Kwartaalbericht e 2 kwartaal 2001
13 september 2001
1
Inhoudsopgave
Voorwoord
3
1.
4
Interessante meldingen
1.1. Cerivastatine en rhabdomyolyse ............................................................... 4 1.2. Latanoprost-oogdruppels en hoofdpijn ...................................................... 7 1.3. Hartritmestoornissen bij gebruik van venlafaxine (Efexor®) ................... 10 1.4. Miconazol en ontregeling van antistolling ................................................ 12 1.5. Risico‟s bij chronisch gebruik van EloHaes als plasmavervangmiddel ..... bij plasmaferese ..................................................................................... 14 1.6. Pergolide en effect op libido .................................................................... 16
2.
Publicaties
18
3.
Kengetallen
19
4.
Bijlagen
20
Bijgevoegde artikelen
22
2
Voorwoord
Hierbij ontvangt u het tweede kwartaal bericht over 2001. De afgelopen maanden is de geneesmiddelenbewaking nogal in het nieuws geweest. Er gebeurt veel in de wereld van de farmacovigilantie. Met betrekking tot het terugtrekken van de markt van cerivastatine, leek het ons juist u te informeren over de Nederlandse meldingen. U vindt hierover een bericht in dit kwartaalbericht. Door Lareb is in 1996 al in de Journal of Internal Medicine gepubliceerd over het verhoogde risico van de combinatie van statines en gemfibrozil. Dit artikel is als bijlage bij dit kwartaalbericht gevoegd. Recent verscheen in de JAMA een artikel over mogelijke cardiale bijwerkingen van rofecoxib, dat ook is bijgevoegd. Lareb informeerde het College hierover in e het kwartaalbericht over het 3 kwartaal 2000 en publiceerde hierover in februari 2001 in het Geneesmiddelenbulletin. Tenslotte was sildenafil onlangs in het nieuws. Als bijlage is in dit kwartaalbericht een analyse van de bij Lareb bekende meldingen opgenomen. Onlangs hebben wij uw College per brief geïnformeerd over meldingen die Lareb ontving over de mogelijke leverbijwerkingen op rosiglitazone. Het aantal meldingen bij de Stichting Lareb in het eerste halfjaar van 2001 ligt hoger dan in de overeenkomstige periode van het afgelopen jaar. Opvallend is hierbij het grote aantal belangwekkende meldingen dat Lareb ontvangt. Dit helpt Lareb om het College van zo betrouwbaar mogelijke informatie te voorzien, zowel voor wat betreft de wekelijkse doorgifte van meldingen als via het kwartaalbericht. We hopen dat dit bijdraagt aan een evenwichtige en verantwoorde besluitvorming met betrekking tot de effecten van bijwerkingen van geneesmiddelen. A.C. van Grootheest directeur Stichting Lareb
3
1. Interessante meldingen 1.1.
Cerivastatine en rhabdomyolyse Inleiding Cerivastatine (Lipobay®) is sinds 1997 in Nederland geregistreerd en is geïndiceerd voor behandeling van patiënten met primaire hypercholesterolemie die onvoldoende reageren op een aangepast dieet. Cerivastatine remt specifiek het hydroxymethylglutaryl co-enzym A reductase. Dit enzym katalyseert de snelheidsbepalende stap in de de novo synthese van cholesterol in de lever. Hierdoor verlaagt cerivastatine de hoeveelheid totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden in het serum en wordt het gehalte HDL-cholesterol verhoogd. Deze effecten van cerivastatine zijn dosisafhankelijk[1]. Naast gastro-intestinale bijwerkingen is spierpijn een veel voorkomende klacht bij gebruik van cerivastatine. Ernstigere uitingen van myotoxiciteit zijn myopathie en rhabdomyolyse. De kans op rhabdomyolyse bij monotherapie met cerivastatine is klein, maar deze kans kan sterk toenemen bij toevoeging van medicamenten die de spiegel van cerivastatine verhogen (door inhibitie van CYP 3A4) en door toevoeging van gemfibrozil aan de behandeling met cerivastatine. Om deze reden is de waarschuwing voor gecombineerd gebruik van cerivastatine en gemfibrozil onlangs veranderd in een absolute contra-indicatie[1,2]. Stichting Lareb wil graag aansluiten bij de actualiteit en hier een overzicht geven van de meldingen van rhabdomyolyse in samenhang met cerivastatine.
Meldingen Een 68-jarige man gebruikte sinds 1996 ciclosporine ter behandeling van koude agglutinemie. Begin maart 2001 werd gestart met cerivastatine, de comedicatie bestond uit nifedepine en enalapril. Na 3 weken wordt cerivastatine verhoogd van 0.4 mg naar 0.8 mg per dag. Na drie dagen heeft de patiënt last van spierzwakte, daags daarna gevolgd door toenemende spierpijn in de kuiten. De volgende dag wordt de patiënt opgenomen met hevige spierpijnen, sterk verhoogd serum CK (>10800 iE/L), nierfunctiestoornissen met hyperkaliëmie en –fosfatemie. Ondanks behandeling op de intensive care unit overlijdt de patiënt twee dagen later. Het obductieverslag vermeldt dat de patiënt waarschijnlijk overleden is aan fatale ritmestoornissen door hyperkaliëmie welke te wijten zijn aan de progressie van de nierfunctiestoornissen ten gevolge van rhabdomyolyse. Een 71-jarige vrouw was sinds vier maanden overgezet van simvastatine naar cerivastatine (1 dd 0.3 mg) vanwege gecombineerde hypercholesterolemie en hyperlipidemie. Vijftien dagen na toevoeging van gemfibrozil (2 dd 600 mg) aan de medicatie wordt zij opgenomen in het ziekenhuis vanwege toenemende zwakte en pijn in armen en benen. Reeds kort na toevoeging van gemfibrozil ontstonden spierpijnklachten. Zij gebruikte verder acenocoumarol, calcitonine, colecalciferol en captopril. Bij opname toonde het EMG myopathie. De serum CK concentratie was 19682 iE/L en liep in de loop van de tijd op tot maximaal 60633 iE/L. Na enige tijd werd de relatie gelegd tussen de rhabdomyolyse en het gebruik van cerivastatine en gemfibrozil. Na staken van deze middelen daalde de CK geleidelijk weer tot normale waarden. De vrouw is rolstoelafhankelijk geworden. Het is niet bekend of verder herstel is opgetreden. Een 67-jarige man, bekend met angina pectoris, gebruikte sinds 10 maanden cerivastatine en sinds minimaal 6 maanden gemfibrozil (2 dd 600 mg). De overige 4
medicatie bestond uit captopril, carbasalaat calcium, foliumzuur, nifedipine, allopurinol en hydrochloorthiazide. Eén maand na verhoging van de dosering cerivastatine van 0,3 mg per dag naar 0,8 mg per dag werd hij met spoed opgenomen vanwege een ogenschijnlijk acuut ontstane hyperkaliëmie met forse ECG-afwijkingen. Achterliggende oorzaak bleek een terminale nierinsufficiëntie veroorzaakt door myoglobinurie ten gevolge van rhabdomyolyse. Kort na opname op de intensive care ontstond ventrikelfibrillatie. De patiënt overleed helaas. Bij obductie kon de rhabdomyolyse worden bevestigd.
Overige gegevens Literatuur In de literatuur zijn inmiddels enkele case reports beschreven van rhabdomyolyse bij gebruik van cerivastatine. In alle gevallen was tevens sprake van gebruik van gemfibrozil[3-6]. Een casus beschrijft een 64 jarige vrouw, waarbij 1 dd 0,3 mg cerivastatine werd toegevoegd aan de behandeling met gemfibrozil (2 dd 300 mg). Twee weken daarna trad hevige gegeneraliseerde spierpijn op. Na staken van zowel cerivastatine als gemfibrozil en intensieve behandeling verbeterde het beeld na circa 10 dagen[5]. Een tweede casus beschrijft een 74 jarige vrouw die rhabdomyolyse en nierfalen ontwikkelde 3 weken nadat 0,3 mg cerivastatine aan de behandeling met (2 dd 600 mg) gemfibrozil was toegevoegd. Zij herstelde na staken van cerivastatine en gemfibrozil en intensieve behandeling[6]. Lareb publiceerde in 1996 een case report van twee patiënten met rhabdomyolyse bij gebruik van simvastatine en gemfibrozil[7]. Databanken De Stichting Lareb heeft in de periode tot 10 augustus 2001 22 meldingen ontvangen van rhabdomyolyse. Ruim 75% daarvan (17 meldingen) heeft betrekking op HMG-CoA-reductaseremmers. In deze periode heeft Lareb 35 meldingen ontvangen op cerivastatine. Drie hiervan hadden betrekking op rhabdomyolyse. De onderlinge verschillen tussen de verschillende HMG-CoAreductaseremmers zijn weergegeven in onderstaande tabel. Uit dit overzicht blijkt dat zowel bij Lareb als bij de WHO relatief het vaakst wordt gemeld in samenhang met cerivastatine. Als maat voor de disproportionaliteit is de Information Component (IC) vermeld, welke door de WHO gebruikt wordt. Tabel 1. Rhabdomyolyse bij gebruik van statines gemeld bij Lareb en de WHO Lareb WHO aantal ratio IC IC-2se aantal ratio IC IC-2se [n] [%] [n] [%] Cerivastatine 3 5.7 1.97 0.32 13 4.8 7.42 7.26 Fluvastatine 1 0.5 17 1.2 3.22 2.66 Pravastatine 0 0 29 0.7 3.47 3.09 Atorvastatine 3 1.0 1.80 0.22 25 1.1 3.89 3.62 Simvastatine 10 1.3 2.99 1.92 115 1.2 4.48 4.31 ratio: aantal rhabdomyolyse per geneesmiddel; IC: information component; IC-2se ondergrens 95% betrouwbaarheids interval, groter dan 0 betekent significant disproportioneel aanwezig. Geneesmiddel
Mechanisme Omtrent het optreden van myotoxiciteit bij HMG-CoA-reductaseremmers zijn verschillende mechanismen geopperd. Een eenduidige verklaring is tot op heden echter nog niet voorhanden. Spierbiopsie liet mitochondriële afwijkingen zien bij 5
patiënten die tijdens het gebruik van simvastatine of pravastatine een myopathie ontwikkelden. Mogelijke oorzaken zouden een verstoring van de glycoproteïnesynthese van de spiermembraan of een verstoring van de chloridekanalen kunnen zijn. Een derde mogelijkheid is een afname van de membraanstabiliteit en een vermindering van de celproliferatie door een verlaging van het intracellulaire cholesterolgehalte. Tenslotte zouden immunologische mechanismen een rol kunnen spelen[8]. Zowel HMG-CoA-reductaseremmers als fibraten kunnen myopathie veroorzaken. Het toegenomen risico van rhabdomyolyse bij gecombineerd gebruik van HMGCoA-reductaseremmers en fibraten wordt mogelijk veroorzaakt door een additief myotoxisch effect. Onlangs is aangetoond dat een farmacokinetische interactie mogelijk een rol speelt bij gecombineerd gebruik van het fibraat gemfibrozil en HMG-CoA-reductaseremmers. Van simvastatine en van lovastatine is inmiddels bekend dat gemfibrozil de piekplasmaspiegel (Cmax) van de actieve betahydroxyzure vorm (respectievelijk simvastatinezuur en lovastatinezuur) met minimaal 100% verhoogt. Gemfibrozil bleek geen invloed te hebben op CYP3A4[8,9]. Deze farmacokinetische interactie kon niet worden aangetoond voor bezafibraat[10]. Er zijn geen aanwijzingen gevonden die het verhoogde risico van rhabdomyolyse bij cerivastatine ten opzichte van andere HMG-CoA-reductaseremmers kon verklaren. Beschouwing en conclusie Gegevens van Lareb en de WHO zijn in overeenstemming met de waarschuwing voor een verhoogd risico op rhabdomyolyse bij cerivastine. De uitzonderingspositie van gemfibrozil ten opzichte van andere fibraten berust mogelijk op een farmacokinetische interactie met HMG-CoA-reductaseremmers. Er is tot op heden geen mechanisme gevonden voor een eventueel verhoogd risico op rhabdomyolyse bij cerivastatine ten opzichte van andere HMG-CoAreductaseremmers. Referenties 1 1B-tekst lipobay® 27-6-2001. 2 Lipobay® en gemfibrozil. „Dear doctor letter‟ Bayer 28-6-2001. 3 Lau TK, Leachman DR, Lufschanowski R. Severe rhabdomyolysis with the cerivastatin-gemfibrozil combination therapy: report of a case. Tex Heart Inst J 2001;28:142-5. 4 Ozdemir O, Boran M, Gokce V, Uzun Y, Kocak B, Korkmaz S. A case with severe rhabdomyolysis and renal failure associated with cerivastatin-gemfibrozil combination therapy – a case report. Angiology 2000;51:695-7. 5 Bermingham RP, Whitsitt TB, Smart ML, Nowak DP, Scalley RD. Rhabdomyolysis in a patient receiving the combination of cerivastatin and gemfibrozil. Am J Health Syst Pharm 2000;57:461-4. 6 Pogson GW, Kindred LH, Carper BG. Rhabdomyolysis and renal failure associated with cerivastatin-gemfibrozil combination therapy. Am J Cardiol 1999;84:497. 7 van Puijenbroek EP, Du Buf-Vereijken PW, Spooren PFMJ, van Doormaal JJ. Possible increased risk of rhabdomyolysis during concomittant use of simvastatin and gemfibrozil. J Int Med 1996: 240:403-404. 8 Ucar M, Mjörndal T, Dahlqvist R. HMG-CoA Reductase Inhibitors and myotoxicity. Drug Safety 2000;22:441-57. 9 Backman JT, Kyrklund C, Kivisto KT, Wang JS, Neuvonen PJ. Plasma concentrations of active simvastatin acid are increased by gemfibrozil. Clin Pharmacol Ther 2000;68:122-9. 10. Kyrklund C, Backman JT, Kivisto KT, Neuvonen M, Laitila J, Neuvonen PJ. Plasma concentrations of active lovastatin acid are markedly increased by gemfibrozil but not by bezafibrate. Clin Pharmacol Ther 2001;69:340-5.
Overzicht van meldingen van rhabdomyolyse bij HMG-CoA-reductase remmers
6
1.2.
Latanoprost-oogdruppels en hoofdpijn
Inleiding Xalatan oogdruppels zijn sinds 10-6-1997 geregistreerd voor open-kamerhoekglaucoom en oculaire hypertensie, indien andere middelen onvoldoende effectief zijn of niet worden verdragen. De actieve stof latanoprost, een prostaglandine F2-analoog, is een selectieve prostanoid-FP-receptoragonist, die de intraoculaire druk verlaagt door de afvoer van kamerwater te bevorderen. De piekconcentratie in het kamerwater na lokale toediening wordt na ongeveer twee uur bereikt. De meest voorkomende bijwerkingen van latanoprost zijn lokale reacties: langzaam optredende irreversibele kleurverandering van de iris door ophoping van bruin pigment, m.n. bij irissen met een gemengde kleur, conjunctivale hyperemie, voorbijgaande epitheelerosie, cornea-oedeem en lichte vreemdlichaamreactie. Zelden zijn huiduitslag en gevallen van astma, verergering van astma en dyspnoe gerapporteerd[1]. Tot op heden heeft Lareb 52 meldingen van vermoede bijwerkingen ontvangen bij 37 patiënten. Hiervan hadden enkele meldingen betrekking op hoofdpijn.
Meldingen Lareb heeft tot 1 juli 2001 vier meldingen ontvangen van (hevige) hoofdpijn tijdens gebruik van latanoprost-oogdruppels. In de tabel staan de meldingen kort samengevat. De vermoede bijwerking trad in alle 4 gevallen binnen 1 dag op en was voor alle 4 patiënten reden om de therapie te staken. Twee patiënten herstelden na het staken; bij de andere twee patiënten is de afloop onbekend. Tabel: Overzicht van meldingen van hoofdpijn tijdens gebruik van latanoprost-oogdruppels, gemeld bij Lareb Patiënt, Comedicatie geslacht leeftijd A. m, 53 Timolol (sinds 1999)
Bijwerking
Latentietijd
Afloop
hevige hoofdpijn, transpireren
1 dag na aanvang
B. v, 66
Carbasalaatcalcium, Formoterol,Budesonide,losartan, Carbomeer-ooggel, Triamtereen/epitizide, Magnesiumhydroxide -
hoofdpijn, rode branderige ogen, veel dromen, depressieve gevoelens
1 dag na aanvang
onbekend; behandeld met paracetamol hersteld na staken
Hoofdpijn
Diazepam, Triamcinoloncrème
heftige hoofdpijn
onbekend uren na aanvang onbekend uren na aanvang
C. m, ? D. v,71
hersteld na staken onbekend
Overige gegevens Literatuur Hoofdpijn en migraine zijn één van de meest voorkomende bijwerkingen van prostaglandine-agonisten met betrekking tot het centraal zenuwstelsel bij oraal gebruik[2]. Het is bekend dat oogdruppels systemische effecten kunnen hebben. Klinische onderzoeken lieten bij latanoprost-oogdruppels een lage incidentie van systemische bijwerkingen zien; echter hoofdpijn werd niet beschreven[3]. 7
In de 1B-tekst wordt hoofdpijn niet vermeld als mogelijke bijwerking van latanoprost-oogdruppels[1]. Wel is onlangs een artikel verschenen, waarin drie casus beschreven staan van patiënten, die na gebruik van latanoprostoogdruppels, last kregen van migraineuze hoofdpijn[4]. Het ging hier om 2 mannen en 1 vrouw in de leeftijd tussen 54 en 67 jaar. Bij één patiënt ontstond de zware hoofdpijn „s nachts, nadat de oogdruppel voor het slapen gaan werd toegediend. Paracetamol hielp niet. De volgende ochtend was de hoofdpijn verdwenen. Dit gebeurde zo enkele nachten, totdat na 4 dagen de hoofdpijn niet meer terugkwam. Bij de andere twee patiënten werd de hoofdpijn in de loop van de tijd steeds erger. Ook bij deze patiënten hadden pijnstillers onvoldoende resultaat. Beiden zijn met het gebruik van de latanoprost-oogdruppels gestopt en binnen 1-2 dagen waren de klachten verdwenen. Eén patiënt is later weer begonnen met het gebruik van de latanoprost-oogdruppels. De hoofdpijnklachten kwamen direct terug en verdwenen weer na staken van de therapie[4].
Databanken Van de 52 meldingen die de stichting Lareb heeft ontvangen op latanoprost, hebben 4 betrekking op hoofdpijn. Dit is 8% van het aantal gemelde vermoede bijwerkingen. Hoofdpijn wordt niet significant vaker gemeld op latanoprost, dan op andere geneesmiddelen. De „reporting odds ratio‟ was 1.87 (95% CI 0.66-5.30). Naast de Lareb-meldingen heeft de WHO-databank nog 75 meldingen van hoofdpijn tijdens gebruik van latanoprost ontvangen. Dit is 3% van het totaal aantal meldingen van 2578 op latanoprost. De associatie hoofdpijn bij latanoprost is disproportioneel vaker aanwezig in de WHO-databank. Mechanisme Het mechanisme van de mogelijke bijwerking is niet geheel bekend. Prostaglandines worden overal in het lichaam aangetroffen en veroorzaken een groot scala aan farmacologische en fysiologische effecten. Er zijn veel theorieën over het ontstaan van migraineuze hoofdpijn, maar het exacte mechanisme is nog steeds niet geheel bekend. Een nieuwe theorie van de pathogenese van migraine suggereert dat het trigeminovasculaire systeem een sleutelrol speelt via de activatie van pijnvezels[4]. Latanoprost zou mogelijk migraine kunnen veroorzaken door activatie van dit trigeminovasculaire systeem. Latanoprost stimuleert de productie van de vasoactieve, endogene prostaglandines D2, E2 en F2 in het corpus ciliare. Een kleine concentratie van latanoprost zou kunnen leiden tot hoge spiegels van vasoactieve prostaglandines in het oog. Door omzeiling van het first-pass effect zou dit kunnen resulteren in significante spiegels van prostaglandines in het bloed. Als migraineuze hoofdpijn dus inderdaad kan worden aangezet door directe stimulatie van het trigeminovasculaire systeem, dan zou latanoprost dit ook kunnen doen[4].
Beschouwing en conclusie In de Lareb-databank heeft 8% van de gemelde bijwerkingen op latanoprostoogdruppels betrekking op hoofdpijn. In de WHO-databank is dit 3%. Hoofdpijn staat niet in de 1B-tekst beschreven, alhoewel het bij oraal gebruik één van de meest voorkomende bijwerkingen van prostaglandines is. Het is bekend dat oogdruppels door omzeiling van het first-pass-effect ook systemische bijwerkingen kunnen hebben. Van de 4 meldingen die Lareb heeft ontvangen, gaat het bij 2 meldingen om ernstige hoofdpijn. In de literatuur zijn er drie casus beschreven met migraineachtige hoofdpijn, waarvan zelfs 1 met een positieve de- en rechallenge. Het
8
mechanisme is nog niet bekend, maar er lijkt wel een causaal verband te bestaan. Referenties 1 1B-tekst latanoprost, 12 jan. 2000. 2 Dukes MNG, Aronson JK. Meyler‟s Side Effects of Drugs. 14th edition, 2000. 3 Peak AS, Sutton BM. Systemic adverse effects associated with topically applied latanoprost. Ann Pharmacother 1998; 32:504-505. 4 Weston BC. Migraine headache associated with latanoprost. Arch Ophthalmol 2001; 119(2): 300301.
Hoofdpijn staat niet vermeld in de 1B-tekst
9
1.3.
Hartritmestoornissen bij gebruik van venlafaxine (Efexor®) Venlafaxine (Efexor®) is een antidepressivum uit de SSRI-groep: de presynaptische heropname van serotonine en norepinefrine wordt sterk geremd door venlafaxine en de belangrijkste metaboliet O-desmethylvenlafaxine. 0desmethylvenlafaxine lijkt even sterk werkzaam als venlafaxine. Venlafaxine is bovendien een zwakke remmer van de heropname van dopamine. Sinds registratie van venlafaxine op 6 juni 1994 ontving de stichting Lareb 6 meldingen van hartritmestoornissen (4 meldingen van hartkloppingen en 2 meldingen van tachycardie) als vermoede bijwerking van venlafaxine(=2.2%) op een totaal van 277 meldingen.
Meldingen Tabel 1: Overzicht van de 6 bij stichting Lareb gemelde hartritmestoornissen Patiënt,
Bijwerking
Latentie
geslacht,
Dosering
Comedicatie
[mg]
leeftijd A; m,30
AV-nodaal
10 weken
1 dd 75
geen
tachycardie B, v, 52
hartkklopingen
onbekend, uren
1 dd 75
geen
C, v, 34
palpitaties
onbekend, uren
1 dd 150
enalapril, cyproteron/
D, v, 38
hartkloppingen
2 dagen
1 dd 37.5
trazolan, levopromazine
E, v, 39
tachycardie
15 minuten
1 dd 37.5
atenolol
F, m, ?
hartkloppingen
6 dagen
2 dd 37.5
glicazide, chlordiazepoxide
ethinylestradiol
Voorbeeld casus A Man geboren 29-08-1970 wordt voor een angststoornis behandeld met venlafaxine 01-12-00: gestart met venlafaxine 75XR; 22-12-00: venlafaxine 150XR 1dd1; 02-02-01: venlafaxine 150XR 1dd 1 + 75XR 1dd1 17-02-01: AV-nodaal tachycardie waarvoor ziekenhuisopname en behandeling 17-03-01: hersteld follow-up: heeft uiteindelijk AV-ablatio ondergaan
Overige gegevens 1B-tekst In de 1B-tekst van venlafaxine worden cardiovasculaire bijwerkingen genoemd die vaak (> 1%) zijn voorgekomen: hypertensie en vasodilatatie; en die soms (> 0,1% en < 1%) zijn voorgekomen: (orthostatische) hypotensie, syncope en tachycardie. Bovendien werd in postmarketing onderzoek in enkele zeldzame gevallen spontaan melding gemaakt van decompensatio cordis, aritmiëen, verandering in PR-, QRS- en QTc-interval, pijn op de borst en hartfalen tijdens behandeling met venlafaxine zonder dat een oorzakelijk verband bekend is[1].
10
Databanken In de databank van het WHO-Monitoring Centre in Uppsala zijn 23815 meldingen van vermoede bijwerkingen van venlafaxine geregistreerd. Hiervan hebben 766 meldingen (= 3.2%) betrekking op hartritmestoornissen: o.a. 314 meldingen van tachycardie en 174 meldingen van palpitaties. Mechanisme De maximale plasmaconcentraties van venlafaxine kunnen bij therapeutische doseringen waarden bereiken die tijdens in vitro proefdieronderzoek een + dosisafhankelijke blokkade van 25% van de cardiale Na -kanalen geven[2]. In humane case-reports bleken hoge plasmaconcentraties ten gevolge van venlafaxine- overdosering aanleiding te kunnen geven tot verbrede QRS complexen[3]. Verhoogde plasmaconcentraties kunnen ook worden veroorzaakt door een verminderde klaring. Venlafaxine wordt voor > 50% door CYP2D6 omgezet in de metaboliet O-desmethylvenlafaxine tijdens een first-pass metabolisme. Comedicatie die werking van dit cytochroom P450 isoenzym remt of een genetische predispositie voor verminderde CYP2D6-activiteit kunnen ondanks normale doseringen van venlafaxine leiden tot (cardio)toxische concentraties door accumulatie[4]. Vijf tot tien procent van de kaukasische populatie heeft deze autosomaal recessieve predispositie en is een zogenaamde “poor metaboliser”. Beschouwing en conclusie Hartritmestoornissen worden bij LAREB gemeld als vermoede bijwerking van venlafaxine bij relatief jonge personen. De opmerkingen in de 1B-tekst van venlafaxine dat metabolisering van venlafaxine door goede of slechte CYP2D6 metaboliseerders geen consequenties voor de dosering hoeft te hebben moeten derhalve uitsluitend betrokken worden op de beoogde werking en niet op het risico van mogelijke (cardiale) bijwerkingen[4]. Referenties 1 1B-tekst Venlafaxine, november 2000 2 Khalifa M, Daleau P, Turgeon J. Mechanism of Sodium Channel Block by Venlafaxine in Guinea Pig ventricular Myocytes 1999; 291: 280-284. 3 Kokan L, Dart RC. Life-threatening hypotension from venlafaxine overdose (Abstract) Ann Emerg Med 1999: 815. 4 Lessard et al. Influence of CYP2D6 activity on the disposition and cardiovascular toxicity of the antidepressant agent venlafaxine in humans. Pharmacogenetics 1999; 9:435-443
De snelheid van venlafaxine metabolisme door CYP2D6 heeft mogelijk wel consequenties voor optreden van bijwerkingen
11
1.4.
Miconazol en ontregeling van antistolling
Inleiding In het kwartaalbericht van het eerste kwartaal van 1998 werd melding gemaakt van het optreden van een ontregeling van de antistolling bij het gebruik van vaginaal toegediende miconazol. Deze associatie werd later door Lareb beschreven in het Br J Clin Pharmacology[1]. In februari 2001 heeft het Centre for Drug Evaluation and Research van de FDA een „Talk paper‟ uit doen gaan waarin melding gemaakt werd van de mogelijke interactie tussen vaginaal toegediend miconazol en warfarine. De FDA ontving twee meldingen betreffende het gelijktijdig gebruik van anticoagulantia en vaginaal toegediende miconazol. Bij beide meldingen was sprake van een verhoging van de INR. Eén patiënte gebruikte naast acenocoumarol miconazol vaginaal crème gedurende een onbekende periode. Zij kreeg een verhoging van de prothrombinetijd. Een andere patiënte die warfarine gebruikte en vaginaal tabletten miconazol gedurende twee dagen ontwikkelde ook een verhoging van de prothrombinetijd en bovendien hematomen, bloedingen aan het tandvlees en neusbloedingen. Er wordt door de FDA op gewezen dat patiënten die beide middelen tegelijkertijd gebruiken, intensiever gevolgd dienen te worden. De desbetreffende bijsluiterteksten zijn hiervoor aangepast. Bij de toelichting op deze interactie wordt verwezen naar beide referenties. In de meest recente Nederlandse 1B-tekst van 20 januari 2000 staat deze mogelijke interactie echter nog niet vermeld. Meldingen De melding uit 1998 betrof een 61-jarige vrouw die reeds 4 jaar acenocoumarol (2-3 mg/dag) gebruikte in verband met boezemfibrilleren. De INR-waarde werd regelmatig gemeten en bedroeg 2,5-4,0 zonder veel fluctuaties. Na klachten van vaginitis werden gedurende 3 dagen miconazol vaginale capsules voorgee schreven (400 mg, éénmaal daags). Een INR meting, die toevallig op de 4 dag gepland stond, liet een sterk toegenomen INR-waarde van 7,4 zien. Naar aanleiding van de waargenomen stijging werd het gebruik van acenocoumarol gestaakt, waarna de INR-waarde daalde tot 2,0-3,5. Twee dagen na staken werd het gebruik van acenocoumarol weer gestart en binnen 3 weken werd een stabiel doseringschema bereikt. Sindsdien zijn bij de Stichting Lareb drie aanvullende meldingen ontvangen. Een melding betrof een 80-jarige vrouw die miconazol vaginaalcapsule 1200 mg voorgeschreven kreeg. Ze gebruikte naast carbamazepine, diphantoine, metamucil, oxazepam en tolbutamide ook fenprocoumon volgens schema van de trombosedienst. Vijf dagen na aanvang van het gebruik van miconazol bleek patiënte een ontregelde antistolling te hebben. De INR waarde bedroeg 15, terwijl patiënte die wekelijks geprikt werd, normaal goed gereguleerd was. Patiënte werd behandeld met konakion. Het gebruik van fenprocoumon werd gestaakt, waarna de INR langzaam normaliseerde. Bij follow-up bleek dat patiënte toch in de daarop volgende maanden een ontregelde antistolling bleef houden. Tevens kreeg zij leverfunctiestoornissen met een sterk verhoogd bilirubine. Nader onderzoek werd echter door patiënte geweigerd. Een derde melding betrof een 74-jarige vrouw die naast miconazol 1200 mg vaginaal lactilol 10g, flibenclamide, enalapril, atenolol, betoptic oc gtt, norfloxacine, metronidazol en acenocoumarol gebruikte. Een onbekend aantal dagen na aanvang van het gebruik van miconazol ontstond bij een onveranderde dosering acenocoumarol een sterke ontregeling. De INR bedroeg 10,9 (streefwaarde 2.0) Patiënte werd behandeld met konakion. Acenocoumarol werd tijdelijk gestaakt. Na 12 dagen was de INR genormaliseerd.
12
Een vierde melding betrof een 72-jarige vrouw die acenocoumarol gebruikte in verband met een klepprothese. Als comedicatie gebruikte zij ferrofumaraat, levothyroxine, bisoprolol, lormetazepam en simvastatine Zes dagen na aanvang van het gebruik van miconazol 400 mg ontregelde haar antistolling. (INR waarde 2.5-4.0) waarvoor aanpassing van het doseringsschema nodig was. Overige gegevens Het bleek helaas niet mogelijk bij de databank van de WHO meldingen van vaginaal toegediend miconazol te onderscheiden van andere toedieningsvormen. Mechanisme Het is bekend dat bij oraal toegediend miconazol door een remming van het cytochroom P450 het metabolisme van acenocoumarol beïnvloed kan worden. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt miconazol echter nauwelijks door het vaginaal slijmvlies geabsorbeerd. Het is echter mogelijk dat bij een ontstoken vaginaalslijmvlies postmenopauzaal toch een verhoging van de plasmaspiegels van miconazol op kan treden[1]. Beschouwing en conclusie De meldingen uit de Lareb databank en publicaties in de literatuur suggereren dat bij gelijktijdig gebruik van vaginaal toegediende miconazol en acenocoumarol een ontregeling van de antistolling op kan treden. Deze bijwerking is niet opgenomen in de meest recente 1B-tekst Referenties 1. Lansdorp D, Bressers HP, Dekens-Konter JA, Meyboom RH. Potentiation of acenocoumarol during administration of miconazole. Br J Clin Pharmacol 1999;47:225-6. 2. Thirion DJ, Zanetti LA. Potentiation of warfarin‟s hypoprothrombinemic effect with miconazol vaginal supporsitories. Pharmacotherapy 2000;20:98-99.
Update meldingen Lareb FDA past SPC aan
13
1.5.
Risico’s bij chronisch gebruik van EloHaes als plasmavervangmiddel bij plasmaferese
Inleiding EloHaes is een plasmavervangmiddel met polyhydroxyethylzetmeel als actieve substantie. Meestal worden plasmavervangmiddelen alleen kortdurend gebruikt in geval van hypovolaemie bij operaties, traumata of sepsis. Bij plasmaferese wordt het afgenomen plasma gesubstitueerd, bijvoorbeeld met albumine en gelatine bevattende producten. Gezien de humane en dierlijke herkomst van deze producten is sprake van een toenemend gebruik van EloHaes bij plasmaferese[1]. Door toepassing bij plasmaferese neemt de kans op chronisch gebruik toe.
Melding Een 38-jarige vrouw met cryoglobulinaemie ontving chronisch plasmaferese. In februari 2000 werd overgestapt van een gelatine-bevattend plasmavervangmiddel met humaan albumine naar EloHaes . In augustus 2000 bleek sprake van sensorische neuropathie en gewichtsverlies. Nader onderzoek toonde hepatosplenomegalie met ascites en thromocytopenie. Histologisch onderzoek van beenmerg, lever, peritoneum, huid, duodenale mucosa en cytologie van de ascites toonde schuimcellen, welke bij immunohistochemisch onderzoek macrofagen bleken te zijn. In de vacuolen van de macrofagen was met behulp van anti-HES antilichamen HES (hydroxyethylstarch) aantoonbaar. Zij had in een periode van 20 maanden circa 130 liter EloHaes ontvangen.
Overige gegevens Databanken De Lareb databank bevat 2 meldingen op EloHaes : de beschreven casus en een melding van een anafylactische reactie. De WHO-databank bevat 745 meldingen op hydroxyethylstarch. Steekproefsgewijze analyse toont geen casus met gebruik langer dan 14 dagen, en evenmin beelden lijkend op de beschreven casus.
Literatuur Het gebruik van hydroxyethylzetmeel als plasmavervanger bij plasmaferese wordt vaker beschreven en lijkt daarmee vaker toegepast te worden dan voorheen[2,3]. Een Canadese studie heeft de veiligheid van een laag moleculaire zetmeelverbinding (pentaspan) vergeleken met albumine bij 12 patiënten met plasmaferese gedurende maximaal 10 dagen[4]. Pentaspan leek veilig, maar de auteurs concludeerden dat grotere studies noodzakelijk zijn. Deze grotere studies zijn nog niet gepubliceerd. Een regelmatig beschreven bijwerking van hydroxyethylzetmeel is langdurige jeuk, wat waarschijnlijk wordt veroorzaakt door cutane stapeling met neuropathie[5,6]. Kinetische studies naar eliminatie zijn in beperkte mate verricht[7].
14
Beschouwing en conclusie Bij patiënte is sprake geweest van een massale stapeling van hydroxyethylzetmeel in macrofagen, leidend tot vermindering van diverse orgaanfuncties. EloHaes bevat polyhydroxyethylzetmeel met verschillende molecuulgroottes (gemiddeld molecuulgewicht 200.000 dalton). De eliminatie van moleculen tot 72.000 dalton verloopt renaal; de eliminatie van grotere molculen verloopt veel trager via afbraak door amylase. Bij chronisch gebruik zal stapeling van de grotere moleculen kunnen optreden. De huidige 1B-tekst beperkt herhaalde toediening tot 7 dagen. De sectie bijwerkingen vermeldt dat bij herhaalde toediening van grote hoeveelheden polyhydroxyethylzetmeel bloedingscomplicaties zijn gemeld. Gezien de voorkeur voor niet-humane en niet-dierlijke plasmavervangmiddelen, is toenemend gebruik van EloHaes bij plasmaferese en andere indicaties te verwachten. De beschreven casus toont dat langdurig gebruik kan leiden tot een zeer ernstige en farmacologisch goed verklaarbare bijwerking. De melder zal deze casus publiceren. Referenties 1 Hydroxyethyl zetmeel als colloïdaal plasmavervangmiddel. Huet R. Nederlands Tijdschrift voor Intensive Care 2001 16:152-159. 2 Patial colloid starch replacement for therapeutic plsma exchange. Owen HG, Brecher ME. J Clin Apheresis 1997;12:87-92. 3 Pentastarch as partial replacement fluid for therapeutic plasma exchange: Effect on plasma proteins, adverse events during treatment, and serum ionized calcium. Goss GA, Weinstein R. J Clin Apheresis 1999;14:114-121. 4 Pentastarch instead of albumin as replacement fluid for therapeutic plasma exchange. The Canadian Apheresis Group. Rock G, Sutton DM, Freedman J, Nair RC. J Clin Apheresis 1997;12(4):165-9. 5 Persistent pruritis after hydroxyethyl starch infusion therapy: a result of long-term storage in cutaneous nerves. Metze D, Reimann S, Szepfalusi Z, Bohle B, Kraft D, Luger TA. Br J dermatol 1997;136(4):553-9. 6 Lesson of the week: Persistent itching due to etherified starch plasma expander. Speight EL, MacSween RM, Stevens A. BMJ 1997;314:1466-7. 7 Tissue deposits of hydroxyethyl starch (HES): dose-dependent and time-related. Sirtl C, Laubenthal H, Zumtobel V, Kraft D, Jurecka W. Br J Anaesth 2000;85:696-99.
chronisch gebruik van plasmavervangmiddelen gebaseerd op hydroxyethylzetmeel lijkt toe te nemen stapeling van grotere hydroxyethylzetmeel moleculen kan leiden tot orgaandisfuncties
15
1.6.
Pergolide en effect op libido
Inleiding Recent ontving Lareb een tweede melding van toegenomen libido als vermoede bijwerking van pergolide (Permax). Pergolide is een dopamine receptor agonist, en geregistreerd als monotherapie (zonder levodopa) en als aanvullende therapie bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Permax werd op 2 juli 1991 geregistreerd. De IB-tekst vermeldt geen seksuologische bijwerkingen. De Lareb databank bevat 8 meldingen van toegenomen libido (oestrogenen, prednison, lidocaine, trazodon, nefazodon en pergolide).
Meldingen Ondanks navraag lukte het niet om de meldingen beter te documenteren. Met name de informatie over de latentietijd en het beloop van de bijwerking ontbreekt. Bij beide patiënten werd de genoemde medicatie overigens voortgezet. Endocrinologisch onderzoek werd niet verricht. Tabel 1: Overzicht van seksuologische bijwerkingen tijdens gebruik van pergolide, gemeld bij Lareb Geslacht,leeftijd Bijwerking
Latentie
Comedicatie
A; m,66
weken
Levodopa/carbidopa
Toegenomen libido, kortere duur erectie
B; m,74
Toegenomen libido
onbekend Furosemide, Levodopa/benserazide, Zopiclon, Domperidon
WHO databank Naast de Nederlandse meldingen heeft de WHO nog 5 meldingen welke in onderstaande tabel beschreven staan. Tabel 2: Overzicht van seksuologische bijwerkingen tijdens gebruik van pergolide, gemeld bij de WHO Geslacht, Bijwerking
Medicatie
Latentie
Onbekend
Comedicatie
leeftijd, land A; m,
Toegenomen libido,
Pergolide
?,USA
hyperaesthesie
Entacapone
“Neurose”
Levodopa
Toegenomen libido
Pergolide Levodopa/-
B; m, 58, Germany
Benserazide
C; m, 64,
Toegenomen libido,
Pergolide
6 jaar
Trihexyphenidyl,
USA
verwardheid, abnormale
Thioridazine, Propan-
nierfunctie
theline, Kinine sulfaat, Levodopa/carbidopa
m, 35, UK
Toegenomen libido,
Pergolide
Onbekend Beclometason, salbutamol,
agitatie, tachycardie,
selegiline
slapeloosheid m, 61, UK
Toegenomen libido
pergolide
Onbekend
16
Literatuur Bromocriptine en cabergoline, beide dopamine agonisten, worden volgens de literatuur met succes gebruikt om hyperprolactinaemie (op basis van adenomen, psychofarmaca, chronische nierinsufficiëntie) en de symptomen van hyperprolactinaemie, waaronder afgenomen libido, te bestrijden[1].
Mechanisme Bij de man wordt de libido bepaald door serum testosteron en dopaminerge stimulatie. Testosteron productie wordt geremd door hyperprolactinaemie. Pergolide stimuleert het dopaminerge systeem en remt de prolactine secretie, waardoor een onderdrukt serum testosteron kan normaliseren.
Beschouwing en conclusie Hoewel de 2 meldingen in de Lareb databank matig zijn gedocumenteerd, maakt de farmacologische plausibiliteit van de bijwerking een causale relatie wel waarschijnlijk. Referenties 1 Cabergoline treatment rapidly improves gonadal function in hyperprolactinemic males: a comparison with bromocriptine. De Rosa M, Di Sarno A, Ferone D, Landi ML, Zarilli S, Paesano L, Merola B, Lombardi G. Eur J Endocrinol 1998;138:286-293).
Libido verhoging wordt niet vermeld in de 1B-tekst
17
2. Publicaties
1. Van der Linden P, van Puijenbroek EP. Tendon disorderes attributed to fluoroquinolones. Arthritis Rheum 2001;45(3):235-239. 2. Speel TGW, Bleumer I, Diemont WL, van der Maas MC, Wijkstra H, Meuleman EJ. The value of sildenafil as mode of stimulation in pharmaco-penile duplex ultrasonography. Int J Impotence Res 2001;13:189-191 3. Wagena EJ, de Graaf L, Chavannes NH, van Grootheest AC, van Schaijk CP. Onrust over de veiligheid van bupropion als middel om te stoppen met roken onterecht. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145(31):1489-1492 4. de Vries CS, van Grootheest AC, de Jong-van den Berg LTW meldingen; langs de valkuilen. Pharm Weekbl 2001;136(30):1104
Spontane
5. van der Molen-Eijgenraam M. Hemolytische anemie door diclofenac. Geneesmiddlenbulletin 2001;35(7):79
18
3. Kengetallen
Meldingen In het tweede kwartaal van 2001 ontving de Stichting Lareb 744 meldingen van in totaal 1145 vermoede bijwerkingen. Het aandeel van artsen (446 meldingen, 60%) is iets groter dan dat van apothekers (298 meldingen, 40%). In 120 (16%) van de gevallen betrof het een melding van een bijwerking die volgens de CIOMS criteria als ernstig geclassificeerd werd.
19
4. Bijlagen Miconazole Vaginal Cream and Suppositories Safety Information
FDA Talk Paper
Science Background: Safety of Miconazole Vaginal Cream and Suppositories. February 28, 2001 This summary is to inform health care professionals that women who take a warfarin anticoagulant and use a miconazole intravaginal cream or suppository may be at risk for developing an increased prothrombin time, international normalized ratio (INR) and bleeding. Vaginal antifungal products containing miconazole will shortly have a new warning to advise consumers about the possibility of increased bleeding or bruising with concomitant warfarin use. History Miconazole is an imidazole antifungal drug that has been available by prescription and over-the-counter in different formulations for many years. The adverse interaction of systemically administered miconazole with warfarin is well established. Several recent adverse event reports and literature reports have noted a prolongation of INR and prothrombin time in patients taking warfarin who use miconazole vaginal preparations. Reports The FDA has received two adverse event reports of women who concomitantly took anticoagulant therapy and used vaginal miconazole for three days. Both of them increased their INR. One woman taking acenocoumarol used miconazole vaginal cream for an indeterminate length of time and developed an increased prothrombin time. One woman who took warfarin and inserted vaginal miconazole for 2 days, in addition to increasing her prothrombin time, developed bruises, gingival bleeding and a nosebleed. Two articles in the medical literature report cases of a probable warfarin interaction with 1,2 vaginal miconazole . Discussion These reports suggest that there is a probable interaction between warfarin anticoagulants and intravaginal miconazole. It is important for physicians and patients to understand that this interaction may occur with these topical miconazole products so that patients who need to use both products simultaneously will be appropriately monitored. The new warning will state "Ask a doctor or pharmacist before use if you are taking the prescription blood thinning medicine warfarin, because bleeding or bruising may occur." Outcome The FDA is notifying all manufacturers of over-the-counter miconazole vaginal cream and/or vaginal suppositories to place a new warning (see above) on the product labels. This warning informs consumers who take the prescription blood thinning agent warfarin that they should consult their doctor or pharmacist for advice before using the intravaginal product. Sponsors of these products will be asked to provide information on this interaction to health care professionals through their marketing representatives. 1. Thirion DJ, Zanetti LA. Potentiation of Warfarin‟s Hypoprothrombinemic Effect with Miconazole Vaginal Suppositories. Pharmacotherapy 2000;20(1):98-99. 2
Lansdorp D, Bressers HP, Dekens-Konter JA, Meyboom RH. Potentiation of Acenocoumarol During Vaginal Administration of Miconazole. Br J Clin Pharmacol 1999;47:225-6.
FDA/Center for Drug Evaluation and Research Last Updated: March 08, 2001
20
Overzicht meldingen van overlijden in relatie tot het gebruik van sildenafil Sinds de introductie van sildenafil in Nederland zijn 17 rapporten ontvangen. Vier rapporten zijn binnengekomen bij de Stichting Lareb, 13 rapporten zijn door de registratiehouder gemeld. Twee van deze rapporten zijn echter ook via Lareb ontvangen, drie rapporten betreffen meldingen die uit het buitenland ontvangen zijn. (twee Japan, één UK). Eén melding is mogelijk een dubbelmelding bij de registratiehouder. Resteren dus zeven meldingen die niet bij Lareb ontvangen zijn, maar wel bij de registratiehouder. De meest recente melding is in juli 2000 bij de Stichting Lareb ontvangen. Meldingen bij Lareb. Tot op heden zijn 4 meldingen met een mogelijke fatale afloop gemeld bij de Stichting Lareb. Drie van deze meldingen zijn besproken in het artikel: van Grootheest AC, Straus SM, Heeringa M. Bijwerkingen van sildenafil: resultaten van twee jaar praktijkervaring. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145(11):526-9. Bij de vierde melding was de relatie onwaarschijnlijk, omdat door de melder zelf aangeven werd dat het gebruik van sildenafil onzeker was. Deze laatste melding is daarom niet meegenomen in het betreffende artikel. Meldingen bij de registratiehouder. Wat betreft de resterende zeven meldingen die afkomstig zijn van de registratiehouder: Bij drie meldingen is het gebruik van Viagra echter onzeker. Hier wordt het gebruik vermoed door de melder, maar deze heeft het niet zelf voorgeschreven. Dan resteren vier meldingen, waarvan er één een levercelnecrose betreft. Blijven over: drie meldingen afkomstig van de industrie van cardiale bijwerkingen met fatale afloop die een mogelijke relatie met het gebruik van sildenafil hebben. Leeftijd M,54
M,73
M,78
Diagnose Acuut myocardinfarct overdag, tijdsrelatie met sildenafil onzeker
Voorgeschiedenis Wel, myocardinfarct in verleden, maar meer dan 1 jaar Dood gevonden, mogelijk Bekend met coronairmyocardinfarct, gebruik sildenafil insufficientie, waarvoor onzeker. Heteroanamnese niet mogelijk betablokkers en nitraten Dood gevonden, mogelijk myocardinfarct. Niet uit te sluiten dat patient 200 mg ineens heeft genomen.
latentietijd 3 weken na start van het gebruik Wisselend gebruik sinds 1 jaar 1 dag
Conclusie: De Stichting Lareb heeft 3 meldingen met mogelijke relatie tussen overlijden en sildenafil. Daarnaast zijn er 3 industrie meldingen met een mogelijke relatie tussen overlijden en sildenafil.
21
Bijgevoegde artikelen
van Puijenbroek EP, Du Buf-Vereijken PW, Spooren PFMJ, van Doormaal JJ. Possible increased risk of rhabdomyolysis during concomittant use of simvastatin and gemfibrozil. J Int Med 1996: 240:403-404. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001: 286(8):954-958
22
