikai defektus 2. Legalább 5 az alábbi 8 klinikai ill. laboratóriumi kritériumból • Láz • Splenomegalia • Cytopenia legalább 2 sejtvonalban − Haemoglobin < 90 g/l − Thrombocyta szám < 100 G/l − Neutrophil szám < 1 G/l • Hypertrigliceridaemia és/vagy hypofibrinogenaemia − Triglicerid ≥ 3 mmol/l − Fibrinogén < 1,5 g/l • Ferritin ≥ 500 μg/l • sCD25 a kornak megfelelő normál érték felett • Csökkent vagy hiányzó NK-sejt aktivitás • Hemophagocytosis a csontvelőben, liquorban, lépben vagy nyirokcsomóban (nincs malignitásra utaló jel)
Szisztémás JIA-hoz társuló MAS diagnosztikai kritériumai Ismert vagy gyanított szisztémás JIA-s, lázas beteg macrophag aktivációs szindrómában szenved, ha az alábbi kritériumoknak megfelel:
Se Ferritin > 684 ng/ml és bármely 2 az alábbiak közül: – – – –
thrombocyta szám ≤ 181 G/l GOT érték > 48 U/l se triglicerid > 156 mg/dl se fibrinogen ≤ 360 mg/dl
Ravelli A et al. 2016 classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2016 Mar; 75(3):481-9.
A MAS kezelése -Nagydózisú steroid kezelés -Cyclosporin A -Etoposide ill. iv. γ-immunglobulin kezelés -IL-1 gátlás -Supportiv kezelés: az alvadási zavarok korrekciója, a háttérben álló infectio felkutatása és kezelése, a triggerként felmerülő gyógyszerek kiiktatása.
A MAS prognózisa
A MAS potenciálisan fatalis kimenetelű betegség. Mortalitása a különböző irodalmi közlések szerint 8-22%ra tehető. A megkésett diagnózis, a súlyos sokszervi elégtelenség, az elhúzódó súlyos neutropenia és coagulopathia, a központi idegrendszeri tünetek és a kezelésre adott elégtelen válasz rossz prognózist jelentenek.
Nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy még ismert alapbetegség esetén is gondolni kell MAS lehetőségére, különösen ha infectio vagy gyógyszer váltás kapcsán a betegség szokatlanul aktívvá válik, tartósan magas lázzal, központi idegrendszeri tünetekkel, bőr vagy nyálkahártya vérzéssel, jelentős hepatomegaliával és rapidan emelkedő májenzim értékekkel jár, mert a kezeléssel való késlekedés a beteg életébe kerülhet!
