Kwartaalbericht e 3 kwartaal 2001
Inhoudsopgave
Voorwoord
3
1. Interessante meldingen
4
1.1. Neonatale intracraniële bloeding geassocieerd met gebruik van paroxetine tijdens de zwangerschap
4
1.2. Stocrin en leverfalen
6
®
1.3. Risperdal en gestoorde glucose tolerantie
8
®
1.4. Cosopt oogdruppels en sinusitis
10
1.5. Hyperpigmentatie tijdens het gebruik van SSRI’s
13
®
1.6. Nieuwe formulering Trileptal tabletten
15
Publicaties
18
2
Voorwoord
Voor u ligt alweer het derde kwartaalbericht van de Stichting Lareb aan het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Opnieuw menen we dat er sprake is van een aantal belangwekkende berichten waarover uw college zich moet buigen. In het proefschrift van Eugene van Puijenbroek, dat hij op 1 oktober j.l. verdedigde, is een hoofdstuk opgenomen waarin hij de criteria die een rol speelden bij de selectie van berichten voor het kwartaalbericht retrospectief analyseert. Het spreekt vanzelf dat uit de ongeveer 3500 meldingen die Lareb jaarlijks ontvangt, in combinatie met gegevens uit de literatuur en andere informatiebronnen, tal van signalen naar boven komen. Het is de kern van het werk van Lareb om uit al die bronnen, waarvan de informatie vaak verschillend van gewicht is, er die signalen uit te halen die enerzijds voldoende hardheid hebben en anderzijds voor u van belang zijn. De door Van Puijenbroek geanalyseerde criteria zijn recent ook met de Wetenschappelijke Adviesraad van Lareb besproken. De Stichting Lareb heeft uw college onlangs per brief geïnformeerd over twee ® meldingen van trombo-embolische processen bij het gebruik van Yasmin . Behalve de ernst van de mogelijke bijwerking, is ook het gegeven dat Nederland reference member state voor dit product is, van belang. Inmiddels is een planning voor de kwartaalberichten voor het komende jaar gemaakt. Lareb streeft er naar u zo snel mogelijk na afloop van een kwartaal u het kwartaalbericht te doen toekomen. In het jaar 2002 zijn weer belangrijke ontwikkelingen te verwachten. Hierbij denk ik met name aan Europese ontwikkelingen met betrekking tot de geneesmiddelenbewaking. Lareb volgt ze met grote belangstelling. Voor wat betreft de automatiseringsaspecten ervan is Lareb daar op voorbereid.
A.C. van Grootheest directeur Stichting Lareb
3
1. Interessante meldingen 1.1.
Neonatale intracraniële bloeding geassocieerd met gebruik van paroxetine tijdens de zwangerschap
Inleiding Paroxetine is een selectieve serotonine heropname remmer (SSRI), sinds 1991 geregistreerd voor behandeling van depressie, obsessief compulsieve stoornissen, paniekstoornissen, sociale angststoornissen en sociale fobie. Het metabolisme vindt gedeeltelijk plaats door cytochroom P450-2D6, de eliminatie halfwaardetijd is 17-22 uur. Uit humane studies is onvoldoende informatie beschikbaar om een uitspraak te kunnen doen over mogelijke risico’s van paroxetine gebruik tijdens de zwangerschap. Het geven van borstvoeding wordt door de fabrikant ontraden omdat paroxetine (in kleine hoeveelheden) in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Meldingen Een neonaat wordt thuis geboren zonder complicaties na een zwangerschapsduur van 40 weken. De moeder gebruikte de laatste 5 jaar paroxetine in een dosering van 20 mg een maal daags. Dit gebruik werd gecontinueerd tijdens de zwangerschap. In de familieanamnese kwamen geen bijzonderheden voor. Er was met name geen sprake van bloedings- of stollingsstoornissen. De baby had een goede start, maar werd zeven uur post partum plotseling suf. Bij ziekenhuisopname liet een CT-scan een forse intracraniële intraventriculaire bloeding te zien, met een vergroting van de ventrikel, die drainage noodzakelijk maakte. Het jongetje werd openomen op de neonatale intensive care unit. Het kind kreeg apnoes, waarvoor intubatie noodzakelijk was en werd met verschillende anti-epileptica behandeld. Nader onderzoek bracht geen stollingsafwijkingen bij de neonaat aan het licht. Trombocytenaantal van moeder en kind, APTT, PTT en stollingsfactoren VIII, IX, XI en XIII waren normaal. Trombocytenaggregatie bij de moeder was normaal, bij het kind werd dit niet uitgevoerd. In afwezigheid van andere aannemelijke oorzaken, is uitgegaan van een associatie tussen de neonatale intracraniële bloeding en in utero blootstelling aan paroxetine. Een MRI liet geen vasculaire malformaties zien. Op de leeftijd van 7 weken werd het kind uit het ziekenhuis ontslagen. Er was sprake van ernstige neurologische schade.
Overige gegevens Literatuur In de literatuur werden geen meldingen gevonden van neonatale intracraniële bloedingen in associatie met paroxetine gebruik of andere SSRI’s zoals fluvoxamine, sertraline, fluoxetine tijdens de zwangerschap. Wel zijn SSRI’s in verband gebracht met een neonataal onttrekkingssyndroom bij neonaten die geen borstvoeding krijgen, als gevolg van het gebruik van een SSRI gedurende het laatste trimester van de zwangerschap[1-4]. Verschijnselen die hierbij kunnen optreden zijn tachypneu, problemen met de voeding, lethargie en schrikachtigheid. Opgemerkt dient te worden dat de in onze casus beschreven verschijnselen bij de neonaat mogelijk niet terug te voeren zijn op het onttrekken
4
van het paroxetine, maar juist op residuele aanwezigheid van paroxetine ten gevolge van het gebruik door de moeder. Databanken In de Lareb databank is het optreden van een intracraniële bloeding alleen gemeld in samenhang met het gebruik van paroxetine. Bij de andere SSRI’s werden soortgelijke meldingen niet ontvangen. Onderzoek in andere databanken zoals die van de WHO bleek niet mogelijk, omdat de wijze van coderen niet de mogelijkheid biedt een selectie te maken op het optreden van bloedings- of stollingsstoornissen bij een neonaat. Mechanisme Gezien het mogelijk optreden van onttrekkingsverschijnselen bij neonaten waarvan de moeder tijdens de zwangerschap paroxetine heeft gebruikt, laat zien dat paroxetine kennelijk in staat is om de placenta te passeren. In vergelijking met onttrekkingsverschijnselen bij volwassenen, kunnen deze bij neonaten relatief laat ontstaan, hetgeen mogelijk verband houdt met een nog onvoldoende rijpheid van de lever. Uit de literatuur is bekend dat paroxetine in zeldzame gevallen (incidentie minder dan 0.1%) aanleiding kan geven tot milde verstoring van de hemostase. SSRI’s verminderen de heropname van serotonine door trombocyten, met name in hiervoor gepredisponeerde patiënten met milde onderliggende stollingsafwijkingen. Symptomen die hierbij kunnen optreden zijn: blauwe plekken, bloedingen, verlengde bloedingstijd, verlengde prothrombinetijd[5]. Dit kan het onderliggende mechanisme zijn voor de waargenomen neonatale intracraniële bloeding.
Beschouwing en conclusie Het gebruik van paroxetine door zwangere vrouwen laat in de zwangerschap is mogelijk niet zonder risico’s. Het optreden van een intracraniële bloeding bij een neonaat wordt beschreven, welke wordt geassocieerd met het gebruik van paroxetine tijdens de zwangerschap. Deze mogelijke samenhang staat niet vermeld in de 1B-tekst van paroxetine. Het is van cruciaal belang dat zowel de behandelend arts van moeder en kind op de hoogte zijn van de mogelijke risico’s voor de neonaat indien SSRI’s gebruikt wordt tijdens de zwangerschap. Referenties 1. Nordeng H, Lindemann R, Perminov KV, Reikvam A. Neonatal withdrawal syndrome after in utero exposure to selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Paediatr 2001 Mar;90(3):288-91. 2. Nijhuis IJ, Kok-Van Rooij GW, Bosschaart AN. Withdrawal reactions of a premature neonate after maternal use of paroxetine.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001 Jan;84(1):F77. 3. Stiskal JA, Kulin N, Koren G, Ho T, Ito S. Neonatal paroxetine withdrawal syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001 Mar;84(2):F134-5. 4. Dahl ML, Olhager E, Ahlner J. Paroxetine withdrawal syndrome in a neonate. Br J Psychiatry 1997;171,391-2. 5. Berk M & Jacobson BF: Selective serotonin reuptake inhibitor-induced disturbances of haemostasis: mechanisms and therapeutic implications. CNS Drugs 1998; 10(6):441-446.
Gebruik van paroxetine tijdens de zwangerschap kan leiden tot systemische effecten bij de neonaat, waaronder intracraniële bloeding door SSRI-geïnduceerde trombopathie Systemische effecten bij de neonaat, waaronder bijwerkingen, ten gevolge van paroxetine gebruik door de zwangere moeder staan niet duidelijk vermeld in de 1B-tekst
5
1.2.
Stocrin en leverfalen
Inleiding Efavirenz (Stocrin) behoort, evenals nevirapine, tot de groep der non-nucleoside reversed transcriptase remmers (NNRTI), en is sinds mei 1999 via een centrale procedure, geregistreerd voor: antivirale combinatiebehandelingen van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en ouder[1]. De vigerende SPC noemt onder andere leverenzymstijgingen als bijwerkingen en adviseert frequente controle hiervan, zeker in geval van patiënten met een bekende of vermoede voorgeschiedenis van hepatitis B of C. Leverfalen is niet als bijwerking opgenomen. Meldingen De specialistenmelding betreft een 46-jarige vrouw, die in 1993 seropositief werd bevonden. Vanaf 1997 volgt medicamenteuze behandeling met: 1997 ritonavir zidovudine lamivudine moeheidsklachten
1998 ritonavir stavudine lamivudine lipodystrofie diarree
mei 2000 nevirapine zidovudine lamivudine koorts rash
19-6-2000 efavirenz zidovudine lamivudine
8 weken later stop opname wegens acute hepatitis met icterus
Zij blijkt ongeveer 4 glazen wijn per dag te gebruiken. Laboratoriumonderzoek toont negatieve hepatitisserologie en geen aanwijzingen voor autoimmuunpathologie of stapelingsziekten. Het serum lactaat was licht verhoogd (4,4); acidose was er niet. Echografie van de lever toont geen focale afwijkingen Ondanks staking van de HIV-medicatie neemt het leverfalen toe en ontwikkelt zich een hepatorenaal syndroom. De patiënte overlijdt 4 weken na opname. De melder vindt een idiosyncratische reactie het meest waarschijnlijk, en vermoedt ook een relatie met alcoholgebruik. Overige gegevens Literatuur De Swiss HIV Cohort Study[2] vindt geen significant verhoogd risico op afwijkende leverenzym of leverfunctie waarden bij gebruik van efavirenz als onderdeel van combinatietherapie met minstens drie middelen. Núňez et al.[3] concluderen dat alcoholmisbruik, positieve hepatitis C serologie, en hogere leeftijd risicofactoren zijn voor leverenzymstijgingen na introductie van highly active antiretroviral therapy (HAART).
Databanken De Lareb databank bevat 88 meldingen op efavirenz, waarvan 3 meldingen niet van de industrie afkomstig zijn. Vijf van de 88 meldingen vermelden overlijden; door een dubbelmelding (de beschreven casus werd gemeld door industrie en behandelaar) betreft dit 4 patiënten. Mechanisme Case reports betreffen meestal de combinatie van leverfalen en lactaat acidose. Kronenberg[4] beschrijft een leverfalen bij milde verhoging van het serum lactaat zonder acidose, dit betrof echter een patiënt die werd behandeld met nucleoside
6
reverse transcriptase remmers. Histologie toonde enige portale ontstekingsreactie, hetgeen als niet-specifiek werd beschouwd. Beschouwing en conclusie De tijdsrelatie suggereert dat efavirenz geassocieerd is met de fatale leverfunctiestoornissen. Het staken van de medicatie leidde enerzijds tot een geringe afname van de enzymstijgingen, maar de cholestase nam toe en de synthesefunctie nam verder af. De terminale halfwaardetijd van efavirenz bedraagt 40-55 uur na meervoudige doses; bij leverfunctiestoornissen (ChildPugh graad C) is deze verdubbeld. Referenties 1 . URL: http://www.emea.eu.int/ human medicins, product information, authorised products. 2. Prevalence of adverse events associated with potent antiretroviral treatment: Swiss HIV Cohort Study. Lancet 2001;358:1322-27. 3. Risk factors for severe hepatic injury after introduction of highly active antiretroviral therapy. Núňez-M, Lana-R, Mendoza-JL, Martin-Carbonero-L, Soriano-V. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;27(5):426-431. 4. Liver failure after long-term nucleoside antiretroviral therapy. Kronenburg-A, Riehle-HM, Günthard-HF. Lancet 2001;358:759-60.
Bij efavirenz staat leverfalen niet als bijwerking opgenomen in de IB-tekst
NB: Lareb ontvangt nauwelijks melding op antiretrovirale therapie van behandelaars. De AIDS-behandelaars verzamelen, op verzoek van het CVZ, efficacy en safety data in een samenwerkingsproject, het ATHENA-project. Ondanks verzoeken hiertoe, kan de stichting Lareb niet over deze gegevens beschikken.
7
1.3.
®
Risperdal en gestoorde glucose tolerantie
Inleiding Risperidon (Risperdal) is sinds februari 1994 geregistreerd voor behandeling van schizofrenie en als onderhoudstherapie van de klinische verbetering bij patiënten bij wie een respons op de initiële behandeling werd gezien. Risperidon behoort, chemisch gezien, niet tot de huidige klassen van antipsychotica. Het is een antagonist met hoge affiniteit voor de 5HT 2 en de D2-receptoren, en met lagere affiniteit voor de α1 en de α2-adrenerge receptor en de H1-receptor. Als bijwerking wordt onder andere gewichtstoename genoemd[1], maar geen verstoring van de glucose homeostase.
Meldingen Lareb heeft twee meldingen ontvangen van effecten op de glucosehuishouding tijdens gebruik van risperidon. Bij een 51-jarige vrouw werden verhoogde glucosewaarden gemeten, 37 dagen na start van risperidongebruik. Bij het opnemen van een dagcurve bleek de maximaal gemeten waarde 18 mmol/l te bedragen. Gebruik van risperidon werd gestaakt, waarna zij herstelde (positieve dechallenge). Behandeling met orale bloedsuikerverlagende middelen was daardoor niet nodig. Bij een 39-jarige man werd diabetes mellitus geconstateerd, 6 weken na aanvang van risperidon (2 dd 2mg). De dosis risperidon werd verlaagd van 4 mg naar 3 mg dd, dit gaf geen verbetering. Twee maanden later gebruikt patiënt (noodgedwongen) nog steeds 3 mg risperidon; de persisterende diabetes mellitus wordt behandeld met glibenclamide. Overige gegevens Literatuur ® Micromedex vermeldt dat in pre-marketing trials met Risperdal , diabetes mellitus optrad bij tussen 1 op 100 en 1 op 1000 behandelde patiënten[2]. In de 1B-tekst wordt beïnvloeding van de glucosehuishouding niet vermeld als ® mogelijke bijwerking van Risperdal [1]. In de Physicians Desk Reference wordt diabetes mellitus beschreven als ® “infrequent” adverse event tijdens de pre-marketing evaluatie van Risperdal [3]. In de literatuur beschrijven verscheidene artikelen de relatie tussen atypische antipsychotica (risperidon, olanzepine en clozapine) en verstoring van de glucosehuishouding[4-7], waarbij recent de vermelding in [8] en [9]. Databanken Van de 124 meldingen die de stichting Lareb heeft ontvangen op risperidon hebben 2 betrekking op de glucosehuishouding. Naast de Lareb-meldingen heeft de WHO-databank ook meldingen ontvangen van bijwerkingen die duiden op een verstoorde glucosehuishouding. Van de in totaal 23.906 meldingen in de databank op risperidon, hadden er 57 betrekking op diabetes mellitus, 10 op verergering van diabetes mellitus, 4 op verstoorde glucosetolerantie en 72 op hyperglycemie. Mechanisme Het mechanisme van de mogelijke bijwerking is niet geheel bekend. De speculatieve mechanismen die beschreven worden voor het optreden van hyperglycemie of diabetes mellitus bij gebruik van clozapine[10], kunnen ook op risperidon van toepassing zijn. De atypische antipsychotica risperidon, olanzepine 8
en clozapine grijpen namelijk op dezelfde receptoren aan: het zijn antagonisten van de dopamine- en serotoninereceptoren, met tevens een 1adrenergblokkerende en antihistaminerge werking. Uit de literatuur blijkt dat patiënten met schizofrenie een verhoogde kans hebben op diabetes mellitus en dat het gebruik van antipsychotica deze kans nog verder verhoogt[5]. Vermoedelijk is er sprake van een toegenomen insuline resistentie, mogelijk veroorzaakt door verschillende factoren: de schizofrenie zelf, eventueel overgewicht, en de effecten van atypische antipsychotica, waarbij serotonine receptorblokkade mogelijk een rol speelt[5].
Beschouwing en conclusie Gestoorde glucosetolerantie wordt in verband gebracht met gebruik van risperidon. Het staat niet beschreven als mogelijke bijwerking in de 1B-tekst, maar wel in de Physicians Desk Reference en [8] en [9]. De registratiehouder van ® Risperdal heeft ons mondeling laten weten over aanvullende meldingen van een gestoorde GTT te beschikken. Het precieze mechanisme is nog niet bekend. Gezien de soortgelijke effecten van olanzepine en clozapine is een overeenkomstig werkingsmechanisme aannemelijk. Referenties 1B-tekst Risperdal®, 27-9-2000. Micromedex Healthcare Series: MICROMEDEX, Inc., Englewood, Colorado (Edition expires [12/2001]). Physicians Desk Reference 2001. Henderson DC. Clozapine: diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 23:39-44. Review. Lindenmayer JP, Nathan AM, Smith RC. Hyperglycemia associated with the use of atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 23:30-8. Review. Aronne LJ. Epidemiology, morbidity, and treatment of overweight and obesity. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 23:13-22. Review. Wirshing DA. Adverse effects of atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 21:7-10. Review. Griffiths J, Springuel P. Atypical antipsychotics: impaired glucose metabolism. Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter Oct 2001,11:2-4. Luna B, Feinglos MN, Drug-induced hyperglycemia. JAMA 2001,286,16,1945-8. Brugman NJ, Cohen D, De Vries RH. Diabetes mellitus ontstaan na behandeling met clozapine. NTvG 2000, 144, 437-9.
Effecten van risperidon op de glucosehuishouding staan niet vermeld in de 1B-tekst
9
1.4.
®
Cosopt oogdruppels en sinusitis
Inleiding ® Cosopt (timolol/dorzolamide) is sinds 1998 geregistreerd voor de behandeling van verhoogde intraoculaire druk (IOD) bij patiënten met openkamerhoek glaucoom of pseudo-exfoliatieve glaucoom, als monotherapie met een ® oogheelkundige bètablokker niet afdoende is. Cosopt oogdruppels bevatten per milliliter 20 mg dorzolamide, een koolzuuranhydrase II remmer en 5 mg timolol, een niet selectieve bèta-adrenerge receptorblokker. Beide componenten verlagen een verhoogde intraoculaire druk door de kamerwater productie te verminderen, maar doen dat via een verschillend werkingsmechanisme. De dosering is één druppel tweemaal daags in de conjunctivaalzak van de aangedane ogen. Net als andere lokaal toegediende oogheelkundige middelen kan dit geneesmiddel worden geabsorbeerd. De bijwerkingen die in klinisch onderzoek of spontaan post-marketing gemeld zijn, waren voornamelijk lokale oogreacties, kortademigheid, respiratoir falen, systemische overgevoeligheidsreacties waaronder zelden bronchospasme, smaakstoornissen, urolithiasis en contactdermatitis. Bijwerkingen bij lokale toepassing van dorzolamide zijn onder andere hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid en keelirritatie. Bij oogdruppels timololmaleaat zijn dit onder andere cardiovasculaire bijwerkingen, dyspneu, hoest en bronchospasme en eveneens hoofdpijn en vermoeidheid[1]. De stichting Lareb ontving vanaf het moment van introductie tot 1 augustus 2001 ® in totaal 4 meldingen van 5 bijwerkingen in vermoede samenhang met Cosopt . Daaronder bevond zich een melding van extreme slijmvorming in de bijholte met hoofdpijn. Een andere melding betrof een heftige slijmvlieszwelling van sinussen, bovenste luchtwegen en conjunctiva. Meldingen ® Bij een 57 jarige man wordt door de oogarts gestart met Cosopt oogdruppels 2 druppels per dag en latanoprost oogdruppels 1 druppel per dag voor secundair ® glaucoom. Sindsdien had de patiënt last van het prikkelingen door de Cosopt oogdruppels en ondervond hij eveneens klachten van hoofdpijn en extreme ® slijmvorming in de bijholtes. Betrokkene heeft zelf Cosopt diverse malen gestopt en gestart en correleert de klachten stellig aan het gebruik van deze oogdruppels. ® Na 7 weken is de Cosopt definitief gestaakt, waarna de klachten verdwenen. De latanoprost werd gecontinueerd. ®
Een 69 jarige vrouw wordt behandeld door de oogarts met Cosopt oogdruppels 2 druppels per dag ml voor glaucoom. Na 2 dagen had zij klachten van een heftige slijmvlieszwelling van de sinussen, bovenste luchtwegen en conjunctiva, ® waarvoor behandeling volgde met lokale corticosteroïden. Cosopt oogdruppels werden gestaakt, waarna patiënte herstelde. Overige gegevens Literatuur In de Nederlandse 1B-tekst wordt sinusitis niet als mogelijke bijwerking van ® Cosopt vermeld. Evenmin wordt sinusitis beschreven in het Farmacotherapeutisch Kompas of het Informatorium Medicamentorum. ® In de literatuur worden als mogelijke respiratoire bijwerkingen van Cosopt met name bronchospasmen beschreven[1,2]; van de bètablokkercomponent timolol is vermeld dat het bronchospasmen kan verergeren, eventueel resulterend in potentieel levensbedreigend respiratoir falen[3]. Hiernaast worden ook andere respiratoire klachten genoemd bij timolol, zoals rhinitis, faryngitis, maar ook 10
sinusitis[4]. In 1994 zijn vijf patiënten beschreven met therapie-resistente rhinitis, sinusitis en nasale poliepen, waarvan vier systemisch timolol gebruikten en 1 propranolol voor hypertensie of als secondaire profylaxe voor myocardinfarct. Staken van de niet-selectieve bètablokker leidde tot complete remissie van de nasale problematiek binnen 1 week. Enkele van hen werden overgezet op een selectieve bètablokker, zoals metoprolol of atenolol, waarna de klachten uitbleven[5]. Dezelfde auteur publiceerde twee jaar later over het ontstaan van sinusitis bij gebruik van timolol oogdruppels[6]. Kaufman beschreef een patiënte van 71 jaar met therapie-resistente rhinitis en post-nasal drip sinds 2 jaar bij regelmatig gebruik van timolol oogdruppels. Na staken van de oogdruppels verbeterden de klachten al binnen 24 uur[7]. Databanken De WHO databank bevat 8603 meldingen op timolol , waarvan 76 meldingen (0.8%) met rhinitis en 15 meldingen (0.1%) met sinusitis. Op de in totaal 2311 meldingen op dorzolamide, zijn 11 meldingen (0.5%) van rhinitus met en 2 meldingen (0.1%) met sinusitis. In de Lareb databank zijn in totaal 55 meldingen gedaan in vermoede samenhang met timolol oogdruppels. Naast de twee beschreven meldingen, zijn er nog twee meldingen van rhinitis. Eveneens tweemaal is melding gedaan van zware hoofdpijn, waarvan eenmaal boven de ogen. Van de in totaal 30 meldingen op dorzolamide zijn drie meldingen gedaan op hoofdpijn; rhinitis werd niet gemeld. Mechanisme De circulatie in de nasale luchtwegen wordt gecontroleerd door het autonome zenuwstelsel. Het parasympathische en sympathische systeem zijn preganglionair van cholinerge aard. Postganglionaire sympathische vezels zijn adrenerg en oefenen hun effect uit door vrijkomen van norepinefrine, leidend tot een alfa of bèta perifeer effect. Bèta-2-adrenoceptoren stimuleren relaxatie van vasculair glad spierweefsel en verminderen de bronchiale tonus. Door blokkade van bèta-receptoren kan een parasympatische overreactie plaatsvinden, resulterend in nasale hypersecretie, hyperemie, zwelling en obstructie[7]. Beschouwing en conclusie Sinusitis en rhinitis staan niet in de 1B-tekst beschreven, maar wel in de ® Amerikaanse productinformatie van Cosopt . Het optreden van sinusitis en rhinitis ® bij gebruik van Cosopt wordt ondersteund door de literatuur[5,6,7] en de bovenstaande meldingen. Bij de eerste melding was zowel een positieve dechallenge als positieve rechallenge aanwezig, suggestief voor een causale relatie. Uit de meldingen van de WHO databank komt naar voren dat bijna 1 op de 100 meldingen van timolol rhinitis of sinusitis betrof; waarschijnlijk is rhinitis een andere uitingsvorm van een zelfde type bijwerking. Daar patiënten met chronische sinusitisklachten soms jarenlang uitgebreide onderzoekingen moeten ondergaan, zowel voor diagnostische als therapeutische procedures, is het van ® belang te onderkennen dat het gebruik van Cosopt oogdruppels een oorzakelijke rol kan spelen bij het ontstaan hiervan.
11
Referenties 1B-tekst Cosopt® 26 april 2001. Farmacotherapeutisch Kompas 200-2001. Dukes M.N.G. Meyler’s side effect of drugs. 14e editie 2000: 1639. Micromedex, Healthcare series. 2001, on disk. Drug Evaluation Cosopt ®. Bergsmark J. Nasal polyps and chronic sinusitis as possible adverse effects of non selective betablockers. Tidsskr Nor Laegeforen 1994 aug 10; 114 (18) :2116 – 7. Bergsmark J. Timolol eyedrops and sinusitis. Tiddskr Nor Laegeforen 1996 May 30;116 (14):1716. Kaufman HS. Timolol-induced vasomotor rhinitis: a new iatrogenic syndrom. Archives of ophthalmology 1986 Jul;104 (7):969-70.
Sinusitis en rhinitis staan niet vermeld in de 1B-tekst
12
1.5.
Hyperpigmentatie tijdens het gebruik van SSRI’s
Inleiding Tot 1 november 2001 werden bij de stichting Lareb zeven meldingen ontvangen betreffende het optreden van hyperpigmentatie tijdens het gebruik van SSRI’s. In totaal werden gedurende deze periode werden 1602 meldingen ontvangen die betrekking hadden op deze groep stoffen. In de 1B-teksten van de in Nederland in de handel zijde SSRI’s: citalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline en venlafaxine wordt het optreden van hyperpigmentatie niet genoemd[1]. Meldingen In onderstaande tabel wordt een overzicht gegeven van de meldingen bij de stichting Lareb. Geslacht, leeftijd M;50
Medicatie
Comedicatie
Bijwerking
Latentietij d 1 week
fluvoxamine 50 mg 1dd1
Geen
Pigmentvlekken op de huid
V;40
fluoxetine 20 mg 1dd2
lithium carbonaat, pindolol, ethinylestradiol/levonorgestrol (langdurig), lormetazepam
Vage pigmentatie op aangezicht en benen
4 maanden
M;21
sertraline 50 mg 1d1
penfluridol, biperideen oxazepam lormetazepam promethazine
Pigmentatievlekken gezicht, wangen en neus
4 maanden
V;28
citalopram
rizatriptan ethinylestradiol/levonorgestrol (langdurig)
Pigmentvlekken na zonnen
4 maanden
V;56
fluoxetine 20 mg 1d1
lormetazepam
Huiduitslag met blijvende pigmentvlekken
direct na start
V;21
paroxetine 20 mg 1d1
ethinylestradiol/levonorgestrol (langdurig)
Atypische pigmentatievlekken
1 maand na aanvang
V;33
paroxetine 20 mg 1d1
paracetamol
Bruine streep langs Liprand
Onbekend
Geneesmiddelen kunnen op verschillende wijzen tot hyperpigmentatie leiden. Het geneesmiddel zelf kan een directe invloed hebben op de kleur van de huid, maar ook kan sprake zijn van een verandering in de melanine pigmentatie. De aard van de pigmentatiestoornissen die in samenhang met SSRI-gebruik gemeld zijn, suggereren een verstoring van de melanine-pigmentatie: de pigmentatie lijkt vooral in het aangezicht gelokaliseerd te zijn, en doet in enkele casus aan een chloasma denken. Opvallend is verder dat alle zeven meldingen in de lente of zomer zijn gedaan. Overige gegevens Literatuur In de literatuur is tot op heden geen melding gemaakt van het mogelijk optreden van hyperpigmentatie tijdens het gebruik van SSRI’s. Deze stoffen zijn wel in
13
verband gebracht met het optreden van rash. Daarnaast zijn in samenhang met het gebruik van fluoxetine foto-sentitiviteitsreacties gerapporteerd[2]. Databanken Bij de databank van de WHO waren tot 15 oktober 2001 slechts 31 van hyperpigmentatie op meer dan 200.000 meldingen op SSRI’s geregistreerd. Het relatieve aandeel van meldingen van hyperpigmentatie bij SSRI’s bij de stichting Lareb is dus groter (7 op1602). Mechanisme Hyperpigmentatie kan onder andere worden veroorzaakt door een verhoging van het α-MSH. Dit hormoon wordt gevormd uit het pro-hormoon POMC, dat op zijn beurt gereguleerd wordt door dopamine en serotonine [3]. De precieze rol van serotonine in de hypofyse is echter nog niet opgehelderd. Mogelijk zou verhoging van het serotonine door het gebruik van SSRI’s een verhoging van de secretie van α-MSH tot gevolg kunnen hebben. Dierexperimenteel onderzoek liet zien dat directe activering van de 5-HT receptoren met de serotonine agonist MK-212 een toename in de secretie van het α-MSH gaf. Toediening van fluoxetine daarentegen had geen invloed op de α-MSH secretie[4]. Beschouwing en conclusie Meldingen aan de Stichting Lareb suggereren een mogelijk verband tussen het gebruik van serotonine heropname remmers en het optreden van hyperpigmentatie. Deze mogelijke associatie is niet beschreven in de literatuur. Referenties 1. citalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline en venlafaxine. 1B-teksten 2001. 2. Borg S, Ohman I. Dukes MNG, Aronson JK, editors. Meyler's Side Effects of Drugs. Amsterdam: Elsevier; 2000; 2, Antidepressant drugs. p. 33-85. 3. Reichlin S. Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, editors. Williams Textbook of Endocrinology. 9 ed. Philadephia: W.B. Saunders Company; 1998; 8, Neuroendocrinology. p. 165248. 4. Carr JA, Saland LC, Samora A, Benavidez S, Krobert K. In vivo effects of serotonergic agents on alpha-melanocyte-stimulating hormone secretion. Neuroendocrinology 1991;54(6):616-22.
Hyperpigmentatie bij gebruik van SSRI’s komt disproportioneel voor in de Lareb databank Hyperpigmentatie bij SSRI’s kan farmacologisch worden verklaard Hyperpigmentatie staat niet vermeld in de 1B-teksten van SSRI’s
14
®
Nieuwe formulering Trileptal tabletten
Inleiding Trileptal (oxcarbazepine) is sinds 1991 in Nederland geregistreerd als antiepilepticum. Na absorptie wordt oxcarbazepine door cytosolische enzymen gereduceerd tot 10-monohydroxy-derivaat (MHD), de klinisch actieve metaboliet. Deze CYP 450 onafhankelijke omzetting is sneller dan de absorptie zodat plasmaspiegels van oxcarbazepine nihil zijn. Maximale plasmaspiegels van MHD worden na ongeveer 4.5 uur bereikt [1]. In februari 2000 heeft de fabrikant de “oude formulering” van de Trileptal tabletten (RVG 14112) vervangen door een “nieuwe formulering” Trileptal tabletten (RVG 24750), zoals die in de Verenigde Staten en Groot-Brittannië is toegelaten. De Stichting Lareb ontving in het eerste kwartaal van 2001 zeven meldingen van vermoede bijwerkingen bij patiënten na overstap op deze nieuwe “film-coated” tabletten. Meldingen De Stichting Lareb ontving gemiddeld 1.2 ± 1.0 (gemiddelde ± SD) meldingen per kwartaal op oxcarbazepine in de periode 1995-2000. In het eerste kwartaal van Meldingen op Trileptal
Aantal meldingen
1.6.
8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 3 1 3 1 3 1 3 1 3 1 3 1 3 1995 1995 1996 1996 1997 1997 1998 1998 1999 1999 2000 2000 2001 2001 Kwartaal
2001 kwamen zeven meldingen binnen, hetgeen derhalve opmerkelijk meer is dan in de voorgaande periode. Een reporting bias ten gevolge van de verandering van de formulering is mogelijk aanwezig. Bij al deze meldingen was sprake van een overstap van “oude” naar “nieuwe” film-coated tabletten. De gemelde bijwerkingen betroffen symptomen die kunnen optreden bij overdosering (tabel 1). Tabel 1 Meldingen op Trileptal ontvangen in de periode van 1-1-01 tot 31-3-01 patiënt comedicatie geslacht leeftijd
bijwerking
latentie
A; m,63
acetylsalicylzuur, pravastatine
Ataxia, diplopia, dysarthria
B; v,38
fenytoïne, clobazam
1-1.5 uur Na 2 weken positieve na inname rechallenge bij achtereenvolgens oude, nieuwe, oude, nieuwe formulering 1 dag Positieve rechallenge bij achtereenvolgens oude, nieuwe, oude, nieuwe formulering Enkele Bij oude formulering klachtenvrij weken
C; v,17
Branderig gevoel gelaat en mond, benauwd gevoel hydrocortison, ethinylMaagklachten, estradiol/levonorgestrel hoofdpijn, “wegvallen”
bijzonderheden
15
patiënt comedicatie geslacht leeftijd
bijwerking
latentie
bijzonderheden
Bloedspiegels OXC, MHD onveranderd bij oude en nieuwe formulering Voorheen 6 jaar probleemloos Trileptal gebruikt
D; m,26
clonazepam, vigabatrine Epileptische aanvallen
2 dagen
E; m,68
nifedipine, losartan, hydrochloorthiazide
Vermoeidheid, spiertrekkingen, inertie
1.5 uur
F, m,62
flurazepam, enalapril, lamotrigine ibuprofen, foliumzuur, methotrexaat, omeprazol
Suf, “dizziness”
20 min
Suf, sloom gevoel
45 min
G; m,52
Bij wederom gebruik “oude” tabletten geen problemen Sinds nieuwe formulering
De verschijnselen traden meestal binnen enkele dagen na overschakeling op, in een aantal gevallen 20 tot 90 min na inname van iedere tablet. Er viel niet te achterhalen of de tabletten voor, tijdens of na een maaltijd werden ingenomen. Overige gegevens 1B-tekst De 1B-teksten verschillen bij beide formuleringen met betrekking tot de wijze van toediening: “tijdens of na een maaltijd met vloeistof” [2] is vervangen door “Trileptal kan met of zonder voedsel worden ingenomen”. Dit is volgens de fabrikant de reden voor invoering van de nieuwe tabletten. Bij de oude formulering werd de maximale plasmaconcentratie binnen 4 uur bereikt; volgens de 1B-tekst is dat bij de nieuwe tabletten na 4.5 uur. Daarnaast zijn er verschillen in de hulpstoffen (tabel2). Tabel 2. Hulpstoffen Trileptal Trileptal oude formulering
Trileptal nieuwe formulering
Colloïdaal silliciumdioxide Cellulose microckristallijn Hypromellose Magnesiumstearaat Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Natrium-carboxymethylcellulose, laag gesubstitueerd
kern
Colloïdaal watervrij silliciumdioxide Cellulose microckristallijn Hypromellose Magnesiumstearaat Crospovidon
omhulling
Hypromellose Macrogol 8000 Geel ijzeroxide (E172) Talk Titaandioxide (E171)
Literatuur Inmiddels is van de hand van neurologen van de Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) een ingezonden brief verschenen over de effecten van de nieuwe formulering op bloedspiegels bij een viertal patiënten[3] (zie bijlage). Na jarenlang stabiel gebruik van oxcarbazepine vertoonden zij fluctuerend over de dag verschijnselen van dubbelzien, duizeligheid, dysarthrie en ataxie. De gemiddelde plasma concentratie van MHD steeg van 27,0 mg/l (range 25,4-32,7) naar 38,4 (range 37,5-39,6). De concentratie van oxcarbazepine steeg van 0,7 (0,5-1,1) naar 3,2 (2,0-5,6) mg/l. Bovengenoemde auteurs werken samen met Lareb aan een analyse van 200 casus van overdoseringsverschijnselen op Trileptal waarvan een aantal met ziekenhuisopname. Recent is een studie naar de effecten van voedsel op de absorptie bij verschillende formuleringen van 16
fenytoïne verschenen[4]. Verschillen in plasmaconcentraties tussen de twee formuleringen tot een factor twee traden op als effect van inname met voedsel. mechanisme De oorzaak van de hogere spiegels is niet duidelijk. Het zou kunnen gaan om patiënten die voorheen de tabletten tegen de gebruiksvoorschriften in op lege maag innamen, waardoor sprake was van een verminderde absorptie. Deze verminderde absorptie bij inname op de lege maag treedt niet op bij gebruik van de nieuwe formulering, waardoor de biologisch beschikbaarheid hoger is. De verhoging van de plasmaconcentratie van het ongemetaboliseerde oxcarbazepine en de hogere variatie over de dag (personal communication SEIN) suggereren een snellere absorptie (kortere T max) ten opzichte van de oude formulering. Beschouwing en conclusie Stichting Lareb constateert een toename van meldingen op Trileptal , waarbij mogelijk sprake is van een reporting bias door de overgang naar de nieuwe formulering. Zowel de toename van het aantal meldingen van vermoede (overdoserings-) bijwerkingen bij de nieuwe formulering van Trileptal als de ervaringen van de Stichting Epilepsie Instellingen Nederland suggereren dat de nieuwe formulering klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek vertoont ten opzichte van de oude formulering. Indien de nieuwe formulering volgens registratienormen als bioequivalent met de oude formulering wordt beschouwd, zouden de toegestane bioequivalentie marges bij dit product tot klinisch relevante effecten kunnen leiden. Het valt niet uit te sluiten dat effecten van hulpstoffen een rol spelen of dat de klachten merendeels optraden bij patiënten die de tabletten voorheen niet correct innamen. Eerste analyses van plasmaspiegels en de meldingen wijzen echter op veranderingen in de farmacokinetiek. Referenties 1. IB-tekst Trileptal® (8-2-2000). RVG 24750. 2. IB-tekst Trileptal® (1999) RVG 14112. 3. Edelbroek PM, Augustijn PB, de Haan GJ, Rademaker MV, Geesink HH. Change in oxcarbazepine (Trileptal®) formulation is associated with more side effects and higher blood concentrations. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71(5):708-9. 4. Wilder BJ, Leppik I, Hietpas TJ, Cloyd JC, Randinitis EJ, Cook J. Effect of food on absorption of Dilantin Kapseals and Mylan extended phenytoin sodium capsules. Neurology 2001;57(4):582-9.
De toename van het aantal meldingen op Trileptal berust mogelijk op een reporting bias ten gevolge van de nieuwe formulering De nieuwe formulering van Trileptal verschilt van de oude, van de markt teruggetrokken, formulering Trileptal wat betreft farmacokinetiek en hulpstoffen Meldingen bij Stichting Lareb suggereren dat deze verschillen tussen oude en nieuwe formulering tot klinisch relevante symptomen van overdosering kunnen leiden, hetgeen ondersteund wordt door plasmaspiegel bepalingen
17
Publicaties
1. Van Puijenbroek, E.P. Quantative Signal Detection in Pharmacovigilance 2001;Thesis, Utrecht University. 2. Fabius M, de Graaf L, Diemont WL, et al. The Weber-curve pitfall. Effects of a forced introduction on reporting rates and reported adverse event profiles. [Abstract] Proceedings of the ISOP meeting 17-20 october 2001, Tunis 2001;145. 3. Van Grootheest AC, Diemont W.L. Nieuwe orale bloedglucoseverlagende middelen. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145(39):1911-2. 4. Van Puijenbroek EP, Dekens-Konter JAM. Hoe veroorzaken statines myopathie en hoe relevant is deze bijwerking? Apothekers Vademecum 2001;(8):1-2. 5. Diemont W.L., Van Puijenbroek EP, van Grootheest AC. Renale bijwerkingen van geneesmiddelen; Het duiden van een associatie. Pharmaceutisch Weekblad 2001;136(36):1354-8.
18
