6. ÉVFOLYAM, 3. SZÁM – 2010. június
Journal
of
Clinical Oncology
E R E D E TI
K Ö ZLE M É N Y
Önmagában vagy trastuzumabbal kombinációban adott lapatinib hatása ErbB2-pozitív, trastuzumabra nem reagáló áttétes emlôrákban – véletlen besorolásos vizsgálat Kimberly L. Blackwell, Harold J. Burstein, Anna Maria Storniolo, Hope Rugo, George Sledge, Maria Koehler, Catherine Ellis, Michelle Casey, Svetislava Vukelja, Joachim Bischoff, Jose Baselga és Joyce O’Shaughnessy Duke University Medical Center, Durham, NC; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center, Indianapolis, IN; University of California, San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA; Medicine Development Center Oncology, GlaxoSmithKline, Collegeville, PA; Texas Oncology, PA; US Oncology, Tyler; Baylor Sammons Cancer Center, Texas Oncology, PA, US Oncology, Dallas, TX; Otto von Guericke Universitäte, Magdeburg, Németország; Vali d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spanyolország. Közlésre benyújtva: 2008. december 8-án; elfogadva: 2009. augusztus 21-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2010. február 1-jén jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény elkészítéséhez a GlaxoSmithKline nyújtott anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 44th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (Chicago, IL, 2008. május 30.–június 3.), illetve 33rd Annual Meeting of the European Society for Medical Oncology (Stockholm, Svédország, 2008. szeptember 12–16. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok regiszterének cikkünkre vonatkozó információi a www.jco.org internetes oldalon megtalálhatók. Levelezési cím: Kimberly Blackwell, MD, Duke University Medical Center, Durham, NC 27701; e-mail:
[email protected]. © 2010 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/10/2807-1124/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2008.21.4437
164
ÖS S ZEFOGLA LÁ S Célkitûzés ErbB2-pozitív sejtvonalakban végzett preklinikai vizsgálatok egymást erôsítô kölcsönhatást mutattak ki a lapatinib és a trastuzumab között, ami arra utal, hogy a kettôs gátlás hatáso sabb, mint egy önmagában alkalmazott szer. Az EGF104900 vizsgálatban az önmagában vagy trastuzumabbal kombinációban adott lapatinib aktivitását hasonlítottuk össze ErbB2pozitív, trastuzumabra nem reagáló áttétes emlôrákban (MBC, metastatic breast cancer). Betegek és módszerek Az ErbB2-pozitív, áttétes emlôrákban szenvedô betegeket, akiknek betegsége rosszabbo dott a korábbi, trastuzumabot tartalmazó kezelés mellett, véletlenszerûen két csoportba soroltuk: az egyik csoport csak lapatinibet, a másik lapatinib és trastuzumab kombinációját kapta. A progressziómentes túlélést (PFS, progression-free survival) választottuk elsôdleges végpontnak. A másodlagos hatásossági végpontok közé az alábbiak tartoztak: összegzett válaszarány (ORR, overall response rate), kedvezô klinikai hatást mutató betegek aránya (CBR, clinical benefit rate); teljes és részleges remisszió, valamint stabil betegség, legalább 24 héten át), valamint teljes túlélés (OS, overall survival). Eredmények Az eredeti besorolás szerinti csoport betegei (n = 296) között, akik elôzôleg mediánértékben három, trastuzumabot tartalmazó sémát kaptak, a lapatinib/trastuzumab kombináció jobbnak bizonyult, mint az önmagában alkalmazott lapatinib a PFS (kockázati arány [HR, hazard ratio] = 0,73; 95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval]: 0,57–0,93; p = 0,008) és a CBR (24,7% kombinációs kezelés esetén és 12,4% monoterápia mellett; p = 0,01) szempontjából. A teljes túlélésben javuló tendenciát figyeltünk meg (HR = 0,75; 95% CI: 0,53–1,07; p = 0,106). Az ORR szempontjából nem volt különbség (10,3% kombinációs kezelés esetén és 6,9% monoterápia mellett; p = 0,46). A leggyakoribb nemkívánatos események a következôk voltak: hasmenés, bôrkiütés, hányinger, fáradtság; a hasmenés gyakrabban fordult elô a kombinációs kezelési karon (p = 0,03). A tünettel vagy tünet nélkül elôforduló kardiális események elôfordulási gyakorisága csekélynek bizonyult (kombinációs kezelés esetén 2%, illletve 3,4%; monoterápia mellett 0,7%, illetve 1,4%). Következtetések A lapatinib/trastuzumab kombinációs kezelés az önmagában adott lapatinibhez viszonyítva szignifikánsan jobban javította a progressziómentes túlélést és a klinikai elôny mértékét olyanoknál, akiknek betegsége korábban a trasuzumab-alapú kezelés mellett progressziót mutatott. Ez – elfogadható biztonságossági profil mellett – kemoterápiamentes lehetôséget kínál az ErbB2-pozitív, áttétes emlôrákban szenvedô betegek számára. J Clin Oncol 28: 1124–1130. © 2010 American Society of Clinical Oncology
164
Trastuzumabbal kombinációban adott lapatinib áttétes emlôrákban
BEVEZETÉS
Az ErbB2 fokozott expressziója és génsokszorozódása (HER2/neu) kedvezőtlen prognosztikai jelző, mely agresszív szövettani jellemzőkkel jár együtt, és korrelál a betegségmentes és teljes túlélés (OS) csökkenésével emlőrákban (BC, breast cancer).1 A vizsgálatok alapján úgy becsülik, hogy az invazív emlőrákok 20–25%-ában mutatható ki az ErbB2 gén sokszorozódása vagy fokozott expressziója.2,3 A trastuzumab humanizált monoklonális antitest, amelynek célpontja az ErbB2 extracelluláris doménje. E szer jelentette az első klinikai áttörést az ErbB2-pozitív emlőrák kezelésében, azonban az áttétes emlőrákok (MBC) többsége nem reagál a trastuzumab-monoterápiára.4,5 Továbbra is kérdéses, hogy van-e haszna a trastuzumab-kezelés folytatásának a betegség progressziója után. A klinikai gyakorlatban nem ritka, hogy második, harmadik és további vonalbeli kezelések folynak trastuzumabbal, de az ilyen kiterjesztett kezelések klinikai haszna nem egyértelmű,6,7 kivéve egy nemrégiben közölt, véletlen besorolásos vizsgálat adatait, amelyek a trastuzumab hatásosságát igazolták a progresszió bekövetkezése után is.8 A lapatinib szájon át adható, kis molekulájú, reverzibilis inhibitor. Célpontja az ErbB1 (epidermális növekedésifaktorreceptor) intracelluláris kináz doménjében elhelyezkedő adenozin-trifoszfát kötőhely, valamint az ErbB2, és hatásmechanizmusa eltér a trastuzumabétól. Míg a trastuzumab hatékonyságát specifikus molekuláris jellemzők (mint például PI3K-mutációk, PTEN, IGF1R, p95HER2) befolyásolhatják,9,10 addig a lapatinib aktivitása nem függ egy sejtvonal vagy daganat PTEN, p95HER2, IGF1R vagy PI3K mutációs állapotától, a preklinikai és korai klinikai vizsgálatok adatai szerint.11,12 A lapatinib megtartotta növekedésgátló aktivitását a terápiásan releváns trastuzumab-adagokat tartalmazó közegben hosszú távú növekedésre szelektált ErbB2-pozitív BC sejtvonalakban is, ami a szóban forgó szerek egymást nem átfedő rezisztenciamechanizmusára utal.13 A lapatinibről megállapították, hogy hatásos ErbB2-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrákban,14–17 beleértve azokat a daganatokat, amelyek a korábban alkalmazott trastuzumabalapú kezelés mellett progressziót mutattak.14 Preklinikai modellek segítségével kimutatták, hogy a lapatinib és a trastuzumab hatása kölcsönösen erősíti egymást (szinergizmus) és fokozott apoptózist eredményez ErbB2-pozitív emlőráksejtekben.13 ErbB2-pozitív xenograft modellekben a lapatinib/trastuzumab kombináció stabilizálta az inaktív ErbB2-receptort; ezt a lapatinibnek tulajdonított hatást receptordegradáció követte (trastuzumab hatása), majd a daganat a kombinációs kezelés megkezdését követő 10 napon belül teljesen visszafejlődött.18 E preklinikai adatok alapján törekszünk arra, hogy klinikai körülmények között kombináljuk a lapatinibet és a trastuzumabot. Az EGF104900 vizsgálat célja annak eldöntése, hogy erősen előkezelt, ErbB2-pozitív betegeknek adva a lapatinib és a trastuzumab (két olyan ErbB2-gátló, amelyek célpontjai
www.jco.org
egymástól eltérő funkcionális domének, és hatásmechanizmusuk is különböző) kombinációja növeli-e a hatásosságot az önmagában adott lapatinibhez képest. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A vizsgálat felépítése
Az EGF104900 III. fázisú, véletlen besorolásos, többcentrumos, nyílt vizsgálat, amelyben az önmagában, illetve a trastuzumabbal kombinációban adott lapatinib hatásosságát és biztonságosságát hasonlítottuk össze ErbB2-pozitív, áttétes emlőrákos betegek csoportjában, akiknek betegsége az előzőleg alkalmazott, trastuzumab-alapú kezelés mellett progressziót mutatott. A betegeket hormonreceptor- és visceralis betegségstátus alapján csoportosítottuk és véletlen módon, 1:1 arányban soroltuk be két kezelési csoportba. Az egyik csoport betegei naponta 1500 mg lapatinibet kaptak szájon át, a másikban kombinációs kezelésben részesültek: naponta 1000 mg lapatinib szájon át és hetente 2 mg/kg trastuzumab intravénásan (egy kezdeti, 4 mg/kg-os telítő adag után). A hatásosság mérése 16 héten át négy-, ezután nyolchetente történt. Azok, akiknek betegsége legalább négyhetes vizsgálati kezelés után objektív rosszabbodást mutatott az önmagában adott lapatinib mellett, átkerülhettek a kombinációs kezelési csoportba; a lapatinib/trastuzumab kezelést ők is abban az adagban kapták, amelyet a vizsgálati kar számára meghatároztunk. Azokat a betegeket, akiknek a véletlen besorolás alapján megkezdett kezelése a betegség rosszabbodása előtt abbamaradt, nyolchetente ellenőriztük progresszió szempontjából addig, amíg egy másfajta daganatellenes kezelést meg nem kezdtünk, vagy amíg szem elől nem tévesztettük a beteget. A túlélés szerinti ellenőrzés 12 hetente történt. Beválasztási feltételek
A vizsgálatba azokat a legalább 18 éves nőbetegeket le hetett beválasztani, akik szövettani vagy citológiai vizsgá lattal igazolt emlőrákban szenvedtek. Feltétel volt, hogy olyan áttétes betegeket vonjunk be, akiknek betegsége a legutóbbi, trastuzumabot tartalmazó kezelési séma mellett rosszabbodott. Az is feltétel volt, hogy a daganatban (elsődleges vagy áttétes) ki lehessen mutatni az ErbB2génsokszorozódást (in situ fluoreszcens hibridizációval) vagy az ErbB2 fokozott expresszióját (immunhisztokémiai módszerrel [3+]). További bevonási kritérium volt, hogy a beteg előzetes kezelésében anthracyclin- és taxán-alapú kezelési sémák szerepeljenek, adjuváns kezelésként vagy áttétek miatt. A beválasztható betegeknek legalább egy mérhető elváltozásuk vagy kizárólag csontáttétük volt. A mérhető elváltozás meghatározása a szolid tumorok terápiájára adott válaszreakció értékelésére szolgáló kritériumrendszer (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) alapján történt. Beválasztási feltétel volt még a betegek ECOG szerint legalább 2-es általános állapota; megfelelő hematológiai, veseés májfunkciója, valamint az, hogy a szív ejekciós frakciója
165
Blackwell és mtsai
Beválaszthatóság szempontjából megvizsgált (n = 397) Véletlenszerû besorolásra került (n = 296)
Lapatinib Nem kapta meg a kijelölt kezelést
(n = 148) (n = 2)
Kombinációs vizsgálati kezelést kapott tévedésbôl
Elemzésbe bekerült (n = 145) Osztályozási faktorok hiányoztak (n = 3) Progresszív betegség vagy halál (n = 128; 88%) Cenzorálásra került, szem elôl tévesztettük a követés során (n = 4; 3%) Cenzorálásra került, folyamatosan követett (n = 13; 9%)
Lapatinib + trastuzumab Nem kapta meg a kijelölt kezelést
1. ábra. CONSORT-diagram. Kezelési be sorolás.
Elemzésbe bekerült (n = 146) Osztályozási faktorok hiányoztak (n = 2) Progresszív betegség vagy halál (n = 127; 87%) Cenzorálásra került, szem elôl tévesztettük a követés során (n = 2; 1%) Cenzorálásra került, folyamatosan követett (n = 17; 12%)
az adott intézményben érvényes normáltartományon belül legyen. Valamennyi részt vevő intézet etikai bizottsága elfogadta a vizsgálati protokollt. Megfelelő tájékoztatást követően minden beteg írásos beleegyezését adta a részvételhez. A vizsgálat végpontjai
Elsődleges végpontnak tekintettük a progressziómentes túlélést (PFS), mely a vizsgálónak a RECIST szerinti értékelésén alapult; az ehhez szükséges adatokat független értékelés szolgáltatta. Másodlagos végpontok: összesített tumorválasz aránya (ORR; igazolt teljes válasz [CR, complete response] + részleges válasz [PR, partial response]), kedvező klinikai hatást mutató betegek (CBR; igazolt CR + PR bármikor, valamint legalább 24 héten át stabil betegség); OS, életminőség (QOL, quallity of life) és biztonságosság. Biztonságossági adatok
A nemkívánatos események (AE, adverse event) felmérése négyhetenként, az EKG vagy a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF, left ventricular ejection fraction) mérése (többszörösen kapuzott akvizíciós felvételekkel) nyolchetenként, majd a kezelés befejezésekor és 28 nappal az utolsó adag beadása után történt. A nemkívánatos események súlyosságát a National Cancer Institute mellékhatások osztályozására szolgáló rendszere (Common Terminology Criteria for Adverse Events 3.0 verzió) alapján állapítottuk meg. Az életminôség megítélése
Az életminőség mérése a Functional Assessment of Cancer Therapy – Breast (FACT-B) kérdőív (4.0 verzió) segítségével történt. A FACT-B kérdőív kitöltését a vizsgálat kezdetekor, 4, 12 és 16 héttel később, majd nyolchetente, végül a vizsgálati kezelés abbamaradásakor végeztük. Valamennyi QOLelemzést elvégeztük az eredeti besorolás (ITT, intent-to-treat) szerinti betegcsoportban. Annak érdekében, hogy figyelembe vehessük a kezelésnek az életminőségre kifejtett bármilyen hatását azoknál a betegeknél, akik átkerültek a kombinációs
166
(n = 148) (n = 1)
Nem kapott vizsgálati kezelést
kezelési csoportba, post hoc elemzéssel összehasonlítottuk a két csoport QOL pontszámainak változásait, a kiindulástól a másik csoportba kerülés időpontjáig. A kiindulástól számított változások (melyek a FACT-B összesített pontszámokban, a Functional Assessment of Cancer Therapy – General pontszámokban és a vizsgálat kimeneteli mutatójában jelentkeztek) elemzése parametrikus kovarianciaelemzés segítségével történt, ahol a kiindulási pontszám volt a kovariáns. Statisztikai elemzés
A medián PFS (becsült érték monoterápia mellett 8, a kombinációs kezelési csoportban 12 hét) 50%-os növekedésének (kockázati arány [HR] = 0,667) kimutatásához, 80%-os vizsgálati erő mellett (kétoldalú a = 0,05), összesen 192 PFS-eseményre volt szükség. Hatásossági elemzés az eredeti besorolás (ITT) szerinti betegcsoportban történt, amelybe az összes, véletlen módon besorolt beteg beletartozott. A PFS és az OS összesítése Kaplan–Meier-görbék segítségével történt, kezelési karok közötti összehasonlításukat a hormonreceptor- és visceralis betegségstátus alapján osztályozott log-rank próbákkal végeztük. A kezelési karok között ORR és CBR tekintetében jelentkező különbség meghatározására Fisher-féle egzakt próbákat használtunk. A hitelességet úgy mértük, hogy az összes alcsoportban elvégeztük az esélyarányok homogenitását vizsgáló Zelen-féle próbát. A különböző kiindulási kovariánsok PFS-re és OS-re kifej tett hatását a lépcsőzetes szelekciót használó Cox-féle regressziós modell segítségével határoztuk meg. EREDMÉNYEK Vizsgálati csoportok
Az ITT populációba 2005 novembere és 2006 novembere között 296 beteget (mindkét kezelési karon 148 beteget) soroltunk be véletlenszerűen, 88 központban, ÉszakAmerikában (62,5%) és Európában (37,5%; 1. ábra). A demográfiai és kiindulási betegségjellemzők jól kiegyen-
Journal of Clinical Oncology
Trastuzumabbal kombinációban adott lapatinib áttétes emlôrákban
1. táblázat. Betegek demográfiai és klinikai jellemzôi Jellemzôk
Lapatinib (n = 148)
Lapatinib + trastuzumab (n = 148)
Betegek száma %
Betegek száma %
ITT betegcsoport (n = 296) Betegek száma
%
Életkor, évek Mediánérték 51 52 51 Tartomány 29–78 26–81 26–81 ECOG PS 0 69 47 80 54 149 1 73 49 61 41 134 2 6 4 7 5 13 Korábbi kemoterápiás kezelések száma (mediánérték) 4 5 4 Legalább 6 korábbi kezelés* 41 28 50 34 91 Korábbi trastuzumabkezelések száma (mediánérték) MBC-ben 3 3 3 Utolsó trastuzumabkezelés óta eltelt idô mediánértéke, napok 25 27 27 HER2-pozitív 146 147 293 ER- és PgR-negatív 75 51 75 51 150 Visceralis betegség 110 74 105 71 215
50 45 4 31
51 73
Rövidítések: ITT, eredeti besorolás szerinti; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; MBC, áttétes emlôrák; HER2, humán epidermális növekedésifaktor-receptor-2; ER, ösztrogénreceptor; PgR, progeszteronreceptor. *Gyógyszeres kezelések (sugárkezelés és mûtét nélkül).
Klinikai kimenetel
A lapatinib/trastuzumab kombinációs kezelés a prog ressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte, az önmagában alkalmazott lapatinibhez viszonyítva (HR = 0,73; 95% CI, 0,57–0,93; p = 0,008; 2. ábra). A medián PFS 8,1 hét volt lapatinib-, illetve 12,0 hét kombinációs kezelés mellett. Kétszer nagyobb volt a
www.jco.org
progressziómentes betegek aránya a kombinációs karon, mint a lapatinib kezelési karon (28% vs. 13%; p = 0,003), 6 hónapos ellenőrzés során. Ezt a PFS-ben mutatkozó javulást egy független értékelés igazolta (HR = 0,71; 95% CI, 0,52–0,98; p = 0,027). Az ORR (10,3% kombinációs, illetve 6,9% lapatinibmonoterápia mellett) terén nem volt szignifikáns különbség a két kar között (p = 0,46). A CBR szempontjából a két kezelési csoport között a különbség elérte a statisztikai szignifikancia mértékét (p = 0,01; 2. táblázat): a kombinációs kezelési csoportban a betegek 24,7%-a, míg az önmagában alkalmazott lapatinibkezelés mellett csak a betegek 12,4%-a tapasztalt klinikai előnyt. Kumulatív progressziómentes túlélés (%)
lítettek voltak a két kezelési csoport között (1. táblázat). Az áttétes emlőrák diagnosztizálása és a vizsgálatba történő belépés között eltelt idő mediánértékben két év volt ebben a betegcsoportban, és a betegek többsége (73%) visceralis betegségben szenvedett. Mindkét csoport betegei korábban mediánértékben három, trastuzumabot tartalmazó kezelési sémát kaptak az áttétes betegségre. A biztonságossági betegcsoport az aktuálisan adott kezelésen alapult, és valamennyi, véletlen módon besorolt beteg beletartozott, aki legalább egy adag lapatinibet megkapott. Egy beteg, akit a kombinációs csoportba soroltak, nem kapta meg a vizsgálati kezelést, két beteg pedig, aki a véletlen besorolás szerint a lapatinib-monoterápia-csoportba került, lapatinib/trastuzumab kombinációs kezelésben részesült, ami kis különbséget okozott az ITT és a biztonságossági betegcsoport között. Az átsorolt betegcsoport 73 betegből (49%) állt, akik – miután betegségük legalább 4 hetes lapatinib-monoterápiát követően progressziót mutatott – lehetőséget kaptak, hogy a kombinációs kezelést válasszák. Lehetséges, hogy az eredetileg az önmagában lapatinibet alkalmazó kezelési csoportba sorolt és kevesebb kezdeti mellékhatást észlelő betegek szívesebben mentek át a másik csoportba.
100
Lapatinib + Lapatinib trastuzumab n = 145 n = 146 Progresszív betegség vagy halál, n 128 127 Mediánérték, hetek 8,1 12,0 Kockázati arány (95% CI) 0,73 (0,57–0,93) p-érték 0,008
80 60 40 20
0
28 L+T L
10
6 hónapos PFS
13
20
30
40
50
60
Véletlen besorolás óta eltelt idô (hét) Veszélyeztetett betegek száma L 148 53 L+T 148 73
21 42
13 27
5 8
0 2
2. ábra. A progressziómentes túlélés (PFS) becslése Kaplan–Meier-módszerrel az eredeti besorolás szerinti betegcsoportokban. L, lapatinib; L + T, lapatinib és trastuzumab kombinációja.
167
Blackwell és mtsai
2. táblázat. Az ITT betegcsoportban a vizsgáló által értékelt tumorválaszparaméterek összefoglalása Lapatinib (n = 148) + trastuzumab (n = 148)
Válasz* 145 146 Teljes válasz No. 3 2 % 2 1 Részleges válasz No. 7 13 % 5 9 Stabil betegség No. 40 57 % 28 39 Progresszív betegség No. 83 56 % 57 38 Nem ismert† No. 12 18 % 8 12 Tumorválasz Tumorválasz aránya, % 6,9 10,3 95% CI 5,9–16,4 3,4–12,3 Esélyhányados 1,5 95% CI 0,6–3,9 p-érték 0,46 Kedvezô klinikai hatás Kedvezô klinikai hatást mutató betegek aránya, % 12,4 24,7 95% CI 7,5–18,9 17,9–32,5 Esélyhányados 2,2 95% CI 1,2–4,5 p-érték 0,01 Rövidítés: ITT: eredeti besorolás szerinti. *Az értékelhetô betegek száma kisebb, mint az ITT populáció, mert öt beteg esetében hiányoztak a progeszteronreceptorra vonatkozó adatok, amire szükség lett volna a besoroláshoz. †Azokat a betegeket, akiknek ismeretlenek voltak vagy hiányoztak a válasszal kapcsolatos adatai, non-reszpondereknek tekintettük.
Összesen 57 beteg (39%) halt meg a kombinációs karon és 71 beteg (48%) a lapatinib karon az adatok lezárásának idejéig. A medián OS 51,6 hétnek adódott a lapatinib/ trastuzumab kezelésben részesülők, illetve 39,0 hétnek a csak lapatinibbel kezeltek között. Noha ezek az adatok nem kiérleltek (56%-os cenzorálási arány), az OS javulásának tendenciáját jelzik kombinációs kezelés mellett (HR = 0,75; 95% CI, 0,53–1,07; p = 0,106). A 6 hónapos teljes túlélés kombinációs kezelés mellett 80%, monoterápia mellett 70%, a 12 hónapos OS pedig 45%, illetve 36% volt (3. ábra). A jobb általános állapotú betegek (ECOG szerint) csoportjában hosszabbnak bizonyult a PFS és az OS, kevesebb helyen mutatkoztak áttétek (< 3 hely), és májmetasztázisok nem alakultak ki. A PFS-nek e fontos kovariánsokhoz történő igazítása után is szignifikáns maradt a kezelés hatása (HR = 0,72; 95% CI, 0,56–0,92; p = 0,0095), ami a progres�szió kockázatának 28%-os csökkenését jelenti kombinációs
168
Kumulatív progressziómentes túlélés (%)
Paraméter Lapatinib
Lapatinib + trastuzumab n = 146
Lapatinib n = 145 Meghalt, n Mediánérték, hetek Kockázati arány (95% CI) p-érték
100
69 56 39,0 51,6 0,75 (0,53–1,07) 0,106
80
80
70
60
45
6 hónapos OS
40
36
20
12 hónapos OS
L+T L
0
20
40
60
Véletlen besorolás óta eltelt idô (hét) Veszélyeztetett betegek száma L 148 106 L+T 148 121
30 40
3 4
3. ábra. A teljes túlélés (OS) becslése Kaplan–Meier-módszerrel az eredeti besorolás szerinti betegcsoportokban. L, lapatinib; L + T, lapatinib és trastuzumab kombinációja.
kezelés mellett. Hasonló módon, az OS javulásának tendenciája is megmaradt (HR = 0,71; 95% CI, 0,50–1,01; p = 0,0596), miután megtörtént a lényeges kovariánsok szerinti korrekció. A PFS elemzése explorációs módon is történt, az áttétek helye szerinti következő alcsoportokban: visceralis, nem visceralis, bőr, csont, agy. Az elemzésekből kockázati arányokat és 95%-os megbízhatósági tartományokat számítottunk, melyeket a 4. ábrán mutatunk be. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatba való belépéskor visceralis vagy csontáttétek voltak jelen, hosszabb PFS-t észleltünk kombinációs kezelés mellett. Agyi áttéttel csak 36 beteg került a vizsgálatba, akik közül 16 beteg kombinációs kezelésben, 20 beteg lapatinib-monoterápiában részesült. A kombinációs kezelésben részesülő betegek közül 9 betegnél alakult ki központi idegrendszeri progresszió, míg a monoterápiás csoport 15 betege észlelt rosszabbodást a vizsgálat ideje
Visceralis (n = 215) p = 0,004 Nem visceralis (n = 81) p = 0,752 Bôr (n = 54) p = 0,070 Csont (n = 156) p = 0,012 Agy (n = 36) p = 0,127
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
Kockázati arány (95% CI) Lapatinib + trastuzumab a jobb
Lapatinib a jobb
4. ábra. A progressziómentes túlélés kockázati arányai az áttétek helye szerint, 95%-os megbízhatósági tartományok mellett.
Journal of Clinical Oncology
Trastuzumabbal kombinációban adott lapatinib áttétes emlôrákban
alatt. A PFS nem különbözött szignifikánsan a két kezelési kar között az agyi áttétes alcsoportban; a betegek száma azonban túl kicsi volt ahhoz, hogy pontos következtetéseket lehessen levonni. Azoknak a betegeknek a többsége, akik a lapatinib-kezelés mellett bekövetkezett progresszió után a kombinációs kezelési csoportba kerültek át (63/73 beteg), rosszabbodást tapasztalt vagy meghalt az adatok lezárásának idejére (14%os cenzorálási arány); a becsült medián PFS 6,9 hét (95%-os CI, 4,1–8,1 hét; Kaplan–Meier-módszerrel meghatározva) volt a vizsgáló értékelése szerint. Nemkívánatos események
A legtöbb AE előfordulási gyakorisága hasonló volt a két kezelési csoportban (94% a kombinációs kezelésben, illetve 90% a monoterápiában részesülők között). A leggyakrabban előforduló nemkívánatos eseményeket a 3. táblázatban tüntetjük fel. Csak az 1. és 2. súlyossági fokú hasmenés előfordulási gyakorisága terén volt szignifikáns különbség a két kezelési kar között, ez ugyanis kombinációs kezelés mellett gyakrabban fordult elő (p = 0,03); a 3. vagy ennél magasabb súlyossági fokú hasmenés jelentkezése hasonló volt a két csoportban (7%). A bőrkiütés gyakrabban jelentkezett az önmagában alkalmazott lapatinib, mint a kombinációs kezelés mellett (29% vs. 22%), melynek valószínűleg az volt az oka, hogy a monoterápiás csoport tagjai nagyobb dózisban kapták a lapatinibet (1500 mg vs. 1000 mg). A nemkívánatos események 17 betegnél (11%) vezettek a kezelés végleges leállításához kombinációs kezelés alkalmazásakor, míg monoterápia mellett ez 9 betegnél (6%) következett be. Az AE-k gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik kombinációs kezelésre váltottak, noha a hasmenés (18%) és a bőrkiütés (5%) gyakorisága csökkent a váltás után, a biztonságossági betegcsoporthoz viszonyítva. Anaemia kissé gyakrabban jelentkezett a váltás után, mint a biztonságossági csoportban (12% vs. 3%). Összesen hat betegnél jelentkezett halálos kimenetelű súlyos nemkívánatos esemény (SAE, serious adverse event). Ezek közül a kombinációs karon egy beteg – akinek szívelégtelensége feltehetően összefüggött a kezeléssel – valószínűleg, de nem bizonyítottan, tüdőembóliában halt meg. A többi haláleset feltehetően nem függött össze a vizsgálati kezeléssel. Súlyos nemkívánatos eseményként jelentették, ha a bal kamrai ejekciós frakció a kiindulási értékhez viszonyítva legalább 20%-kal csökkent, és értéke az adott intézményben érvényes normálérték alsó határa alá került. A kombinációs kezelési csoportban 8 olyan beteg volt, akinél legalább egy, súlyos LVEF-csökkenéssel járó SAE lépett fel; ezek közül 5 esetben tünetmentes, átmeneti LVEF-csökkenés fordult elő. Az LVEF-csökkenés 3 esetben tünetekkel járt, és ezek közül egy betegnél – akinek anamnézisében hipertónia és koszorúér-betegség szerepelt – egyidejűleg alakult ki szívinfarktus és LVEF-csökkenés, ami később rendeződött. A szívinfarktus és LVEF-csökkenés a vizsgáló megítélése
www.jco.org
3. táblázat. Az esetek legalább 10%-ában jelentett nemkívánatos események, tekintet nélkül a vizsgálati kezeléssel való összefüggésre Lapatinib (n = 146) Nemkívánatos esemény, valamennyi súlyossági fok Hasmenés* Bôrkiütés† Hányinger Fáradtság Hányás Nehézlégzés Anorexia Köhögés Acneiform dermatitis Fejfájás
Lapatinib + trastuzumab (n = 149)
Betegek száma % 70 43 41 28 26 14 14 14 14 13
48 29 28 19 18 10 10 10 10 9
Betegek száma
%
90 33 41 32 21 18 17 8 8 15
60 22 28 21 14 12 11 5 5 10
*Ide tartozik: hasmenés, laza széklet és gyakori székürítés. †Ide tartozik: acne, dermatitis, ekzema, bôrpír, szôrtüszôgyulladás, bôr kiütés, papulák, pustulák.
szerint nem függött össze a vizsgálati kezeléssel, hanem valószínűleg krónikus szívelégtelenség következménye volt. A második betegnél szívelégtelenség és malignus mellkasi folyadékgyülem alakult ki a bal kamrai ejekciós frakció csökkenésével egyidejűleg; a beteg 6 nappal később a már említett tüdőembólia következtében halt meg. A harmadik betegnél az LVEF csökkenése és a fáradtságérzés némi fokozódása jelentkezett; az LVEF-csökkenés rendeződött és a beteg folytatta a vizsgálati kezelést. Az önmagában alkalmazott lapatinibkezelési csoportban három olyan beteg volt, akinél a súlyos nemkívánatos esemény LVEF-csökkenéssel járt; kettő közülük tünetmentes volt, míg a harmadiknál az LVEF csökkenésével együtt nehézlégzés, gyengeség és a betegség progressziója alakult ki. Valamennyi LVEF-csökkenés rendeződött, beleértve azt a két beteget, akik lapatinib-kezelésen maradtak. Két betegnél csökkent az LVEF az után, hogy átkerültek a kombinációs kezelési csoportba. Mindkét esemény tünetmentes volt (2. súlyossági fok), és a kombinációs kezelés 28. napja után jelentkezett. QOL
A betegek többsége mindkét kezelési karon kitöltötte a kiindulási felmérő kérdőívet (a monoterápiás karon 95%, a kombinációs karon 96%), de viszonylag kevés beteg töltötte ki a kérdőíveket a tervezett viziteken 24 hét után (< 15% mindkét kezelési karon); ezért az eredményeket csak a 24. hét előtti vizitek adatai alapján közöljük. A kiinduláshoz képest bekövetkezett változások hasonlóak voltak a két kezelési csoportban valamennyi alcsoport esetében; ennél fogva, a kezelési karok közötti egyetlen különbség sem volt statisztikailag szignifikáns.
169
Blackwell és mtsai
MEGBESZÉLÉS
Annak ellenére, hogy a betegek korábban több vonalbeli kemoterápiában és trastuzumabkezelésben részesültek, szignifikáns javulást lehetett elérni a PFS terén (HR = 0,73; 95% CI, 0,57–0,93; p = 0,008) lapatinib és trastuzumab kombinációjával, a lapatinib-monoterápiához képest, az ErbB2pozitív, trastuzumabrezisztens, áttétes emlőrákban szenvedő nők között. Noha a PFS-görbék korai szétválása nem következett be, nincs alapvető bizonyíték arra, hogy aránytalanság állna fenn (p = 0,43). A szétválás hiányának az lehet az oka, hogy a betegek trastuzumabkezelést kaptak közvetlenül a lapatinib-monoterápiás csoportba történő véletlen besorolás előtt. A kombinációs kezelésben részesülő betegek között észlelt CBR (24,7%) klinikai szempontból releváns, mert ebben a csoportban jelentős volt a visceralis érintettség, és a betegek előzőleg mediánértékben négy, kemoterápia-alapú kezelési sémát kaptak. Mostani tapasztalataink kiegészítik azokat a klinikai aktivitási adatokat, amelyek a lapatinib/trastuzumab kombináció megfelelő adagját kereső vizsgálatból származtak. E vizsgálatban a betegek 15%-ánál (8/54 beteg) jelentkezett igazolt, objektív tumorválasz (CR és PR), annak ellenére, hogy ezek a betegek korábban már kaptak trastuzumab-alapú kezelést.19 Az előzetes adatok arra utalnak, hogy a lapatinib és trastuzumab kombinációja túlélési előnyt eredményezhet a lapatinib-monoterápiához képest. Ezek a hatásossági adatok, valamint a korábban közölt, I. fázisú vizsgálat19 adatai is alátámasztják azt a feltevést, hogy a lapatinibbel és trastuzumabbal végzett kezelés az ErbB2-jelút teljesebb gátlásához vezethet, ahogyan azt a preklinikai adatok is tanúsítják.13,18 Az áttétek helye alapján csoportosított betegek körében végzett PFS-elemzés még inkább megerősítette, hogy a kombinációs kezelés a monoterápiához képest szignifikánsan csökkentette a betegség progressziójának kockázatát két alcsoportban, köztük a visceralis betegségben szenvedő, rossz prognózisú betegeknél, akik a további, kemoterápiaalapú kezeléseket esetleg rosszul tűrnék, és gyakran jelentkeznének mellékhatások is. Korábban trastuzumabbal még nem kezelt, ErbB2-pozitív MBC eseteiben az első vonalbeli kezelésként alkalmazott lapatinib-monoterápia hasonló aktivitást tanúsított, mint az első vonalbeli trastuzumabkezelés.6,15 Az önmagában alkalmazott trastuzumab a későbbi kezelési vonalakban szerény aktivitást mutat,5,20 azt pedig nem tudjuk (vagy csak szórványos bizonyítékaink vannak), hogy van-e aktivitása önmagában a trastuzumabnak, miután a trastuzumab-alapú kezelés mellett progresszió következett be.21 A lapatinibmonoterápiás csoportban észlelt szerény aktivitás (6,9%-os ORR, 12,4%-os CBR) hasonlónak mutatkozott két, nem véletlen besorolásos, II. fázisú vizsgálat eredményeihez. Ezekben egyedül adott lapatinib hatását vizsgálták olyan ErbB2-pozitív, előrehaladott BC-ben vagy MBC-ben szenvedő betegek között, akiknél az előzőleg adott trastuzumab
170
mellett progresszió jelentkezett,22,23 és kimutatták, hogy, annak ellenére, hogy a betegség egy másik ErbB2-ellenes kezelés mellett rosszabbodott, a lapatinib – ha korlátozott mértékben is, de – megtartotta aktivitását. A nemkívánatos események összesített előfordulási gyakorisága hasonló volt a két kezelési csoportban. A legtöbb esemény rendeződött anélkül, hogy az adagokat módosítani kellett volna, és az AE-k többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt. A hasmenés jelentkezése szignifikánsan gyakoribb volt kombinációs kezelés mellett, ami valószínűleg annak tulajdonítható, hogy a toxikus hatások átfedték egymást, mert a hasmenés olyan AE, melyet lapatinib adása mellett gyakran,24 trastuzumab adása mellett pedig sok esetben észlelnek.25 Annak ellenére, hogy összefüggés van a kóros szívműködés és a lapatinib, illetve a trastuzumab alkalmazása között, az LVEF-csökkenés (eléri vagy meghaladja a 20%-ot és kisebb, mint az adott intézményben érvényes normáltartomány) előfordulási gyakorisága nem lett nagyobb a két szer kombinációjának alkalmazásakor, mint az egyes szerek adása mellett.26,27 A három beteg közül, aki kombinációs kezelésben részesült és tünettel járó mellékhatást észlelt, kettőnek az állapota rendeződött, és egyikük folytatta a vizsgálati kezelést. Ebben a vizsgálatban a kombinációs kezelés mellett a betegek 3,4%-ánál, monoterápia mellett 1,4%-ánál alakult ki tünetmentes, átmeneti LVEF-csökkenés, és az esetek többsége rendeződött (kombinációs kezelés mellett 5/8 beteg; monoterápia alkalmazásakor 3/3 beteg). A súlyos nemkívánatos események csekély előfordulási gyakorisága mutatja, hogy a célzott ErbB2-ellenes szerek kemoterápiát nem tartalmazó kezelési sémái biztonságosak az erősen előkezelt, áttétes emlőrákos betegek számára. Vizsgálatunk kimutatta, hogy a lapatinib/trastuzumab kombináció kemoterápiamentes kezelési lehetőséget kínál, amelynek elfogadható a tolerálhatósági profilja, és – szemben az önmagában adott lapatinibbel – 27%-kal mérsékli a betegség progressziójának kockázatát (p = 0,008). A kezelés hatásossági előnyei úgy jelentkeztek, hogy közben nem alakult ki számos, jól ismert, kemoterápiával összefüggő mellékhatás. Ezek az eredmények alátámasztják a kombinált ErbB2-gátlás preklinikai aktivitását és bizonyítékot nyújtanak arra, hogy a lapatinib/trastuzumab kombináció jobban javítja a kimenetelt a trastuzumab-refrakter, ErbB2-pozitív, MBC-ben szenvedő betegek között, mint bármelyik szer önmagában. Folyamatban lévő vizsgálatok azt tanulmányozzák, hogy korai stádiumú emlőrákban, neoadjuváns és adjuváns kezelésként hogyan hat a trastuzumab/lapatinib kombináció, valamint azt, hogy kemoterápiával kombinálva adhatóak-e ezek a biológiai szerek. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETôSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZôK
Noha minden szerző kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzők vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetősége. Az „U” jelzéssel
Journal of Clinical Oncology
Trastuzumabbal kombinációban adott lapatinib áttétes emlôrákban
minősített kapcsolatban a szerző nem részesült díjazásban, a „C” jelzés pedig a szerző díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzőknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezető pozíció: Catherine Ellis, GlaxoSmithKline (C); Michelle Casey, GlaxoSmithKline (C) Szaktanácsadó: Anna Maria Storniolo, GlaxoSmithKline (C); George Sledge, GlaxoSmithKline (C); Joachim Bischoff, GlaxoSmithKline (C); Jose Baselga, Exelisis (C), Merck (C), Novartis (C), Roche (C) Részvényes: Maria Koehler, GlaxoSmithKline; Michelle Casey, GlaxoSmithKline Díjazás: Kimberly L. Blackwell, GlaxoSmithKline; Anna Maria Storniolo, GlaxoSmithKline; George Sledge, GlaxoSmithKline; Joachim Bischoff, GlaxoSmithKline; Kutatási támogatás: Kimberly L. Blackwell, GlaxoSmith Kline; Anna Maria Storniolo, GlaxoSmithKline; Hope Rugo, GlaxoSmithKline, Genentech; Joachim Bischoff, GlaxoSmithKline; Jose Baselga, GlaxoSmithKline Szakvéle mény: N/A Egyéb: N/A HIVATKOZÁSOK 1. Revillion F, Bonneterre J, Peyrat JP: ERBB2 oncogene in human breast cancer and its clinical significance. Eur J Cancer 34:791-808, 1998 2. Press M, Bernstein L, Thomas P, et al: HER-2/ neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: Poor prognosis in node-negative breast carcinomas. J Clin Oncol 15:2894-2904, 1997 3. Moy B, Goss P: Lapatinib: Current status and future directions in breast cancer. Oncologist 11: 1047-1057, 2006 4. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al: Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 17:2639-2648, 1999 5. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al: Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20:719-726, 2002 6. Hudis C: Trastuzumab-mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 357:39-51, 2007 7. Montemurro F, Donadio M, Clavarezza M, et al: Outcome of patients with HER2-positive advanced breast cancer progressing during trastuzumab-based therapy. Oncologist 11:318-324, 2006 8. von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, et al: Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: A German Breast Group/Breast International Group 03-05 study. J Clin Oncol 27:1999-2006, 2009 9. Bartsch R, Wenzel C, Zielinski CC, et al: HER-2-positive breast cancer: Beyond trastuzumab. BioDrugs 21:69-77, 2007
A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ
A vizsgálat ötlete és megtervezése: Kimberly L. Blackwell, Anna Maria Storniolo, Hope Rugo, Jose Baselga A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondosko dott: Kimberly L. Blackwell, Harold J. Burstein, Anna Maria Storniolo, Hope Rugo, George Sledge, Catherine Ellis, Svetislava Vukelja, Joachim Bischoff, Joyce O’Shaughnessy Adatgyűjtés és -rendszerezés: Kimberly L. Blackwell, Anna Maria Storniolo, Maria Koehler, Catherine Ellis, Svetislava Vukelja, Joachom Bischoff, Jose Baselga Adatelemzés és az eredmények értékelése: Kimberly L. Blackwell, Harold J. Burstein, Anna Maria Storniolo, George Sledge, Maria Koehler, Catherine Ellis, Michelle Casey, Joachim Bischoff, Jose Baselga, Joyce O’Shaughnessy A kéziratot elkészítette: Kimberly L. Blackwell, Harold J. Burstein, Anna Maria Storniolo, Hope Rugo, George Sledge, Maria Koehler, Catherine Ellis, Michelle Casey A kézirat végső jóváhagyása: Kimberly L. Blackwell, Harold J. Burstein, Anna Maria Storniolo, Hope Rugo, George Sledge, Maria Koehler, Catherine Ellis, Michelle Casey, Svetislava Vukelja, Jose Baselga, Joyce O’Shaughnessy
10. Nahta R, Esteva F: Molecular mechanisms of trastuzumab resistance. Breast Cancer Res 8:215, 2006 11. Nahta R, Yuan LX, Du Y, et al: Lapatinib induces apoptosis in trastuzumab-resistant breast cancer cells: Effects on insulin-like growth factor 1 signaling. Mol Cancer Ther 6:667-674, 2007 12. Mukherjee A, Dhadda AS, Shehata M, et al: Lapatinib: A tyrosine kinase inhibitor with a clinical role in breast cancer. Expert Opin Pharmacother 8:2189-2204, 2007 13. Konecny GE, Pegram MD, Venkatesan N, et al: Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab-treated BC cells. Cancer Res 66:1630-1639, 2006 14. Cameron D, Casey M, Press M, et al: A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: Updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 112:533-543, 2008 15. Gomez H, Doval D, Chavez M, et al: Efficacy and safety of lapatinib as first-line therapy for ErbB2- amplified locally advanced or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 26:2999-3005, 2008 16. Johnston S, Trudeau M, Kaufman B, et al: Phase II study of predictive biomarker profiles for response targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) in advanced inflammatory breast cancer with lapatinib monotherapy. J Clin Oncol 26:1066-1072, 2008 17. Di Leo A, Gomez H, Aziz Z, et al: Phase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as firstline treatment for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 26:5544-5552, 2008 18. Scaltriti M, Verma C, Guzman M, et al: Lapatinib, a HER2 tyrosine kinase inhibitor,
induces stabilization and accumulation of HER2 and potentiates trastuzumab-dependent cell cytotoxicity. Oncogene 28:803-814, 2009 19. Storniolo AM, Pegram MD, Overmoyer B, et al: A phase I dose escalation and pharmacokinetic study of lapatinib in combination with trastuzumab in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer. J Clin Oncol 26:3317-3323, 2008 20. Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al: Phase II study of weekly intravenous trastuzumab (Herceptin) in patients with HER2/neuoverexpressing metastatic breast cancer. Semin Oncol 4:78-83, 1999 (suppl 12) 21. Tripathy D, Slamon D, Cobleigh M, et al: Safety of treatment of metastatic breast cancer with trastuzumab beyond disease progression. J Clin Oncol 22:1063-1070, 2004 22. Blackwell K, Pegram M, Tan-Chiu E, et al: Single-agent lapatinib for the treatment of HER2overexpressing advanced or metastatic breast cancer that progressed on first- or second-line trastuzumab containing regimens. Ann Oncol 20:1026-1031, 2009 23. Burstein HJ, Storniolo AM, Franco S, et al: A phase II study of lapatinib monotherapy in chemotherapy-refractory HER2-positive and HER2- negative advanced or metastatic breast cancer. Ann Oncol 19:1068-1074, 2008 24. Crown JP, Burris HA, Boyle F, et al: Pooled analysis of diarrhea events in patients with cancer treated with lapatinib. Breast Cancer Res Treat 112:317-325, 2008 25. Genentech: Herceptin (trastuzumab) product information. http://www.gene.com/gene/ products/ information/oncology/herceptin/ 26. Perez EA, Koehler M, Byrne J, et al: Cardiac safety of lapatinib: Pooled analysis of 3689 patients enrolled in clinical trials. Mayo Clin Proc 83:679-686, 2008 27. Smith KL, Dang C, Seidman A: Cardiac dysfunction associated with trastuzumab. Expert Opin Drug Saf 5:619-629, 2006
nnn
www.jco.org
171
