6. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM – 2010. április
Journal
of
Clinical Oncology
E R E D E TI
K Ö ZLE M É N Y
A kiújuló szuperficiális húgyhólyagrák kezelésében alkalmazott gemcitabin és mitomycin összehasonlítása véletlen besorolásos III. fázisú vizsgálatban: a hatásosság és a tolerancia értékelése Raffaele Addeo, Michele Caraglia, Sergio Bellini, Alberto Abbruzzese, Bruno Vincenzi, Liliana Montella, Antonio Miragliuolo, Rosario Guarrasi, Michele Lanna, Gregorio Cennamo, Vincenzo Faiola és Salvatore Del Prete Oncologica Operative Unit „S. Giovanni di Dio” Hospital, ASL Napoli3 Frattaminore; Department of Biochemistry and Biophysics, Second University of Naples, Via Costantinopoli; Unit of Urology, „Santa Maria La Pietà” Hospital, Casoria, Nápoly; the Campus Biomedico University, Section of Oncology, Róma, Olaszország. Közlésre benyújtva: 2008. október 30-án; elfogadva: 2009. május 11-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2009. október 19-én jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény elkészítéséhez Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori ösztöndíjai nyújtottak anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 44th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (Chicago, IL, 2008. május 30.–június 3.) Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Raffaele Addeo, MD, U.O.C. Oncologia, „S. Giovanni di Dio” Hospital, ASL Napoli3 Via Giovanni XXIII 80020 Frattaminore, Naples, Italy; e-mail:
[email protected]. © 2009 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/10/2804-543/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2008.20.8199
ÖS S ZEFOGLA LÁ S Összefoglalás A szuperficiális húgyhólyagrák az esetek körülbelül 30-40%-ában nem reagál a Calmette– Guèrin-bacillussal (BCG, Bacille Calmette-Guèrin) vagy epirubicinnel végzett kezelésre; a kezdetben reszpondernek mutatkozó betegek 35%-ánál öt éven belül relapszus jelentkezik. Vizsgálatunk célja, hogy összehasonítsa a recidiváló szuperficiális húgyhólyagrák kezelésére intravesicalis infúzió formájában alkalmazott gemcitabin (GEM) és mitomycin (MMC) terápiás hatékonyságát és toxicitását. Betegek és módszerek A résztvevôk csoportját olyan betegek alkották, akik kiújuló, Ta–T1, G1–G3 stádiumú átme netisejtes húgyhólyagrákjuk miatt korábban már részesültek kezelésben. A betegek 6 hetes séma szerint GEM-infúziót vagy 4 hetes adagolási rend szerint MMC-t kaptak. A terápiára kezdetben reagáló és késôbb is recidívamentesnek bizonyuló betegek mindkét csoportban havonkénti gyakorisággal 10 fenntartó kezelésben részesültek az elsô évben. Eredmények Összesen 120 beteget választottunk be, majd soroltunk véletlenszerûen MMC- vagy GEMkezelésre. A vizsgálat lezárásakor 109 beteg (az MMC-csoportból 55 fô, a GEM-csoportból 54 fô) adatait tudtuk értékelni. A követési idô mediánértéke mindkét csoportban 36 hónapnak adódott. A mindvégig recidívamentes betegek aránya a GEM-csoportban 72% (39/54 beteg), az MMC-csoportban 61% (33/55 beteg) volt. A kiújulást tapasztaló betegek közül az MMC-csoport 10 betege és a GEM-csoport 6 tagja stádium szerint is progresszív betegség ben szenvedett. Az MMC-csoportban statisztikailag szignifikáns mértékben nagyobb volt a kémiai cystitis incidenciája (p = 0,012). Következtetések Az eredmények azt jelzik, hogy a GEM hatásosság tekintetében felülmúlja az MMC-t, ugyanakkor alkalmazását kisebb mérvû toxicitás kíséri. Mindezek alapján logikus választásként kínálkozik a refrakter átmenetisejtes rák kezelésében. J Clin Oncol 28:543-548. © 2009 American Society of Clinical Oncology Bevezetés
A húgyhólyag átmenetisejtes rákja még manapság is jelentős egészségi probléma, mivel az iparilag fejlett országokban a húgyhólyagrák áll az ötödik helyen a rosszindulatú daganatok gyakorisági sorában.1 A beteg első jelentkezése-
112
kor a húgyhólyagtumorok 70%-a felszínes terjedésű, ezen belül carcinoma in situ vagy Ta–T1 stádiumú kórfolyamat. Ilyen esetekben a transurethralis reszekció (TUR, transurethral resection) számít primer klinikai ellátásnak a szuperficiális húgyhólyagtumorok diagnózisa és terápiája szempontjából egyaránt, de e daga-
Húgyhólyagrák kezelésében alkalmazott gemcitabin
natok 60-70%-a később kiújul, 20%-uk pedig előrehaladottabb stádiumba megy át.2 A recidíva és a progres�szió incidenciájának csökkentésére a TUR után gyakran adnak intravesicalis infúzió formájában kemoterápiás vagy immunmoduláló szereket. A recidíva megelőzésében legeredményesebbnek bizonyult Calmette–Guèrin-bacillus (BCG) adásával csökkenthető a progresszió aránya; a BCG azonban a betegek mindössze egyharmadánál vált ki terápiás válaszreakciót, miközben egy sor nem kívánt hatás megjelenésével fenyeget, melyek spektruma az enyhe dysuriától a szisztémás tuberculosisig igen széles lehet.3 Több hagyományos citotoxikus szer használatos a reszekció utáni recidívák megelőzésében.4 A recidiváló daganatok kezelésében alkalmazott adjuváns kemoterápiás vagy immunmoduláló infúziók adásának körülményei még nem pontosan meghatározottak. A BCG-kezelés kudarca esetén sok nehézséggel kell szembenézniük az urológusoknak és az onkológusoknak, mivel ilyenkor tapasztalt szakemberekre van szükség, akik gondos mérlegeléssel az adott beteg egyéni körülményeihez igazítják a terápiát. Az intravesicalis terápia céljára használt szerek közül a mitomycin (MMC) az egyik leggyakrabban adott készítmény. A tumorellenes hatással rendelkező antibiotikumot a gyártó 40 mg-os dózisban javasolja alkalmazni intravesicalis infúzió formájában.5 A European Urological Association irányelveiben 20–40 mg-os standard gyógyszeradag szerepel.5 A szuperficiális húgyhólyagrák kezelésében ugyancsak eredményesnek bizonyuló MMC esetében 40-50%-os válaszarányról számoltak be azon betegek körében, akik sorozatos infúziók formájában kapták a szert.6 Az MMC jelenleg a szuperficiális húgyhólyagrák standard kemoterápiás gyógyszerei közé tartozik.7 Két újabb vizsgálat szerint a betegség kezelése, továbbá a recidívák kivédése terén az MMC terápiás aktivitása némileg elmarad a BCG-kezelésétől.8,9 A sorozatos MMC-infúziók alkalmazását ugyanakkor a mellékhatások megszaporodása kíséri.10 Azt kell mondani, hogy meglehetősen gyakran alakul ki kémiai cystitis és allergiás reakciók, melyek a terápia beszüntetését követően nem jelentkeznek többé. A pirimidinanalógok új képviselőjének számító gemcitabin (GEM) egy sor tumortípussal szemben mutatott hatást, és ezek között van az előrehaladott húgyhólyagrák is.11 A GEM valóban aktív és jól tolerálható szer a metasztatikus hólyagrák kezelésében.11 Szisztémásan alkalmazva hatásosnak bizonyult az előrehaladott húgyhólyagtumorok esetében, melynek nyomán az urológusok potenciális új szernek tekintik a szuperficiális átmenetisejtes carcinoma intravesicalis terápiájában. Farmakológiai tulajdonságai folytán kiváló választásnak tűnik intravesicalis alkalmazás céljára; nyálkahártyáról való felszívódása kiváló, ugyanakkor a plazmából kevésbé hasznosul.12 Az 50 ml-nyi sóoldatban legfeljebb 2000 mg GEM-et tartalmazó intravesicalis oldatok biztonságossága jól doku-
www.jco.org
mentált.13,14 Egy több központ bevonásával a közelmúltban lefolytatott vizsgálat szerint a GEM jól tolerálható és elérhető terápiás lehetőség,15 még akkor is, ha összehasonlító, véletlen besorolásos III. fázisú vizsgálatokból kell újabb adatokat nyernünk a szuperficiális húgyhólyagrák GEM-kezelésével kapcsolatosan.16 A refrakter rákban alkalmazott MMC és GEM relatív előnyeinek összevetésére randomizált módon elemeztük e két szer hatásait. Mindkét szert recidiváló szuperficiális húgyhólyagrákban szenvedő betegeknek adtuk. Betegek és módszerek
Olyan betegeket választottunk be a vizsgálatba, akik recidiváló átmenetisejtes húgyhólyagrákban szenvedtek, betegségüket hisztológiai vizsgálat igazolta, és az elváltozás Ta vagy T1 stádiumú volt. A besoroláskor nem voltunk tekintettel a daganat szövettani stádiumára (grade). Részletesebben fogalmazva ez azt jelenti, hogy olyan betegek kerülhettek be a résztvevők közé, akiknek szuperficiális húgyhólyagrákja intravesicalis BCG-infúziót követően progrediált vagy recidivált, illetve akik nem voltak alkalmasak BCG-kezelésre. A véletlen besorolás előtt a betegeket életkoruk (tízévenkénti felosztásban), valamint daganatuk stádiuma (Ta vagy T1) és szövettani differenciáltsága (grade 1 vagy 2 vagy 3) alapján osztályoztuk. Az 1:1 arányú randomizáció alapján minden alcsoport betegei MMC- vagy GEM-kezelésre jelölt csoportba kerülhettek. Az MMC terápia 40 mg, míg a GEMkezelés 2000 mg szer adását jelentette 50 mg fiziológiás sóoldatba keverve. A vizsgálat az intézményi etikai bizottság jóváhagyásával zajlott; az adatokat prospektív módon gyűjtöttük. A betegek azt az utasítást kapták, hogy a szert egy órán át tartsák a hólyagjukban, mielőtt kiürítették azt, a testhelyzet változtatása ugyanakkor nem volt megengedett. Kizárási kritériumnak számított a korábbi kismedencei besugárzás, valamint a makacs húgyúti infekciók fennállása. A szisztémás mellékhatások feltárására a kezelés előtt, majd a terápiás periódus alatt kéthetente vér- és vizeletvizsgálatra került sor. Minden beteg írásos beleegyezését adta a vizsgálatban való részvételhez. Az MMC-csoport tagjai a korai időszakban, a TUR után két napon belül kapták meg a hígított szer első infúziós adagját, melyet heti gyakorisággal 4 kezelés követett. A GEM-csoportban 6 hetes indukciós infúziós kezelést alkalmaztunk. A kezdeti terápiára reagáló betegek közül azok, akik később is recidívamentesek maradtak, mindkét csoportban havonkénti gyakorisággal 10 fenntartó kezelésben részesültek az első évben. A toxicitást mindkét csoportban figyelemmel kísértük, és minden infúzió után két napon át antimikróbás kezelést alkalmaztunk. Bár a terápiás kudarc nem fosztotta meg a beteget a további terápia lehetőségétől, látható (és szövettani vizsgálattal is igazolt) tumorrecidíva jelentkezésekor felhagytunk a beteg utánkövetésével.
113
Addeo és mtsai
Beválasztási kritériumok szerint értékelt (n = 120) Kizárt (n = 11) Nem felelt meg a beválasztási kritériumoknak (n = 3) Visszautasította a részvételt (n = 4) Egyéb ok (n = 4)
Véletlen besorolásra került (n = 109)
GEM-csoportba került (n = 54) Megkapta a kijelölt kezelést (n = 54) Nem kapta meg a kijelölt kezelést (n = 0)
MMC-csoportba került (n = 55) Megkapta a kijelölt kezelést (n = 55) Nem kapta meg a kijelölt kezelést (n = 0)
Szem elôl tévesztettük (n = 0) Kilépett a kezelésbôl (n = 0)
Szem elôl tévesztettük (n = 0) Kilépett a kezelésbôl (n = 0)
Bekerült az elemzésbe (n = 54) Nem került be az elemzésbe (n = 0)
Bekerült az elemzésbe (n = 55) Nem került be az elemzésbe (n = 0)
1. ábra. CONSORT diagram. GEM, gemcitabin; MMC, mitomycin.
A vizsgálatba eredetileg besorolt 120 beteg közül végül 109 beteg adatai kerültek be az elemzésbe; a többi beteget azért zártuk ki, mert nem elégítették ki a protokoll követelményeit, szem elől tévesztettük őket, vagy más ok miatt nem voltak alkalmasak az elemzésre. Célkitûzések és statisztikai módszerek
A GEM- és MMC-kezelés hatásosságának értékelésekor az első recidíva megjelenéséig eltelt időt (betegségmentes intervallum – a véletlen besorolás és az első pozitív cystoscopia között eltelt teljes időszak), a recidíva élettáblamódszerrel meghatározott relatív kockázatát, valamint a 100 beteghónapra számított kiújulási arányt (tumor szempontjából pozitív cystoscopiák számának és az összes betegre vonatkozó összes követési hónapnak a hányadosa, melyet az egyszerűbb kezelhetőség végett 100-zal felszoroztunk) tekintettük elsődleges végpontnak. Emellett értékeltük és összehasonlítottuk a tumorprogresszió kumulatív arányszámait is stádium és izomérintettség szerint is. Az eredeti cél legalább 104 értékelhető beteg (mindkét csoportban 52-52 beteg) bevonása volt. A tumorrecidíváig eltelt idő kiszámítása Kaplan–Meier-módszerrel történt.17 A túlélés arányos kockázati regresszióelemzése során a Cox-féle arányos kockázati modellt alkalmaztuk (tekintetbe vége a beteg életkorát és nemét, a daganat stádiumát és a kezelés típusát).18 A két csoportban megfigyelt toxicitás megoszlásának elemzéséhez kétoldalú Fisher-féle egzakt tesztet végeztünk. A különböző kockázati kategóriákban a tumorrecidíváig eltelt idő összehasonlítására a log-rank teszt szolgált. A statisztikai elemzéshez az SPSS számítógépes programcsomagot (14.00 verzió; SPSS, Chicago, IL) használtuk. A kétoldalú tesztben a 0,05-nál kisebb p-értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak.
114
Eredmények A betegek jellemzôi
Összesen 120 beteg került be a vizsgálatba, majd véletlen szerű besorolás alapján MMC- vagy GEM-kezelésre 2003 márciusa és 2005 novembere között. A beválasztott betegek közül három beteg esetében sérültek a protokollban lefektetett elvek, négy beteg mellékhatások vagy más ok miatt félbeszakította a kezelést, és ugyanennyi beteg elmulasztotta a kontrollvizsgálatokon való megjelenést (1. ábra). A fennmaradó 109 beteg (47 férfi és 8 nő az MMC-csoportban vs. 46 férfi és 8 nő a GEM-csoportban) teljesítette a kitűzött terápiás programot, így adataik bekerülhettek az elemzésbe. Az életkor átlaga (± szórás) az MMC-csoportban 67,9 ± 10,2 évnek (mediánérték 70 év), a GEM-csoportban 64,9 ± 10,55 évnek (mediánérték 66,5 év) adódott. A betegeket mediánértékben (mindkét csoportban megegyezően) 36 hónapon át követtük nyomon. Az MMC-csoport 45 tagja, a GEM-csoport 46 tagja esett át korábban BCG-kezelésen. Az intravesicalis BCG-infúziók adása előtt és közben folyamatosan elvégzett megfigyelések szerint egyetlen betegnél sem jelentkeztek lokális vagy szsiztémás tuberculosisra utaló tünetek vagy klinikai jelek. Az MMC-csoportból 10 beteg, míg a GEM-csoportból 8 beteg kapott korábban epirubicint. Epirubicin adására azoknál a betegeknél került sor, akiknél intolerancia (dysuria és/vagy haematuria) mutatkozott a BCG-vel szemben. Az 1. táblázat a betegek és a tumorok jellemzőit tünteti fel. 1. táblázat. A betegek és a tumorok jellemzôi
No. Jellemzô
MMC-csoport
Nem Férfi 47 Nô 8 Átlagéletkor, évek 67,9 SD 10,2 Kórtörténet Kiújuló egyszeres tumor 34 Kiújuló többszörös tumorok 21 Legnagyobb tumor mérete, cm < 2,0 33 > 2,0 22 Stádium Ta 35 T1 20 Szövettani stádium (grade) 1 14 2 27 3 14 Korábbi kezelés BCG 45 Epirubicin 10
GEM-csoport
46 8 64,9 10,5 29 25 36 18 37 17 11 28 15 46 8
Rövidítések: MMC, mytomycin; GEM, gemcitabin; SD, szórás; BCG, Calmette–Guèrin-bacillus.
Journal of Clinical Oncology
1,0
p = 0,0021
0,8 GEM
0,6
+
MMC
+
0,4
0,2
0
5
10
15
20
25
30
Betegségmentes túlélés valószínûsége
Betegségmentes túlélés valószínûsége
Húgyhólyagrák kezelésében alkalmazott gemcitabin
1,0
p = 0,049
0,8 GEM
0,6
MMC +
0,4
+
0,2
0
5
Túlélési idô (hónapok)
10
15
20
25
30
Túlélési idô (hónapok)
2. ábra. A vizsgálatba való belépéstôl számított betegségmentes túlélési idô becslése Kaplan–Meier-módszerrel a gemcitabin- (GEM) és a mitomycin(MMC) csoportban. A p-értékek kiszámítása log-rank teszttel történt.
3. ábra. A vizsgálatba való belépéstôl számított betegségmentes túlélési idô becslése grade 3 stádiumú szuperficiális húgyhólyagrákban szenvedô betegek esetében. A p-értékek kiszámítása log-rank teszttel történt. MMC, mytomycin; GEM, gemcitabin.
Klinikai aktivitás és a recidívák megelôzése
nak a helyi beszűrtsége az előbbi csoportban 5 betegnél, míg az utóbbiban 3 betegnél igazolódott. E különbségek nem érték el a statisztikai szignifikancia határát. Két betegnél (mindkét csoportban 1-1 betegnél) jelentkeztek metasztázisok.
Az összegzett terápiás eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze. A GEM vs. MMC összehasonlítása alapján mutatkozó előnyök igazolásához a Kaplan–Meiermódszerrel szerkesztett betegségmentes túlélési görbéket vetettük össze egymással a két csoportban (2. ábra; p = 0,0021); a GEM-csoportban a betegségmentes túlélésre vonatkozó előny a grade 3 tumorok esetében is megmaradt (3. ábra; p = 0,049). A két csoport között észlelt különbség statisztikai szignifikanciáját log-rank teszt segítségével igazoltuk. A két kezelési csoport azonosnak bizonyult a grade 1, grade 2, T1 stádiumú daganatok arányát, illetve a tumorok számát tekintve. A többváltozós Cox-féle regressziómodell nem jelzett interakciókat a kezelési csoportok és a klinikai paraméterek (életkor, nem és stádium) között. Recidíva jelentkezésekor az MMC-csoportban 10 betegnél, a GEM-csoportban 6 betegnél állt fenn stádium szerinti progresszív betegség; az urothelium szövetének vagy az izomzat-
2. táblázat. Kezelésre adott válasz a terápiás besorolás szerint
Paraméter
Betegek száma összesen Tumorrecidíváig eltelt idô mediánértéke, hónapok Recidíva relatív kockázata Recidívaarány/100 beteg-hónap Progresszív betegségben szenvedôk, stádium szerint
MMC-csoport GEM-csoport p-érték 55 15,0 0,94 1,72
54
Nem érték el – 0,72 0,291 1,26 0,31
10
Rövidítések: MMC, mytomycin; GEM, gemcitabin.
www.jco.org
–
6
0,140
A toxicitás értékelése
A helyi toxicitás mértéke egyik csoportban sem lépte túl az elfogadható szintet (3. táblázat). Az esetek zömében enyhe és rövid ideig tartó toxikus hatások jelentkeztek, melyek többnyire 2. súlyossági fokozatú dysuriában (5 beteg, 9,2%) és suprapubicus fájdalomban (6 beteg, 11%) nyilvánultak meg a GEM-csoportban, míg az MMC-csoport 11 betegénél (20%) jelentkezett dysuria és 4 betegnél (7,2%) suprapubicus fájdalom. A ritkább mellékhatások közé tartozott a haematuria (GEM-csoportban két beteg [3,7%] vs. MMC-csoportban 5 beteg [9,0%], a bőrreakciók (GEMcsoportban 3 beteg [5,5%] vs. MMC-csoportban 6 beteg [10,9%]). E különbségek azonban nem voltak statisztikailag szignifikánsak. Az MMC-csoportban nagyobbnak bizonyult a kémiai cystitis incidenciája (MMC-csoportban 21,1%, GEM-csoportban 5,5%) és a dysuria gyakorisága (MMCcsoportban 20,0%, GEM-csoportban 9,2%), mint a GEMcsoportban (p = 0,013, illetve p = 0,023). Általánosságban nézve a GEM-csoportban kisebb arányban (38,8%) fordultak elő mellékhatások, mint az MMC-csoportban (72,2%; p = 0,021). Az intravesicalis kezelés halasztását szükségessé tevő súlyosságú mellékhatások aránya az MMC-csoportban 10%, a GEM-csoportban 5% volt. A szisztémás toxicitás egyetlen betegnél sem bizonyult életveszélyesnek, és a kontrollvizsgálatok során vett vérminták egyike sem mutatott hematológiai vagy biokémiai eltéréseket.
115
Addeo és mtsai
Megbeszélés
A húgyhólyagrák TUR után jelentkező recidívájának és progressziójának megelőzésére az adjuváns BCG-kezelés az elsőként választandó terápia. Mindazonáltal a betegek 43%-ánál marad vissza reziduális tumorszövet a kezelést követően, és az újabb BCG-kezelés után a betegek 20%-a minősíthető valódi BCG-refrakternek.19 A BCG után kiújuló daganatok esetében (és különösen akkor, ha a recidíva két éven belül jelentkezik) alternatív kezelési lehetőségeket kell mérlegelni. A sok éven át tartó vizsgálatok ellenére sem tisztázott, hogy ilyen esetekben mi az intravesicalis terápia optimális módja, és nem változott semmi azon a téren sem, hogy a cystectomia az egyetlen, igazolt gyógyító hatással rendelkező módszer. Vannak azonban olyan betegek, akik egyidejűleg fennálló egyéb kórképek vagy más korlátozó tényezők miatt nem alkalmasak radikális műtétre; nem szabad ugyanakkor megfeledkezni a radikális cystectomiához társuló 28%-os morbiditásról és 2,5%-os mortalitásról sem.20 Ma már több kísérletes módszer is rendelkezésre áll a szuperficiális húgyhólyagrák azon eseteinek kezelésére, melyek nem reagálnak a BCG-re; az MMC-vel és GEM-mel végzett optimalizált kemoterápia biztató eredményeket adott.4 A két szer teljesen eltérő hatásmechanizmus révén hat, jóllehet a GEM és az MMC is a DNS integritását megbontó klasszikus citotoxikus szer. Az MMC olyan DNS-adduktumok termelődésén keresztül hat, melyek a DNS károsítása következtében megállítják a daganatsejtek replikációját. Az MMC csökkentő ekvivalensek termelődésén keresztül aktiválódik a tumorsejtekben.21 Ezzel szemben a GEM egy difluoro-2’2’-dezoxicitidin, melynek működéséhez az szükséges, hogy foszforilált metabolitjainak szintézise révén aktiválódjon, és DNS-károsodás létrehozása révén hat oly módon, hogy blokkolja a DNS-javításért felelős rendszert és befolyásolja a
3. táblázat. A mellékhatások elôfordulási gyakorisága az egyes kezelési csoportokban Tünet Dysuria Suprapubicus fájdalom Haematuria Kémiai cystitis Lokális reakciók Bôrreakció Összesen
GEM (n = 54)
MMC (n = 55)
Betegek Betegek száma % száma 5 6 2 3 2 3 21
9,2 11 3,7 5,5 3,7 5,5 38,8
11 4 4 12 5 6 40
%
p-érték
20 7,2 7,2 21,1 9 10,9 72,2
0,023 0,949 0,601 0,013 0,465 0,505 0,021
FIGYELEM. A vastaggal szedett számok statisztikailag szignifikáns kü lönbséget jeleznek a GEM- és MMC-csoport között. A p-értékek kiszámítása Fisher-féle egzakt teszttel (kétoldalú) történt. Rövidítések: MMC, mytomycin; GEM, gemcitabin.
116
dezoxi-nukleotid-szintézist.22 Több tanulmány foglalkozott már a két szer szuperficiális húgyhólyagrák második vonalbeli kezelésében történő alkalmazásával. Egy újabb vizsgálatban Gardmark és munkatársai 261 beteg esetében hasonlították össze a 40 mg-os dózisban adott MMC és a BCG hatását, és azt találták, hogy a kétféle szer nagyjából azonos mértékben hat a betegség progressziójára. Nemrégiben Ojea és munkatársai9 a BCG 27 mg-os és 13,5 mg-os dózisát hasonlították össze, és a harmadik vizsgálati csoportban 30 mg MMC-t adtak. Összesen 430, közepes kockázatú szuperficiális húgyhólyagrákban szenvedő beteget soroltak be véletlenszerűen a három csoport valamelyikébe. A 27 mg BCG és a 13,5 mg BCG (p = 0,165) vagy a 13,5 mg BCG és a 30 mg MMC között (p = 0,183) nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség. A Cox-féle arányos kockázati regresszió ugyanakkor azt igazolta, hogy a többváltozós elemzés szerint meghatározott betegségmentes intervallum a primer betegség, illetve a 27 mg-os BCG- adaggal végzett kezelés esetén jobb volt.9 Itt kell megemlíteni azt a véletlen besorolásos vizsgálatot is, melyben 261 beteget kezeltek szuperficiális húgyhólyagrák miatt, és a keresztezett kezelés (a BCG-terápia kudarca után második vonalban alkalmazott MMC) az esetek csupán 19%-ában bizonyult eredményesnek.23 Ezzel szemben az intravesicalisan adott GEM (legfeljebb 2000 mg 50 ml fiziológiás sóban oldva) biztonságosságát egy sor kutatás megerősítette. E körben Morabito és munkatársai15 több olaszországi központból olyan betegeket toboroztak e szer tolerálhatóságának felmérésére, akiknek húgyhólyagrákját többféle módszerrel kezelték már. A vizsgálat 64 résztvevője közül 61-en teljesítették a terápiás ciklust, ami azt jelzi, hogy ilyen körülmények között a GEM jól tolerálható és alkalmazható választásnak számít. A GEM az esetek 44,0–66,6%-ában eredményez teljes remissziót (CRS, complete response) a húgyhólyag céllézióján mérve.24–28 Egy nemrégiben lefolytatott II. fázisú vizsgálatban Dalbagni és munkatársai30 ugyancsak az intenzív séma szerint alkalmazott intravesicalis GEM hatásosságát igazolták BCG-refrakter átmenetisejtes húgyhólyagrákban. Ebben a vizsgálatban a betegek 50%-a került teljes remisszióba, 23%-uknál pedig részleges remisszió alakult ki – mindez nagyon csekély toxicitás árán.29,30 A vizsgálatba bevont 30 beteg közül valójában 15-nél (50%) alakult ki CR, és a betegek ezen alcsoportjában az egyéves recidívamentes túlélés aránya 21%-nak adódott. Dalbagni és munkatársai bebizonyították, hogy e szer alkalmas választás lehet a betegek azon válogatott csoportjában, akik visszautasítják a cystectomiát. Egy kisebb betegcsoportban Bassi és munkatársai31 9 beteget kezeltek intravesicalis BCG-vel szemben refrakter tumor miatt, melyet később 12 alkalommal havonta adott infúzióval egészítettek ki annál a 4, teljes remisszióba került betegnél, akinél aztán 7, illetve 33 hónapos betegségmentes túlélés jelezte a klinikai választ. Mostanában más vizsgálatok is azt jelezték, hogy a GEM kedvező biztonságossági profil mellett adható BCG-refrakter betegek számára. E szempontból Bartoletti és munkatársai32
Journal of Clinical Oncology
Húgyhólyagrák kezelésében alkalmazott gemcitabin
BCG-refrakter húgyhólyagrák intravesicalis GEM-kezelését követően a közepes kockázatú csoportban (n = 24) 6 betegnél, míg a nagy kockázatú csoportban (n = 16) 7 betegnél észleltek kiújulást egy év elteltével. Vizsgálatukban32 az intravesicalis GEM-terápiát profilaxis céljából alkalmazták egy olyan vegyes összetételű csoportban, melyben nagy kockázatú esetek is előfordultak. Érdemes megjegyezni, hogy az egyéves recidívamentes túlélés tekintetében elért kiváló eredményekhez egy olyan 3 éves fenntartó séma alkalmazása vezetett, melyet jelenleg is javasolnak a BCG adására. Ebben a vizsgálatban a GEM és MMC összehasonlítása azt jelezte, hogy a GEM jobb kemopreventív hatással rendelkezik, mint az MMC. A GEM esetében az intravesicalis kemoterápiát követően bekövetkezett recidívák százalékos aránya nagyban eltért az MMC adása mellett regisztrált eredményektől. Ez pontosabban azt jelentette, hogy a 36 hónapos követés során a GEM-csoport 28%-ánál, míg az MMC-csoport 39%-ánál jelentkezett kiújulás. Érdekes megfigyelés, hogy az MMC-csoportban mediánértékben 15 hónap telt el a recidíva bekövetkeztéig, míg a GEMcsoportban ezt nem értük el. A kiújulási kockázat különböző – a szövettani differenciáltság és a T stádium szerint felállított – betegcsoportokban történt elemzése alapján azt mondhatjuk, hogy grade 3 tumorok esetében a GEM előnyösebbnek mutatkozott, mint az MMC (a log-rank teszt alapján számítva). Vizsgálatunkban pozitív trend mutatkozott a tumorprogresszió vonatkozásában a GEM-csoportban, még ha a két kezelési csoportban dokumentált arányok nem is tértek el egymástól szignifikáns mértékben. Meg kell jegyezni azt is, hogy a GEM-csoportban statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt a toxikus mellékhatások incidenciája, mint MMC alkalmazása mellett. Ezek az eredmények – a korábbi tanulmányokkal összhangban33 – azt erősítik meg, hogy az irritatív alsó húgyúti tünetekben megnyilvánuló kémiai cystitis tekinthető az MMC legjelentősebb mellékhatásának. A GEM alkalmazása csak minimális toxicitással jár, és a tünetek általában rövid időn belül mindenfajta beavatkozás nélkül is megszűnnek. Vizsgálatunk eredményei megerősítik a GEM kiváló tolerálhatóságát, melyről egyébként egy másik II. fázisú prospektív, multicentrikus vizsgálat alapján is beszámoltak, melyben a 166 résztvevő 81,3%-a semmilyen helyi mellékhatást sem tapasztalt a kezelés ideje alatt.30 A kezelés késleltetését is szükségessé tevő súlyos lokális toxicitás inkább az MMCcsoportban fordult elő. HIVATKOZÁSOK 1. Jemal A, Murray T, Samuels A, et al: Can cer statistics. CA Cancer J Clin 53:5-26, 2003 2. Malmstrom PU: Intravesical therapy of superficial bladder cancer. Critical Rev Oncol Hematol 47:109-123, 2003 3. Bassi PF: BCG (bacillus Calmette Guerin) therapy of high-risk superficial bladder cancer. Surg Oncol 11:77-83, 2002
www.jco.org
Eredményeink jó alapot képezhetnek a BCG-refrakter betegeknél alkalmazott intravesicalis kezelés klinikai gyakorlatában. E vizsgálat azt jelzi, hogy az általunk használt GEM-séma módosíthatja a szuperficiális átmenetisejtes húgyhólyag-carcinoma biológiai viselkedését, illetve arra utal, hogy a grade 3 stádiumú tumorok esetén jobb eredménnyel alkalmazható a GEM-terápia. Legjobb tudomásunk szerint ez az első olyan beszámoló, mely célirányosan a jobb klinikai aktivitás és a kedvező toxicitási profil szempontjából foglalkozik a GEM-kezeléssel. Mindezek alapján a GEM logikus választási lehetőségként kínálkozik a refrakter átmenetisejtes carcinoma intravesicalis kezelésére, ahol is e citotoxikus szer alkalmazása a cystectomia ésszerű alternatívája lehet. NYILATKOZAT
A szerzők kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ
A vizsgálat ötlete és megtervezése: Raffaele Addeo, Michele Caraglia, Sergio Bellini, Salvatore Del Prete Anyagi támogatás: Alberto Abbruzzese, Salvatore Del Prete Adminisztratív segítség: Alberto Abbruzzese, Salvatore Del Prete A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondoskodott: Raffaele Addeo, Sergio Bellini, Liliana Montella, Antonio Miragliuolo, Rosario Guarrasi, Michele Lanna, Gregorio Cennamo, Vincenzo Faiola, Salvatore Del Prete Adatgyűjtés és -rendszerezés: Raffaele Addeo, Michele Caraglia, Liliana Montella, Rosario Guarrasi, Gregorio Cennamo, Vincenzo Faiola Adatelemzés és az eredmények értékelése: Raffaele Addeo, Michele Caraglia, Bruno Vincenzi A kéziratot elkészítette: Raffaele Addeo, Michele Caraglia, Sergio Bellini, Alberto Abbruzzese, Bruno Vincenzi A kézirat végső jóváhagyása: Raffaele Addeo, Michele Caraglia, Sergio Bellini, Alberto Abbruzzese, Bruno Vincenzi, Liliana Montella, Antonio Miragliuolo, Rosario Guarrasi, Michele Lanna, Gregorio Cennamo, Vincenzo Faiola, Salvatore Del Prete
4. Joudi FN, O’Donnel MA: Second-line intravesical therapy versus cystectomy for Bacile Calmette-Guérin (BCG) failure. Curr Opin Urol 14:271-275, 2004 5. Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, et al: Guidelines on bladder cancer: The commonly advocated doses for mitomycin C are 2-40 mg, in European Association of Urology Guidelines. Arhem, the Netherlands, EAU Healthcare Office, 2001, p 9
6. Solowav MS: Introduction and overview of intravesical therapy for superficial bladder cancer. Urology 31:5-16, 1988 (suppl 3) 7. Witjes JA, Hendricksen K: Intravesical pharmacotherapy for non-muscle-invasive bladder cancer: A critical analysis of currently available drugs, treatment schedules, and long-term re sults. Eur Urol 53:45-52, 2008 8. Gårdmark T, Jahnson S, Wahlquist R, et al: Analysis of progression and survival after 10
117
Addeo és mtsai
years of a randomized prospective study comparing mitomycin-C and bacillus Calmette-Guérin in patients with high-risk bladder cancer. BJU Int 99:817-820, 2007 9. Ojea A, Nogueira JL, Solsona E, et al: A multicentre, randomised prospective trial com paring three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: Low dose bacillus Calmette-Guerin (27 mg) versus very low-dose bacillus Calmette-Guerin (13.5 mg) versus mitomycin C. Eur Urol 52:1398-1406, 2007 10. Nissenkorn I, Herrod H, Solowav MS: Side effects associated with intravesical mitomvcin C. J Urol 126:596-597, 1981 11. Stadler WM, Kuzel T, Roth B, et al: Phase II study of single-agent gemcitabine in previously untreated patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 15:3394-3398, 1997 12. Cozzi PJ, Bajorin DF, Tong W, et al: Toxi cology and pharmacokinetics of intravesical gemcitabine: A preclinical study in dogs. Clin Cancer Res 5:2629-2637, 1999 13. Dalbagni G, Russo P, Sheinfeld J, et al: Phase I trial of intravesical gemcitabine in bacillus Calmette-Guérin-refractory transitional-cell carcinoma of the bladder. J Clin Oncol 20:3193-3198, 2002 14. Laufer M, Ramalingam S, Schoenberg MP, et al: Intravesical gemcitabine therapy for superficial transitional cell carcinoma of the bladder: A phase I and pharmacokinetic study. J Clin Oncol 21:697-703, 2003 15. Morabito F, Rossi R, Graziano ME, et al: Multicenter study on the use of gemcitabine to prevent recurrence of multiple-recurring super ficial bladder tumours following intravesical antiblastic agents and/or BCG: Evaluation of tole rance. Arch Ital Urol Androl 78:1-4, 2006
16. Hendricksen K, Witjes JA: Intravesical gemcitabine: An update of clinical results. Curr Opin Urol 16:361-366, 2006 17. Kaplan E, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457-481, 1958 18. Cox DR: Regression models and life tables. J R Stat Soc 34:187-220, 1972 19. Herr HW, Dalbagni G: Defining Bacillus Calmette-Guérin refractory superficial bladder tumors. J Urol 169:1706-1709, 2003 20. Stein JP, Lieskovsky G, Cole R, et al: Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: Long term results in 1054 patients. J Clin Oncol 19:666-675, 2001 21. Cummings J, Spanswick VJ, Tomasz M, et al: Enzymology of mitomycin C metabolic activation in tumour tissue: Implications for enzyme-directed bioreductive drug development. Biochem Pharmacol 56:405-414, 1998 22. Plunkett W, Huang P, Searcy CE, et al: Gemcitabine: Preclinical pharmacology and mechanisms of action. Semin Oncol 23:3-15, 1996 (suppl 10) 23. Malmström PU, Wijkström H, Lundholm C, et al: 5-year follow-up of a randomized prospective study comparing mitomycin C and bacillus Calmette- Guerin in patients with superficial bladder carcinoma: Swedish-Norwegian Bladder Cancer Study Group. J Urol 161:1124-1127, 1999 24. Gontero P, Casetta G, Maso G, et al: Phase II study to investigate the ablative efficacy of intravesical administration of gemcitabine in intermediaterisk superficial bladder cancer (SBC). Eur Urol 46: 339-343, 2004 25. De Berardinis E, Antonini G, Autran Gomez AM, et al: Intravesical administration of GEM in
superficial bladder cancer: A phase I study with pharmacodynamic evaluation: A phase II study with chemoresection of the marker lesion. J Urol 171: 275, 2004 (abstr 275) 26. Gardmark T, Carringer M, Mansson W, et al: Will a more intensive treatment scheduling of GEM improve chemoablation in recurrent urinary bladdercancer? A randomized phase II marker lesion study. Eur Urol 4:870, 2005 (suppl 3) 27. Calais da Silva FM, Calais da Silva FE: Phase 2 study 2000 mg of intravesical gem citabine. Eur Urol 4:877, 2005 (suppl 3) 28. Maffezzini M, Campodonico F, Canepa G, et al: Ablative potential and tolerability of intravesical gemcitabine before TUR in low stage and grade TCC. Eur Urol 4:878, 2005 (suppl 3) 29. Dalbagni G: The management of super ficial bladder cancer. Nat Clin Pract Urol 4:254260, 2007 30. Dalbagni G, Russo P, Bochner B, et al: Phase II trial of intravesical gemcitabine in bacille Calmette- Guérin-refractory transitional cell carcinoma of the bladder. J Clin Oncol 24:2729-2734, 2006 31. Bassi P, De Marco V, Tavolini IM, et al: Pharmacokinetic study of intravesical gemci tabine in carcinoma in situ of the bladder refractory to Bacillus Calmette-Guérin therapy. Urol Int 75:309-313, 2005 32. Bartoletti R, Cai T, Gacci M, et al: Intra vesical gemcitabine therapy for superficial transitional cell carcinoma: Results of a phase II prospective multicenter study. Urology 66:726731, 2005 33. Bolenz C, Cao Y, Arancibia MF, et al: Intra vesical mitomycin C for superficial transitional cell carcinoma. Expert Anticancer Ther 6:1273-1282, 2006
nnn
118
Journal of Clinical Oncology
