6. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM – 2010. április
Journal
of
Clinical Oncology
E R E D E TI
K Ö ZLE M É N Y
Gyulladásos vagy lokálisan elôrehaladott emlôrák esetén hasonlóan jó hatású a neoadjuváns kemoterápia, mint az operábilis emlôrák eseteiben: a GeparTrio vizsgálat másodlagos végpontadatainak elemzése Serban Dan Costa, Sibylle Loibl, Manfred Kaufmann, Dirk-Michael Zahm, Jörn Hilfrich, Jens Huober, Holger Eidtmann, Andreas du Bois, Jens-Uwe Blohmer, Beyhan Ataseven, Erich Weiss, Hans Tesch, Bernd Gerber, Klaus H. Baumann, Christoph Thomssen, Georg Peter Breitbach, Shaip Ibishi, Christian Jackisch, Keyur Mehta és Gunter von Minckwitz Universitäts-Frauenklinik, Magdeburg; German Breast Group, Neu-Isenburg; Universitäts-Frauenklinik; CHOP GmbH, Frankfurt; SRH-Waldklinikum, Gera; Frauenklinik Henriettenstiftung, Hannover; Universitäts-Frauenklinik, Kiel; Horst-Schmidt Kliniken, Wiesbaden; St Gertrauden Hospital, Berlin; Rot Kreuz Krankenhaus, München; Frauenklinik, Bö blingen; Universitäts-Frauenklinik, Rostock; Universitäts-Frauenklinik, Marburg; Universitäts-Frauenklinik, Halle (Saale); Frauenklinik, Neunkirchen; Universitätsklinik, Göttingen; Frauenklinik, Offenbach, Németország; és Senologiezentrum Ostschweiz, St. Gallen, Svájc. Közlésre benyújtva: 2009. április 8-án; elfogadva: 2009. szeptember 12-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2009. november 9-én jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény elkészítéséhez az Amgen, a Roche és a sanofi-aventis szabad felhasználású ösztöndíjai nyújtottak anyagi támogatást. A közleményt a German Breast Group készítette. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok gyûjtôlinkje a JCO.org internetes oldalon található meg. Levelezési cím: von Minckwitz, MD, PhD, German Breast Group, GBG Forschungs, GmbH Schleussnerstrasse 42, 63263 Neu-Isenburg, Germany; e-mail: Gunter.vonMinckwitz@german breastgroup.de. © 2009 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/10/2801-83/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.23.5101
ÖS S ZEFOGLA LÁ S Célkitûzés Gyulladásos vagy lokálisan elôrehaladott emlôrák esetén a neoadjuváns kemoterápia és az ezt követô mastectomia a választandó kezelés, ilyen esetekben azonban kevésbé tartják haté konynak e terápiás megközelítést, mint az operábilis emlôrák eseteiben. Közleményünkben a GeparTrio vizsgálat gyulladásos emlôrákban (IBC, inflammatory breast cancer; cT4) vagy loká lisan elôrehaladott emlôrákban (LABC, locally advanced breast cancer; cT4a-c vagy cN3; IIIB vagy IIIC stádium) szenvedô résztvevôinek és operábilis emlôrák (OBC, operable breast cancer; cT2-3) miatt kezelt betegeinek prospektív összehasonlítását tesszük közzé. Betegek és módszerek A vizsgálati alanyokat a daganat stádiuma szerint rétegeztük, majd véletlen besorolás alapján hat vagy nyolc ciklusban docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamid (TAC) kombinációval vagy kétcik lusnyi TAC sémával és négyciklusnyi vinorelbin/capecitabin kombinációval kezeltük. A vizsgálat másodlagos célkitûzésének eredményét, azaz a teljes patológiai remisszió (pCR, pathologic complete response; definíció szerint sem az emlôszövetben, sem a nyirokcsomókban nincse nek kimutatható invazív/nem invazív tumorsejtek) stádiumok szerinti gyakoriságával kapcsolatos eredményeket tesszük közzé. Eredmények A tanulmányban összesen 287 IBC-vel (n = 93) vagy LABC-vel (n = 194) diagnosztizált és 1777 OBC-ben szenvedô beteg vett részt. A vizsgálat kezdetén sorrendben a következô jellemzôket állapítottuk meg a háromféle daganattípus által érintett betegekrôl: medián tumorméret 8,0 cm, 7,0 cm, illetve 4,0 cm (p < 0,001); többszörös léziók gyakorisága 31,2%, 27,3%, illetve 19,6% (p < 0,001); nyirokcsomó-érintettség elôfordulási aránya 86,6%, 71,2%, illetve 51,6% (p < 0,001); grade 3 elváltozás gyakorisága 44,4%, 30,4%, illetve 39,9% (p = 0,178); a lobuláris-invazív szövet tani típus elôfordulási aránya 7,5%, 17,5%, illetve 13,3% (p = 0,673); a hormonreceptor-negatív daganatok aránya 38,0%, 20,0%, illetve 36,4% (p = 0,008); a humán növekedési faktor 2-es típusú receptorát expresszáló tumorok aránya 45,1%, 38,9%, illetve 35,7% (p = 0,158). A pCR tekintetében a hatásarány IBC esetén 8,6%-nak, LABC esetén 11,3%-nak, OBC esetén 17,7%nak adódott (p = 0,002); ugyanilyen sorrendben a fizikális vagy ultrahangvizsgálattal kimutatható teljes vagy részleges remisszió tekintetében 71,0%-os, 69,6%-os, illetve 83,4%-os hatásarányt (p < 0,001), míg az emlômegtartó mûtét vonatkozásában 12,9%-os, 33,0%-os, illetve 69,9%-os hatásarányt (p < 0,001) állapítottunk meg. A p-értékek minden esetben az IBC és az LABC együttesének OBC-vel történô összehasonlítására vonatkoznak. A többváltozós elemzés alapján ön magában a tumorstádium nem bizonyult a pCR független elôrejelzôjének (esélyhányados [OR, odds ratio], 1,51; 95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval] 0,88–2,59; p = 0,13). Következtetések A betegek daganatainak kezdeti jellemzôit is figyelembe véve nem mutattunk ki különbséget a neoadjuváns kemoterápiára adott válaszreakció terén a tumorstádium függvényében. J Clin Oncol 28:83–91. © 2009 American Society of Clinical Oncology
72
Gyulladásos vagy lokálisan elôrehaladott emlôrák neoadjuváns kemoterápiája
BEVEZETÉS
BETEGEK ÉS MÓDSZEREK
A lokálisan előrehaladott emlőrák (LABC, locally advanced breast cancer) és a gyulladásos emlőrák (IBC, inflammatory breast cancer) ellátására már jóval az előtt a neoadjuváns (primer vagy preoperatív) kemoterápiát tekintették választandó eljárásnak, hogy e terápiás megközelítést a primer, operábilis emlőrák (OBC, operable breast cancer) eseteiben is alkalmazni kezdték.1–3 Az inoperábilis emlőrák neoadjuváns szisztémás terápiájának célja, hogy a daganat megkisebbítésével növeljék a műtéti kezelés lehetőségét. Jóllehet néhány klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az emlőmegtartó műtét kivitelezhető, illetve a primer inoperábilis emlőrák eseteiben a lokális terjedés és a távoli áttétek kialakulása szempontjából is elfogadható e kezelési mód, és az ilyen betegek jól reagálnak a neoadjuváns kemoterápiára,4–6 az ilyen esetekben ma is a mastectomia végzése számít etalonnak. Az emlőrák eseteinek mintegy 5%-át kitevő IBC klinikai diagnózisa az emlő bőrének rendellenes és kifejezett vörössége, oedemája és esetlegesen a daganat kitapinthatósága alapján állítható fel.7 A neoadjuváns kemoterápia növeli a tumormentes sebszélek kialakításával végrehajtható mastectomia lehetőségének valószínűségét, és csökkenti a lokális kiújulás gyakoriságát.1,8,9 AZ LABC azon emlődaganatok gyűjtőneve, amelyek a kórismézéskor már ráterjednek a bőrre és/vagy a mellkasfalra (az American Joint Committee on Cancer [AJCC] által kidolgozott emlőrákstádium-meghatározási TNM-rendszer szerint cT4a-c vagy IIIB stádium) vagy az azonos oldali infra clavicularis, supraclavicularis vagy a mammaria interna régió ban elhelyezkedő nyirokcsomókra (cN3 vagy IIIC stádium), és amelyeket a mai modern, multimodalis kezelési módok ellenére legalább 50%-kal nagyobb valószínűséggel jellemez távoli kiújulás, mint a koraibb stádiumú emlődaganatokat.10 Mivel mindkét daganattípus incidenciája kicsi, széles körű, multicentrikus, prospektív, véletlen besorolásos vizsgálati adatok alig állnak rendelkezésre e témában. Eltérő biológiai viselkedésük és rossz prognózisuk miatt az adjuváns vagy neoadjuváns kezeléssel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból gyakran kizárják az IBC, illetve az LABC eseteit, éppúgy, ahogy a koraibb stádiumú emlőrákkal diagnosztizált betegeket is. Mivel az antracyclin- és a taxánalapú kemoterápiák az emlőrák ezen stádiumaiban is kifejezetten hatékonyak, a neoadjuváns terápia tanulmányozására irányuló, nagyszámú beteg bevonásával végzett, multicentrikus, véletlen besorolásos GeparTrio vizsgálatban, jól elkülönített betegcsoportokon belüli randomizáció szerint, e kétféle kezelés kapott helyet.11,12 A TAC két ciklusára reagáló, illetve nem reagáló betegeket összevetve nem mutatkozott különbség a hat vagy nyolc ciklusban alkalmazott docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamid (TAC) kombináció, illetve a négyciklusnyi TAC és a négyciklusnyi vinorelbin/capecitabin kombináció hatása között. A vizsgálati protokollban előzetesen rögzített másodlagos célkitűzések egyike az IBC, illetve LABC és az OBC összehasonlítása az említett kezelések hatása tekintetében; az alábbiakban az ezzel kapcsolatos eredményeket tesszük közzé.
A GeparTrio vizsgálat beválasztási kritériumait és felépítését már korábban leírtuk.11,12 Röviden összefoglalva, a következő főbb szempontokat vettük figyelembe a betegválogatáskor: korábban még nem kezelt, egy- vagy kétoldali, szövettani vizsgálattal igazolt primer emlőrák; a tapintható daganat legnagyobb átmérője > 2 cm, > 18 éves életkor, az általános állapotot jellemző Karnofsky-index > 80%; egészséges szívműködés; kielégítő csontvelői, máj- és veseműködés; távoli áttét hiánya. A betegeket a daganat stádiuma szerint két csoportra osztottuk; az egyikbe azok kerültek, akik operábilis emlődaganatának kiterjedése a tapintásos vagy ultrahangvizsgálat alapján elérte vagy meghaladta a 2 cm-t, a bőr vagy az izomszövet érintettsége vagy gyulladásos komponens nélkül (cT2-3), valamint a nyirokcsomók érintettsége nélkül vagy csupán az azonos oldali hónalji nyirokcsomók érintettségével (cN0-2). A másik csoportot azok a betegek alkották, akiknél klinikailag egyértelmű IBC (cT4) vagy LABC állt fenn a bőr vagy az izomszövet klinikai érintettségével (cT4a-c) vagy az infraclavicularis, supraclavicularis vagy mammaria interna régióban elhelyezkedő nyirokcsomók érintettségével (cN3). A véletlen besorolást e két stádiumkategória szerinti rétegzésben hajtottuk végre. A vizsgált kezelést a TAC két ciklusa indította, a következő séma szerint: 75 mg/m2 docetaxel (Taxotere; sanofi-aventis, Berlin, Németország), 50 mg/m2 doxorubicin és 500 mg/m2 cyclophosphamid a háromhetes ciklusok első napján. Ezt követően ultrahangvizsgálattal vagy – ha erre nem volt lehetőség – fizikális vizsgálattal ítéltük meg a tumorválaszt. A részleges vagy teljes remissziót mutató betegeket („reagálók”) újabb randomizációval ugyanezen TAC séma további 4 vagy 6 ciklusával kezeltük. A TAC első két ciklusa után („köztes vagy félidei állapotfelmérés”) tumorválaszt nem mutató vizsgálati alanyokat („nem reagálók”) a TAC újabb 4 ciklusával vagy 4 ciklusnyi vinorelbin/capecitabin kombinációval kezeltük a következő séma szerint: 8 mg/m2 vinorelbin (Navelbine; Pierre Fabre Pharma, Freiburg, Németország) a háromhetes ciklusok 1. és 8. napján, plusz napi két részletre osztva 2000 mg/m2 capecitabin (Xeloda; Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Whylen, Németország) a ciklus 1–14. napján. Ezt követően minden beteg sebészeti kezelésen esett át, ha a daganatot operábilisnak ítéltük. A betegek mindegyike írásbeli beleegyezését adta a vizsgá latban való részvételhez, továbbá minden illetékes etikai bizottság és szabályozó hatóság jóváhagyta a tanulmány elvégzését. A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat legfrissebb revíziójával, a helyes klinikai gyakorlatra vonatkozóan a nemzetközi harmonizációs konferencia keretében elfogadott irányelvekkel (International Conference on Harmonisation – Good Clinical Practice guidelines), valamint az ide vonatkozó helyi jogszabályokkal összhangban folytattuk le. Az alábbiakban bemutatott elemzésünk elsődleges célja a teljes patológiai remisszió (pCR) kezelési csoportokon belüli
www.jco.org
73
Costa és mtsai
Vastagtû-biopszia Kezdeti állapotfelmérés 2×TAC Köztes állapotfelmérés fizikális és képalkotó vizsgálattal a terápiás válasz megítélésére
4×TAC
Reagálók
Nem reagálók
R
R 6×TAC
4×TAC
4×NX
Állapotfelmérés fizikális és képalkotó vizsgálattal a terápiás válasz megítélésére Mûtét és kórszövettani vizsgálat a terápiás válasz megítélésére
1. ábra. A vizsgálat felépítése. R, véletlen besorolás; TAC, docetaxel/doxoru bicin/cyclophosphamid; NX, vinorelbin/capecitabin; 2 3, két ciklus; 4 3, négy ciklus; 6 3, hat ciklus.
gyakoriságának meghatározása volt az IBC és az LABC együttese, illetve az OBC összehasonlításában, mely a GeparTrio vizsgálat másodlagos végpontjainak egyikét képezte. Teljes patológiai remissziót definíció szerint akkor állapítottunk meg, ha a mikroszkópos vizsgálat az eltávolított emlőszöveti és nyirokcsomói minták egyikében sem igazolta életképes reziduális (akár invazív, akár nem invazív) daganatsejtek jelenlétét. Emellett a kezelés hatásairól11 is beszámolunk a regresszió foka (RG regression grade) szerinti csoportosításban, a következők szerint: RG5 (azaz teljes patológiai remisszió), amikor a mikroszkópos vizsgálat az eltávolított emlőszövetés nyirokcsomóminták egyikében sem igazolja életképes reziduális (akár invazív, akár nem invazív) daganatsejtek jelenlétét; RG4, amikor az emlőszövetben nem, az érintett nyirokcsomókban azonban kimutathatók reziduális tumorsejtek; RG3a, amikor az emlőszövetben csak nem invazív (in situ) reziduális daganatsejtek vannak jelen, a nyirokcsomók érintettsége nélkül; RG3b, ami az RG3a kategóriához hasonló, de nyirokcsomói érintettséget jelez; RG2, ami < 5 mm-es fokális invazív tumor jelenlétét jelöli; valamint RG0/1, ami az összes egyéb lehetséges állapot gyűjtőkategóriája (azaz ha nem következik be terápiás válasz vagy 5 mm-t meghaladó, invazív reziduális tumor mutatható ki). Új léziók megjelenése esetén a terápiás választ a 0-ás vagy az 1-es kategóriába soroltuk. A patológiai remissziót helyi szinten vizsgáltuk, a kórszövettani leleteket azonban központilag ellenőrizték a German Breast Group székhelyén, a németországi Neu-Isenburgban. Másodlagos célkitűzésként összevetettük a pCR összesített gyakoriságát, valamint a fizikális vagy ultrahangvizsgálattal értékelt (attól függően, hogy a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból melyik a legmegfelelőbb) teljes,
74
illetve részleges remisszió együttes arányát, továbbá az emlőmegtartó kezelés gyakoriságát az OBC és az LABC plusz IBC összehasonlításában. A teljes klinikai remisszió definíció szerint azt jelentette, hogy a választott vizsgálómódszerrel reziduális daganat nem mutatható ki. Részleges remissziót definíció szerint akkor állapítottunk meg, ha közvetlenül a műtét előtti időszakra az eredeti daganat két legnagyobb, egymásra merőleges átmérőjének összege legalább 50%-kal csökkent. Multifokális vagy multicentrikus elváltozás esetén a legnagyobb átmérőjű lézió alapján ítéltük meg a terápiás választ. A hónalji nyirokcsomók klinikai válaszreakcióját nem vettük figyelembe. Az IBC azon eseteiben, amikor mérhető tumor nem volt jelen, a gyulladt területet vizsgáltuk, és ennek kiterjedését mértük a klinikai értékeléshez. Az emlőmegtartó műtét definíció szerint a tumor, illetve az érintett szegmens vagy kvadráns végeredményben történő kimetszését jelentette, autológ vagy heterológ rekonstrukciós műtét nélkül. Statisztikai elemzés
Az elemzés a GeparTrio vizsgálat összes résztvevőjének adatain alapult. Azokat a betegeket, akik esetében a daganat stádiuma nem volt ismert, illetve azokat, akik nem részesültek kemoterápiában, kizártuk az elemzésből. Azokat, akik esetében a terápiás válaszról nem volt információnk, nem reagálóknak tekintettük, míg abban az esetben, ha a sebészeti kezelésről nem állt rendelkezésre adat, úgy vettük, hogy mastectomia történt. Leíró statisztikai elemzést végeztünk. Az egyes tumorstádiumokat, az IBCvel és az LABC-vel diagnosztizált betegeket, illetve e két betegcsoport együttesét és az OBC-ben szenvedő vizsgálati alanyokat Pearson-féle kétoldalú x2-próbával vagy Fisherféle egzakt próbával hasonlítottuk össze. Bináris egy- és többváltozós logisztikus regressziószámítást végeztünk, amelybe először csak az IBC és az LABC eseteit vontuk be, majd második lépésben az összes beteg adatait feldolgoztuk. A szignifikanciaszintet minden esetben a = 0,05 értékben állapítottuk meg. EREDMÉNYEK
A 2002 augusztusától 2005 júniusáig tartó betegválogatás során 88 németországi központban összesen 2090 beteget vontunk be a GeparTrio tanulmányba. Közülük 26 beteget kizárunk az elemzésből, mert vagy nem részesültek neoadjuváns kemoterápiában, vagy dokumentációjukból nem derült ki a daganat kezdetkori stádiuma. Az elemzésben feldolgozott betegcsoport létszáma így 2064 főt tett ki (93nál IBC, 194-nél LABC, 1777-nél OBC állt fenn). A TAC és a vinorelbin/capecitabin ciklusainak száma mediánértékben hasonló a három csoportban. A sebészeti beavatkozással kapcsolatban az összes beteg 95,7%-ról, a szövettani vizsgálattal megítélt terápiás választ illetően a vizsgálati alanyok 96,1%-áról állt rendelkezésre adat (1. ábra).
Journal of Clinical Oncology
Gyulladásos vagy lokálisan elôrehaladott emlôrák neoadjuváns kemoterápiája
1. táblázat. A három csoportra osztott teljes betegpopuláció kezdeti jellemzôi IBC (n = 93) LABC (n = 194) OBC (n = 1,777)
Jellemzô
No.
%
No.
%
No.
%
Az LABC és az IBC Az OBC és az LABC + IBC összehasonlítására összehasonlítására vonatkozó p-érték vonatkozó p-érték
Életkor, év Mediánérték 53 53 49 0,900 Tartomány 29–78 29–80 23–80 < 40 11 11,8 23 12,6 329 18,6 40– < 50 26 28,0 55 30,1 601 34,0 50– < 60 28 30,1 60 32,8 488 27,6 60 28 30,1 56 30,6 359 20,3 0,997 Menopauzális státus Premenopauza 32 34,4 79 40,7 919 51,9 Perimenopauza vagy posztmenopauza 61 65,6 115 59,3 852 48,1 0,4 Nem ismert 0 0 6 Tumorméret, mm Tapintás alapján < 0,001 Mediánérték 80 70 40 Tartomány 20–330 10–280 10–302 Ultrahangvizsgálat alapján 0,266 Mediánérték 35 37 29 Tartomány 12–300 20–250 8–345 Tumorméret tapintás alapján, cm 0,0–1,9 0 0 3 1,6 9 0,5 2,0–3,0 9 9,9 23 12,0 645 36,6 3,1–4,0 5 5,5 19 9,9 383 21,7 4,1–5,0 10 11,0 28 14,6 302 17,1 > 5,0 67 73,6 119 62,0 425 24,1 0,359 Nem ismert 2 2 13 Tumorméret ultrahangvizsgálat alapján, cm 0,0–1,9 6 8,1 10 6,0 135 7,9 2,0–3,0 25 33,8 53 31,9 878 51,3 3,1–4,0 15 20,3 38 22,9 429 25,1 4,1–5,0 7 9,5 25 15,1 157 9,2 > 5,0 21 28,4 40 24,1 107 6,3 0,714 Nem ismert 19 28 67 Multicentrikus/multifokális jelleg Egyetlen lézió 64 68,8 141 72,7 1430 80,5 Multifokális 22 23,7 33 17,0 138 7,8 Multicentrikus 7 7,5 20 10,3 209 11,8 0,350 Bilaterális 4 4,3 10 5,2 52 2,9 0,576 Nyirokcsomóstátus cN0 12 13,3 52 28,7 831 48,4 cN1 56 62,2 92 50,8 841 49,0 cN2 13 14,4 18 9,9 45 2,6 cN3 9 10,0 19 10,5 0 0 0,036 Nem ismert 3 13 60 Tumor szövettani stádiuma I 1 1,2 6 3,7 65 4,2 II 44 54,3 106 65,8 863 55,9 III 36 44,4 49 30,4 615 39,9 0,070 Nem ismert 12 33 234 Daganattípus Invazív ductalis 78 83,9 141 72,7 1394 78,5 Invazív lobuláris 7 7,5 34 17,5 236 13,3 Egyéb 8 8,6 19 9,8 145 8,2 0,063 Nem ismert 0 0 2 Receptorstátus* ER- és PgR-pozitív 39 49,4 107 64,8 749 48,7 ER-pozitív/PgR-negatív vagy nem ismert 5 6,3 21 12,7 172 11,2 ER-negatív vagy nem ismert/PgR-pozitív 5 6,3 4 2,4 57 3,7 ER-és PgR-negatív 30 38,0 33 20,0 559 36,4 0,004 Nem ismert 14 29 240 HER2-státus Negatív 39 54,9 96 61,1 878 64,3 Pozitív 32 45,1 61 38,9 488 35,7 0,386 Nem ismert 22 37 411
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001 0,345
< 0,001
0,178
0,673
0,008
0,158
Rövidítések: IBC, gyulladásos emlôrák; LABC, lokálisan elôrehaladott emlôrák; OBC, operábilis emlôrák; ER, ösztrogén-receptor; PgR, progeszteron-receptor; HER2, a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptora. *Az ER–/PgR-negatív státus definíció szerint a következôt jelentette: az adott receptor kimutatására specifikus vizsgálat során a sejtek < 10%-a festôdik vagy az intenzitást és a mennyiséget jellemzô pontszám < 3 (12 fokozatú skálán).
www.jco.org
75
Costa és mtsai
típusú receptora) státusa alapján nem mutattunk ki statisztikailag szignifikáns különbséget a csoportok között.
2. táblázat. CONSORT-adatok
Betegek száma
A daganat stádiuma szerint* Jellemzô
Összesen IBC
LABC
Igazoltan beválasztható 2090 Megkezdett TAC-kezelés 2072 Kizárás oka Beleegyezô nyilatkozat visszavonása 18 Ismeretlen tumorstádium 8 Véletlen besorolás Összesen 2064 93 194 TAC 3 6 kezelésre reagál 30 58 TAC 3 8 kezelésre reagál 29 54 TAC 3 6 kezelésre nem reagál 17 41 TAC/NX kezelésre nem reagál 13 36 Nem került véletlen besorolásra 4 5 Megkapott kezelési ciklusok száma TAC Átlagérték 5,95 6,18 SD 1,73 1,39 NX Átlagérték 3,96 3,25 SD 1,11 1,52 Mûtét típusa Ismert 83 185 Az összbetegszám %-a 89,2 95,4 Nem ismert 32 Szem elôl tévesztettük 41 Nem történt mûtéti kezelés 18 A patológiai válaszreakció értékelése 87 181 Az összbetegszám %-a 93,5 93,3 Nem történt mûtéti kezelés 18 Szem elôl tévesztettük 41 Nem ismert 23
OBC
1777 614 600 260 252 51
6,25 1,47 2,67 0,98 1706 96,0
1714 96,5
Rövidítések: IBC, gyulladásos emlôrák; LABC, lokálisan elôrehaladott emlôrák; OBC, operábilis emlôrák; TAC, docetaxel/doxorubicin/cyclo phosphamid; NX, vinorelbin/capecitabin. *Az elemzésben szereplô betegekre vonatkozóan.
A betegek jellemzőit az 1. táblázatban, a CONSORT adatokat a 2. táblázatban tüntettük fel. A fizikális vizsgálat alapján az IBC-ben szenvedő betegeket nagyobb medián tumorméret jellemezte, az ultrahangvizsgálat azonban nem jelzett ilyen különbséget. Ugyanezen betegcsoportban gyakoribb volt a nyirokcsomók érintettsége és a daganat negatív hormonreceptor-státusa, mint a cT4a-c vagy cN3 stádiumú tumort hordozó betegek körében. Az OBC-vel diagnosztizált betegekkel összevetve, az IBC vagy LABC miatt kezelt betegeket idősebb életkor, a posztmenopauzában lévők nagyobb aránya, a fizikális és az ultrahangvizsgálattal alapján nagyobb tumorméret és a multicentrikus elváltozás ritkább előfordulási gyakorisága, ugyanakkor kiterjedtebb nyirokcsomói érintettség és hormonreceptor-pozitivitás jellemezte. A daganat szövettani stádiuma, szövettani típusa és HER2- (human growth factor receptor 2, a humán növekedési faktor 2-es
76
Terápiás válasz
A pCR összesített gyakorisága tekintetében nem volt szignifikáns különbség az IBC-vel és az LABC-vel diagnosztizált betegek között (8,6% vs. 11,3%; esélyhányados [OR, odds ratio], 1,359; 95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval], 0,581–3,175; p = 0,542), e két csoportban együtt viszont szignifikánsan kisebbnek bizonyult a pCR gyakorisága, mint az OBC miatt kezelt betegek körében (10,5% vs. 17,7%; OR, 1,839; 95% CI, 1,236–2,736; p = 0,002). Az IBC csoportjában 17,2%-ot, az LABC csoportjában 13,8%-ot, az OBC csoportjában 23,6%-ot tett ki azok aránya, akiknél sem az emlőszövetben, sem a nyirokcsomókban nem mutattunk ki invazív reziduális daganatot (3. táblázat). Azon IBC-ben szenvedő betegek körében, akiknél a köztes állapotfelméréskor terápiás választ mutattunk ki, nem nyilvánult meg szignifikáns különbség a pCR gyakoriságában a félidőben végzett értékelés alkalmával nem reagálónak talált betegekkel összevetve (10,2% vs. 6,7%; OR, 1,585; 95% CI, 0,300–8,373; p = 0,712). Az IBC-ben szenvedő és félidőben terápiás választ mutató betegek körében nem szignifikánsan, de trendszerűen nagyobbnak találtuk a pCR gyakoriságát a TAC nyolc ciklusán átesők körében, mint a mindössze 6 kezelési ciklusban részesülők alcsoportjában (17,2% vs. 3,3%; OR, 6,042; 95% CI, 0,660–55,301; p = 0,103). AZ LABC miatt kezelt betegek körében a félidőben terápiás választ mutatók alcsoportjában szignifikánsan nagyobbnak találtuk a pCR gyakoriságát, mint a köztes értékeléskor nem reagálónak ítélt alcsoportban (17,9% vs. 2,6%; OR, 8,152; 95% CI, 1,846–35,998; p < 0,001). Az LABC-vel diagnosztizált betegek körében a kezelési ágak között nem mutattunk ki szignifikáns különbséget a félidőben végzett értékeléskor reagálónak, illetve nem reagálónak talált résztvevők összehasonlításakor (4. táblázat). Többváltozós elemzést végeztünk annak felderítésére, milyen klinikai markerek jelzik előre a teljes patológiai remissziót az IBC-ben vagy LABC-ben szenvedő betegek körében, illetve a teljes vizsgált populációban. Az IBC-vel vagy LABC-vel diagnosztizált betegek körében a daganat szövettani stádiuma bizonyult a pCR egyelten statisztikai lag független jelzőjének; a daganat receptorstátusa épp csak nem érte el a szignifikancia határértékét. Ha az összes vizsgált beteget bevontuk a modellbe, a fiatal életkor, a nem lobuláris szövettani típus, a grade 3 szövettani stádium és a hormonereceptor-negativitás mind a pCR független jelzőinek bizonyultak. Önmagában a tumorstádium nem volt szignifikáns független előrejelző tényező (5. és 6. táblázat). A teljes és a részleges remisszió ultrahang- vagy fizikális vizsgálattal, közvetlenül a műtét előtt megítélt gyakorisága az IBC-ben szenvedő betegek körében 71,0%-nak, az LABCvel diagnosztizált betegek esetében 69,6%-nak adódott (OR,
Journal of Clinical Oncology
Gyulladásos vagy lokálisan elôrehaladott emlôrák neoadjuváns kemoterápiája
3. táblázat. Terápiás válasz tumorstádiumok szerint IBC LABC OBC (n = 93) (n = 194) (n = 1777) Jellemzô No. % No. % No. %
Az LABC és az IBC összehasonlítására vonatkozó p-érték
Szöveti válaszreakció értékelése RG 5 (ypT0, ypN0) 8 8,6 22 11,3 314 17,7 0,542 RG 4 (ypT0, ypN+) 5 5,4 3 1,5 31 1,7 RG 3a (ypTis, ypN0) 3 3,2 2 1,0 74 4,2 RG 3b (ypTis, ypN+) 3 3,2 1 0,5 19 1,1 RG 0–2 68 73,1 153 78,9 1276 71,8 Nincs adat 6 6,5 13 6,7 63 3,5 Klinikai válaszreakció ultrahangvizsgálat vagy tapintás alapján Teljes remisszió 18 19,4 38 19,6 650 36,6 Részleges remisszió 48 51,6 97 50,0 832 46,8 0,811* Nincs változás 14 15,1 36 18,6 156 8,8 Progresszió 6 6,5 6 3,1 26 1,5 Nincs adat 7 7,5 17 8,8 113 6,4 Sebészeti kimenetel Emlômegtartó mûtét 12 12,9 64 33,0 1243 69,9 0,001 Tumor kimetszése 5 5,4 19 9,8 373 21,0 Az érintett szegmens kimetszése 6 6,5 26 13,4 619 34,8 Az érintett kvadráns kimetszése 1 1,1 19 9,8 251 14,1 Mastectomia 71 76,3 121 62,4 463 26,1 Mûtét jellege ismeretlen 3 3,2 0 0,0 23 1,3 Nem történt mûtéti kezelés 1 1,1 7 3,6 9 0,5 Szem elôl tévesztettük 6 6,5 2 1,0 39 2,2
Az OBC és az LABC + IBC összehasonlítására vonatkozó p-érték
0,002
< 0,001
< 0,001
Rövidítések: IBC, gyulladásos emlôrák; LABC, lokálisan elôrehaladott emlôrák; OBC, operábilis emlôrák; RG, a regresszió mértéke. *A teljes és a részleges remisszió együttesére vonatkozó p-érték.
1,068; 95% CI, 0,621–1,838; p = 0,891), míg a két csoportban együttesen 70,0%-nak bizonyult, ami szignifikánsan elmaradt az OBC miatt kezelt betegek körében tapasztalt 83,4%-os hatásaránytól (OR, 2,193; 95% CI, 1,621–2,849; p < 0,001). Sebészeti kimenetel
Tizenhét betegnél nem került sor sebészeti beavatkozásra (IBC, n = 1; LABC, n = 7; OBC, n = 9), melyet a beteg ez irányú kifejezett kérése (n = 6), a neoadjuváns kezelés alatti elhalálozás (a kezeléssel összefüggésben 6 esetben; a daganat progressziója miatt két esetben) vagy a tumor progressziója (OBC, n = 1; LABC, n = 1) indokolt, illetve egy esetben az eredeti szövettani dokumentáció szerint nem volt jelen invazív malignus elváltozás. További 26 betegről nem derült ki, milyen jellegű sebészeti beavatkozáson estek át, míg 47 beteget szem elől tévesztettünk a követés során (3. táblázat). Emlőmegtartó műtéten az IBC-ben szenvedők 12,9%-a, az LABC-ben szenvedők 33%-a esett át (OR, 3,129;95% CI, 1,581–6,194; p = 0,001). E két csoportban együttesen 26,5%ot tett ki az emlőmegtartó műtéten átesettek aránya, míg az OBC-vel diagnosztizált betegek esetében ugyanez 69,9%-nak adódott (OR, 6,451; 95% CI, 4,878–8,547; p < 0,001). Azon 13 IBC-beteg közül, akik daganata teljes patológiai remisszióba került, 8 főnél (61,5%) végeztünk emlőmegtartó műtétet.
www.jco.org
MEGBESZÉLÉS
Tudomásunk szerint az IBC-vel és az LABC-vel kapcsolatban mindeddig ez a legnagyobb esetszámú, prospektíven tervezett elemzés, amelyhez az említett két betegcsoport a neoadjuváns kemoterápia egy véletlen besorolásos klinikai vizsgálatának egyik alcsoportjaként részesült kezelésben. Összesen 93 IBC-ben és 194 LABC-ben szenvedő beteg kapta ugyanazt az antracyclin- és taxánalapú kemoterápiát (TAC), mint az OBC-vel diagnosztizált 1777 beteg. A nagy betegszám lehetővé tette, hogy összehasonlítsuk az IBC és az LABC alcsoportját, illetve e kettő együttesét az OBC-ben szenvedők csoportjával. A kórisme felállításakor a betegek életkora, a daganat mérete, a nyirokcsomóérintettség és a hormonreceptor-státus tekintetében a három betegcsoport eltért egymástól. Noha az IBC és az LABC csoportját összevetve nem mutattunk ki statisztikailag szignifikáns különbséget a pCR gyakorisága terén, a két csoportban együttesen kisebbnek bizonyult a pCR aránya, mint az OBC-vel diagnosztizált betegek körében. Mindazonáltal, a különféle kezdeti kockázati tényezőket magában foglaló többváltozós elemzés rámutatott, hogy önmagában a daganat stádiuma nem független jelzője a teljes patológiai remissziónak, így tehát az eltérő pCR-
77
Costa és mtsai
gyakoriság valószínűleg a daganatok jellemzőinek – például a szövettani stádium vagy a hormonreceptor-státus – heterogenitásából adódik. Mindmáig kevés olyan vizsgálat lelhető fel az irodalomban, amelyben prospektív módon és széles körben vizsgálták az IBC vagy az LABC neoadjuváns kezelését. A szisztémás neoadjuváns terápia egy nemzetközi, több központú vizsgálatában IBC-ben, illetve LABC-ben szenvedő betegek egy 448 fős populációjában kimutatták, hogy a dózisintenzív epirubicin–cyclophosphamid kezelés nem hatékonyabb a standard epirubicin–cyclophosphamid–fluorouracil kombinációnál; a pCR gyakorisága a kétféle kezelés ágán 14%-nak, illetve 10%-nak adódott.13 A Southern Italy Cooperative Oncology Group (SICOG) III. stádiumú emlőrákban szenvedő betegek egy 200 fős csoportjában hasonlította össze a hetenkénti cisplatin–epirubicin–paclitaxel (PET) és a háromhetenkénti epirubicin–paclitaxel (ET) kezelést. Az emlő és a hónalj területén együttesen igazolható teljes patológiai remisszió aránya a PET-ágon 16%-nak, az ET-ágon 6%-nak bizonyult (p = 0,02). A PET ET-hez viszonyított nagyobb hatékonysága csak az ösztrogénreceptor-negatív (27,5 vs. 5,4%; p = 0,026) és a HER2-pozitív (31% vs. 5%; p = 0,037) tumorok esetében nyilvánult meg. Mediánértékben 39 hónapos követés után 70 betegnél jelentkezett progresszió vagy relapszus (PET, n = 32; ET, n = 38).14 A Southwestern Oncology Group SWOG 0012 jelzésű vizsgálatának előze-
tes eredményeit az IBC vagy LABC miatt beválasztott és véletlen besorolásra került 372 beteg közül 265 fő adatainak feldolgozása alapján tették közzé. A kezelés az egyik ágon hagyományos dózisú doxorubicin/cyclophosphamid- és ezt követő, hetenkénti paclitaxel-terápiából tevődött össze, míg a másik ágon heti 24 mg/m2 doxorubicin és napi 60 mg/ m2 cyclophosphamid, szupportív növekedésifaktor-kezelés, majd hetenkénti standard paclitaxel-kezelés ismétlődött. Az ismétlődő séma hatására a pCR gyakorisága 19%-ról 31%ra nőtt.15 Az eredmények végső elemzésének eredményét még nem tették közzé. Ami az egy központban szerzett legszélesebb körű tapasztalatokat illeti, az M. D. Anderson Cancer Center munkatársai 240 olyan IBC-ben szenvedő beteget vizsgáltak meg, akik a neoadjuváns kezeléssel kapcsolatos hat különböző, válogatás nélküli vizsgálatban vettek részt (a korábbiakban 5-fluorouracil–doxorubicin– cyclophosphamid kombinációt [FAC; n = 178], a későbbiekben FAC-t és ezt követő paclitaxel-kezelést [n = 78] alkalmaztak). Az ösztrogénreceptor-negatív esetekben a paclitaxellel kiegészített FAC-terápia jobb kimenetelt biztosított.16 Mindazonáltal, a fent említett vizsgálatok egyikében sem került sor az LABC és az OBC közvetlen összehasonlítására. Az általunk végzett tanulmány elsőként szolgáltat közvetlen bizonyítékot arra nézve, hogy az emlőrák minden stádiumában hasonló terápiás válasz nyilvánul meg.
4. táblázat. Az IBC, illetve LABC miatt kezelt betegek szöveti válaszreakciója a véletlen besorolásnak megfelelô kezelés szerinti bontásban
A köztes állapotfelméréskor reagálónak ítélt betegek véletlen besorolás szerinti kezelése
TAC 3 6 TAC 3 8 Szöveti válaszreakció No. % No. %
A köztes állapotfelméréskor nem reagálónak ítélt betegek véletlen besorolás szerinti kezelése A TAC 3 6 és a TAC 3 8 TAC 3 6 TAC/NX összehasonlítására vonatkozó p-érték No. % No. %
IBC* Összesen 30 100 29 100 17 100 13 100 RG 5 (ypT0, ypN0) 1 3,30 5 17,20 1 5,90 1 7,70 RG 4 (ypT0, ypN+) 1 3,30 2 6,90 0,103† 2 11,80 0 0,00 RG 3a (ypTis, ypN-) 2 6,70 1 3,40 0 0,00 0 0,00 RG 3b (ypTis, ypN+) 0 0,00 0 0,00 3 17,60 0 0,00 RG 0-2 24 80,00 20 69,10 10 58,80 12 92,30 Nincs adat 2 6,70 1 3,40 1 5,90 0 0,00 LABC* Összesen 58 100 54 100 41 100 36 100 RG 5 (ypT0, ypN0) 10 17,20 10 18,50 1 2,40 1 2,80 RG 4 (ypT0, ypN+) 2 3,50 1 1,90 1,000† 0 0,00 0 0,00 RG 3a (ypTis, ypN-) 1 1,70 0 0,00 1 2,40 0 0,00 RG 3b (ypTis, ypN+) 0 0,00 1 1,90 0 0,00 0 0,00 RG 0-2 42 0 38 70,30 36 87,90 33 91,60 Nincs adat 3 5,20 4 7,40 3 7,30 2 5,60
A TAC 3 6 és a TAC/NX összehasonlítására vonatkozó p-érték
1,000†
1,000†
Rövidítések: IBC, gyulladásos emlôrák; LABC, lokálisan elôrehaladott emlôrák; OBC, operábilis emlôrák; TAC, docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamid; 6 3 TAC, TAC 6 ciklusban; 8 3 TAC, TAC 8 ciklusban; NX, vinorelbin/capecitabin. *Az IBC alcsoportjában 4, az LABC alcsoportjában 5 betegnél még a véletlen besorolást megelôzôen felfüggesztettük a terápiát a daganat progressziója vagy nemkívánatos hatások miatt. †A regressziót leíró 4. + 5. kategória (RG, regression grade) együttesére vonatkozó p-érték.
78
Journal of Clinical Oncology
Gyulladásos vagy lokálisan elôrehaladott emlôrák neoadjuváns kemoterápiája
5. táblázat. A kezdeti jellemzôkön alapuló többváltozós elemzés az IBC és az LABC miatt kezelt betegek körében várható pCR-gyakoriság elôrejelzésére
Szöveti válaszreakció értékelése
Nincs pCR Jellemzô
No.
pCR %
No.
%
Egyváltozós elemzés, p-érték
Többváltozós elemzés (n = 169) Esélyhányados
95% CI
Életkor, év < 50 99 86,1 16 13,9 0,117 1,634 0,582–4,595 > 50 158 91,9 14 8,1 1,00 Tumorstádium LABC 172 88,7 22 11,3 2,732 0,822–9,091 IBC 85 91,4 8 8,6 0,478 1,00 Szövettani típus Invazív ductalis vagy egyéb 221 89,8 25 80,6 0,694 1,234 0,229–6,643 Invazív lobuláris 26 83,9 5 50,0 1,00 Nincs adat 10 100,0 Szövettani stádium 1 vagy 2 146 93,0 11 7,0 1,00 3 72 84,7 13 15,3 0,039 3,709 1,266–10,87 Nincs adat 39 86,7 6 Nyirokcsomóstátus Negatív 56 88,9 7 11,1 0,969 1,00 Pozitív 184 88,9 23 11,1 0,572 0,145–2,256 Nincs adat 16 0 ER- és/vagy PgR-státus Pozitív 170 93,9 11 6,1 1,00 Negatív 49 77,8 14 22,2 < 0,001 3,027 0,994–9217 Nincs adat 38 5 HER2-státus Negatív 120 88,9 15 11,1 0,867 1,469 0,500–4,312 Pozitív 82 88,2 11 11,8 1,00 Nincs adat 55 4
p-érték
0,351
0,097
0,807
0,017
0,425
0,051
0,484
Rövidítések: IBC, gyulladásos emlôrák; LABC, lokálisan elôrehaladott emlôrák; pCR, teljes patológiai remisszió; ER, ösztrogénreceptor; PgR, progeszteronrecep tor; HER2, a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptora, CI, megbízhatósági tartomány.
Az LABC-ben szenvedő és a köztes állapotfelméréskor terápiás választ mutató betegek körében nagyobbnak találtuk a pCR gyakoriságát, mint a félidőben nem reagálók esetében. Ez összhangban áll a vizsgálat összesített eredményével,11,12 és több újabb megfigyeléssel is.17 Az IBC miatt kezelt és félidőben reagálónak ítélt betegek alcsoportjában a TAC 6 ciklusa után tapasztalt kis pCR-gyakoriság a kis betegszám miatt ellentmondásosnak tűnik. A sebészeti beavatkozás tumorstádiumok szerinti kimenetele két fontos tényre világít rá. Elsőként arra, hogy az IBC-vel, illetve LABC-vel diagnosztizált betegek között mindössze 8-an (2,8%) voltak olyanok, akiknél nem került sor sebészeti kezelésre a neoadjuváns terápia után. Ennek hátterében csupán 3 esetben állt a daganat progressziója, ami azt mutatja, hogy az egyidejű antracyclin- és taxánalapú neoadjuváns kemoterápia hatására az ilyen stádiumú emlődaganatok többsége operálhatóvá válik. Másodsorban szólnunk kell arról, hogy – ellentétben a Németországban érvényben lévő irányelvekkel, amelyek ilyen esetekben az emlőeltávolítást részesítik előnyben – az IBC miatt kezelt betegek 12,9%-ánál és az LABC-vel diagnosztizált betegek 33,0%-ánál emlőmegtartó műtétet
www.jco.org
végeztünk. A beavatkozást végző sebészek megállapították, hogy az emlőmegtartó műtéten átesett betegek mindegyikénél egyértelműen remisszió következett be, amit a klinikai vizsgálat mellett képalkotó eljárások is alátámasztottak. Megfigyeléseink azt jelzik, hogy a neoadjuváns terápia utáni daganatkiterjedés valóban lehetővé tette a konzervatív sebészeti kezelést, hiszen az IBC-vel diagnosztizált és teljes patológiai remissziót mutató betegek közel kétharmadánál emlőmegtartó műtétre került sor. Ez összhangban áll az OBC ellátására vonatkozó aktuális ajánlásokkal, amelyek szerint bármilyen tapintható vagy képalkotó vizsgálattal kimutatott reziduális léziót az új, posztterápiás sebszélekkel együtt el kell távolítani, nem szükséges azonban a teljes kezdeti tumortérfogat kimetszése, ha a daganat méretének csökkenése detektálható.18,19 Megjegyzendő ugyanakkor, hogy az így ellátott betegekkel kapcsolatban ma még nincsenek információink a hosszú távú kimenetelről. Az általunk vizsgált betegcsoport előzetes követési adatai bizonyos mértékig bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy jól meghatározott esetekben a T4 stádiumú daganatot hordozó betegeknél is indokolt lehet az emlőmegtartó műtét végzése (például kisfokú bőrérintettséggel kísért, nem
79
Costa és mtsai
6. táblázat. A kezdeti jellemzôkön alapuló többváltozós elemzés a teljes betegpopulációban várható pCR-gyakoriság elôrejelzésére
Szöveti válaszreakció értékelése
Nincs pCR Jellemzô
No.
pCR %
No.
%
Egyváltozós elemzés, p-érték
Többváltozós elemzés (n = 1223) Esélyhányados
95% CI
Életkor, év < 50 837 79,9 211 20,1 < 0,001 1,498 1,088–2,062 > 50 889 86,82 135 13,18 1,00 Tumorstádium OBC 1463 82,3 314 17,7 0,008 1,510 0,881–2,588 LABC+IBC 257 89,5 30 10,5 1,00 Nincs adat 6 2 Szövettani típus Invazív ductalis vagy egyéb 1465 81,9 323 18,1 < 0 ,001 2,251 1,130–4,484 Invazív lobuláris 255 92,1 22 7,9 1,00 Nincs adat 6 1 Szövettani stádium 1 vagy 2 961 88,6 124 11,4 1,00 3 525 74,8 177 25,2 < 0,001 1,741 1,254–2,417 Nincs adat 240 45 Nyirokcsomóstátus Negatív 737 82,3 159 17,7 0,441 1,106 0,803–1,523 Pozitív 918 83,9 176 16,1 1,00 Nincs adat 71 11 ER- és PgR-státus Pozitív 1075 92,7 85 7,3 1,00 Negatív 411 66,1 211 33,9 < 0,001 5,0446 3,597–7,079 Nincs adat 240 50 HER2-státus Negatív 833 82,0 183 18,0 0,592 1,016 0,729–1,416 Pozitív 485 83,0 99 17,0 1,00 Nincs adat 408 64
p-érték
0,013
0,134
0,021
0,001
0,537
< 0,001
0,928
Rövidítések: pCR, teljes patológiai remisszió; OBC, operábilis emlôrák; LABC, lokálisan elôrehaladott emlôrák; IBC, gyulladásos emlôrák; ER, ösztrogén-recep tor; PgR, progeszteron-receptor; HER2, a humán epidermalis növekedési faktor 2-es típusú receptora; CI, megbízhatósági tartomány. *Megjegyzendô, hogy hasonló eredményekre jutottunk az egyváltozós elemzésben is, függetlenül attól, hogy mind a 2072 beteg vagy csak a többváltozós elemzésben szereplô 1233 vizsgálati alany adatát dolgoztuk fel.
gyulladásos jellegű emlődaganatok esetében). Shen és munkatársai20 szerint e terápiás megközelítést a lokoregionális kiújulás viszonylag kis gyakorisága kíséri. Ma az IBC-ben szenvedő és a neoadjuváns kemoterápia hatására a hónalji nyirokcsomók pozitivitásából nyirokcsomó-negativitásba átforduló betegek esetében elképzelhető az emlőmegtartó műtét, mivel ilyen esetekben e megközelítést kitűnő ötéves relapszusmentes túlélési arány jellemzi (78,6%, szemben a neoadjuváns kemoterápia után is megmaradó nyirokcsomópozitivitásra jellemző 25,4%-os aránnyal).21 A teljes patológiai remisszióba kerülő betegek aránya és ezt követően a relapszusmentes túlélés esetlegesen még tovább javulhat, ha az olyan célzottan ható gyógyszerek, mint a trastuzumab, a lapatinib vagy a bevacizumab is helyet kapnak neoadjuváns ellátásban.17,22–24 Vizsgálatunk erőssége az elemzés előre tervezett jellege, a betegkiválasztás előzetesen rögzített kritériumok szerinti végrehajtása és a primer operábilis emlőrák ellátásában alkalmazotthoz hasonló, harmadik generációs antracyclin- és taxánalapú séma szerinti kezelés. A végpon-
80
tokat egységesen határoztuk meg, és a nagy betegszám lehetővé teszi, hogy megbízható következtetéseket vonjunk le az IBC és az LABC, illetve a két csoport együttese és az OBC összehasonlítására vonatkozóan. Elemzésünk gyengeségei közé tartozik a hiányzó adatok ténye, különösen ami a receptormeghatározást illeti; a sebészeti kezeléssel kapcsolatos döntéshozatallal kapcsolatos információk hiánya; a véletlen hibával mért magyarázó változók hatásainak esetleges alulbecslése; a nehezen mérhető tumorstádium figyelembevétele a tumor-grade és a receptorstátus helyett, valamint a még folyamatban lévő hosszú távú követéssel kapcsolatos információk hiánya. Egyelőre csak a pCR-re mint helyettesítő végpontra támaszkodhatunk, kimutatták ugyanis, hogy az IBC és az LABC eseteiben a pCR korrelál a betegség hosszú távú kimenetelével.8,21,25 Következtetésként levonható tehát, hogy a vizsgálati adataink arra utalnak, hogy a neoadjuváns kemoterápiára adott válaszreakció nem tér el szignifikánsan IBC és LABC
Journal of Clinical Oncology
Gyulladásos vagy lokálisan elôrehaladott emlôrák neoadjuváns kemoterápiája
esetén az OBC eseteire jellemzőtől, ezek a tumorstádiumok is bevonhatók tehát a neoadjuváns szisztémás kemoterápiával kapcsolatos klinikai vizsgálatokba. További kutatást igényel annak felderítése, mely alcsoportokban biztosíthat már a kevésbé drasztikus műtéti kezelés is kielégítően eredményes lokális kezelést anélkül, hogy rontaná a hosszú távú kimenetelt. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETôSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZôK
Noha minden szerző kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzők vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetősége. Az „U” jelzéssel minősített kapcsolatban a szerző nem részesült díjazásban, a „C” jelzés pedig a szerző díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzőknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezető pozíció: N/A Szaktanács adó: Jens Huober, sanofi-aventis (C); Christoph Thomssen, sanofi-aventis (U), Pierre-Fabre (C), Hoffmann-La Roche (C), Amgen (C) Részvényes: N/A Díjazás: Serban Dan Costa, sanofi-aventis; Sibylle Loibl, sanofi-aventis, Roche, Amgen; Manfred Kaufmann, sanofi-aventis, Pfizer, Astra Zeneca, Novartis, GlaxoSmithKline, Roche Pharma; Jörn Hilfrich, Roche, Amgen, sanofi-aventis; Jens Huober, Roche, sanofi-aventis; Holger Eidtmann, Roche, Amgen, sanofiaventis; Andreas du Bois, Roche; Jens-Uwe Blohmer, Roche, sanofi-aventis, Amgen; Beyhan Ataseven, Roche, sanofiaventis; Erich Weiss, Novartis; Hans Tesch, Roche, sanofiaventis; Christoph Thomssen, sanofi-aventis, Pierre-Fabre, Hoffmann-La Roche, Amgen; Christian Jackisch, Roche; Gunter von Minckwitz, sanofi-aventis, Roche, Amgen Kutatási támogatás: Andreas du Bois, Roche; Christoph Thomssen, sanofi-aventis, Hoffmann-La Roche; Gunter von HIVATKOZÁSOK 1. Kaufmann M, Hortobagyi GN, Goldhirsch A, et al: Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: An update. J Clin Oncol 24:1940-1949, 2006 2. Chia S, Swain SM, Byrd DR, et al: Locally advanced and inflammatory breast cancer. J Clin Oncol 26:786-790, 2008 3. Cristofanilli M, Valero V, Buzdar AU, et al: Inflammatory breast cancer (IBC) and patterns of recurrence: Understanding the biology of a unique disease. Cancer 110:1436-1444, 2007 4. Beriwal S, Schwartz GF, Komarnicky L, et al: Breast-conserving therapy after neoadju vant chemotherapy: Long-term results. Breast J 12:159-164, 2006 5. Clark J, Rosenman J, Cance W, et al: Exten ding the indications for breast-conserving treatment
www.jco.org
Minckwitz, sanofi-aventis, Roche, Amgen Szakvélemény: N/A Egyéb: Christoph Thomssen, sanofi-aventis, Amgen A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ
A vizsgálat ötlete és megtervezése: Serban Dan Costa, Sibylle Loibl, Manfred Kaufmann, Andreas du Bois, Beyhan Ataseven, Gunter von Minckwitz A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondosko dott: Serban Dan Costa, Sibylle Loibl, Manfred Kaufmann, Dirk-Michael Zahm, Jörn Hilfrich, Jens Huober, Holger Eidtmann, Andreas du Bois, Jens-Uwe Blohmer, Beyhan Ataseven, Erich Weiss, Hans Tesch, Bernd Gerber, Klaus H. Baumann, Christoph Thomssen, Georg Peter Breitbach, Shaip Ibishi, Christian Jackisch, Gunter von Minckwitz Adatgyűjtés és -rendszerezés: Serban Dan Costa, Sibylle Loibl, Manfred Kaufmann, Dirk-Michael Zahm, Jörn Hilfrich, Jens Huober, Holger Eidtmann, Andreas du Bois, Jens-Uwe Blohmer, Beyhan Ataseven, Erich Weiss, Hans Tesch, Bernd Gerber, Klaus H. Baumann, Christoph Thomssen, Georg Peter Breitbach, Shaip Ibishi, Christian Jackisch, Keyur Mehta, Gunter von Minckwitz Adatelemzés és az eredmények értékelése: Sibylle Loibl, Andreas du Bois, Beyhan Ataseven, Keyur Mehta, Gunter von Minckwitz A kéziratot elkészítette: Serban Dan Costa, Sibylle Loibl, Manfred Kaufmann, Dirk-Michael Zahm, Jörn Hilfrich, Jens Huober, Holger Eidtmann, Andreas du Bois, Jens-Uwe Blohmer, Erich Weiss, Hans Tesch, Bernd Gerber, Klaus H. Baumann, Christoph Thomssen, Shaip Ibishi, Christian Jackisch, Keyur Mehta, Gunter von Minckwitz A kézirat végső jóváhagyása: Serban Dan Costa, Sibylle Loibl, Manfred Kaufmann, Dirk-Michael Zahm, Jörn Hilfrich, Jens Huober, Holger Eidtmann, Andreas du Bois, Jens-Uwe Blohmer, Beyhan Ataseven, Erich Weiss, Hans Tesch, Bernd Gerber, Klaus H. Baumann, Christoph Thomssen, Georg Peter Breitbach, Shaip Ibishi, Christian Jackisch, Keyur Mehta, Gunter von Minckwitz
to patients with locally advanced breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:345-350, 1998 6. Chen AM, Meric-Bernstam F, Hunt KK, et al: Breast conservation after neoadjuvant che motherapy: The M. D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 22:2303-2312, 2004 7. Brouwers B, Paridaens R, Lobelle JP, et al: Clinicopathological features of inflammatory ver sus noninflammatory locally advanced nonmeta static breast cancer. Tumour Biol 29:211-216, 2008 8. Panades M, Olivotto IA, Speers CH, et al: Evolving treatment strategies for inflammatory breast cancer: A population-based survival analy sis. J Clin Oncol 23:1941-1950, 2005 9. Valero VV, Buzdar AU, Hortobagyi GN: Locally advanced breast cancer. Oncologist 1:817, 1996 10. Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al: Revision of the American Joint Committee on
Cancer Staging System for Breast Cancer. J Clin Oncol 20:3628-3636, 2002 11. von Minckwitz G, Kümmel S, Vogel P, et al: Neoadjuvant vinorelbine-capecitabine versus docetaxel-doxorubicin-cyclophosphamide in early nonresponsive breast cancer: Phase III rando mized GeparTrio trial. J Natl Cancer Inst 100:542551, 2008 12. von Minckwitz G, Kümmel S, Vogel P, et al: Intensified neoadjuvant chemotherapy in earlyrespon ding breast cancer: Phase III randomized GeparTrio study. J Natl Cancer Inst 100:552-562, 2008 13. Therasse P, Mauriac L, Welnicka-Jaskie wicz M, et al: Final results of a randomized phase III trial comparing cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil with a dose-intensified epirubicin and cyclophosphamide + filgrastim as neoadju vant treatment in locally advanced breast cancer: An EORTC-NCIC-SAKK multicenter study. J Clin Oncol 21:843-850, 2003
81
Costa és mtsai
14. Frasci G, D’Aiuto G, Comella P, et al: Weekly cisplatin, epirubicin, and paclitaxel with granulocyte colony-stimulating factor support ver sus triweeklyepirubicin and paclitaxel in locally advanced breast cancer: Final analysis of a SICOG phase III study. Br J Cancer 95:1005-1012, 2006 15. Ellis GK, Barlow WE, Russell CA, et al: SWOG 0012, a randomized phase III comparison of standard doxorubicin and cyclophosphamide followed by weekly paclitaxel versus weekly doxorubicin and daily oral cyclophosphamide plus G-CSF followed by weekly paclitaxel as neo adjuvant therapy for inflammatory and locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 24:12s, 2006 (suppl; abstr LBA537) 16. Cristofanilli M, Gonzalez-Angulo AM, Buzdar AU, et al: Paclitaxel improves the prog nosis in estrogen receptor negative inflamma tory breast cancer: The M. D. Anderson Cancer Center experience. Clin Breast Cancer 4:415-419, 2004 17. von Minckwitz G, Rezai M, Loibl S, et al: Trastuzumab improves pathologic complete response rate of neoadjuvant EC-docetaxel treat
ment in HER2 over-expressing breast cancer: Results of the phase III GeparQuattro study. 2008 Breast Cancer Symposium Proceedings 198, 2008 (abstr 226) 18. Kaufmann M, von Minckwitz G, Bear HD, et al: Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: New perspectives 2006. Ann Oncol 18:19271934, 2007 19. Diagnosis and treatment of patients with primary and metastatic breast can cer: Complete guideline of the AGO Breast Commission 2009. http://www.ago-online. de/index.php?lang_de&site_mamma_guide_ topical&topic_mamma_guide 20. Shen J, Valero V, Buchholz TA, et al: Effective local control and long-term survival in patients with T4 locally advanced breast cancer treated with breast conservation therapy. Ann Surg Oncol 11: 854-860, 2004 21. Hennessy BT, Gonzalez-Angulo AM, Hortobagyi GN, et al: Disease-free and over all survival after pathologic complete disease
remission of cytologically proven inflammatory breast carcinoma axillary lymph node metastases after primary systemic chemotherapy. Cancer 106:1000-1006, 2006 22. Gianni L, Semiglazov V, Manikhas GM, et al: Neoadjuvant trastuzumab in locally advanced breast cancer (NOAH): Antitumor and safety analysis. J Clin Oncol 25:10s, 2007 (suppl; abstr 532) 23. Johnston S, Trudeau M, Kaufman B, et al: Phase II study of predictive biomarker profiles for response targeting human epidermal growth fac tor receptor 2 (HER-2) in advanced inflammatory breast cancer with lapatinib monotherapy. J Clin Oncol 26:1066-1072, 2008 24. Low JA, Yang SX, Chow CK, et al: Antiangiogenic and antitumor effects of beva cizumab in patients with inflammatory and locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 24:769-777, 2006 25. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 16:2672-2685, 1998
nnn
82
Journal of Clinical Oncology
