6. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM – 2010. április
Journal
of
Clinical Oncology
E RE D E TI
K Ö ZLE M É NY
Nem seminoma típusú csírasejtdaganatok cisplatin-alapú kombinációs kezelésének hosszú tavú utánkövetési adatai: szükséges-e a retroperitoneális nyirokcsomók disszekciója teljes remisszió után? Yaron Ehrlich, Mary J. Brames, Stephen D. W. Beck, Richard S. Foster és Lawrence H. Einhorn Department of Urology and Division of Hematology-Oncology, School of Medicine, Melvin and Bren Simon Cancer Center, Indianapolis, IN; Lance Armstrong Foundation, Austin, TX. Közlésre benyújtva: 2009. március 16-án; elfogadva: 2009. július 30-án; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2009. december 21-én jelent meg a www.jco.org honlapon. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Yaron Ehrlich, MD, Indiana Cancer Pavilion, 535 N Barnhill Dr, Suite 420, Indianapolis, IN 46202-5289; e-mail:
[email protected]. © 2009 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/10/2804-531/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.23.0714
ÖS S ZEFOGLA LÁ S Célkitûzés Nem egyértelmû a nem seminoma típusú csírasejtdaganatok (NSGCT, nonseminomatous germ cell tumours) optimális ellátása azokban az esetekben, amikor szisztémás kemoterápia hatására szerológiai vagy radiológiai teljes remisszió (CR, complete remission) következik be. Egyes szerzôk a kemoterápiát követôen retroperitoneális nyirokcsomó-disszekciót (PC-RPLND, post chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection) tartanak szükségesnek, míg mások a mûtéti beavatkozás mellôzését és szoros utánkövetést ajánlanak. A helyzet tisztázására tesszük közzé az Indiana Egyetemen PC-RPLND nélkül szorosan nyomon követett betegek hosszú távú megfigyelésének adatait. Betegek es módszerek A retrospektív elemzésbe olyan NSGCT-betegek adatait vontuk be, akiknél az elsô vonalbeli kemoterápia teljes remissziót eredményezett, és nem történt további kezelés. A CR-t a szérum tumormarkereinek normalizálódásaként és a radiológiailag észlelhetô betegség eltûnéseként (< 1 cm-es maradék daganattömeg) határoztuk meg. Eredmények A 141 beteg közül 5 beteg (4%) sorsát két évnél rövidebb ideig kísértük figyelemmel. Mediánértékben 15,5 éves utánkövetés kapcsán 12 betegnél (9%) észleltük betegség kiújulását. E csoportból jelenleg nyolc beteg betegségmentes (NED, no evidence of disease), míg 4-en az alapbetegség következtében meghaltak. A becsült 15 éves recidívamentes túlélés (RFS, recurrence-free survival) 90%-nak, a rákspecifikus túlélési arány pedig 97%nak adódott. A becsült 15 éves RFS a kis kockázatú betegek (n = 109) esetében 95%, míg a közepes vagy nagy kockázatú betegeknél (n = 32) 73% volt (p = 0,001). Hat beteg (4%) esetében észleltünk retroperitoneális recidívát, akik közül ketten haltak meg a betegség következményeként. Öt betegnél jelentkezett késôi kiújulás (3–13 év múltán), ezen belül két esetben retroperitoneális recidíva. Jelenleg mind az 5 személy betegségmentes (NED). Következtetések A PC-RPLND nélküli utánkövetés biztonságos stratégia lehet, ha az elsô vonalbeli kemo terápia teljes remissziót eredményez. A betegség kiújulása ritka, és további kezeléssel gyógyítható lehet. J Clin Oncol 28:531-536. © 2010 American Society of Clinical Oncology Bevezetés
Az első jelentkezéskor már áttétet adó heredaganat az ajánlott kezeléssel többnyire meggyógyítható. Egy nemrégiben közzétett metaanalízis a jó prognózisú esetekben 94%-ban, közepesen jó prognózis esetén
83%-ban, míg a kedvezőtlen prognózisú betegeknél 71%-ban adta meg az 5 éves túlélési arányt.1 Tekintve, hogy a jó prognózisú betegek zöme véglegesen meggyógyítható, folyamatosan törekszünk a kezelés toxicitásának csökkentésére, miközben igyekszünk megőrizni a terápia hatásosságát.2
119
Ehrlich és mtsai
Az áttétes nem seminoma típusú csírasejtdaganatok (NSGCT) kezelése cisplatin-alapú kemoterápiával történik. A klinikai válasz lehet 1) teljes remisszió (CR), mely a szérum-tumormarkerek rendeződéseként és a radiológiailag igazolható betegség eltűnéseként definiálható; 2) részleges remisszió (PR, partial response), melynek jellemzője a szérumtumormarkerek normalizálódása, miközben a radiológiai vizsgálat maradványtumor jelenlétét igazolja (tumormarker-negatív PR); 3) tumormarker-pozitív részleges remisszió; és 4) progresszív betegség. Az esetek többsé gében az indukciós kemoterápia hatására rendeződnek a szérumtumormarkerek. A Southeastern Cancer Study Group 184-ből 183 betegnél normális tumormarkerszintet jelzett olyan esetekben, amikor a daganat kiterjedése az Indianaklasszifikáció szerint minimális vagy közepes volt.2 E betegek nagyjából 70 százaléka teljes radiológiai remisszióba kerül. A jó prognózisú betegek fennmaradó 30%-ánál a kemoterápia után reziduális tumorszövet észlelhető, többnyire a retroperitoneumban.2,3 Ilyen esetekben a kemoterápia után műtétre kerül sor reziduális teratoma vagy aktív daganatszövet veszélye miatt.4 A CR százalékos aránya a daganat kiindulási térfogatának függvénye, ennél fogva a különböző betegjellemzőket mutató csoportokban eltérő lehet. Nem egyértelmű, hogy CR elérését követően mi a to vábbi kezelés optimális stratégiája: szoros utánkövetés vagy posztkemoterápiás retroperitoneális nyirokcsomó-disszek ció (PC-RPLND). Abban a csoportban, ahol CR után PC-RPLND melletti döntés születik, a betegek 20–30%-ánál igazolható mikroszkópos méretű teratomamaradvány.5–7 Ennek ismeretében egyes intézményekben CR elérését követően is a PC-RPLND számít gyakorlatnak.5–8 Az egy centiméternél kisebb teratomák pontos biológiai jelentősége nem ismert. Az Indiana Egyetemen érvényes ellátási útmutatók CR után is szoros utánkövetést írtak elő. A helyzet tisztázására tesszük közzé az Indiana Egyetemen PC-RPLND nélkül szorosan nyomon követett betegek hosszú távú megfigyelésének adatait. Betegek és módszerek
Retrospektív elemzésünk olyan betegek adatait összegzi, akik áttétes here- vagy retroperitoneális NSGCT miatt részesültek primer kemoterápiában az Indiana Egyetemen. Kezdetben kizárólag kemoterápiában részesült, és ennek eredményeként CR-be került betegek adatait dolgoztuk fel. Még pontosabban, CR után PC-RPLND nélküli utánkövetést alkalmaztunk. Eljárásunk semmiben nem tért el a szokványos ajánlásoktól. A CR-t a szérum tumormarkereinek normalizálódásaként és a radiológiailag észlelhető betegség eltűnéseként (< 1 cm-es maradék daganattömeg) határoztuk meg. A két betegcsoport egyikét (A csoport) az Indiana Egyetemen 1987 januárja és 1994 szeptembere között kezelt 295 beteg közül az a 78 beteg képezte, akiknél CR alakult ki. E csoport mediánértékben 5 éves utánkövetési adatait koráb-
120
ban már közzétettük.9 A B csoportot (n = 71) azon betegek (n = 221) köréből toboroztuk, akik részt vettek az Indiana Egyetemen 1984 októbere és 2005 áprilisa között lefolytatott négy prospektív vizsgálatban, és teljes remisszióba kerültek.2,10–12 Bizonyos átfedések miatt nyolc beteg mindkét csoportban szerepelt. Ennek megfelelően a vizsgálati kohorsz 141 betegből állt, akik közül 109 beteg (77%) tumorát 1995 előtt diagnosztizálták. Nem kerülhettek be azok a betegek, akik a kemoterápia megkezdése előtt primer RPLND-n estek át. Beválasztottuk ugyanakkor azt a két beteget, akiknél reziduális tüdőáttét került eltávolításra (a reszekátum egyik esetben teratomát, a másik esetben csupán nekrotikus szövetet tartalmazott). Utóbbi két esetben a retroperitoneális tumor teljesen eltűnt. Az orchiectomiás tumormintákat az Indiana Egyetem urogenitális patológiában jártas szakemberei elemezték. Az érett és éretlen formákat egyaránt teratomaként sorolták be. A kemoterápia előtt és után is dokumentáltuk a szérum tumormarkerszintjeit és a retroperitoneális daganat méretét. Ez utóbbit a komputertomográfiás felvételeken a tumor legnagyobb átmetszetében mért harántátmérőjeként definiáltuk. Minden CT-képet először az Indiana Egyetem szakemberei értékeltek. Az International Germ Cell Cancer Collaborative Group kockázati besorolását13 alkalmaztuk retrospektív módon. Minden beteg esetében rendelkezésre állt a kemoterápia előtti összes paraméter, illetve a kemoterápiás válaszra vonatkozó adatok. Az utánkövetési adatokat 2008 szeptembere és decembere között gyűjtöttük, saját intézeti vagy beutaló intézményi dokumentáció alapján, illetve közvetlen a betegekkel vagy azok közeli hozzátartozójával történő kapcsolatfelvétel útján. A beteget akkor tekintettük az utánkövetés szempontjából elveszettnek, ha az utolsó jelentkezés és az elemzés között 12 hónapnál hosszabb idő telt el. Mindezek alapján mediánértékben 4,3 évnyi (17 hónap–17 év) követés után 24 beteget (17%) tévesztettünk szem elől, ahová beletartozott 5 olyan beteg (4%) is, akiknél a követési idő nem érte el a két évet sem. A legutolsó kontroll alkalmával minden beteg tumormentesnek bizonyult. A lemorzsolódott 24 beteg sorsáról a Social Security Death Index (SSDI) segítségével igyekeztünk információt szerezni. Három betegről bizonyosodott be, hogy az indukciós kemoterápia után 16, 18 és 20 évvel, 41–66 éves korában elhunyt. Utóbbi alcsoportban 13, 13 illetve 16 év telt el az utolsó kontrollvizsgálat és a halál között. A halál okát nem sikerült tisztázni. Az utánkövetés szempontjából elveszett másik 21 beteg valószínűleg életben van, hiszen adataik nem szerepeltek az SSDI-ben. Ismert tény, hogy a 25–64 éves korosztályban bekövetkezett halálesetek 70–85%-a kerül rögzítésre, az idősebbek körében pedig még ennél is nagyobb az arány.14 A túlélési analízis szempontjából az összes utánkövetésben elveszett beteg az utolsó utánkövetési vizit alapján került rögzítésre. A tumor mentes állapotban, valamilyen más ismert ok miatt elhunyt betegeket a halál időpontja szerint cenzoráltuk.
Journal of Clinical Oncology
Nem seminoma típusú csírasejtdaganatok cisplatin-alapú kombinációs kezelése
Három betegnél derült fény második primer heredaga natra, a kezdeti diagnózis után 5–17 évvel. Mindhárom esetben az alapbetegség oldaliságának megfelelő eloszlású retroperitoneális áttétet észleltünk. Mindhárom beteg jelenleg daganatmentes (NED), és recidíva nem mutatkozott. Jelenleg az a beteg is tumormentes, akinél az indukciós kemoterápia utáni 20. évben vastagbélrákot kórisméztek. A recidívamentes túlélést (RFS) az indukciós kezelés kezdetétől a visszaesésig, míg a rákspecifikus túlélést (CSS, cancerspecific survival) az indukciós kezelés kezdetétől az elhalálozásig eltelt időtartományként definiáltuk. A túlélési idő meghatározására a Kaplan–Meier-módszert alkalmaztuk. A túlélési valószínűségek közötti különbségek értékeléséhez a log-rank tesztet használtuk, ahol 0,05-nál kisebb p-érték esetén mondtuk ki szignifikancia fennállását. A statisztikai analízis az SPSS (SPSS, Chicago, IL) számítógépes programcsomag 16.0 verziójával és az R csomag túlélési könyvtárával (R Foundation for Statistical Computing, Bécs, Ausztria) történt. Eredmények
A 141 beteg klinikai jellemzőit az 1. táblázatban tüntettük fel. A 141 beteg közül háromnál nyilvánvaló primer retro peritoneális NSGCT állt fenn. A 2–5 cm-es retroperitoneális daganatok (n = 75) közül 19, míg az 5 cm-nél nagyobb elváltozások (n = 33) közül nyolc tartalmazott teratomát a primer tumorban. A medián túlélés 15,5 évnek (6 hónap–24 év) adódott. Nyolcvankilenc beteget (63%) 10 évnél hosszabb ideig követtünk nyomon. Összességében 129 beteg (91%) NED-t mutatott és négy beteg (3%) hunyt el az alapbetegség következtében. Öt beteg (4%) daganatmentes állapotban halt meg: egy balesetben, egy öngyilkosság miatt, három ischaemiás szívbetegségben. Három beteg (2%) halálának oka ismeretlen. A becsült 15 éves RFS 90%-nak (95% CI, 84,8–95,7%), a CSS 97%-nak (95% CI, 94,3–100%) adódott. Az átlagos túlélésre vonatkozó adatokat az 1. ábrán mutatjuk be. Tizenkét betegnél (9%) észleltünk recidívát mediánértékben 11 (5–13) hónap elteltével. A 2. táblázat azon betegek adatait tünteti fel, akiknél kiújulás jelentkezett. A 12 beteg közül 8 beteg jelenleg – a recidívától számított, mediánértékben 11 (1–23) éves követés után – betegségmentes. Az alapbetegség következtében elhunyt 4 beteg mindegyikénél az indukciós kemoterápia utáni 12 hónapban újult ki a tumor. A négy beteg közül három közepes kockázatúként, míg egy beteg jó prognózisúként került besorolásra az indukciós kemoterápia megkezdésekor. Hat betegnél (4%) a recidíva a retroperitoneális régiót érintette. Az utóbbi alcsoportból ketten az alapbetegség következtében haltak meg, a többi négy betegnél jelenleg nincs jele a daganatnak (NED). E négy betegből kettőnél a recidíva miatt PC-RPLND történt egyéb kezelés nélkül, míg két beteg a PC-RPLND után második vonalbeli kemoterápiában részesült. Az indukciós kemoterápia előtt a retroperitoneális recidívát minden esetben (n = 6) 2 cm-nél nagyobb nyirokcsomók jelenléte kísérte.
www.jco.org
1. táblázat. Kezelés elôtti és kezelési paraméterek (n = 141)
Jellemzô
No.
%
Életkor, évek Mediánérték 27 Tartomány 16–53 Stádium Is 2 1 II 66 47 III 73 52 Retroperitoneális metasztázis mérete, cm 0–1 21 15 1–2 12 9 2–5 75 53 >5 33 25 IGCCCG kockázati csoportok Kedvezô 109 77 Közepes 12 9 Kedvezôtlen 20 14 AFP, ng/ml* Jó prognózis Mediánérték 90 Tartomány 25–796 Közepes prognózis Mediánérték 997 Tartomány 90–6K Rossz prognózis Mediánérték 4K Tartomány 63–17K HCG, mE/ml* Jó prognózis Mediánérték 121 Tartomány 4–4860 Közepes prognózis Mediánérték 7K Tartomány 21–21K Rossz prognózis Mediánérték 42K Tartomány 37–1600K Indukciós kemoterápia BEP 3 3 85 60 BEP 3 4 28 20 BEP40 3 411 7 5 EP 3 315 15 11 HD10 5 4 VIP 3 4 1 1 Teratoma a primer daganatban† Igen 36 26 Nem 105 74 Rövidítések: IGCCCG, International Germ Cell Cancer Collaborative Group; AFP, a-foetoprotein; HCG, humán choriogonadotropin; BEP, stan dard dózisú bleomycin, etoposid és cisplatin; BEP40, bleomycin, etoposid és nagy dózisú cisplatin; EP, etoposid és cisplatin; HD, nagy dózisú kemoterápia és ôssejtgyûjtés; VIP, etoposid, ifosfamid és cisplatin. * A jó prognózisú csoportban 38 beteg, a közepes prognózisú csoport ban 0 beteg, a rossz prognózisú csoportban egy beteg markerei a normális tartományban voltak. † Ideértve két beteget, akik a kemoterápia megkezdése után orchiectomián estek át.
A recidív tumor szövettani vizsgálata többnyire aktív csírasejtdaganatot jelzett. Tiszta teratoma egyik recidívánál sem igazolódott, ugyanakkor a nem csírasejttípusú
121
Ehrlich és mtsai
2. táblázat. A teljes remisszió után relapszusba került betegek jellemzôi és kimeneteli paraméterei Vizsgálati Here Beteg csoport szövettani képe
Kiindulási stádium
Indukciós kemoterápia Kiújulás helye
Kiújulásig eltelt idô
Kiújulás szövettana
1 A YS, teratoma, TxN2M1aS2 BEP 3 3 Csigolya, normális 5 hónap PNET PNET markerek 2 A E, YS, C TxN1M1bS3 BEP 3 4 Nyak, ↑ AFP 11 év E, YS 3 B E, teratoma TxN0M1aS2 BEP 3 3 Femur, normális markerek 3 év Sarcoma 4 B Teratoma* T1N3M1aS2 BEP 3 4 ↑ AFP 8 hónap N/A 5 A NED* TxN0M1aS2 BEP 3 4 Agy, normális markerek 5 hónap GCT 6 B E, YS T3N3M1bS2 HD Máj, ↑ AFP 7 év YS 7 A E T3N2M1aS1 BEP 3 3 RP, normális markerek 5 év S 8 A E TxN3M1aS2 EP 3 3 RP, ↑ AFP 7 hónap GCT 9 A E TxN2M0S1 BEP 3 3 RP, ↑ AFP 13 év YS 10 B E, YS, teratoma TxN2M0S1 BEP 3 3 RP, ↑ AFP, ↑ 1HCG 11 hónap E, YS, teratoma 11 B E TxN3M0S1 EP 3 3 RP, retrocruralis, máj, 7 hónap E nyak, ↑ AFP, ↑ HCG 12 A E TxN2M0S1 BEP 3 3 RP, ↑ AFP, ↑ HCG 12 hónap GCT
Kiújulás kezelése
Státus
Mûtét, sugárkezelés, DOD kemoterápia Mûtét NED Mûtét, sugárkezelés NED Kemoterápia NED A kezelés megkezdése DOD elôtt meghalt Kemoterápia, mûtét NED Kemoterápia, mûtét NED Kemoterápia DOD Mûtét NED Mûtét NED Kemoterápia, mûtét NED Kemoterápia
DOD
Rövidítések: YS, szikhólyagdaganat; PNET, primitív neuroektodermális daganat; BEP, standard dózisú bleomycin, etoposid és cisplatin; DOD, betegségben elhunyt; E, embrionális carcinoma; C, choriocarcinoma; AFP, a-foetoprotein; NED, daganatmentes; N/A, nem alkalmazható; GCT, csírasejtdaganat (szövettani mintavétel nem történt); HD, nagy dózisú kemoterápia és ôssejtgyûjtés; RP, retroperitoneum; S, seminoma; EP, etoposid és cisplatin; HCG, humán chorio gonadotropin. *A kemoterápia megkezdése után estek át orchiectomián.
tumor retroperitoneumon kívüli recidívája esetén (n = 2) feltehetőleg teratomára emlékeztető differenciálódással jellemezhető daganat volt a kiindulópont. Az utóbbi két beteg egyikének halálát az alapbetegség okozta. A másik beteg daganata a combcsont sarcomájaként recidivált az indukciós kemoterápiát követő harmadik évben. E beteg sebészeti ellátásban és sugárkezelésben részesült, és 18 éves követés után jelenleg daganatmentes (NED). Öt betegnél jelentkezett késői kiújulás a kemoterápia megkezdése után
Teljes túlélés valószínûsége
1,0
0,8
0,6
0,4
Megbeszélés
0,2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Indukciós kemoterápia óta eltelt idô (év) Veszélyeztetett betegek száma 141 132 117 104
97
89
85
82
1. ábra. Teljes remisszió utáni teljes túlélés (n = 141).
122
3–13 évvel, köztük annál a két betegnél, akinél a recidíva a retroperitoneumban alakult ki. Jelenleg mind az 5 beteg daganatmentes (NED). Az egyváltozós analízis szerint kizárólag az Inter national Germ cell Cancer Collaborative Group kocká zatbesorolási rendszerének van prediktív értéke a recidíva és a CSS szempontjából (3. táblázat). A kedvező prognózisú betegeknél (n = 109) a becsült 15 éves RFS 95%, a CSS 99% volt, míg a közepes vagy kedvezőtlen prognózisú betegeknél (n = 32) 73%-ot és 91%-ot kaptunk (log-rank p = 0,001 és 0,01). A 2. ábra az RFS görbéket mutatja be. A különbség főképpen annak köszönhető, hogy a közepes vagy kedvezőtlen prognózisú betegeknél nagyobb volt a nem retroperitoneális recidívák aránya. Önmagában a retroperitoneális daganat kiterjedése, illetve az orchiectomiás reszekátumban jelen lévő teratoma jelenléte nem rendelkezett prediktív értékkel a kiújulás vagy CSS szempontjából.
68
52
30
15
24
Jól ismert, hogy az inkomplett reszekció vagy a reziduális daganat konzervatív utánkövetése a teratomák, csírasejt és nem csírasejt eredetű daganatok korai és késői kiújulásához vezethet.9,16,17 Mindezeknek következményeként az 1 cm-nél nagyobb retroperitoneális nyirokcsomók további sebészeti beavatkozást indokolnak. Ugyanakkor a kemoterápiás kezelést követő sebészeti beavatkozás radikalitása és a CR-t elérő betegnél a PC-RPLND szükségessége továbbra sem tisztázott.
Journal of Clinical Oncology
Nem seminoma típusú csírasejtdaganatok cisplatin-alapú kombinációs kezelése
3. táblázat. Egyváltozós elemzés: a teljes remisszióba került betegek 15 éves RFS-t jelzô prediktív markerei (n = 141)
Kiújulás bármely lokalizációban RP kiújulás Változó
IGCCCG kockázati csoport Kedvezô, n = 109 Közepes/kedvezôtlen, n = 32 Teratoma a primer daganatban Igen, n = 36 Nem, n = 105 Az RP daganattömeg mérete, cm 0–2, n = 33 2–5, n = 75 > 5, n = 33
Bármely lokalizációra vonatkozó 15 éves RFS
Log-rank p-érték
No.
%
No.
%
%
95% CI
5 7
4,6 21,9
5 1
4,6 3,1
94,7 73,1
90,2–99,4 57,0–93,7
0,001
4 8
11,1 7,6
1 5
2,8 4,8
88,6 90,8
78,7–99,8 84,8–97,2
0,439
3 5 4
9,1 6,7 12,1
0 4 5,3 2 6,1
88,5 92,2 86,6
76,7–1 85,6–99,2 75,0–1
0,643
Rövidítések: RFS, visszaesésmentes túlélés; RP, retroperitoneum; IGCCCG, International Germ Cell Cancer Collaborative Group.
www.jco.org
szóló,21,22 valamint multicentrikus retrospektív vizsgálatokban23,24 mindazonáltal beszámoltak olyan esetekről, amikor a műtét más intézményben történt, és az RPLND dacára retroperitoneális recidíva jelentkezett. PC-RPLND-t követően a műtéti területen belüli („in-field”) visszaesés gyakorisága nagyban összefügg az első PC-RPLND-t végző egység gyakorlottságával,21 továbbá a daganat szövettani típusával és nagyságával.25 Elképzelhető, hogy a vizsgálati anyagunkban előfordult hat retroperitoneális recidíva (köztük a két késői kiújulás) PC-RPLND-vel megelőzhető lett volna, e stratégiával azon ban szükségtelen műtétnek tettük volna ki a betegek 96%-át. Nem szabad megfeledkezni arról sem, hogy recidíva ese-
Recidívamentes túlélés valószínûsége
Cikkünk olyan betegek hosszú távú követésének adatait adja közre, akiknél pusztán kemoterápiával sikerült elérni az NSGCT teljes remisszióját. Mediánértékben 15,5 éves utánkövetés során a 141 beteg közül 12 betegnél (9%) észleltük a daganat kiújulását. A relapszus mindössze 6 betegnél (4%) érintette a retroperitoneumot, és 4 beteg (3%) az alapbetegség következtében hunyt el. A retroperitoneális recidíva aránya továbbra is alacsony volt (6/108 beteg [6%]), ha az értékelést azokra a betegekre szűkítettük, akiknél az első jelentkezéskor legalább 2 cm-es retroperitoneális metasztázis volt kimutatható. A közepes vagy a rossz prognózisú betegcsoportban összességében gyakrabban újult ki a betegség. Mindazonáltal ebben és a jó prognózisú csoportban is csekély volt a retroperitoneális recidíva kockázata (3. táblázat). Eredményeink összhangban vannak a Nichols és munkatársai18 által 56 NSGCT-betegre vonatkozóan közzétett adatokkal. Indukciós kemoterápiával elért CR után minden beteg megfigyelésben részesült. Mediánértékben 34 hónapos követés során 4 betegnél (7%) észleltek kiújulást. Két, III. stádiumban lévő betegnél tüdő-, illetve multiplex áttét jelentkezett; két, II. stádiumban lévő betegnél (3,6%) pedig recidív hasi teratomát észleltek (14 hónap, illetve 34 hónap múlva). A retroperitoneális recidívákat műtéti úton eltávolították. Hasonló eredményekről számoltak be Kakiashvili és munkatársai,19 akik 106 olyan beteg sorsát kísérték figyelemmel, ahol sebészeti beavatkozás nélkül CR-t sikerült elérni. Mediánértékben 7 éves utánkövetés kapcsán nem észleltek recidívát. A PC-RPLND alkalmazását a kemoterápiával CR-t elérő betegek esetében is támogató szakemberek azzal érvelnek, hogy gyakorlott sebész kezében a műtét lényegében kizárja a retroperitoneális recidíva lehetőségét. Korábban már bebizonyosodott, hogy a speciális szakintézményekben végzett PC-RPLND után alig fordul elő a műtéti területen belüli helyi kiújulás.5,20,21 Az egyetlen intézet tapasztalatairól
1,0 Kedvezô prognózis
0,8 Közepes és kedvezôtlen prognózis
0,6
0,4
0,2 p = 0,001
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Indukciós kemoterápia óta eltelt idô (év) Veszélyeztetett betegek száma Kedvezô prognózis 109 100 88 79 Közepes/ kedvezôtlen 32 28 25 20
76
71
69
66
53
39
22
11
16
14
11
11
10
9
5
3
2. ábra. Teljes remisszió utáni recidívamentes túlélés az International Germ Cell Cancer Collaborative Group kockázati besorolása alapján (n = 141).
123
Ehrlich és mtsai
tén is megmarad a gyógyulás esélye, amit az is jelez, hogy recidív tumorban szenvedő 12 beteg közül 8-an jelenleg betegségmentesek (NED). Lehetetlen megállapítani, hogy a 141 fős betegcsoportban előfordult halálesetek némelyikét RPLND-vel megelőzhettük volna vagy sem. Mivel a késői recidíva és egyéb halálokok továbbra is aggodalmat keltenek e betegcsoportban, a hosszú távú utánkövetés mindenképpen indokolt. A Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) 147 olyan beteg adatait hozta nyilvánosságra, akiknél CR-t sikerült elérni és PC-RPLND történt.6 A retroperitoneális reszekátum 34 esetben (23%) tartalmazott reziduális teratomát, további 5 esetben (3%) pedig aktív daganatot. Az 5 éves RFS 97%-nak adódott. Az MSKCC kohorsz abban különbözik a jelen betegcsoporttól, hogy a követés mediánértékben rövidebb (3 év) volt, és kevesebben (3 beteg, 2%) tartoztak a közepes vagy kedvezőtlen prognózisú csoportba. A mostani betegcsoport jó prognózisú tagjainak figyelembe vételével elvégzett elemzés 96%-os 5 éves és 95%-os 15 éves RFS-t adott, ami nagyjából megegyezik az MSKCC által közzétett recidívaaránnyal. Tapasztalataink szerint a primer hereszövetmintában kimutatott teratoma annak ellenére sem növelte a kiújulás esélyét, hogy a kemoterápia után nagyobb arányban maradt vissza reziduális tumorszövet,26 ami arra utal, hogy a mikroszkópos méretű teratoma nem szükségképpen okoz problémát a későbbiekben. Jelen vizsgálatunk nem mentes a gyengéktől. A retrospektív megfigyeléses vizsgálatok jól ismert korlátozó tényezői közé tartozik a kiválasztási vagy utánkövetési torzítás. Az előbbi hiba kiküszöbölésére válogatás nélkül, egymás után vontuk be a vizsgálatba az intézetünkben kezelt betegeket, illetve prospektív vizsgálatok résztvevőit. Az utánkövetés kellőképpen teljes volt, és csak öt beteg esetében nem érte el a két évet. A kezelés óta eltelt hosszú idő ellenére mindent megtettünk, hogy kapcsolatba lépjünk a még életben lévő betegekkel. Az utánkövetés során szem elől tévesztett 24 beteg további sorsára az SSDI alapján következtettünk. Csupán három beteg esetében nem lehet megállapítani a halál okát. Mindhárom beteg több mint 15 évvel a kezelés után halt meg, és az utolsó kontroll során nem mutatkoztak a betegség jelei. Közülük két beteg halála előtt aktív megfigyelés alatt állt az Indiana Egyetemen folyó prospektív vizsgálatok keretében, ezért feltételezzük, hogy egy esetleges recidíváról tudomásunk lenne. Véleményünk szerint a fontosabb hibalehetőségeket sikerült minimálisra csökkentenünk. Tisztában vagyunk azzal, hogy a képalkotó eljárások terén az utóbbi két évtizedben végbement fejlődés nyomán gyakran már az 1 cm-nél kisebb retroperitoneális nyirokcsomók is kimutathatók a kemoterápia befejezése után, de ez nem korlátozza a vizsgálat alkalmazhatóságát. A manapság elérhető pontosabb stádiummeghatározás nyomán még kisebb lehet a relapszusarány CR kapcsán. CR elérése után
124
általában nem javaslunk hasi képalkotó kontrollvizsgálatot. Kivételt képezhetnek azok a betegek, akiknél a primer daganat teratómát tartalmaz, és a látható tumormaradvány 1 cm-nél kisebb. Ilyen esetekben további egy vagy két hasi CT-vizsgálatra lehet szükség a kemoterápia megkezdése után 6 hónappal és/vagy 12 hónappal. A vizsgálatunk erősségei közzé soroljuk a nagy betegszámot, a hosszú utánkövetést, valamint a korszerű kemoterápia alkalmazását. A vizsgálat további bizonyítékkal szolgál arra vonatkozóan, hogy az első vonalbeli kemoterápia hatására teljes remisszióba került betegek esetén az utánkövetés hosszú távon is biztonságos stratégia. NYILATKOZAT
A szerzők kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ
A vizsgálat ötlete és megtervezése: Serban Dan Costa, Sibylle Loibl, Manfred Kaufmann, Andreas du Bois, Beyhan Ataseven, Gunter von Minckwitz A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondoskodott: Serban Dan Costa, Sibylle Loibl, Manfred Kaufmann, Dirk-Michael Zahm, Jörn Hilfrich, Jens Huober, Holger Eidtmann, Andreas du Bois, Jens-Uwe Blohmer, Beyhan Ataseven, Erich Weiss, Hans Tesch, Bernd Gerber, Klaus H. Baumann, Christoph Thomssen, Georg Peter Breitbach, Shaip Ibishi, Christian Jackisch, Gunter von Minckwitz Adatgyűjtés és -rendszerezés: Serban Dan Costa, Sibylle Loibl, Manfred Kaufmann, Dirk-Michael Zahm, Jörn Hilfrich, Jens Huober, Holger Eidtmann, Andreas du Bois, Jens-Uwe Blohmer, Beyhan Ataseven, Erich Weiss, Hans Tesch, Bernd Gerber, Klaus H. Baumann, Christoph Thomssen, Georg Peter Breitbach, Shaip Ibishi, Christian Jackisch, Keyur Mehta, Gunter von Minckwitz Adatelemzés és az eredmények értékelése: Sibylle Loibl, Andreas du Bois, Beyhan Ataseven, Keyur Mehta, Gunter von Minckwitz A kéziratot elkészítette: Serban Dan Costa, Sibylle Loibl, Manfred Kaufmann, Dirk-Michael Zahm, Jörn Hilfrich, Jens Huober, Holger Eidtmann, Andreas du Bois, Jens-Uwe Blohmer, Erich Weiss, Hans Tesch, Bernd Gerber, Klaus H. Baumann, Christoph Thomssen, Shaip Ibishi, Christian Jackisch, Keyur Mehta, Gunter von Minckwitz A kézirat végső jóváhagyása: Serban Dan Costa, Sibylle Loibl, Manfred Kaufmann, Dirk-Michael Zahm, Jörn Hilfrich, Jens Huober, Holger Eidtmann, Andreas du Bois, Jens-Uwe Blohmer, Beyhan Ataseven, Erich Weiss, Hans Tesch, Bernd Gerber, Klaus H. Baumann, Christoph Thomssen, Georg Peter Breitbach, Shaip Ibishi, Christian Jackisch, Keyur Mehta, Gunter von Minckwitz
Journal of Clinical Oncology
Nem seminoma típusú csírasejtdaganatok cisplatin-alapú kombinációs kezelése
HIVATKOZÁSOK 1. van Dijk MR, Steyerberg EW, Habbema JD: Survival of non-seminomatous germ cell cancer patients according to the IGCC classification: An update based on meta-analysis. Eur J Cancer 42: 820-826, 2006 2. Einhorn LH, Williams SD, Loehrer PJ, et al: Evaluation of optimal duration of chemotherapy in favorable-prognosis disseminated germ cell tumors: A Southeastern Cancer Study Group pro tocol. J Clin Oncol 7:387-391, 1989 3. de Wit R, Stoter G, Kaye SB, et al: Importance of bleomycin in combination chemo therapy for good-prognosis testicular nonseminoma: A randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 15:1837-1843, 1997 4. Vergouwe Y, Steyerberg EW, Foster RS, et al: Predicting retroperitoneal histology in postchemotherapy testicular germ cell cancer: A model update and multicentre validation with more than 1000 patients. Eur Urol 51:424-432, 2007 5. Oldenburg J, Alfsen GC, Lien HH, et al: Postchemotherapy retroperitoneal surgery remains necessary in patients with nonseminomatous testicular cancer and minimal residual tumor masses. J Clin Oncol 21:3310-3317, 2003 6. Karellas M, Carver BS, Stasi J, et al: Clinical outcome following post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for men with cII non-seminomatous germ cell tumors and a radiographically normal retroperitoneum. J Urol 177: 277, 2007 (abstr 830) 7. Steiner H, Akkad T, Gozzi, et al: High rate of retroperitoneal teratoma despite complete remission after chemotherapy for metastatic nonseminomatous germ cell tumor. J Urol 177:277, 2007 (abstr 831) 8. Albers P, Weissbach L, Krege S, et al: Prediction of necrosis after chemotherapy of advanced germ cell tumors: Results of a prospective multicenter trial of the German Testicular Cancer Study Group. J Urol 171:1835-1838, 2004
9. Debono DJ, Heilman DK, Einhorn LH, et al: Decision analysis for avoiding postchemotherapy surgery in patients with disseminated nonseminomatous germ cell tumors. J Clin Oncol 15:1455-1464, 1997 10. Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA, et al: Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemo therapy and autologous hematopoietic stemcell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol 25:247-256, 2007 11. Nichols CR, Williams SD, Loehrer PJ, et al: Randomized study of cisplatin dose intensity in poor-risk germ cell tumors: A Southeastern Cancer Study Group and Southwest Oncology Group protocol. J Clin Oncol 9:1163-1172, 1991 12. Pan C, Brames M, Dobrolecki L, et al: SELDI may facilitate the management of germ cell tumor. J Clin Oncol 23:397s, 2005 (suppl; abstr 4580) 13. International Germ Cell Cancer Collaborative Group: International germ cell consensus classification: A prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 15:594-603, 1997 14. Hill ME, Rosenwaike I: The Social Security Administration’s Death Master File: The completeness of death reporting at older ages. Soc Secur Bull 64:45-51, 2001-2002 15. Loehrer PJ Sr, Johnson D, Elson P, et al: Importance of bleomycin in favorable-prognosis disseminated germ cell tumors: An Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 13:470-476, 1995 16. Sonneveld DJ, Sleijfer DT, Koops HS, et al: Mature teratoma identified after postchemotherapy surgery in patients with disseminated nonseminomatous testicular germ cell tumors: A plea for an aggressive surgical approach. Cancer 82:1343-1351, 1998 17. Hendry WF, Norman AR, Dearnaley DP, et al: Metastatic nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Results of elective and salvage surgery for patients with residual retroperitoneal masses. Cancer 94:1668-1676, 2002 18. Nichols CR, Moore CJ, Cho BL, et al: Ma nagement of chemotherapy-induced remissions
inpatients with disseminated nonseminomatous germ cell tumors: A review of 98 consecutive patients. J Clin Oncol 26:258s, 2008 (suppl; abstr 5037) 19. Kakiashvili D, Anson-Cartwright L, Moore M, et al: Post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for testicular germ cell tumors: Is surgery indicated in all and is bilateral template necessary? Princess Margaret Hospital experience. J Urol 181:325, 2009 (abstr 911) 20. Carver BS, Shayegan B, Serio A, et al: Long-term clinical outcome after postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in men with residual teratoma. J Clin Oncol 25:1033-1037, 2007 21. Baniel J, Foster RS, Gonin R, et al: Late relapse of testicular cancer. J Clin Oncol 13:11701176, 1995 22. Sharp DS, Carver BS, Eggener SE, et al: Clinical outcome and predictors of survival in late relapse of germ cell tumor. J Clin Oncol 26:55245529, 2008 23. Culine S, Kerbrat P, Kramar A, et al: Re fining the optimal chemotherapy regimen for good-risk metastatic nonseminomatous germcell tumors: A randomized trial of the GenitoUrinary Group of the French Federation of Cancer Centers (GETUG T93BP). Ann Oncol 18:917-924, 2007 24. Albers P, Siener R, Krege S, et al: Rando mized phase III trial comparing retroperitoneal lymph node dissection with one course of bleomycin and etoposide plus cisplatin chemotherapy in the adjuvant treatment of clinical stage I Nonseminomatous testicular germ cell tumors: AUO trial AH 01/94 by the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 26:2966-2972, 2008 25. Beck SDW, Foster RS, Bihrle R, et al: Long term outcome for patients with high volume retroperitoneal teratoma undergoing post chemotherapy surgery. J Urol 181:2526-2532, 2009 26. Beck SD, Foster RS, Bihrle R, et al: Teratoma in the orchiectomy specimen and volume of metastasis are predictors of retroperitoneal teratoma in post-chemotherapy nonseminomatous testis cancer. J Urol 168:14021404, 2002
nnn
www.jco.org
125
