LMJ Linnaeus. Medisch Journaal. Laboratoriumdiagnostiek. Hemocytometrie: het gebruik van flowcytometrie voor routinematig tellen van bloedcellen

LMJ

Linnaeus Medisch Journaal

2010 | jaargang 18 | nr. 4

Laboratoriumdiagnostiek Medisch-wetenschappelijk tijdschrift van het Linnaeusinstituut

En verder:

• Interview met drs. J.P.M.C. Gorgels, tot oktober 2010 directeur Medial

•

Laboratoriumonderzoek van de schildklierfunctie

• Glucosemeters: meten is niet altijd weten…

•

Antistollingsbehandeling state-of-theart 2010: implementeren middels de ‘Regiotafel antistolling’?

• Interview met dr. E.P.F. IJzerman,

directeur Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid Kennemerland

•

Resistentieproblematiek: van plofkip tot superbacterie

• Biochemische hepatitis: denk aan EBV- en CMV-infectie

•

Legionella-pneumonie: incidentie, diagnostiek en behandeling

• Verregaande automatisering van de medische bacteriologie

•

Laboratoriumdigitalisering in de zorg,

Hemocytometrie: het gebruik van flowcytometrie voor routinematig t­ellen van bloedcellen M.H. Herruer, klinisch-chemicus bij M ­ edial

effecten, mogelijkheden en nieuwe ontwikkelingen

• Geel! (column)

Lyme-borreliosediagnostiek: een complexe materie D. Veenendaal, arts-microbioloog, Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid Kennemerland, Haarlem

Het complete assortiment Calci-Chew®D3 Nu ook 500 mg calcium + 800 I.E. vitamine D3

Nieuw

A-10-3969

Voor nadere productinformatie zie elders in dit blad.

?

Vooraf

Laboratoriumdiagnostiek In deze editie van het Linnaeus Medisch Journaal speciale

dustrie waar de economische belangen enorm zijn. Zo blijkt het

aandacht voor het laboratorium. Verscheidene laboratorium­

grootste deel van ons kippenvlees besmet te zijn met multiresis­

specialisten van Medial en het Streeklaboratorium voor de

tente E. coli-bacteriën ten gevolge van de overvloedige toedie­

Volksgezondheid Kennemerland presenteren u ontwikkelingen

ning van antibiotica in het kippenvoer. Deze resistente micro-

in de laboratoriumdiagnostiek.

organismen kunnen vervolgens weer overgedragen worden op de mens.

Het nummer opent met een interview met de heer J.P.M.C.

Arts-microbioloog B.L. Herpers vestigt de aandacht op EBV

Gorgels die op 6 oktober afscheid nam als algemeen directeur

en CMV als verwekkers van hepatitis. Hij belicht de klinische

van Medial. Zijn motto is: zinnig, zuinig en veilig. Patiëntveilig­

verschijnselen van een infectie met EBV of CMV en schenkt aan­

heid dient altijd voorop te staan, vindt hij. Gorgels blikt terug en

dacht aan de serologische diagnostiek. Daarbij komen ook de

vooruit en stelt kort de mensen voor die het bestuur van Medial

valkuilen in de diagnostische interpretatie aan de orde.

van hem overnemen.

E.P.F. IJzerman, arts-microbioloog en – zoals hiervoor al

In het eerste artikel geeft mw. M.M. Buijs, klinisch chemicus

vermeld – tevens directeur van het Streeklaboratorium, geeft

met aantekening ‘endocrinologie’ bij Medial, eerst een opfrissing

inzicht in het vóórkomen van Legionella-pneumonie in Nederland

van de kennis van de fysiologie en de meest voorkomende func­

en behandelt het ziektebeeld, de natuurlijke besmettingsroute,

tiestoornissen van de schildklier, om u vervolgens te informeren

de diagnostiek en de therapie. Het Streeklaboratorium te Haar­

over de uitdagingen die het laboratorium bij schildklierfunctieon­

lem is een nationaal referentiecentrum voor de opsporing van

derzoek kan tegenkomen.

bronnen waaraan Legionella-patiënten tijdens hun incubatietijd

Recent hebben enkele incidenten rondom zelfcontrole van

zijn blootgesteld en verricht in dat kader onderzoek op nationaal

diabetespatiënten de landelijke pers gehaald. Hierop heeft de

en internationaal niveau.

Inspectie voor de Gezondheidszorg aanbevelingen opgesteld

Mw. M van Straten, hoofdanalist, E.J. Ligtvoet en B.M.W.

voor een correct gebruik van draagbare glucosemeters. Collega

­Diederen, beiden arts-microbioloog, zijn allen verbonden aan

J. Gootjes, klinisch chemicus bij Medial, schetst enkele potenti­

het Streeklaboratorium. Zij bieden u een inkijk in de organisatie

ële foutenbronnen bij het gebruik van deze draagbare glucose­

van de werkvloer binnen het laboratorium. Met name wat betreft

meters en vertelt welke dienstverlening Medial heeft opgezet om

de bacteriologie is het Streeklaboratorium een van de meest

deze fouten zowel bij de diabetespatiënt en de huisarts als de

moderne laboratoria, niet alleen van Nederland, maar zelfs ter

(poli)kliniek te minimaliseren.

wereld. Samen met de firma Kiestra is de procesgang binnen

Het tellen van bloedcellen is de afgelopen eeuw enorm veran­

de bacteriologie voor een groot deel geautomatiseerd, waarbij

derd: van microscopie naar volledig geautomatiseerde syste­

de beoordeling van de kweken plaatsvindt op basis van digitale

men. M.H. Herruer, klinisch chemicus bij Medial, beschrijft de

beelden. Een verdergaande automatisering staat in de planning.

geavanceerde methode die Medial gebruikt voor het tellen van

D. Veenendaal, arts-microbioloog met bijzondere specialisatie

bloedcellen. De betrouwbaarheid van deze celtellingen alsmede

in serologische en virologische diagnostiek, belicht de problemen

van de leukocytendifferentiatie is hiermee enorm toegenomen.

rondom de diagnostiek van de ziekte van Lyme. Deze ziekte

Controle op het gebruik van vitamine K-antagonisten en trom­

blijft bij patiënten tot de verbeelding spreken en iedere huisarts

bosedienst zijn nauw met elkaar verbonden. E. van Meegen,

kent het verzoek om bij vage klachten Lyme uit te sluiten. Vroeg

arts en medisch leider bij de trombosedienst van Medial, gaat

in het ziektebeloop is de serologie doorgaans negatief, maar

in zijn bijdrage in op de rol die een trombosedienst heeft bij

eenmaal positief blijven antistoffen vele jaren aanwezig ook al

een correcte bewaking van een trombosedienstpatiënt, op de

is de infectie niet meer actief. Een goede test om een actieve

‘Regiotafel’-initiatieven ter bevordering van de kwaliteit van de

infectie aan te tonen ontbreekt, ondanks verbetering van de

antistollingsbehandeling en op de opkomst van nieuwe orale

testmogelijkheden.

anticoagulantia.

Het tweede artikel van D. Veenendaal handelt over commu­ nicatieproblematiek en informatiemanagement bij de digitale

E.P.F. IJzerman is sinds 1999 directeur van het Streeklabo­

uitwisseling van gegevens tussen de verschillende informatie­

ratorium. In het interview dat Th. Vos met hem had vertelt hij

systemen van laboratorium, ziekenhuizen en huisartsen. Hij

ondermeer over de oorsprong van het lab als gemeentelijke

bespreekt het elektronisch orderen en rapporteren, evenals de

instelling die in 1997 geprivatiseerd werd en over de bijzondere

daarmee samenhangende veiligheidsaspecten.

positie van de medische microbiologie in Nederland als volwaar­ dig medisch specialisme dat bij de ‘cijfers’ ook eigen diagnosti­

Wij wensen u veel leesgenoegen,

sche en therapeutische expertise inbrengt. Hij is trots op ‘zijn’ laboratorium dat in meerdere opzichten technisch en organisato­

de themaredacteuren:

risch vooroploopt.

Ferry Bergkamp, klinisch chemicus bij Medial

B. Diederen, als arts-microbioloog werkzaam in het Streeklabo­ ratorium, bespreekt de toenemende antibioticumresistentie bij

Ed IJzerman, arts-microbioloog

bacteriën, waardoor de behandeling van infectieziekten steeds

directeur Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid

problematischer wordt. Deze resistentieproblematiek lijkt samen

­Kennemerland

te hangen met het hoge verbruik aan antibiotica in de dierin­

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

109

Inhoud

Vooraf

109

• Interview met drs. J.P.M.C. Gorgels, tot oktober 2010 directeur Medial

Th. Vos

111

• Laboratoriumonderzoek van de schildklierfunctie

M.M. Buijs

114

• Glucosemeters: meten is niet altijd weten…

J. Gootjes

119

• Hemocytometrie: het gebruik van flowcytometrie voor routinematig tellen van bloedcellen

M.H. Herruer

123

• Antistollingsbehandeling state-of-the-art 2010: implementeren middels de ‘Regiotafel antistolling’?

E. van Meegen

126

• Interview met dr. E.P.F. IJzerman, directeur Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid Kennemerland

Th. Vos

131

• Resistentieproblematiek: van plofkip tot superbacterie

B.M.W. Diederen

134

• Biochemische hepatitis: denk aan EBV- en CMV-infectie

B.L. Herpers

136

• Legionella-pneumonie: incidentie, diagnostiek en behandeling

E.P.F. IJzerman

139

• Verregaande automatisering van de medische bacteriologie

M. van Straten, E.E.J. Ligtvoet en B.M.W. Diederen

142

• Lyme-borreliosediagnostiek: een complexe materie

D. Veenendaal

146

• Laboratoriumdigitalisering in de zorg, effecten, mogelijkheden en nieuwe ontwikkelingen

D. Veenendaal

151

• Geel! (column)

110

W.R. van Kempen

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

154

Interview

Th. Vos

Het juiste resultaat, bij de juiste p ­ atiënt, op de juiste plaats en tijd en tegen maatschappelijk aanvaardbare kosten In gesprek met drs. Jo Gorgels, klinisch chemicus tot 1 oktober 2010 algemeen directeur van Medial Een decennium lang stond drs. J.P.M.C. (Jo) Gorgels aan het roer van Medial, meldde de uitnodiging voor zijn afscheid begin oktober 2010. En in ons gesprek gaf hij aan het als een voorrecht te beschouwen ‘het schip Medial een tijdje te hebben mogen besturen’. Geen toevallige metafoor: zijn grote hobby is de open boeier ‘De Vlieghende Hollander’ uit 1920, waarvoor hij na zijn pensionering meer tijd krijgt. Zeker, kostenefficiency vindt hij belangrijk, maar belangrijker zijn het juiste resultaat en patiëntveiligheid. Dat laatste was dan ook het onderwerp van zijn afscheidssymposium: Patiëntveiligheid: bloedserieus! Toen ik Jo Gorgels 13 jaar geleden interviewde bij zijn aantreden als hoofd van het klinisch chemisch labora­

er twee tevens arts zijn; er is dan ook zeven dagen per

torium van het Kennemer Gasthuis, hing de tekst die

week, 24 uur per etmaal een ‘klinisch chemicus van

als titel boven dit stuk staat (toen nog in het Engels)

dienst’ bereikbaar. De samenvoeging van de laboratoria

als zijn motto achter hem aan de wand. Het werd het

beoogde verbetering van effectiviteit en doelmatigheid

mission statement van Medial, medisch-diagnostische

door ontdubbeling van processen, schaaleffecten door

laboratoria dat op initiatief van de klinisch chemici van

centralisatie en verbetering van de kwaliteit door inzet

de Stichting Artsenlaboratorium, van het Kennemer

van state of the art-robotisering en IT-ondersteuning.

Gasthuis en van het Spaarne Ziekenhuis in oktober

Daarbij is van meet af aan integratie met de processen

2000 werd opgericht. Gorgels: “Er is daarbij goed

van het Streeklab en de ziekenhuisapotheek gereali­

nagedacht over een optimale configuratie. Medial is niet

seerd. Centraliseren en toch het hele proces van patiënt

alleen ontstaan uit een streven naar maximale kos­

tot resultaat in eigen hand houden leidt tot uniformiteit,

tenefficiency, maar vooral ook heel erg gericht op het

kwaliteit en vermindert het maken van fouten door

waarmaken van de Nederlandse manier van labora­

individuele medewerkers. Kostenreductie is daarbij

toriumgeneeskunde bedrijven. In het buitenland zijn

mooi meegenomen. We hebben voor onze klanten een

vergelijkbare laboratoria vaak pure productiebedrijven;

kostenreductie gerealiseerd van 15-20% op de ‘list’-prijs

wij hechten nadrukkelijk aan totale procesbeheersing

(het NZA-tarief). Maar dat is niet het eerste doel. Een

en het toevoegen van onze specifieke expertise op

veilig en betrouwbaar laboratoriumproces vermindert

het vlak van de laboratoriumdiagnostiek. De staf van

de onzekerheid bij de aanvrager en bespaart daar dan

Medial omvat maar liefst zes klinisch chemici, waarvan

kosten. Hij vat zijn motto nog eens kernachtig samen: ‘zinnig, zuinig en veilig’.

Th. Vos werkt in het KG als medisch bibliothecaris en redactiesecretaris van het Linnaeus Medisch Journaal. Contact via

Grote klantenkring

e-mail: [email protected]. Foto: Th. Vos.

De grootste klant van Medial zijn de huisartsen in het

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

111

werkgebied: meer dan 200.000 orders per jaar. Aan de

zijn microscoop de rode bloedcellen en zijn tijdgenoot

huisartsen wordt ook biometrisch onderzoek en keten-

Frederik Dekkers beschreef als eerste de kookproef

ondersteuning aangeboden. De verloskundepraktijken in

om eiwit in de urine te bepalen. Wereldwijd bekend

het werkgebied kunnen bij Medial terecht voor pre- en

is de bibirubinebepaling van Hijmans van den Bergh

postnatale screening. In de tweede lijn bedient Medial

en Snapper (1913): het bepalen van het gehalte aan

het Kennemer Gasthuis (KG) en het Spaarne Ziekenhuis

galkleurstof om leverziekten te diagnosticeren. De in

(SZ). Het laboratorium is ook gehuisvest bij deze beide

1947 opgerichte Nederlandse Vereniging voor Klinische

ziekenhuizen. Op locatie Hoofddorp (SZ) staan de grote

Chemie (NVKC) is de oudste ter wereld in zijn soort.[2]

analyserobots en vindt de gerobotiseerde monstervoor­ bereiding plaats. Hier worden alle niet-spoedgebonden

Hoe word je eigenlijk klinisch chemicus?

aanvragen verwerkt voor huisartsen, verpleeghuisart­

“De postacademische opleiding tot klinisch chemicus

sen, medisch specialisten en voor de Trombosedienst

duurt vier jaar”, vertelt Gorgels, “en is mogelijk na

Kennemerland die sinds begin 2001 deel uitmaakt van

een doctoraal examen in bijvoorbeeld de geneeskunde,

Medial. Locatie Haarlem-Zuid (KG) legt zich vooral toe

de chemie of de farmacie (vier jaar) of een geformali­

op specialistische bepalingen zoals de typering van

seerde tweede fase-onderzoeksopleiding als assistent of

irregulaire antistoffen in de bloedtransfusie, spectro­

onderzoeker in opleiding (twee jaar postdoctoraal). In

scopie, flowcytometrie, gespecialiseerde hematologie,

de opleiding leer je het hele vakgebied kennen, met alle

auto-immuunziekten, eiwitanalyse, chromatografie,

differentiaties: hematologie, immunochemie, endo­

moleculaire diagnostiek enzovoort. Bovendien wordt

crinologie, erfelijke metabole ziekten (met de nieuwe

hier de spoedproductie voor het KG verricht. Ook de

mogelijkheden van DNA-technologie), bloedtransfusie,

instellingen voor geestelijke gezondheidszorg InGeest

nucleaire chemie enzovoort. Medial is opleidingsbevoegd

en Rivierduinen worden door Medial ondersteund met

en heeft drie assistenten in opleiding tot klinisch che­

medische diagnostiek.

micus. Registratie als klinisch chemicus vindt plaats in

Medial draagt verder bij aan wetenschappelijk onder­

het register van de Specialisten Registratie Commissie

zoek op het eigen vakgebied en ondersteunt klinisch

(SRC) of in het register van de NVKC.”

onderzoek en geneesmiddelentrials waarin klanten

Gorgels studeerde zelf in 1971 in Nijmegen af als

participeren. Voor mensgebonden onderzoek geldt dat

chemicus en volgde zijn opleiding tot specialist in het

goedkeuring van de MEC van één van beide ziekenhui­

toenmalige Canisiusziekenhuis. In 1978 werd hij daar

zen vereist is.

klinisch chemicus met als speciaal aandachtsgebied de hematologie. Vervolgens werkte hij nog als hoofd sector

Stukje geschiedenis

klinische chemie van de Stichting Klinisch Chemisch

De klinische chemie speelt in de gezondheidszorg een

Laboratorium in Leeuwarden, en leidde hij het centrale

belangrijke rol: veel diagnoses worden mede op basis

laboratorium voor klinische chemie, hematologie en

van laboratoriumuitslagen gesteld. Ook het ziektebe­

bloedtransfusie van het AMC. Per 1 september 1997

loop wordt vaak aan de hand van laboratoriumuitslagen

stapte hij over naar het klinisch chemisch laboratorium

gevolgd. Daarnaast heeft het lab een belangrijke plaats

(KCL) van het Kennemer Gasthuis.

in de preventieve geneeskunde. Al in het Corpus Hip­

112

pocraticum (ca 400 v.Chr.) wordt aandacht besteed aan

Enorme veranderingen

urineonderzoek in dienst van de prognose bij koortsige

“Strikt genomen bestaat ons vak in zijn huidige vorm

en acute aandoeningen. Daarbij werd gelet op kleur,

pas sinds de Tweede Wereldoorlog”, aldus Jo Gorgels.

troebeling en neerslag in de vloeistof die daarvoor in

“Toen pas werd het uitgeoefend door echte specialisten.

een glas tegen het licht werd gehouden.[1] Als we deze

Daarvóór deden artsen zelf de bepalingen, vaak met

‘uroscopie’ meerekenen, heeft het vak al een lange

heel beperkte middelen. Rond 1950 werden bloedcellen

geschiedenis. Maar het eerste chemisch laboratorium in

geteld met behulp van zogenaamde telkamers: gecali­

Europa dat verbonden was aan een medische facul­

breerde voorwerpglaasjes waarop een vast volume ver­

teit, werd in 1669 in Leiden gesticht door François de

dund bloed in vakjes verdeeld werd waardoor het aantal

le Boë Sylvius. Voor het eerst werd daar de betekenis

cellen per vakje makkelijk te tellen was. Tegenwoor­

van chemisch onderzoek voor de medische diagnostiek

dig gaat dat heel anders. In geen vak in de zorg is zo

erkend. Sylvius en zijn leerlingen bezorgden Nederland

gerobotiseerd als in het lab. De productie groeide vanaf

een vooraanstaande positie in de geneeskunde en de

de jaren zestig en zeventig jaarlijks met 10 tot 20%,

iatrochemie en vanaf toen heeft een reeks van Neder­

waardoor om de 5-10 jaar een verdubbeling plaats­

landers in belangrijke mate bijgedragen aan het vak dat

vindt. In de loop van de jaren tachtig is veel repeterend

in 1843 voor het eerst ‘klinische chemie’ werd genoemd.

handwerk door machines overgenomen. Dat verkleint de

Antonie van Leeuwenhoek (1632-1723) ontdekte met

kans op fouten aanzienlijk. Zonder tussenkomst van de

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

mensenhand worden met behulp van laserlicht bloedcel­

werken. Zo ondersteunt Medial het verrichten van diag­

len met een snelheid van 10.000 per minuut onderzocht.

nostiek in de directe nabijheid van de patiënt, ‘aan het

En daarbij niet alleen geteld, maar ook elk afzonderlijk

bed’ (POCT = point of care testing) met kennis en er­

bekeken op afwijkingen. Alleen voor bijzondere afwijkin­

varing. Dat gaat nu volgens onze richtlijnen die voldoen

gen wordt het microscoop nog gebruikt. De afgelopen

aan de instructies van de Inspectie voor de Gezondheid­

decennia hebben enorme veranderingen plaatsgevon­

zorg. Ons laboratorium is wellicht niet het goedkoopste,

den. Grote methodische verbeteringen, sterk verbeterde

maar onze aanvragers en hun patiënten kunnen blinde­

reproduceerbaarheid, gevoeligheid en specificiteit van

lings op ons vertrouwen en dat is veel geld waard.”

bepalingen, landelijke en internationale kwaliteitscon­ trole en uniformering. Daarnaast zijn er vakgebieden-

Menselijke kant

binnen-het-vak, ‘superspecialismen’ ontstaan. Met name

“Belangrijk is ook altijd in het oog te houden waar je

de immunologie, de endocrinologie en hematologie

dit werk voor doet, er zit een menselijke kant aan dit

en bloedtransfusie hebben een grote vlucht genomen

vak. We zijn niet louter producenten van cijfers. Je

en het is intussen vrijwel onmogelijk nog het hele vak

bent direct betrokken bij het verlenen van zorg. Achter

te overzien. Wat vroeger ondenkbaar was, kan nu.

elke positieve of negatieve uitslag kan ook positief of

Werken met tumormarkers bijvoorbeeld: speurstoffen

negatief nieuws voor mensen zitten. Die menselijke kant

voor kankercellen. Flow-cytometrie, een methode voor

is deel van het product. Natuurlijk gaat er iets door je

het meten van kenmerken van cellen. En natuurlijk de

heen als je bij onderzoek van het beenmerg van een

moleculair-biologische diagnostiek (DNA-diagnostiek),

kind leukemie moet constateren. En bij die menselijke

die Medial in samenwerking met het Streeklab beoefent.

kant hoort ook de analist die tijdens een nachtdienst

We kunnen met alle bestaande apparatuur enorm veel

een juiste beslissing neemt, een doktersassistente die

meer kwaliteit leveren. Dankzij ICT-ontwikkelingen is de

met een vriendelijk gezicht en gevoel voor de patiënt

monsteridentificatie sterk vergemakkelijkt en nauwkeuri­

deze geruststelt en bekwaam bloed afneemt, en een

ger geworden door het gebruik van barcodes die door de

plezierige wachtkamer met wat speelgoed en video­

computer kunnen worden gelezen. Daardoor hoeft niets

apparatuur voor kinderen. Dat vind ik interessant en

meer overgeschreven te worden en worden veel minder

belangrijk: zorgen voor kwaliteit tot in de details. Ik

fouten gemaakt. Als je vroeger een rare uitslag kreeg,

wil dat onze mensen zich zorgen blijven maken over

dacht je: ik zal wel iets fout gedaan hebben. Die kans

dingen die mis gaan. Daarom ben ik ook voorstan­

is nu veel kleiner. Allerlei werkprocessen zijn gestan­

der van professionals in het management. Dat kan je

daardiseerd en/of geautomatiseerd en deze procedures

behoeden voor veel onzin die voortkomt uit de terreur

zijn voortdurend onderwerp van controle en bijstelling.

van spreadsheets en managementboeken. Je moet het

Sinds voorjaar 2005 is Medial geaccrediteerd door CCKL

primaire proces kennen; dat levert een gezond gevoel

(Coördinatiecommissie ter bevordering van de Kwaliteits­

voor ‘pluis of niet-pluis’ op. Patiëntveiligheid dient altijd

beheersing op het gebied van Laboratoriumonderzoek

voorop te staan.

in de Gezondheidszorg) en dat betekent dat wij voldoen

Ideaal is een professional met managementkwaliteiten.

aan internationale kwaliteitsnormen.”

Voorjaar 2010 is Medial overgegaan van een directienaar een raad van bestuurmodel. Voorzitter is sinds

Onbetaalbaar

medio maart Jaap Dijkman, arts en master of business

“Met uitzondering van de IC, waar patiënten lijnen heb­

administration (MBA). Hij was medeoprichter van het

ben, en de SEH, waar snelheid geboden is, prikken wij

Virtueel Centraal Laboratorium dat in 2002 opging in

alles zelf. Dat leidt tot uniformiteit, het vermijden van

Covance Inc. Vanaf 1 september wordt hij geflankeerd

fouten door individuele polimedewerkers en daarmee tot

door bestuurslid Claudia Pronk-Admiraal, die na haar

kwaliteit. Er is een volledige IT-inbedding: van de plaat­

studie biochemie en de opleiding tot klinisch chemicus,

sing van de order tot de rapportage van het resultaat is

hoofd van het KCL was in het Gemini Ziekenhuis in Den

het hele werkproces computergestuurd en ook dat elimi­

Helder en directeur van de Stichting Artsenlaboratorium

neert menselijke foutenbronnen. Vergis je niet: foute

en Trombosedienst Kop van Noord-Holland en Texel. Je

labuitslagen kunnen enorme consequenties hebben:

begrijpt dat ik blij ben met deze mensen bij wie mijn

angst en onzekerheid bij mensen, behandelingen die

opvolging ongetwijfeld in goede handen is.”

niet nodig zijn of juist het achterwege blijven van een behandeling die wel nodig is. Leidend bij dit alles is ons

Referenties

mission statement: ‘het juiste resultaat voor de juiste

1. Moonen WA. Piskijken in de kunst. Geschiedenis der Ge-

patiënt op het juiste moment op de juiste plaats tegen maatschappelijk aanvaardbare kosten’. Wij leveren een belangrijke bijdrage aan de ziekenhuizen waarvoor wij

neeskd 1995;2(1):4-11. 2. Van den Berg GA, et al. Klinische chemie. Plaats en functie in de gezondheidszorg. Utrecht: NVKC, 1995.

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

113

M.M. Buijs

Laboratoriumonderzoek van de schildklierfunctie Inleiding

culaire nucleus in de hypothalamus. De

Schildklierfunctiestoornissen komen

secretie van TSH wordt gereguleerd door

frequent voor. De incidentie van hy­

negatieve feedback van T3 op TRH- en

pothyreoïdie en hyperthyreoïdie is 3,5

TSH-synthese/secretie (figuur 1).

respectievelijk 0,8 per 1000 vrouwen per jaar. Voor mannen geldt een incidentie

Hypothyreoïdie

van 0,6 respectievelijk < 0,1 per 1000

Hypothyreoïdie (te traag werkende

per jaar.[1]

schildklier) is gedefinieerd als de

De synthese van schildklierhormoon

klinische en biochemische uiting van

vindt plaats in de follikelcellen in de

schildklierhormoondeficiëntie in doel­

schildklier. Jodium is hierbij een belang­

organen van schildklierhormoon. Veel

rijk substraat. Thyroïdperoxidase (TPO)

voorkomende klachten van hypothyre­

zorgt voor de oxidatie van jodium, waar­

oïdie zijn vermoeidheid, koude-intole­

door tyrosineresiduen in het thyreoglo­

rantie, gewichtstoename, obstipatie en

buline (Tg) worden gejodeerd. Door fusie

spierpijn. Men spreekt van een primaire

van twee thyrosineresiduen ontstaat

hypothyreoïdie indien de oorzaak van de

schildklierhormoon. Bij behoefte hieraan

aandoening in de schildklier ligt. Als er

wordt schildklierhormoon losgekoppeld

een hypofysaire of hypothalame oorzaak

van Tg en als T4 (80%) en T3 (20%)

is, spreekt men van secundaire of terti­

afgegeven aan het bloed. T4 is biologisch

aire hypothyreoïdie (centrale hypothy­

nagenoeg inactief, maar wordt in de le­

reoïdie). Primaire schildklierdysfuncties

ver omgezet naar actief T3 onder invloed

komen veel vaker voor dan centrale.

van deiodinase (type 1).

De meest voorkomende oorzaak van

Figuur 1. Schematische weergave van

De effecten van schildklierhormoon

primaire hypothyreoïdie is een chroni­

de regulatie van schildklierhormooncon-

komen tot stand door binding van T3 aan

sche auto­immuunthyreoïditis (ziekte

centraties. Groen geeft een stimulerend

de (nucleaire) schildklierhormoonrecep­

van Hashimoto). Deze komt vaker voor

effect weer en rood een inhiberend.

tor (TR). TR’s regelen vervolgens, via

bij vrouwen dan bij mannen en vaak is

een complex proces, de transcriptie van

er sprake van genetische predispositie.

De behandeling van (niet-passagère

TR-responsive genen. De schildklierhor­

Deze aandoening wordt gekenmerkt door

vormen van) hypothyreoïdie bestaat

moonproductie wordt gestimuleerd door

de aanwezigheid van antistoffen tegen

uit orale substitutie met levothyroxine.

TSH (thyroid stimulating hormone). TSH

TPO bij bijna alle patiënten. Antistof­

Hierbij dient gestreefd te worden naar

wordt geproduceerd in de hypofysevoor­

fen tegen Tg kunnen ook aanwezig zijn,

een normalisering van het TSH, waarna

kwab en afgegeven aan de bloedbaan,

maar de sensitiviteit van Tg-as is lager

kleine dosisaanpassingen mogelijk zijn

waarna het bindt aan de TSH-receptor

dan van TPO-as voor het stellen van de

op geleide van de klachten. Daarnaast is

in de schildklier. TSH-secretie wordt

diagnose M. Hashimoto. Andere oorza­

ook combinatietherapie mogelijk met le­

op zijn beurt gestimuleerd door TRH

ken van primaire hypothyreoïdie zijn een

vothyroxine en T3, maar op wetenschap­

(Thyro­tropin-releasing hormone), dat

reversibele autoimmuun hypothyreoï­

pelijke gronden biedt dit geen voordelen.

geproduceerd wordt in de paraventri­

die (post-partum of silent thyreoïditis),

De indicatie voor behandeling van een

schildklier­chirurgie of -bestraling (131I

subklinische hypothyreoïdie wordt onder

behandeling of externe radiotherapie),

andere bepaald door de hoogte van het

en endocrinoloog in opleiding bij Medial. Con-

infiltratieve of infectieuze schilklierziek­

TSH en de aanwezigheid van TPO-as. Bij

tact via e-mail: [email protected].

ten en aangeboren schildklierafwijkingen.

centrale hypothyreoïdie is het TSH geen

Mw. dr. M.M. Buijs werkt als klinisch chemicus

114

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

Figuur 1. Het effect van heterofiele antilichamen op immunometrische assays

geschikte parameter voor de evaluatie

Geen interferentie

van therapie en dient gestreefd te wor­

Vals verhoogd/pos.

Vals verlaagd/neg.

den naar een normaal fT4 met wederom dosisaanpassingen op geleide van de klachten en de kliniek. Vanwege de lange halfwaardetijd van T4 (5-7 dagen), wordt een nieuwe steady state pas 5-6 weken na het veranderen van de levothyroxine­ dosering bereikt. Frequentere controle is over het algemeen niet zinnig. Bij een goed gesubstitueerde hypothyreoïdie volstaat jaarlijkse biochemische controle bij afwezigheid van klachten.

Hyperthyreoïdie Hyperthyreoïdie (te snel werkende

Figuur 2. Het effect van heterofiele antilichamen op immunometrische assays

schildklier) is gedefinieerd als de klinische en biochemische uiting van

op persisterende euthyreoïdie onge­

overeen met die van andere hypofyse­

schildklierhormoonexces in doelorganen

veer 50%. Een recidief hyperthyreoïdie

hormonen, LH en FSH, en het placen­

van schildklierhormoon. Veel voorko­

wordt meestal behandeld met

taire hormoon HCG. TSH-concentraties

mende klachten van hyperthyreoïdie

subtotale thyreoïdectomie. Een toxisch

worden tegenwoordig met zeer gevoe­

zijn vermoeidheid, gewichtsverlies,

uninodulair of multinodulair struma reci­

lige immunometrische assays bepaald.

warmte-intolerantie, zweten, gejaagd­

diveert altijd na staken van thyreostatica

Een immunometrische methode is een

heid en hartkloppingen. De belangrijkste

en wordt daarom bij voorkeur direct met

immunoassay, waarbij een overmaat

oorzaken van primaire hyperthyreoï­

131

aan TSH-antilichamen gebonden is aan

die zijn de ziekte van Graves, toxisch

van hyperthyreoïdie is een expectatief

een vaste drager. Deze capture-anti­

multinodulair struma, toxische nodus,

beleid gerechtvaardigd.

lichamen binden TSH-moleculen, aanwe­

I of een

131

I behandeld. Bij passagère vormen

geïnduceerd door jodium, als vroege

zig in het plasma. Een tweede mono- of polyklonaal antilichaam voorzien van

post-partum thyreoïditis. Het vaststellen

Laboratoriumonderzoek ­schildklierfunctie

van de diagnose is van bijzonder belang,

Het diagnostisch pakket voor schild­

een ander epitoop het ‘gevangen’ TSH-

omdat deze de behandeling bepaalt.

klierafwijkingen omvat de volgende

molecuul. Na een incubatieperiode en

Naast klinische parameters, zoals de

testen: TSH, bepaling van fT4, (f)T3, T4,

nadat de niet-gebonden componenten

palpatie van de schildklier of aanwezig­

T3-uptake, vrij T4-index (FT4I), reverse

zijn weggespoeld, wordt de hoeveel­

heid van Graves’ oftalmopathie, is er een

T3 (rT3), thyroxinebindend eiwit (TBG),

heid label gedetecteerd. Het signaal

aantal diagnostische hulpmiddelen om

Tg, as Tg, as TPO, en TBII.

is evenredig met de concentratie TSH

fase van een subacute thyreoïditis en als

een label (detectieantilichaam) bindt op

tussen de verschillende oorzaken van

in het monster. De sensitiviteit van de

hyperthyreoïdie te kunnen differentiëren.

TSH

huidige 3e generatie assays is met een

Bij de ziekte van Graves zijn in 95%

Een TSH-meting is de meest gevoe­

factor 100 toegenomen ten opzichte

TSH-receptorantistoffen (TBII) aan­

lige parameter voor het opsporen van

van de eerste TSH-radio-immunoassays

toonbaar. Naast een hoge sensitiviteit

schildklierdisfunctie. Dit komt door de

(RIA). Deze 1e generatiemethode had

hebben TBII ook een hoge specificiteit.

log/lineaire relatie tussen TSH en T4,

een sensitiviteit van 1 tot 2 mU/l, waar­

De schildklierscan met radioactief jodium

waardoor een kleine verandering van T4

mee hyperthyreoïdie analytisch niet kon

of technetium is een ander belangrijk

leidt tot een veel grotere verandering in

worden onderscheiden van euthyreoïdie.

diagnostisch hulpmiddel.

TSH.[2]. Zo zijn schildklierziekten al op

De 2e generatieassay had een gevoelig­

De behandeling van primaire hyperthy­

te sporen voordat iemand daadwerke­

heid tot ongeveer 0,1 mU/l.

reoïdie is gericht op het herstellen van

lijk hypo- of hyperthyreoot is op grond

Het voornaamste TSH-assayprobleem

euthyreoïdie. De eerstekeusbehande­

van fT4-referentiewaarden. We spreken

ontstaat door interferentie met hetero­

ling van de ziekte van Graves is een

in deze gevallen van een subklinische

fiele antilichamen. Deze antilichamen

thyreostaticum in lage dosering (titratie)

hypo- of hyperthyreoïdie.

kunnen zowel vals verhoogde als vals

of in hoge dosering gecombineerd met

TSH is een glycoproteïne met een

verlaagde uitslagen geven (figuur 2).

levothyroxine (block and replacement

molecuulgewicht van ongeveer 28.000

Indien het antilichaam zonder tus­

therapy). Als deze behandeling na

Da. Het bestaat uit 2 subunits, de α- en

senkomst van TSH zorgt voor binding

een jaar gestaakt wordt, is de kans

een ß-keten. De α-keten van TSH komt

van het detectieantilichaam aan het

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

115

fT4

immers hoe hoger de fT4-concentratie

Een TSH-uitslag binnen het referentiege­

in het monster, des te minder vrije

uitslagen ontstaan indien het heterofiele

bied sluit schildklierdysfunctie vrijwel uit.

bindingsplaatsen er nog beschikbaar

antilichaam voorkómt dat het detectie­

Uitzonderingen hierop zijn de sporadisch

zijn voor het gelabelde T4 na de eerste

antilichaam via TSH aan het capture-

voorkomende centrale hyper- en hypo­

wasstap. Andere beschikbare assays

antilichaam bindt. Antistoffen gericht

thyreoïdie. Bij verdenking hierop moet

voor fT4 zijn de eenstaps immunoassay

tegen andere componenten die gebruikt

naast een TSH ook altijd een fT4 worden

(identiek aan tweestaps terugtitratie,

worden in de assay kunnen ook tot ver­

bepaald. Bij een afwijkende TSH-uitslag

echter zonder eerste wasstap) en de

keerde uitslagen leiden. Een voorbeeld

zal de mate van het schildklierprobleem

eenstaps gelabelde-antistofmethode. Bij

hiervan zijn antiruthenium-antistoffen

beoordeeld moeten worden. Dit gebeurt

deze laatste methode is het toegevoegde

die kunnen leiden tot vals-verlaagde

ook door een fT4-bepaling.

T4 gebonden aan een vaste drager. Naast

TSH-uitslagen in de Roche-assay.[3] Een

T4 en T3 zijn in de circulatie voornamelijk

analytische problemen door heterofiele

andere oorzaak voor een vals-verlaagde

gebonden aan bindende eiwitten (TBG

antistoffen kunnen bij al deze assays

uitslag kan het high dose hook-effect

(70%), albumine (20%), en thyroxine

problemen optreden als het evenwicht

zijn. Dit treedt op bij extreem hoge

bindend pre-albumine (10%)). Gebon­

tussen vrij en gebonden T4 tijdens de

TSH-concentraties. TSH verzadigt zowel

den schildklierhormoon is echter inactief.

assay beïnvloed wordt. Deze beïnvloe­

het capture- als het detectieantilichaam.

Slechts 0,03% van T4 en 0,3% van T3 is

ding treedt op door de toevoeging van

Hierdoor wordt de laatste weggewas­

vrij. Afwijkingen in de bindende eiwitten

eiwit en buffer in de test (in de vorm

sen aangezien binding via TSH met de

beïnvloeden de gebonden hoeveelheid

van het antilichaam en/of het al dan niet

vaste drager niet kan plaatsvinden. Er

hormoon. Ze hebben géén invloed op

gelabelde T4). De mate van verstoring

ontstaat een vals-verlaagd signaal. Het

vrije fracties, zodat vrijehormoonconcen­

hangt af van het type assay (tweestaps

inzetten van verdunningsreeksen kan

traties in die situaties beter geïnterpre­

assay < eenstaps gelabelde-antistof

beide problemen aan het licht brengen.

teerd kunnen worden. Ondanks het feit

< eenstaps assay). Aangezien de vrije

Indien in de assay een wasstap aanwe­

dat fT3 biologisch actief is, geeft fT4 een

T4-fractie zo klein is (zie boven), zal een

zig is voordat het detectieantilichaam

beter inzicht in de schildklierfunctie. Dit

beperkte verstoring toch grote gevol­

wordt toegevoegd, zal het high dose

komt doordat de T3-concentratie zo lang

gen kunnen hebben voor de gemeten

hook-effect niet optreden.

mogelijk stabiel gehouden wordt tijdens

vrije concentratie. Assay-onafhankelijke

Het huidige euthyreote TSH-referentie-

veranderingen in het aanbod van T4 (ge­

factoren kunnen eveneens het evenwicht

interval is, vergeleken met gemaakte

reguleerde activiteit type 1 iodothyronine

tussen vrij en gebonden T4 beïnvloeden.

schattingen van de 1e RIA’s, behoorlijk

deiodinase). Zo kan de T3-concentratie

Hierbij kan gedacht worden aan afwij­

versmald. Uitgaande van een referen­

nog binnen de referentiewaarden zijn,

kende concentraties of affiniteit van de

tiegebied van 2,0 – 15,2 mU/l is dit

terwijl het (f)T4 al duidelijk afwijkend is.

bindende eiwitten zelf (TBG-deficiëntie,

inmiddels teruggebracht naar ongeveer

Deze preferentiële omzetting wordt ook

hypoalbuminemie), of de invloed van

0,4 – 4,0 mU/l. Een belangrijke factor

gezien tijdens onderbehandeling van

geneesmiddelen. Ook zijn er geneesmid­

die hieraan bijgedragen heeft, is het ex­

hypothyreoïdie.

delen die in vivo verstoringen geven van

cluderen van personen met subklinische

T4 is een klein molecuul met een gewicht

het evenwicht tussen vrij en gebonden

schildklierziekten aan referentiestudies

van 777 Da en 4 jodiumatomen. FT4

T4. Voorbeelden hiervan zijn heparine en

door gebruik te maken van gevoelige

kan op verschillende manieren bepaald

furosemide. Beide remmen de binding

assays voor schildklierantistoffen. Daar­

worden. De meeste klinische laboratoria

van T4 aan serumeiwitten; heparine doet

naast is de introductie van monoclonale

meten fT4 met geautomatiseerde compe­

dit via een toename in vrije vetzuren.

capture-antilichamen met specificiteit

titieve immunoassays. Een immunoassay

Uiteraard kunnen auto-antistoffen of

voor de TSH β-keten belangrijk geweest.

bestaande uit twee stappen (tweestaps

antistoffen tegen bepaalde componenten

Hierdoor wordt kruisreactiviteit met an­

terugtitratie) heeft de voorkeur. Tijdens

van de assay ook analytische problemen

dere hormonen voorkomen. Momenteel

de eerste stap wordt serum geïncubeerd

opleveren. Technieken die geen last heb­

zijn er opnieuw discussies over de bo­

met een antilichaam, gebonden aan een

ben van deze problematiek zijn dialyse-

vengrens van het TSH-referentiegebied

vaste drager. Na een wasstap om alle

en ultracentrifugemethoden, aangezien

(verlagen naar 3,0 mU/l). Screenen op

niet-gebonden componenten weg te

hier een fysieke scheiding van de vrije

alleen schildklierantistoffen zou niet vol­

spoelen, volgt de tweede fase, waarbij

en de gebonden fractie plaatsvindt. Deze

doende zijn om niet-gediagnosticeerde

gelabeld T4 wordt toegevoegd. Dit T4

methoden worden dan ook als referen­

schildklierpathologie op te sporen en er

bindt de overige vrijeantilichaamplaat­

tietechnieken beschouwd.

zijn aanwijzingen dat het referentiege­

sen. Hierna volgt een tweede wasstap en

bied leeftijdsafhankelijk is.[4]

vervolgens wordt de hoeveelheid label

capture-antilichaam zullen vals-verhoog­ de uitslagen ontstaan. Vals-verlaagde

gedetecteerd. Het signaal is omgekeerd evenredig met de concentratie fT4;

116

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

(f )T3 en T4

Er is een aantal indicaties voor het bepalen van de (f)T3-concentraties. De

belangrijkste indicatie is verdenking op

voorlopereiwit voor de synthese van

is het zinvol om patiënten met andere

een T3-toxicose. Andere redenen zijn de

T3 en T4. In normale omstandigheden

autoimmuunziekten of ongewenste

diagnostiek naar non-thyroidal illness

komt weinig meetbaar Tg in de circula­

fertiliteit te screenen op de aanwezigheid

(zie verder), en tijdens het gebruik van

tie terecht. Tijdens pathologie kan deze

van anti-TPO-antistoffen.

geneesmiddelen die de omzetting van T4

concentratie aanzienlijk toenemen. De

Specifieke en gevoelige TPO-antistof-

naar T3 kunnen beïnvloeden (zoals ami­

Tg-concentratie is namelijk de resul­

immunoassays, waarbij gebruik wordt

odarone). Totaal-T3-concentraties, dus

tante van de massa van gedifferentieerd

gemaakt van gezuiverd natief of recom­

zowel gebonden als vrij T3 (fT3), worden

schildklierweefsel, de beschadiging van

binant humaan TPO als antigeen, hebben

bepaald met competitieve immunoas­

de schildklier, waardoor vrijmaking van

de oudere ongevoelige ‘anti-microsoma­

says. Gelabeld T3 strijdt met T3 uit het

Tg (thyreoïditis/bestraling schildklier

le’ antilichamen agglutinatietesten ver­

monster om binding aan een specifiek

door radioactief jodium), en de mate

vangen. Echter, de variëteit in gebruikte

antilichaam tegen T3. Dit antilichaam

waarin de TSH-receptor van schildklier­

TPO-producten in de diverse assays

is gekoppeld aan een vaste drager.

cellen wordt gestimuleerd.

leiden tot grote verschillen in sensitiviteit

Een variant op deze immoassay is het

Een Tg-bepaling differentieert niet alleen

en specificiteit tussen de methoden. On­

gebruik van gebonden T3 aan een vaste

tussen agenesie van de schildklier en

danks het feit dat de meeste TPO-assays

drager. Het specifieke antilichaam is in

dyshormonogenese als oorzaak van een

tegenwoordig gestandaardiseerd worden

dit geval voorzien van een label. In beide

congenitale hypothyreoïdie, ze is ook in

met behulp van het referentiepreparaat

assays is uiteraard het signaal omge­

belangrijke mate geïndiceerd voor het

MRC 66/387 is dit probleem nog niet

keerd evenredig met de hoeveelheid T3

vervolgen van patiënten met een gedif­

opgelost.[5]

in het monster. Analytische problemen

ferentieerd schildkliercarcinoom. Om

TBII omvatten zowel thyreoïdstimule­

bij deze assays kunnen optreden bij de

eventuele metastasen in een zo vroeg

rende immunoglobulinen (TSAb) als

aanwezigheid van auto-antistoffen of het

mogelijk stadium te detecteren, is een

TSH-receptor blokkerende immunoglo­

gebruik van bepaalde medicatie. Deze

gevoelige Tg-bepaling nodig, dus met

bulinen (TBAb). Met behulp van TBII-

assays zijn uiteraard niet gevoelig voor

een lage detectielimiet.

assays zijn deze twee verschillende

verstoringen van het evenwicht tussen

Een groot probleem van de immuno­

antistoffen analytisch niet van elkaar te

gebonden en niet-gebonden hormoon,

metrische Tg-methoden is de negatieve

onderscheiden. Met de huidige 2e gene­

zoals beschreven bij de fT4-assay. Echter,

interferentie van anti-Tg-antistoffen op

ratie assays wordt een sensitiviteit in de

bij afwijkende concentraties van de bin­

de Tg-uitslag. Hierdoor kan de aanwe­

range van 90 tot bijna 100% bereikt bij

dende eiwitten worden bij deze assays

zigheid van een recidief schildkliercarci­

de diagnostiek van de ziekte van Graves.

wel afwijkende hormoonconcentraties

noom of van metastasen gemist worden.

[6] Tevens is bij vrouwen met de ziekte

gevonden. Technieken voor de bepaling

De aanwezigheid van anti-Tg-antistoffen

van Graves (in de voorgeschiedenis)

van fT3-concentraties komen overeen

moet dan ook altijd gerapporteerd

onderzoek naar TBII geïndiceerd tijdens

met de technieken zoals beschreven bij

worden, zeker bij lage of niet detecteer­

de zwangerschap. TBII passeren na­

fT4. Dit geldt ook voor de analytische

bare Tg-concentraties. De prevalentie

melijk de placenta, waardoor een risico

problemen.

van circulerende anti-Tg-antistoffen is

bestaat op neonatale hyperthyreoïdie.

Totaal-T4-concentraties worden vrijwel

hoger bij patiënten met gedifferentieerd

TBII lijken via een short-loop feedback-

alleen bepaald indien er discrepanties

schildkliercarcinoom dan bij personen

mechanisme de TSH-afgifte van de hy­

zijn tussen TSH-, fT4- en (f)T3-uitslagen.

in de algemene bevolking, namelijk

pofyse te blokkeren.[7] Hierdoor kunnen

Ditzelfde geldt voor de T3-uptake en de

25% versus 10%. De aanwezigheid van

TSH-concentraties lange tijd onderdrukt

FT4I. De T3-uptake geeft een schatting

anti-Tg-antistoffen kan ook leiden tot

blijven ondanks genormaliseerde fT4- en

van het aantal bindingsplaatsen die in

vals-verhoogde Tg-waarden.

T3-concentraties.

een maat is voor de vrijehormoon­

TBII- en anti-TPO-antilichamen

concentratie (FT4I). Gezamelijk zijn

Naast anti-Tg-antistoffen zijn antistoffen

Schildklierhormoondiagnostiek in bijzondere situaties

deze assays vervangen door de directe

gericht tegen TPO- en de TSH-receptor

Zwangerschap

fT4-immunoassays. Daarnaast kan bij

(thyrotropin-binding inhibiting immuno-

Met name in het eerste trimester van de

verdenking van een TBG-deficiëntie of

globulin, TBII) belangrijke auto-antistof­

zwangerschap neemt de behoefte aan

-overmaat, de TBG-concentratie bepaald

fen tegen schildklierantigenen. Anti-

schildklierhormoon toe, onder andere

worden met een immunometrische as­

TPO-antilichamen komen in ongeveer

door stijging van het TBG onder invloed

say.

90% van de patiënten met de ziekte van

van oestrogeen. Voor patiënten met een

Hashimoto voor. Bij subklinische hypo­

hypothyreoïdie betekent dit dat de schil­

Tg- en anti-Tg

thyreoïdie hebben positieve anti-TPO-

klierhormoonsubstitutie gemiddeld met

Tg wordt gesynthetiseerd in de schild­

titers een voorspellende waarde voor het

ongeveer 25% verhoogd dient te worden

klierfollikelcellen en is essentieel als

ontstaan van hypothyreoïdie. Daarnaast

om euthyreood te blijven. In het eerste

combinatie met de totaal-T4-concentratie

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

117

trimester van de zwangerschap kan een

de binding van T4 en T3 aan TBG met

Referenties

passagère daling van het TSH optreden,

een tijdelijke stijging van fT4 en fT3 tot

1. Vanderpump MP, Tunbridge WMG, French

doordat beta-HCG aan de TSH-receptor

gevolg. Fenytoïne, carbamazepine en

JM, et al. The incidence of thyroid disorders

bindt. In enkele gevallen geeft dit aan­

fenobarbital versnellen de klaring van T4

in the community: a twenty-year follow-up

leiding tot hyperthyreoïdie, meestal in

en T3 en kunnen derhalve serumconcen­

associatie met hyperemesis gravidarum,

traties enigszins verlagen.

waarbij beta-HCG-concentraties vaak extra hoog zijn.

Non-thyroidal illness Als gevolg van systemische ziekten

of the Whickham survey. Clin Endocrinol 1995;43:55-68. 2. Spencer CA, LoPresti JS, Patel A, et al. Applications of a new chemiluminometric thyrotropin assay to subnormal measurement. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:453-60.

Medicatie

kunnen veranderingen in schildklierhor­

Verschillende medicamenten hebben in­

moonmetabolisme optreden, die niet het

ference by antiruthenium antibodies in the

vloed op TSH en circulerend schildklier­

gevolg zijn van een schildklieraandoe­

Roche TSH assay. Ann Clin Biochem (ac-

hormoon. Hoge doses glucocorticoïden

ning. Dit wordt non-thyroidal illness of

en dopaminergica remmen TSH-secretie

euthyroid sick syndrome genoemd. Het

zonder dat dit aanleiding geeft tot hypo­

kan aanleiding geven tot een verlaagd,

thyreoïdie. Hoge doses glucocorticoïden

maar soms ook verhoogd TSH en meest­

en verscheidene bètablokkers verlagen

al een verlaagd fT4, T3 en verhoogd rT3.

het T3 door remming van de conversie

Aangenomen wordt dat down-regulatie

van T4 naar T3. Van dit principe wordt

van TRH in de hypothalamus en veran­

gebruikgemaakt bij de behandeling van

deringen in deiodinaseactiviteit hierbij

een thyreotoxische crisis, de meest

een rol spelen. rT3 concentraties kunnen

ernstige vorm van hyperthyreoïdie. Hoge

op een aantal endocrinologische labora­

doses furosemide en salicilaten inhiberen

toria bepaald worden.

3. Buijs MM, Gorgels JPMC, Endert E. Inter-

cepted for publication). 4. Surks MI, Hollowell JG. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4575-82. 5. Sinclair D. Analytical aspects of thyroid antibodies estimation. Autoimmunity. 2008;41:46-54. 6. Costagliola S, Morgenthaler NG, Hoermann R et al. Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:90-7. 7. Prummel MF, Brokken LJ, Wiersinga WM. Ultra short-loop feedback control of thyrotropin secretion. Thyroid 2004;14:825-9.

118

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

J. Gootjes

Glucosemeters: meten is niet altijd weten… Inleiding

de huisartsenpraktijk en bij de patiënt

eerst gekeurd door TNO. De TNO-kwa­

Sinds de opkomst van de ‘draagbare

thuis zullen voordoen.

liteitsrichtlijn stelde onder andere dat

glucosemeter’ is de glucosebepaling een

De potentiële fouten die leiden tot deze

een meter maximaal 15% mag afwij­

laboratoriumbepaling geworden die meer

incidenten kunnen worden ingedeeld in

ken van de standaardglucosebepaling

buiten dan in het laboratorium wordt uit­

drie typen:

in het laboratorium. Dit impliceert dat

gevoerd. Glucosemeters worden gebruikt

- pre-analytische fouten: fouten bij on­

twee ­verschillende meters (van bijvoor­

door diabetespatiënten voor zelfcontrole,

der andere het prikken van de patiënt

beeld twee verschillende fabrikanten)

in de tas van bijna elke huisarts zit een

en het vullen van glucosestrips;

wel 30% kunnen verschillen. Zo kan

glucosemeter, en ook bijna iedere zie­

- analytische fouten: een defect aan

een glucose van 10,0 mmol/l, geme­

kenhuisafdeling maakt gebruik van een

de glucosemeter zelf of een storing

ten op het laboratorium, 8,5 mmol/l

draagbare glucosemeter voor een deel

van medicatie of iets dergelijks op het

aangeven op de ene goedgekeurde glu­

van de uit te voeren glucosebepalingen.

glucoseresultaat;

cosemeter en 11,5 op de andere goed­

De komst van deze glucosemeters heeft

- interpretatiefouten: gebrek aan kennis

gekeurde glucosemeter. Tegenwoordig

in veel gevallen geleid tot een verbe­

over de (on)nauwkeurigheid van de

is keuring door TNO niet meer verplicht

terde patiëntenzorg doordat resultaten

resultaten en het daardoor onterecht

en verschijnen ook meters met alleen

direct bekend zijn en er direct gehan­

trekken van conclusies uit de gevon­

een CE-keurmerk, waarbij meters zelfs

deld kan worden. Wanneer deze meters

den resultaten.

20% mogen afwijken van de laborato­

echter worden gehanteerd door gebrui­

Medial stelt zich als doel dergelijke

riumbepaling en dus nog veel grotere

kers zonder voldoende kennis en kunde

fouten in haar verzorgingsgebied te

verschillen kunnen worden gevonden.

en voor verkeerde doeleinden, kan ook

voorkomen en heeft daarom voor elk

Ter vergelijking: de glucosebepaling op

grote schade worden aangericht.

van de drie hiervoor genoemde doel­

het laboratorium heeft een maximale

Niet voor niets stuurde de Inspectie voor

groepen (­ diabetespatiënten, huisartsen,

de Gezondheidszorg in 2008 een circu­

en kliniek) specifieke dienstverlening

laire naar de raden van bestuur van alle

ontwikkeld die hieronder wordt beschre­

lager dan in plasma. Glucoseconcen­

ziekenhuizen om de potentiële gevaren

ven. Ook worden de specifiek door de

traties zijn te meten in plasma, dus

van glucosemeting met glucosemeters

verschillende groepen gemaakte fouten

zonder bloedcellen, of in volbloed met

te benadrukken.[1] Deze brief werd

belicht.

bloedcellen. Draagbare glucosemeters

opgesteld naar aanleiding van een aantal

afwijking van 2%. - Glucosemetingen in volbloed zijn 11%

meten alle in (capillair) volbloed. De

meldingen waarbij grote verschillen

Huisartsen

meeste laboratoria in Nederland meten

werden gevonden tussen op glucoseme­

De glucosemeter is niet meer weg te

in (veneus) plasma. Deze metingen

ters gemeten en de werkelijke, in het

denken uit de huisartsenpraktijk. Meestal

geven verschillende uitslagen. Dit

laboratorium gemeten glucosewaarden.

wordt de meter gebruikt voor de controle

wordt veroorzaakt doordat glucose

In enkele gevallen hadden deze vals-ver­

van mensen met bekende diabetes mel­

is opgelost in het waterige deel van

hoogd gemeten uitslagen geleid tot een

litus, maar regelmatig ook voor het stel­

bloed, dus het deel zonder de cellen.

onnodig verhoogde dosering van insuline

len van de diagnose diabetes. En bij dat

De concentratie glucose in dit waterige

met in enkele gevallen als resultaat een

laatste is voorzichtigheid geboden.[2] Dit

deel is voor plasma en volbloed gelijk.

ernstige hypoglykemie. Het is aanneme­

heeft de volgende drie redenen:

Maar plasma bestaat voor 93% uit

lijk dat dergelijke incidenten zich ook in

- Zelfs goed geijkte bloedglucosemeters

water en volbloed, bij een normaal he­

kunnen onderling wel 30% verschil-

matocriet, door het aanwezige celma­

len. In het verleden werd een nieuwe

teriaal slechts voor 84%. Het glucose

bij Medial. Contact via e-mail: j.gootjes@

bloedglucosemeter, voor deze werd

in volbloed wordt als het ware verdund

medial.nl)

toegelaten op de Nederlandse markt,

door het celmateriaal. Daardoor is het

Mw. dr. J. Gootjes werkt als klinisch chemicus

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

119

glucose in plasma 11% (0,93/0,84) ho­

fysiologische redenen die een verschil

verschafte ons verder informatie over

ger dan in volbloed. Omdat dit verschil

kunnen opleveren tussen een op een

de verschillende meters die in praktijken

verwarrend is, hebben veel glucose­

draagbare glucosemeter en een op het

worden gebruikt. Het bleek dat door

meterfabrikanten de factor 1,11 in hun

laboratorium gemeten glucoseconcen­

de deelnemende huisartsen in totaal

meter ingesteld waardoor in veel gluco­

tratie, is het natuurlijk ook nog mogelijk

27 verschillende typen glucosemeters

semeters het volbloedglucose wordt

dat een glucosemeter defect raakt en

worden gebruikt van 7 verschillende

omgerekend naar een plasmawaarde,

geheel onjuiste uitslagen geeft. Met het

fabrikanten. Ook deze informatie kunnen

zodat uitslagen vergelijkbaar zijn met

oog hierop biedt Medial een glucoseme­

wij gebruiken om de diagnostiek te ver­

die van het laboratorium. Hierbij moet

terkwaliteitscontroleservice voor huisart­

beteren. Huisartsen bij wie wij consta­

worden opgemerkt dat er nog steeds

sen aan: de HuisartsenQC. Wanneer een

teerden dat zij sterk gedateerde meters

enkele fabrikanten zijn die dit niet doen

huisarts zich hiervoor aanmeldt, ont­

gebruikten, adviseerden wij deze meters

(kijk in de bijsluiter!), en dat de factor

vangt hij per post driemaal per jaar twee

te vervangen door een nieuwer type.

1,11 uit gaat van een normaal hemato­

glucosemonsters. Deze monsters kunnen

Verder bleken er ook praktijken te zijn

criet. Bij een hoger hematocriet is het

worden gemeten op alle in de praktijk

waar meer dan 4 typen glucosemeters in

verschil tussen volbloed en plasma nog

aanwezige glucosemeters. De uitslagen

omloop waren, wat als nadeel heeft dat

groter.

kunnen worden ingevoerd op de inter­

er onderling grote verschillen tussen de

netsite www.huisartsenQC.nl. Nadat alle

meters te verwachten zijn (tot 30%, zie

dan in veneus bloed. De glucosecon­

huisartsen hun uitslagen hebben inge­

eerder). Wij adviseerden deze praktijken

centratie neemt langzaam af in de

voerd, worden de resultaten statistisch

over te gaan op één type meter, wat

arterieel-capillair-veneuze circulatie.

bewerkt en krijgen de deelnemers, ook

ook het voordeel oplevert dat er maar

De capillaire glucoseconcentratie is

weer via de website, hun uitslagen terug

één voorraad strips hoeft te zijn. Verder

meestal gelijk aan de arteriële, maar

met daarbij een advies over hun meters.

hebben we huisartsen die nog vol­

in veneus bloed is de concentratie glu­

Na afloop weet men dus of de meters

bloedgekalibreerde meters gebruikten,

cose lager. Nuchter is dit verschil klein

juist meten en hoe goed de glucosebe­

geadviseerd om over te stappen op een

(ongeveer 0,4 mmol/l), maar na een

paling in de eigen praktijk is ten opzichte

plasmagekalibreerde meter.

maaltijd kan dit verschil wel oplopen

van die van (geanonimiseerde) collega’s.

Deelname aan het programma is geheel

tot wel 1,5 mmol/l. Dit komt door de

Aan deze rondzending doen momenteel

vrijwillig en kosteloos. Het is aanneme­

insulinerespons, waardoor glucose

landelijk 190 huisartsen mee, waarvan

lijk dat men in praktijken waar veel aan

wordt opgenomen uit de bloedbaan, en

78 uit het verzorgingsgebied van Medial.

kwaliteitsborging wordt gedaan eerder

er dus veneus een lagere concentratie

De rest van de huisartsen is afkomstig

geneigd zal zijn om aan een dergelijk

wordt gevonden dan capillair.

uit de regio’s Hardenberg, Hoogeveen,

programma deel te nemen; in de niet

Om de voornoemde drie redenen kan

Meppel en Emmen waar de daar aan­

deelnemende praktijken zal de situatie

de interpretatie van glucose-uitslagen,

wezige laboratoria deze service ook aan

ten minste vergelijkbaar zijn.

verkregen met behulp van een draag­

hun huisartsen aanbieden. In totaal wor­

bare glucosemeter tot verwarring leiden

den in alle deelnemende praktijken 490

Diabetespatiënten

wanneer men de huisartsenstandaard en

glucosemeters gecontroleerd, waarvan

Zelfcontrole van bloedglucosewaar­

de daarin genoemde beslisgrenzen volgt.

160 in onze regio. Bij de eerste rond­

den is een belangrijke hoeksteen in de

Mensen kunnen hierdoor onterecht de

zending dit jaar werd bij 17% van de

behandeling van diabetespatiënten. Het

diagnose ‘diabetes mellitus’ krijgen, wat

meters een te grote afwijking gevonden.

verschaft waardevolle informatie aan pa­

naast een psychische belasting tot een

Bij navraag bleek 6% hiervan veroor­

tiënt en behandelaar over de respons op

onterechte toename van zorg leidt. En

zaakt te worden door onjuist gebruik

therapie, op het dieet en op de fysieke

omgekeerd krijgen andere patiënten on­

van het controlemateriaal en de overige

activiteit. Registratie van de glucosespie­

terecht niet de diagnose ‘diabetes mel­

11% bleek voort te komen uit een niet

gel is daarnaast van belang om hypo- en

litus’ en daardoor ook niet de juiste zorg.

juist functionerende meter, waarbij het

hyperglykemie te detecteren of te voor­

Grote voorzichtigheid is dus geboden en

advies werd gegeven de meter te ver­

komen. Door zelfcontrole is het beter

aangeraden wordt om de glucosemeters

vangen. De betreffende huisartsen die

mogelijk om bloedglucosewaarden in het

alleen voor therapiemonitoring en voor

in de ronde daarna wederom meededen,

normale gebied te houden. Dit leidt tot

screening te gebruiken, waarbij in het

scoorden daarin allemaal wel goed. In

lagere HbA1c-waarden en minder com­

laatste geval uitslagen > 4,8 mmol/l

deze tweede rondzending vonden we dat

plicaties bij zowel diabetes-type-1- als

op het laboratorium bevestigd zouden

in onze regio in totaal nog 4% van me­

-type-2-patiënten.[3]

moeten worden voordat een diagnose

ters een afwijkend resultaat gaf. Hoewel

In de televisie-uitzending van Radar

‘diabetes mellitus’ wordt gesteld of ver­

we al voorzichtig kunnen spreken van

van 14 december 2009 werd, gezien

worpen.[2]

een verbetering, lijkt periodieke controle

de slechte kwaliteit van zelfcontrole

Los van bovenstaande analytische en

dus nog steeds nodig. De rondzending

bij diabetespatiënten, gepleit voor een

- Glucose in capillair bloed is hoger

120

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

keurmerk voor glucosemeters. De

groot verschil (>15%) gevonden tussen

de patiënt dient de prikplaats goed ge­

succesvolle toepassing van zelfcontrole

het door de patiënt bepaalde en het

reinigd te worden met water of alcohol

is echter niet enkel afhankelijk van de

op het laboratorium bepaalde glucose.

performance van de glucosemeter, maar

In eenderde van deze gevallen bleek

ook van de patiënt. Als een patiënt niet

dit verschil te berusten op een defecte

worden uit een bloeddruppel die een­

over de benodigde kennis, het inzicht

glucosemeter en bij tweederde werd het

voudig en zonder stuwen is verkregen

en de vaardigheden beschikt om de

verschil veroorzaakt door onvoldoende

en de eerste druppel bloed dient te

meter te bedienen en de resultaten te

vaardigheid van de patiënt. Verder bleek

interpreteren, heeft zelfcontrole geen

onder andere dat 15% van de patiën­

zin.[3] Goede educatie van de patiënt is

ten de naalden waarmee de vingerprik

te zijn. Bij onvoldoende vulling niet

dus essentieel. Dit blijkt wel uit het feit

wordt uitgevoerd meer dan eenmaal

bijvullen, maar de test herhalen met

dat de bloedglucosemeters in handen

gebruikt wat vanuit hygiëneoogpunt zeer

van professionals beter presteren dan in

af te raden is. Ook bleek dat 12% van

handen van patiënten.[4]

de bezoekers niet op de juiste plaats

Volgens de Nederlandse Diabetes Fe­

in de vinger bloed afneemt wat resul­

deratie (NDF) moet de door de patiënt

teert in een moeilijkere bloedafname en

gebruikte testapparatuur, evenals de

daardoor een potentieel onjuiste uitslag

moet de test herhaald worden met een

gehanteerde werkwijze, regelmatig

door overmatig stuwen en bijmenging

punctie van een vinger aan de andere

worden gecontroleerd en geijkt. Medial

van wondvocht. Verder bleek dat meer

hand en bij blijvende twijfel moet de

speelt hierbij in haar verzorgingsge­

dan 3% van de bezoekers meetstrips

test herhaald worden met behulp van

bied al lange tijd een grote rol. In het

gebruikte waarvan de uiterste houdbaar­

een laboratoriumtest die gebaseerd

Spaarne Ziekenhuis (SZ) komt dat tot

heidsdatum al was verstreken.

is op een andere techniek. Bovendien

uiting in het werk van de Diabetesdienst

Uit het bovenstaande blijkt dat de glu­

verdient bij patiënten die niet vol­

van Medial. Dagelijks kunnen patiënten

cosemetercontroledagen zeker in een

doende aanspreekbaar zijn regelmatige

van het SZ een afspraak maken met een

behoefte voorzien en potentiële gevaren

controle met een laboratoriumbepaling

gespecialiseerde medewerker van Medial

aan het licht brengen. Te vrezen valt dat

in door venapunctie afgenomen bloed

voor controle van hun glucosemeter en

diabetespatiënten die zich melden voor

nieuwe diabetespatiënten worden naar

controle van hun meter een positieve

hen verwezen voor uitleg en instructie

selectie vormen en dat de situatie bij

dient een via het kwaliteitssysteem

vover het gebruik van een glucosemeter

mensen die zich niet melden ten minste

vastgesteld protocol aanwezig te zijn,

en alles wat daarbij van belang is. In

vergelijkbaar is.

waarbij periodiek interne audits worden

en daarna goed te worden gedroogd. 2. Een glucosemeting mag alleen verricht

worden weggeveegd. 3. Het testveld dient meteen goed gevuld

een nieuwe strip. 4. Het potje met teststrips of cuvettes moet direct na gebruik weer goed gesloten worden. 5. Bij twijfel over de verkregen uitslag

de voorkeur. 6. Voor het uitvoeren van de metingen

uitgevoerd voor de kwaliteitsbewaking.

het verzorgingsgebied van het Kenne­ mer Gasthuis (KG) is een en ander op

Ziekenhuis

een andere manier georganiseerd. Daar

Ook in de ziekenhuizen wordt veelvuldig

meetapparatuur zullen gaan werken,

wordt, in samenwerking met M ­ edial,

gebruikgemaakt van draagbare gluco­

moeten getraind worden. (POCT =

de diabetesverpleegkundigen van het

semeters. In de hiervoor al genoemde

point of care testing: testen naast of

KG en van Zorgbalans, de Farmaceuti­

circulaire van de Inspectie voor de Volks­

in de buurt van het bed). Voor het met

sche Thuiszorg Kennemerland (FTK) en

gezondheid aan de raden van bestuur

goed gevolg afleggen van deze training

diverse fabrikanten van glucosemeters

van ziekenhuizen wijst dit orgaan erop

wordt een certificaat verstrekt. Door

viermaal per jaar een ‘Glucosemetercon­

dat het gebruik van glucosemeters niet

middel van gestructureerde bij- en

troledag’ georganiseerd. Tijdens deze

zonder risico’s is, maar binnen bepaalde

nascholing moet deze kennis op peil

dagen wordt beoordeeld of patiënten

randvoorwaarden toelaatbaar.[1] Men

gehouden worden. Indien de bij- en

de techniek van het glucosemeten goed

wijst het klinisch chemisch laboratorium

nascholing niet periodiek (bijvoorbeeld

beheersen en wordt het door de patiënt

aan als verantwoordelijke voor dergelijke

elk jaar) is gevolgd, wordt het certifi­

zelf gemeten glucose vergeleken met

diagnostiek. Zoals gezegd, kwam deze

een laboratoriumglucosebepaling om te

brief voort uit ernstige incidenten waarbij

zien of ook de meter goed functioneert.

met name bleek dat het traject van

maken van meetapparatuur die is aan­

Indien daar reden toe bestaat, krijgt de

bloedafname tot het werkelijke meten

gesloten op het ziekenhuisinformatie­

patiënt aanvullende instructie of wordt

zeer gevoelig was voor fouten. In de brief

systeem, waarbij de resultaten direct in

de meter vervangen.

geeft de inspectie 9 belangrijke adviezen

de context van eerdere (laboratorium)

In het eerste halfjaar van 2010 werden

om fouten te voorkomen, die hieronder

twee metercontroledagen georganiseerd

kort worden genoemd.

die werden bezocht door 290 mensen.

1. Vóór de start van de test moet de uit­

Bij 1 op de 15 bezoekers werd een te

7. De verpleegkundigen die met POCT-

caat ingetrokken. 8. De inspectie beveelt aan om gebruik te

metingen gezien kunnen worden. 9. Indien de apparatuur een identifica­

voerder de handen goed wassen en bij

tiefunctie biedt, moet elke gebruiker apart geïdentificeerd worden, bijvoor­

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

121

beeld met pin- en/of barcode, zodat

zal op korte termijn w ­ orden gestart met

van het meetresultaat. In de komende

traceerbaar is wie de meting verricht

het vervangen van de overige in het

tijd zal getracht moeten worden alle di­

heeft.

ziekenhuis aanwezige ­glucosemeters,

abetespatienten en huisartspraktijken in

Medial probeert aan al deze eisen te

waarbij natuurlijk gekozen zal worden

ons verzorgingsgebied te motiveren om

voldoen. De punten 1 tot en met 6 zijn

voor glucosemeters en een implemen­

deel te nemen aan ons programma.

verwerkt in onze bij de meters geleverde

tatietraject waarbij aan alle door de in­

voorschriften. Wat betreft de laatste 3

spectie gedane adviezen wordt voldaan,

punten heeft Medial de afgelopen peri­

zodat ook in de ziekenhuizen het risico

ode grote vorderingen gemaakt. In het

van fouten bij glucosemeting tot het

KG zijn de glucosemeters op de afde­

minimale wordt beperkt.

Referenties 1. Inspectie voor de G ­ ezondheidszorg. Circu-

ling verloskunde en gynaecologie reeds gekoppeld aan het ZIS (ziekenhuisins­

Samenvattend

laire bloedsuikermetingen 2008:

formatiesysteem) en verpleegkundigen

Samenvattend kan worden gesteld dat

http://www.igz.nl/zoeken/document.aspx?

worden uitvoerig getraind en kunnen het

bij de glucosemeting op een draagbare

apparaat alleen gebruiken wanneer ze

glucosemeter zowel in het pre-analyti­

inloggen met hun persoonlijke barcode.

sche, het analytische en het post-ana­

Ook voor de bloedgasmeter die gebruikt

lytische traject foutenbronnen aanwe­

wordt door de afdelingen verloskunde,

zig zijn die kunnen leiden tot onjuiste

IC (intensive care) en MC (medium care)

meetresultaten, met potentieel ernstige

zijn bovenstaande procedures in wer­

gevolgen voor de patiënt. Door instructie

king. In het SZ zal bovenstaande proce­

van patiënten en verplegend personeel,

4. Slingerland RJ, Miedema K. Evaluation of

dure ingevoerd worden zodra patiënte­

controle van de gebruikte materialen en

portable blood glucose meters. Problems

nidentificatie door middel van barcodes

procedures zet Medial zich in voor het

and recommendations. Clin Chem Lab Med

daar geïmplementeerd wordt. Daarnaast

verbeteren en borgen van de kwaliteit

2003;41:1220-3.

122

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

doc=Circulaire_bloedsuikermetingen&URL 2. Houweling ST, Kleefstra N, van Ballegooie E, et al. Diagnostiek van diabetes mellitus: beperkte plaats voor draagbare glucosemeters. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:694-7. 3. Montagnana M, Caputo M, Giavarina D, Lippi G. Overview on self-monitoring of blood glucose. Clin Chim Acta 2009; 402:7-13.

M.H. Herruer

Hemocytometrie: het gebruik van flowcytometrie voor routinematig ­tellen van bloedcellen Inleiding

straald door een laserstraal (figuur 1b). Bij de pas­

Sinds het gebruik van telkamers waarin met behulp

sage van de cellen door de straal vindt lichtverstrooiing

van een microscoop de bloedcellen werden geteld, is er

plaats. De techniek die in de Cell Dyn wordt gebruikt,

veel veranderd. Het eerste apparaat dat in staat was

wordt MAPSS genoemd: multi angle polarised scatter

bloedcellen te tellen, was gebaseerd op impedantieme­

separation. Een laser wordt gebruikt als lichtbron en

tingen. Bij deze methode wordt gebruikgemaakt van een

het door de cel verstrooide licht wordt gemeten op 0,7

met vloeistof gevulde glazen buis met een kleine ingang

en 90 graden ten opzichte van het invallende licht. De

(figuur 1a). Over deze ingang wordt met behulp van

verschillende intensiteiten zeggen iets over de grootte en

elektrodes een potentiaalverschil aangelegd, waarna er

de complexiteit van de cel alsook over de lobulariteit van

verdund bloed door wordt opgezogen. Elke passerende

de kern (figuur 2). Ook wordt een fluorescerende stof

cel zal een dip in het potentiaalverschil veroorzaken en

(propidium bromide) gebruikt voor het aantonen van

zo worden de cellen geteld. De hoogte van de dip zegt

kernmateriaal. Hiermee is de hoeveelheid erytrocyten,

iets over de grootte van de cellen. Deze methode wordt

leukocyten en trombocyten uitstekend vast te stellen. Dit

nog steeds gebruikt in de huidige moderne analyseap­

alles vindt plaats binnen 30 seconden in ongeveer 125

paratuur. De celteller bij Medial (Cell Dyn van de firma

microliter bloed. De celtellers van tegenwoordig zijn zo

Abbott) bevat echter ook een optische meetmethode,

goed doorontwikkeld dat ze ook een zeer betrouwbare

waarmee flowcytometrie mogelijk is.

leukocytendifferentiatie kunnen geven. Bij een leukocy­

Bij flowcytometrie worden cellen één voor één aange­

tendifferentiatie worden standaard 10.000 cellen geteld en beoordeeld. Op grond hiervan wordt dan een 5-partial differentiatie gemaakt, waarna met de eerder gemeten aantal leukocyten de absolute aantallen segmenten, lymfocyten, monocyten, eosinofielen en basofielen kunnen worden berekend. Door dit grote aantal is de variatiecoëfficiënt vele malen lager dan bij 100 microsco­ pisch beoordeelde cellen, Deze machinale differentiatie is daardoor betrouwbaarder dan de microscopische, zeker bij normale bloedmonsters. Bij bloedmonsters met (zeer) jonge of afwijkende celvormen, zoals blasten, promyelo­ cyten of plasmacellen, zullen deze celtellers alarm slaan. Afhankelijk van het soort alarm wordt besloten om deze cellen alsnog microscopisch te beoordelen.

Figuur 1. Links de impedantiemeting waarbij de cellen via een krachtige stroom door een telkamer worden

Erytrocyten

geleid en door middel van elektrodes een telling plaats-

De erytrocyt is de meest voorkomende cel in het

vindt. Rechts de laserstraal waarbij het licht door de

bloed (ongeveer 4 x 1012/l). Om een erytrocytentel­

cellen op een karakteristieke manier wordt verstrooid,

ling mogelijk te maken, wordt het bloed in de Cell Dyn

waardoor herkenning mogelijk is.

automatisch verdund. Zowel de impedantie- als de optische methode wordt gebruikt voor het tellen van de

M.H. Herruer werkt als klinisch-chemicus bij M ­ edial. Contact via

erytrocyten en de uitslag wordt gerapporteerd als deze

e-mail: [email protected].

twee tellingen met elkaar overeenkomen.

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

123

Leukocyten De vijf normaal in het bloed voorkomende leukocyten zijn neutrofiele granulocyten (segmenten), eosinofiele granulocyten, basofiele granulocyten, lymfocyten en monocyten. Elk van deze celtypen heeft zijn eigen karakteristieken zoals grootte, complexiteit, lobulariteit en dergelijke waarmee ze van elkaar kunnen worden onderscheiden. Meer dan 95% van de aangeboden bloedmonsters kan op deze manier worden onderzocht. Als er ook andere cellen in het bloed voorkomen (bij­ voorbeeld blasten) waarschuwt de Cell Dyn hiervoor en wordt dit met microscopisch onderzoek gecontroleerd. Zo is er een sluitend systeem voor het aantonen van onder andere leukemie. Momenteel loopt een onderzoek naar het gebruik van het optische systeem om onderscheid te maken tussen T-lymfocyten (betrokken bij reactieve processen) en B-lymfocyten (betrokken bij lymfoproliferatieve proces­ Figuur 2. Resultaat van de optische meting, waarbij

sen). Hiervoor worden antistoffen gebruikt die aan het

het verstrooide laserlicht wordt gemeten op 0 graden

bloed worden toegevoegd waarna flowcytometrische

(grootte), 7 graden (complexiteit) en 90 graden (kern-

analyse volgt. Ook de CD4 en CD8 (-ratio) kunnen op

lobulariteit). Ook wordt de fluorescentie gemeten (FL3).

deze manier worden bepaald.

Zo is onderscheid te maken tussen neutrofiele granulocyten (oranje), lymfocyten (blauw), monocyten (paars),

Trombocyten

eosinofiele granulocyten (groen), basofiele granulocy-

Het optische systeem van de Cell Dyn is uitermate

ten (zwart) en erytroblasten (rood).

geschikt voor het tellen van trombocyten. Soms als de erytrocyten erg klein zijn, kan met impedantie geen

De Cell Dyn meet ook direct het Hb-gehalte en de

goed onderscheid tussen ery’s en trombocyten worden

gemiddelde grootte van de erytrocyten (MCV = mean

gemaakt. Juist in de gevallen dat er weinig trombo­

cell volume). Met het Hb en de MCV kunnen vervol­

cyten aanwezig zijn, wordt de telling hierdoor te veel

gens parameters als Ht (hematocriet), MCH (mean cell

verstoord. Behalve de optische telling is er ook nog

hemoglobin) en MCHC (mean corpuscular hemoglobin

de mogelijkheid om met een antistof (tegen CD61) de

concentration) worden berekend.

trombocyten te tellen. Hierdoor is er altijd, ook in het

Omdat de Cell Dyn in staat is fluorescentie te meten,

lage gebied, een goede telling mogelijk, waardoor op

kan ook het aantal erytroblasten worden geteld. Deze

een verantwoorde manier tot een trombocytentransfu­

komen normaal niet voor in het bloed, maar zijn wel

sie kan worden besloten. Indien een trombocytopenie

van belang bij de neonatologie en de hemato-oncologie.

van <70*109/l door de Cell Dyn is vastgesteld, zal dit

Ook de reticulocyten kunnen worden geteld.

microscopisch gecontroleerd worden. Er kan namelijk sprake zijn van een reële of een pseudotrombocyto­ penie. Bij een pseudotrombocytopenie is sprake van aggregatie van de trombocyten door een fenomeen dat zich alleen in-vitro voordoet in met EDTA (ethylenediaminetetra-acetic acid) onstolbaar gemaakt bloed. EDTA is een veel gebruikt anticoagulans in afnamebui­ zen voor hematologisch onderzoek. Onder invloed van EDTA kan de structuur van eiwitten op onder andere de trombocyt zodanig veranderen dat natuurlijk voorko­ mende antistoffen gaan binden aan deze eiwitten. Bij 0,1% van de bevolking zijn deze antistoffen aanwezig en dit kan leiden tot agglutinatie van de trombocyten tot grote trombocytenaggregaten of tot binding van

Figuur 3. Karakteristiek patroon bij satellitisme. De zwarte punten

trombocyten aan leukocyten (zogenaamd satellitisme).

geven de grote cellen aan met veel complexiteit; zie ook de microsco-

Bij microscopische beoordeling zijn deze aggregaten

pische opname.

of het satellitisme duidelijk zichtbaar. De antistoffen

124

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

hebben geen klinische consequenties. Meestal kunnen

Conclusie

de trombocyten wel in met citraat onstolbaar gemaakt

De moderne hemocytometrie is in staat met grote

bloed worden bepaald. In figuur 3 wordt de gevoelig­

precisie bloedcellen te tellen en normale cellen te

heid van het systeem voor satellitisme getoond.

onderscheiden van abnormale. Er wordt een groot aantal parameters tegelijkertijd gemeten uit een kleine

Reticulocyten

hoeveelheid bloed. Medial gebruikt voor haar hemocy­

Voor het tellen van de reticulocyten wordt een apart

trometrische analyses de Cell Dyn van de firma Abbott.

kanaal gebruikt in de Cell Dyn. Reticulocyten bevat­

Als het resultaat van de Cell Dyn hier aanleiding toe

ten, in tegenstelling tot erytrocyten, ribosomaal RNA

geeft, wordt microscopische controle van de leukocyten

(ribonucleic acid). Dit RNA kan worden aangetoond na

uitgevoerd. Vanwege de grote betrouwbaarheid van

incubatie van het bloedmonster met een specifiek fluo­

de huidige apparatuur hoeft dit slechts in 2-5% van de

rescerende kleurstof. Aanwezigheid van RNA in erytro­

monsters te gebeuren, waardoor veel efficiëntie wordt

cyten wordt vervolgens gemeten in een andere meetcel

bereikt.

in de Cell Dyn. Op deze manier zijn de reticulocyten te onderscheiden van erytrocyten (geen kernmateriaal)

Met dank aan de firma Abbott Diagnostic Division voor

en leukocyten (veel meer kernmateriaal). Bij een hoge

het ter beschikking stellen van de figuren.

parasitemie is ook een besmetting met malaria in dit kanaal te zien.

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

125

E. van Meegen

Antistollingsbehandeling state-ofthe-art 2010: implementeren middels de ‘Regiotafel antistolling’? Inleiding In 2008 is door de Federatie van Nederlandse Trombo­ sediensten ( FNT) de ‘Commissie trombosedienst Medial standaardisering medisch handelen’ opgericht. Het doel van deze commissie is in Nederland meer uniformiteit te bereiken bij de behandeling van patiënten met cu­ marinederivaten of vitamine K-antagonisten (VKA). In de loop van 2010 heeft de commissie de ‘Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van VKA’ in boekvorm uitgegeven onder de titel De kunst van het doseren (verder kortweg ‘de Richtlijn’ genoemd).[1] Medial biedt u dit boekje als bijlage bij dit tijdschrift aan. Een samenvatting van de belangrijkste onderwer­ pen vindt u in dit artikel beschreven. Verder omvat het informatie over het initiatief van de trombosedienst Me­ dial om een ‘Regiotafel antistolling’ op te richten waar,

Jolanda Werts neemt bloed af bij een patiënt op de prikpost in Hoofddorp. onder andere, besproken kan worden hoe in onze regio deze Richtlijn geïmplementeerd kan worden.

Achtergrondinformatie Ruim 50 jaar geleden zijn de cumarines geïntroduceerd: fenprocoumon of Marcoumar®, acenocoumarol en in het buitenland warfarine. Patiënten die een grotere kans hebben op stolselvorming op ongewenste plaatsen en op ongewenste momenten, hebben al tientallen jaren baat bij deze middelen. In figuur 1 is de normale hemostase Figuur 1. Schema van de normale hemostase. In dit vereenvoudigde

schematisch weergegeven. VKA’s blokkeren de werking

schema zijn hemostatische processen van de vaatwand, de bloedplaat-

van vitamine K, dat nodig is voor de aanmaak van de

jes en de stollingsfactoren en -remmers naast elkaar weergegeven.

vitamine K-afhankelijke stollingseiwitten. Zo worden de

In werkelijkheid zijn deze processen nauw met elkaar verweven en

concentraties van de factoren II, VII, IX en X en de stol­

activeren en remmen ze elkaar.

lingsremmers proteïne S en C in het plasma verlaagd.

E. van Meegen, arts, is als medisch leider verbonden aan

126

Onlangs geïntroduceerde nieuwe orale anticoagulantia

de trombosedienst Medial. Contact via e-mail: e.vanmeegen@

grijpen rechtstreeks in in de stollingscascade: Dabiga­

medial.nl. Foto’s: Myung Beekman.

tran remt factor IIa ( trombine) en Rivaroxaban remt

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

factor Xa. Ook de parenteraal toe te dienen laagmole­ culairgewichtheparines (LMWH) remmen rechtstreeks factor Xa.

Therapeutische ranges, streefgebieden en ­indicaties Op basis van wetenschappelijk onderzoek is voor elke indicatie een optimale therapeutische range vastge­ steld. Het effect van de VKA wordt in het laboratorium vastgesteld door het meten in het plasma van de protrombinetijd (PT) die wordt omgerekend naar de international normalized ratio (INR). Door deze omreke­ ning is internationale standaardisatie bereikt, zodat in principe INR’s van elk laboratorium vergelijkbaar zijn. De optimale range verschilt per indicatie. Indicaties zijn ingedeeld in een groep waarvoor de lage intensiteit is aangewezen en een groep waarbij de hoge intensiteit de voorkeur verdient. Wereldwijd is de therapeutische range voor de lage intensiteit INR 2,0 – 3,0 en voor de hoge intensiteit

therapeutische ranges komt te liggen hanteert de FNT

INR 2,5 – 3,5. Om te vermijden dat de INR onder de

sinds 1997 de streefgebieden laag INR 2,5 – 3,5 (thera­ peutische range INR 2,0 – 3,5) en hoog INR 3,0 – 4,0 (therapeutische range INR 2,5 – 4,0). Het bloedingsrisico wordt door het gering ophogen van de bovengrens niet hoger. De trombosedienst Medial streeft naar een INR laag in het streefgebied. Bij wijze van kwaliteitscontrole en benchmarking rap­ porteren trombosediensten hun resultaten op bepaalde peildata aan de FNT. Gebleken is dat na de invoering van de streefgebieden (1997) landelijk het percentage patiënten met een INR-waarde onder de therapeutische range gedaald is. Patiënten zijn dus beter ingesteld. In tabel 1 vindt u een overzicht van de indicaties en de bijbehorende ranges/streefgebieden. In de Richtlijn is een tabel opgenomen van indicaties met het procentuele risico op het ontstaan van een arteriële of veneuze trombo-embolie indien geen VKA wordt gebruikt. Meer dan de helft van de patiënten die onder controle staan bij een trombosedienst heeft last van atriumfi­ brilleren. Om het risico op een trombo-embolie bij de belangrijke indicatie atriumfibrilleren vast te stellen, is een scoringssysteem ontworpen: de CHADS2-score; deze afkorting staat voor: Congestive heart failure, Hy-

INR 2,5-4,0

INR 3,0-4,0

INR 2,5-3,5

pertension, Age > 75 en Diabetes mellitus leveren elk 1 punt op, Stroke (CVA/TIA) levert 2 punten op. Bij een score van 0 is sprake van een laag risico op tromboembolie, bij 1 en 2 een matig risico en bij 3 tot 6 een hoog risico. Bij een hoog risico is behandeling met een cumarinederivaat in het algemeen gerechtvaardigd (NHG-standaard M 79).

Tabel 1. Indicaties en bijbehorende therapeutische ranges/streefgebieden.

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

127

Ingrijpen bij afwijkende INR, al of niet met bloedingscomplicaties De handelwijze bij een INR-waarde onder of boven de therapeutische range zal sterk samenhangen met de oorzaak. Gebrekkige therapietrouw, intercurrente ziektes en interactie met andere geneesmiddelen dienen te wor­ den beoordeeld. Bij lage INR kan eenmalig een ‘oplaad­ dosis’ worden voorgeschreven, alvorens het doserings­ ritme met een bepaald percentage wordt verhoogd. De handelwijze bij te hoge INR-waarden is bij acenocou­ marol (halfwaardetijd 8-14 uur) anders dan bij fenpro­ coumon (halfwaardetijd 120-200 uur). Bij acenocoumarol zal de INR snel dalen na het stoppen. Toedienen van vitamine K veroorzaakt vaak heel snel een INR-daling tot ver onder de therapeutische range. Bij een INR ≥ 12 wordt vitamine K toegediend, bij een

Keuze van het preparaat, startdoseringen en overschakelen op een ander VKA

INR 8,0-12,0 wordt eventueel vitamine K voorgeschre­

In Nederland worden acenocoumarol (korte halfwaarde­

Bij fenprocoumon daarentegen zal de INR niet snel dalen

tijd) en fenprocoumon/Marcoumar® (lange halfwaarde­

na het stoppen.

tijd) voorgeschreven.

Het is daarom aan te bevelen vitamine K toe te dienen

Uit statistieken van individuele trombosediensten en

aan patiënten die fenprocoumon gebruiken en een INR

van alle trombosediensten gezamenlijk (FNT) blijkt dat

≥ 8,0 hebben. Bij een INR ≥ 10 kan overwogen worden

de instelling met fenprocoumon stabielere resultaten

de volgende dag nogmaals vitamine K voor te schrijven

oplevert. Het percentage INR’s binnen de therapeuti­

in verband met het rebound effect. Uiteraard stopt de

sche range bij patiënten die langer dan 6 maanden VKA

patiënt een aantal dagen met het innemen van fenpro­

gebruiken is 5-10% hoger bij fenprocoumon dan bij

coumon.

acenocoumarol.

Het advies is verder om bij een hoogrisico-indicatie of

Indien er geen (relatieve) contra-indicaties zijn voor

een recente trombo-embolie terughoudend te zijn met

een langwerkend VKA heeft fenprocoumon de voorkeur.

het toedienen van vitamine K.

Dergelijke contra-indicaties zijn bijvoorbeeld: een bin­

De belangrijkste en meest voorkomende complicatie

nenkort geplande ingreep, patiënt krijgt gemakkelijk

tijdens de behandeling met een VKA is het optreden

bloedingen, patiënt valt veel, zwangerschapswens.

van een bloeding. De intracraniële bloedingen zijn zeer

ven.

gevreesd. In de Richtlijn worden adviezen gegeven voor vervolg­

Patiënten met ernstige bloedingen worden in het zieken­

doseringen en ook voor het handelen bij omschakeling

huis behandeld.

van acenocoumarol naar fenprocoumon of andersom.

Bij zeer kleine bloedingen (hematoom <10 cm, conjunc­

Bij omschakelen naar fenprocoumon moet de patiënt

tivabloeding < 50%, neusbloeding < 30 min) kan vaak

2 à 3 dagen zowel acenocoumarol als fenprocoumon

worden afgewacht.

gebruiken, bij omschakelen naar acenocoumarol wordt

Bij de overige bloedingen (veelal tractus digestivus,

vaak 2 dagen geen VKA voorgeschreven.

tractus respiratorius, tractus urogenitalis of aan het bewegingsapparaat) neemt de patiënt contact op met de

Startdosering

dag 1

dag 2

dag 3

4 of 3

2

1

> 70 jaar of rel ci* 3 of 2

1

0,5

< 70 jaar

6

4

2

> 70 jaar of rel ci

4 of 3

2

1

< 70 jaar

­fenprocoumon (tablet)

Startdosering ­acenocoumarol (tablet)

huisarts of de behandelend arts, informeert de trombo­ sedienst en wordt zo spoedig mogelijk een INR vastge­ steld. Het beleid kan in samenspraak tussen de behan­ delend arts en de arts van de trombosedienst worden vastgesteld.

Antistolling bij maligniteit en veneuze ­trombo-embolie De antistollingsbehandeling bij patiënten met een maligniteit is vaak complex. Deze patiënten hebben

Tabel 2. Dosering fenprocoum en acenocoumarol in tabletten.

een toegenomen risico op (recidief) trombose. Door de

*) rel ci = relatieve conta-indicatie

aandoening zelf kan er een groter risico op bloeding

128

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

zijn. Bovendien kan de bloedingsneiging groter zijn als

ling) interacties, zijn de laatste jaren de effecten in het

door het gebruik van cytostatica een trombocytopenie

metabolisme van VKA uitvoerig onderzocht. Het enzym

ontstaat. Bij metastasen in de lever kan de leverfunctie

VKORC1 blijkt betrokken bij de recycling van vitamine

verminderd zijn met als gevolg afwijkingen in het stol­

K, en het enzym CYP2C9 is betrokken bij het metabo­

lingssysteem.

lisme van de VKA. Patiënten met genetische varianten

Uit diverse recente onderzoeken is gebleken dat

(polymorfismen) van VKORC1 en CYP2C9 hebben een

patiënten met een veneuze trombo-embolie en een

groter risico op instabiliteit van de instelling. Genees­

maligniteit in de eerste 6 maanden effectiever en even

middeleninteracties houden voor een belangrijk deel

veilig behandeld kunnen worden met een LMWH (low

verband met stimulering of remming van het CYP2C9

molecular weight heparin) dan met een VKA. Er is een

en varianten daarvan.

significante reductie van trombo-emboliën tot 50% ten opzichte van de VKA. Het aantal bloedingscomplica­

Invasieve ingrepen

ties is vergelijkbaar. Na 6 maanden wordt in principe

Bij een invasieve ingreep met laag bloedingsrisico kan

overgestapt op een VKA indien continuering van de

in het algemeen de VKA-behandeling worden gecontinu­

behandeling aangewezen is.

eerd mits aan bepaalde voorwaarden is voldaan. Voor­ beelden zijn sommige tandheelkundige ingrepen, kleine

Geneesmiddeleninteracties en ­enzympolymorfismen

dermatologische excisies, en cataractoperaties zonder

Van veel geneesmiddelen is bekend dat ze het effect

Bij een ingreep met een hoog bloedingsrisico dient de

van VKA in remmende of versterkende zin beïnvloeden.

INR te worden verlaagd naar 1,5 of lager, één en ander

In 1996 is de Commissie interacterende medicatie

na overleg van de operateur met de voorschrijver. Bij

cumarines ingesteld. Deze commissie heeft een ‘Stan­

poliklinische ingrepen en intramusculaire injecties kan

daardafhandeling cumarine-interacties’ ontworpen. De

in veel gevallen worden volstaan met een INR van

standaard is te raadplegen op de website van de FNT:

1,8 - 2,2.

www.fnt.nl onder de button cumarine-interacties. Dit

Voor intramusculaire injecties is soms een alternatieve

document wordt regelmatig geactualiseerd.

toedieningsroute mogelijk. Vaccinaties kunnen bijna

Het is belangrijk dat de arts van de trombosedienst

altijd subcutaan worden uitgevoerd.

direct wordt geïnformeerd zodra een patiënt een

De Richtlijn beschrijft ook het onderbreken van de anti­

interacterend geneesmiddel gaat gebruiken. Sluitende

stollingsbehandeling bij hoog en matig risico op trombo-

afspraken tussen voorschrijver, apotheker en trombose­

embolie en de wijze van overbruggen met een LMWH.

dienst zijn daarbij essentieel.

Ook de procedure om de INR te verlagen door de patiënt

Ook het stoppen van interacterende geneesmiddelen

de VKA te laten voortzetten en tegelijkertijd een aantal

moet bekend zijn bij de arts van de trombosedienst.

dagen vitamine K te laten innemen, wordt duidelijk

Dit is van groot belang voor een veilige en kwalitatief

beschreven. Deze methode wordt toegepast bij (kleine)

goede behandeling van de patiënt.

poliklinische ingrepen.

Naast de farmacokinetische (beïnvloeding van de

Het is duidelijk dat praktische toepassing van zo’n pro­

absorptie, de verdeling en de eliminatie) en farmacody­

cedure alleen mogelijk is als goed transmuraal overleg

namische (direct antagonisme, invloed op aanmaak en

is gevoerd en protocollen op elkaar zijn afgestemd.

afbraak van stollingsfactoren, invloed op de bloedstol­

Tevens moet duidelijk zijn wie verantwoordelijk is voor

retrobulbaire anesthesie.

de uitvoering.

Zwangerschap en zuigelingen. Bij vrouwen die aangeven een kinderwens te hebben en fenprocoumon gebruiken, wordt overgeschakeld op ace­ nocoumarol, omdat dit kortwerkende middel na het stop­ pen bij het begin van de zwangerschap snel uit het bloed verdwijnt. VKA kunnen een teratogeen effect hebben van de 6e tot de 16e week van de zwangerschap. Gedurende de hele zwangerschap wordt een heparine, bij voorkeur een LMWH, tweemaal daags subcutaan in therapeutische dosering voorgeschreven. Na de bevalling kan de vrouw weer VKA gebruiken; vaak Eveline de Groot aan het werk met de stollingsauto-

wordt dan aan acenocoumarol de voorkeur gegeven.

maat CA 7000.

Alle zuigelingen van moeders die antistolling gebruiken,

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

129

krijgen direct na de geboorte per os 1 mg vitamine K én

sing ervan lijkt aantrekkelijk voor de kortdurende post­

alle zuigelingen die borstvoeding krijgen, ook indien de

operatieve profylaxe bij heup- en kniechirurgie.

moeder acenocoumarol gebruikt vervolgens vanaf de 2e

Problemen bij de toepassing zijn op dit moment nog het

week tot het einde van de 13e week per os 25 micro­

ontbreken van een antidotum en van een geschikte labo­

gram vitamine K per dag. Indien er een indicatie is voor

ratoriumtest. Daardoor is controle op de therapietrouw

de zuigeling of kind om zelf een VKA te gebruiken, dan

niet mogelijk. Ook zijn er nog geen onderzoeksresultaten

wordt dit vaak in overleg met de apotheker in vloeibare

van de toepassing bij kinderen, bij patiënten die < 50 kg

vorm verstrekt.

of > 110 kg wegen en bij ouderen gepubliceerd. Toepassing op grote schaal voor bijvoorbeeld indicaties

Nieuwe antitrombotica

als atriumfibrilleren brengt in vergelijking met de klassie­

Bij toepassingen van geneesmiddelen als Dabigatran en

ke middelen, inclusief bewaking door de trombosedienst,

Rivaroxaban is geen laboratoriumcontrole nodig. Toepas­

een aanzienlijke stijging van de kosten met zich mee.

Implementeren middels de ‘Regiotafel ­antistolling’?

echter een gestructureerde samenwerkingsrelatie tussen de

Antistollingsbehandeling met VKA is erg effectief maar brengt

trombosedienst en behandelaren.[5]

helaas risico’s met zich mee. Het HARM-onderzoek dat in 2006

Een ‘Regiotafel antistolling’ is een lokale overleggroep van

is uitgevoerd in 21 ziekenhuizen in Nederland [2] noemt trom­

zorgverleners die – binnen het verzorgingsgebied van de trom­

bocytenaggregatieremmers, VKA’s en NSAID’s de geneesmid­

bosedienst – betrokken zijn bij de antistollingsbehandeling.

delengroepen met het hoogste risico op een medicatiegerela­

Doel is de onderlinge samenwerking te optimaliseren en daar­

teerde ziekenhuisopname.

mee de antistollingsbehandeling zo veilig mogelijk te maken.

Bij de antistollingsbehandeling zijn relatief veel zorgverleners

In de regio Haarlem heeft de trombosedienst van Medial

en instanties betrokken. Op basis van het door de minister van

(8.000 patiënten, 150.000 controles per jaar) lopende contac­

VWS opgestelde ‘Actieplan veilige zorg’ is een multidisciplinaire

ten met de openbare apotheken, de huisartsen en de tandart­

expertgroep opgericht. Deze groep geeft in het rapport ‘HARM-

sen. Er is sprake van een formele vertegenwoordiging van de

wrestling’ (2009)[3] aanbevelingen, om de zorg te verbeteren.

regionale organisatie in het overleg met de trombosedienst en

Ook de Inspectie voor de Gezondheidszorg houdt zich bezig

verder functioneren de professionele communicatielijnen goed.

met de antistollingsbehandeling, onder meer door het RIVM

De meeste contacten zijn bilateraal.

opdracht te geven onderzoek te laten doen naar de risicofac­

Medial zal het initiatief nemen tot de oprichting van een

toren bij de behandeling. Het rapport hierover is in juli 2010

‘Regiotafel antistolling Kennemerland en Haarlemmermeer

verschenen.[4]

en omstreken’ om door verbetering van de samenwerking te

Afstemming tussen de verschillende disciplines bij de be­

komen tot de noodzakelijke kwaliteitsverbetering. Medial kijkt

handeling is onmisbaar, maar blijkt in de praktijk nog vaak

met belangstelling naar de goede ervaringen met regiotafels

onvoldoende te zijn. In veel gevallen is er wel een zekere mate

elders in het land en vindt dit het juiste middel op het juiste

van samenwerking rond de antistollingsbehandeling maar

tijdstip om de samenwerking in de regio op een hoger plan te

vrijwel altijd is deze bilateraal. De FNT heeft zich tegenover de

brengen.

minister van VWS en de Inspectie gecommitteerd een bijdrage

In het voorjaar van 2011 zal de eerste vergadering van de

te leveren aan het verbeteren van de afstemming tussen alle

‘Regiotafel antistolling’ in Haarlem plaatsvinden. Uitgenodigd

betrokken zorgverleners en instanties.

worden vertegenwoordigers van maatschappen, huisartsen,

Daarom is de FNT samen met het Instituut voor Verantwoord

verpleeg- en verzorgingshuizen, apotheken, tandartsen,

medicijngebruik (IVM) het project ‘Ketenontwikkeling antistol­

thuiszorg en overige instellingen. Naast overleg over de state

lingsbehandeling’ gestart. Uit een landelijk draagvlakonderzoek

of the art zullen ook de zo belangrijke organisatiorische en

onder sleutelfiguren is gebleken dat flinke verbeteringen in de

communicatieaspecten op de agenda staan. Het IVM verleent

trombosezorg noodzakelijk en realiseerbaar zijn. Dit vereist

ondersteuning bij het opzetten van de Regiotafel.

Referenties



1. Federatie Nederlandse Trombosediensten. De kunst van het doseren.

2006: www.knmp.nl.

& Pharmacotherapy, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences,

Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-

3. HARM-wrestling rapport 2009: www.knmp.nl.

antagonisten. Voorschoten: FNT, 2010 (met als basis de ACCP- en

4. Lambooij MS, Drewes HW. Risico’s en gebrekkige afstemming in de

CBO-richtlijn 2008): www.fnt.nl. 2. Leendertse et al. Hospital admissions related tot medication (HARM). Een prospectief, multicenter onderzoek naar geneesmiddelgerelateerde ziekenhuisopnames. Utrecht: Division of Pharmacoepidemiology

130

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

trombosezorg. Bilthoven: RIVM, 2010 (RIVM-rapport 260242001): www.rivm.nl. 5. Keten trombosezorg nog niet sluitend. Den Haag: Inspectie voor de Gezondheidszorg, 2010: www.igz.nl.

Interview

Th. Vos

Streeklab streeft naar het optimaliseren van de diagnostische processen met name door mechanisering en automatisering In gesprek met dr. Ed IJzerman, directeur van het ­Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid Kennemerland Dr. E.P.F. (Ed) IJzerman is sinds 1992

weg dat veel bacteriën vóór aankomst al

als arts-microbioloog verbonden aan het

dood waren. Ed IJzerman: “Een labo­

Streeklaboratorium voor de Volksge-

ratorium dichtbij bleek belangrijk, niet

zondheid Kennemerland en vanaf 1999

alleen vanwege de houdbaarheid van het

is hij er directeur. “De basis van het

afgenomen materiaal, maar ook omdat er

Streeklab, zoals het gewoonlijk genoemd

behoefte kwam aan persoonlijk contact

wordt, werd al gelegd aan het eind van

tussen de labdeskundige en de inzender.”

de negentiende eeuw”, vertelt hij. “Toen in 1898 het duinwaterleidingbedrijf werd

Groei aan de Nieuwe Gracht

opgericht, wilde men het drinkwater

Vanaf 1937 was het laboratorium ge­

zowel chemisch als bacteriologisch laten

vestigd in het pand van de GGD aan de

onderzoeken. Ook het pomp- en putwater

Nieuwe Gracht 124 (nu het advocaten­

van percelen die niet op de gemeentelijke

kantoor Pot Jonker). In 1951 was het

waterleiding waren aangesloten, werd

contract tussen het Rijk en de gemeente

gecontroleerd. Dat gebeurde aanvankelijk

pathologische anatomie voor de ge­

Haarlem tot stand gekomen waardoor het

door de directeur van het waterleiding-

meente Haarlem en omstreken zou gaan

laboratorium ‘Streeklaboratorium voor

bedrijf; vanaf 1911 was er sprake van

behartigen in een streeklaboratorium

de Volksgezondheid’ werd. Het Rijk eiste

een ‘laboratorium voor pathologische

bij de in 1918 ingestelde Gemeentelijke

daarbij dat voor de dagelijkse leiding van

bacteriologie’.”

Gezondheidsdienst. Het oprichten van

bacteriologie en serologie een arts-bacte­

streeklaboratoria gebeurde elders in den

rioloog werd aangesteld. IJzerman: “Het

In 1928 nam het toenmalige gemeen­

lande veelal pas na de Tweede Wereld­

Streeklab moest vanaf dat moment alle

tebestuur een belangrijke en vooruit­

oorlog. Tot die tijd was er één groot

diagnostische bacteriologie gaan verrich­

strevende beslissing.[1] Het stelde een

centraal laboratorium voor bacteriologie

ten die nodig was voor de in de toenma­

bacterioloog-seroloog-patholoog-anatoom

in Utrecht (het latere RIVM) waar alle

lige Besmettelijkeziektenwet genoemde

aan die zowel de bacteriologie, als de

artsen en andere belanghebbenden hun

aandoeningen en voor tuberculose, plus

materiaal voor bacteriologisch onderzoek

de serologische diagnostiek voor lues (sy­

konden insturen. En hoe centraal dit ook

filis), een van de belangrijkste geslachts­

was en hoe goed de verbindingen via de

ziekten. Het lab kreeg als regio ‘Haarlem

­Linnaeus Medisch Journaal. Contact via e-mail:

nachtposttreinen ook waren, een deel van

en omgeving’ toegewezen: de Haarlem­

­[email protected]. Foto’s: Myung Beekman.

het materiaal was toch zo lang onder­

mermeer, de Bollenstreek ten zuiden

Th. Vos werkt in het KG als medisch biblio­ thecaris en redactiesecretaris van het

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

131

Laag antibioticagebruik IJzerman: “In Nederland is de medische microbiologie een volwaardig medisch specialisme dat goede contacten onder­ houdt met andere medisch specialismen. De artsen-microbioloog maken daarom ook deel uit van de medische staven van de drie ziekenhuizen waarvoor wij werken. Dat is een groot verschil met de ons omringende landen. Wij leveren een consultatie bij onze rapportages. In België, Duitsland en Frankrijk worden in de meeste gevallen puur uitslagen gele­ verd aan de behandelend specialist die vervolgens op eigen expertise antibiotica voorschrijft. Dit leidt zichtbaar tot wild­ groei. Samen met Scandinavië hebben wij in ons land het laagste antibioticage­ bruik ter wereld en daardoor een relatief van de stad tot en met Sassenheim, de

dam, Alkmaar en Den Haag en het heeft

beperkt resistentieprobleem. Toch wordt

kuststrook met IJmuiden, Beverwijk en

momenteel een adherente bevolking van

de waarde van de medische microbiologie

Heemskerk en naar het oosten Halfweg.

ruim 500.000 mensen. Aan het lab is

vaak onderschat en dat stoort me wel

Door deze ontwikkelingen groeide het

een brede academische staf (medisch en

eens: de ziekenhuizen beschouwen ons

aantal onderzoeken en intensiveerde zich

wetenschappelijk) verbonden, bestaande

tóch als ‘een kostenpost’. Intussen stellen

het contact tussen inzenders en lab, zoals

uit vijf artsen-microbioloog, een arts-

wij hoge eisen aan onszelf. We zijn als

ook de bedoeling was. In 1979 werd

infectieziekten, een parasitoloog, een mo­

Streeklab voorbereid op een marktge­

het pand aan de Nieuwe Gracht grondig

leculair bioloog en twee epidemiologen.

richte toekomst, we hebben een compleet

verbouwd en geheel in gebruik genomen

Ook de hele bedrijfsvoering (calculeren,

kwaliteitssysteem perfect op orde en

door het Streeklab en de pathologie. De

factureren, rappelleren) werd van de ge­

zijn daarvoor gecertificeerd. Wij streven

GGD-functies werden elders onderge­

meente overgenomen en daarvoor werd

ernaar onderzoek dat nu voor veel geld

bracht. De apparatuur werd gemoderni­

een eigen boekhouding opgezet. Sinds

aan academische centra of het RIVM

seerd en er werden nieuwe onderzoeks­

een jaar is Willem van Straten hoofd

moet worden uitbesteed, zelf te gaan

technieken aan het arsenaal toegevoegd.”

bedrijfsvoering. Er werken nu in totaal 90

doen en we bewandelen een lean-traject

mensen in 75 fte.

om de kostprijs te drukken. We zijn altijd

Belangrijke klinisch consultatieve rol

Van de drie ziekenhuizen waarvoor

op zoek naar externe partijen om mee

In 1993 verhuisde het lab naar het

het lab werkt, zijn er twee topklinisch

samen te werken en zijn al in verschillen­

terrein van het Kennemer Gasthuis in

opleidingsziekenhuis (KG en SZ) en zij

de samenwerkingstrajecten verbonden,

Schalkwijk, waarbij de parasitologie werd

omvatten alle specialismen en een aantal

bijvoorbeeld met de GGD Kennemerland,

uitgebreid en de moleculaire biologie

subspecialismen. In alle ziekenhuizen

met Medial (op het gebied van het auto­

aan het takenpakket werd toegevoegd.

wordt medisch-wetenschappelijk onder­

matiseringssysteem, de infectieziektense­

Twee jaar later, in 1995, dienden de

zoek gedaan en bovendien zijn er meer­

rologie, de analytische ondersteuning van

drie ziekenhuisorganisaties uit de regio

dere topklinische functies aan verbonden

de parasitologie en moleculaire diagnos­

bij de gemeente Haarlem een verzoek

zoals dialysecentra, een centrum voor de

tiek, transport van materialen) en met

in om het ‘medisch microbiologisch lab’

behandeling van brandwonden en een

de afdelingen pathologie van het KG en

(MML) te mogen overnemen. Dit leidde

soa-polikliniek. Ook binnen het Streeklab

het SZ (voor de moleculaire diagnostiek).

in 1997 tot privatisering van het lab

zelf wordt wetenschappelijk onderzoek

Naar aanleiding van de nauwe samen­

dat werd ondergebracht in de ‘Stichting

uitgevoerd, zowel zelfstandig als in parti­

werking in een aantal grote pneumokok­

Streeklaboratorium voor de Volksgezond­

cipatie met de ziekenhuizen.

kenonderzoeksprojecten gecoördineerd

heid Kennemerland’ met als stakehol-

Behalve voor de ziekenhuizen verricht het

vanuit het Spaarne Ziekenhuis (CAPITA,

ders het Kennemer Gasthuis (KG), het

laboratorium ook alle microbiologische en

MINOES, OKIDOKI, PINO, PIM), is het

Spaarne Ziekenhuis (SZ) en het Rode

serologische onderzoeken voor verpleeg­

Streeklab sinds maart 2009 partner in

Kruis Ziekenhuis (RKZ). De regio van het

huizen, huisartsen, verloskundigen en

het wetenschapsbureau van het Linnae­

Streeklab wordt begrensd door de regio’s

andere instellingen voor gezondheidszorg

usinstituut, het gezamenlijke ‘leerhuis’

van de streeklaboratoria van Amster­

in de regio.

van het KG en het SZ.”

132

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

Landelijk Legionella-brononderzoek

conclusie van het AMC-expertiseteam dat

“Een nationale referentiefunctie is het

door het Westfries Gasthuis te hulp was

Legionella-brononderzoek dat wij voor

geroepen om de tot op dat moment nog

GGD’en uitvoeren. Door onze in de loop

onbegrepen uitbraak te onderzoeken.

der jaren opgebouwde expertise zijn wij

De epidemie van Bovenkarspel zette een

in 2006 door het RIVM gevraagd refe­

belangrijke ontwikkeling in gang op het

rentiecentrum te worden. In 1996 begon

gebied van de diagnose en preventie

arts-infectieziekten Jeroen den Boer,

van Legionella-besmetting. Ieder bedrijf

destijds voltijds aangesteld bij de GGD

met een complex waterleidingsysteem

te Haarlem, in samenwerking met ons

werd verplicht een Legionellabeheersplan

met Legionella-onderzoek nadat hij in het

op te stellen. In samenwerking met de

kader van de meldingsplicht op de hoogte

GGD Haarlem hebben wij van 2002 tot

was gebracht van een patiënt op de IC

2006 een landelijk project bronopsporing

nen enkele minuten kan aangeven: het

van het KG met de ‘veteranenziekte’. Hij

uitgevoerd. De overheid wenste na afloop

is die bacterie. Dat scheelt tijd want de

bleek de besmetting te hebben opgelopen

op basis van de positieve resultaten dit

klassieke biochemische determinatie kost

in een sauna hier in de buurt en uit het

project structureel te maken. Het RIVM

8 uur. De voedingsbodems (nieuwe en

patiëntenarchief van de GGD bleek dat in

wees ons op contractbasis landelijk het

geïncubeerde) worden automatisch naar

de zes voorafgaande jaren 5 andere pati­

bronopsporingsonderzoek toe waardoor

de werktafels en weer verder getranspor­

ënten waren gemeld die allen deze sauna

het Legionella-onderzoek voor ons in een

teerd en dat scheelt ook nog eens veel

bezocht hadden. In het Streeklab waren

stroomversnelling kwam en is uitgegroeid

loopwerk. Of, zoals de firma Kiestra het

nog enkele van de Legionella-stammen

tot een van onze twee belangrijke onder­

uitdrukt: ‘It’s the sample that moves’ en

van deze patiënten aanwezig en deze

zoekslijnen. De tweede is de parasito­

niet de analist. Een groot voordeel van

bleken overeen te komen met de stam

logie waarvoor wij door de Nederlandse

dit systeem is verder de uniformiteit in

van de KG-patiënt. De sauna werd ‘be­

Vereniging voor Parasitologie erkend

werkzaamheden, wat een grotere kwa­

monsterd’ en inderdaad: het water in een

zijn als nationaal referentiecentrum voor

liteitsgarantie geeft. Het is duidelijk dat

voetenbadje bleek de bacterie te bevat­

klinisch-diagnostische parasitologie. De

dit systeem op den duur ook economi­

ten. Samenvattend: in 6 jaar tijd waren 6

drijvende kracht hierachter is Theo Mank,

sche vruchten gaat afwerpen omdat veel

besmettingen geregistreerd, waarvan er

onze parasitoloog.”

handwerk door machines wordt overge­ nomen en de beoordeling van kweken in

2 dodelijk afliepen, maar wellicht was dit maar het topje van een ijsberg. Over de

Automatisering bacteriologie

deelbepalingen kan worden opgesplitst.

casus werd gepubliceerd in The Lancet.

De trots van het Streeklab is de zoge­

In feite is het nu zelfs mogelijk het

Wat begon als een ‘interessante hobby’

naamde Kiestrastraat die in 2008 werd

uitvoerende werk in het lab te doen en

(het Legionella-onderzoek nieuw leven in­

geïmplementeerd. Het Streeklab was

het aflezen, denken en beslissen elders,

blazen), zou uitgroeien tot een bijzondere

daarmee het derde lab ter wereld dat dit

bijvoorbeeld in het ziekenhuis.” (zie ook

expertise. Er werd een trial opgezet met

systeem voor gerobotiseerd bacterio­

het uitvoerige artikel van Van Straten,

betrekking tot de diagnostische waarde

logisch onderzoek in gebruik nam. “De

Ligtvoet en Diederen hierover elders in

van de urineantigeentest waarvoor een

bacteriologie werd lang beschouwd als

dit nummer). “De implementatie van

aios uit het AMC – die ook met dit onder­

eigenlijk niet te automatiseren en bleef

de Kiestrastraat is voor ons een belang­

werp bezig was – belangstelling toonde.

daardoor sterk ‘ambachtelijk’ met veel

rijke investering in en anticipatie op de

Nog voor contact met hem tot stand

handwerk”, vertelt Ed IJzerman. “Het

toekomst”, aldus IJzerman, “een initiatief

kwam, vond tijdens de Westfriese Flora in

leek immers onmogelijk om het à vue,

waarvan wij veel verwachten, zowel labo­

Bovenkarspel de in Nederland bekendste

met het menselijk oog beoordelen van

ratoriumtechnisch als economisch.”

uitbraak van Legionella plaats (1999).

platen, mechanisch na te bootsen. Het

Ruim 200 mensen werden tijdens deze

Kiestrasysteem maakt gebruik van een

epidemie ziek, 32 overleden aan de ge­

hoge kwaliteit digitale fotografie waar­

volgen van legionellose veroorzaakt door

door het live beoordelen van voedings­

Referenties

besmet water uit een whirlpoolshowmo­

bodems vervangen kon worden door het

1. Zie ook de website www.streeklabhaarlem.

del. Twee zieke Florabezoekers kwamen

‘schouwen’ van digitale beelden daarvan.

nl > wie zijn wij? > historie en de publicatie

in het KG en in het SZ terecht. Bij ons

Voor het determineren van bacteriën kan

van S.E. Besse et al. (red.): Jubileumboek

werd de urnineantigeentest gedaan en

de massaspectrometer aan het systeem

die bleek positief: zij waren besmet met

worden gekoppeld die de kolonie op een

Legionella pneumophila. Deze bevin­

herbruikbaar onderzoeksplaatje kan

ding kwam overeen met de uiteindelijke

laten uiteenvallen in eiwitten en bin­

ter gelegenheid van het 50-jarig bestaan van de Gemeentelijke Geneeskundige- en Gezondheidsdienst te Haarlem: 1 augustus 1918-1968. S.l. [Haarlem]: s.n., [1968].

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

133

B.M.W. Diederen

Resistentieproblematiek: van plofkip tot superbacterie Inleiding

schatting 8000 mensen aan een infectie veroorzaakt

Bacteriën zijn in grote aantallen in het menselijk li­

door resistente bacteriën [1].

chaam aanwezig en de meeste daarvan delen zich elke 20 minuten. Daardoor hebben ze een groot vermogen

ESBL-vormende bacteriën

zich aan te passen aan veranderende omstandigheden

ESBL-producerende bacteriën zijn bacteriën van ver­

en bedreigingen. Dit is voor de mens het duidelijkst

schillende soorten, met name de Escherichia coli en de

merkbaar bij verworven resistentie voor antibiotica. Het

Klebsiella pneumoniae. Zij maken enzymen (extended

lastige van bacteriën is dat hun DNA niet alleen ‘van

spectrum bèta-lactamases) die de werkzame stof­

ouder op kind’ overgaat, maar dat ook buren regelma­

fen in bepaalde antibiotica afbreken. Hierdoor is een

tig stukjes DNA uitwisselen, waardoor resistentiegenen

infectie met ESBL-vormende bacteriën veel lastiger te

zich heel snel kunnen verspreiden. Antibioticumresis­

behandelen. Onderzoek uitgevoerd in het Streeklabo­

tentie is nog steeds met name een probleem binnen

ratorium voor de Volksgezondheid Kennemerland laat

ziekenhuizen, waar de vatbaarste patiënten en het

zien hoe snel deze verspreiding van ESBL-vormende

hoogste antibioticagebruik geconcentreerd zijn. Een

E.coli-bacteriën toeneemt [2]: in de eerste lijn zien we

antibioticum waar een bacterie resistent voor is, zal

een stijging van 1,1% in 2005 naar 3,2% in 2009, en in

de proliferatie van zo’n bacterie bevoordelen (selectie

de ziekenhuizen van 1,9% in 2005 naar 4,8% in 2009

door antibiotica) en door de vele fysieke contacten van

(figuur 1). Op sommige afdelingen, zoals de afdeling

ziekenhuismedewerkers met hun patiënten kunnen

urologie en de ICU, liggen de prevalenties het hoogst:

bacteriën van patiënt op patiënt worden overgedragen

respectievelijk 13,2% en 7,8% (figuur 2). In figuur 1 is

(kruistransmissie). Resistentie vormt een steeds groter

te zien dat zowel in de eerste als in de tweede lijn deze

wordend probleem. In de EU sterven elk jaar naar

significante toename waarneembaar is, en dat deze toename volledig parallel loopt. Daaruit kunnen we

Proportion of ESBL positive strains in the Haarlem region E. coli

prevalence of ESBLs (%)

7,0 6,0

K. pneumoniae

primair in de open gemeenschap verspreidt en niet, zoals voorheen gebruikelijk, enkel in de ziekenhuizen.

ESBL-vormende bacterie in kippenvlees

Outpatient setting Hospital setting

5,0

afleiden dat dit resistentiemechanisme zich bij E.coli

Het RIVM maakte onlangs bekend dat begin dit jaar in

4,0

Nederland iemand is bezweken aan een ESBL-vormende

3,0

E. coli die waarschijnlijk zijn oorsprong heeft in kip­

2,0

penvlees. Een 85-jarige vrouw overleed in januari aan bloedvergiftiging door ESBL-vormende E. coli nadat

1,0

ze in het ziekenhuis was opgenomen met een urine­

0,0

n= n=

2005

2006

2007

2008

2009

2005

2006

2007

2008

2009

2565 2847

2861 3036

3238 2919

3876 3032

4236 3182

247 510

318 588

377 553

399 611

470 587

weginfectie. Er bestaat een merkwaardige paradox ten aanzien van het antibioticagebruik in Nederland. Bin­ nen Europa worden nergens zo weinig antibiotica aan mensen voorgeschreven als bij ons, maar bij dieren is

Figuur 1.

Nederland juist koploper. Vleeskuikens zitten in grote hoeveelheden in stallen opeengepakt en na gemiddeld Dr. B.M.W. Diederen is als arts-microbioloog verbonden aan het

134

42 dagen zijn ze reeds ‘slachtrijp’. Overigens veroor­

Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid Kennemerland te

zaakt deze ongehoord snelle groei vaak problemen.

Haarlem. Contact via e-mail: [email protected].

Vleeskuikens lopen het risico letterlijk dood te groeien,

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

worden nu geregeld varianten gevonden die naast ESBL ook carbapenemase-enzymen produceren waardoor resistentie voor vrijwel alle antibiotica is ontstaan. Re­ cent was er veel media-aandacht voor de zogenaamde superbacterie. Deze bacterie maakt een enzym met de naam NDM-1 (New Delhi-metallo-bèta-lactamase of NDM-1) aan en heeft tot nog toe tot 50 mensen in Groot-Brittannië ziek gemaakt. Een aantal van hen zou door de bacte­ rie zijn overleden. De ‘superbacterie’ zou ook al in de Verenigde Staten, Canada, Australië en Nederland zijn opgedoken. Onderzoekers bekeken de Britse geval­ len en ontdekten dat de bacterie zich in ziekenhuizen al van patiënt tot patiënt wist te verspreiden. Deze resistente bacteriën komen zeer frequent voor in India en Pakistan. Ze worden van daaruit meegenomen door buitenlanders die vooral naar deze landen gaan om er een goedkope cosmetische behandeling te ondergaan in ziekenhuizen met slechte hygiënische omstandigheden. De mogelijkheden om infecties door organismen die carbapenemases produceren te behandelen, zijn zeer beperkt. De meeste isolaten zijn uitsluitend gevoelig Figuur 2. Prevalentie van ESBL-vormende bacteriën.

voor tigecycline en colistine.

vandaar de naam ‘plofkip’. Als bron voor ESBL-bacteriën

Ten slotte

werd al veel eerder de intensieve veehouderij genoemd,

De opkomst en diversiteit van ESBL- en carbapene­

maar bewijs ontbrak. Onderzoek van het RIVM, begin

mase-producerende stammen vormen een bedreiging

dit jaar, wijst uit dat maar liefst 94% van het ver­

voor de gezondheidszorg, temeer omdat op korte

kochte rauwe kippenvlees in Nederland besmet is met

termijn voor deze bacteriën geen nieuwe klassen van

ESBL-vormende E. coli. Ook in het Streeklaboratorium

antibiotica op de markt verwacht worden. Het huidige

is gekeken naar het voorkomen van ESBL-vormende

grootschalige gebruik van antibiotica in de dierhoude­

micro-organismen en andere multiresistente gramne­

rij bij, voor het overgrote deel, gezonde dieren is niet

gatieve staven in kippenvlees: in bijna de helft werden

langer te accepteren. Adequate detectie in microbiologi­

ESBL-vormende E. coli gevonden [3]. Wat opviel, is dat

sche laboratoria en naleving van ziekenhuishygiënische

er geen enkele andere multiresistente gramnegatieve

maatregelen is cruciaal om verspreiding in Nederlandse

staaf werd gevonden anders dan ESBL-vormende. De

zorginstellingen te voorkomen. Echter, ik verwacht dat

hoeveelheid bacteriën in het kippenvlees was erg laag:

we de toename van de resistentieproblematiek wellicht

de meerderheid van de kweken werden pas positief na­

enigszins kunnen afremmen, maar zeker niet kunnen

dat de stukjes vlees in een zogenaamd ophopingsmedi­

stoppen.

um werden geïncubeerd. Wat opvalt uit ander onder­ zoek is dat de gevonden ESBL-vormers vaak verwant

Referenties

zijn aan de typen die bij mensen voorkomen. Het is

1. Kluytmans J, Vandenbroucke-Grauls C, van der Meer JW.

daarom zeer aannemelijk dat mensen rechtstreeks door contact met kippenvlees besmet raken.

Behandelingsmogelijkheden? Voor infecties veroorzaakt door ESBL-producerende bacteriën gelden carbapenems, zoals imipenem, meropenem en ertapenem, als belangrijkste en vaak laatste redmiddel. Maar nu blijken gramnegatieve bac­

Antibiotica-resistentie: maatregelen hoognodig. Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154:A2261. 2. Malipaard C, Yzerman E, van der Aar M, Euser S, Diederen B. A parallel increase of ESBL producing Enterobacteriaceae in the hospital and outpatient setting in the Haarlem region, The Netherlands. J Hosp Infect 2010;76:S72. 3. Bruin J, van der Aar M, Diederen B. Prevalence of highly resistant Enterobacteriaceae including ESBLs in retail meat. J Hosp Infect 2010;76:S69.

teriën ook deze laatste horde genomen te hebben: er

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

135

B.L. Herpers, arts-microbioloog

Biochemische hepatitis: denk aan EBV- en CMV-infectie Inleiding

asymptomatische infectie tot de ontwik­

ook bij reactivering vanuit de latente

Bij een patiënt met verhoogde lever­

keling van Burkitt-lymfomen.

fase, bijvoorbeeld bij zwangerschap en

enzymen wordt, naast medicijn- en al­

Het meest typische beeld van een acute

lactatie. Op deze manier raken baby’s en

coholintoxicatie, vaak het eerst gedacht

EBV-infectie is mononucleosis infectiosa,

jonge kinderen al vroeg geïnfecteerd. De

aan hepatitisvirussen A, B en C als het

duidend op de atypische lymfocyten

IgG-seroprevalentie van CMV neemt dan

om virale verwekkers van hepatitis gaat.

die gezien worden in het bloedbeeld

ook met name snel toe bij peuters.

Deze virussen geven niet alleen een

(figuur 1). Het klinisch beeld begint

stijging van alanine aminotransferase

met malaise, hoofdpijn en subfebriele

Het klinische beeld bij acute CMV-infectie

(ALAT) en aspartaat aminotransferase

temperatuur. Daarna ontwikkelt zich het

varieert sterk en is afhankelijk van de

(ASAT), maar ook geelzucht door stijging

typische beeld van lymfadenitis in de

geïnfecteerde gastheer. Bij immuuncom­

van de bilirubine.

hals, tonsillitis of faryngitis en atypische

petente personen verloopt de infectie

Hoewel richtlijnen zich na uitsluiting

lymfocytose. Vaak gaat dit gepaard

meestal symptoomloos of met sympto­

van bovengenoemde etiologie al snel op

met vermoeidheid, braken en anorexie,

men vergelijkbaar met mononucleosis

minder frequent voorkomende oorzaken

waarschijnlijk als gevolg van de milde

infectiosa. Bij immuungecompromit­

als hemochromatose, steatose, auto-im­

hepatitis die bij ongeveer 90% van de

teerde patiënten kan de infectie zich in

muun hepatitis en M. Wilson richten [1],

patiënten wordt gevonden. De milt is

elk orgaan openbaren. Bij aidspatiënten

blijven twee herpesvirussen onderbe­

in veel gevallen vergroot, maar een

en patiënten die een transplantatie heb­

licht: het Epstein-Barrvirus (EBV) en het

vergrote lever of geelzucht wordt minder

ben ondergaan, kan dit onder andere

cytomegalovirus (CMV).

vaak gevonden. Hierbij zijn meestal al­

leiden tot colitis, pneumonitis, myocardi­

leen de transaminasen verhoogd, maar

tis, pericarditis, retinitis en encephalitis.

EBV

in ernstiger infecties kan geelzucht

Bij zwangeren kan de infectie leiden

EBV is wijdverspreid. Het wordt uitge­

optreden. Bij een klein aantal patiënten

tot CMV-pneumonitis, maar het CMV

scheiden door geïnfecteerde personen

presenteert een EBV-infectie zich als

kan ook overgedragen worden op de

die zelf vaak asymptomatisch zijn en

een geïsoleerde hepatitis zonder andere

vrucht, zelfs als de aanstaande moeder

overgedragen via nauw contact met

klinische verschijnselen.

asymptomatisch is. Dit kan leiden tot het

seronegatieve personen. De verschijn­

De acute symptomen van mononucleose

congenitaal CMV-syndroom, met schade

selen van een EBV-infectie variëren van

verdwijnen bij de meeste patiënten na

aan verschillende orgaansystemen bij de

ongeveer 2 weken, maar de vermoeid­

vrucht. Na primo-infectie blijft ook CMV

heid kan langer aanhouden. Na de initi­

in de cellen aanwezig als latente infectie.

ële (primo-)infectie blijft het virus in de

Hoewel mononucleose veroorzaakt door

cellen aanwezig in een latent stadium.

CMV lijkt op EBV-infectie, zijn enkele

Vanuit deze latente status kan het virus

verschillen aan te wijzen. Bij CMV-

reactiveren, met name bij immuunge­

infectie staan systemische symptomen

compromitteerde patiënten.

als koorts meer op de voorgrond dan vergrote lymfklieren en milt, met name

CMV

bij volwassenen. Bij kinderen met CMV

Figuur 1. Drie atypische lymfocyten bij

Ook CMV is wijdverspreid en wordt op

komen deze symptomen wel vaker voor.

actieve EBV-infectie.

dezelfde manier als EBV overgedragen:

Faryngitis met exsudaat wordt vooral bij

via nauw contact. CMV wordt via diverse

EBV gezien.

wegen uitgescheiden: via het baringska­

Bij het beeld van CMV-mononucleose

gezondheid Kennemerland te Haarlem. Contact

naal, de moedermelk, speeksel en urine.

worden vaak mild gestegen transamina­

via e-mail: [email protected].

Dit gebeurt bij primo-infectie, maar

sen gezien, zonder stijging van alkalisch

Dr. B.L. Herpers is als arts-microbioloog verbonden aan het Streeklaboratorium voor de Volks-

136

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

fosfatase of bilirubine. Deze zijn alleen in sporadische, ernstige infecties verhoogd. Een zeldzame complicatie van CMVhepatitis is vena porta trombose.

Serologie EBV EBV- en CMV-infectie komen zeer fre­ quent voor, met name bij kinderen en adolescenten. De IgG-seroprevalentie in Nederland voor beide virussen bedraagt 50-80%, afhankelijk van etniciteit en woongebied. Het frequente voorkomen maakt dat bij deze groep aan EBV- en CMV-infectie gedacht moet worden in de differentiaaldiagnose bij gestegen transaminasen. Voor een primo-infectie

Figuur 2. Serologisch verloop van EBV-antistoffen. (VCA = viral capsid antigen; EBNA

is serologie hiervoor aangewezen.

= EBV nuclear antigen).

Bij acute EBV-infectie worden door polyklonale B-celstimulatie heterofiele antistoffen aantoonbaar in de reactie van Paul-Bunnell. Deze test is met name geschikt voor volwassenen, daar hij bij kinderen vaak fout-negatief is. Omdat de test bij volwassenen tot een jaar na acute infectie positief kan blijven, kan hij daar ook fout-positief zijn. Daarom wordt ook gekeken naar antistoffen te­ gen specifieke onderdelen van het EBVvirion. Het verloop van de EBV-serologie representeert daarmee de productie van verschillende epitopen in de verschil­ lende fasen van de infectie. In het begin van acute EBV-infectie worden IgM- en wat later IgG-antistoffen gericht tegen het viral capsid antigen

Figuur 3. Serologisch verloop van CMV-antistoffen.

(VCA) (figuur 2). Deze antistoffen kun­ nen enkele weken aantoonbaar blijven

voor heterofiele antistoffen en anti-

tie in het recente verleden, waarbij het

en hebben een hoge sensitiviteit (97%)

VCA-IgM en -IgG gevonden worden. De

IgM nog niet verdwenen is, maar het IgG

en specificiteit (94%) voor mononu­

positieve anti-EBNA-IgG duidt echter op

al wel positief is. In sommige gevallen

cleosis infectiosa. Na 6 tot 12 weken

een doorgemaakte, latente infectie.

is het wel noodzakelijk om het onder­ scheid hiertussen te kunnen maken. Bij

zal de infectie uitdoven en overgaan in een latente infectie. Op dat moment

CMV

verdenking op acute CMV-infectie bij

produceert het virus EBV nuclear antigen

Bij een acute CMV-infectie volgt na 2-3

een zwangere is dit namelijk van belang

(EBNA) en de opkomst van anti-EBNA-

weken IgM-productie (figuur 3). Na 4-6

voor de risico-inschatting op congeni­

IgG representeert de overgang van ac­

weken zal IgG aantoonbaar zijn, hetgeen

tale CMV-infectie. In deze situatie biedt

tieve infectie naar latente infectie. Deze

duidt op het uitdoven van de infectie. Na

de IgG-aviditeit uitkomst. Naarmate de

antistoffen blijven in principe levenslang

6-8 weken verdwijnt het IgM, terwijl het

infectie vordert, zal de aviditeit ofwel

aantoonbaar, maar kunnen uiteindelijk

IgG in principe levenslang aantoonbaar

bindingssterkte van IgG-antistoffen

onder de detectiegrens komen als de

blijft. Bij reactivering vanuit de latente

toenemen door ‘gene rearrangement’

B-cellen die deze antistoffen produceren,

fase kan IgM opnieuw aantoonbaar zijn.

van het variabele deel van de immuno­

onvoldoende gestimuleerd blijven.

In zulke gevallen zijn zowel IgM als IgG

globulines. Een lage aviditeit duidt op

Bij reactivering vanuit de latente infectie

aantoonbaar. Reactivering is daarmee

een infectie in het recente verleden, een

kunnen opnieuw positieve resultaten

moeilijk te onderscheiden van een infec­

hoge op infectie in het verre verleden.

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

137

Reactivering kan leiden tot CMV-ziekte

antistoffen kunnen positief zijn bij CMV-

een nieuw monster dat 2-3 weken later

bij immuungecompromitteerde patiën­

infectie, terwijl CMV-IgM positief kan

is afgenomen. De opkomst van anti-EB­

ten. In zulke gevallen draagt serologie

zijn bij EBV-infectie. Als er gelijktijdig

NA-IgG of CMV-IgG geeft dan aan welke

niet bij aan diagnostiek, maar kan een

antistoffen aantoonbaar zijn die duiden

van de twee virussen de actieve infectie

virale load bepaald worden door middel

op een in het verleden doorgemaakte

heeft veroorzaakt.

van PCR. Bij EBV speelt dit met name bij

infectie (anti-EBNA-IgG of CMV-IgG-

transplantatiepatiënten.

antistoffen met hoge aviditeit) is de interpretatie geen probleem. Als voor

Probleem bij EBV- en CMV-serologie

beide virussen echter geen aanwijzingen

Referenties

Een moeilijk aspect aan EBV- en CMV-

aanwezig zijn voor doorgemaakte infec­

1. American Gastroenterological Association

serologie is het ‘meelopen’ van IgM

tie, kan het onderscheid tussen EBV- en

medical position statement: evaluation

gericht tegen het ene virus bij actieve

CMV-infectie alleen maar worden ge­

of liver chemistry tests. Gastroenterology

infectie met het andere. Anti-VCA EBV-

maakt door de serologie te vervolgen in

2002;123(4):1364-6.

Meer informatie over Aldara™ crème Aldara™ crème (imiquimod) verkorte productinformatie. Samenstelling: Aldara™ crème bevat 5 mg imiquimod per 100 mg crème (5%). Elk sachet bevat 12,5 mg imiquimod en de volgende hulpstoffen: isostearinezuur, benzylalcohol, cetylalcohol, stearylalcohol, zachte witte paraffine, polysorbaat 60, sorbitanstearaat, glycerol, methylhydroxybenzoaat, propylhydroxybenzoaat, xanthaangom, gezuiverd water. Werking: Imiquimod verandert de immunologische reactie. Bij klinisch onderzoek werd inductie van cytokinen, waaronder interferon-alfa, aangetoond na applicatie van imiquimod op genitale wratten. Imiquimod vertoont geen directe antivirale activiteit. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor imiquimod of één van de actieve hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen algemeen: Vermijd contact met ogen, lippen en neusgaten. De toepassing van een occlusief verband wordt afgeraden. Imiquimod crème kan mogelijk exacerbaties van inflammatoire huidaandoeningen veroorzaken. Niet gebruiken tot huid is genezen van eerdere medicamenteuze of chirurgische behandelingen. Indicatie sBCC: kleine superficiële basaalcelcarcinomen bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening sBCC: 6 weken lang, 5 maal per week, voor het slapen gaan, crème aanbrengen op het te behandelen gebied, inclusief een centimeter huid rondom de tumor, tot crème ingetrokken is. Circa 8 uur laten inwerken, daarna de crème met milde zeep en water afwassen. Eén zakje per behandeling. Een rustperiode is mogelijk bij lokale huidreacties. 12 weken na afloop van de behandeling, dient de respons geëvalueerd te worden. Waarschuwingen en voorzorgen sBCC: niet gebruiken binnen 1 cm van oogleden, neus, lippen of haarlijn. Er is een verband tussen clearance rate en intensiteit van lokale huidreacties. Een rustperiode van enkele dagen tot huidreacties zijn afgenomen, is mogelijk. Geen klinische ervaring bij immuungecompromitteerde patiënten of recidiverende of eerder behandelde BCCs. Bijwerkingen sBCC: lokale huidreacties (28%), waaronder erytheem, huiderosie, schilfering en korstvorming. Systemisch: rugpijn (1%) en griepachtige verschijnselen (0,5%). Indicatie GW: voor de lokale behandeling van uitwendige genitale en perianale wratten (condyloma acuminata) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening GW: 3 maal per week voor het slapen gaan aanbrengen. Wrijf een dunne laag crème op een schone wrat, laat het 6 tot 10 uur inwerken en verwijder de crème vervolgens met water en milde zeep. Vermijd interne oppervlakken. De hoeveelheid crème in een sachet voor eenmalig gebruik is voldoende voor een huidgebied van 20 cm2. De behandeling met imiquimod dient te worden voortgezet totdat de anogenitale wratten niet meer zichtbaar zijn of gedurende maximaal 16 weken per behandeling. Gemiddelde clearance vrouwen: 8 weken, mannen: 12 weken. Waarschuwingen en voorzorgen GW: De ervaringen met imiquimod crème bij behandeling van onbesneden mannen met wratten rond of onder de voorhuid zijn beperkt. Onbesneden mannen moeten de voorhuid dagelijks terugtrekken en dit huidgebied wassen. Toepassing op inwendige genitale wratten zoals urethrale, intra-vaginale, cervicale, rectale of intra-anale wratten wordt niet aanbevolen. Niet toepassen op open zweren en wonden. Voor seksueel contact plaatsvindt, dient men imiquimod van de huid te wassen. Imiquimod kan de sterkte van condooms en pessaria doen verminderen. Het gebruik daarvan in combinatie met imiquimod crème wordt daarom afgeraden. De patiënt dient het gebruik van alternatieve vormen van anticonceptie te overwegen. Bij immunogecompromitteerde patiënten wordt het herhalen van een behandeling met imiquimod crème niet aanbevolen. Bijwerkingen GW: Lokale huidreacties (34%), waaronder erytheem, huiderosie, excoriatie, schilfering en oedeem. De meeste huidreacties zijn licht tot matig van aard en verdwijnen binnen twee weken nadat de behandeling wordt gestaakt. Systemische reacties, waaronder hoofdpijn (4%), griep-achtige symptomen (1%) en spierpijn (1,5%) zijn tevens beschreven. Indicatie AK: Klinisch typische niet-hyperkeratotische, niet-hypertrofe actinische keratose (AK) op gelaat en hoofdhuid bij immunocompetente volwassenen wanneer de grootte van de laesies en hun aantal de werkzaamheid en/of de aanvaardbaarheid van cryotherapie beperken en andere topicale behandelingsmogelijkheden gecontraïndiceerd of minder geschikt zijn. Dosering en wijze van toediening AK: Behandeling moet worden geïnitieerd en gemonitord door een arts. Imiquimod crème moet gedurende vier weken drie maal per week worden aangebracht (bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag) vóór de gebruikelijke bedtijd en circa 8 uur op de huid worden gelaten. Voldoende crème moet worden gebruikt om de behandelplek te bedekken. Na een behandelingsvrije periode van 4 weken moet de klaring van AK’s worden beoordeeld. Als er nog laesies aanwezig zijn, moet de behandeling nog vier weken worden voortgezet. Totale behandelingsduur (exclusief rustperiode) mag niet langer zijn dan 8 weken. Waarschuwingen en voorzorgen AK: Bij laesies die klinisch atypisch zijn voor AK of bij verdenking van maligniteit, is biopsie noodzakelijk om de juiste behandeling te bepalen. Imiquimod is niet onderzocht voor de behandeling van actinische keratose op de oogleden, aan de binnenzijde van de neusvleugels of oren of op het rode gedeelte van de lippen. Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van imiquimod voor de behandeling van actinische keratose op andere anatomische locaties dan gelaat en hoofdhuid. De beschikbare gegevens over actinische keratose op onderarmen en handen ondersteunen de werkzaamheid in deze indicatie niet en gebruik daarvoor wordt daarom afgeraden. Bijwerkingen AK: de meeste voorkomende reacties jeuk op de aanbrengplaats (14%) en een branderig gevoel op de aanbrengplaats (5%). Ernstig erytheem (24%) en een ernstige vorm van schilferen en korstvorming (20%) zijn erg gebruikelijk. Lokale huidreacties zoals erytheem zijn waarschijnlijk een gevolg van het farmacologisch effect van imiquimod crème. Bijwerkingen algemeen: Er zijn meldingen van gelokaliseerde hypo- en hyper-pigmentatie na behandeling, welke bij sommige patiënten blijvend van aard is. In studies vond men een afname van het hemoglobine, het aantal witte bloedcellen, absolute neutrofielen en plaatjes bij normale uitgangswaarde niet klinisch significant. Bij patiënten met verlaagde uitgangswaarde, niet bestudeerd. Interacties: Interacties met andere geneesmiddelen, met inbegrip van immunosuppressieve middelen, zijn niet onderzocht; dergelijke interacties zullen beperkt zijn dankzij de minimale absorptie van imiquimod crème door de huid. Zwangerschap: Beperkte gegevens beschikbaar; voorzichtigheid is geboden bij voorschrijven aan zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft geen teratogene of embryo-foetotoxische effecten aangetoond. Lactatie: Omdat geen meetbare hoeveelheden (>5ng/ml) kunnen worden gedetecteerd, kan geen advies worden gegeven. Farmaceutische voorzorgen: Bewaren bij een temperatuur onder de 25ºC. Zie volledige productinformatie voor nadere informatie. Afleverstatus: UR. EU/1/98/080/001.

Meda Pharma B.V., Postbus 167, 1180 AD Amstelveen Tel.: (020) 751 65 71, E-mail: [email protected]

Aldara bijsluitertekst EGW - Dermatologie & Venereologie 2.indd 1

138

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

9-2-2009 16:25:27

E.P.F. IJzerman

Legionella-pneumonie: incidentie, diagnostiek en behandeling Samenvatting

het tijdsinterval tussen het begin van

Legionella-bacteriën komen wereldwijd

de ziekteverschijnselen en de start van

voor. Besmetting loopt men op door in­

de behandeling met de juiste antibio­

halatie of aspiratie van de bacterie. Jaar­

tica. Hoewel dat nogal uiteenloopt, ligt

lijks worden ongeveer 200-300 gevallen

volgens sommige studies het sterftecijfer

van Legionella-pneumonie gemeld. De

op meer dan 20%. Wel wordt een da­

werkelijke incidentie is vermoedelijk vele

lende tendens in de mortaliteit waarge­

malen hoger. Diagnostiek berust op het

nomen.[2]

aantonen van de bacterie in respiratoire

Figuur 1. Legionella pneumophila onder

Daarentegen is Pontiac fever, met een

materialen, van antigenen in de urine

de elektronenmicroscoop.

incubatietijd van slechts 1-2 dagen,

of antilichamen in het bloed. Voor orale

een zelflimiterende ziekte die zonder

behandeling zijn de nieuwe macroliden

boven de 60ºC sterft de bacterie af.

behandeling na enkele dagen een spon­

en de fluoroquinolonen geschikt.

In totaal zijn er sinds de ontdekking van

taan herstel te zien geeft. Vermoedelijk

Legionella in 1976 meer dan 40 species

veroorzaken niet levensvatbare bestand­

Inleiding

en 64 serogroepen beschreven. De voor

delen van de bacterie een soort overge­

Legionella-bacteriën zijn waterbacte­

de mens belangrijkste pathogene soort

voeligheidsreactie die zich voornamelijk

riën die in de natuur bij voorkeur leven

is de Legionella pneumophila met 15

presenteert in de vorm van uitbraken

in complexe ecosystemen samen met

serogroepen. Met name serogroep 1 is

met een extreem hoge attack-rate

andere micro-organismen en eencel­

verantwoordelijk voor ongeveer 80-90%

(>90%).

ligen. In dergelijke complexe systemen

van alle gediagnosticeerde infecties.

Besmetting

zijn voldoende voedingstoffen aanwezig en kunnen de Legionellae hun intracellu­

Legionellose

Risico op het oplopen van een Legionel-

laire leven leiden door te parasiteren op

De ziektebeelden die veroorzaakt

la-infectie ontstaat bij aërosolvorming

amoeben en protozoa. Legionella komt

worden door de Legionella spp. worden

van water dat met Legionella is ge­

wereldwijd voor en kan, meestal in lage

samengevat onder de term legionellose.

contamineerd. De gevormde aërosolen

aantallen, geïsoleerd worden uit opper­

Het meest bekende beeld is dat van de

kunnen beladen zijn met Legionella-bac­

vlaktewater en uit grondwater. Ook het

longontsteking, ook wel bekend onder de

teriën of mogelijkerwijs met Legionella-

Nederlandse leidingwater bevat in zeer

naam veteranenziekte. Daarnaast komt

bevattende amoeben. Het inademen van

lage concentraties Legionella-bacteriën.

een acute griepachtige ziekte voor, zon­

deze aërosolen vormt de basis voor het

De meeste waterleiding­netwerken bevat­

der dat er sprake is van een longontste­

optreden van besmetting bij de mens.

ten biofilm waarin amoeben aanwezig

king, die Pontiac fever wordt genoemd.

Wanneer de besmette aërosolen tot diep

zijn en aangevoerde Legionella-bacteriën

Het klinisch beeld van de veteranen­

in de alveoli doordringen, kunnen de

zijn in veel gevallen in staat om deze

ziekte loopt uiteen van een relatief milde

Legionella-bacteriën in contact komen

biofilm te koloniseren. Bij temperatu­

luchtweginfectie tot een ernstige long­

met de alveolaire macrofagen. Door zijn

ren tussen 25-42ºC kan Legionella zich

ontsteking waarvoor tijdige behandeling

van nature intracellulaire levenswijze is

vermenigvuldigen en daardoor met

met de juiste antibiotica noodzakelijk is

Legionella in staat om in de alveolaire

name bij stase van water uitgroeien tot

voor genezing. De incubatietijd bedraagt

macrofagen te overleven en zelfs zich

hoeveelheden die potentieel gevaarlijk

2-10 dagen, hoewel langere incubatietij­

te vermenigvuldigen.[3] Alleen aëro­

zijn voor de mens. Pas bij temperaturen

den niet uitgesloten zijn, zoals gebleken

solen met een diameter kleiner dan 5

is uit het onderzoek naar de epidemie

micrometer kunnen de alveoli bereiken.

van Bovenkarspel.[1] De prognose wordt

Aangezien de overlevingsduur van aëro­

gezondheid Kennemerland te Haarlem. Contact

hoofdzakelijk bepaald door de aanwe­

solen met een dergelijke kleine diameter

via e-mail: [email protected].

zigheid van onderliggend lijden en door

in onverzadigde lucht extreem kort is,

Dr. E.P.F. IJzerman, arts-microbioloog, is directeur van het Streeklaboratorium voor de Volks-

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

139

vindt overdracht naar de mens slechts

fever kan uitsluitend aangetoond worden

ling op de diagnostische mogelijkheden.

plaats onder speciale omstandigheden,

met serologie.

Ook voor deze techniek geldt weer de

waarbij afstand tot de bron, luchtvoch­

Kweek

beperking dat uitvoering plaatsvindt op

tigheid, temperatuur en dergelijke een

De diagnose Legionella-pneumonie wordt

respiratoire monsters terwijl deze slechts

rol spelen. Hierover is relatief weinig be­

definitief bevestigd door isolatie van het

in een minderheid van de gevallen be­

kend. Allerlei bronnen kunnen aanleiding

micro-organisme uit sputum of andere

schikbaar zijn.

geven tot aërosolvorming. De bekendste

respiratoire secreties. In de literatuur

zijn douches, koeltorens, vernevelaars

wordt voor de kweek een gevoeligheid

Therapie

en whirlpools.[4]

van 70% gemeld. Toch wordt de diagnose

Effectieve antimicrobiële therapie voor

Een tweede mogelijke besmettingsroute

in een minderheid van de gevallen door

legionellose is voornamelijk gericht op

is het aspireren van met Legionella

middel van kweek gesteld. Dit is veelal

de intracellulaire locatie van de Legio-

gecontamineerd drinkwater. Dit kan sim­

een gevolg van het ontbreken van spu­

nella-bacterie. Doordat de bacterie zich

pelweg het gevolg zijn van verslikken tij­

tumproductie.

bevindt in de alveolaire macrofagen is hij

dens het drinken van een glaasje water,

Directe immunofluorescentie

beschermd tegen de invloed van allerlei

maar ook tengevolge van het optreden

Met deze techniek worden de Legionella-

extracellulaire antibacteriële factoren

van (micro)aspiratie tijdens chirurgische

bacteriën direct aangetoond in respiratoi­

zoals complement, antilichamen en anti­

ingrepen. In dit kader zijn maagsondes

re monsters met behulp van monoclonale

biotica voor zover deze niet de celmem­

in verband gebracht met het optreden

of polyclonale antilichamen. Het is een

braan passeren.

van nosocomiale Legionella-infecties [5]

snelle diagnostische test, maar die heeft

Aanbevelingen voor de behandeling van

en is microaspiratie als bron beschreven

als nadeel de beperkte gevoeligheid.

legionellose zijn afhankelijk van de ernst

bij patiënten na hoofd-hals chirurgie.[6]

Kruisreacties met andere micro-organis­

bij presentatie. De middelen van keus

Overdracht van mens op mens is nooit

men zijn zeldzaam.

bij orale behandeling zijn de macro­

waargenomen. Hoewel de bacterie zich

Antilichaamdetectie in serum

liden azitromycine of claritromycine

kan vermenigvuldigen in de humane

Een nadeel van serologie is de late

en de fluoroquinolonen ciprofoxacine,

fagocyten is hij blijkbaar niet in staat om

antilichaamrespons die soms weken op

levofloxacine of moxifloxacine.[8] Indien

via de respiratoire weg weer te ontko­

zich laat wachten. Hierdoor is het belang

intraveneuze therapie is geïndiceerd,

men. Dit benadrukt dat de ontmoeting

van de serologie voor de directe pati­

zijn de genoemde quinolonen de meest

tussen de Legionella-bacterie en de

ëntenzorg gering. Seroconversie wordt

geschikte middelen. De toevoeging van

mens een toevallige is en voor beide

uiteindelijk waargenomen bij ongeveer

rifampicine bij ernstige gevallen blijft

partijen onvoordelig.

80% van de patiënten. De specificiteit is

arbitrair.

hoog (96%).

Diagnostiek

Urine-antigeentest

Wanneer een patiënt zich presenteert

Patiënten met een Legionella-pneumonie

De incidentie in Nederland van Legio-

met een longontsteking is het altijd raad­

scheiden een antigeen van het micro-

nella-pneumonie is niet exact bekend.

zaam de mogelijkheid van een Legionella-

organisme uit in de urine. Het aantonen

Jaarlijks worden 200 tot 300 gevallen

infectie in de differentiaaldiagnose op te

van dit antigeen is momenteel de meest

aangegeven en daarvan heeft de helft

nemen. Hoewel specifieke klinische en

gebruikte methode voor het vaststellen

de ziekte in het buitenland opgelopen.

radiologische kenmerken vaak ontbreken,

van een Legionella-infectie. Grote voorde­

[9] Een prospectieve studie uitgevoerd

zijn symptomen als koorts boven 40ºC,

len zijn dat het verkrijgen van urine over

in het Streeklaboratorium in Haarlem

een niet-productieve hoest, verwardheid,

het algemeen simpel is en dat de test al

komt na extrapolatie tot een jaarlijkse

spierzwakte en diarree suggestief. Als

vroeg in het ziektebeeld positief wordt.

incidentie van 1200 voor Nederland.

huisarts is het verder belangrijk om te

De test is gericht op het aantonen van L.

Wanneer we daarentegen uitgaan van

weten dat meer dan de helft van de aan­

pneumophila van serogroep 1 (ongeveer

het gegeven dat ongeveer 5% van alle

gegeven gevallen wordt opgelopen in het

80-90% van de infecties), hoewel kruis­

community acquired pneumonieën wordt

buitenland. De incidentie laat pieken zien

reacties met andere serotypen kunnen

veroorzaakt door Legionella [10], dan

in het voorjaar en in de nazomer.

voorkomen. De specificiteit van de urine­

levert dat een jaarlijkse incidentie op

De diagnose Legionella-pneumonie kan

testen benadert 100%. De sensitiviteit is

van 2500 gevallen.

gesteld worden door het direct aantonen

afhankelijk van de ernst van het klinisch

van de Legionella-bacterie, door kweek,

beeld en varieert van ongeveer 50% tot

Kwetsbare populaties

het aantonen van antigenen (urinetesten)

boven de 90%.[7]

Roken, chronisch longlijden, oudere

en antilichamen (serologie) en ten slotte

Polymerasekettingreactie

leeftijd en het gebruik van immuunsup­

door het met moleculaire technieken aan­

De polymerasekettingreactie waarbij

pressieve middelen zijn onderliggende

toonbaar maken van Legionella-DNA. De

DNA van Legionella-bacteriën wordt

factoren die predisponeren voor het op­

klinisch veel minder belangrijke Pontiac

aangetoond, is een waardevolle aanvul­

lopen van legionellose.[11] In sommige

140

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

Incidentie

studies worden bovendien alcoholgebruik

Referenties



outbreak of Legionnaires’ disease in The

[12] en nierfunctiestoornissen genoemd

1. Lettinga KD, Verbon A, Weverling GJ, et



Netherlands. J Clin Microbiol 2002;40(9):

als risicofactoren.[13]

al. Legionnaires’ disease at a Dutch flower

In het Academisch Medisch Centrum te

show: prognostic factors and impact of the-

Amsterdam is naar specifiekere immu­ niteitsfactoren gekeken in de patiënten­ groep van de Bovenkarspelepidemie. Zo is onderzoek gedaan naar verschillen in interferon-γ na stimulatie door lipopo­ lysacchariden. De resultaten van dit

3232-6. 8. Edelstein PH. Chemotherapy of Legion-

rapy. Emerg Infect Dis 2002;8(12):1448-

naires’ disease with macrolide or quinolone

54.

antimicrobial agents. In: Legionella. Wash-

2. Benin AL, Benson RF, Besser RE. Trends in legionnaires disease, 1980-1998: declining

ington DC: ASM Press, 2002:183-8. 9. den Boer JW, Friesema IH, Hooi JD. Re-

mortality and new patterns of diagnosis.

ported cases of Legionella pneumonia in

Clin Infect Dis 2002;35(9):1039-46.

the Netherlands, 1987-2000. Ned Tijdschr

3. Swanson MS, Hammer BK. Legionella pneu-

Geneeskd 2002;146(7):315-20.

onderzoek suggereren dat een gestoorde

mophila pathogenesis: a fateful journey

interferon-γ-productie kan bijdragen aan

from amoebae to macrophages. Ann Rev

Guidelines for severe community-acquired

de gevoeligheid voor het oplopen van een

Microbiol 2000;54:567-613.

pneumonia in the western world. Neth J

Legionella-infectie.[14]

4. den Boer JW, Yzerman EP, Schellekens J, et al. A large outbreak of Legionnaires’ disease

10. Vegelin AL, Bissumbhar P, Joore JC, et al.

Med 1999;55:110-7. 11. Roig J, Aguilar X, Ruiz J, et al. Comparative

at a flower show, the Netherlands, 1999.

study of Legionella pneumophila and other

Emerg Infect Dis 2002;8(1):37-43.

nosocomial-acquired pneumonias. Chest

5. Venezia RA, Agresta MD, Hanley EM, et al. Nosocomial legionellosis associated with

1991;99(2):344-50. 12. Sopena N, Sabria-Leal M, Pedro-Botet ML,

aspiration of nasogastric feedings diluted

et al. Comparative study of the clinical

in tap water. Infect Control Hosp Epidemiol

presentation of Legionella pneumonia and

1994;15(8):529-33.

other community-acquired pneumonias.

6. Luck PC, Wenchel HM, Helbig JH. Nosocomial pneumonia caused by three

Chest 1998;113(5):1195-200. 13. Marston BJ, Lipman HB, Breiman RF.

genetically different strains of Legionella

Surveillance for Legionnaires’ disease. Risk

pneumophila and detection of these strains

factors for morbidity and mortality. Arch

in the hospital water supply. J Clin Microbiol

Intern Med 1994;154(21):2417-22. 14. Lettinga KD, Weijer S, Speelman P, et al.

1998;36(4):1160-3. 7. Yzerman EP, den Boer JW, Lettinga KD, et

Reduced interferon-gamma release in pa-

al. Sensitivity of three urinary antigen tests

tients recovered from Legionnaires’ disease.

associated with clinical severity in a large

Thorax 2003;58(1):63-7.

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

141

M. van Straten, E.J. Ligtvoet en B.M.W. Diederen

Verregaande automatisering van de medische bacteriologie Vooraf

van voedingsbodems vervangen wordt

bevinden zich op een aparte werktafel.

Het Streeklaboratorium voor de Volks­

door het ‘schouwen’ van digitale beelden

De voedingsbodems geleverd door de

gezondheid Kennemerland te Haarlem

daarvan. Ook beschikt het systeem over

SorterA worden aangeboden aan de

heeft als eerste medisch-microbiologisch

een module die de voedingsbodems

BarcodA. De BarcodA voorziet de plaat

laboratorium in Nederland de bacteriolo­

(nieuwe en geïncubeerde) naar en van

van een label met onder andere een

gie volledig geautomatiseerd. Hiervoor is

de werktafels transporteert. Hierdoor

unieke barcode, maar ook andere es­

een systeem van de firma Kiestra (volle­

wordt niet alleen onnodig handwerk

sentiële informatie over het monster en/

dige naam: ‘It’s the sample that moves’)

overgenomen door het systeem, ook on­

of de voedingsbodem. De voedingsbo­

geïmplementeerd (www.kiestra.nl). Door

nodig lopen wordt voorkomen (immers:

dems worden vervolgens per monster

deze innovatie kunnen wij efficiënter

‘It’s the sample that moves’). Een groot

opgestapeld en aangeboden aan de

werken, is de traceerbaarheid van onze

voordeel van dit systeem is de unifor­

DividerA. Deze vervoert de platen naar

monsterstroom verbeterd en kunnen we

miteit in werkzaamheden, waardoor

de werktafel vanwaar deze platen aan­

in de toekomst mogelijk meer werk met

een ver doorgevoerde standaardisatie

gevraagd zijn. Op de werktafel worden

minder mensen uitvoeren.

met goede kwaliteitsborging mogelijk

de platen geënt of de testen uitgevoerd

is. Daarnaast is deze aanpak op termijn

en vervolgens worden deze platen op

Inleiding

ook economisch aantrekkelijk omdat een

de Lower ProceedA geplaatst. De Lower

De medische bacteriologie is lang als

groot deel van het handwerk door ma­

ProceedA vervoert de voedingsbodems

moeilijk te automatiseren beschouwd

chines wordt overgenomen en kweken

naar de ReadA. Er zijn bij ons op het

en bleef vooral een bijna ambachtelijk

op een efficiëntere wijze worden beoor­

laboratorium twee ReadA’s aanwezig.

werk dat veel handwerk vereist. Het leek

deeld en uitgewerkt. Kweken kunnen

Een ReadA die ingesteld staat op 35°C

tot voor kort onmogelijk om de acties

in deelbepalingen worden opgedeeld,

met 5% CO2. De andere ReadA staat

van het menselijk oog (het schouwen)

waarbij de analyse vanaf een compu­

ingesteld op 35°C. Aan het eind van de

na te bootsen. Echter, met de komst

terscherm wordt verricht, en de verdere

Lower ProceedA wordt met behulp van

van hoogwaardige digitale camera’s en

vervolgacties (determinatie, gevoelig­

een scanner bepaald bij welk incubatie­

verregaande mechanisering van de bac­

heid) door een andere analist sequenti­

type de betreffende voedingsbodem

teriologische deelprocessen is hierin ver­

eel kunnen worden uitgevoerd.

geïncubeerd moet worden. Vervolgens

andering gekomen. Het blijkt inmiddels

worden de voedingsbodems vervoerd

mogelijk de visuele inspecties te vervan­

Beschrijving van het systeem

naar de betreffende ReadA en daar in de

gen door digitale. Ook computerverwer­

Het systeem bestaat uit vijf modules:

incubator geplaatst. De platen met een

king, analyse van de foto’s, de koppeling

een zogenaamde SorterA, BarcodA, Divi­

ander incubatietype worden aangeboden

van het systeem aan entmachines en

derA, ProceedA en een ReadA. Voor het

aan een externe stapelaar waar de ana­

snelle determinatiemethodes openen

schouwen bestaat een aparte ‘schouw­

list deze platen uit kan halen en bij het

nieuwe interessante perspectieven. Het

kamer’, de readingroom. De SorterA

gewenste incubatietype kan plaatsen.

zogenaamde Kiestra-systeem is een

is het onderdeel waar de te gebruiken

Het systeem weet wanneer de betref­

systeem dat gebruikmaakt van digitale

voedingsbodems in opgeslagen zijn. Als

fende voedingsbodem in de ReadA is ge­

fotografie waardoor het live beoordelen

de SorterA via de software een opdracht

plaatst en waar de betreffende voedings­

krijgt, levert hij de gewenste voedings­

bodem zich in een incubatieprogramma

bodems. De SorterA bevat 18 lanen en

bevindt. Als er van een voedingsbodem

er is dus plaats voor 18 verschillende

een foto gemaakt moet worden volgens

soorten voedingsbodems. Dit zijn de

het incubatieprogramma, biedt de ReadA

Kennemerland te Haarlem. Contact via e-mail:

meest gebruikte voedingsbodems op het

de voedingsbodem aan de camera-unit

[email protected].

laboratorium. Overige voedingsbodems

aan en zal een vooraf ingestelde foto

Mw. M. van Straten is als hoofdanalist en dr. E.E.J. Ligtvoet en dr. B.M.W. Diederen zijn als arts-microbioloog verbonden aan het Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid

142

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

een bidirectionele interface ontwikkeld die de informatieoverdracht tussen Kiestra en GLIMS verzorgt. Ook is er een synchronisatiemodule ingebouwd, waardoor GLIMS de Kiestra-browser kan volgen. Wij werken met twee monitoren per werkplek waarbij op een scherm de Kiestra-browser wordt weergegeven en op het andere scherm dezelfde kweek in GLIMS (figuur 1). Hierdoor hebben we steeds alle informatie van de patiënt, de klinische gegevens en het overzicht van de platen in beeld. Het systeem werkt volledig met bar­ codes. Elke voedingsbodem heeft een unieke barcode die bekend is in het systeem. Het systeem weet precies wat Figuur 1. Een scherm met de browser en op het andere dezelfde kweek in GLIMS.

er met een bepaalde voedingsbodem is gebeurd en waar deze voedingsbodem zich op een bepaald moment bevindt. Ook weet het systeem aan de hand van deze barcode wat voor soort medium aan deze barcode gekoppeld is en wat het incubatieprogramma van deze voedingsbodem is. Het systeem weet dan ook wanneer er welke foto’s van deze voedingsbodem gemaakt moe­ ten worden. Het is mogelijk om ook de batchnummers van de voedingsbodems aan deze barcode te koppelen. Op deze manier kan later teruggezocht worden met welke batch voedingsbodems een bepaalde kweek geënt is. Zo doende is de traceerbaarheid van het monster nagenoeg volledig.

Personele consequenties en communicatie Verandering werkwijze De implementatie van het systeem op de werkvloer heeft verregaande gevolgen Figuur 2. Overzichtsfoto. De module die de voedingsbodems naar en van de werkta-

voor de werkwijze zoals deze tot nu toe

fels transporteert.

gevolgd werd. De werkwijze moet op verschillende vlakken worden aangepast

gemaakt worden. Deze foto’s worden

op de werktafel. Het aflezen van de kwe­

aan het systeem om het volledig tot

opgeslagen in een database (DB) en zijn

ken vindt plaats in een readingroom. Dit

zijn recht te laten komen. Deze veran­

vervolgens af te lezen met de ReadA-

is een externe schone ruimte waar com­

deringen zijn stap voor stap uitgevoerd

browser. Dit is de software waar alle

puters staan met twee schermen waarop

opdat uiteindelijk optimaal gebruik kon

kweken mee afgelezen worden. Indien

zowel met GLIMS als met de ReadA-

worden gemaakt van het systeem. Een

de plaat voor een skill (uitwerking) op

browser kan worden gepresenteerd.

grote verandering in de werkwijze is

een werktafel gewenst is, wordt de plaat

dat het schouwen en het uitwerken van

door de analist opgevraagd. De ReadA

Wij werken met het laboratoriumin­

de kweken door verschillende analisten

levert deze platen via de Upper ProceedA

formatiesysteem GLIMS (MIPS). Er is

worden uitgevoerd. Het schouwen vindt

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

143

skills in het systeem om ze in serie te kunnen uitvoeren. Tevens is een late dienst ingesteld. Deze wordt dagelijks door twee analisten gedraaid. Zij begin­ nen om 11.30 uur en gaan om 20.00 uur naar huis. Implementatie op de werkvloer De implementatie van het Kiestrasysteem op de werkvloer is een lang­ durig project waar een laboratorium meer dan een jaar intensief mee bezig is. Het project ging bij ons in december 2007 van start en het systeem werd in juni 2008 geplaatst. De eerste kweken werden vanaf september 2008 via de leverancier uitgewerkt. Daarna volgt nog een langdurig traject van procesoptima­ lisatie om het systeem en het personeel op een zo efficiënt mogelijke manier te laten werken. Figuur 3. Het schouwen in de readingroom. Projectgroep plaats in de readingroom (figuur 3).

drie groepen waar de verschillende skills

Voor de implementatie op de werkvloer

Dit is een schone ruimte waar via het

onder vallen. Iedereen weet dus precies

werd een projectgroep opgezet die de

computerscherm alle kweken worden

welke verantwoordelijkheid iedereen

verregaande veranderingen op het labo­

beoordeeld. In deze ruimte geeft de

heeft op een bepaalde dag.

ratorium heeft gestuurd. Bij dit omvang­

software aan welke skills (bijvoorbeeld

rijke project zijn vele medewerkers nauw

een determinatie) van een bepaalde

Consequenties personeel

betrokken geweest. De projectgroep

stam gedaan moeten worden. De skills

De implementatie van het Kiestra-sys­

bestond uit twee projectleiders (artsen-

van de verschillende kweken worden

teem heeft grote gevolgen gehad voor

microbiologen), drie hoofdanalisten, een

sequentieel door een andere analist

het personeel. De conventionele manier

tweetal analisten en een systeembe­

aan het Kiestra-systeem verricht. De

van werken wordt nagenoeg volledig

heerder. Zij hebben zich onder andere

volgende dag worden deze uitwerkingen

losgelaten. Dit vergt een groot aanpas­

beziggehouden met de plaatsing van

weer afgelezen in de readingroom.

singsvermogen van de analisten. Het

het op maat gemaakte systeem op de

Ook hebben wij onze procedures veel

beoordelen van kweken aan de hand van

werkvloer met de daarbij noodzakelijke

meer gestandaardiseerd, waarbij uit­

een foto is een langdurig leerproces. De

verbouwingen, aanpassingen aan gas,

zonderingen minder voorkomen en er

analisten zijn niet dagelijks kweken aan

water en licht en ICT-voorzieningen.

efficiënter gewerkt kan worden. Op het

het beoordelen, maar ook enkele dagen

Een aparte werkgroep automatisering

werkrooster wordt per dag aangegeven

in de week kweken aan het uitwerken.

werd in het leven geroepen om in nauwe

welke taak elke analist die dag heeft.

Het werken door verschillende a ­ nalisten

samenwerking met de firma Kiestra alle

Daarbij wordt onderscheid gemaakt

aan een kweek werd vooral vlak na

aanpassingen op software- en hardware­

tussen readingroom, labschouwer en

de implementatie als storend ervaren.

gebied te ondersteunen. Ook de nood­

skiller. De readingroom-analisten lezen

Aangezien de skills pas uitgevoerd

zakelijke veranderingen in de werkwijze

alle kweken voor die dag af en geven

kunnen worden als de readingroom-

waren de verantwoordelijkheid van de

aan welke skills er van de kweek uitge­

analisten de kweek hebben afgelezen,

werkgroep.

voerd moeten worden. De labschouwer

zijn we met aangepaste werktijden gaan

Aan het begin van het project vond de

beoordeelt de kweken die de analisten

werken, teneinde de logistiek binnen

rolverdeling plaats onder de analisten

niet van de foto’s kunnen aflezen. De

de werkzaamheden beter te reguleren.

op het laboratorium. Een voorbeeld van

labschouwer vraagt deze platen naar

De readingroom-analisten beginnen

zo’n rol is de ‘key-user’. Drie analisten

zijn werkplek op en beoordeelt de kweek

’s morgens om 7.00 uur met het aflezen

op ons laboratorium zijn key-user. Zij

op de conventionele manier. De skills

van kweken. Deze analisten gaan om

zijn onderdeel van de projectgroep en

worden wel gewoon in Kiestra aange­

15.30 uur naar huis. Als de skillers om

hoofdgebruiker van het systeem. Dit

geven. De skillers zijn onderverdeeld in

8.30 uur arriveren, staan er al voldoende

zijn de analisten die het meeste weten

144

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

van de omgang met het systeem en

gebeurde deels op ons laboratorium en

handen genomen van de analist en zal

van optredende storingen. De key-users

voor een deel (zoals de rollen) in Drach­

de efficiëntie verbeterd worden. De

passen ook indien nodig de software aan

ten bij de firma Kiestra. Elke medewer­

entmachine zal aan het Kiestra-systeem

als bijvoorbeeld een nieuwe voedingsbo­

ker heeft na het volgen van de cursus

gekoppeld worden zodat de platen

dem op het laboratorium geïntroduceerd

een certificaat ontvangen als bewijs dat

automatisch opgevraagd worden uit de

wordt. Deze nieuwe voedingsbodem

hij of zij bevoegd is voor het werken met

SorterA/BarcodA. De automatisch geënte

moet aangemeld worden in het systeem

het systeem. Voor het Kiestra-systeem is

platen worden vervolgens naar de ReadA

en er moet een incubatieprogramma

ook een bevoegdhedenmatrix opgesteld

vervoerd. Een andere mogelijkheid is

geschreven worden. Tevens moeten

waarin de bevoegdheden van de ver­

bijvoorbeeld het automatisch aflezen van

voor deze voedingsbodem geschikte

schillende werknemers zijn weergege­

chromogene agars. Denk hierbij aan het

foto-instellingen gemaakt worden zodat

ven. Vervolgens is het systeem stap voor

automatisch beoordelen van urinekwe­

de kolonies die op deze voedingsbodem

stap in gebruik genomen waarbij een

ken. Dit levert tijdsbesparing op, met

groeien zo goed mogelijk op de foto te

deel van de materialen op het Kiestra-

name omdat de negatieve kweken niet

herkennen zijn. De key-user is ook het

systeem werden afgehandeld en de rest

meer beoordeeld hoeven te worden

eerste aanspreekpunt voor het personeel

van de materialen nog op de conventio­

door een analist. Ook het beoordelen en

indien er problemen met het systeem

nele manier. In het begin werden alleen

indelen in gevoeligheidscategorieën van

optreden en hij/zij is aanspreekpunt

de urinematerialen met behulp van

diskdiffusie-gevoeligheidsbepalingen zijn

voor de serviceafdeling van Kiestra.

Kiestra geënt en uitgewerkt. De eerste

in theorie mogelijk. Ten slotte zou de

officiёle, geautoriseerde uitslag hebben

koppeling van een determinatieapparaat

Communicatie

we op 16 september 2008 geprodu­

met behulp van massaspectrometrie

Een zeer belangrijke taak van de werk­

ceerd. Nadat bleek dat het werken met

kunnen leiden tot een volautomatisch,

groep is het op de hoogte houden van de

het Kiestra-systeem bij de urines goed

geïntegreerd bacteriologisch systeem.

analisten en overige medewerkers over

verliep zijn we stap voor stap ook met

Een andere mogelijkheid voor de

de ontwikkelingen op het laboratorium.

de verschillende andere materialen en

toekomst is het werken op afstand, de

Hierbij hoorden natuurlijk ook de nodige

afdelingen overgestapt.

zogenaamde telebacteriologie®. Hierbij kunnen analisten thuis kweken aflezen

instructies over de veranderde werkwij­ ze. Bijna wekelijks werden presentaties

Mogelijkheden voor de toekomst

met behulp van een terminalsessie.

gegeven over de voortgang van het pro­

Het werken met digitale foto’s van een

Dit biedt analisten de mogelijkheid om

ject en later, toen het systeem geïnstal­

voedingsbodem biedt uitgebreide moge­

’s ochtends thuis met het aflezen van

leerd was, over de veranderingen die

lijkheden voor de toekomst. De koppe­

kweken te beginnen en vervolgens, na

noodzakelijk waren voor een efficiënte

ling van een automatische entmachine

de files, naar het laboratorium te gaan

werkwijze. Nadat het op het laborato­

aan het systeem is een mogelijkheid

en daar de overige werkzaamheden uit

rium was geïnstalleerd, werden alle

voor de zeer nabije toekomst. Hier­

te voeren.

analisten getraind op het systeem. Dit

bij worden nog meer handelingen uit

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

145

D. Veenendaal

Lyme-borreliosediagnostiek: een complexe materie Inleiding.

Species

Osp A type

Verdeling in teken (%) N=90

Liquor

Huid

N=43

N=68

Synoviaal vocht N=20

1

20

19

6

33

De ziekte van Lyme is een infectieziekte die door teken wordt overgedragen. De ziekte, genoemd naar de plaats in de VS

Bb. sensu

waar de ziekte voor het eerst is beschre­

stricto

ven, wordt veroorzaakt door een bacterie

Bb. afzelii

2

9

12

84

29

Borrelia burgdorferi, vernoemd naar de

Bb. garinii

3-7

71

69

10

38

ontdekker Burgdorfer. Borrelia-species zijn

Tabel 1. Verdeling Borrelia-species in Europa naar antigeniciteit i.e. outer surface

spiraalvormige bacteriën die sterk lijken

proteine (Osp) A, voorkomen in teken, liquor, huid en synoviaal vocht. (Wilske B, et

op Treponema pallidum (de v ­ eroorzaker

al. 2007).

van syfilis). Groei is lastig voor deze bacterie en alleen mogelijk onder speciale

Feder et al. [2] stelt in een literatuurover­

condities. Er bestaan meerdere subsoor­

zicht dat in veel studies de term chroni­

Aldus zijn er zeer weinig tot geen argu­

ten van Borrelia burgdorferi (Bb). De

sche Lyme wordt gebruikt zonder dat er

menten en bewijzen om bij aspecifieke

meest voorkomende zijn Bb. sensu stricto,

sprake is van een voorafgaand specifiek

klachten alleen onderzoek te doen naar

Bb. afzelii en Bb. garinii. Allen komen in

Lyme-beeld of zelfs antistoffen tegen Bor-

Borrelia, laat staan over te gaan tot be­

Europa voor Bb. sensu stricto komt echter

relia. De term ‘post-Lyme syndroom’ zou

handeling met antibiotica.

alleen voor in de VS. In Nederland zijn

alleen moeten worden gebruikt wanneer

Borrelia burgdorferi afzelii en garinii de

sprake is van aspecifieke klachten na een

Besmette teken en besmettings­risico

meest voorkomende varianten. De drie

bewezen specifiek Lyme-beeld. Deson­

Het percentage besmette teken in Neder­

subspecies vertonen overeenkomsten

danks blijft er discussie over de moge­

land varieert tussen de 0%-23%. Zelfs

maar ook verschillen. Zo is er een verschil

lijke oorzakelijke relatie met een actieve

binnen een gebied bestaan er grote ver­

in antigeniciteit, het voorkomen in teken

Borrelia-infectie ook die gevallen waarin

schillen.[3] De kans op Lyme-borreliose

en de ziekteverschijnselen. Zie tabel 1 (1).

sprake is van een post-Lyme-syndroom.

na een tekenbeet is sterk afhankelijk van

Er zijn meerdere tegenargumenten:

de snelheid waarmee de teek wordt ont­

Lyme-specifieke en niet-Lyme­specifieke ziekteverschijnselen

- Er zijn standaard geen aanwijzingen

dekt en verwijderd. Ook de wijze waarop

De ziekte Lyme-borreliose (LB) kent

- De klachten bij patiënten met een

voor ontsteking.

niet nodig voor behandeling.

de teek wordt verwijderd, is belangrijk. Een volgezogen teek dient nimmer bij het

verschillende verschijningsvormen, die

‘post-Lyme-syndroom’ komen evenveel

lijf te worden verwijderd omdat daarbij

in drie stadia worden ingedeeld: vroeg

voor bij Lyme-negatieve controlepati­

de kans bestaat dat het door de teek

gelokaliseerd, vroeg gedissemineerd en

ënten.

opgezogen ‘bloed’ (= plasma) vermengd

late Lyme-borreliose (tabel 2). Naast

- De symptomen hebben geen enkele

met Borrelia-bacteriën uit de speeksel­

deze drie specifieke stadia, is er tevens

relatie tot de serologische waarden,

klier van de teek teruggestuwd wordt de

veel aandacht voor een scala aan niet-

respectievelijk de resultaten van PCR-

bloedbaan in. Het binnen 24 uur verwij­

specifieke klachten die mogelijk met

diagnostiek.

deren van teken geeft een kans op be­

Lyme geassocieerd zijn. Er bestaat echter

- Er zijn geen gecontroleerde studies

smetting van 0-10%. De kans op infectie

veel onduidelijkheid over de relatie tus­

waarin een substantieel effect van

neemt toe met de tijd. Dierexperimenteel

sen deze veelal chronische klachten en de

antibiotica bij post-Lyme-syndroom is

is vastgesteld dat na 48 uur de kans 30-

specifieke stadia van Lyme.

aangetoond.

40% is en na >72 uur 80-90%.[4]

Dr. D. Veenendaal is als arts-microbioloog verbonden aan het Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid Kennemerland te Haarlem. Contact via e-mail: d.veenendaal@streeklab­ haarlem.nl

146

- Er is geen gedocumenteerde resistentie van Borrelia sp. tegen de standaard aanbevolen antibiotica. - Bij andere infecties met spirocheten (lues) is langdurig antibioticumgebruik

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

Diagnostiek bij vroege Lyme-borreliose De diagnostiek bij Lyme-borreliose begint bij herkenning van het klinisch beeld

Voorkomen** (%)

voor Borrelia. Een groot deel komt echter

Erythema migrans (EM) Lymfocytoom

77 3

bacteriën worden aantroffen. Dit betekent

Mulitipele EM Vroege neuroborreliose - (meningo)radiculitis - meningitis - perifere facialisparese - uitval andere hersenzenuwen Lyme-carditis Lyme-artritis Overige*

16 <1 7 -

Borrelia-lysaat worden aangetoond met

Fase

Diagnose

Vroeg gelokaliseerd Vroeg gedissemineerd

Laat

overeen met eiwitten die ook bij andere dat wanneer er antistoffen tegen een een enzyme immunoassay-techniek (EIA), er altijd een immunoblot moet worden verricht om te kijken of, en zo ja tegen welke Borrelia-specifieke eiwitten er antistoffen in het serum aanwezig zijn. Deze tweestapsbenadering waarbij een positieve IgM- en of IgG-EIA bevestigd dient te worden met immunoblot, volgt

Acrodermatitis chronica atrophicans Chronische neuroborreliose*** Chronische artritis

3 -

de consensus in zowel Europa als de

Postinfectieus

Klachten die blijven bestaan na

-

(in aansluiting op één

­behandeling van een specifieke fase

kent dit dat er contact is, of is geweest,

van de specifieke fasen).

van LB:

VS.[5,6] Indien specifieke antistoffen worden aangetoond en bevestigd, bete­ met Borrelia-species. Antistoffen zonder specifieke klachten zijn echter niet het

neurologische restverschijnselen

bewijs voor actieve ziekte. Bovendien

persisterende artritis

dient rekening te worden gehouden met

verspreide spier-/botpijn, cognitieve

mogelijke kruis-kruisreacties door Tre-

stoornissen, radiculaire pijn, pares­

ponema pallidum (syfilis/lues) en/of EBV.

thesieën, of dysesthesieën al of niet

Lues-antistoffen worden daarom stan­

met ernstige vermoeidheid

daard bepaald bij een positief screenings­

Tabel 2. Klinische verschijningsvormen van Lyme-borreliose.

resultaat.

*) Beschreven zijn uveitis, panophtalmitis, hepatitis, orchitis.

Borrelia-stammen verschillen niet alleen

**) 1 of meer combinaties zijn mogelijk doch zeldzaam

onderling, ze veranderen ook nog eens

***) Chronische meningitis, chronisch-progressieve encefalomyelitis

afhankelijk van de plaats waar ze zich be­

(Berglund et al. NEJM 1995;333(20):1319-27).

vinden. Borrelia-species gedragen zich in een kweek anders dan bij een infectie. En

(zie tabel 2). Zonder specifiek klinisch

doen. Blijft de serologie ook na 4 weken

bij een infectie in het menselijk lichaam

beeld, actueel noch anamnestisch, is

negatief, dan kan Lyme-borreliose wor­

is de bacterie weer anders dan wanneer

verder onderzoek niet geïndiceerd. Een

den uitgesloten onder de voorwaarde dat

hij zich in de speekselklieren respectie­

tekenbeet of risico op tekenbeten zoals

de juiste antistoftest is gebruikt. Vroege

velijk het maag-darmkanaal van de teek

het onbeschermd lopen en verblijven in

behandeling voorkomt doorgaans dat er

manifesteert. Dit alles heeft te maken

bos- en duin gebieden verhoogt het risico

een immuunreactie tot stand komt of zich

met het aan- en uitzetten van specifieke

op Lyme-borreliose en dus de kans om

verder uitbreidt. Bij alle beelden behalve

eiwitten die blijkbaar een functie hebben

besmet te zijn of te zijn geweest. Indien

EM is serologische diagnostiek dus geïn­

tijdens de verschillende groeifases en

hier sprake van is, kan een plotseling op­

diceerd.

omstandigheden. De Borrelia-bacterie is

tredend malaisebeeld met onder andere

dus in staat om afhankelijk van zijn om­ geving een ander antigeen-‘jasje’ aan te

te denken aan vroege Lyme-borreliose.

Achtergronden bij serologische testen

Bij vroege stadia van Lyme-borreliose,

De serologische diagnostiek op Lyme-

de diagnostiek.

zoals erythema migrans (EM), is er een

borreliose is complex. Hiervoor zijn

Antistoffen tegen niet-specifieke Borrelia-

kans van 30% dat de antistofreactie ne­

verschillende redenen. Allereerst verschil­

antigenen vormen dus geen bewijs voor

gatief is (tabel 3). Omdat het beeld van

len de drie Borrelia-stammen onderling

Lyme-borreliose. Andersom sluit het níet

EM zeer specifiek is, draagt serologisch

wat betreft hun antigene kenmerken.

aantreffen van antistoffen een infectie

onderzoek niet meer bij tot het stellen

Antigenen zijn micro-organismespecifieke

niet altijd uit. Vooral bij vroege stadia

van de diagnose en kan direct worden

eiwitten waartegen het immuunsysteem

van Lyme borreliose, zoals bij EM, is de

overgegaan tot behandeling. Bij aspeci­

antistoffen kan maken. In totaal zijn er

serologie doorgaans negatief. Bij het

fieke klachten en wanneer de klachten

bij Borrelia meer dan 100 verschillende

derde stadium zijn meestal wel antistof­

meer dan 4 weken persisteren, is er wel

van deze functionele eiwitten/antigenen

fen aantoonbaar (tabel 3). Behalve bij EM

een reden om serologisch onderzoek te

beschreven. Een deel hiervan is specifiek

is serologisch onderzoek daarom altijd

hoofdpijn en spierpijn een reden zijn om

trekken.[7] Dit stelt specifieke eisen aan

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

147

Stadium

Sensitiviteit

(%) Vroeg gelokaliseerd 20 – 50 Vroeg gedisse­mi­ 70 – 90 neerd Bijna 100

Laat

Opmerking

specifiek recombinanteiwit Vlse (ook wel C6-peptide). Het C6-peptide is zeer

Voornamelijk IgM In geval van een korte ziekteduur ­voornamelijk IgM; bij lange ziekteduur IgG Meestal alleen IgG

Tabel 3. Sensitiviteit van IgM- en IgG-antistofdetectie bij bewezen Lymepatiënten.[1]

specifiek voor Borrelia. Er zijn screeningsElisa’s met alleen dit C6-peptide als antigeen. Alle positieve en zwak-positieve Elisa’s worden bevestigd met een im­ munoblot dat is samengesteld uit 15 recombinantspecifieke ­Borrelia-antigenen (figuur 1). Naast positief gescreende

geïndiceerd. Indien de klachten minder

Daarom geldt een positieve EIA-test dan

sera wordt de immunoblot in bijzondere

dan een maand bestaan, dient bij een

ook niet als bewijs voor enig immunolo­

gevallen ook uitgevoerd bij een negatief

negatieve antistoftest respectievelijk niet-

gisch contact met Borrelia-species. Een

EIA-resultaat. Dat wordt in principe alleen

EM beelden het onderzoek 4 weken later

positieve screeningstest dient daarom

gedaan indien er sprake is van een Lyme-

te worden herhaald.

altijd te worden bevestigd door een test

specifiek danwel hoog verdacht klinisch

waarmee selectief kan worden gekeken

beeld.

Welke serologische testmethode wordt toegepast

naar antistoffen tegen de afzonderlijke

Over een periode van 10 maanden

Borrelia-specifieke antigenen. Dit kan

werden 2104 sera getest op Lyme-

Bij een positieve antistofreactie aange­

met behulp van immunoblot (figuur 1).

antistoffen. Hiervan was 75% IgM- en

toond met Elisa (EIA) en/of immuun­

Op de moderne immunoblotstrips worden

IgG-negatief in de EIA-screening, 25%

fluorescentie is de situatie dus niet zo

tegenwoordig verschillende recombinant

eenvoudig als de uitslag doet vermoeden.

antigenen gespot. Door de hoge mate

Gezien de complexe antigene samen­

van standaardisatie lenen deze immuno­

stelling van de verschillende Borrelia-

blots zich voor geautomatiseerd aflezen

bacteriën, is het voor het laboratorium

en interpreteren (figuur 2). Hiermee zijn

belangrijk een test te kiezen die past bij

de resultaten zeer reproduceerbaar.

de Borrelia-stammen die kunnen worden de regio. Voor Nederland en Europa geldt

Waarom soms toch confirmeren bij een negatieve screeningstest

dat de test in ieder geval antistoffen moet

In principe is een immunoblot-confirmatie

kunnen aantonen die specifiek gericht

niet geïndiceerd bij een negatieve EIA-

zijn tegen Borrelia burgdorferi afzelii en

screening. Maar er bestaat altijd een kans

garinii.

dat in een EIA-test de hoeveelheid speci­

Daarnaast is het belangrijk dat de test

fieke eiwitten relatief zo klein is dat de in

antistoffen kan detecteren die gericht

het serum aanwezige specifieke antistof­

zijn tegen antigenen die door de bacterie

fen onvoldoende worden gebonden en de

alleen worden gemaakt wanneer die

test met andere woorden fout-negatief

in het menselijk lichaam een infectie

is. Dit geldt voor EIA’s met recombinant-

veroorzaakt. EIA-testen met samen­

eiwitten als antigeen maar ook voor

gestelde Borrelia-antigenen worden op

EIA’s met lysaten van Borrelia-stammen.

grote schaal gebruikt voor screening

Daarom kan worden overwogen om bij

en hebben met name een acceptabele

het bestaan van een specifiek klinisch

sensitiviteit maar een lage specificiteit.

beeld maar een negatieve screenings­

Daar tegenover heeft een EIA waarin een

test toch een immunoblot uit te voeren,

enkelvoudig recombinant eiwit als anti­

omdat niet alleen de specificiteit maar

geen is toegepast weliswaar een hogere

ook de sensitiviteit van een immunoblot

specificiteit maar als consequentie een

in het algemeen hoger is.

aangetroffen in het gebied respectievelijk

lagere sensitiviteit.

Waarom confirmeren immunoblot bij een positieve screeningstest

Evaluatie van serologie in de ­dagelijkse praktijk. In het Streeklaboratorium voor de Volks­

Vanwege de grote kans op aspecifieke

gezondheid Kennemerland gebruiken wij

reactiviteit betekent een positieve EIA-

al vele jaren een IgM- en IgG-Elisa met

Figuur 1. Immunoblotstrip met verschil-

screeningstest dus niet dat er werkelijk

lysaten van Bb. sensu strictu, Bb. afzelii

lende algemene en subspeciesspecifieke

sprake is van specifieke antistoffen.

en Bb. garinii, verrijkt met een Borrelia-

recombinant-antigenen.

148

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

was IgM- en/of IgG-dubieus of positief. Bij 284 (18%) van de IgM- / IgG-ne­ gatieve sera waren klinische gegevens vermeld op basis waarvan aanvullend een immunoblot werd verricht (zie tabel 4). De specificiteit, sensitiviteit, positief- en negatief-voorspellende waarde van de IgM- en IgG-EIA-screening afzonderlijk respectievelijk samen zijn weergegeven in tabel 5. De overall-specificiteit van de IgM- e/o IgG-EIA-screening is 51% waarmee de noodzaak wordt bevestigd dat een positief screeningsresultaat altijd gecon­ firmeerd dient te worden met een im­ munoblot. De lage positief-voorspellende waarde van 39% benadrukt eveneens het belang van deze twee-teststrategie.

Figuur 2a. Digitale interpretatie van gescande immunoblotstrip. Alleen pieken boven

Wanneer de IgM en de IgG negatief zijn,

de cutoff-tolerantiegrens worden gescoord. Iedere band heeft naast een relatieve

is een immunoblot niet per se nodig,

intensiteitswaarde tevens een specifieke klinische waarde. Aspecifieke banden zoals

zo blijkt uit de negatief-voorspellende

p41 scoren klinisch lager dan specifieke banden zoals p100. De som van de klinische

waarde van 95%. Desondanks kan een

scores van de banden met voldoende intensiteit bepaalt het eindresultaat.

immunoblot bij negatieve screening van waarde zijn, zeker wanneer sprake is van een specifiek klinisch ziektebeeld en dus een hoge verdenking op Lyme. Tijdens de evaluatieperiode werd bij 14 patiënten met een negatieve EIA-IgM/

Figuur 2b. Verdeling van alle specifieke banden op de immunoblotstrip van Microgen.

IgG-screening een positieve immuno­

In dit voorbeeld kleuren 5 van de 15 banden positief. De totale score van de 5 ban-

blot gevonden: 4x IgG en 10x IgM. Bij

den is 20, dit is sterk positief.

 

 

 

 

 

Immunoblot

 

verricht

positief resultaat

Screening (EIA)

n=

(%)

n=

(%)

IgM

(%)

IgM+IgG

(%)

IgG

(%)

IgM-pos/dub

285

14%

224

79%

40

18%

3

1%

1

0,4%

IgM + IgG pos/dub

98

5%

82

84%

10

12%

33

40%

12

15%

145

7%

120

83%

2

2%

4

3%

63

53%

IgM- + IgG-neg

1576

75%

284

18%

10

4%

-

-

4

1%

totaal

2104

100%

710

34%

 

 

 

IgG pos/dub

 

 

 

Tabel 4. Resultaat overzicht van Lyme-serologie en immunoblotconfirmatie. EIA-screening

neurologisch ziektebeeld, variërend van

Levenslang niet-beschermende antistoffen geen bewijs voor re-infectie

ataxie, cranioneuropathie, radiculopathie,

Eenmaal positief, blijven antistoffen

 

IgM

IgG

IgM e/o IgG

duizeligheid. Bij 3 patiënten was sprake

maanden (IgM) tot vele jaren (IgG)

sens

84%

93%

92%

van een status na EM met onder andere

positief ook na adequate behandeling

lymfocytoom en morfea. Bij twee pati­

en het verdwijnen van het ziektebeeld.

ënten was sprake van een artritis van de

Desondanks beschermen deze antistof­

knie; 2 in de screening negatief geteste

fen niet tegen nieuwe infecties. Helaas

patiënten hadden een niet-Lymespecifiek

bestaat er geen antistoftest die onder­

Tabel 5. Statistische analyse van Lyme-

ziektebeeld.

scheid maakt tussen een actieve en een

screening (EIA) ten opzichte van im-

doorgemaakte infectie. Dit wordt gezien

munoblot .

7 (50%) van hen was sprake van een

Lyme- antistoffen

spec

64%

85%

51%

ppv

28%

55%

39%

npv

96%

98%

95%

als een groot gebrek in de diagnostiek

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

149

van Lyme-borreliose en geeft aanleiding

ling de door deze laboratoria gevonden

Door het toepassen van recombinantei­

tot vele misinterpretaties en foute ver­

resultaten niet bevestigd kunnen worden

witten in de immunoblot is het mogelijk

onderstellingen niet alleen bij patiënten

door onafhankelijke andere laborato­

om de afleestechniek te automatiseren

maar ook bij behandelaars. Deskundig­

ria met ruime expertise op het gebied

en daarmee te standaardiseren. Lyme-se­

heid en uniformiteit bij de diagnostiek en

van Lyme-onderzoek. Waarmee moet

rologie volgt een tweestapsmethode, van

de behandeling op basis van wetenschap­

worden vastgesteld dat bloed en urine

een screening met een ‘enzyme immuno

pelijk bewezen argumenten zijn daarom

niet geschikt zijn als materiaal voor PCR

assay’ (EIA) die, indien positief, dient te

van groot belang.[5]

op Lyme. Resultaten van doorgaans sterk

worden bevestigd met een immunoblot.

commercieel georiënteerde laboratoria,

De positief-voorspellende waarde van de

PCR als aanvulling op en niet in plaats van de serologie

ook in Nederland, die deze testen des­

Elisascreening is 39%. De negatief-voor­

ondanks blijven aanbieden, dienen met

spellende waarde daarentegen is 95% en

Hoewel er geen serologische test is om

de nodige terughoudendheid te worden

vereist normaal gesproken dan ook geen

een actieve infectie te bevestigen danwel

geïnterpreteerd.[1,6]

confirmatie. PCR en de antigeentesten

uit te sluiten, bestaan er wel alternatieve

voor de directe detectie van Borrelia in urine en bloed en T-celstimulatietesten

tonen: de kweek en de PCR (polymerase

Welke testen zijn nog meer nietgeschikt of onbetrouwbaar

chain reaction) waarmee DNA wordt aan­

Er zijn meerdere wetenschappelijke

die voor screening ongeschikt zijn en

getoond. De kweek is complex, arbeids­

studies uitgevoerd met bloed van Lyme-

daarom moeten worden afgeraden.

intensief en alleen bij huidbiopten redelijk

patiënten om de T-celrespons te meten

sensitief. De PCR van huidbiopten is even

met Borrelia-antigenen. Tot nu toe zijn

sensitief als de kweek (50-70).[1] Daar­

deze T-celproliferatiestudies echter lastig

entegen zijn de meeste huidbeelden zo

uit te voeren, moeilijk te standaardiseren

Referenties

duidelijk (EM) of altijd serologisch positief

en niet specifiek genoeg. Een aspecifieke

1. Wilske B, Fingerle V, Schulte-Spechtel U.

(ACA) dat een dergelijk onderzoek zelden

reactie valt hierbij niet te onderscheiden

Microbiolological and serological diagnosis

tot nooit gewenst is.

van een specifieke reactie en daarmee

of Lyme borreliosis. FEMS Immunol Med

Dat is mogelijk anders bij artritis (syno­

mag een positief resultaat niet direct

viaalvocht) respectievelijk neurologische

in verband gebracht worden met een

ziektebeelden (liquor). Helaas is daar de

actieve Borrelia-infectie.[6,10]

PCR van beperkte waarde. In liquor is de

Ten slotte zijn er antigeentesten voor

sensitiviteit 10-30% en voornamelijk po­

de detectie van Borrelia-antigeen in

sitief wanneer sprake is van pleiocytose

lichaamsvloeistoffen waaronder liquor

en Lyme-antistoffen in de liquor (8,9).

en urine. De betrouwbaarheid van deze

A. Duration of tick attachment and Borrelia

Normaal wordt in dergelijke gevallen de

techniek staat echter ter discussie en

burgdorferi transmission. J. Clin Microbiol.

diagnose reeds gesteld op basis van deze

gebruik daarvan wordt daarom afgera­

technieken om Borrelia direct aan te

gegevens alleen. De bruikbaarheid van de

den.[1]

Microbiol 2007; 49:13-21. 2. Feder HM, et. Al. (2007) A critical appraisel of chronic Lyme disease. NEJM 2007;357:14ff. 3. Hofhuis A. Landelijk tekenbetenonderzoek. RIVM-Nieuwsbrief, februari 2009. 4. Piesman J, Mather TH, Sinsky RJ, Spielman

1987;25:557-8. 5. CBO-consensusrichtlijn Lyme borreliose. http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/Over-

PCR is met een sensitiviteit van 50-70% beter bij artritis (synoviaal vocht). Hoe­

Samenvatting

wel bij artritis vrijwel zonder uitzondering

Lyme-borreliose is en blijft een lastig te

altijd sprake is van specifieke antistof­

diagnosticeren infectieziekte. Dit komt

fen, kan de PCR als een bevestigingstest

door de grote variatie in het ziektebeeld,

dienen. De bruikbaarheid van de PCR bij

de antigene variaties in het micro-orga­

mogelijke recidieven lijkt theoretisch inte­

nisme Borrelia burgdorferi en daaraan

ressant maar blijkt in de praktijk zelden

gekoppeld de variatie in de antistofres­

tot nooit positief te zijn.[8,5]

pons. Tijdens vroege fases van Lyme is de serologie doorgaans negatief, maar

‘Oneigenlijk gebruik’ van de PCR

eenmaal positief blijven antistoffen vele

Behalve over de PCR van huid, synovia

jaren aanwezig ook al is de infectie niet

en liquor zijn er zo nu en dan ook pu­

meer actief. Een goede test om een

blicaties over de toepassing van de PCR

actieve infectie aan te tonen, ontbreekt.

in andere dan deze materialen zoals in

De PCR kan in bepaalde gevallen de

bloedplasma en urine. De in deze publica­

diagnose bevestigen maar de toepas­

ties beschreven resultaten blijven echter

sing ervan is beperkt. De serologie zelf

beperkt tot een paar studiecentra. Helaas

is de laatste jaren door de toepassing

moet worden vastgesteld dat bij herha­

van recombinanteiwitten sterk verbeterd.

150

zijn niet-gevalideerde detectiemethoden,

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

zicht-richtlijnen/Infectieziekten/ 6. CDC-richtlijn Lyme borreliose. http://www. cdc.gov/ncidod/dvbid/lyme/ld_humandisease_diagnosis.htm 7. Pal U et al. Osp C facilitates Borrelia burgdorferi invasion of Ixodes scapularis saliovary glands. J Clin Invest 2004;113:220-30. 8. van Dam AP. Lyme-borreliose: recente inzichten in de pathogenese en diagnostiek. Tijdschr Infectieziekten 2006;1:23-30. 9. Gooskens J, Templeton KE, Claas EC, van Dam AP. Evaluation of an internally controlled real-time PCR targeting the ospA gene for detection of Borrelia burgdorferi senu lato DNA in cerebrospinal fluid. Clin Microbiol Infect 2006;12(9):894-900. 10. Wilske B. (2005) Epidemiology and diagnosis of Lyme-borreliosis. Ann Med 2005;37:586-579.

D. Veenendaal

Laboratoriumdigitalisering in de zorg: effecten, mogelijkheden en nieuwe ontwikkelingen Inleiding: informatiesystemen in de zorg

kunnen worden. De ervaring leert dat,

gedefinieerde variabelen. In Nederland

als zo’n structuur eenmaal is opgezet,

wordt sinds 1992 gewerkt met de inter­

Sinds de introductie van de eerste pc’s,

er vaak geen grote wijzigingen meer

nationaal ontwikkelde standaard voor

begin jaren 80 van de vorige eeuw, is

mogelijk zijn. Datzelfde geldt uiteraard

zorginformatiesystemen Health Level 7

er veel veranderd in de wereld van de

ook voor ‘gesloten’ systemen die de

(HL7).

automatisering. Ontwikkelingen gingen,

gebruiker geen of slechts in zeer geringe

Communicatie via HL7 is de standaard­

en gaan, nog steeds zo snel dat zodra

mate functionele aanpassingen toelaten.

wijze waarop data van het ene systeem

iets gekocht wordt het eigenlijk alweer

De voordelen van dergelijke systemen is

door het andere kan worden herkend en

verouderd is. Voor eenvoudige systemen

wel dat er geen discussie over de opzet

ingebouwd. De HL7-berichtenstructuur

is dat effect iets minder frustrerend dan

mogelijk is waarmee ze snel functioneel

is daarmee heel functioneel voor de op­

wanneer er sprake is van bijvoorbeeld

te maken zijn; er is meestal al veel

bouw van informatie in berichten, zoals

zorginformatiesystemen met meerdere

ervaring mee en de instructie is door­

de naam-adres-woonplaatsgegevens van

gebruikers en complexe functies zoals

gaans goed uitgewerkt. Het nadeel is

een patiënt, het burgerservicenummer,

die worden toegepast in ziekenhuizen

echter dat ze ook snel verouderen omdat

het pinnummer van een ziekenhuis, de

(ziekenhuisinformatiesysteem: ZIS), bij

nieuwe of bijzondere functies niet zonder

verzekeringsgegevens, gegevens van

huisartsen (huisartseninformatiesys­

ingrijpende aanpassingen in de soft­

de aanvrager etc. Sommige velden in

teem: HIS) of verpleeghuizen (verpleeg­

ware zijn te integreren. In die situaties

het HL7-bericht zullen zo altijd hetzelfde

huisinformatiesysteem: VIS). Er zijn vele

is het altijd aan de leverancier om het

zijn zoals het BSN en de naam en de

aanbieders van deze zorginformatiesy­

systeem aan te passen aan de behoefte.

geboortedatum van de patiënt. Andere

stemen, ieder met een keur aan toepas­

Welk systeem ook gekozen wordt, in alle

velden kunnen voortdurend variëren. Zo

singsmogelijkheden. Alles wat in eerste

gevallen zullen er periodiek kosten (in

kan een patiënt meerdere behandelaars

instantie nieuw is, lijkt een verbetering

automatiseringsmenskracht danwel in

hebben. De naam per behandelaar zal

te zijn, zeker voor de onervaren dokter.

geld) moeten worden gemaakt om het

wel vrijwel steeds dezelfde zijn.

Helaas zijn de voorgespiegelde verbete­

functioneel te houden.

Dat geldt overigens niet voor alle velden

ringen vaak mooier dan de realiteit van

van het HL7-bericht. In de medische microbiologie worden bijvoorbeeld

maat moeten worden gemaakt. Daarvoor

Gestandaardiseerde communicatie tussen laboratorium- en zorginformatiesystemen

is consensus nodig van de gebruikers,

De eerste laboratoriuminformatiesys­

micro-organisme. Zo wordt erysipelas

waarbij verwachtingen en mogelijkhe­

temen (LIS) waren vooral gericht op

ook wel ‘wondroos’ genoemd en dat

den tot een harmonisch geheel moeten

de interne laboratoriumprocessen. Van

wordt veroorzaakt door de Streptococcus

worden gesmeed. Dit vergt veelal een

communicatie met andere zorginforma­

pyogenes, die ook wel Groep A-strepto­

langdurig traject. En zodra die consensus

tiesystemen was in eerste instantie geen

coccen heten. Om orde te scheppen in

eenmaal bereikt is en de gekozen struc­

sprake. Al snel bleek er grote behoefte

de oneindige variatie van namen voor

tuur gebouwd, is het de vraag of deze

te bestaan om informatie tussen LIS,

ziektebeelden, micro-organismen en

voldoende flexibiliteit heeft om in een

ZIS en HIS uit te wisselen. Om de ver­

alle overige medische begrippen worden

later stadium aangepast of uitgebreid te

schillende systemen goed met elkaar te

semantische standaarden ontwikkeld.

kunnen laten communiceren, moet wel

Semantische standaarden alleen zijn

dezelfde taal gesproken worden. ‘Taal’

echter onvoldoende bruikbaar om effec­

betekent in dit verband een gestan­

tief en snel gegevens te kunnen zoeken

Volksgezondheid Kennemerland. Contact via

daardiseerde berichtenstructuur waarbij

en te rubriceren. Hiervoor is meer struc­

e-mail: [email protected].

gewerkt wordt met verschillende goed

tuur nodig. Dit is de reden waarom sys­

alledag. Dat heeft onder andere te ma­ ken met het feit dat nieuwe functies op

Dr. D. Veenendaal is als arts-microbioloog verbonden aan het Streeklaboratorium voor de

verschillende namen gebruikt voor hetzelfde ziektebeeld en voor hetzelfde

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

151

tematisch georganiseerde verzamelingen

kwantiatief, kwalitatief, logaritmisch,

vens uit de ziekenhuizen, ontslagbrieven,

zijn ontwikkeld voor bijvoorbeeld medi­

lineair of beschrijvend zijn.

laboratoriumresultaten en röntgen­

sche termen. SNOMED-CT, dat staat voor

- Methode: procedure om de meting of

foto’s, PA-verslagen, teledermatologie,

Systematized Nomenclature of M ­ edicine

observatie uit te voeren (bijvoorbeeld

ECG-interpretaties, afspraken maken,

- Clinical Terms, is zo’n systematisch

kweek, telling, wegen enzovoort).

enzovoort. Dergelijke communicatie stelt

georganiseerde verzameling. Hierin zijn

uiteraard wel functionele eisen aan de verschillende systemen. Zo zullen er door

ziektes, resultaten, procedures, micro-

Communicatieveiligheid en ­zorgportalen

organismen, geneesmiddelen etc. De

In een tijd waarin WikiLeaks symbool

jaren van stilstand functionele aanpas­

verzameling is volgens een computermo­

staat voor de gebrekkige veiligheid van

singen moeten worden gedaan opdat

del opgebouwd. Deze systematische op­

digitale informatiesystemen, behoeft het

dergelijke functies patiëntgestuurd vanuit

bouw maakt het mogelijk om in digitale

geen betoog dat goede afscherming van

het HIS kunnen worden opgeroepen.

databestanden te indexeren, op te slaan,

patiëntgegevens boven aan de veilig­

terug te vinden, samen te voegen en te

heidsagenda staat. Het landelijk geno­

combineren. Verder helpt deze opbouw

men besluit om voorlopig niet verder te

Naar een hogere betrouwbaarheid van resultaten via deelsystemen

om de inhoud van patiëntendossiers te

gaan met het landelijk EPD onderstreept

Zoals hiervoor reeds is aangegeven,

organiseren en de mate van variabiliteit

de complexiteit van dit vraagstuk.

verloopt de communicatie tussen

te beperken. De SNOMED-CT-structuur is

Desondanks zal er op de een of andere

zorginformatiesystemen in de ideale

zowel toepasbaar voor directe patiënten­

manier een beveiligd communicatieplat­

situatie via gestandaardiseerde HL7-

zorg als voor onderzoek.

form moeten zijn waar de verschillende

berichten en zijn de verwerkte gegevens

Naast medische termen is er tevens

zorgsystemen met elkaar kunnen worden

gestructureerd volgens SNOMED-CT en

een logische databasestructuur ontwik­

verbonden. In verschillende regio’s in

LOINC-classificatie. De realiteit van nu

keld voor laboratoriumresultaten. In

Nederland is eind vorige eeuw begonnen

gebiedt echter te zeggen dat dit momen­

Nederland wordt momenteel gewerkt

met het creëren van beveiligde commu­

teel slechts zeer beperkt geldt voor de

aan de implementatie van de in 1994

nicatienetwerken. Zo is in Kennemerland

huidige communicatiestructuur. Er zal

ontwikkelde elektronische database­

de Stichting Digitale Snelweg Kennemer­

nog veel werk verzet moeten worden al­

structuur Logical Observation Identifiers

land (SDSK) opgericht. De SDSK voorziet

vorens systemen volledig compatibel zijn

Names and Codes (LOINC). LOINC is

in een stelsel van snelle glasvezelver­

ingericht. De huidige situatie voorziet

net als SNOMED-CT ontwikkeld voor het

bindingen die alleen gebruikt worden

weliswaar in elektronische laboratorium­

systematische beheer van data. Naast

door de aangesloten zorgorganisaties.

berichten naar HIS-systemen maar er is

laboratoriumdata omvat deze database

Op deze manier is het mogelijk veilig en

geen controle op inhoud en volledigheid

ook verpleegkundige behandelcodes, in­

afgeschermd van het openbare internet

vanuit de laboratoria zelf. Dat is een ver­

terventies, resultaten en patiëntkarakte­

beveiligd datatransport en data opslag

ontrustende situatie. Zeker als we ons

ristieken. Sinds 1999 is het mogelijk om

te doen plaatsvinden tussen en voor de

realiseren dat in Kennemerland meer

via HL7 de LOINC-codes te verwerken.

drie ziekenhuizen, de verpleeghuizen en

dan 400 huisartsen via 7 verschillende

Er zijn meer dan 58.000 verschillende

andere zorginstellingen en laboratoria in

HIS-systemen verschillende berichten

componenten vastgesteld. Iedere com­

de regio.

ontvangen. Het komt dan ook meerdere

ponent is samengesteld uit 6 metingen:

Via de SDSK is echter veel meer moge­

malen per week voor dat een bericht

- Component: wat wordt gemeten,

lijk. Zo zijn binnen soortgelijke initiatie­

onvolledig is omdat via het HIS-systeem

geëvalueerd of geobserveerd (bijvoor­

ven in Friesland en Twente met name

een bepaling en de daarbij behorende

beeld ureum, creatinine, urinekweek

voor huisartsen zorgportalen ontwik­

resultaten ‘niet gezien worden’. Voor

op bacteriën).

keld voor communicatie tussen HIS’en,

sommige HIS-systemen is het noodza­

LIS’en, ZIS’en en VIS’en. Toegang tot

kelijk dat elektronisch aangeleverde data

van wat wordt gemeten (bijvoorbeeld

een zorgportaal gaat via een beveiligde

handmatig worden overgetypt om in het

lengte, gewicht, aantal hartslagen,

inlogprocedure, waarbij iedere persoon

HIS zichtbaar te zijn. Hieraan kleven

volume, titer enzovoort).

die toegang krijgt wordt geregistreerd.

vanzelfsprekend risico’s. Het is de vraag

Na een authenticatie- en identificatiepro­

of het laboratorium verantwoordelijk

de observatie of meting is gedaan (bij­

cedure is er vrij toegang tot alle binnen

kan blijven voor het onderzoeksresultaat

voorbeeld per 24 uur of per minuut).

het zorgportaal aanwezige functies en

zoals dat in het HIS handmatig dan wel

- Systeem: de context of het materiaal

systemen. Afhankelijk van de ingebouw­

elektronisch wordt verwerkt en opgesla­

waarin de meting of de component

de functies kan een zorgportaal behalve

gen. Het is om deze reden, dat gezocht

is verricht (bijvoorbeeld bloed, urine,

voor dataopslag van HIS’en en beveiligde

wordt naar mogelijke verbeteringen in

sputum).

e-mail en telefonie ook dienen voor ver­

het resultaatmanagement.

wijzingen, het opvragen van patiëntgege­

In de ziekenhuizen is ervoor gekozen om

opgenomen alle medische termen voor

- Aard van de componentkarakteristiek

- Tijdsaspect: het tijdsinterval waarover

- Schaal van de meting. De schaal kan

152

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

de leveranciers van HIS-systemen na

laboratoriumresultaten te presenteren

de veelheid aan aanvraagformulieren

Uitgaande van een cervixuitstrijk als ma­

via een uniform en door het laboratorium

die moeten worden gebruikt voor een

teriaal zullen er altijd een keuzes moe­

beheerd resultaatmanagementsysteem:

nog grotere diversiteit aan diagnostische

ten worden gemaakt voor één of meer

Cyberl@b. De resultaten in Cyberl@b

mogelijkheden. En is dan eindelijk een

onderzoeks-procedures. En aangezien

zijn via een directe koppeling tussen EPD

formulier gevonden, dan is het vaak ook

elke procedure een digitaal gecontro­

en/of ZIS per patiënt in te zien. Deze

nog een hele zoektocht naar de gewens­

leerd proces is, dat wil zeggen: via het

koppeling kan op verschillende manieren

te aanvraag. Tussen de verschillende

LIS wordt aangestuurd, is grote zorg­

verlopen, namelijk via het PIN-nummer

laboratoriumondersteunende disciplines

vuldigheid geboden bij het verwerken

van het ziekenhuis, het BSN van de

zijn bovendien grote verschillen in bena­

en plaatsen van bijna iedere aanvraag

patiënt of op aanvrager­niveau. Of, en

dering. Zo zal een cervixuitstrijkje voor

voor infectiediagnostiek. Ontbrekende

zo ja hoe, álle van de patiënt beschik­

de patholoog standaard de beoordeling

klinische informatie bij aanvragen van

bare informatie ingezien mag worden, is

van een cytologisch preparaat opleveren,

infectiediagnostiek zal het geautomati­

vastgelegd in de wet en regelgeving voor

al dan niet met een screening op HPV.

seerde onderzoeksproces bemoeilijken.

de bescherming van persoonsgegevens

Voor de medische microbiologie zijn de

Zolang gestructureerde standaarden zo­

en de daaraan gekoppelde gedragscode.

mogelijkheden van onderzoek op een

als SNOMED-CT en LOINC ontbreken in

In Cyberl@b bestaat de mogelijkheid

cervixpreparaat echter vele malen groter

de verschillende zorgsystemen, zal het

om selectief data te transporteren naar

en veelal afhankelijk van de klachten

moeilijk blijven om aanvraagprocedures

andere deelsystemen. Om de Cyberl@b-­

en de klinische status van de patiënt.

geheel automatisch te laten verlopen.

functie binnen de huisartspraktijk

Zo kan sprake zijn van fluor, ontsteking

Dat neemt overigens niet weg dat op

toegankelijk te maken, zal door de HIS-

na zwangerschap, klachten bij een IUD,

projectbasis elektronisch ordermanage­

producenten een functionele aanpassing

alleen pijn, tussentijds bloedverlies etc.

ment kan worden opgestart. Maar alle

moeten worden gemaakt.

De keuze aan diagnostiek is eveneens

partijen dienen zich ervan bewust te zijn

divers. Er kan sprake zijn van een soa,

dat naast de logistieke vooral ook de

E-ordermanagement

bacteriële vaginose, herpes, actinomy­

functionele aspecten van deze proces­

Een vaak terugkomende klacht betreft

cose, puerperale sepsis of endometritis.

gang complex zijn.

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

153

Column

W.R. van Kempen

Geel!

Mevrouw G. kwam voor het eerst in mijn praktijk. Ze

middag nog terug te bellen. Al om 14 uur word ikzelf

was kort daarvoor in de buurt komen wonen en zocht

gebeld door het laboratorium met de uitslag van het

een nieuwe huisarts. De buren hadden mijn naam laten

bloedonderzoek van mevrouw G. Alle leverfuncties zijn

vallen en zodoende zat ze nu om 9 uur ’s ochtends voor

zeer ernstig gestoord. Waarden die normaal rond de 10

me. Kennismaken. Het is een goede gewoonte om daar

zijn, zijn bij haar verhoogd tot ver boven de 1000! Ik

even de tijd voor te nemen. Mensen vertellen iets over

bel direct met de internist, die haar natuurlijk meteen

zichzelf en over hun medische voorgeschiedenis en ik

wil zien.

kan iets over mezelf vertellen en over de praktijkregels.

Zo heb ik mevrouw G. al om 15 uur aan de telefoon. Ik

Mevrouw G. is een zeer opgewekte, gezellige dame.

vertel haar over de gevonden afwijkingen en dat ze bij

Wel wat te zwaar, maar dat weet ze goed te camoufle­

de internist verwacht wordt. “Maar dokter”, roept ze,

ren door een kleurige wijde jurk te dragen. Meteen krijg

“dat kan toch niet. Ik kwam alleen maar even ken­

ik te horen dat ze een goede klant is van de orthope­

nismaken en nu moet ik direct naar de internist. Is dat

den. Haar beide heupen en haar beide knieën zijn al

niet een beetje overdreven?” “Mevrouw G.”, zeg ik, “het

vervangen door kunstexemplaren en zij verwacht dat

is heel ongebruikelijk, dat besef ik heel goed, maar u

ook de rechterschouder eenzelfde lot beschoren is.

moet écht vandaag nog gaan en neem ook een koffertje

“Maar dokter, verder ben ik gezond hoor. Hoewel de vo­

met kleren mee, want ik verwacht wel dat u moet blij­

rige huisarts mijn bloeddruk wat hoog vond. En verder

ven.” Mevrouw G. is perplex; het dringt maar langzaam

gebruik ik alleen een bloedverdunnend pilletje.” Ik bied

tot haar door. Met duidelijke tegenzin belooft zij naar

aan om de bloeddruk te meten. Terwijl de elektroni­

het ziekenhuis te gaan. De internist gaat voortvarend te

sche meter zijn werk doet, kijk ik haar nog eens goed

werk, maar ziet in de dagen die volgen de toestand al­

aan. Verbeeld ik het me nu, of is zij geel? “Mevrouw

leen maar verslechteren. Mevrouw G. is kanariegeel ge­

G.”, zeg ik, “kan het zijn dat u wat geel bent?” “Dokter,

worden en de leverfunctiewaarden zijn verder gestegen

dat heeft nog nooit iemand tegen me gezegd! Meent u

tot boven de 3000. Al na drie dagen wordt zij overge­

dat werkelijk?” Ik vraag haar om even bij het raam te

plaatst naar het academisch ziekenhuis in Leiden. Men

­komen staan en zie toch heel duidelijk dat het wit in

treft voorbereidingen voor een levertransplantatie. De

haar ogen erg geel is. Ik laat haar op de onderzoeks­

oorzaak van de icterus is niet duidelijk. Inmiddels heeft

bank plaatsnemen en constateer dat de lever niet ver­

men haar medicatie gestopt en zie, o wonder, na twee

groot is. Ik geef haar een spiegel en nu ziet ze het zelf

weken dalen de leverfunctiewaarden. De transplantatie

ook. “Dokter, ik kwam alleen maar even kennismaken

is gelukkig niet nodig. Uiteindelijke diagnose: icterus

en nu ben ik al geel.” “Tja mevrouw G., ik begrijp dat ik

door gebruik van acenocoumarol. Heel zeldzaam.

u hiermee overval, maar het is wel belangrijk dat we dit

Na drie weken is mevrouw G. weer thuis. Uiteraard

snel verder uitzoeken.”

enorm opgelucht en dankbaar. Zij heeft het idee dat ik

Bij het verdere gesprek kan ik geen aanknopingspun­

haar leven heb gered en ieder jaar op dezelfde dag van

ten vinden die de icterus zouden kunnen verklaren. Ik

de kennismaking komt ze in onze praktijk trakteren.

stel dan ook een bloedonderzoek voor. In ons gezond­

We staan dan nog even stil bij die bizarre eerste ‘gele’

heidscentrum is er een laborante van 8-11 uur, dus dat

ontmoeting en de zeer belangrijke rol van het labora­

kon onmiddellijk. Tamelijk beduusd gaat mevrouw G.

torium.

met het labformulier naar beneden. Ik beloof haar die

W.R. van Kempen is als huisarts verbonden aan het Gezondheidscentrum Schalkwijk te Haarlem. Contact via e-mail: mail@ woutervankempen.nl.

154

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

Verkorte productinformatie Qlaira®

Verkorte productinformatie YAZ® 24+4, filmomhulde tabletten, 0,02 mg/3 mg

Samenstelling: 2 donkergele tabletten met elk 3 mg estradiolvaleraat; 5 middelrode tabletten met elk 2 mg estradiolvaleraat en 2 mg dienogest; 17 lichtgele tabletten met elk 2 mg estradiolvaleraat en 3 mg dienogest; 2 donkerrode tabletten met elk 1 mg estradiolvaleraat; 2 witte tabletten zonder werkzame bestanddelen. Hulpstof: lactose (niet meer dan 50 mg per tablet). Indicatie: Orale anticonceptie. Contra-indicaties: Manifeste of eerder doorgemaakte veneuze trombose (diepe veneuze trombose, longembolie). Manifeste of eerder doorgemaakte arteriële trombose (zoals myocardinfarct) of prodromale aandoeningen (zoals angina pectoris en ‘transient ischaemic attack’). Manifest of eerder doorgemaakt cerebrovasculair accident. Aanwezigheid van een ernstige of meerdere risicofactor(en) voor het ontstaan van veneuze of arteriële trombose, zoals: diabetes mellitus met vasculaire symptomen, ernstige hypertensie, ernstige dyslipoproteïnemie. Erfelijke of verworven predispositie voor veneuze of arteriële trombose, zoals bijvoorbeeld APC-resistentie, antitrombine-III-deficiëntie, proteïne-C-deficiëntie, proteïne-S-deficiëntie, hyperhomocysteïnemie en antifosfolipide-antilichamen (anticardiolipinen-antilichamen, lupus anticoagulans). Pancreatitis of een voorgeschiedenis daarvan, indien geassocieerd met ernstige hypertriglyceridemie. Manifeste of eerder doorgemaakte ernstige leveraandoening zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn. Manifeste of eerder doorgemaakte levertumoren (benigne of maligne). Aanwezigheid van geslachtshormoonafhankelijke maligne aandoeningen (bijvoorbeeld van de geslachtsorganen of de mammae), of het vermoeden daarvan. Vaginale bloedingen waarvan de diagnose niet is gesteld. Geschiedenis van migraine met focale neurologische symptomen. Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: De aanwezigheid van één ernstige risicofactor of van meer risicofactoren voor respectievelijk veneuze of arteriële aandoeningen, kan ook bijdragen tot een contra-indicatie. De mogelijkheid van een therapie met anticoagulantia zou ook in overweging moeten worden genomen. Gebruiksters van een combinatie-OAC moeten er speciaal op worden gewezen hun arts te raadplegen in geval van mogelijke symptomen van trombose. In geval van vermoede of bevestigde trombose moet het gebruik van het combinatie-OAC worden gestaakt. Bijwerkingen: Vaak (≥ 1/100 tot 1/10) werden gerapporteerd: hoofdpijn, buikpijn, acne, amenorroe, vervelend gevoel in de borsten, dysmenorroe, metrorragie, gewichtstoename. Zie verder de SmPC. Handelsvorm: 3 x 1 wallet. Elke wallet (28 filmomhulde tabletten) bevat in de volgende volgorde: 2 donkergele, 5 middelrode, 17 lichtgele, 2 donkerrode en 2 witte tabletten. Registratienummer: RVG 101491. Naam en adres van de registratiehouder: Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280666. Datum van goedkeuring/herziening van de SmPC: 12 november 2008. Afleveringsstatus: UR. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag verkrijgbaar.

Samenstelling Elke lichtroze filmomhulde tablet bevat 0,020 mg ethinylestradiol (als betadexclatraat) en 3 mg drospirenon. De witte tabletten bevatten geen werkzame stoffen. De lichtroze tablet bevat 46 mg lactose, de witte tablet 50 mg lactose. Indicatie Orale anticonceptie. Contra-indicaties Manifeste of eerder doorgemaakte veneuze trombose (diepe veneuze trombose, longembolie). Manifeste of eerder doorgemaakte arteriële trombose (zoals myocardinfarct) of prodromale aandoeningen (zoals angina pectoris en ‘transient ischaemic attack’). Manifest of eerder doorgemaakt cerebrovasculair accident. Aanwezigheid van (een) ernstige of meervoudige risicofactor(en) voor het ontstaan van arteriële trombose: diabetes mellitus met vasculaire symptomen; ernstige hypertensie; ernstige dyslipoproteïnemie. Erfelijke of verworven predispositie voor veneuze of arteriële trombose, zoals APC-resistentie, antitrombine-III-deficiëntie, proteïne-C-deficiëntie, proteïneS-deficiëntie, hyperhomocysteïnemie en antifosfolipide-antilichamen (anticardiolipineantilichamen, lupus-anticoagulans). Pancreatitis of een voorgeschiedenis daarvan, indien geassocieerd met ernstige hypertriglyceridemie. Manifeste of eerder doorgemaakte ernstige leveraandoeningen, zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn. Ernstige nierinsufficiëntie of acuut nierfalen. Manifeste of eerder doorgemaakte levertumoren (benigne of maligne). Aanwezigheid van geslachtshormoonafhankelijke maligne aandoeningen (bijvoorbeeld van de geslachtsorganen of de mammae), of het vermoeden daarvan. Vaginale bloedingen waarvan de diagnose niet is gesteld. Geschiedenis van migraine met focale neurologische symptomen. Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen van de filmomhulde YAZ 24+4-tabletten. Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De aanwezigheid van één ernstige risicofactor of van meer risicofactoren voor respectievelijk veneuze of arteriële aandoeningen kan ook een contra-indicatie vormen. De mogelijkheid van een therapie met anticoagulantia zou ook in overweging moeten worden genomen. Gebruiksters van gecombineerde OAC’s moeten er speciaal op gewezen worden om hun arts te raadplegen in geval van mogelijke symptomen van trombose. In geval van vermoede of bevestigde trombose moet het gebruik van het gecombineerde OAC worden gestaakt. Bijwerkingen De volgende ongewenste geneesmiddelenreacties werden vaak (≥1% en <10%) tijdens het gebruik van YAZ 24+4 gerapporteerd: emotionele labiliteit, hoofdpijn, misselijkheid, pijn in de borsten, metrorragie, amenorroe. Zie verder de SmPC-tekst. Handelsvorm Verpakkingen met 3 strips. 1 strip bevat 24 lichtroze werkzame filmomhulde tabletten en 4 witte filmomhulde placebotabletten. Registratienummer RVG 33842. Naam en adres van de registratiehouder Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280666. Datum van goedkeuring/ herziening van de SmPC Juni 2008. Afleveringsstatus UR. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag verkrijgbaar.

Referenties: 2. Fruzzetti F, Bitzer J. Review of clinical experience with estradiol in combined oral contraceptives. Contraception 2010;81(1):8-15. 3. Product Monograph Qlaira® 2009, Bayer Schering Pharma AG. 4. Dusterberg B, Nishino Y. Pharmacokinetic and pharmacological features of oestradiol valerate. Maturitas 1982;4:315–24.

geneesmiddeleninformatie: GM 1009560 Verkorte Bijsluiter Passion Qlaira 90 x 130mm_v1.indd 1

GM 1009560 Bijsluiter Passion Yaz 90 x 130mm_v2.indd 1 15-09-10 15:36

Calci-Chew® D3 1000 mg/800 I.E. kauwtabletten, Calci-Chew® D3 500 mg/800 I.E. kauwtabletten, Calci-Chew® D3 500 mg/400 I.E. kauwtabletten. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Eén tablet Calci-Chew D3 1000 mg/800 I.E. bevat: Calciumcarbonaat overeenkomend met 1000 mg calcium. Cholecalciferol concentraat (poedervorm) equivalent aan 800 I.E. (20 microgram) cholecalciferol (vitamine D3). Eén tablet Calci-Chew D3 500 mg/800 I.E. bevat: Calciumcarbonaat overeenkomend met 500 mg calcium. Cholecalciferol concentraat (poedervorm) equivalent aan 800 I.E. (20 microgram) cholecalciferol (vitamine D3). Eén tablet Calci-Chew D3 500 mg/400 I.E. bevat: Calciumcarbonaat overeenkomend met 500 mg calcium. Cholecalciferol concentraat (poedervorm) equivalent aan 400 I.E. (10 microgram) cholecalciferol (vitamine D3). Farmaceutische vorm: Kauwtablet Ronde, witte, niet omhulde en convexe tabletten. Kunnen kleine vlekken vertonen. Farmacotherapeutische groep: Minerale supplementen ATC code: A12AX. Therapeutische indicaties: Preventie en behandeling van vitamine D en calciumtekort bij ouderen. Vitamine D en calciumsupplement, als adjuvans bij een specifieke behandeling van osteoporose bij patiënten die een risico lopen op een vitamine D en calciumtekort. Dosering en wijze van toediening: Calci-Chew D3 1000 mg/800 I.E. en Calci-Chew D3 500 mg/800 I.E.; volwassenen en ouderen; Eén kauwtablet eenmaal per dag. Calci-Chew D3 500 mg/400 I.E.: volwassenen en ouderen; Eén kauwtablet tweemaal per dag. Voor alle sterkten geldt: de tablet mag gekauwd of opgezogen worden. Calci-Chew D3 mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige nierstoornissen. Calci-Chew D3 is niet bestemd voor gebruik bij kinderen en adolescenten. Contra-indicaties: Ziekten en/of omstandigheden die leiden tot hypercalciëmie en/of hypercalciurie. Nefrolithiase. Hypervitaminose D. Overgevoeligheid voor soja of pinda’s. Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Tijdens een langdurige behandeling, moeten de serumspiegels van calcium gevolgd worden en moet de nierfunctie gecontroleerd worden door metingen van de serumcreatininespiegels. De controle is bijzonder belangrijk bij ouderen die gelijktijdig behandeld worden met hartglycosiden of diuretica en bij patiënten met een sterke neiging tot steenvorming. In geval van hypercalciëmie of nierfunctiestoornissen moet de dosis verminderd worden of moet de behandeling stopgezet worden. Vitamine D moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met nierfunctiestoornissen en het effect op de calcium- en fosfaatspiegels moet gevolgd worden. Het risico op calcificatie van de weke weefsels moet in acht genomen worden. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, wordt vitamine D in de vorm van cholecalciferol niet normaal gemetaboliseerd en moeten andere vormen van vitamine D gebruikt worden (zie Contra-indicaties). Calci-Chew D3 moet met voorzichtigheid voorgeschreven worden bij patiënten die lijden aan sarcoïdose, vanwege het risico op een verhoogd metabolisme van vitamine D tot zijn actieve vorm. Bij deze patiënten moet het calciumgehalte in het serum en de urine gecontroleerd worden. Calci-Chew D3 moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij geïmmobiliseerde patiënten met osteoporose vanwege een verhoogd risico op hypercalciëmie. Het gehalte van vitamine D in Calci-Chew D3 moet in acht genomen worden indien er andere geneesmiddelen op basis van vitamine D voorgeschreven worden. De inname van bijkomende dosissen calcium of vitamine D moet onder strikt medisch toezicht gebeuren. In dergelijke gevallen is het nodig de serumspiegels van calcium en de urinaire excretie van calcium frequent te controleren. Gelijktijdige toediening met tetracyclines of quinolones wordt gewoonlijk niet aanbevolen of moet met voorzichtigheid toegepast worden. Calci-Chew D3 bevat aspartaam ((E951), een bron van fenylalanine) en moet vermeden worden bij patiënten met fenylketonurie. Calci-Chew D3 bevat sorbitol (E420), isomalt (E953) en sucrose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening van fructose intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Bijwerkingen: De bijwerkingen zijn hieronder vermeld, per systeem orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: soms (>1/1.000, <1/100), zelden (>1/10.000, <1/1.000) of zeer zelden (<1/10.000). Metabolisme en voedingsstoornissen: Soms: Hypercalciëmie en hypercalciurie. Maagdarmstelselaandoeningen: Zelden: Constipatie, flatulentie, nausea, abdominale pijn en diarree. Huid- en onderhuidaandoeningen: Zeer zelden: pruritis, huiduitslag en urticaria. Indeling van het geneesmiddel: UR. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Registratiehouder: Nycomed bv, Jupiterstraat 250, 2132 HK Hoofddorp, Nederland. In het register ingeschreven onder RVG 101127, 105832 en 25692. Datum van laatste aanpassing: juli 2010. Vergoedingsstatus: volledig vergoed

Verkorte productinformatie Mirena®

15-09-10 15:38

Samenstelling Mirena is een hormonaal intra-uterien systeem met een depot van 52 mg levonorgestrel. Gedurende een periode van vijf jaar wordt hieruit per 24 uur gemiddeld 12 microgram levonorgestrel afgegeven. Indicaties Anticonceptie; behandeling van versterkt menstrueel bloedverlies of menorragie (bij deze indicaties vervangen na 5 jaar); progestageen adjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie tijdens oestrogeentherapie in de peri- en postmenopauze (na 3 jaar vervangen). Contra-indicaties Zwangerschap of het vermoeden ervan; acute, subacute of chronische ontstekingen in het kleine bekken, ook in de anamnese; genitale infecties; soa; in de afgelopen 3 maanden: een abortus gecompliceerd door een infectie; endometritis post partum; cervicitis; cervixdysplasie; bevestigde maligniteit van het corpus uteri of van de cervix, of het vermoeden daarvan; aanwezigheid of vermoeden van mammacarcinoom of andere geslachtshormoonafhankelijke maligne aandoeningen; abnormale vaginale bloeding waarvan de diagnose (nog) niet is vastgesteld; congenitale of verworven anatomische afwijkingen van de uterus, waaronder myomen, indien het cavum uteri hierdoor wordt vervormd; aandoeningen die chronisch met een verminderde weerstand gepaard gaan of die als gevolg van bacteriëmie kunnen verergeren (klepafwijkingen, aangeboren hartafwijkingen); acute aandoeningen van de lever of levertumoren; actieve tromboflebitis of trombo-embolische processen; overgevoeligheid voor een van de bestanddelen. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Wanneer bij de behandeling van versterkt menstrueel bloedverlies de bloeding niet tot staan komt, of wanneer er sprake is van zware doorbraakbloedingen, moet met een andere (bijvoorbeeld organische) oorzaak van de bloeding rekening worden gehouden. Onregelmatige bloedingen kunnen sommige symptomen en aanwijzingen voor endometriumpoliepen of -carcinoom maskeren. Bij recidiverende endometritis of ontstekingen in het bekken, of als een acute infectie niet binnen enkele dagen op een behandeling reageert, moet het IUD worden verwijderd. Bloedingen en pijn kunnen symptomen van partiële of volledige expulsie van een IUD zijn. Een IUD dat zich niet meer op de juiste plaats bevindt, moet worden verwijderd en vervangen. De kans op perforaties kan verhoogd zijn bij inserties post partum, bij vrouwen die borstvoeding geven en bij vrouwen met een uterus in retroflexie. Als een insertie moeilijk is verlopen en/of bij ernstige pijn of bloedverlies tijdens of na de insertie, moet door middel van lichamelijk onderzoek en echografie een perforatie worden uitgesloten. De mogelijkheid van een ectopische zwangerschap moet worden overwogen in geval van lage abdominale pijn, en met name als de menstruatie uitblijft of als een vrouw met amenorroe begint te bloeden. Het absolute risico van ectopische zwangerschap bij Mirena-gebruiksters is klein. In de eerste maanden na het inbrengen kan het IUD buik- of rugklachten veroorzaken. In zeer zeldzame gevallen kan tijdens het inbrengen resp. verwijderen van het IUD gedurende korte tijd verlies van bewustzijn of een verminderde polsfrequentie optreden. Bijwerkingen Menstruele klachten (amenorroe, spotting, onregelmatig bloedverlies), goedaardige ovariumcysten, depressieve stemming, zenuwachtigheid, verminderd libido, hoofdpijn, buikpijn, misselijkheid, acne, rugpijn, pijn in het bekken, dysmenorroe, vaginale secretie, vulvovaginitis, gevoelige borsten, pijnlijke borsten, expulsie van het IUD, gewichtstoename, stemmingswisselingen, migraine, opgeblazen gevoel, alopecia, hirsutisme, pruritus, eczeem, ontstekingen in het bekken, endometritis, cervicitis/ Pap-smear normaal (klasse II), oedeem, huiduitslag, urticaria, uteriene perforatie. Handelsvorm Verpakking met 1 IUD. Registratienummer RVG 16681. Naam en adres van de registratiehouder Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666. Datum van goedkeuring / herziening van de SmPC 15 januari 2010. Afleveringsstatus UR. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag beschikbaar. Referenties 1. Farminform, MAT april 2010 in cycli van niet-orale hormonale anticonceptie: Mirena 74%, koperspiraal 11%, prikpil 7%, Nuvaring 5%, Implanon 2%, Evra 0,3%.

Postbus 31, 2130 AA Hoofddorp NYCC019 Calci-Chew D3 Bijsluiter 130x190mm.indd 1

8/26/10 1:18 PM

GM 1009560 Bijsluiter Passion Mirena 90 x 130mm_v1.indd 1

15-09-10 15:41

Colofon

Redactie Dr. H.H.R. Bakker uroloog Dr. W. Bos aios interne geneeskunde Dr. J.W. den Boer arts-epidemioloog Dr. I.M. de Graaf gynaecoloog W.R. van Kempen huisarts Dr. C.R.W. Korver kinderarts Dr. C.F. Melissant longarts N. Miedema MANP nurse practitioner orthopedie Dr. P.A. Nolte orthopedisch chirurg Dr. C.C.A. de Nooyer gynaecoloog Dr. M.J. Reinders klinisch psycholoog-psychotherapeut

Kennemer Gasthuis

(hoofdredacteur)

Locatie noord

Dr. H. Rijna chirurg

Vondelweg 999

Dr. R.H. Veenhoven kinderarts, directeur Linnaeusinstituut

2026 BW Haarlem

A. Vehmeijer-Scherpenzeel maag-darm-leverarts Th. Vos bibliothecaris

Locatie zuid

Dr. M. Weisfelt neuroloog

Boerhaavelaan 22 2035 RC Haarlem

Redactie- en administratieadres Kennemer Gasthuis locatie zuid Linnaeusinstituut T.a.v. Th. Vos, redactiesecretaris Postbus 417 2000 AK Haarlem Telefoon: (023) 545 61 86 (van 10.00 tot 17.00 uur) Mobiel: (06) 516 170 79

Postadres Postbus 417 2000 AK Haarlem Telefoon: (023) 545 35 45 Internet: www.kg.nl

E-mail: [email protected]

E-mail: [email protected]

Tekstcorrectie

Spaarne Ziekenhuis

Y.V. Abrahamsen, stafmedewerker Linnaeusinstituut

Locatie Hoofddorp Spaarnepoort 1

Coördinatie, uitgave, lay-out en druk

2134 TM Hoofddorp

DCHG medische communicatie

Telefoon: (023) 890 89 00

Hendrik Figeeweg 3G-20 2031 BJ Haarlem

Locatie Heemstede

Telefoon : (023) 551 48 88

Händellaan 2A

Telefax : (023) 551 55 22

2102 CW Heemstede

E-mail

: [email protected]

Omslag Bloedmonsters van de trombosedienst. Foto: Myung Beekman. ISSN 1877-6450

Postadres Postbus 770 2130 AT Hoofddorp Telefoon: (023) 890 89 00 Internet: www.spaarneziekenhuis.nl E-mail: [email protected]

Het Linnaeus Medisch Journaal (LMJ) is een medisch-wetenschappelijk tijdschrift ten behoeve van een goede transmurale samenwerking dat elk kwartaal wordt uitgegeven door het wetenschapsbureau van het Linnaeusinstituut, waarin participeren: het Kennemer Gasthuis (Haar­ ­ lem), het Spaarne Ziekenhuis (Hoofddorp en Heemstede) en het Streek­ laboratorium voor de Volksgezondheid Kennemerland (Haarlem). Het wordt kosteloos toegezonden aan artsen, apothekers, verloskundi­ gen, fysiotherapeuten, centra voor wijkverpleging en aan instellingen voor gezondheidszorg in de regio Kennemerland en de Haarlemmermeer.

156

Linnaeus Medisch Journaal nr 4 2010 • Jaargang 18

Streeklaboratorium voor de ­Volksgezondheid Kennemerland Boerhaavelaan 26 2035 RC Haarlem Telefoon: (023) 530 7800 Telefax: (023) 530 7805

VE

R

O TR

U WE

N

VOOR

ST A

RT

ER

S

V

TR ER

OUWEN

VO

OR

SW IT CH

ER S

De eerste pil die natuurlijk estradiol afgeeft 2-4

1

1960 |

|

|

|

|

1970 |

|

|

|

|

1980 |

|

|

|

1961 Anovlar

1974 Microgynon 30

1981 Trigynon

1988 Diane 35

1e pil in Europa

verlaging EE

drie fasen pil

behandeling acne

|

1990

|

|

|

|

|

2000 ‘ 0 1

‘02 ‘03 ‘04 ‘05 ‘0 6 ‘07 ‘08 ‘09

1989 Femodeen

1996 Mirena

2001 Yasmin

nieuw progestageen

hormoonspiraal

nieuwe klasse progestageen

2006 Microgynon 20

2008 YAZ 24+4

2009 Qlaira

verdere verlaging EE

nieuw innameschema

natuurlijk estradiol

U-2112-NL 07.2010

Aldara™ crème:

* Meer informatie over Aldara™ crème vindt u elders in deze uitgave.

Behandelen met het oog op morgen

Stimuleert het immuunsysteem waar nodig