7. ÉVFOLYAM, 5. SZÁM – 2011. OKTÓBER
Journal
of
Clinical Oncology
E RE D E TI
K Ö ZLE M É NY
A lokoregionális recidíva fokozott kockázata módosított radikális mastectomiával és adjuváns radioterápiával, illetve emlômegtartó mûtéttel kezelt T1–2N0 stádiumú, tripla negatív emlôrákban Bassam S. Abdulkarim, Julie Cuartero, John Hanson, Jean Deschênes, David Lesniak és Siham Sabri A cikkhez kapcsolódó szerkesztôségi kommentár lapunk 260. oldalán olvasható. Összes szerzô: Cross Cancer Institute and University of Alberta, Edmonton, Alberta. Közlésre benyújtva: 2010. október 28-án; elfogadva: 2011. március 23-án; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2011. június 13-án jelent meg a www.jco.org honlapon. B.S.A. és J.C. egyenlô mértékben vett részt a közlemény elkészítésében. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatás sal és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Bassam Abdulkarim, MD, PhD, FRCPC, Department of Oncology, McGill University Montreal General Hospital, McGill University Health Centre, 1650 Cedar Avenue, Montreal, Quebec H3G 1A4, Canada; e-mail:
[email protected]. © 2011 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/11/2921-2852/$20,00 DOI: 10.1200/JCO.2010.33.4714
ÖS S ZEFOGLA LÁ S Célkitûzés A vizsgálat célja a lokoregionális recidíva (LRR, locoregional recurrence) kockázatának felmé rése volt ösztrogénreceptor-, progeszteronreceptor- és humán epidermális növekedésifak tor-receptor-2-negatív primer emlôrák (tripla negatív; [TNBC, triple-negative breast cancer]) lokoregionális kezelése után. Betegek és módszerek A TNBC-ben szenvedô betegeket egyetlen intézmény rákregisztere alapján azonosítottuk (n = 768). Az LRR-mentes túlélést Kaplan–Meier-módszerrel becsültük fel. Az LRR kockáza tát a TNBC populációban és a T1–2N0 alcsoportban a Cox-féle arányos kockázati regresszió modell segítségével határoztuk meg a lokoregionális kezelés függvényében: emlômegtartó mûtét (BCT, breast-conserving therapy; azaz lumpectomia és adjuváns radioterápia [RT, radiotherapy] és módosított radikális mastectomia [MRM, modified radical mastectomy]). Eredmények Mediánértékben 7,1 éves követési idô alatt 77 TNBC-betegnél (10%) jelentkezett LRR. Az 5 éves LRR-mentes túlélés 94%-nak (BCT), 85%-nak (MRM), illetve 87%-nak (MRM + RT) adódott (p < 0,001). A többváltozós elemzésben az MRM (szemben a BCT-vel), a lymphovascularis invázió és a nyirokcsomó-pozitivitás társult az LRR fokozott kockázatával. Ezzel szemben adjuváns kemoterápia kapcsán csökkent az LRR valószínûsége. T1–N0 stá diumú tumorok esetében az 5 éves LRR-mentes túlélés a BCT-csoportban 96%, az MRMcsoportban 90% volt (p = 0,027), és az MRM bizonyult a fokozott LRR-kockázat egyetlen független prognosztikai tényezôjének, szemben a BCT-vel (kockázati arány, 2,53; 95% CI, 1,12–5,75; p = 0,0264). Következtetések Az RT nélküli MRM-mel kezelt, T1–N0 stádiumú betegségben szenvedô nôk körében szig nifikánsan nagyobb az LRR kialakulásának esélye, mint BCT után. Az MRM-et követôen alkalmazott adjuváns RT lehetséges elônyeinek felmérésére prospektív vizsgálatok szüksé gesek TNBC-betegek bevonásával. J Clin Oncol 29:2852-2858. © 2011 American Society of Clinical Oncology Bevezetés
Az emlőrákok heterogén betegségcsopor tot alkotnak, melynek tagjai többféle molekuláris profilt és klinikai viselkedést mutatnak, és eltérő módon reagálnak a kezelésre. Jelenleg az emlőrákos betegek
ellátásának alapját a klinikai és hisztoló giai paraméterek képezik, mint amilyen például a daganat nagysága, a nyirokcso mók állapota és a szövettani stádium, mely kiegészül a hormonreceptorok – azaz az ösztrogénreceptor (ER, estrogen receptor), a progeszteronreceptor (PR, progesterone
263
Abdulkarim és mtsai
receptor) és a humán epidermális növekedésifaktor-receptor (HER2, human epidermal growth factor receptor) – stan dardizált immunhisztokémiai vizsgálatával. Az emlőrák lokoregionális kezelési stratégiájának alapját azok a vélet len besorolásos, kontrollos vizsgálatok képezik, melyekben az emlőmegtartó terápiát (BCT; azaz a lumpectomiát) és adjuváns sugárkezelést (RT) hasonlították össze a módosított radikális mastectomiával (MRM).1–3 Ezekben a vizsgálatokban nem került sor a lokoregionális kimenetel elemzésére az emlő rákok molekuláris és/vagy biológiai heterogenitásának függvé nyében. A genomikus és molekuláris profilmeghatározás terén az elmúlt évtizedben történt előrelépések eredményeként való ban paradigmaváltás következett be a legalább négyféle mole kuláris altípus szerint történő új molekuláris besorolás felé,4,5 melynek következtében különbségek mutatkoztak a túlélésben és a kezelésre adott válaszban is.4–6 E molekuláris altípusok pontosabb meghatározása érdekében a tanulmányok többsége az ER-t, PR-t és HER2-t használta biomarkerként a biológiai altípus azonosítására.7,8 Kiemelendő, hogy az összes emlőrákos eset körülbelül 10-17%-át kitevő9,10 tripla negatív emlőrákok (TNBC) a tumorok olyan, gyengén differenciált altípusát képe zik, melyek az immunhisztokémiai analízis során nem mutat nak ER-, PR- vagy HER2-expressziót, jellegzetességük a más daganatfajtákhoz képest gyorsabb proliferáció11 és a nagyfokú agresszivitás.9,12 Mivel endokrin és HER2-célzott terápiák fel ajánlására egyelőre még nincs mód, az adjuváns RT-vel kiegé szített hagyományos citotoxikus kemoterápia számít az ellátási standardnak TNBC eseteiben. A kezelési lehetőségek szegényes volta is aláhúzza azt a tényt, hogy sürgős szükség van a TNBC jelenlegi lokoregionális ellátásának optimalizálására, valamint a lokoregionális recidíva (LRR) esélyének csökkentésére. Több olyan retrospektív vizsgálatra7,8,13–17 is sor került, melyekben biológiai altípusok alapján ítélték meg az LRR kockázatát emlőrákos betegek nagy létszámú populációjá ban, melyek arányos mértékben foglaltak magukban TNBCben szenvedő betegeket is. Az említett vizsgálatok az LRR fokozott kockázatát jelezték TNBC esetében, az egyéb bio lógiai altípusokhoz viszonyítva. Nem történt meg azon ban a TNBC-betegek LRR-kockázatának elemzése az első lokoregionális kezelés formája szerint (BCT vs. MRM). Vizsgálatunkban a lokoregionális kezelés (BCT vs. MRM) függvényében elemeztük az LRR valószínűségét olyan TNBC-betegek nagy, populációalapú csoportjában, akiket egyetlen intézményben láttak el. Legjobb tudomásunk sze rint vizsgálatunk az első, mely az LRR fokozott kockázatát hangsúlyozza RT nélkül MRM-mel kezelt T1–2N0 stádiumú TNBC kapcsán, szemben a BCT-vel kezelt esetekkel. Betegek és módszerek Vizsgálati populáció
Olyan betegek kerültek be a vizsgálatba, akiknél a részt vevő rákközpontban TNBC első diagnózisát állították fel 1998 januárja és 2008 decembere között. A TNBC-ben
264
szenvedő betegeket az albertai rákregiszterből (Alberta Cancer Registry) azonosítottuk, és ez alapján értékeltük az LRR lokoregionális kezeléshez kapcsolódó kocká zatát. Az ER, PR és HER2 immunhisztokémiai festése központilag és prospektív módon történt a szöveti met szetek szokványos feldolgozásával.18,19 Nem kerültek be az analízisbe az in situ esetek, illetve azok az emlőrákok, melyek már az első jelentkezéskor áttétet adtak. Az 1189 azonosított beteg közül 421 beteget zártunk ki az elemzésből az alábbi okok miatt: az emlőrák kórismé jét 1998 előtt állították fel (n = 184), adjuváns kezelés nem történt (n = 80), többszörös primer rosszindu latú daganat igazolódott (n = 86), illetve neoadjuváns kemoterápiára került sor (n = 71). A következő adato kat gyűjtöttük ki: szokványos prognosztikai tényezők (pl. tumornagyság); nyirokcsomó-, ER-, PR- és HER2státusz; módosított Scarff–Bloom–Richardson-féle szö vettani stádium (grade); lymphovascularis invázió (LVI, lymphovascular invasion); műtét típusa és időpontja; alkalmazott adjuváns kezelés; első LRR ideje és lokalizá ciója és későbbi metasztatikus progresszió; utolsó kont rollvizsgálat; és halálozás. A betegek ellátása és utánkövetése
Minden esetet multidiszciplináris team tekintett át, mely irányelvekre alapozott stádiummeghatározást, műtétet, adjuváns kemoterápiát és sugárkezelést ajánlott fel a bete gek számára (a közzétett ajánlásoknak megfelelően).20–23 Észak-Albertában a Cross Cancer Institute az egyetlen intézmény, mely radioterápiát biztosít. A vizsgálatban részt vevő emlőrákos betegek esetében patológusok (a regionális emlőpatológiai team tagjai) állították fel a diagnózist és/ vagy tekintették át a rendelkezésre álló adatokat. Minden nyirokcsomó-pozitív betegnek, illetve a nagy kockázatú nyirokcsomó-negatív betegeknek felajánlották az adjuváns kemoterápia lehetőségét. Ugyancsak mindenkinek felaján lották az adjuváns RT-t is, melynek során az emlőre 25 frakcióban 50 Gy vagy 16 frakcióban 42,5 Gy sugárdózist adtak le a szegmentális reszekciót követően. A tumorágyra alkalmazott boost-kezelés (10 Gy 5 frakcióban) a beteg kezelésében részt vevő onkoradiológus döntésére volt bízva. Amennyiben négy vagy több nyirokcsomóban igazolódott tumorsejtek jelenléte, úgy regionális nyirokcsomó-besu gárzásra is sor kerülhetett. A mastectomia után mellkasfali és regionális nyirokcsomó-besugárzást (50 Gy 25 frakci óban) javasoltunk a betegeknek, ha egy vagy több pozitív nyirokcsomó volt jelen vagy lokálisan előrehaladott beteg ség (azaz T3-nál súlyosabb stádium) állt fenn. A betegek utánkövetése során a kanadai irányelveket tartottuk szem előtt. Lokális relapszusként definiáltuk az emlőn/mellkas falon belüli kiújulást, míg regionális relapszust vélemé nyeztünk, ha a daganat az azonos oldali supraclavicularis régióban, az axillában vagy a mammaria interna régió nyirokcsomóiban tért vissza.
Journal of Clinical Oncology
A lokoregionális recidíva fokozott kockázata emlôrákban
féle regresszióelemzésre került sor minden prognosztikai változóra, illetve minden olyan változóra vonatkozóan, mely az egyváltozós analízisben p < 0,10 értéket adott. A többváltozós Cox-féle regresszióvizsgálatba primer prog nosztikai változóként vontuk be a lokoregionális kezelést, míg a modell kovariánsaként értékeltük a daganat nagy ságát és szövettani stádiumát, a nyirokcsomóstátuszt, az LVI-t és az adjuváns kemoterápiát; fordított irányú fak toreliminálást végeztünk p > 0,05 szinten. A többváltozós elemzés alapján szignifikanciaszinteket határoztunk meg hozzájuk tartozó kockázati arányokkal (HR, hazard ratio) és 95%-os megbízhatósági tartományokkal (CI, confidence interval) a klinikopatológiai és terápiás kovariánsokra vonatkozóan, ily módon azonosítva az LRR-rel és OS-sel kapcsolatos szignifikáns prediktív tényezőket. Ezen túl menően a T1–2N0 stádiumú betegeket a daganat nagysága (T1 és T2) alapján megfeleltettük egymásnak, és többvál tozós Cox-féle regresszióelemzést végeztünk a páros ada tok alapján. Ennek során az adjuváns kemoterápiát és az LVI-t vontuk be a modellbe kovariánsként. Minden közölt p-érték kétoldalú, és a különbségeket akkor tekintettük statisztikailag szignifikánsnak, ha p < 0,05.
Elsôdleges végpontok és statisztikai elemzés
Az LRR-mentes túlélést választottuk a vizsgálat elsődle ges végpontjának. LRR-nek tekintettünk bármifajta prog ressziót az emlőben, a bőrben vagy a mellkasfali izmokban és/vagy a nyirokcsomókban. Az LRR jelentkezéséig eltelt időt a műtét időpontjától a klinikai relapszus jelentkezéséig számítottuk. A teljes túlélést (OS, overall survival) tekin tettük másodlagos végpontnak. A statisztikai elemzéseket a SAS 9.1 verziójával (SAS Institute, Cary, NC) végeztük. A következő változókat elemeztük: tumor nagysága és szövettani stádiuma (grade), nyirokcsomók állapota, LVI, adjuváns RT, adjuváns kemoterápia, lokoregionális kezelés (BCT vs. MRM). A három csoport (BCT, MRM és MRM + RT) klinikopatológiai jellemzői és adjuváns kezelése közötti különbségeket x2-teszttel értékeltük. Az LRR-mentes túl élési és OS-görbéket Kaplan–Meier-módszerrel szerkesz tettük, a túlélésben mutatkozó eltéréseket pedig logarit musos rangsorpróbával vizsgáltuk. A TNBC-populációban és a T1–2N0 stádiumú alcsoportban Cox-féle arányos kockázati regressziómodellt alkalmaztunk az LRR-mentes túlélés és az OS egyváltozós és többváltozós analíziséhez. A többváltozós Cox-modell elemzésében egyváltozós Cox-
1. táblázat. A klinikai és terápiás jellemzôk megoszlása a TNBC-betegek csoportjában
BCT (n = 319) Jellemzô
No.
%
MRM (n = 287) No.
%
MRM + RT (n = 162) No.
%
Életkor a diagnózis felállításakor, év Mediánérték 52 56 51 Tartomány 26–85 27–90 27–89 Tumor mérete, cm T1 (< 2) 207 65,0 140 49,0 54 33,0 T2 (2–5) 107 33,0 134 47,0 87 54,0 T3 (> 5) 5 2,0 13 4,0 21 13,0 Tumor grade 1–2 50 16,0 57 20,0 21 13,0 3 269 84,0 230 80,0 141 87,0 Nyirokcsomóstátusz N0 236 74,0 242 84,3 17 11,0 N1 (egy–három pozitív) 63 19,8 34 11,9 80 49,0 N2 (> három pozitív) 20 6,3 11 3,8 65 40,0 Extracapsularis terjedés Nincs 297 93,0 267 93,0 89 55,0 Van 22 7,0 20 7,0 73 45,0 LVI Negatív 226 71,0 206 72,0 55 34,0 Pozitív 93 29,0 81 28,0 107 66,0 Adjuváns RT Nem történt 0 0,0 287 100,0 0 0,0 Történt 319 100,0 0 0,0 162 100,0 Emlô/mellkasfali önmagában 262 82,0 0 0,0 10 6,0 Lokoregionális 57 18,0 0 0,0 152 94,0 Adjuváns kemoterápia Nem történt 83 26,0 111 39,0 24 15,0 Történt 236 74,0 176 61,0 138 85,0
p-érték
< 0,001
0,9572
< 0,001
0,0035
< 0,001
< 0,001 < 0,001 < 0,001
Rövidítések: BCT, emlômegtartó terápia; LVI, lymphovascularis invázió; MRM, módosított radikális mastectomia; RT, radioterápia; TNBC, tripla negatív emlôrák.
www.jco.org
265
Abdulkarim és mtsai
Eredmények
A
A betegek és a kezelés jellemzôi
Lokoregionális recidívamentes túlélés (%)
A TNBC-ben szenvedő betegek vizsgált kohorszában (n = 768) a mediánéletkor 56 év volt, a betegeket medián értékben 7,2 éven át követtük nyomon az LRR kimutatására. Ahogyan korábban máshol már részleteztük,24 a betegcso portot nagy részben alkották fiatal nők: a betegek 40%-a 50 évesnél fiatalabb volt a diagnózis felállításakor. A legjellem zőbb patológiai jegy a TNBC és a kis tumornagyság közötti kapcsolat (T1 = 52%), a grade 3 stádiumú tumorok (83%), valamint a nyirokcsomó-érintettség csekély incidenciája (N0 = 64%) volt. Ebben a vizsgálatban a TNBC kapcsán fennálló LRR-kockázat vizsgálatához 768 TNBC-beteget soroltunk be a lokoregionális kezelés milyensége szerint (1. táblázat). A betegeket BCT-vel (319/768 beteg; 42%), MRM-mel (287/768 beteg; 37%) vagy MRM-mel és RT-vel kezelték (162/768 beteg; 21%). A BCT-csoport minden tagja RT-ben részesült: 262 esetben (82%) az emlő/mellkasfal besugárzására került sor, míg 57 esetben (18%) lokoregionális RT (emlő/mellkasfal és nyirokcsomók) történt. Az MRMcsoportban 10 beteg (6%) csak mellkasfali besugárzásban részesült, 152 beteg (94%) pedig lokoregionális RT-n esett át. A betegek 85%-a kapott adjuváns kemoterápiát (p < 0,001; 1. táblázat).
90 80 70
BCT MRM
60
MRM + RT
50 40 30 20
p < 0,001
0
1
2
3
4
5
6
7
5
6
7
Idô (év)
B
100
Teljes túlélés (%)
90
Lokoregionális és távoli relapszus a TNBC-betegek körében
A 768 fős teljes betegcsoportból 155 betegnél (20%) jelentkezett progresszív betegség, 77 betegnél (10%) LRR, 103 betegnél (13%) távoli metasztázis, és 123 beteg (LRR, 54; távoli metasztázis, 69) halt meg az alapbetegség prog ressziója következtében. Hetvenhét betegnél (10%) az LRR volt az első esemény, ezen belül 50 esetben (65%) az emlő ben/mellkasfalon alakult ki a recidíva, míg 41 esetben (53%)
100
80 70
BCT MRM
60
MRM + RT
50 40 30 20
p = 0,002
0
1
2
3
4
Idô (év) 1. ábra. (A) A lokoregionális recidívától mentes és (B) teljes túlélés a lokoregio nális kezelés szerinti besorolásban (emlômegtartó terápia [BCT], módosított radikális mastectomia [MRM], MRM + radioterápia [RT]).
2. táblázat. A lokoregionális és távoli relapszusok elôfordulása a TNBC-betegek lokoregionális kezelése szerint
BCT (n = 319)* Lokoregionális kezelés
No.
HR
MRM (n = 287) No.
HR
95% CI
MRM + RT (n = 162) p-érték
No.
HR
95% CI
Relapszus LRR 18 1 40 2,61 1,5–4,55 < 0,001 19 2,38 1,25–4,53 Távoli metasztázis 30 1 28 1,12 0,6–1,87 0,67 45 3,49 2,19–5,55 LRR + távoli metasztázis 45 1 55 1,45 0,9–2,15 0,064 55 2,80 1,89–4,16 LRR Emlô/mellkasfal 9 1 25 3,26 1,5–6,98 0,0024 16 4,0 1,77–9,05 Nyirokcsomó 10 1 24 2,82 1,3–5,89 0,0059 7 1,58 0,60–4,14 Távoli metasztázis Szervi (máj, tüdô, agy) 26 1 20 0,92 0,51–1,65 0,78 31 2,77 1,64–4,68 Csont 8 1 9 1,40 0,54–3,65 0,49 11 3,46 1,37–8,74 Bôr/egyéb 5 1 10 2,36 0,81–6,91 0,11 18 8,24 3,06–22,20
p-érték 0,0086 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,35 < 0,001 0,008 < 0,001
Rövidítések: BCT, emlômegtartó terápia; HR, kockázati arány; LRR, lokoregionális recidíva; MRM, módosított radikális mastectomia; RT, radioterápia; TNBC, tripla negatív emlôrák. *Referenciacsoport.
266
Journal of Clinical Oncology
A lokoregionális recidíva fokozott kockázata emlôrákban
izolált nyirokcsomói recidíva fordult elő. E 77 beteg közül 25 betegnél (32%) diagnosztizáltak LRR-t és egyidejű távoli áttétet. Az 5 éves LRR-mentes túlélés 89%-nak, az 5 éves OS 81%-nak adódott. Az LRR-mentes túlélés (1A ábra) és az OS egyváltozós elemzése (1B ábra) szignifikáns különbségeket tárt fel a három csoport között. Az 5 éves LRR-mentes túlélés a követ kezőképpen alakult: 94% (BCT), 85% (MRM), illetve 87% (MRM + RT) (p < 0,001; 1A ábra). Az 5 éves OS-értékek az alábbiak voltak az egyes csoportokban: 87%, 82%, illetve 68% (p < 0,001; 1B ábra). Az egyváltozós elemzés szerint az LRR relapszusok aránya szignifikánsan nagyobbnak bizonyult az MRM- (HR, 2,61; 955 CI, 1,5–4,55; p < 0,001) és MRM + RT csoportban (HR, 2,38; 95% CI, 1,25–4,53; p < 0,001), szem ben a BCT-csoporttal (2. táblázat). A távoli metasztázisok aránya lényegesen különbözött az MRM-csoportban a BCTcsoporthoz képest, de szignifikánsan nagyobb volt az MRM + RT csoportban (HR, 3,49; 95% CI, 2,19–5,55; p < 0,001; 2. táblázat). Az LRR-hez társuló prognosztikai tényezôk
A teljes TNBC-csoportban elemeztük az LRR fokozott kockázatához társuló prognosztikai faktorokat. A több változós Cox-féle regresszióelemzésben a lokoregionális kezelés szerepelt elsődleges prognosztikai változóként, míg a tumor nagysága és szövettani stádium (grade), a nyirok
csomóstátusz, az LVI és az adjuváns kemoterápia a modell kovariánsaként. A BCT-vel összehasonlítva, az MRM (RT nélkül) az LRR független prediktora volt a TNBC-betegek csoportjában (HR, 3,44; 95% CI, 2,04–5,80; p < 0,001; 3. táblázat). Nem igazolódott ugyanakkor szignifikáns különbség az MRM + RT és BCT között (HR, 0,72; 95% CI, 0,36–1,43; p = 0,34; 3. táblázat), ami arra utal, hogy a BCT vagy MRM + RT TNBC-ben megfelelő lokoregionális kontrollt biztosít, szemben az RT-vel vagy anélkül alkalma zott MRM-mel. Ezen túlmenően azt találtuk, hogy a nyirokcsomó-poziti vitás (HR, 3,54; 95% CI, 1,95–6,40; p < 0,001 az N1 stá diumra és HR, 8,67; 95% CI, 4,33–17,38; p < 0,001 az N2/3 stádiumra vonatkozóan) és az LVI jelenléte (HR, 2,08; 95% CI, 1,23–3,51; p = 0,0062) az LRR fokozott kockázatával tár sult. Az adjuváns kemoterápia csökkentette az LRR esélyét (HR, 0,39; 95% CI, 0,24–0,66; p < 0,001; 3. táblázat). A szélek állapotát nem vontuk be ebbe az elemzésbe, mivel a sebészeti szélek minden esetben daganatmentesnek bizonyultak (az irányelvek szerint: az in situ és invazív komponensek ese tében 3 mm) az adjuváns kezelés megkezdése előtt. A ked vezőtlen OS-sel összefüggő független prognosztikai ténye zőnek mutatkozott a daganat nagysága (T2 és T3 vs. T1), a nyirokcsomó-pozitivitás (N1 és N2/3 vs. N0) és az LVI. Az adjuváns kemoterápia szignifikáns kapcsolatban állt az OS javulásával (HR, 0,29; 95% CI, 0,20–0,42; p < 0,001;
3. táblázat. Az LRR és OS elôrejelzôinek többváltozós elemzése TNBC-ben
LRR Változó
HR
95% CI
OS p-érték
HR
95% CI
Tumorméret T1 1 1 T2 1,14 0,70–1,85 0,6078 1,8 1,25–2,60 T3 1,42 0,63–3,21 0,4018 2,16 1,19–3,90 Tumor grade 1–2 1 1 3 1,07 0,57–2,00 0,83 1,06 0,67–1,67 Nyirokcsomóstátusz N0 1 1 N1 (egy–három pozitív) 3,54 1,95–6,40 < 0,001 2,64 1,69–4,14 N2–N3 (> három pozitív) 8,67 4,33–17,38 < 0,001 6,48 3,83–10,94 LVI Negatív 1 1 Pozitív 2,08 1,23–3,51 0,0062 1,86 1,27–2,71 Kezelés Lokoregionális terápia BCT 1 1 MRM 3,44 2,04–5,80 < 0,001 1,31 0,81–1,92 MRM + RT 0,72 0,36–1,43 0,34 0,87 0,55–1,40 Adjuváns kemoterápia Nem történt 1 1 Történt 0,39 0,24–0,66 < 0,001 0,29 0,20–0,42
p-érték
< 0,001 0,0109
0,811
< 0,001 < 0,001
0,001
0,3267 0,5744
< 0,001
Rövidítések: BCT, emlômegtartó terápia; HR, kockázati arány; LRR, lokoregionális recidíva; MRM, módosított radikális mastectomia; OS, teljes túlélés; RT, radioterápia; TNBC, tripla negatív emlôrák.
www.jco.org
267
Abdulkarim és mtsai
BCT Jellemzô
No.
MRM %
No.
%
Összes beteg 233 49,8 235 50,2 Életkor a diagnózis felállításakor, év Mediánérték 53 55 Tartomány 26–83 27–89 Tumor grade 1–2 42 18,0 47 20,0 3 191 82,0 188 80,0 LVI Negatív 186 80,0 183 78,0 Pozitív 47 20,0 52 22,0 Adjuváns kemoterápia Nem történt 152 65,0 155 66,0 Történt 81 35,0 80 34,0
p-érték
0,20
0,72
0,73
0,90
Rövidítések: BCT, emlômegtartó terápia; MRM, módosított radikális mas tectomia; LVI, lymphovascularis invázió; TNBC, tripla negatív emlôrák.
3. táblázat), a korábban már közöltek szerint.25 A lokoregio nális kezelés azonban nem mutatkozott az OS-t befolyásoló független prognosztikai tényezőnek. Az LRR összehasonlítása az RT nélkül MRM-mel, illetve BCT-vel kezelt T1–2N0 daganatok esetében
Az adjuváns RT nélkül MRM-mel, illetve BCT-vel kezelt T1–2N0 stádiumú daganatok esetében összehasonlítottuk az LRR kockázatát. A National Comprehensive Cancer Network irányelvei értelmében nem ajánlották fel az adjuváns RT lehetőségét azoknak a T1–2N0 stádiumú TNBC-ben szen vedő betegeknek, akiket MRM-mel kezeltek.26 Saját beteg csoportunkból a T1–2N0 stádiumú 468 beteg BCT-ben (n = 233) vagy RT nélküli MRM-ben részesült (n = 235). E két csoport hasonló klinikopatológiai jellemzőkkel ren delkezett (4. táblázat). A T1–2N0 stádiumú TNBC 5 éves LRR-mentes túlélése BCT esetén 96%-nak, MRM után pedig 90%-nak adódott (p = 0,022); a két csoportban regisztrált OS nem különbözött lényegesen egymástól (Függelék A1 ábrája, melyet csak az internetes változat tartalmaz). Az egyváltozós elemzés szerint az MRM-csoportban szig nifikánsan nagyobb volt az LRR aránya, mint a BCTcsoportban (HR, 2,52; 95% CI, 1,11–5,72, p = 0,027; 2A ábra; Függelék A1 táblázata, melyet csak az interne tes változat tartalmaz). A távoli metasztázis aránya nem mutatott lényegi különbséget a BCT- és MRM-csoport között (Függelék A1 táblázata). A Cox-féle többváltozós regresszióelemzés szerint az RT nélküli MRM bizonyult az egyetlen olyan független prognosztikai tényezőnek, mely az LRR fokozott kockázatával társult TNBC esetében, szemben a BCT-vel kezelt betegekkel (HR, 2,53, 95% CI, 1,12–5,75; p = 0,0264; Függelék A2 táblázata, melyet csak
268
A Lokoregionális recidívamentes túlélés (%)
az internetes változat tartalmaz). Az adjuváns kemoterápia ugyanakkor nem társult az LRR csökkent kockázatával (HR, 0,51; 95% CI, 0,24–1,06; p = 0,07; Függelék A2 táblá zata). A lokoregionális kezelés (MRM vs. BCT) nem volt az OS független prognosztikai tényezője. Az adjuváns kemo terápia viszont szignifikánsan összefüggött az OS javulásá val (HR, 0,34; 95% CI, 0,19–0,60; p < 0,001; Függelék A2 táblázata). Ezt követően egymásnak megfelelő párokat képeztünk a T1–2N0 csoportban. A nyirokcsomó-érintettséget nem mutató betegeket (N0) a tumornagyság (T1 és T2) alapján feleltettük meg egymásnak. A T1–2N0 stádiumú daganat ban szenvedő 468 beteg közül 195 egymásnak megfelelő párt soroltunk be a BCT vagy MRM alapján. A megfelel tetett párok adatainak felhasználásával többváltozós Cox-
100
90
80
BCT MRM
70
60
50
p = 0,022
0
1
2
Veszélyeztetett betegek száma BCT 233 227 219 MRM 235 228 218
B Lokoregionális recidívamentes túlélés (%)
4. táblázat. A betegek és a terápia jellemzôi T1–2N0 stádiumú TNBC-ben, a BCT és MRM szerinti besorolásban
3
4
5
6
7
Idô (év) 189 183
154 160
123 131
93 91
77 73
3
4
5
6
7
103 110
80 77
67 62
100
90
80
BCT MRM
70
60
50
p = 0,039
0
1
2
Veszélyeztetett betegek száma BCT 195 189 183 MRM 195 191 183
Idô (év) 157 154
124 136
2. ábra. Lokoregionális recidívamentes túlélés T1–2N0 stádiumú tripla negatív emlôrákban emlômegtartó terápia (BCT) és módosított radikális mastectomia (MRM) után (A) nem párosított és (B) párosított adatkészletek alapján.
Journal of Clinical Oncology
A lokoregionális recidíva fokozott kockázata emlôrákban
regresszióelemzésre került sor. A lokoregionális kezelést (BCT vs. MRM) tekintettük elsődleges prognosztikai válto zónak. Az adjuváns kemoterápiát és az LVI-t kovariánsként vontuk be a Cox-modellbe. E többváltozós elemzés azt bizo nyította, hogy az MRM volt az egyetlen független prognosz tikai faktor, mely az LRR fokozott kockázatával társult (HR, 2,82; 95% CI, 1,04–7,82; p = 0,04; 2B ábra). Megbeszélés
A lokoregionális kezeléssel (BCT vs. MRM RT-vel vagy anélkül) kapcsolatban fennálló LRR-kockázat nem tartozik a széles körben vizsgált kérdések közé TNBC-ben. A jelen leg érvényben lévő irányelvek a daganat nagyságát és a nyi rokcsomók állapotát javasolják figyelembe venni az MRM utáni adjuváns RT mérlegelésekor anélkül, hogy különös figyelmet szentelnének a biológiai altípusnak.26 Bár a tanul mányok némelyike azt jelzi, hogy T1–2N0 stádiumú beteg ségben előnyös lehet az MRM-et követő adjuváns RT,27,28 e kezelést csak a nyirokcsomó-pozitív vagy T3N0 stádiumú esetekben ajánlják fel.26 Vizsgálatunkban az RT nélküli MRM bizonyult a fokozott LRR-kockázat egyetlen függet len prognosztikai tényezőjének T1–2N0 stádiumú TNBCben, a BCT-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. E vizsgálattal cseng egybe Kaplan és munkatársai29 meg állapítása, mely szerint bár a T1N0 stádiumú TNBC-t az LRR szempontjából kis kockázatú kategóriaként kezelik, a távoli relapszus valószínűsége nagyobb, mint a hormon receptor-pozitív/HER2-negatív esetekben, ezért inkább adjuváns kemoterápiát kellene alkalmazni. Érdekes tény, hogy a jelenlegi tanulmány és más kutatások30 egyre több bizonyítékkal szolgálnak arra nézve, hogy a TNBC altí pus kapcsán kisebb az axillaris nyirokcsomó-érintettség incidenciája. Az újabb vizsgálatok azt mutatták, hogy a tumor nagysága nem jelzi előre megbízhatóan a nyirok csomó-érintettség előfordulását.31 Az MRM-mel vs. BCTvel kezelt TNBC eseteiben a tumornagyság és nyirokcso móstátusz és az LRR fokozott kockázata közötti kapcsolat felbomlása azt jelzi, hogy ezek a prognosztikai faktorok nem tekinthetők a lokoregionális kezelésről hozott dön tések egyedüli meghatározóinak MRM után. Mindent egybevéve, eredményeink megerősítik, hogy a jelenlegi irányelveket kell szem előtt tartani a biológiai altípus hoz társuló belső kockázat meghatározásakor. Mindezek alapján prospektív vizsgálatokra van szükség az MRM-et követő adjuváns RT lehetséges előnyeinek felméréshez T1–2N0 stádiumú TNBC-ben. Annak ellenére, BCT-vel kezelt TNBC eseteiben az LRR kockázatának abszolút csökkenése 6%-nyi az MRM-hez képest, az OS tekintetében nem mutatkozott szignifikáns különbség a BCT- és MRM-csoport között. Ezek az ered mények nem meglepőek, mivel a jelenlegi betegcsoport utánkövetési ideje túlságosan rövid volt ahhoz, hogy az LRR-csökkenés OS-re gyakorolt hatását értékelni lehessen.
www.jco.org
Az Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group3 valóban arról számolt be, hogy 5 év múltán az LRR kocká zatának 20%-os csökkenése a 15 év elteltével meghatározott túlélési arány 5,2%-os javulását vonta maga után. A többi biológiai altípushoz képest a TNBC tumorok nagyobb proliferatív potenciállal és feltehetőleg klinikailag radiorezisztenciával rendelkeznek.8 A dániai emlőrákvizs gálatban8 a TNBC miatt MRM-en átesett 152 beteg eseté ben fokozottnak találták az LRR kockázatát. Ebben a nagy kockázatú nyirokcsomó-pozitív csoportban a szerzők az LRR jelentős mérséklődéséről számoltak be RT-t követően az MRM-mel kezelt TNBC eseteiben, szemben azokkal, akik nem részesültek RT-ben az MRM után. TNBC esetén azonban az LRR-csökkenés mértéke szignifikánsan kisebb volt, mint a hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív alcso portban. Az idézett eredmények rávilágítanak a TNBC altí pus erősen proliferatív és agresszív viselkedésére, ami nem szükségképpen radiorezisztens fenotípus. Bár a proliferáció az LRR alapvető meghatározója emlő rákban, e biológiai jegyet nem dokumentálták megfelelően RT-vel kezelt TNBC sejtvonalakban vagy tumorokban. Az ionizáló sugárzás lényegesen csökkenti a sejtproliferáció ütemét TNBC sejtvonalakban, annak ellenére, hogy ilyen sejtekben a proliferációs sebesség nagyobb, mint hormon receptor-pozitív/HER2-negatív sejtvonalakban (még nem közölt adatok). E megállapítások további kutatásokat sürget nek annak pontosabb tisztázására, hogy a TNBC daganatok milyen biológiai választ (proliferáció, invázió és metasztázis) adnak RT-re in vivo, ami felelős lehet az RT potenciális elő nyös hatásáért az LRR csökkentésében. Vizsgálatunk erőssége, hogy átfogó módon értékelte a feldolgozott adatbázisokat, beleértve a betegek jellemzőit, a kezeléseket és a betegek állapotának teljes felmérését a rendszeres utánkövetések alkalmával. Ahogyan koráb ban már közlésre került, a hormonreceptor és a HER2 meghatározása, a kezelés és a betegek nyomon követése központilag történt intézetünkben, egy tartományi szintű onkológiai gondozási rendszer keretein belül. A populáció mérete miatt specifikusan vizsgálhattuk a lokoregionális kezeléshez (BCT vs. MRM) kapcsolódó LRR-kockázatot az emlőrákok eme viszonylag ritka alfajában. Más részről tisztában vagyunk a jelenlegi vizsgálat gyengéivel is, melyek egyike annak retrospektív jellege. Az adjuváns kemoterá pia típusának megválasztása az onkológus kompetenciája volt, és általánosságban a National Comprehensive Cancer Network irányelveit követte, ami a vizsgálat populációs jellegét tükrözi. Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy vizsgálatunk sze rint az RT nélkül MRM-mel kezelt TNBC-betegek rosszabb kimenetelre és az LRR kockázatának szignifikáns emelkedé sére számíthatnak a BCT-vel kezelt betegekkel összehason lítva. E megállapítások közvetlenül átvihetők az MRM utáni lokoregionális RT kérdéskörére. Vizsgálatunk hasznos ada lékokkal szolgál a biológiai altípusok és az ezekhez társuló
269
Abdulkarim és mtsai
LRR-kockázat folyamatosan formálódó koncepciójához, ám prospektív klinikai vizsgálatokban pontosabban validálni kell a lokoregionális kezelés és az LRR-kockázat összefüg gését, különös tekintettel a TNBC-re. Ez elvezethet a TNBC olyan kezeléséhez, melynek során az LRR valószínűségéhez igazítják majd a lokoregionális terápiát.
A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ
A vizsgálat ötlete és megtervezése: Bassam S. Abdulkarim, Siham Sabri Adminisztratív segítség: Bassam S. Abdulkarim Adatgyűjtés és -rendszerezés: Bassam S. Abdulkarim, Julie Cuartero, John Hanson Adatelemzés és az eredmények értékelése: Bassam S. Abdulkarim, Julie Cuartero, John Hanson, Jean Deschênes, David Lesniak, Siham Sabri A kéziratot elkészítette: összes szerző A kézirat végső jóváhagyása: összes szerző
NYILATKOZAT
A szerzők kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. HIVATKOZÁSOK 1. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et 1. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al: Twentyyear follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347:12331241, 2002 2. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al: Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 347:1227-1232, 2002 3. Clarke M, Collins R, Darby S, et al: Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recur rence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 366:2087-2106, 2005 4. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, et al: Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406: 747-752, 2000 5. Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implica tions. Proc Natl Acad Sci U S A 98:10869-10874, 2001 6. Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al: Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA 295:24922502, 2006 7. Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS, et al: Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breastconserving therapy. J Clin Oncol 26:23732378, 2008 8. Kyndi M, Sørensen FB, Knudsen H, et al: Estrogen receptor, progesterone receptor, HER2, and response to postmastectomy radiotherapy in high-risk breast cancer: The Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 26:14191426, 2008 9. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al: Triplenegative breast cancer: Clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 13:44294434, 2007 10. Carey LA, Dees EC, Sawyer L, et al: The triple negative paradox: Primary tumor chemo sensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 13:2329-2334, 2007
11. Nishimura R, Arima N: Is triple negative a prognostic factor in breast cancer? Breast Cancer 15:303-308, 2008 12. Bauer KR, Brown M, Cress RD, et al: Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2- negative invasive breast cancer, the so-called triplenegative phenotype: A populationbased study from the California cancer Registry. Cancer 109:1721-1728, 2007 13. Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al: Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative earlystage breast cancer. J Clin Oncol 24:5652-5657, 2006 14. Freedman GM, Anderson PR, Li T, et al: Locoregional recurrence of triple-negative breast cancer after breast-conserving surgery and radia tion. Cancer 115:946-951, 2009 15. Voduc KD, Cheang MC, Tyldesley S, et al: Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse. J Clin Oncol 28:1684-1691 16. Gabos Z, Thoms J, Ghosh S, et al: The association between biological subtype and locoregional recurrence in newly diagnosed breast cancer. Breast Cancer Res Treat 124:187194, 2010 17. Albert JM, Gonzalez-Angulo AM, Guray M, et al: Estrogen/progesterone receptor negativity and HER2 positivity predict locoregional recur rence in patients with T1a,bN0 breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 77:1296-1302 18. Lesniak D, Xu Y, Descheˆ nes J, et al: Beta1-integrin circumvents the antiprolifera tive effects of trastuzumab in human epidermal growth factor receptor-2-positive breast cancer. Cancer Res 69: 8620-8628, 2009 19. Gabos Z, Sinha R, Hanson J, et al: Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor positivity for the develop ment of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 24:5658-5663, 2006 20. Levine M: Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: Adjuvant systemic therapy for node-negative breast cancer (summary of the 2001 update). CMAJ 164:644646, 2001 21. Truong PT, Olivotto IA, Whelan TJ, et al: Clinical practice guidelines for the care and treat ment of breast cancer: 16. Locoregional postmas tectomy radiotherapy. CMAJ 170:1263-1273, 2004
22. Whelan T, Olivotto I, Levine M: Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: Breast radiotherapy after breast-conserving surgery (summary of the 2003 update). CMAJ 168: 437-439, 2003 23. Shenkier T, Weir L, Levine M, et al: Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: 15. Treatment for women with stageIII or locally advanced breast cancer. CMAJ 170:983-994, 2004 24. Reis-Filho JS, Tutt AN: Triple negative tumours: A critical review. Histopathology 52:108118, 2008 25. Colleoni M, Cole BF, Viale G, et al: Classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy is more effective in triple-negative, node-negative breast cancer: Results from two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer. J Clin Oncol 28: 2966-2973, 2010 26. Carlson RW, Allred DC, Anderson BO, et al: Breast cancer: Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 7:122-192, 2009 27. Jagsi R, Raad RA, Goldberg S, et al: Locoregional recurrence rates and prognostic fac tors for failure in node-negative patients treated with mastectomy: Implications for postmastec tomy radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:1035-1039, 2005 28. Truong PT, Lesperance M, Culhaci A, et al: Patient subsets with T1-T2, node-negative breast cancer at high locoregional recurrence risk after mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:175182, 2005 29. Kaplan HG, Malmgren JA, Atwood M: T1N0 triple negative breast cancer: Risk of recurrence and adjuvant chemotherapy. Breast J 15:454-460, 2009 30. Crabb SJ, Cheang MC, Leung S, et al: Basal breast cancer molecular subtype predicts for lower incidence of axillary lymph node metas tases in primary breast cancer. Clin Breast Cancer 8:249-256, 2008 31. Foulkes WD, Grainge MJ, Rakha EA, et al: Tumor size is an unreliable predictor of prognosis in basal-like breast cancers and does not correlate closely with lymph node status. Breast Cancer Res Treat 117:199-204, 2009
nnn
270
Journal of Clinical Oncology
