KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK BAWANG BOMBAY (ALLIUM CEPA L) TERHADAP RESPON INFLAMASI PADA TIKUS PUTIH JANTAN (RATTUS NOVERGICUS STRAIN WISTAR) YANG DIINDUKSI CARRAGEENAN
Oleh: IQBAL MARGI SYAFAAT 201010330311019
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN 2015
iii
iii
KATA PENGANTAR
Syukur Alhamdulillah saya panjatkan kepada Allah SWT atas rahmat dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas akhir yang berjudul ”Pengaruh Pemberian Ekstrak Bawang Bombay (Allium cepa L) terhadap Respon Inflamasi pada Tikus Putih Jantan (Rattus Novergicus Strain Wistar) yang diinduksi Carrageenan”. Penulisan penelitian ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar Sarjana Kedokteran Jurusan Pendidikan Dokter pada Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Penulis menyadari bahwa penyusunan tugas akhir ini jauh dari sempurna, walaupun demikian penulis telah berusaha semaksimal mungkin serta mendapatkan bantuan dan bimbingan dari dosen pembimbing dalam rangka penyusunan. Tanpa bantuan dan dorongan dari berbagai pihak, sangatlah tidak mudah menjalani masa perkuliahan hingga pada penyusunan tugas akhir ini. Akhir kata penulis berharap adanya saran dan kritik yang membangun dan semoga penelitian ini dapat menambah wawasan serta bermanfaat bagi semua pihak.
Malang, 10 Februari 2015
Penulis
iii
LEMBAR PERSEMBAHAN
1. Allah SWT yang telah memberikan rahmat, karunia kesehatan, kesabaran dan lindungan sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas akhir ini. 2. Kedua orang tuaku tercinta ayahanda H. Muhammad syafi’i dan ibunda Hj. Sudarmanik yang telah memberikan kasih sayang, dukungan, semangat, perhatian serta doanya selama ini. 3. dr. Irma Suswati, M.Kes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Muhammadiyah Malang sekaligus dosen pembimbing I saya yang telah memberikan inspirasi, waktu, dan masukan yang sangat membantu dalam menyelesaikan tugas akhir ini dengan baik. 4. dr. Moch. Aleq Sander, M.Kes, Sp.B, FINACS, selaku dosen pembimbing II yang telah meluangkan waktu dan penuh kesabaran memberikan bimbingan, inspirasi dan masukan dalam menyelesaikan tugas akhir ini. 5. dr.Rahayu Sp.S , selaku dosen penguji yang telah meluangkan waktu dan penuh kesabaran untuk mengarahkan saya dalam menyelesaikan tugas akhir ini. 6. Adik-adik ku Titis Ilmiah dan Putra Dikma Muhammad yang telah memberikan dukungan, semangat dan doanya untuk kelancaran tugas akhir ini.
iii
7. Mitha Rinjani Putri yang selalu mendampingi dalam keadaan suka duka penulis, memberikan motivasi, doa, dan bantuan yang tidak bisa disebutkan satu persatu. Terima kasih sayangku. 8. Sahabat dan keluarga kecilku Kontrakan Bapak Abdul Malik Fajri, Risky Kukuh, Wildan firmansyah, Harjuna Duta Nuswantara, mas Indro Catur Raharjo, Genio Rahmadan, Demas Dwi Janitra, Takbir Risky Prayogi, M. Choirinur, Agung Rudiardi, Tim Futsal 2010, Sigit Dwi Mulyo, M. Iszak, Hani Brahmantyo, Imron Rosadi, Ibrahim Sengadji, Ki Ageng Nico, Juanda Akbar, Galung Supriadi. Dan teman-teman 2010 Frida, Yusrin, Rischa, Indah, Nindya, Wulan, Devi, Intan, Tantia, Bella, Novita. Terimakasih
untuk
motivasinya, doa, hiburan serta ilmu nya selama masa perkuliahan ini. Semoga kita semua sukses dunia akhirat, menjadi dokter yang berguna bagi masyarakat, agama, bangsa dan negara. Amin. 9. Sahabat SMAku Ma’ruf Hidayat, M. Saiful Bachri, Burhan, Yusuf Faisal, Habibul Rahman, Ardika Yuliyanto, Novita Choirunnisa, Niken yang telah mendoakan dan memberikan semangat pada penulis. 10. Pak Joko dan Mas Miftah selaku staf laboratorium FK UMM yang telah banyak membantu dengan tulus dan baik secara langsung dan tidak langsung dalam penelitian ini. 11. Mbak Emi, Mbak Dila, Mas Didit, Mas Faisal, Pak Yono, Ibu Endah, Mbak Fat, Mas Nyono, Mas Joko, serta para staf FK UMM lainnya yang telah banyak membantu dalam proses administrasi dan maupun proses lainnya.
iii
12. Para dosen pengajar FK UMM yang telah memberikan bekal ilmu dan pengetahuan. 13. Semua teman-teman FK UMM angkatan 2010 yang menjadi teman seperjuangan selama menempuh pendidikan kedokteran. 14. Semua pihak yang turut membantu dalam menyelesaikan karya tulis ini dan juga mendoakan demi suksesnya karya tulis ini yang tidak bisa penulis sebutkan satu-persatu.
iii
ABSTRAK
Syafa’at, Iqbal Margi. 2015. Pengaruh Pemberian Ekstrak Bawang Bombay (Allium Cepa L) Terhadap Respon Inflamasi Pada Tikus Putih Jantan (Rattus novergicus Strain wistar) Yang Diinjeksi Carrageenan. Tugas Akhir, Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing: (1) Irma Suswati, (2) Moch. Aleq Sander. Latar belakang: Inflamasi merupakan respon fisiologis terhadap beberapa rangsangan seperti infeksi dan cedera jaringan. Pengobatan untuk penyembuhan inflamasi menggunakan NSAID (Non Steroid Antiinflammatory Drugs ). Efek terapi NSAID dapat menguntungkan apabila tidak dikonsumsi untuk jangka panjang, dikarenakan efek sampingnya adalah tukak lambung. Ekstrak bawang bombay (Allium cepa L) mengandung quercetin dan kaempferol yang memiliki efek antiinflamasi. Quercetin menghambat jalur cyclooxygenase-2 (COX-2), dan kandungan kaempferol menghambat produksi nitrit oxide (NO) sehingga akan menyebabkan penurunan reaksi inflamasi. Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan pengaruh pemberian ekstrak bawang bombay (Allium cepa L) terhadap respon inflamasi tikus putih jantan (Rattus novergicus Strain wistar) yang diinduksi dengan carrageenan. Metode: Penelitian ini merupakan penelitian true experimental pre and post test only control group design. Terbagi menjadi 4 kelompok. Kelompok pertama diberi air minum. Kelompok kedua, ketiga dan keempat diberikan dosis ekstrak bawang bombay sebesar 100mg/kgBB, 200mg/kgBB dan 300mg/kgBB. Kelompok tersebut seluruhnya telah diinjeksi carrageenan. Analisis data menggunakan uji One-Way ANOVA, uji Tukey, korelasi Pearson, dan regresi linier. Hasil penelitian dan diskusi: Uji One way ANOVA menunjukkan bahwa nilai sig. sebesar 0,000. Nilai tersebut lebih kecil dari p (<0,05) yang berarti terdapat pengaruh yang bermakna. Uji Tukey didapatkan nilai signifikan lebih kecil dari p (<0,05), dosis 300mg/kgBB memiliki efek yang lebih berbeda signifikan terhadap control positif. Uji korelasi pearson didapatkan nilai −0.684, yang berarti berbanding terbalik. Artinya, semakin besar dosis ekstrak bawang bombay yang diberikan, maka semakin kecil volume edema yang dihasilkan, nilai tersebut terdapat hubungan yang kuat. Uji regresi linier menunjukkan ekstrak bawang bombay berpengaruh 46,8% terhadap respon inflamasi. Kesimpulan: Ekstrak bawang bombay (Allium cepa L) dapat memberikan efek antiinflamasi terhadap tikus putih jantan (Rattus novergicus Strain wistar) yang diinjeksi carrageenan. Kata kunci: ekstrak bawang bombay, antiinflamasi, edema.
iii
ABSTRACT Syafa’at,Iqbal Margi. 2015. The Effect Of Ekstracts Onion (Allium cepa L) As Inflammatory Response of Male Rats (Rattus novergicus Strain wistar) Were Injected By Carrageenan.). Final Assignment, Faculty of Medicine University of Muhammadiyah Malang. Supervisors: (1) Irma Suswati, (2) Moch. Aleq Sander. Background: Inflamation is physiological response to stimulus like infection and tissue trauma. NSAID is the Drug that used to cure the inflamation effect.theurapeutic effect of NSAID can be usefull if not be used for long time, because the side effect can cause peptic ulcer. Onion Extract (Allium cepa L) contain quercetin and kaempferol that has anti-inflammation effect. Quercetin block cyclooxygenase-2 (COX-2) pathway, and kaempferol block nitrit oxide (NO) production that reduce inflammation reaction. Purpose: The aim of this research is to find out the effect of Onion (Allium cepa L) extract to inflammation response of Rat male (Rattus novergicus Strain wistar) that induced by carrageenan Methods: This research is true experimental pre and post test only control group design.Divided into 4 group. The first group induced with water. The second, the third and the fourth group induced by onion extract with 100mg/kgBB, 200mg/kgBB and 300mg/kgBB dosage. All of the group has been induced by carrageenan before. The data was analyzed statistically using One-Way ANOVA, Tukey, Pearson correlation, and linear regretion. Results: One way ANOVA result show with significant value 0,000. That value is less than p (<0,05) that mean that there is a significant correlation. Turkey test shown that significant value is less than p (<0,05), 300mg/kgBB dose has more different effect hant positive control. Pearson correlation value shown −0.684, that means inversely. the bigger onion extract given, than the less oedem shown, that value has significant correlation. Linear Regretion show that Onion extract has 46,8% effect to inflammation response Conclusion: Onion extract (Allium cepa L) has anti-inflammation effect to rat male (Rattus novergicus Strain wistar) that induced by carrageenan. Keyword: Onion extract (Allium cepa L), antiinflammatory, edematous.
iii
DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL ........................................................................................... i DAFTAR ISI ........................................................................................................ ii DAFTAR TABEL ................................................................................................ iv DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... v DAFTAR SINGKATAN ...................................................................................... vi BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang .................................................................................. 1 1.2 Rumusan masalah................................................................................ 3 1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................... 3 1.3.1 Tujuan Umum ........................................................................... 3 1.3.2 Tujuan Khusus .......................................................................... 3 1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Akademis .................................................................... 4 1.4.2 Manfaat Klinik ......................................................................... 4 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Tinjauan Umum Bawang Bombay .................................................... 5 2.1.1 Klasifikasi Bawang Bombay (Allium cepa L) .......................... 5 2.1.2 Kandungan Senyawa Bawang Bombay .................................... 6 2.1.3Quercetin.................................................................................... 6 2.1.4 Kaempferol ................................................................................ 7 2.2 Inflamasi ............................................................................................ 8 2.2.1 Definisi Inflamasi ....................................................................... 8 2.2.2Mekanisme Inflamasi .................................................................. 8 2.2.3Perubahan Vaskuler .................................................................... 9 2.2.4 Mediator Inflamasi ................................................................... 12 2.2.5 Metabolit Asam Arakhidonat (Prostaglandin, Leukotrien, Lipoksin) .................................................................................. 15 2.2.6 Tanda-Tanda Inflamasi ............................................................ 16 2.3 Carrageenan ...................................................................................... 18 2.4 Mekanisme Kandungan Bawang Bombay Sebagai Antiinflamasi .... 18 2.5 Mekanisme Carrageenan.................................................................... 19 BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS 3.1 Kerangka Konsep ............................................................................... 21 3.2 Hipotesis ............................................................................................. 22 BAB 4 METODE PENELITIAN 4.1 Jenis Penelitian ................................................................................... 23 4.2 Tempat dan Waktu penelitian ............................................................ 23 4.3 Populasi dan Sampel penelitian ......................................................... 23 4.3.1 Populasi .................................................................................... 23 4.3.2 Sampel...................................................................................... 23 4.3.3 Perkiraan Besar Sampel ........................................................... 23 iii
4.3.4 Karakteristik Sampel Penelitian ............................................... 24 4.4 Jenis Variabel ..................................................................................... 25 4.4.1Variabel Bebas ........................................................................... 25 4.4.2 Variabel Tergantung ................................................................. 25 4.5 Definisi Operasional Variabel ............................................................. 25 4.6 Dasar Penentuan dosis ........................................................................ 25 4.7 Alat dan Bahan Penelitian ................................................................... 26 4.7.1 Alat ............................................................................................. 26 4.7.2 Bahan ......................................................................................... 26 4.8 Cara Kerja ........................................................................................... 26 4.8.1 Pembuatan Larutan Karagenan 1% ............................................ 26 4.8.2 Pembuatan Sediaan EkstrakBawang Bombay ........................... 27 4.9 Skema Penelitian ................................................................................. 28 4.10 Prosedur Pelaksanaan dan Pengumpulan Data .................................. 29 4.11 Analisis Data ...................................................................................... 30 4.11.1 Analisis Statistik ..................................................................... 31 BAB 5 HASIL PENELITIAN 5.1 Hasil penelitian.................................................................................... 32 5.2 Analisis Data ....................................................................................... 34 BAB 6 PEMBAHASAN ....................................................................................... 37 BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN 7.1 Kesimpulan ........................................................................................ 41 7.2 Saran ................................................................................................... 41 DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 42 LAMPIRAN ......................................................................................................... 45
iii
DAFTAR TABEL
2.1 Mediator Inflamasi Dan Aksi Yang Ditimbulkan .............................................. 14 2.2 Pengolongan Mediator-Mediator Radang Berdasarkan Fungsinya ..................... 4.1 Data Volume Edema Tikus Putih Jantan (Rattus Novergicus Strainwistar) ......... 5.1 Hasil Pengamatan Kontrol Positif ......................................................................... 5.2 Hasil Pengamatan Dengan Dosis 100mg/kgBB.................................................... 5.3 Hasil Pengamatan Dengan Dosis 200mg/kgBB.................................................... 5.4 Hasil Pengamatan Dengan Dosis 300mg/kgBB.................................................... 5.5 Hasil Uji Normalitas ............................................................................................. 5.6 Hasil Uji Homogenitas.......................................................................................... 5.7 Hasil Analisis Statistik ANOVA .......................................................................... 5.8 Hasil Analisis Statistik Tukey............................................................................... 5.9 Hasil Analisis Statistik Pearson Korelasi ..............................................................
iii
14 30 32 32 33 33 34 34 35 35 36
DAFTAR GAMBAR
2.1 Bawang Bombay .......................................................................................... 5 2.2 Struktur Kimia Quercetin............................................................................. 7 2.3 Struktur Kimia Kaempferol......................................................................... 7 2.4 Manifestasi Lokal Utama Pada Inflamasi Akut ........................................... 10 2.5 Tekanan Darah Dan Tekanan Osmotik Koloid Plasma Pada Mikrosirkulasi Normal Dan Yang Meradang............................................... 12 2.6 Pembantukan Metabolit Asam Arakhidonat Dan Perananya Dalam Inflamasi ........................................................................................... 15 2.7 Mekanisme Carrageenan sebagai Penginduksi Inflamasi ........................... 20 3.1 Kerangka Konsep ......................................................................................... 21 4.1 Skema Penelitian .......................................................................................... 28
iii
DAFTAR SINGKATAN NSAID COX OH MmHg IgE C3a C5a NO AA LT LX PG PGH PGI TX °C KCl IL NaCl KCl
: Non Steroid Antiinflammatory Drugs : Cyclooxygenase : Hidroksil : Milimeter Raksa : Imunoglobulin–E : Complement 3a : Complement 5a : Nitrit Oxide : Asam Arakidonat : Leukotriene : Lipoxin : Prostaglandin : Prostaglandin H : Prostacyclin : Tromboxane : Derajat Celcius : Kalium Clorida : Interleukiene : Natrium Clorida : Kalium Clorida
iii
Daftar Pustaka Cotran RS, Michel MD, Ramzi S, et al, 2007, Inflamasi Akut dan Kronik, Buku Ajar Patologi Robbins, Edisi 7, Vol 1, Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC, pp. 35-56. Cotran RS, Michel MD, Ramzi S, et al, 2007, Jejas Adaptasi dan Kematian Sel,Buku Ajar Patologi Robbins, Edisi 7, Vol 1, Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC, pp. 3-28. Dewoto HR 2007, Vitamin dan Mineral, Farmakologi dan Terapi Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK UI, Edisi 5, Jakarta, Percetakan Gaya Baru, pp.769-92. Dukes, james A, 2001, Handbook of Phytochemical Constituent of GRAS Herbs and Other economic Plants, Boca Raton, FL [u.a.] CRC Press. Fransen M, Bridgett L, March L, et al, 2011, The Epidemiology of Osteoarthritis in Asia, International Jounal of Rheumatic Disease,[Online], Vol, 14, pp. 113121, (diunduh pada 28 Desember 2013), tersedia dari: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21518309. Gard, Paul., 2001.Human Pharmacology. Chapter IX., 135. Taylor & Francis., London, New York. Goodman and Gilman. 2008. The Pharmalogical Basis of Therapeutics. 11th edition. Hemamalini K, Naik K, Ashok P, 2010,Anti Inflammatory and Analgetic Effect of Methanolic Extract of Anogeissus Acuminata Leaf, Int J Pharm Biomed Res, Vol1, pp. 98-101, [Online]. (diunduh pada 12 Februari 2014 ), tersedia dari: http://www.pharmascidirect.com. Herowati, Rina, Rahmana EK, 2008, Aktivitas Antiinflamasi kuersetin-3monoasetat, Hasil asetilasi selektif kuersetin, Artocarpus, Vol, 8,pp. 2-5, [Online]. (diunduhpada 02 Februari 2014). Tersediadari: https://www.google.co.id/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&c ad=rja&uact=8&ved=0CB4QFjAB&url=http%3A%2F%2Fid.scribd.com%2F doc%2F78717168%2FKumpulan-Jurnal-AntiInflamasi&ei=53jGU_rkCtehugTg0oGADg&usg=AFQjCNEBWojTulq3U7ri DwwUiyPkJMUkqg&bvm=bv.71126742,d.c2E Hirlan, 2008, Gastritis, Buku Ajar Ilmu Penyakit DalamFKUI, Edisi 4,Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC, pp. 511. Hulin R, 1995,Mediators of inflammation, pp. 4, [online]. (Diunduh pada 02 Januari 2014) tersedia dari: http://nic.sav.sk/logos/books/scientific/node25.html.
iii
Imeson, A.P. 2009. Handbook of Hydrocolloids: Carrageenan. UK: Woodhead Publishing. (5): 91-93. Irasiqin, Wibawanto S,2011, Uji Efektivitas Ekstrak Daun Mimba (Azadirachta Indica A Juss) Dalam Mengurangi Luas Lesi Perdarahan Pada Lambung Tikus Wistar (Rattus Norvegicus Strain Wistar) Yang Diinduksi Dengan Indometasin, pp. 7-10, [Online]. (diunduh pada 14 Februari 2014). Tersedia dari: http://www.sourcecodegratis.com/kumpulan-paket-skripsi-sourcecodevb-sourcecode-java-sourcecode-php-sourcecode-web-delphi/35-downloadkumpulan-skripsi-gratis/80-free-download-skripsi-kedokteran-gratis.html Joewono S, Haryy I, Handono K, B R, 2006, et al, Osteoartritis, BukuAjar Ilmu Penyakit Dalam FKUI, Edisi 4, Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC, pp. 1195-1202. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. 2001. Evaluation of Certain Food Additives and Contaminants: Fifty-seventh report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Roma: World Health Organization. Hal: 32-33[Online], ISBN 92-4-120909-7. Kamiensky M, Keogh J, 2006, Vitamins and Minerals, Pharmacology Demystified McGraw Hill Companies Inc, USA, pp.54. Kumar KPS, Debjit B, Chiranjib, et al, 2010, Allium Cepa L Tradisional Medicinal Herb and its Health Benefits, Journal Chemical Pharmacy, 2(1):pp. 287, [Online]. (diunduhpada 15 Maret 2014). Tersediadari: http://jocpr.com/secondissue/J.%20Chem.%20Pharm.%20Res.,2010,%202(1)%20283-291.pdf. Nainggolan O, 2006, Prevalensi dan Determinan Penyakit Rematik di Indonesia, Majalah Kedokteran Indonesia, Vol. 59, pp. 588-594. NasriS, Mahdieh A, Narges K, 2012, Evaluation of analgesic and antiinflammatory effects of fresh onion juice in experimental animals, African Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol, 6(23), pp. 1679-1684, [Online]. (diunduh pada 14 Maret 2014). Tersediadari: http://www.researchgate.net/publication/228481650_Evaluation_of_analgesic _and_antiinflammatory_effects_of_fresh_onion_juice_in_experimental_animals. Necas L, Bartosikova L, 2013, Carrageenan, Veterinarni Medicina, Vol, 58, pp. 187205, [Online]. (diunduh pada 30 Maret 2014). Tersediadari:http://vri.cz/docs/vetmed/58-4-187.pdf. Price SA, Wilson LM, 2006, Patofisiologi, Konsep Klinis Proses-proses Penyakit, Edisi 4. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC, pp. 1218 - 1222.
iii
Rustam, Erlina, dkk. 2007. Efek Anti Inflamasi Ekstrak Etanol Kunyit (Curcuma domestica Val) pada Tikus Putih Jantan Galur Wistar. Jurnal Sains dan Teknologi Farmasi Vol. 12 No. 2. p.112-115 Santosh et al. 2008. Anti- inflammatory Activity of An Isolated Flavonoid Fraction from Celosia argentea Linn. Journal of Medicinal Plants Research Vol. 2(3), pp. 052-054. Sari, Lusia, 2012, Pemanfaatan Obat Tradisional Dengan Pertimbangan Manfaat Dan Keamananya, Jurnal Ilmu Kefarmasiaan Universitas Jember, Vol, 3 pp. 01-07, [Online]. (diunduh pada 8 Januari 2014). Tersedia dari: http://journal.ui.ac.id/index.php/mik/article/viewFile/1155/1062. Soeroso J, Isbagio, et al, 2006. Osteoarthritis, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam,Edisi 4, Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC, pp. 1224-1235. Stefan S, Lang, et al, 2000, Color Atlas of Pathophysiology, Jakarta: PenerbitBukuKedokteran EGC, pp. 112-113. Sultani et al. 2012. Anti-Inflammatory Cytokines: Important Immunoregulatory Factors Contributing to Chemotherapy-Induced Gastrointestinal Mucositis. Chemotherapy Research and Practice Volume 2012 (2012), Article ID 490804, 11 pages. Suyata, Bustami E, Bardiman S, et al, 2004,A comparison of Efficacy Between Rebamipide and Omeprazole in The Treatment of NSAID Gastropathy,The Indonesian Journal of Gastroenterology Hepathology and Digestive Endoscopy,Vol. 5, No p. 89-84, [Online]. (diunduhpada 19 Februari 2014).Tersediadari: https://www.google.co.id/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&c ad=rja&uact=8&ved=0CBkQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.inajghe.com%2F%3Fpage%3Djournal.download_process%26id%3D219&ei=N4 PGU6rhIYizuASLu4HQCg&usg=AFQjCNGKqfntxap5bW2vYMvVs8fmu7d zgA&bvm=bv.71126742,d.c2E Wetli, Herbert Alexander, 2004, Bioassay-Guided Fractionation To Isolate Compounds Of Onion (Allium Cepa L) Affecting Bone Resorption, Universität Basel, Switzerland, pp. 156-208,[Online]. (diunduhpAda 13 Maret 2014). Tersedia dari:p http://www.researchgate.net/publication/7885321_A_gammaglutamyl_peptide_isolated_from_onion_(Allium_cepa_L.)_by_bioassayguided_fractionation_inhibits_resorption_activity_of_osteoclasts Wibowo DT, Kurniawan Y, Latifah T,et al, 2003, Perancangan dan Implementasi Sistem Bantu Diagnosis Penyakit Osteoartritis dan Reumatoid Artritis Melalui Deteksi Penyempitan Celah Sendi pada Citra X-Ray Tangan dan Lutut. Dalam Temu Ilmiah Reumatologi, Jakarta, pp.168 – 172. iii
