6. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM – 2010. ÁPRILIS
Journal
of
Clinical Oncology
E RE D E TI
K Ö ZLE M É NY
Az áttétes colorectalis rák infúziós fluorouracil– irinotecan–bevacizumab-kezelésének II. fázisú vizsgálata: hatékonyság és a terápiarezisztenciával összefüggésbe hozható keringô angiogén biomarkerek Scott Kopetz, Paulo M. Hoff, Jeffrey S. Morris, Robert A. Wolff, Cathy Eng, Katrina Y. Glover, Rosie Adinin, Michael J. Overman, Vincete Valero, Sijin Wen, Christopher Lieu, Shaoyu Yan, Hai T. Tran, Lee M. Ellis, James L. Abbruzzese és John V. Heymach University of Texas M. D. Anderson Cancer Center; Lyndon B. Johnson Hospital, Harris County Hospital District, Houston, TX; Instituto do Cancer do Estado de Sao Paulo, Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brazília.
ÖS S ZEFOGLA LÁ S
Közlésre benyújtva: 2009. július 2-án; elfogadva: 2009. október 7-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2009. december 14-én jelent meg a www.jco.org honlapon.
Célkitûzés Egy II. fázisú tanulmány keretében megvizsgáltuk a fluorouracil (FU), leucovorin, irinotecan és bevacizumab (FOLFIRI + B) alkotta kombinációs kezelés hatékonyságát olyan betegek körében, akik áttétes colorectalis rákját korábban nem kezelték. Megvizsgáltuk továbbá, hogyan változik a terápiás válasz és a terápiarezisztencia esetleges markereiként szolgáló citokinek és angiogén faktorok (CAF, cytokines and angiogenic factors) plazmaszintje a kezelés során.
A közlemény elkészítéséhez a Genentech, valamint a következô ösztöndíjak nyújtottak anyagi támogatást: NIH CA090810 (J.A., S.K., P.H.) és CA136980 (S.K.). J.V.H. a Damon Runyan–Lilly klinikai kutató munkatársa, akinek munkáját részben a Damon Runyan Cancer Research Foundation (CI 24-04) és az M. D. Anderson Cancer Center keretében mûködô Physician Scientist Program támogatja.
Betegek és módszerek Két intézményben, II. fázisú vizsgálat keretében tanulmányoztuk a FOLFIRI + B kezelést. A 14 napos kezelési ciklusokban elsô lépésben bevacizumabot (5 mg/kg), irinotecant (180 mg/m2), FU bolust (400 mg/m2) és leucovorint (400 mg/m2) alkalmaztunk, melyet egy 46 órás FU-infúzió követett (2400 mg/m2). A kezelés megindítása elôtt, a terápia során, illetve a progresszió észlelésekor összesen 37-féle CAD plazmaszintjét határoztuk meg multiplex mikrogyöngy kitek (multiplex-bead assays) és enzimkötött immunoszorbens vizsgálat (ELISA) segítségével.
A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Gastrointestinal Cancer Symposium (San Francisco, CA, 2009. január 15–17.) és 43rd Annual Meeting of the ASCO (Chicago, IL, 2007. június 1–5.).
Eredmények A vizsgálatba 43 beteget vontunk be. A vizsgálat elsôdleges végpontjaként választott progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) mediánértéke 12,8 hónapnak bizonyult. A teljes túlélés (OS, overall survival) mediánértéke 31,3 hónapnak adódott, 65%-os hatásarány mellett. A kezelést megelôzôen emelkedettnek talált interleukin-8-szint kapcsolatot mutatott a rövidebb PFS-sel (11 vs. 15,1 hónap, p = 0,03). A radiográfiás vizsgálattal észlelhetô progresszió megjelenése elôtt számos, az angiogenezissel és a myeloid sejtvándorlással összefüggésben álló CAF plazmaszintje megemelkedett a kezdeti értékhez képest, köztük a bázikus fibroblast-növekedési faktoré (p = 0,046), a hepatocyta-növekedési faktoré (p = 0,046), a placentaris növekedési faktoré (p < 0,001), az 1-es típusú stroma eredetû faktoré (p = 0,04) és az MCP-3 fehérjéé (macrophage chemoattractant protein-3; p < 0,001).
Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok regiszterének cikkünkre vonatkozó információi a JCO.org internetes oldalon megtalálhatók. Levelezési cím: Scott Kopetz, MD, 1515 Holcombe Blvd, Unit 426, Houston, TX 7703; e-mail:
[email protected]. © 2009 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/10/2803-453/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.24.8252
Következtetések Korábban kezelt (történelmi) kontrollokkal összehasonlítva egyágú vizsgálatunkban kedvezônek tûnt a FOLFIRI + B hatékonysága és tolerálhatósága. A betegek azon alcsoport jában, akiknél a terápiarezisztencia különféle mechanizmusai léphettek fel, a radiográfiás vizsgálattal észlelhetô progresszió észlelése elôtt megbomlott a CAF-molekulák plazmakoncentrációjának egyensúlya, a kompenzatorikus proangiogén citokinek és a myeloid sejtvándorlást elôsegítô molekulák fajlagos mennyiségének emelkedése irányába billentve el a mérleget. J Clin Oncol 28:453–459. © 2009 American Society of Clinical Oncology
83
Kopetz és mtsai
BEVEZETÉS
A vaszkuláris endothelialis növekedési faktor (VEGF, vas cular endothelial growth factor) gátlószereként ható mono klonális antitestek egyikét, a bevacizumabot tartalmazó terá piás eljárások hatékonynak bizonyulnak az áttétes colorectalis rák ellátásában.1–3 A korábban nem kezelt áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek többségénél az oxaliplatin–fluoro uracil kombináció (FOLFOX) kiegészítőjeként alkalmazzák a bevacizumabot (B).4 Noha a szakirodalmi adatok arra utalnak, hogy a monoklonális antitest nélküli FOLFIRI és FOLFOX azonos hatékonyságú, a FOLFIRI + B együttesének korábban kezeletlen betegekre kifejtett hatásáról kevés infor máció áll rendelkezésre.5,6 A bevacizumab-alapú kezelési sémák áttétes colorectalis rákra gyakorolt kedvező hatása ellenére rendszerint klinika ilag megnyilvánuló rezisztencia alakul ki a terápiával szem ben. A kiterjedt preklinikai kutatások arra utalnak, hogy bizonyos kompenzatorikus proangiogén molekulák befolyá solhatják a VEGF elleni kezeléssel szembeni érzékenységet, és utat engedhetnek a daganattal összefüggő érhálózat újbóli növekedésének.7 Más vizsgálatok szerint ebben az angiogén váltásban a tumorszövetből vagy a daganathoz csatlakozó stróma-állományból felszabaduló citokinek által vonzott, a tumort infiltráló monocytáknak lehet szerepe.8 A felté telezett citokinek elemzésére irányuló klinikai vizsgálatok értékét mindazonáltal korlátozza a mintavételi alkalmak kis száma és a mintavételek időpontja. Az itt bemutatott II. fázisú tanulmányt a FOLFIRI + B kombináció hatékonyságának meghatározására, valamint a kezelés iránti érzékenységet előrejelző tényezők és a FOLFIRI + B sémával szembeni rezisztencia lehetséges mechanizmusainak felderítésére dolgoztuk ki. Az alábbi akban e gyógyszerkombináció klinikai hatékonyságáról, valamint több proangiogén citokinnek a kezelés melletti progresszió során, illetve azt megelőzően kimutatható emel kedéséről számolunk be. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Betegek és a beválasztás feltételei
A vizsgálati alanyokat az M. D. Anderson Cancer Center és a Texasi Egyetemhez (Houston, TX) tartozó Lyndon B. Johnson General Hospital betegei közül választottuk ki. A betegválogatást 2005 januárjában kezdtük és 2007 január jában zártuk le. A vizsgálatban olyan 18 éves kort betöltött betegek vehet tek részt, akiknél szövettani vizsgálat igazolta a colorectalis rák jelenlétét, amely a RECIST kritériumrendszer (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, a solid tumorok terápiá jára adott válaszreakció értékelésére szolgáló kritériumrend szer) alapján mérhető áttétet adott. A résztvevők az áttétes betegség miatt korábban még nem részesülhettek kemoterá piában, és a bárminemű korábbi adjuváns kezelés lezárulása
84
Beválaszthatóság szempontjából megvizsgált (n = 49) Kizárt Nem felelt meg a beválasztás feltételeinek Elutasította a részvételt Egyéb okok
(n = 6) (n = 6) (n = 0) (n = 0)
Kezelésre kijelölt (n = 43) A kijelölt kezelést megkapta (n = 43) A kijelölt kezelést nem kapta meg (n = 0)
Szem elôl tévesztettük a követés során Megszakítottuk a kezelést
(n = 1) (n = 1)
Bevontuk az elemzésbe Kizártuk az elemzésbôl
(n = 43) (n = 0)
1. ábra. CONSORT-diagram.
óta legalább 6 hónapnak el kellett telnie. A betegek mind egyikét kielégítő máj-, vese- és csontvelői működés, valamint az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kritérium rendszere szerinti értékelésben < 2-es pontszámmal leírható általános állapotot jellemezte. Miután mindkét intézmény füg getlen vizsgálóbizottsága hozzájárult a vizsgálat elvégzéséhez, a betegek mindegyike írásbeli beleegyezését adta a részvételhez. Kezelés
A FOLFIRI + B kezelés a következőkből tevődött össze: bevacizumab (5 mg/kg), irinotecan (180 mg/m2), FU bolus (400 mg/m2) és leucovorin (400 mg/m2), melyet egy 46 órás FU-infúzió követett (2400 mg/m2). A betegeket az első napon önmagában kezeltük bevacizumabbal; a FOLFIRI + B kombinációt a 15. napon indítottuk. A bevacizumab ezen egyszeri adagjának alkalmazása azt a célt szolgálta, hogy ez előtt és után lehetőségünk legyen korrelációvizsgálatokra. A kezeléssel összefüggésben jelentkező 3–4. súlyosságú toxikus tünetek minden esetben dóziscsökkentést indokol tak. A bevacizumab adagját nem csökkentettük. A kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxikus hatások fellépéséig vagy a beleegyező nyilatkozat visszavonásáig folytattuk. A nemkívánatos hatások súlyosságát a National Cancer Institute által kidolgozott toxicitási kritériumrend szer terminológiájának (CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0 verziója szerint adtuk meg. Statisztikai elemzés
Vizsgálatunk elsődleges célja a PFS meghatározása volt, azon nullhipotézis definiálásával, hogy az önmagában alkal mazott FOLFIRI 8 hónapos PFS-t biztosít.9–11 A célul tűzött 43 fős összbetegszám lehetővé tette, hogy 80%-os statisztikai
Journal of Clinical Oncology
FOLFIRI + B kombinációs kezelés hatékonysága és angiogén biomarkerek
A Progressziómentes túlélés (%)
erővel, 95%-os szignifikanciaszint mellett mutassuk ki a PFS 4 hónapos meghosszabbodását.2 A másodlagos klinikai végpontok között a hatásarány, a teljes túlélés és a toxicitás vizsgálata szerepelt. A PFS definíció szerint a beválasztás és a betegség progressziója vagy a halál bekövetkezése között eltelt időtartamot ölelte fel, a kezelés felfüggesztésére vonat kozó cenzorálás nélkül. A teljes túlélést a beválasztás és az októl független halál bekövetkezése között eltelt időtartam ként definiáltuk. Plazmamintavétel és -elemzés
www.jco.org
80 60 40 20
Betegek száma: 43 Medián PFS: 12,8 hónap 95% CI: 9,6–15,2 hónap
6
0
12
18
24
Idô (hónap)
B Teljes túlélés (%)
100 80 60 40 20
0
Betegek száma: 43 Medián OS: 31,3 hónap 95% CI: 26,2–40,2 hónap
6
12
18
24
30
36
42
48
Idô (hónap)
C Progressziómentes túlélés (%)
A kezelés megindítása előtt, majd közvetlenül a kemo terápia egyes ciklusait megelőzően (beleértve egy, az egy szeri adag bevacizumab beadását két héttel követő min tavételt az első kezelési ciklusban), valamint – lehetőség szerint – a progresszió bekövetkezésekor vénás vérmintát vettünk, melyet a plazma elválasztása érdekében azonnal feldolgoztunk. A komputertomográfiás leletek retrospektív áttekintése alapján minden beteg esetében meghatároztuk, hogy a plazmaminták melyike kapcsolódott a radiográfiás vizsgálat szerinti legjobb terápiás válaszhoz. Ez a bizonyos plazmaminta (a továbbiakban: „a progresszió előtti” minta) a RECIST szerinti progresszív betegség – mediánértékben 8 héttel későbbi – megjelenését megelőző állapotot tük rözte. A plazmamintákat az elemzés elvégzéséig –80 °C-on tároltuk. Legfeljebb egyszeri lefagyasztás és felolvasztás után min den mintát kétszer elemeztünk a korábban leírt módon.12 A gyártó utasításait követve 37-féle angiogén és/vagy mono cyta-migrációt elősegítő hatású molekulát elemeztünk (fel sorolásukat, osztályozásuk szerinti csoportosításban lásd Függelék A1 táblázatában, melyet csak az online verzió tartal maz), amelyek a kereskedelmi forgalomban kapható multip lex mikrogyöngy-szuszpenziós kitek (Biosource, Camarillo, CA; LINCOResearch, St. Charles, MO), illetve enzimkötött immunoszorbens vizsgálatra (ELISA) alkalmas kitek segít ségével vizsgálhatók (vaszkuláris endothelialis növekedési faktor [VEGF], szolubilis VEGFR2 [sVEGFR2], placentaris növekedési faktor [PlGF]; R&D Systems, Minneapolis, MN). A mintákat véletlenblokk-elrendezésben vittük fel. A folyto nos változók közötti kapcsolatot Spearman-féle korreláció val elemeztük. A túlélés és a progressziómentes túlélés meg oszlását Kaplan–Meier-módszerrel összegeztük, és log-rank próbával hasonlítottuk össze. A p-értékek minden esetben kétoldalú próbára vonatkoznak. Wilcoxon-próbával megvizsgáltuk, mely tényezők plaz maszintjében mutatkozott szignifikáns különbség az egyes mintavételi időpontokban, nevezetesen a kezdeti érték (kezelés előtti állapot) és (A) a bevacizumab egyszeri adagja után, (B) a bevacizumab + FOLFIRI után, (C) a progres� szió előtt, illetve (D) a progresszió bekövetkezése után mért értékek viszonylatában. Összevetettük továbbá (E) a bevacizumab + FOLFIRI kezelés megindításakor és a prog ressziót megelőző legjobb terápiás válasz időpontjában,
100
100
Mediánértékben magas IL-8-szint, 11,0 hónap Mediánértékben alacsony IL-8-szint, 15,1 hónap
80 60 40 20
0
p-érték, log-rank próba = 0,037 Kockázati arány = 2,05 95% CI: 1,05–4,01
10
20
30
Idô (hónap) 2. ábra. Kaplan–Meier-féle túlélési görbék. A FOLFIRI + B kombinációval kezelt betegek (A) progressziómentes túlélése (PFS) és (B) teljes túlélése (OS). Az egyéves túlélési arány 93% (95% CI, 98–80%), a kétéves túlélési arány 65% volt (95% CI, 78–48%). (C) Azon betegek progressziómentes túlélése, akik esetében az interleukin-8 (IL-8) plazmaszintje a 3,7 pg/ml-es mediánérték alatt, illetve felett volt.
(F) a progresszió előtt és a progresszió megjelenése után, valamint (G) a bevacizumab + FOLFIRI kezelés megin dításakor és a progresszió megjelenésekor mért értékeket. A nagyszámú összehasonlítás miatt a téves felderítési arány módszereit alkalmazva figyelembe vettük a próba többszö rös jellegét, amely standard eljárásnak számít a többszörös próba korrekciójára.13 Konkrétan, az úgynevezett fdrtool
85
Kopetz és mtsai
Hatásosság
1. táblázat. Nemkívánatos hatások 3–4. súlyosságú Nemkívánatos hatás
Betegek száma %
Neutropenia 17 (3 esetben 4. súlyosságú) Hipertónia 8 Vénás thromboembolia 8 (5 esetben 4. súlyosságú) Általános gyengeség 6 Hasmenés 1 Hányás 1 Hemoglobineltérések 1 Lázas neutropenia 1 Alopecia – Orrvérzés/orrsövény kifekélyesedése 0 Mucositis 0 Proteinuria 0 Székrekedés 0 Anorexia 0
Bármilyen súlyosságú Betegek száma %
40
27
64
19 19
15 12
36 29
14 2 2 2 2 – 0 0 0 0 0
38 30 25 22 1 30* 19 19 13 9 5
90 71 60 52 2 71* 45 45 31 21 12
FIGYELEM. A kezelés alatt, illetve a terápia befejezése utáni elsô 28 napban egyetlen haláleset sem következett be. *Nyolc betegnél (19%) 2. súlyosságú alopecia jelentkezett.
módszerrel minden egyes p-értéket összevetettünk egy q-értékkel, amely annak a valószínűségét fejezi ki, hogy egy adott tényező téves felderítés eredménye.14,15 Minden olyan tényezőt szignifikánsnak deklaráltunk, amely esetében a q-érték nem haladta meg a 0,05-ot, ami azt fejezi ki, hogy az adott esetben legalább 95%-os bizonyossággal állítható a helyes felderítés ténye. EREDMÉNYEK Kiindulási jellemzôk
Ahogy az 1. ábra is mutatja, a vizsgálatba 43 beteget vontunk be. A betegek medián életkora 57 (26–78) év volt; a nők aránya 41%-ot tett ki. A résztvevők 40%-a spanyol ajkúnak, 10%-a afroamerikainak, 74%-a fehér bőrűnek vallotta magát. Az ECOG kritériumrendszere szerinti érté kelésben a vizsgálati alanyok 42%-át a 0-ás, 56%-ukat az 1-es, 2%-ukat a 2-es kategóriába eső általános állapot jellemezte. A primer daganat a betegek 14%-ánál gyen gén differenciáltnak, fennmaradó hányaduknál közepesen differenciáltnak bizonyult. Összehasonlítható plazmamin tákat 40 betegtől nyertünk a kezelés megindítása előtt, a bevacizumab egyszeri adagjának beadása után, a FOLFIRI + B kombináció alkalmazása után és a progresszió bekövet kezése előtt. A radiográfiás leleten kimutatható progresszió időpontjában 19 betegtől állt rendelkezésre plazmaminta. A minták száma a vérvétel logisztikájának hibájából, illetve a beleegyező nyilatkozat progressziótól eltérő okú érvény telenítéséből adódóan változó.
86
A vizsgálat elsődleges végpontjaként elemzett medián PFS 12,8 hónapnak adódott, ahogyan az a 2A ábrán is látható. A teljes túlélés mediánértéke 31,3 hónap volt (2B ábra). A kezelés alatti PFS – amelynek számításához azokat a vizsgálati alanyokat vettük figyelembe, akik kezdő terápiáját anélkül függesztettük fel, hogy progresszió bekövetkezett volna, és az adatokat az utolsó CT-lelet készítésének idő pontjától cenzoráltuk – 10,2 hónapnak bizonyult. Részleges remissziót 28 betegnél igazoltunk, ami 65%-os teljes hatásaránynak felel meg (95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval], 49–79%). Egy további betegnél nem igazolt részleges remissziót dokumentáltunk. A terápiás hatást mediánértékben 4,1 hónap elteltével figyeltük meg, a betegek 23%-ánál az első, 28%-uknál a második, 9%-uknál a harmadik és 5%-uknál a negyedik vagy többedik stádiummeghatározási állapotfelmérés során (Függelék A1 ábra, melyet csak az internetes változat tar talmaz). Négy beteg végeredményben alkalmassá vált a tumoráttét reszekciójára. Toxikus hatások
A kezelés során a betegek 56%-a szorult dóziscsökkentésre a fellépő toxikus hatások miatt. Ahogyan az 1. táblázatból lát ható, a 3–4. súlyosságú toxikus hatások nem voltak gyakoriak. A kezelés toxicitása 8 betegnél vezetett a gyógyszeralkalmazás leállításához. A leggyakoribb hematológiai nemkívánatos hatásnak a neutropenia bizonyult; ezen belül lázas neutropenia csak ritkán fordult elő. Hat betegnél 2. súlyosságú hasmenés lépett fel. A bevacizumab-kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások között vérzés, proteinuria és vérnyomás-emelkedés szerepelt. Emellett egy esetben valószínűsíthetően ez okozott lokalizált bélperforációt, amelyet konzervatív módon kezel tünk. Minden betegnél eredményes vérnyomásszabályozást biztosítottunk, mediánértékben két vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazásával. Orrvérzés a vizsgálati alanyok 45%ánál jelentkezett, melyet az esetek többségében az orrnyálka hártya kisfokú kifekélyesedése okozott. Sebészeti beavatkozás miatt 5 betegnél állítottuk le a protokoll szerinti kezelést. Sebgyógyulási zavart egyetlen esetben sem tapasztaltunk. Citokinek és angiogén faktorok a kezelés elôtt és a kezdô terápia után
A 40 megítélhető beteg esetében sem a VEGF, sem a VEGFR2 kezdeti plazmaszintje nem állt összefüggésben a PFS vagy az OS terén megnyilvánuló különbséggel. Ha azon ban az interleukin (IL)-8 plazmaszintjének mediánértékénél (3,7 pg/ml) két csoportra osztottuk a betegeket, a magas IL-8-szint kapcsolatban állt a rövidebb PFS-sel (11 vs. 15,1 hónap; p = 0,03), és korrelált a nagyobb tumorvolumennel (Spearman-féle korrelációs együttható: r = 0,62; p < 0,001; 2C ábra). Hasonló korrelációt mutattunk ki a tumortérfogat és a kezdeti VEGF-, HGF- (hepatocyte growth factor [hepato cyta-növekedési faktor]) és E-selectin-koncentráció között,
Journal of Clinical Oncology
FOLFIRI + B kombinációs kezelés hatékonysága és angiogén biomarkerek
bár a kezelést követő kimenetellel a felsorolt tényezők egyike sem korrelált (Függelék A2 ábra, melyet csak az internetes változat tartalmaz). Megvizsgáltuk, hogyan változott az egyes biomarkerek plazmakoncentrációja az egyszeri bevacizumab-kezelés és a FOLFIRI + B egy ciklusa hatására. A kezdeti értékekkel össze hasonlítva megállapítottuk, hogy az egy dózisban, önmagában adott bevacizumab megemelte a PlGF (p = 0,01), az eotaxin (p = 0,01) és az sVEGFR2 (p = 0,03) koncentrációját, és csök kentette az E-selectin (p < 0,001) plazmaszintjét. A FOLFIRI + B egy ciklusa után ugyanígy változott a PlGF, az eotaxin, az sVEGFR2 és az E-selectin koncentrációja; ezek mellett csök kent a mátrix-metallopeptidáz-9 (MMP-9, p < 0,001) és az IL-8 (p = 0,01) plazmaszintje (Függelék A2 táblázat).
B
C 40
p = 0,047*
PlGF (pg/ml)
10
0
20
ULN
600 400 ULN 200 0
300 ULN 100
Ke zd FO B et LF ut ié án IR rt A I+ ék m pr ér B og té ut re A án rt ss pr ék m zió og ér re t e ér lô ss tt té zió k m be ér t kö é rté ve tk k m ezé ér se t é ko rté r k
0
p = 0,03*
FO B et LF ut ié án IR rt A I+ ék m pr é B r og té ut re A án rt ss pr ék m zió og ér re té el ss ôt zió t m rték be ér té kö rté ve tk k m ezé ér se t é ko rté r k
Ke
zd
Ke zd FO B et LF ut ié án IR rt A I+ ék m pr ér B og té ut re A án rt ss pr ék m zió og ér re t e ér lô ss tt té zió k m be ér t kö é rté ve tk k m ezé ér se t é ko rté r k
p < 0,001*
400
F
p < 0,001*
12000
p < 0,001*
1500
p = 0,03*
1250 11000 10000 ULN 9000
p = 0,03* p = 0,001*
1000 750 ULN 500 250
0
0
FO de B ti LF ut ér án IR té A I+ m k pr é B r og té ut re A án r t ss pr ék m zió og ér re té el ss ôt zió t m rték be ér té kö rté ve tk k m ezé ér se t é ko rté r k
p < 0,001*
E
VEGFR2 (pg/ml)
MMP-9 (ng/ml)
500
p = 0,001*
p = 0,046*
800
Ke zd FO B et LF ut ié án IR rt A I+ ék m pr ér B og té ut re A án rt ss pr ék m zió og ér re t e ér lô ss tt té zió k m be ér t kö é rté ve tk k m ezé ér se t é ko rté r k
600
p < 0,01*
0
Ke zd FO B et LF ut ié án IR rt A I+ ék m pr ér B og té ut re A án rt ss pr ék m zió og ér re t e ér lô ss tt té zió k m be ér t kö é rté ve tk k m ezé ér se t é ko rté r k
D
30
PDGF (pg/ml)
bFGF (pg/ml)
20
1000
p < 0,001*
p < 0,001*
30
p < 0,001*
HGF (pg/ml)
p = 0,045*
40
Ahhoz, hogy jobban megértsük a különféle molekulák keringésbeli jelenlétének dinamikus változását a terápia rezisztencia fellépésekor, megvizsgáltuk a citokinek és az an giogén faktorok plazmaszintjét a progresszió bekövetkezése előtt – feltételezve, hogy ekkor újra fellángol az angiogén aktivitás –, valamint a progresszió radiográfiás észlelésének időpontjában. A progresszió előtt többféle proangiogén citokin – nevezetesen a bázikus fibroblast-növekedési fak tor (bFGF, basic fibroblast growth factor), a PlGF és a HGF – plazmaszintjét emelkedettnek találtuk (3. ábra). A progresszió radiográfiás észlelésének időpontjában a bFGF és az MMP-9 koncentrációja is emelkedett volt az
Ke z
A
A citokinek és az angiogén faktorok változása a progresszió elôtt és a progresszió bekövetkezésekor
3. ábra. A citokinek plazmaszintje a kezelés megindítása elôtt, a bevacizumab egyszeri adagja után, a fluorouracil–leucovorin–irinotecan és bevacizumab (FOLFIRI + B) egy adagja után, a progresszió észlelése elôtt, valamint a progresszió bekövetkezésekor. (*) A többszörös összehasonlítás korrekcióját követôen is szignifikáns különbség mutatható ki. Szignifikáns különbséget akkor állapítottunk meg, ha a téves felderítési arányra vonatkozó q-érték nem haladta meg a 0,05-ot. ULN (upper limit of normal), a normáltartomány felsô határértéke.
www.jco.org
87
Kopetz és mtsai
egyszeri FOLFIRI + B kezelés után mért értékhez viszonyítva (p < 0,001 mindkét esetben), a HGF-szintet azonban ekkor már nem találtuk emelkedettnek. A progresszió radiográfiás észlelésének időpontjában az sVEGFR2 koncentrációja a kezdeti érték alá csökkent (p = 0,005). A FOLFIRI + B egy ciklusa után mért értékkel összevetve a PDGF-szint nőtt a progresszió bekövetkezése előtti vérvétel időpontjára (p = 0,001). Az érzékenységi elemzés tanúsága szerint ugyanez a tendencia akkor is megmaradt, ha az elemzésbe csak azokat a betegeket vontuk be, akik esetében mind az öt mintavételi időpontban rendelkezésre állt plazmaminta (az adatokat nem tüntettük fel). Néhány citokin plazmaszintjének alakulása korrelált egy mással (például a bFGF, az IL-8, az E-selectin és a PDGF molekuláké), bár az egyes betegek esetében igen tág határok között változtak a plazmakoncentrációk (Függelék A3 ábra, melyet csak az internetes változat tartalmaz). Az egyének közötti nagyfokú változékonyság ellenére a betegek egy al csoportjánál nem nőtt észrevehetően a kompenzatorikus proangiogén faktorok plazmaszintje a progresszió bekövet kezése előtt, illetve a progresszió bekövetkezésekor. Mivel feltételezik, hogy a myeloid sejtek vándorlása sze repet játszik az antiangiogén terápiával szembeni rezisz tencia kialakulásában, külön kitértünk azon citokinek vizs gálatára, amelyeknek ismerten szerepük van a myeloid sejtek differenciálódásában és vándorlásában. A progresszió bekövetkezése előtt megemelkedett az SDF-1 (p = 0,038) és az MCP-3 (p < 0,001) plazmaszintje, e két molekula pedig ismerten kifejezett kemoattraktív hatást fejt ki a myeloid sejtekre és a hemopoetikus progenitor sejtekre. Érdekes módon több olyan molekula plazmakoncentrációja is meg nőtt a progresszió bekövetkezése előtt és a progresszió bekö vetkezésekor, amelyek az eosinophil sejtek vándorlásával és differenciálódásával állnak kapcsolatban. Az eotaxin plazmaszintje, amely már az egyszeri bevacizumab-kezelés hatására is megemelkedett, tovább nőtt a progresszió bekö vetkezése előtti, illetve a progresszió bekövetkezésére tehető mintavételi időpontig (p < 0,001 mindkét esetben). Ehhez hasonlóan az IL-16, az IL-18 és a makrofággátló faktor (MIF, macrophage inhibitory factor) plazmaszintje is magasabb volt a progresszió bekövetkezésekor, mint a kezelés meg indítása előtt (Függelék A4 ábra, melyet csak az internetes változat tartalmaz). MEGBESZÉLÉS
A FOLFIRI + B kombinációval elért 12,8 hónapos progres� sziómentes túlélés és 65%-os hatásarány, a toxikus hatások kis gyakoriságával kísérve, kedvezőnek tekinthető a történelmi kontrollokkal összevetve. Egy korábban közzétett tanulmány ban 57 beteg részvételével már kimutatták a bevacizumabbal együtt adott FOLFIRI hatékonyságát, nagyobb esetszámú, prospektív klinikai vizsgálatok eredményei azonban nem állnak rendelkezésre e sémáról, noha a gyakorlatban elterjed
88
ten alkalmazzák.1,16 A 31,3 hónapos teljes túlélés ugyancsak kedvezőbb, mint a bolusban adott fluorouracil, leucovorin, irinotecan és bevacizumab kombinációjával más tanul mányban elért 20,3 hónap vagy az önmagában alkalmazott FOLFIRI által biztosított 16–23 hónap.1,2,17 Az irinotecant és a bolusban adott fluorouracilt tartalmazó, súlyos hasmenést és neutropeniát okozó régebbi kezelési sémákkal ellentétben a FOLFIRI + B jól tolerálható.18 A citokinek vizsgálata rámutatott, hogy a bevacizumab és a FOLFIRI + B hat a kompenzatorikus proangiogén citokinekre, és a bevacizumabot tartalmazó sémával kezelt betegek egy alcsoportjánál a progresszió bekövetkezése előtt nő ezek plazmaszintje. Az egyszeri adagban alkalmazott bevacizumab és a FOLFIRI + B hatására csökkent a bFGF, az MMP-9, az IL-8 és az E-selectin átlagos plazmakoncent rációja. A progresszió bekövetkezése előtt egyebek mellett nőtt a bFGF, a PlGF, az MMP-9, a PDGF és a HGF átlag koncentrációja. Emellett a progresszió bekövetkezésekor a monocyták vándorlásával kapcsolatot mutató molekulák egy csoportjának plazmaszintje is emelkedett. A bFGF átlagos plazmakoncentrációja csökkent a FOLFIRI + B első ciklusa után, a progresszió bekövetkezése előtt és a progresszió idején azonban megemelkedett. Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a VEGF gátlásakor a bFGF kompenzatorikus angiogén faktorként viselkedik, és a VEGFtől független angiogenezist indít el.19,20 A VEGF-receptorhoz kapcsolódó tirozin-kinázt gátló cediranibbal kezelt glioblas tomás betegek körében már korábban kimutatták, hogy a progresszió bekövetkezésekor nő a bFGF koncentrációja a keringésben.21 Interferon-a2b-vel kiegészített vagy anélküli bevacizumabbal kezelt melanomás betegek körében ezzel szemben a bFGF-szint semminemű változását nem mutatták ki a terápia folyamán,22 és ehhez hasonlóan vastagbélrákos betegek rövid időtartamú bevacizumab-monoterápiája során sem észleltek a bFGF-re kifejtett hatást.23 A VEGFR1 egyik ligandumának, az angiogenezisben részt vevő, de a bevacizumabhoz nem kötődő PlGF molekulának a plazmaszintjét a betegek egy alcsoportjában emelkedett nek találtuk a bevacizumab és a FOLFIRI + B alkalmazása után. Hasonló emelkedést mutattak ki néhány héttel a VEGF-receptorhoz kapcsolódó tirozin-kináz gátló kezelés megindítása után, illetve már két nappal a bevacizumabterápia megkezdését követően.21,23–26 Vizsgálatunkban a PlGF átlagkoncentrációja a progresszió észlelése előtti mintavétel időpontjában volt a legnagyobb, majd a radiográfiás vizsgá lattal igazolható progresszió bekövetkezésével egy időben csökkent. E megfigyelésünk összhangban áll egy korábbi vizsgálatéval, amely szerint a PlGF vérszintje csökken a progresszió időpontjában, e tanulmányban viszont a prog resszió bekövetkezése előtt nem vizsgálták a PlGF plazma szintjét.21 Tisztázásra vár, hogy a PlGF önmagában képes-e visszaállítani az angiogenezist a VEGF-gátlás jelenlétében, noha a preklinikai modelleken végzett vizsgálatok szerint vannak erre utaló jelek.27
Journal of Clinical Oncology
FOLFIRI + B kombinációs kezelés hatékonysága és angiogén biomarkerek
A radiográfiás vizsgálattal igazolható progresszió meg jelenése előtt a HGF és valamivel kisebb mértékben az SCF (stem cell factor, őssejtfaktor)/c-kit ligandum átlagkon centrációjának is hasonló kicsúcsosodását figyeltük meg, majd a radiográfiásan igazolt progresszió bekövetkezésekor mindkét molekula átlagos plazmaszintje visszatért a normál értékre. A HGF a Met-receptor aktiválása révén potens angiogén faktorként viselkedik, fokozva a VEGF és az IL-8 expresszióját és gátolva az angiogenezisre gátló hatást kifejtő tényezőket.28–31 Az a megfigyelésünk, mely szerint a betegek egy alcsoportjánál a progresszió bekövetkezése előtt magas a PlGF, a HGF és az SCF plazmaszintje, arra enged követ keztetni, hogy ezek a HIF-1a által szabályozott molekulák a hipoxiára adott válaszreakció jelzői lehetnek. Tekintve, hogy a működőképes érhálózat létrejötte előfeltétele a daganat növekedésének, és időben megelőzi a progresszió bekövet kezését, lehetséges, hogy a keringő citokinek mérése által jelezhető hipoxiás válaszreakció megszűnik a radiográfiás vizsgálattal igazolható progresszió megjelenésekor. A szolubilis VEGFR2 plazmaszintje a bevacizumab egy szeri adagjának hatására megemelkedett, majd a folytató lagos FOLFIRI + B kezelés során is emelkedett maradt, a progresszió bekövetkezésekor azonban a kezdeti érték alá csökkent. E megállapításunk ellentmond azoknak a következetes korábbi megfigyeléseknek, amelyek szerint a citotoxikus kemoterápiával kiegészített vagy anélküli, VEGF-TKI szerekkel végzett kezelés hatására csökken, a progresszió bekövetkezésekor viszont megemelkedik az sVEGFR2 koncentrációja; ez valószínűleg azt jelzi, hogy a bevacizumab és a VEGF-TKI szerek eltérő módon hatnak a különféle molekulák termelődésére.26,32,33 Ezt támasztja alá a végbélrák neoadjuváns kezelésével kapcsolatos egyik tanul mány is, amelyben a bevacizumab egyszeri adagjával végzett kezelés az sVEGFR2-szint kezdeti emelkedését vonta maga után.23 Az általunk végzett vizsgálatban a VEGFR2-szint változása nem korrelált a terápia kimenetelével. Az MMP-9 molekuláról nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek körében kimutatták, hogy a vandetanibbal kiegészített vagy anélküli, platinaalapú kemoterápia hatására szérumszintje csökken, míg a kezelés alatti koncentrációnövekedése kap csolatban áll a daganat progressziójával, jóllehet esetünkben ez utóbbi jelenség nem nyilvánult meg.12,34 Korábban már leírták, hogy számos citokin, köztük a PlGF és az SDF-1 hatására myeloid sejtek vándorolnak a tumorágyba, és a progresszió bekövetkezése előtt magunk is megfigyeltük e molekulák plazmaszintjének emelkedését.35–38 A daganatot infiltráló myeloid eredetű sejtekből további proangiogén molekulák szabadulnak fel, és befolyásolhatják az antiangiogén kezelésre adott válaszreakciót is.39 Érdekes megfigyelés, hogy az eosinophil sejtek két nagy hatású kemoattraktív molekulájának, az eotaxinnak és az IL-16-nak sok beteg esetében megemelkedett a plazmaszintje a prog resszió bekövetkezésekor.40 Az eosinophil szemcsék többféle proangiogén molekulát tartalmaznak, köztük VEGF-et és
www.jco.org
bFGF-et, a klinikai gyakorlatban azonban mindeddig nem hozták őket kapcsolatba a VEGF-gátlással szembeni rezisz tenciával.39 Az IL-18, amelynek expressziója szorosan korre lál az IL-16-szinttel, és amelynek koncentrációja ugyancsak megnő a progresszió idején, egy olyan gyulladáskeltő citokin, amelyet a makrofágok és a monocyták termelnek, és in vivo vizsgálatok tanúsága szerint elősegíti az endothelsejtek mig rációját és angiogenezist indít el.41,42 Meg kell jegyeznünk, hogy vizsgálatunk feltáró jellegű, és számos gyengéje van. Sokféle citokin plazmaszintjét mértük egy nem túl nagy létszámú betegcsoportban, ami az elemzések során elvégzett többszörös összehasonlítás ellenére felveti a tévesen pozitív eredmények lehetősé gét. A citokinek keringésben mérhető koncentrációja nem feltétlenül tükrözi, milyen mennyiségben vannak jelen e molekulák a daganat mikrokörnyezetében, és esetlegesen a szervezet nem neopláziás, egészséges szöveteinek a kezelésre adott válaszreakcióját is tükrözhetik. Feltétlenül szükség van további vizsgálatokra annak eldöntéséhez, hogy a terápiare zisztenciával általunk kapcsolatba hozott konkrét molekulák valóban következetesen és oki tényezőként jelennek-e meg a bevacizumab-tartalmú kezeléssel szembeni rezisztencia mechanizmusában. Hasonlóképpen, vizsgálatunk egyágú volta nem tette lehetővé, hogy szétválasszuk, milyen válto zásokat okozott a bevacizumab és milyeneket a kemoterá pia citotoxikus komponense a citokinek plazmaszintjében. A keringő proangiogén, illetve myeloid-sejt-vándorlást okozó molekulák és a terápiarezisztencia megjelenése között kimutatott kapcsolat mindazonáltal számos olyan lehetséges mechanizmust felvet, amelyek vizsgálata további kutatást érdemel. Fontos megjegyezni, hogy eredményeink arra utalnak, hogy a citokinek plazmaszintje más a progresszió bekövet kezésekor, mint a progressziót megelőző változások idején, amikor a klinikailag megnyilvánuló progresszió talajának előkészítéséhez a kompenzatorikus angiogén faktorok fel tehetően elősegítik az új erek növekedését. A bevacizumab monoterápia hatástalanságából eredően elképzelhető, hogy a progresszió zajlásakor a citotoxikus kezeléssel szemben kialakuló rezisztenciát nem kíséri „angiogén váltás”. Erre utal, hogy a betegek mintegy harmadánál nem nőtt kimutat hatóan a kompenzatorikus angiogén faktorok plazmaszintje a progresszió bekövetkezése előtt. Továbbra is érdekes felté telezés, hogy hasonló elemzésekkel esetlegesen találhatunk egy olyan betegcsoportot, akik daganata ugyan progrediál a bevacizumab-tartalmú kezelés mellett, mégis kedvező hatású lehet a bevacizumab további alkalmazása.43,44 Feltételezhető ezzel szemben az is, hogy azok esetében, akiknél a prog resszió bekövetkezésekor szignifikánsan megemelkedik a PlGF, a bFGF vagy a HGF plazmaszintje, nem feltétlenül vált ki kedvező hatást a bevacizumab második vonalbeli, folytatólagos alkalmazása, a VEGFR-TKI szerekkel, bFGFinhibitorokkal vagy MET-gátlókkal folytatott antiangiogén kezelés azonban előnyös hatású lehet. Ezen elmélet helyes
89
Kopetz és mtsai
ségének felderítésére, a fentiekben bemutatott eredmények érvényességének tisztázására és a citokinek plazmaszint-vál tozásában tapasztalt egyénenkénti heterogenitás pontosabb körülírására további vizsgálatokat tervezünk. Következtetésként levonható, hogy a FOLFIRI + B kom binációval kezelt betegek esetében hosszú progressziómen tes és teljes túlélést igazoltunk. A betegek egy alcsoportjánál a proangiogén citokinek, nevezetesen a bFGF, a PlGF és a HGF plazmaszintjének emelkedését mutattuk ki a ra diográfiás vizsgálattal igazolható progresszió megjelenése előtt. Ezen vagy más proangiogén citokinek plazmakon centrációjának progresszív mérése iránymutatást adhat a bevacizumab-tartalmú kezelés melletti progresszió bekövet kezése utáni, folytatólagos antiangiogén terápia személyre szabott alkalmazásához. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETôSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZôK
Noha minden szerző kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzők vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetősége. Az „U” jelzéssel minősített kapcsolatban a szerző nem részesült díjazásban, a „C” jelzés pedig a szerző díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzőknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezető pozíció: N/A Szaktanács adó: Scott Kopetz, Roche (C); Paulo M. Hoff, Roche (C); Lee M. Ellis, Genentech (C), Amgen (C), Schering-Plough (C), Roche (C), AstraZeneca (C); John V. Heymach, AstraZeneca HIVATKOZÁSOK 1. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al: Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in firstline treatment of metastatic colorectal cancer: Results from the BICC-C study. J Clin Oncol 25:4779-4786, 2007 2. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350:2335-2342, 2004 3. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al: Bevacizumab in combination with oxaliplatinbased chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: A randomized phase III study. J Clin Oncol 26:2013-2019, 2008 4. Politano S, Overman M, Pathak P, et al: Second-line chemotherapy use in metastatic colon cancer varies by disease responsiveness. Clin Colorectal Cancer 7:55-59, 2008 5. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al: FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study. J Clin Oncol 22:229237, 2004 6. Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al: Phase III randomized trial of FOLFIRI versus
90
(C), Genentech (C), GlaxoSmithKline (C) Részvényes: N/A Díjazás: Scott Kopetz, Pfizer; Paulo M. Hoff, Roche; John V. Heymach, AstraZeneca, Genentech, GlaxoSmithKline Kutatási támogatás: Robert A. Wolff, Eli Lilly; Michael J. Overman, sanofi-aventis; Vicente Valero, Genentech; Lee M. Ellis, sanofi-aventis, ImClone Systems; John V. Heymach, AstraZeneca, GlaxoSmithKline Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ
A vizsgálat ötlete és megtervezése: Scott Kopetz, Paulo M. Hoff, James L. Abbruzzese, John V. Heymach Anyagi támogatás: James L. Abbruzzese, John V. Heymach Adminisztratív segítség: Scott Kopetz, Christopher Lieu, James L. Abbruzzese A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondosko dott: Scott Kopetz, Robert A. Wolff, Cathy Eng, Katrina Y. Glover, Vicente Valero Adatgyűjtés és -rendszerezés: Scott Kopetz, Rosie Adinin, Vicente Valero, Shaoyu Yan, Hai T. Tran, John V. Heymach Adatelemzés és az eredmények értékelése: Scott Kopetz, Jeffrey S. Morris, Katrina Y. Glover, Michael J. Overman, Sijin Wen, Christopher Lieu, Shaoyu Yan, Hai T. Tran, Lee M. Ellis, John V. Heymach A kéziratot elkészítette: Scott Kopetz, Paulo M. Hoff, Michael J. Overman, Lee M. Ellis, John V. Heymach A kézirat végső jóváhagyása: Scott Kopetz, Paulo M. Hoff, Jeffrey S. Morris, Robert A. Wolff, Cathy Eng, Katrina Y. Glover, Rosie Adinin, Michael J. Overman, Vicente Valero, Shaoyu Yan, Hai T. Tran, Lee M. Ellis, James L. Abbruzzese, John V. Heymach
FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: A multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell’Italia Meridionale. J Clin Oncol 23:4866-4875, 2005 7. Ellis LM, Hicklin DJ: Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factortargeted therapy. Clin Cancer Res 14:6371-6375, 2008 8. Shojaei F, Ferrara N: Role of the microenvironment in tumor growth and in refractoriness/ resistance to anti-angiogenic therapies. Drug Resist Updat 11:219-230, 2008 9. Bouzid K, Khalfallah S, Tujakowski J, et al: A randomized phase II trial of irinotecan in combination with infusional or two different bolus 5-fluorouracil and folinic acid regimens as firstline therapy for advanced colorectal cancer. Ann Oncol 14:1106-1114, 2003 10. Leonard P, Seymour MT, James R, et al: Phase II study of irinotecan with bolus and high dose infusional 5-FU and folinic acid (modified de Gramont) for first or second line treatment of advanced or metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 87:1216-1220 11. Maiello E, Giuliani F, Gebbia V, et al: FOLFIRI with or without celecoxib in advanced colorectal cancer: A randomized phase II study of the Gruppo Oncologico dell’Italia Meridionale (GOIM). Ann Oncol 17:vii55-59, 2006
12. Hanrahan E, Lin HY, Kim ES, et al: Dis tinct patterns of cytokine and angiogenic factor modulation and markers of benefit for vandeta nib and/or chemotherapy in non-small cell lung cancer patients. J Clin Oncol doi:10.1200/JCO. 2009.22.4279 13. Benjamini Y, Hochberg Y: Controlling the false discovery rate: A practical and powerful approach to multiple testing. JRSS-B 57:289-300, 1995 14. Storey J: The positive false discovery rate: A Bayesian interpretation and the q-values. Ann Stat 31:2013-2035, 2003 15. Strimmer K: fdrtool: A versatile R package for estimating local and tail area-based false discovery rates. Bioinformatics 24:1461-1462, 2008 16. Fuchs CS, Marshall J, Barrueco J: Ran domized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in firstline treatment of metastatic colorectal cancer: Updated results from the BICC-C study. J Clin Oncol 26:689-690, 2008 17. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al: Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 25:1670-1676, 2007
Journal of Clinical Oncology
FOLFIRI + B kombinációs kezelés hatékonysága és angiogén biomarkerek
18. Rothenberg ML, Meropol NJ, Poplin EA, et al: Mortality associated with irinotecan plus bolus fluorouracil/ leucovorin: Summary findings of an independent panel. J Clin Oncol 19:3801-3807, 2001 19. Yoshiji H, Harris SR, Thorgeirsson UP: Vascular endothelial growth factor is essential for initial but not continued in vivo growth of human breast carcinoma cells. Cancer Res 57:39243928, 1997 20. Casanovas O, Hicklin DJ, Bergers G, et al: Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors. Cancer Cell 8:299-309, 2005 21. Batchelor TT, Sorensen AG, di Tomaso E, et al: AZD2171, a pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients. Cancer Cell 11:83-95, 2007 22. Varker KA, Biber JE, Kefauver C, et al: A randomized phase 2 trial of bevacizumab with or without daily low-dose interferon alfa-2b in metastatic malignant melanoma. Ann Surg Oncol 14: 2367-2376, 2007 23. Willett CG, Duda DG, di Tomaso E, et al: Efficacy, safety, and biomarkers of neoadjuvant bevacizumab, radiation therapy, and fluorouracil in rectal cancer: A multidisciplinary phase II study. J Clin Oncol 27:3020-3026, 2009 24. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, et al: Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 24:16-24, 2006 25. Willett CG, Boucher Y, Duda DG, et al: Surrogate markers for antiangiogenic therapy and doselimiting toxicities for bevacizumab with radiation and chemotherapy: Continued experience of a phase I trial in rectal cancer patients. J Clin Oncol 23:8136- 8139, 2005 26. Zhu AX, Sahani DV, Duda DG, et al: Efficacy, safety, and potential biomarkers of
sunitinib monotherapy in advanced hepatocellular carcinoma: A phase II study. J Clin Oncol 2009 27. Fischer C, Jonckx B, Mazzone M, et al: Anti- PlGF inhibits growth of VEGF(R)-inhibitorresistant tumors without affecting healthy vessels. Cell 131: 463-475, 2007 28. Bussolino F, Di Renzo MF, Ziche M, et al: Hepatocyte growth factor is a potent angiogenic factor which stimulates endothelial cell motility and growth. J Cell Biol 119:629-641, 1992 29. Zhang YW, Su YL, Volpert OV, et al: Hepatocyte growth factor/scatter factor mediates angiogenesis through positive VEGF and negative thrombospondin 1 regulation. Proc Natl Acad Sci U S A 100:12718-12723, 2003 30. Xin XH, Yang SY, Ingle G, et al: Hepatocyte growth factor enhances vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis in vitro and in vivo. American J Pathol 158:1111-1120, 2001 31. Dong G, Chen Z, Li ZY, et al: Hepatocyte growth factor/scatter factor-induced activation of MEK and P13K signal pathways contributes to expression of proangiogenic cytokines interleukin-8 and vascular endothelial growth factor in head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res 61: 5911-5918, 2001 32. Walshe JM, Denduluri N, Berman AW, et al: Effect of bevacizumab (BV) and chemotherapy (CT) on serum levels of vascular endothelial growth factor receptor-2 (sVEGFR-2) in patients with inflammatory and locally advanced breast cancer. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 24:602s, 2006 (suppl; abstr 13003) 33. Denduluri N, Yang SX, Berman AW, et al: Circulating biomarkers of bevacizumab activity in patients with breast cancer. Cancer Biol Ther 7:15-20, 2008 34. Mihaylova Z, Ludovini V, Gregorg V, et al: Serum level changes of matrix metalloproteinases 2 and 9, vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor receptor during platinum-based chemotherapy in advanced nonsmall cell lung cancer patients. J BUON 12:105111, 2007
35. Shojaei F, Wu X, Qu X, et al: G-CSFinitiated myeloid cell mobilization and angiogenesis mediate tumor refractoriness to anti-VEGF therapy in mouse models. Proc Natl Acad Sci U S A 106:6742-6747, 2009 36. Rafii S, Lyden D, Benezra R, et al: Vascular and haematopoietic stem cells: Novel targets for anti-angiogenesis therapy? Nat Rev Cancer 2:826-835, 2002 37. Rehman J, Li JL, Orschell CM, et al: Peripheral blood “endothelial progenitor cells” are derived from monocyte/macrophages and secrete angiogenic growth factors. Circulation 107:1164-1169, 2003 38. Ceradini DJ, Kulkarni AR, Callaghan MJ, et al: Progenitor cell trafficking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induction of SDF-1. Nat Med 10:858-864, 2004 39. Murdoch C, Muthana M, Coffelt SB, et al: The role of myeloid cells in the promotion of tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer 8:618-631, 2008 40. Ferland C, Flamand N, Davoine F, et al: IL-16 activates plasminogen-plasmin system and promotes human eosinophil migration into extracellular matrix via CCR3-chemokine-mediated signaling and by modulating CD4 eosinophil expression. J Immunol 173:4417-4424, 2004 41. Okamura H, Tsutsi H, Komatsu T, et al: Cloning of a new cytokine that induces IFNgamma production by T cells. Nature 378:88-91, 1995 42. Park CC, Morel JC, Amin MA, et al: Evidence of IL-18 as a novel angiogenic mediator. J Immunol 167:1644-1653, 2001 43. Ellis LM, Haller DG: Bevacizumab beyond progression: Does this make sense? J Clin Oncol 26:5313-5315, 2008 44. Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, et al: Bevacizumab beyond first progression is asso ciated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: Results from a large observational cohort study (BRiTE). J Clin Oncol 26:5326-5334, 2008
nnn
www.jco.org
91
