Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY ÖSSZEFOGLALÁS

6. ÉVFOLYAM, 3. SZÁM – 2010. június

Journal

of

Clinical Oncology

E R E D E TI

K Ö ZLE M É N Y

Cetuximabbal kiegészített elsô vonalbeli taxán/ carboplatin kezelés az elôrehaladott stádiumú, nem kissejtes tüdôrák terápiájában: a véletlen besorolásos, multicentrikus, III. fázisú BMS099 vizsgálat eredményei Thomas J. Lynch, Taral Patel, Luke Dreisbach, Michael McCleod, William J. Heim, Robert C. Hermann, Eugene Paschold, Nicholas O. Iannotti, Shaker Dakhil, Steven Gorton, Virginie Pautret, Martin R. Weber és Donald Woytowitz Yale School of Medicine, New Haven; Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT; Mid Ohio Oncology/Hematology, Columbus, OH; Desert Hematology Oncology Medical Group, Rancho Mirage, CA; Florida Cancer Specialists, Fort Myers; HematologyOncology Associates of The Treasure Coast, Port Saint-Lucie, FL; Hematology & Oncology Associates of Northeastern Pennsylvania, Dunmore, PA; Northwest Georgia Oncology Centers, Marietta, GA; Piedmont Hematology Oncology Associates, WinstonSalem, NC; Cancer Center of Kansas, Wichita, KS; Western Washington Oncology, Lacey, WA, Egyesült Államok; és BristolMyers Squibb, Braine l’Alleud, Belgium. Közlésre benyújtva: 2009. január 14-én; elfogadva: 2009. szeptember 11-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2010. január 25-én jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény elkészítéséhez a Bristol-Myers Squibb és az ImClone Systems Inc (az Eli Lilly saját tulajdonú leányvállalata) nyújtott anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 12th International Association for the Study of LungCancer (IASLC) World Conference on Lung Cancer (Szöul, Dél-Korea, 2007. szeptember 2–6.); és 2008 Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology (Chicago, IL, 2008. november 13–15.). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok regiszterének cikkünkre vonatkozó információi a www.jco.org internetes oldalon megtalálhatók. Levelezési cím: von Thomas J. Lynch, MD, Yale School of Medicine, 333 Cedar St, PO Box 208028, New Haven, CT 06520; e-mail: [email protected]. © 2010 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/10/2806-911/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.21.9618

172

ÖS S ZEFOGLA LÁ S Célkitûzés Vizsgálatunk célkitûzése a cetuximabbal kiegészített elsô vonalbeli taxán/carboplatin (TC) kezelés hatásosságának tanulmányozása az elôrehaladott stádiumú nem kissejtes tüdôrák (NSCLC, non-small-cell lung cancer) terápiájában. Betegek és módszerek A multicentrikus, nyílt, III. fázisú tanulmányba 676, IIIB (pleuralis effúzió) vagy IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedô és kemoterápiában még nem részesült beteget vontunk be, a daganat szövettani jellegére vagy az epidermális növekedési faktor receptorának (EGFR, epidermal growth factor receptor) expressziójára vonatkozó megszorítások nélkül. A betegeket véletlen besorolással osztottuk be a cetuximab/TC vagy az önmagában alkalmazott TC-kezelés ágára. A TC-kezelés a következôképpen tevôdött össze: paclitaxel (225 mg/m2) vagy docetaxel (75 mg/m2), a kezelôorvos döntése szerint, valamint carboplatin (AUC = 6) a háromhetes ciklusok elsô napján, legfeljebb 6 ciklusban. A cetuximabot (400 mg/m2 kezdô adag a ciklus 1. napján, majd heti 250 mg/m2) a progresszió észleléséig vagy bármilyen elfo­gadhatatlan toxikus hatás jelentkezéséig kapták a betegek. Elsôdleges végpontként a prog­ressziómentes túlélést (PFS, progression-free survival) elemeztük a radiológusokból álló független bizottság (PFS-IRRC) értékelése alapján; fô másodlagos végpontokként a teljes hatásarányt (ORR, overall response rate), a teljes túlélést (OS, overall survival), az élet­minôséget (QoL, quality of life) és a kezelés biztonságosságát vizsgáltuk. A vizsgálók érté­kelésén alapuló PFS- és ORR-elemzésre ugyancsak kitértünk. Eredmények A PFS-IRRC medián értéke a cetuximab/TC-ágon 4,40 hónapnak, a TC-ágon 4,24 hónapnak adódott (kockázati arány [HR, hazard ratio] = 0,902; 95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval], 0,761–1,069; p = 0,236). A teljes túlélés mediánja a cetuximab/ TC -kezelés ágán 9,69 hónapnak, a TC-terápia ágán 8,38 hónapnak bizonyult (HR = 0,890; 95% CI, 0,754–1,051; p = 0,169). Az IRRC által értékelt teljes hatásarány (ORR-IRRC) a cetu­ximab/TC-ág betegei körében 25,7%, a TC-ág betegei körében 17,2% volt (p = 0,007). A cetuximabbal kiegészített kombinációs kezelés nemkívánatos hatásai kezelhetônek bizonyultak, és összhangban álltak az összetevôkre jellemzô mellékhatásokkal. Következtetések A TC kombináció cetuximabbal történô kiegészítése nem javította szignifikánsan az elsôd­le­ ges végpontot, azaz az IRCC által értékelt progressziómentes túlélést, az IRCC értékelésén alapuló teljes hatásarány azonban szignifikánsan javult. A teljes túlélés terén megmutat­kozó különbség a cetuximabtartalmú kezelés kedvezôbb hatását jelezte, a statisztikai szig­ni­fi­kan­ cia határértékét azonban nem érte el. J Clin Oncol 28:911–917. © 2010 American Society of Clinical Oncology

172

Cetuximabbal kiegészített elsô vonalbeli taxán/carboplatin kezelés nem kissejtes tüdôrákban

BEVEZETÉS

A nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC, non-small-cell lung cancer) szenvedő betegek kedvezőtlen klinikai kimenetelre számíthatnak. A kezelt betegek kevesebb mint fele reagál a kemoterápiára, és a teljes túlélés (OS, overall survival) mediánja az egy évet sem éri el. A jó általános állapotú betegek standard kezelésének számító kombinációk, azaz a taxánokkal, antimetabolitokkal vagy vinca-alkaloidokkal együtt adott cisplatin (Platinol; Bristol-Myers Squibb, New York, NY) vagy carboplatin (Paraplatin; Bristol-Myers Squibb) mindegyike hasonló hatású, az előrehaladott stádiumú NSCLC citotoxikus kezelésének hatékonysága ily módon tovább nem javítható.1–7 Mindmáig több mint egytucatnyi III. fázisú vizsgálat irányult a célzott hatású szerekkel kiegészített platinaalapú kettős kombinációk tanulmányozására – sikertelenül. Ez alól csupán az epidermális növekedési faktor receptorára (EGFR, epidermal growth factor receptor), illetve a vasz­ ku­láris endothelialis növekedési faktorra (VEGF, vascular endo­thelial growth factor) ható szerek képeznek említésre méltó kivételt. Az EasternCooperative Oncology Group (ECOG) 4599 jelzésű vizsgálatában8 a VEGF elleni antitestek közé tartozó bevacizumabbal (Avastin; Genentech, South San Francisco, CA) kiegészített első vonalbeli carboplatin/ paclitaxel-kezelés javította a teljes és a progressziómentes túlélést a nem laphámsejtes jellegű NSCLC-s betegek körében. Az AVAiL (Avastin in Lung Study) tanulmányban a cisplatin/ gemcitabin (Gemzar; Eli Lilly, Indianapolis, IN) mellé adott bevacizumab a progressziómentes túlélést (PFS, progressionfree survival) és a teljes hatásarányt (ORR, overall response rate) javította ugyan, a teljes túlélést azonban nem.9 A toxikus hatások veszélye – különösen bizonyos betegpopulációkban (pl. a laphámsejtes daganatok és a kardiovaszkuláris társbetegségben szenvedők esetében) – korlátozza a bevacizumab alkalmazhatóságát és terápiás indexét. A nem kissejtes tüdődaganatok csaknem minden esetben expresszálnak EGFR-t.10,11 Az EGFR-hez kapcsolódó tirozinkináz kis molekulájú gátlószerei (EGFR-TKI, EGFR tyrosine kinase inhibitors) monoterápiában is hatékonyak az egyéb kezelésre refrakter esetekben,12,13 a válogatás nélküli betegpopulációkban azonban az első vonalbeli, platinaalapú standard kettős kombinációk mellé adott EGFR-TKI szerek nem hoznak további terápiás hasznot.14–17 A jelek szerint a klinikai és a demográfiai jellemzők, illetve a daganat molekuláris markerei határozzák meg, kik azok a betegek, akik különösen jól reagálnak erre a kezelésre;18–22 az EGFR génjének mutáns formáját hordozók körében az EGFR-TKI gefitinib hatékonynak bizonyult első vonalbeli monoterápiaként.23,24 A cetuximab (Erbitux; Bristol-Myers Squibb and ImClone Systems, New York, NY), amely egy G1-immunoglobulin típusú monoklonális kiméra antitest, blokkolja az EGFR közvetítette jelátvitelt, és immunológiai mechanizmusok révén daganatellenes hatást fejthet ki.25–27 A cetuximab

www.jco.org

mono­terápiában is hatékony: javítja az áttétes colorectalis rákban szenvedő betegek teljes túlélését,28 és számottevő kedvező hatást fejt ki az előrehaladott stádiumú fej-nyaki daganatok kezelésében.29 Klinikai szempontból ennél is relevánsabb a cetuximab más kezelési módokkal alkotott kombinációinak hatékonysága: így például a sugárkezelés30 vagy a platinaalapú kemoterápia31 mellé adott cetuximab javítja a fej-nyaki daganatos betegek teljes túlélését, míg át­tétes colorectalis rák esetén az irinotecan-kezelést vagy az oxaliplatinalapú kemoterápiát kiegészítő cetuximab jobb progressziómentes túlélést és jobb hatásarányt biztosít.32–34 Számos II. fázisú tanulmányban kimutatták, hogy az első vonalban alkalmazott platinaalapú kettős kombinációk mellé adott cetuximab előrehaladott stádiumú NSCLC esetén is hatékony,35–39 így a cisplatin/vinorelbin (Navelbine; Glaxo­ SmithKline, Research Triangle Park, NC) vagy a platinavegyület/gemcitabin kombinációk kiegészítőjeként nagyobb hatásarányt és egy, illetve két év után is nagyobb teljes túlélési arányt eredményez.57,39 Az a tény, hogy az említett vizsgálatokból egyetlen betegcsoportot sem zártak ki a daganat szövettani jellemzői alapján, azt jelzi, hogy a cetuximab potenciálisan az NSCLC-betegek széles körében hatékony lehet. A előrehaladott stádiumú NSCLC platinaalapú kezelését kiegészítő cetuximab hatékonyságát eddig két III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták, a FLEX (First-Line Erbitux in Lung Cancer) és a BMS099 (Bristol-Myers Squibb 099) tanulmányokban. A mérföldkövet jelentő III. fázisú FLEX vizsgálatban az első vonalbeli vinorelbin/cisplatinkezelés mellé adott cetuximab szignifikánsan javította a teljes túlélést.40 Az itt bemutatott BMS099 tanulmányt, amely a cetuximabbal kiegészített és az anélküli taxán/carboplatin (TC) terápia összevetésére irányult, megerősítő vizsgálatnak szántuk, a progressziómentes túlélést elemezve elsődleges végpontként. A fő másodlagos végpontok között az ORR, az OS, az életminőség (QoL) és a toxicitás megítélése szerepelt. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Betegek

A tanulmányba olyan betegek kerülhettek be, akiknél szö­­vet­tani vagy citológiai vizsgálat igazolta a IV. vagy IIIB (a pleur­alemezek malignus beszűrtsége) stádiumú, illetve a sugár­terápiát vagy sebészeti kezelést követően kiújult NSCLC fennállását, ha a daganat kiterjedése két dimenzióban mérhető volt. További feltételként szabtuk a betöltött 18 éves életkort és az ECOG kritériumrendszere szerinti < 2-es pontszámmal jellemezhető általános állapotot. A korábban kezelt központi idegrendszeri áttét nem jelentett kizáró okot, a tüneteket okozó, nem kezelt betegség vagy a kortikoszteroidterápia szükségessége azonban igen. A korábbi műtét (> 4 héttel korábban) vagy a mellkasi sugárkezelés (> 12 héttel korábban) szintén megengedett volt, az NSCLC korábbi kemoterápiája vagy az EGFR elleni célzott kezelés korábbi alkalmazása azonban kizáró oknak számított.

173

Lynch és mtsai

A fentiek mellett ugyancsak kizáró okot képeztek a kö­vet­­ke­zők: kiméra/rágcsáló eredetű monoklonális antitest ko­rábbi alkalmazásakor jelentkező túlérzékenységi reakciók az in­fúzió beadása során; terhesség/szoptatás; a kórtörténetben szereplő akut myocardialis infarktus (< 3 hónappal korábban); > 2. súlyosságú perifériás neuropathia; kóros hema­­tológiai, máj- vagy veseműködés, valamint minden olyan kórállapot, amely eleve kizárta a daganatos betegségek terápiájának funkcionális értékelésére szolgáló kérdőív (FACT, Functional Assessment of Cancer Treatment) tüdő­ rák­­alskálájában (FACT-LCS+5, Lung Cancer Subscale) szereplő kérdések megértését/megválaszolását. A Helsinki Nyilatkozattal összhangban kidolgozott vizsgálati protokollt a részt vevő vizsgálóközpontok mindegyikének illetékes intézményi független vizsgálóbizottsága jóváhagyta. A vizsgálati alanyok mindegyike írásbeli beleegyezését adta a részvételhez. A vizsgálat felépítése

A vizsgálatot eredetileg II. fázisú, véletlen besorolásos tanul­mánynak szántuk, amely nem összehasonlító jellegű adatokkal szolgált volna a standard kemoterápiát kiegészítő cetuximabkezelés hatékonyságáról (az ORR-t elemezve elsődleges végpontként). Tíz hónappal a betegbevonás megindítása után azonban a protokollt módosítottuk, és a TC cetuximabbal alkotott kombinációjának tanulmányozására irányuló III. fázisú vizsgálatként folytattuk a betegválogatást, a progressziómentes túlélést elemezve elsődleges végpontként egy radiológusokból álló független bizottság (IRRC, independent radiologic review committee) értékelése alapján, 300-ról 660 főre (kezelési áganként 330 fő) emelve az összbetegszámot. A protokollmódosítás időpontjáig nem került sor a vizsgálati eredmények összesítésére. A résztvevőket 1:1 arányban osztottuk be a cetuximab–TC, illetve az önmagában alkalmazott TC-kezelés ágára. Az alkalmazandó taxánvegyületről személyre szabottan dönthetett a kezelőorvos. A véletlen besorolást a vizsgálóhely, az ECOG szerinti általános állapot (0 vagy 1) és a választott taxánvegyület (paclitaxel vagy docetaxel [Taxotere; sanofiaventis, Bridgewater, NJ]) szerinti rétegzésben végeztük. Másodlagos végpontokként az ORR, az OS, a QoL és a kezelés biztonságosságának megítélése szerepelt. A vizsgálók általi értékelést az érzékenységi elemzésekben vettük figyelembe. Kezelés

A betegeket egy taxánvegyülettel (225 mg/m2 paclitaxel 3 órás intravénás [iv.] infúzióban vagy 75 mg/m2 docetaxel 1 órás iv. infúzióban) és carboplatinnal (AUC = 6, 30 perces iv. infúzióban) kezeltük háromhetes ciklusokban, a ciklus első napján, a betegség progressziójáig vagy bármilyen elfogadhatatlan nemkívánatos hatás jelentkezéséig, de legfeljebb 6 ciklusban. A cetuximabot első alkalommal 400 mg/m2-es adagban, 120 perces iv. infúzióban, ezt követően 250 mg/m2-es dózisokban, 60 perces iv. infúzióban, heti rendszerességgel

174

kapták az adott ágra sorolt betegek. A cetuximabkezelést a kemoterápia lezárulása után is folytattuk, a betegség progres�sziójáig vagy bármilyen elfogadhatatlan nemkívánatos hatás jelentkezéséig. A cetuximabbal kiegészített kezelésre történő áttérés nem volt megengedett. Hematológiai, illetve bizonyos nem hematológiai jellegű toxikus hatások – hasmenés, 3. súlyosságú mucositis/stomatitis és 2. súlyosságú neuropa­ thia – esetén a protokoll engedélyezte a kemoterápia adagjának csökkentését. Bizonyos, előzetesen definiált 3–4. súlyosságú nemkívánatos hatások – az infúziós beadás során jelentkező túlérzékenységi reakciók, acneszerű bőrkiütések, pulmonalis tünetek és fejfájás – esetén a cetuximab vonatkozásában is a dózis csökkentését vagy a kezelés megszakítását javasolta a protokoll. Az egyik szer alkalmazásának felfüggesztése nem zárta ki a többivel végzett kezelés folytatását. Állapotfelmérések

A vizsgálat kezdetén és a kemoterápia minden egyes cik­lusa előtt fizikális vizsgálatot végeztünk, felmértük az ECOG szerinti általános állapotot és tájékozódtunk a daganatos betegséggel összefüggésben jelentkező tünetekről. Hematológiai vizsgálatot heti rendszerességgel végeztünk. A toxikus hatásokról a kemoterápia ciklusai előtt, illetve a kezelés végén tájékozódtunk. A nemkívánatos hatásokat a National Cancer Institute mellékhatások osztályozására szolgáló rendszere (Common Terminology Criteria for Adverse Events, 3.0 verzió) alapján osztályoztuk. A daganattal kapcsolatos kivizsgálást, beleértve a mellkas és a has felső részének komputertomográfiás (CT) vagy mágnesesrezonancia(MR-) vizsgálatát, a tanulmány kezdetén, majd hathetente végeztünk, a vizsgálók által dokumentált progresszió észleléséig vagy bármilyen elfogadhatatlan toxikus hatás jelentkezéséig. A terápiás választ a WHO-féle kritériumrendszer módosított változata41 alapján értékeltük. A teljes vagy a részleges remisszió kimondásához két különböző időpontban kellett a megfelelő terápiás választ igazolni. A leletezést a független vizsgálóbizottság (IRRC) két radiológus szakorvos tagja végezte, a vitás esetekben pedig a bizottság harmadik radiológus tagja döntött. A végső értékelést egy onkológus szakorvos mondta ki a radiológiai lelet és a klinikai információk összevetése alapján. Az életminőség vizsgálatához a tanulmány kezdetén, a kezelési ciklusok előtt, valamint a terápia lezárulásakor tájékozódtunk a tüdőrákkal összefüggő tünetekről, kitérve a FACT-Lung kérdőívben42–44 szereplő minden fő paraméterére. Ehhez a FACT-LCS+5 kérdőívet használtuk, melyet az egyes kezelések előtt adtunk át a betegeknek. Statisztikai elemzés

A kezdeti jellemzők és a hatékonyság elemzésénél minden besorolt beteget figyelembe vettünk, míg a biztonságossággal és az adagolással kapcsolatos elemzésbe csak a ténylegesen kezelt betegeket vontuk be (akik a vizsgált szerek bármelyikének legalább egy dózisát megkapták).

Journal of Clinical Oncology

Cetuximabbal kiegészített elsô vonalbeli taxán/carboplatin kezelés nem kissejtes tüdôrákban

Az elsődleges végpontra, azaz az IRRC értékelése alapján megállapított PFS-re vonatkozó elemzést kétoldalú log-rank próbával végeztük, 95%-os szignifikanciaszint mellett, az ECOG szerinti általános állapot és a választott taxánvegyület szerinti rétegzésben. Ahhoz, hogy 95%-os szignifikanciaszinten, 0,75-os valódi HR-értéket feltételezve, legalább 90%-os statisztikai erővel tudjuk megcáfolni a nullhipotézist (a két kezelés esetén azonos a PFS), a 660 közül 510 beteg esetében kellett progressziót dokumentálnunk. Ahhoz, hogy a teljes túlélés terén 95%-os szignifikanciaszinten, 0,8-es valódi HR-értéket feltételezve, 75%-os statisztikai erővel tudjunk különbséget kimutatni, 558 haláleset bekövetkezésére volt szükség. A megadott halálesetszám elérése előtt, az elsődleges végpontra vonatkozó elemzés időpontjában időközi elemzést végeztünk a teljes túlélésre vonatkozóan; a végső elemzésben az I. fajú hiba gyakorisága 4,99% volt. A végponteseményekig eltelt időtartamot (PFS, OS) Kaplan–Meier-féle túléléselemzéssel vizsgáltuk. A kockázati arány (HR, hazard ratio) értékeit és a hozzájuk tartozó 95%-os megbízhatósági tartományt (CI, confidence interval) egyváltozós és többváltozós Cox-féle regressziószámítással adtuk meg, az ECOG szerinti általános állapot (0 vagy 1) és a választott taxánvegyület szerinti rétegzésben. A két csoportbeli teljes hatásarányt (ORR) kétoldalú Cochran– Mantel–Haenszel-próbával hasonlítottuk össze, 95%-os szignifikanciaszint mellett, az ECOG szerinti általános állapot és a választott taxánvegyület szerinti rétegzésben. EREDMÉNYEK

Az Egyesült Államok 96 vizsgálóközpontjában 676 beteg került véletlen besorolásra 2005 januárja és 2006 novembere között; közülük 338 fő a cetuximab/TC-kezelés ágára (a választott taxánvegyület: paclitaxel, n = 170; docetaxel, n = 168), 338 fő pedig az önmagában alkalmazott TC-kezelés ágára (paclitaxel, n = 169; docetaxel, n = 169) került. Ténylegesen 645 beteg részesült kezelésben (cetuximab/TC, n = 325; TC, n = 320). A betegek kezdetkori demográfiai jellemzőit és a betegség jellemzőit az 1. táblázatban foglaltuk össze. A cetuximab kiegészítő alkalmazása nem befolyásolta a kemoterápia lefolytatását; a kezelési ciklusok medián száma mindkét ágon 4-nek adódott (cetuximab/TC: 1–6 kemoterápiás ciklus; medián időtartam, 13 hét; TC: 1–8 ciklus [2 esetben megszegtük a protokollt]; medián időtartam, 12 hét). A beadott cetuximabinfúziók medián száma a cetuximab/ TC-ágon 12-nek (tartomány: 1–125) adódott. Mindkét csoportban a betegek közel négyötöde a vizsgált gyógyszerek tervezett dózisintenzitásának legalább 80%-át megkapta. A cetuximab/TC kezelés ágán – elsősorban a vérkép elhúzódóbb rendeződése miatt – gyakoribb volt a dóziscsökkentés (taxán, 38%; carboplatin, 52%), mint a TC-kezelés ágán TC (taxán, 29%; carboplatin, 33%). A betegség progressziója

www.jco.org

1. táb­lá­zat. A betegek demográfiai jellemzôi és a daganatok jellemzôi a vizsgálat kezdetén Demográfiai/klinikai jellemzôk

Cetuximab + Taxán/Carboplatin (n = 338) Betegek száma %

Taxán/ Carboplatin (n = 338) Betegek száma

%

Nem Férfi 192 57 204 60 Nô 146 43 134 40 Életkor, évek Mediánérték 64 65 Tartomány 37–87 34–85 > 65 év 167 49 173 51 Etnikai hovatartozás Fehér bôrû 296 88 300 89 Fekete bôrû 25 7 24 7 Ázsiai 6 2 10 3 Egyéb 11 3 4 1 ECOG szerinti általános állapot 0 110 33 114 34 1 221 65 220 65 2 4 1,2 2 0,6 3 0 1 0,3 Nincs adat 3 0,9 1 0,6 A daganatos betegség stádiuma IIIB 24 7 35 10 IV 296 88 291 86 Kiújult 18 5 12 4 A daganat szövettani típusa Adenocarcinoma 172 51 182 54 Laphámsejtes 67 20 65 19 Nagysejtes 25 7 23 7 Bronchoalveolaris 2 1 1 <1 Egyéb/nem ismert 72 21 67 20 > 4 területet érint 38 11 45 13 Soha nem dohányzott 28 8 25 7 Rövidítés: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group.

miatt több beteg lépett ki a vizsgálatból a cetuximab/TC terápia ágáról, mivel a cetuximabkezelést csak a progresszió észleléséig folytattuk; az egyéb okok miatti kilépés gyakorisága hasonlóan alakult a két csoportban. PFS és OS

Az elsődleges végpontra vonatkozó elemzés elvégzéséhez szükséges adatgyűjtés első lezárulásának időpontjáig (2007. április; 547 esetben következett be progresszió az IRRC megítélése szerint) 632 beteg esett ki a vizsgálatból, és 13 résztvevő állt még kezelés alatt, mindegyikük a cetuximab/ TC ágon (1. ábra). A két csoport progressziómentes túlélése közötti különbség – az IRRC-értékelés alapján – nem volt statisztikailag szignifikáns (2A ábra); a medián PFS a cetuximab/TC ágon 4,40 hónapnak, az önmagában alkalmazott TC-kezelés ágán 4,24 hónapnak adódott (HR = 0,902; 95% CI, 0,761–1,069; p = 0,2358).

175

Lynch és mtsai

Véletlen besorolásra került (n = 676)

Cetuximab/taxán/carboplatin Taxán: paclitaxel docetaxel Kezelt

(n = 338) (n = 170) (n = 168) (n = 325)

Beválasztás szerinti elemzés (n = 338)

Még vizsgált (n = 13)

A vizsgálatból kiesett (n = 312)

Taxán/carboplatin Taxán: paclitaxel docetaxel Kezelt

1. ábra. CONSORT-diagram.

Beválasztás szerinti elemzés (n = 338)

Még vizsgált (n = 0)

A vizsgálók értékelése alapján számított PFS elemzését szintén elvégeztük az adatgyűjtés első lezárulásakor (ekkorig 587 betegnél állapítottak meg progressziót), mely a cetuximab/ TC kezelés szignifikánsan kedvezőbb hatását jelezte (medián PFS, 4,30 hónap a cetuximab/TC ágon és 3,78 hónap a TC-csoportban; HR = 0,766; 95% CI, 0,649–0,903; p = 0,0015). Az IRRC és a vizsgálók értékelése közötti egyezés összesített aránya a cetuximab/TC kezelés ágán 72,5%-nak, a TC-ágon 69,5%-nak adódott. Ismeretlen okból az IRRC adatbázisában nagyobb volt a cenzorált események százalékos aránya a TC-, mint a cetuximab/TC terápia ágán (38,9% vs. 29,0%). Az adatgyűjtés második lezárásának időpontjában (2008. augusztus) a vizsgálók értékelésén alapuló PFS újabb, az OS elemzésével párhuzamosan végzett analízise megerősítette a korábbi elemzés eredményét (medián PFS: 4,44 hónap a cetuximab/TC ágon és 3,81 hónap az önmagában alkalmazott TC-kezelés ágán; HR = 0,789; 95% CI, 0,672–0,926; p = 0,0036). Az OS medián ja a cetuximab/TC ágon 9,69 hónapnak, a TC-ágon 8,38 hónapnak adódott (HR = 0,890; 95% CI, 0,754–1,051; p = 0,1685; 3A ábra). A PFS-IRRC-re és az OS-re vonatkozóan alcsoportelemzéseket is végeztünk. A 0-ás pontszámmal jellemzett általános állapotú, illetve a docetaxelkezelésben részesülő betegek (előzetesen definiált alcsoportelemzések), valamint a laphámsejtes daganatban szenvedő betegek (post hoc elemzés) körében a cetuximab/TC kezelés kifejezettebben javította a PFS-t, mint a teljes populációban (2B ábra). Az OS tekintetében az alcsoportelemzések többségében nem mutatkozott meg hasonló tendencia (3B ábra) – így sem a laphámsejtes tüdődaganatok alcsoportjában (OS: 9,95 hónap a cetuximab/TC és 9,30 hónap a TC-ágon; HR = 0,873; 95% CI, 0,599–1,275), sem az adenocarcinoma típusú daganatok alcsoportjában (OS: 9,59 hónap a cetuximab/TC és 8,64 hónap a TC-ágon; HR = 0,892; 95% CI, 0,708–1,123), sem a docetaxellel kezeltek alcsoportjában (11,04 hónap a cetuximab/TC és 10,22 hónap a TC-ágon; HR = 0,909; 95% CI, 0,715–1,155), sem a paclitaxelkezelésben részesülők alcsoportjában (9,03 hónap a cetuximab/TC és 7,69 hónap a

176

(n = 338) (n = 169) (n = 169) (n = 320)

A vizsgálatból kiesett (n = 320)

TC-ágon; HR = 0,887; 95% CI, 0,706–1,114), sem a 65 év felettiek alcsoportjában (9,63 hónap a cetuximab/TC és 8,11 hónap a TC-ágon; HR = 0,888; 95% CI, 0,701–1,124), sem pedig a 65 évnél fiatalabbak alcsoportjában (9,69 hónap a cetuximab/TC és 9,20 hónap a TC-ágon; HR = 0,925; 95% CI, 0,733–1,165). A vizsgálatból való kilépést követő kezelés tekintetében nem mutatkozott számottevő kiegyensúlyozatlanság a két csoport betegei között: a cetuximab/TC ág betegeinek 66,9%-a, a TC-csoport betegeinek 68,3%-a részesült további keze­lés­ben. A cetuximab/TC ággal összevetve a TC-ágon vala­mi­vel gyakrabban került sor carboplatin és gemcitabin alkal­mazására (15,4% vs. 19,8% a carboplatinra és 18,0% vs. 24,9% a gemcitabinra vonatkozóan), míg az erlotinibet (25,1% vs. 22,8%), a cetuximabot (0,9% vs. 1,5%) és a beva­ ci­z­um ­ abot (10,4% vs. 11,8%) hasonló arányban kapták a két csoport betegei a vizsgálatból való kilépés után. Tumorválasz

Az IRRC értékelése alapján a cetuximab/TC kezelés szignifikánsan jobb ORR-értékkel társult, mint a TC-terápia (25,7%; 95% CI, 21,2%–30,7% vs. 17,2%; 95% CI, 13,3%– 21,6%; p = 0,0066; 2. táblázat). Az objektív terápiás válasz és az állapotstabilizálódás együttes aránya a cetuximab/ TC ágon 68,0%-nak, a TC-ágon 62,7%-nak bizonyult. A vizsgálók értékelése alapján az ORR 27,5%-nak (95% CI, 22,8%–32,6%) adódott a cetuximab/TC-csoportban és 22,5%-nak (95% CI, 18,1%–27,3%) az önmagában alkalmazott TC-kezelés ágán (p = 0,132). A tüdôrák tünetei

A tünetek javulásának gyakorisága és a tünetekkel kísért betegség progressziójáig eltelt időtartam tekintetében nem mutatkozott különbség a két csoport között. A tüdőrák tüneteit leíró pontszámok összességében javulni látszottak a vizsgálat időtartama alatt, de a két csoport között nem volt észrevehető különbség (lásd a Függeléket, melyet csak az internetes változat tartalmaz).

Journal of Clinical Oncology

Cetuximabbal kiegészített elsô vonalbeli taxán/carboplatin kezelés nem kissejtes tüdôrákban

A

1,0 0,8 0,6 0,4 Rétegzett log-rank próba, p = 0,2358

0,2

6

0

12

18

Életben lévô betegek aránya

Progressziót nem szenvedôk aránya

A

1,0 0,8 0,6 0,4

Rétegzett log-rank próba, p = 0,1685

0,2

24

0

3

6

9

12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42

Idô (hónap)

Idô (hónap)

Események száma/ Kockázati arány Csoport Betegek száma Medián érték (95% CI) (95% CI) Cetux + Tax + Carbo 284/338 4,40 (4,11–5,06) Tax + Carbo 263/338 4,24 (3,94–4,63) Cetux + Tax + Carbo vs. Tax + Carbo 0,902 (0,761–1,069)

B

Kockázati arány és a hozzá tartozó 95% CI Betegek száma Kockázati arány Cet + T + C T+C (95%CI)

Halálesetek száma/ Medián érték Csoport Betegek száma (95% CI) Cetux + Tax + Carbo 277/338 9,69 (8,28–11,50) Tax + Carbo 287/338 8,38 (7,33–9,92) Cetux + Tax + Carbo vs. Tax + Carbo

B

Betegek száma Adenocarcinoma

354

Laphámsejtes daganat*

67

65

0,70 (0,47–1,05)

Laphámsejtes daganat

132

Adenocarcinoma*

172

182

0,90 (0,71–1,14)

Egyéb szöveti típus

190

ECOG PS 0

110

114

0,73 (0,54–0,99)

Életkor < 65 év

336

ECOG PS 1

221

220

0,97 (0,79–1,19)

Életkor ≥ 65 év

340

Docetaxel

168

169

0,78 (0,61–0,99)

Paclitaxel

339

Paclitaxel

170

169

1,02 (0,81–1,30)

Docetaxel

337

Férfi

192

204

0,81 (0,65–1,00)

Férfi

396

Nô

146

134

1,02 (0,78–1,34)

Nô

280

Életkor ≥ 65 év

167

173

0,84 (0,66–1,08)

ECOG PS 0

224

Életkor < 65 év

171

165

0,94 (0,74–1,19)

ECOG PS 1

441

Májáttét nem mutatható ki Májbeli áttét kimutatható Kevesebb mint 4 területet érint a daganat ≥ 4 területet érint a daganat

274 62

283 50

0,87 (0,72–1,05) 1,00 (0,66–1,51)

Jelenleg is dohányzik

180

Korábban dohányzott

443

298 38

288 45

0,84 (0,70–1,01) 1,48 (0,93–2,36)

Soha nem dohányzott

53

0,25 0,50 1,00 2,00 4,00

A Cet + T + C kedvezôbb hatású

A T + C kedvezôbb hatású

2. ábra. (A) Progressziómentes túlélés (PFS) a radiológusokból álló független bizottság (IRRC) értékelése alapján, a véletlen besorolásra került összes beteg adatait figyelembe véve. (B) PFS az IRRC értékelése alapján a vizsgálat kezdetén kialakított alcsoportokban, a véletlen besorolásra került összes beteg adatait figyelembe véve. A *-gal jelölt alcsoportjellemzôt elôzetesen nem definiáltuk a statisztikai elemzés tervdokumentációjában. ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group szerinti általános állapot (performance status); Cetux és Cet, cetuximab; T és Tax, taxán; Carbo és C, carboplatin; CI, megbízhatósági tartomány.

Nemkívánatos hatások

A cetuximabkezelést az acneszerű bőrkiütések, az infúziós beadás során jelentkező túlérzékenységi reakciók és a hypomagnesiaemia előre megjósolható nagyobb incidenciája mellett gyakrabban kísérte 3–4. súlyosságú neutropenia, hasmenés és dehidráció (3. táblázat). A 3–4. súlyosságú neutropenia előfordulási gyakorisága a cetuximabbal kezelt betegek körében 63%-nak, míg a csak kemoterápiában részesülők körében 56%-nak adódott; a súlyos lázas neutropenia incidenciája mindkét ágon nagyjából 4% volt.

www.jco.org

Kockázati arány (95% CI)

0,890 (0,754–1,051)

Kockázati arány és a hozzá tartozó 95% CI

0,25 0,50 1,00 2,00 4,00

A Cet + T + C kedvezôbb hatású

A T + C kedvezôbb hatású

3. ábra. (A) Teljes túlélés (OS) a véletlen besorolásra került összes beteg adatait figyelembe véve. (B) OS a vizsgálat kezdetén definiált alcsoportokban. ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group szerinti általános állapot (performance status); Cetux és Cet, cetuximab; T és Tax, taxán; Carbo és C, carboplatin; CI, megbízhatósági tartomány.

A gyógyszeres kezeléssel összefüggő súlyos nemkívánatos hatások gyakorisága a cetuximab/TC ágon 26,8%-nak, a TC-csoportban 12,2%-nak bizonyult. A kezeléssel összefüggő 3–4. súlyosságú infúziós reakciók előfordulási aránya a cetuximab/TC ágon 4,6%-ot, a TC-ágon 0,9%-ot ért el; összességében a cetuximab/TC ágon gyakoribbnak bizonyult a kezelés megszakítását szükségessé tévő túlérzékenység, mint a TC-csoportban (4,6% vs. 0,6%). A cetuximab alkalmazását 5 betegnél állítottuk le acneszerű kiütések jelentkezése miatt. A kezelés toxikus hatásaival összefüggésben két haláleset következett be, mindkettő a TC-ágon (az egyik betegnél neutropenia, Pseudomonas okozta szepszis és szív eredetű arrhythmia, a másiknál 3. súlyosságú neutropenia és tüdőgyulladás lépett fel).

177

Lynch és mtsai

2. táb­lá­zat. A legjobb terápiás válasz a radiológusokból álló független bizottság (IRRC) értékelése alapján

Cetuximab + Taxán/Carboplatin (n = 338)

Legjobb terápiás válasz

Betegek száma %

Teljes remisszió Részleges remisszió Állapotstabilizálódás Progresszió Nem meghatározható A kezelésre reagálók összesített aránya 95% CI, %

0 87 143 54 54

0 25,7 42,3 16,0 16,0

87 25,7 21,2–30,7

Taxán/ Carboplatin (n = 338) Betegek száma

%

1 57 154 56 70

0,3 16,9 45,6 16,6 20,7

58 17,2 13,3–21,6

p-érték

0,0066

Rövidítések: IRRC, Independent Radiologic Review Committee; CI, megbízhatósági tartomány.

A bôrkiütések jelentkezése és a túlélés közötti kapcsolat

A bőrkiütések korai (azaz a 21. nap előtti) jelentkezése és az OS kapcsolatának vizsgálatára feltáró jellegű utólagos (post hoc) elemzést végeztünk. A cetuximab/TC ágon a kezelés 21. napján még életben lévő 315 beteg közül 185nél (58,7%) alakultak ki különböző súlyosságú acneszerű bőrtünetek. A 21. naptól számítva a korai acneszerű bőrkiütésekkel reagáló betegek medián túlélési ideje 10,4 hónapnak (95% CI, 7,7–12,0 hónap) adódott, szemben a korai bőrtünetektől mentes 130 beteg 8,9 hónapos (95% CI, 6,8–10,9 hónap) medián túlélésével (HR = 0,76; 95% CI, 0,59–0,98).

A teljes és a progressziómentes túlélésre vonatkozó eredmények közötti kapcsolat a FLEX és a BMS099 tanulmány esetében is alátámasztja, hogy a tüdőrákkal kapcsolatos vizsgálatokban változóban van az elsődleges végpont megválasztása. Noha a PFS előnye, hogy általa kiküszöbölhető a vizsgálat lezárulását követően fellépő tényezők esetleges zavaró hatása, kevésbé kemény végpont, és a BMS099 vizsgálat is jól mutatja, hogy a független értékelők és a vizsgálók által párhuzamosan végzett értékelésből esetlegesen ellentmondások adódhatnak. Sem a FLEX, sem a BMS099 tanulmányban nem alakultak következetesen a PFS-re és az OS-re vonatkozó eredmények, melynek háttere máig sem tisztázott. Noha az OS terén kimutatott különbségek adódhatnak a vizsgálat lezárulását követő kezelések következtében, a BMS099 tanulmányban nem mutattunk ki nyilvánvaló kiegyensúlyozatlanságot a két csoport betegeinek utólagos kezelése terén. Mindazonáltal, az előrehaladott stádiumú NSCLC esetében, amelynek medián túlélése jellemzően az egy évet sem éri el, az OS továbbra is lényeges végpont marad a klinikai hatékonyság igazolásához. Vizsgálati eredményeink következetesen nyilvánultak meg a klinikai szempontból jelentős alcsoportokban. A nem kissejtes tüdődaganat szövettani típusa, amely a bevacizumab8,9 3. táb­lá­zat. A leggyakoribb, illetve a lényegesnek számító 3–4. súlyosságú nemkívánatos hatások

3–4. súlyosságú esemény Cetuximab/TC (n = 325)

Nemkívánatos hatás

Betegek száma %

TC (n = 320) Betegek száma

%

MEGBESZÉLÉS

Az IRRC értékelése alapján a PFS (elsődleges végpont) terén nem mutattunk ki szignifikáns különbséget a cetuximabbal kiegészített TC-kezelés alkalmazása javára. Az OS medián értéke a cetuximabtartalmú kezelés kedvezőbb hatását jelezte, a különbség azonban nem volt statisztikailag szignifikáns. A BMS099 tanulmányt a III. fázisú FLEX vizsgálat eredményeinek megerősítésére terveztük. Annak ellenére, hogy a BMS099 vizsgálatban nem sikerült az elsődleges végpontra vonatkozó követelményt elérnünk, több hasonlóság is mutatkozik a FLEX vizsgálattal. Mindkét tanulmány azt jelzi, hogy a kemoterápia cetuximabbal történő kiegészítése statisztikailag szignifikánsan javítja az ORR értékét. A PFS javulását egyik vizsgálatban sem sikerült kimutatni. Az OS terén megmutatkozó különbség ugyanakkor hasonló volt a két tanulmányban (hozzávetőlegesen 1,3 hónappal nőtt a medián OS és 11–13%-kal csökkent a halál kockázata),40 jóllehet a BMS099 vizsgálat statisztikai ereje nem volt kellően nagy ahhoz, hogy egy ilyen nagyságrendű különbséget statisztikailag szignifikáns különbségként mutasson ki.

178

A kezeléssel összefüggô nem hematológiai esemény (> 5%-os gyakorisággal) Dehidráció 28 8,6 15 Fáradtság 49 15,1 39 Hányinger 18 5,5 15 Hasmenés 17 5,2 8 A vizsgálat idôtartama alatt jelentkezô hematológiai esemény* Neutropenia 198 62,5 177 Leukopenia 139 43,8 97 Thrombocytopenia 33 10,4 29 Anaemia 17 5,4 15 Lázas neutropenia 15 4,6 11 Kiemelt jelentôségû esemény Acneszerû bôrkiütés† 34 10,5 0 Túlérzékenységi reakció az infúziós beadás során† 15 4,6 3 A vizsgálat idôtartama alatt jelentkezô hypomagnesiaemia* 26 8,8 2

4,7 12,2 4,7 2,5

56,0 30,7 9,2 4,7 3,4 0 0,9 0,7

Rövidítés: TC, taxán/carboplatin. *A százalékos arányt az értékelt betegek számához viszonyítva adtuk meg. †Gyûjtôfogalom.

Journal of Clinical Oncology

Cetuximabbal kiegészített elsô vonalbeli taxán/carboplatin kezelés nem kissejtes tüdôrákban

vagy a pemetrexed (Alimta; Eli Lilly) alkalmazása szempontjából kulcsfontosságú tényező,45 a jelek szerint nem befolyásolta a cetuximabkezelés hatását és tolerálhatóságát, ahogyan az életkor vagy a választott taxánvegyület sem. Az egyéb lényegesebb alcsoportok – mint például a sohasem dohányzók – kis létszáma eleve kizárta annak lehetőségét, hogy megfelelően értékelhessük az ezekre vonatkozóan kapott eredményeket. Az NSCLC cetuximabkezelésével kapcsolatos korábbi vizsgálatokhoz hasonlóan a BMS099 keretében sem fordultak elő lényeges biztonságossági problémák az eleve várható dermatológiai tüneteken és az infúziós beadás során jelentkező túlérzékenységi reakciókon felül. A platinaalapú kezelésben részesülők esetében fokozott figyelmet kell fordítani az elektrolit-háztartás egyensúlyának zavaraira. A cetuximab alkalmazásakor valamelyest gyakrabban fordult elő súlyos neutropenia, súlyos lázas neutropenia azonban a betegek kevesebb mint 5%-ánál alakult ki. A lázas neutropenia ugyanezen definícióját alkalmazva, a FLEX tanulmányban 22%-nak találták e nem kívánt hatás gyakoriságát. 40 Valószínű, hogy ez az ellentmondás elsősorban a két vizsgálatban alkalmazott platinaalapú kettős kombinációk különbözőségéből adódhat, ami azt jelzi, hogy a cetuximabkezelés e kulcsfontosságú toxikus hatása döntő tényező lehet a párhuzamosan alkalmazott kemoterápia megválasztása szempontjából. A platinaalapú kezelési sémákat35–40 kiegészítő cetuxi­ mab­­kezelés hatása ellentétben áll a kemoterápia mellé adott EGFR-TKI szerek hatástalanságával. A két gyógyszercsoport eltérő hatásmechanizmusa, továbbá az a tény, hogy a kívülről bevitt antitest csökkentheti a sejtfelszíni receptorok számát és immunválaszt válthat ki, hozzájárulhat a klinikai hatás terén megnyilvánuló különbségekhez. Lényeges továbbá, hogy a kemoterápia, a bevacizumab és a cetuximab együttes alkalmazásával biztató eredményeket értek el a Southwest Oncology Group (SWOG) 0536 jelzésű, egyágú vizsgálatában,46 amelyben az ORR 53%nak adódott és a teljes túlélési idő medián értéke elérte a 14 hónapot. A kemoterápia és (megfelelő esetekben) a bevacizumab, valamint az ezt kiegészítő cetuximabkezelés együttes alkalmazásának tanulmányozására irányuló nagyobb betegszámú vizsgálatok – amilyen például a III. fázisú SWOG0819 tanulmány – megerősíthetik az előrehaladott stádiumú NSCLC ilyen jellegű kezelési stratégiájának létjogosultságát. Az NSCLC cetuximabterápiájának továbbra is döntő fontosságú kérdése azon biomarkerek feltérképezése, amelyek alapján előre jelezhető a terápiás válasz. Vizsgálatunkban nem tettük kötelezővé a szöveti mintavételt, a rendelkezésre álló tumorminták retrospektív elemzésének eredményei azonban Khambata-Ford és munkatársainak47 az eredeti kiadvány ugyanezen (februári) számában megjelent közleményében olvashatók. Kiemelt figyelmet érdemel

www.jco.org

az EGF-receptorfehérje immunhisztokémiai vizsgálattal kimutatott expressziója, amely a BMS099 vizsgálattal ellentétben a FLEX tanulmányban40 a betegválogatás egyik kritériuma volt, az NSCLC-vel kapcsolatos vizsgálatok eredményei azonban, úgy tűnik, a betegválogatástól függetlenül következetesnek mondhatók. A colorectalis rák esetében már kimutatták, hogy az EGF-receptorfehérje immunhisztokémiai vizsgálattal kimutatott expressziója nem prediktív értékű.48,49 Az acneszerű bőrkiütések korai megjelenése mint helyettesítő marker kapcsolatban állhat a cetuximabkezelés hatékonyságával. Vizsgálatunkban a korai bőrtünetekkel reagáló betegek túlélése hosszabb volt, mint a korai bőrkiütésektől mentes vizsgálati alanyoké, és e megállapításunk összhangban áll a FLEX tanulmány eredményeivel.50 Bármennyire érdekes is azonban, e helyettesítő marker szerepe és klinikai hasznossága mindmáig tisztázatlan, ezért e kérdéskör megválaszolása további vizsgálatokat indokol. Összegzésként elmondható, hogy a TC-kombináció ce­tu­­­xi­mabbal történő kiegészítése nem javította szignifikánsan az IRCC értékelésén alapuló progressziómentes túlélést, az IRCC értékelésére épülő teljes hatásarány azonban szignifikánsan javult, és a teljes túlélés is a cetu­ xi­­mab­tartalmú kezelés kedvezőbb hatását jelezte, noha e téren a különbség nem bizonyult szignifikánsnak. A ce­­tu­ xi­mabalkalmazás optimalizálásához fontos, hogy a jövőbeli kutatómunka során akár a molekuláris markerek, akár a klinikai jellemzők alapján megtaláljuk a kezelésre legalkalmasabb betegcsoportokat. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETôSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZôK

Noha minden szerző kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzők vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetősége. Az „U” jelzéssel minősített kapcsolatban a szerző nem részesült díjazásban, a „C” jelzés pedig a szerző díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzőknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezető pozíció: Virginie Pautret, Bristol-Myers Squibb (C); Martin R. Weber, Bristol-Myers Squibb (C) Szaktanácsadó: Thomas J. Lynch, ImClone Systems (C), Bristol-Myers Squibb (C), Roche (C), Genentech (C), Merck Serono (C), AstraZeneca (C), OSI Pharmaceuticals (C), Boehringer Ingelheim (C) Részvényes: William J. Heim, Bristol-Myers Squibb; Martin R. Weber, Bristol-Myers Squibb Díjazás: Taral Patel, Genentech, Imclone Systems, Amgen Kutatási támogatás: Eugene Paschold, Bristol-Myers Squibb Szakvélemény: N/A Egyéb: Thomas J. Lynch, Genzyme

179

Lynch és mtsai

A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ

A vizsgálat ötlete és megtervezése: Thomas J. Lynch, Martin R. Weber Adminisztratív segítség: Taral Patel A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondoskodott: Thomas J. Lynch, Taral Patel, Michael McCleod, William J. Heim, Robert C. Hermann, Eugene Paschold, Nicholas O. Iannotti, Shaker Dakhil, Steven Gorton, Donald Woytowitz HIVATKOZÁSOK 1. National Comprehensive Cancer Network Non-Small Cell Lung Cancer Panel: NCCN clinical practice guidelines in oncology: Non-small cell lung cancer; v. 2.2008. Available at http:// www.nccn.org/ professionals/physician_gls/ PDF/nscl.pdf 2. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al: American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non–small-cell lung cancer guideline: Update 2003. J Clin Oncol 22:330-353, 2004 3. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 346:92-98, 2002 4. Kelly K, Crowley J, Bunn PA Jr, et al: Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non–smallcell lung cancer: A Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 19:3210-3218, 2001 5. Smit EF, vanMeerbeeck JP, Laines P, et al: Three-arm randomized study of two cisplatinbased regimens and paclitaxel plus gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: A phase III trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group– EORTC 08975. J Clin Oncol 21:3909-3917, 2003 6. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J, et al: Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-smallcell lung cancer: The TAX 326 study group. J Clin Oncol 21:3016-3024, 2003 7. Delbaldo C, Michiels S, Rolland E, et al: Second or third additional chemotherapy drug for non-small cell lung cancer in patients with advanced disease. Cochrane Database Syst Rev 4:CD004569, 2007 8. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al: Paclitaxelcarboplatin alone or with bevacizumab for non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 355:2542-2550, 2006 9. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al: Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non–small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 27:1227-1234, 2009 10. Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, et al: Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 19:183-232, 1995 11. Brabender J, Danenberg KD, Metzger R, et al: Epidermal growth factor receptor and HER2neu mRNA expression in non-small cell lung cancer is correlated with survival. Clin Cancer Res 7:1850-1855, 2001 12. Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al: Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353:123-132, 2005

180

Adatgyűjtés és -rendszerezés: Thomas J. Lynch, Taral Patel, William J. Heim, Eugene Paschold, Martin R. Weber, Donald Woytowitz Adatelemzés és az eredmények értékelése: Thomas J. Lynch, Robert C. Hermann, Virginie Pautret, Martin R. Weber A kéziratot elkészítette: Thomas J. Lynch, Martin R. Weber A kézirat végső jóváhagyása: Thomas J. Lynch, Taral Patel, Luke Dreisbach, Michael McCleod, Robert C. Hermann, Shaker Dakhil, Steven Gorton, Martin R. Weber, Donald Woytowitz

13. Kim E, Hirsch V, Mok T, et al: Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): A randomised phase III trial. Lancet 372:1809-1818, 2008 14. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al: Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non–small-cell lung cancer: A phase III trial— INTACT 2. J Clin Oncol 22:785794, 2004 15. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al: Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non–small-cell lung cancer: A phase III trial— INTACT 1. J Clin Oncol 22:777784, 2004 16. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al: Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non– smallcell lung cancer: The Tarceva Lung Cancer Investigation trial. J Clin Oncol 25:1545-1552, 2007 17. Herbst RS, Prager D, Fehrenbacher L, et al: TRIBUTE: A phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 23:5892-5899, 2005 18. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350:2129-2139, 2004 19. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al: EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers” and are asso­ ciated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 101:1330613311, 2004 20. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al: Mutations in the epidermal growth factor receptor in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with non–small-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 23:59005909, 2005 21. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al: Erlotinib in lung cancer: Molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 353:133-1444, 2005 22. Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al: EGFR mutations in lung cancer: Correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304:14971500, 2004 23. Mok T, Wu Y-L, Thongprasert S, et al: Phase III, randomised, open-label, 1st-line study of gefitinib (G) vs carboplatin/paclitaxel (C/P) in clinically selected patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) (IPASS). Ann Oncol (Proceedings ofESMOAnnual Meeting) 19:LBA 2, 2008 (abstr) 24. Sequist L, Martins RG, Spigel D, et al: Firstline gefitinib in patients with advanced non– smallcell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. J Clin Oncol 26:2442-2449, 2008

25. Kawaguchi Y, Kono K, Mimura K, et al: Cetuximab induce antibody-dependent cellular cytotoxicity against EGFR-expressing esophageal squamous cell carcinoma. Int J Cancer 120:781787, 2007 26. Kurai J, Chikumi H, Hashimoto K, et al: Antibody-dependent cellular cytotoxicity mediated by cetuximab against lung cancer cell lines. Clin Cancer Res 13:1552-1561, 2007 27. Mendelsohn J, Baselga J: Biology of neoplasia: Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 21:2787-2799, 2003 28. Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Karapetis CS, et al.: Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 357:2040-2048, 2007 29. Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, et al: Openlabel, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy. J Clin Oncol 25:21712177, 2007 30. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al: Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 354:567-578, 2006 31. Vermorken J, Mesia R, Rivera F, et al: Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 359:11161127, 2008 32. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al: Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 27:663-671, 2009 33. Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L, et al: EPIC: Phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26:2311-2319, 2008 34. Van Cutsem E, Kohne C-H, Hitre E, et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360:1408-1417, 2009 35. Robert F, Blumenschein G, Herbst RS, et al: Phase I/IIa study of cetuximab with gemcitabine plus carboplatin in patients with chemotherapy-naive advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23:9089-9096, 2005 36. Thienelt CD, Bunn PA, Hanna N, et al: Multicenter phase I/II study of cetuximab with paclitaxel and carboplatin in untreated patients with stage IV non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23:8786-8793, 2005 37. Butts CA, Bodkin D, Middelman EL, et al: A randomized phase II study of gemcitabine/ platinum with or without cetuximab as first-line therapy for patients with advanced/metastatic non–small-cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 25:5777-5784, 2007

Journal of Clinical Oncology

Cetuximabbal kiegészített elsô vonalbeli taxán/carboplatin kezelés nem kissejtes tüdôrákban

38. Herbst RS, Chansky K, Kelly K, et al: A phase II randomized selection trial evaluating concurrent chemotherapy plus cetuximab or chemotherapy followed by cetuximab in patients with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC): Final report of SWOG 0342. J Clin Oncol 25:395s, 2007 (suppl 18S; abstr 7545) 39. Rosell R, Robinet G, Szczesna A, et al: Randomized phase II study of cetuximab plus cisplatin/ vinorelbine compared with cisplatin/ vinorelbine alone as first-line therapy in EGFRexpressing advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 19: 362-369, 2008 40. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al: Cetuximab plus chemotherapy in patient with advanced non-smallcell lung cancer (FLEX): An open-label randomized phase III trial. Lancet 373:1525-1531, 2009 41. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, et al: Reporting results of cancer treatment. Cancer 47: 207-214, 1981 42. Soni MK, Cella D, Masters GA, et al: The validity and clinical utility of symptom monitoring

in advanced lung cancer: A literature review. Clin Lung Cancer 4:153-160, 2002 43. Cella DF, Bonomi AE, Lloyd SR, et al: Reliability and validity of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung (FACT-L) quality of life instrument. Lung Cancer 12:199220, 1995 44. Cella D, Paul D, Yount S, et al: What are the most important symptom targets when treating advanced cancer? A survey of providers in the National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Cancer Invest 21:526-535, 2003 45. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al: Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy­ naïve patients with advanced-stage non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26:3543-3551, 2008 46. Kim E, Hebst RS, Moon J, et al: SWOG 0536: Phase II trial of carboplatin, paclitaxel, cetuximab and bevacizumab followed by cetuximab and bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thor Oncol 3:S266, 2008 (suppl 4; abstr 9)

47. Khambata-Ford S, Harbison C, Hart L, et al: Analysis of potential predictive markers of cetuximab benefit in BMS099, a phase III study of cetuximab and first-line taxane/carboplatin in advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 28:918-927, 2010 48. Cunningham D, Humbled Y, Siena S, et al: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351:337-345, 2004 49. Chung KY, Shia J, Kemeny NE, et al: Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 23:1803-1810, 2005 50. Gatzemeier U, von Pawel J, Vynnychenko I, et al: FLEX: Cetuximab in combination with platinumbased chemotherapy (CT) improves survival versus CT alone in the first-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thor Oncol 3: S265, 2008 (suppl 4; abstr 5)

nnn

www.jco.org

181