Innovaties in digestieve oncologie

Innovaties in digestieve oncologie Leen Vanacker, Bart Neyns, Jacques Van der Auwera, Karen Geboes, Jacques De Grève Medische Oncologie, Oncologisch centrum Ontmoetingsdag Interne geneeskunde 24 januari 2015 UZ Brussel

Inleiding

2



Betere karakterisatie van tumoren (prognose)



Doelgerichte therapie in geselecteerde patiëntenpopulatie

Doelgerichte therapie in de digestieve oncologie



Coloncarcinoom 



Maagcarcinoom  



Trastuzumab indien HER2 positief Nieuwe geneesmiddelen in onderzoek

Pancreascarcinoom 

4

EGFR inhibitoren en angiogeneseremmers gebruikt in dagelijkse praktijk

In ontwikkeling

Coloncarcinoma

5

Stadia

6

Coloncarcinoom 

Derde meest voorkomende kanker wereldwijd



Bij diagnose 25% metastasen



5-jaarsoverleving   



93% 72-85% 44-83%

Toename overleving stadium IV 

7

Stadium I Stadium II Stadium III

Mediane OS 20-30 maand

Toename overleving CRC stadium IV Age-Standardised Five-Year Net Survival, England and Wales

Survival estimates were provided on request by the Cancer Research UK Cancer Survival Group at the London School of Hygiene and Tropical Medicine. http://www.lshtm.ac.uk/eph/ncde/cancersurvival/http://www.lshtm.ac.uk/eph/ncde/cancersurvival/ 8

Lokale ziekte: behandeling -

Heelkunde -

9

Kwaliteit van de heelkunde heel belangrijk voor de morbiditeit en overleving

-

Neoadjuvante radiochemotherapie bij lokaal gevorderd rectumcarcinoom

-

Adjuvante chemotherapie bij hoog risico stadium II en bij stadium III (lymfeklier metastasen)

-

Doelgerichte therapie heeft vooralsnog geen bijdrage

Radiatieboost bij lokaal gevorderd rectumcarcinoom

10

© M. De Ridder

January 2015

cT3-4 Rectal Cancer: NCT 01224392 Arm 1: chemoRT IG-IMRT 23 x 2 Gy + capecitabine (825mg/m2)

Arm 2: RT-SIB IG-IMRT 23 x 2 Gy + SIB 0.4 Gy/day (Σ55.2 Gy)

TME surgery 6 weeks post RT + adjuvant capecitabine (x 6)

11

Chemo-RT (n=86)

RT-boost (n=83)

Mean decrease in SUVmax

55,8% (± 24,0%)

52,9% (± 21,6%)

Dworak regression grade3-4

49%

45%

Grade 3 toxicity

6%

4%

Grade 2 enteritis

20%

21%

© M. De Ridder

January 2015

Metastatische ziekte: behandeling •

Resectie primaire tumor bij digestieve bloeding of (sub)obstructie

•

Systemische behandeling • •

•

Chemotherapie Doelgerichte therapie • Angiogeneseremmers • EGFR-inhibitoren (antilichamen)

Electieve secundaire heelkunde (lever/long) blijft optie

Multidisciplinair overleg!

12

Systemische behandeling van CRC: chemotherapie •

Meestal combinatietherapie

Folfiri (5-FU en Irinotecan) • Folfox (5-FU en Oxaliplatin) •

13

Systemische behandeling van CRC: chemotherapie 

Folfiri vs Folfox • Gelijkaardige effectiviteit • Verschillend bijwerkingsprofiel • •

Irinotecan: diarree en alopecia Oxaliplatin: polyneuropathie

• Sequentiële toediening

14

Angiogeneseremmers 

Middelen die inwerken op vascular endothelial growth factor (VEGF) • • • • •

15

Afbraak van bloedvaten naar de tumor Verhindering groei nieuwe bloedvaten “Normalisatie” angiogenese Betere toevoer van chemotherapie naar de tumor Hogere efficiëntie

Angiogeneseremmers

16

Bevazicumab (Avastin®) en Aflibercept (Zaltrap®) Altijd in combinatie met chemotherapie  Toename PFS en OS  Geen predictieve biomarker  Bijwerkingen: 

    



17

Hypertensie, proteïnurie Arteriële en veneuze trombose Vertraagde wondheling Darmperforaties (zeldzaam) Gastro-intestinale bloedingen (zeldzaam)

Toepassing: in associatie met eerste en tweedelijns chemotherapie

Regorafenib Bij progressie onder standaardtherapie Median OS 6.4md vs 5.0md

Bijwerkingen (50% graad 3 toxiciteit): huidtoxiciteit, vermoeidheid, diarree, hypertensie

18

EGFR-inhibitoren 

Monoklonale antilichamen tegen de epidermal growth factor receptor (EGFR)



Monotherapie of combinatie met chemotherapie Cetuximab en Panitumumab



Monotherapie of combinatie met chemotherapie 19

Huidtoxiciteit bij EGFR-inhibitoren pruritus Acne-like rash dry skin Post inflammatory effects fissura paronychia

1

2

3

4

5

6

7

8

9 weeks

Aanpak huidtoxiciteit Preventie

Minder frequent wassen Gebruik badolie, lauw water Hydrateren huid

Acneïforme rash

Mild: Metronidazole zalf Matig: Metronidazole zalf en Minocycline 100mg/dag Fenistil/Atarax bij jeuk Ernstig: Minocycline 200mg/dag en tijdelijke onderbreking EGFR-inhibitor

Droge huid

Hydraterende crème

Eczeem

Elocom crème 1x/dag

Fissuren

Cicaplast baume (La Roche Posay)

Paronychia

Chloorhexidine voetbaden Fucicort of Fucidine zalf Brede schoenen en katoenen kousen

21

Cetuximab en Panitumumab: resistentiemechanismen

Ras mutatie is majeur resistentiemechanisme

RAS is gemuteerd en is en blijft actief, los van het feit of de receptor nu door de ligand bereikt wordt of niet

RAS mutaties in colorectale tumoren

24

Therapiekeuze 

RAS mutatie: negatief predictief voor EGFR inhibitor All WT RAS

MT RAS

n

PFS

OS

PanitumumabFolfox

259

10.1

25.8

Folfox

253

7.9

20.2

PanitumumabFolfox

272

7.3

15.5

Folfox

276

8.7

18.7

Belang van RAS testing bij gemetastaseerde colorectale tumoren 25

Prime, 2010 & 2013

Therapiekeuze 

RAS wild type: Angiogeneseremmer of EGFR inhibitor  Effectiviteit gelijkaardig  Bijwerkingsprofiel in voordeel van angiogeneseremmer > eerste keuze tenzij:  

Tegenaanwijzingen bevacizumab “Curatieve” heelkunde levermetastasen gepland

 Sequentiële toediening RR

RAS wild type

26

PFS

OS

Chemo+ Bevazicumab

53.8% 11.3

31.2

Chemo+ Cetuximab

68.6% 11.4

32.0

p<0.01

p=0.31

p=0.40

CALGB/ SWOG 80405

Betere predictieve biomarker dan RAS mutatie?

27



Ja, EGFR amplificatie



EGFR high copy number voorspelt respons op Cetuximab



Prospectief verder te investigeren, maar wegens allerlei redenen niet gebeurd…

Perspectieven: combinatietherapie BRAF gemuteerd colonkanker: BRAF inhibitoren niet actief maar wel in combinatie met EGFR inhibitor

Anirudh, Bernards, Nature 2012

EGFR and BRAF(V600E) inhibitors suppress CRC tumour growth in a xenograft model. Anirudh, Bernards, Nature 2012

28

Heelkunde bij metastatische ziekte Beperkte lever- en longmetastasen  Resectie: verlenging overleving en curatief? 

29

Siriwardena, A. K. et al. Management of colorectal cancer presenting with synchronous liver metastases Nat. Rev. Clin. Oncol, 2014

Casus       

30

50-jarige man 06/2006 CRC met solitaire levermetastase Heelkunde primaire tumor 6 cycli FOLFOX Rechter hepatectomie 6 cycli FOLFOX 10/2014 CR

Intrahepatische chemotherapie Baseline

(livermetas only)

8 months after C8

(post RFA/surg)

Following C8 CT: cPR Neg FDG-PET

Van Bael K, Aerts M, de Ridder M, de Gréve J, Delvaux G, Neyns B. Durable remission of inoperable liver metastasis from rectal cancer after hepatic arterial infusion of oxaliplatin and 5-fluorouracil in combination with intravenous cetuximab. Curr Oncol. 2011 Oct;18(5):e256-9.

Maagcarcinoom

32

Maagcarcinoom

33



Vierde meest voorkomende kanker wereldwijd



Tweede meest voorkomende oorzaak van kanker gerelateerde sterfte



Meestal lokaal gevorderde of metastatische ziekte bij diagnose



Vijfjaarsoverleving 5-20%

Behandeling 

Lokale ziekte  Heelkunde  Perioperatief chemotherapie/RT



Gemetastaseerde ziekte  Systemische therapie  

Chemotherapie Doelgerichte therapie - Bv. Trastuzumab bij Her2 overexpressie

 Palliatieve heelkunde/RT

34

Chemotherapie Betere symptoomcontrole  Verlenging overleving  Historisch: Platinum chemotherapie  Combinatie beter dan monotherapie 



35

Chemotherapie

ORR (%)

TTP (mo)

OS (mo)

Cisplatinum/5-FU

25

3.7

8.6

Cisplatinum/5FU/ Docetaxel

37

5.6

9.2

Mediane overleving 10 maanden

HER2 positief maagcarcinoom 15-20% maagcarcinoma  HER2: “human epidermal growth factor receptor 2” 

36

HER2 positief maagcarcinoom Vooral in intestinaal subtype  Vooral gastro-oesofagale junctie 

37

HER2 Immunohistochemie Heterogene aankleuring

FISH +

38

HER2 positief maagcarcinoma 

39

Trastuzumab (Herceptin®): humaan antiHER2 monoclonaal antilichaam

HER2 positief maagcarcinoma

40

RR (%)

TTP (mo)

OS (mo)

Trastuzumab Cisplatinum 5-FU/Capecitabine

47

7.1

13.8

Cisplatinum 5-FU/Capecitabine

35

5.6

11.1

Anti-HER2 doelgerichte therapie

41

Identificatie subtypes in maagkanker



Therapeutische doelwitten  EGFR inhibitor teleurstellend  MET inhibitor bij MET amplificatie Deng, Gut 2012

42

Angiogenese speelt vermoedelijk ook rol 

43

Ramucirumab: humaan monoclonaal antilichaam tegen VEGFR-2

Pancreascarcinoma

44

Pancreascarcinoma Nog erg dodelijke kanker  Stijgende incidentie in westerse landen  Meestal vergevorderd stadium bij diagnose (inoperabel) 

 

25% lokaal uitgebreide ziekte 60% metastatische ziekte

80% recidief na resectie  Vijfjaarsoverleving <5%  Chemo(radio)resistent 

Ryan et al. NEJM 2014.

45

Pancreascarcinoma 

Complex micro-milieu > moeilijke bereikbaarheid   

46

Dens stroma Hypovascularisatie Intratumorale hypoxie

Behandeling van lokale ziekte 

Operabel  Heelkunde  Adjuvante chemo(radio)therapie



47

Inoperabel

Heinemann V et al. Ann Oncol 2013

Behandeling van metastatische ziekte

- Chemotherapie - Supportieve behandeling  

48

Pijnstilling Galwegstent bij obstructieve icterus

Chemotherapie 

Gemcitabine standard of care 



Clinical benefit 20-30%, median OS 6-7md

Combinatietherapie: Folfirinox  

Verlenging overleving en verbetering QoL Hematologische, digestieve en neurotoxiciteit

ORR: 31.6% vs 9.4% Median OS 11.1 vs 6.8md

49

Nab Paclitaxel (Abraxane®) 

Paclitaxel gebonden aan albumine nanopartikels



Betere drug delivery, minder toxiciteit Median OS: 8.5md vs. 6.7 md Response rate 23% vs7%

50

Doelgerichte behandeling Angiogeneseremmers teleurstellend  EGFR-inhibitoren weinig effect  In studieverband: TH-302 



51

Prodrug alkylerend agens (activatie in zones van hypoxie)

Speciaal geval: MANEC 

30j man met MANEC colon met levermetastasen 





Therapie 





52

Colontumor: laaggradig adenocarcinoma + hooggradig neuroendocrien carcinoom Levermetastase: enkel neuroendocriene component 4 cycli Cisplatinum – Etoposide q3w -> partiele remissie High dose induction chemotherapie en autologe stamceltransplantatie

Complete biochemische en radiologische remissie

Comparative exome sequencing Enkel

in neuroendocriene component: missense mutatie in SMARCA 4

SMARCA4

mutatie wellicht oorzaak van transitie naar agressief neuro-endocrien carcinoma

Vanacker L et al. Mixed adenoneuroendocrine carcinoma of the colon: molecular pathogenesis and treatment. Anticancer Res. 2014, 34:5517-21.

53

Besluit: Evolutie naar doelgerichte therapie 

Coloncarcinoom     



Maagcarcinoom   



Chemotherapie Trastuzumab indien HER2 positief Nieuwe molecules op komst

Pancreascarcinoom  

54

Chemotherapie Angiogeneseremmer EGFR-inhibitor: RAS mutatie negatief predictief Heelkunde Betere identificatie subtypes

Chemotherapie Nieuwe pathways in onderzoek

Precision 2 

An open explorative phase II, open label study of drug X in the treatment of advanced cancer carrying a rare genomic pathogenic alteration Y which is probably sensitizing or has been proven sensitizing to drug X in any cancer type



BSMO master protocol

Multidisciplinary Patient Flow – Digestieve Oncologie

MOC-verslag naar huisarts en beschikbaar in EMD

Extern -Huisarts -Specialist

-

Anamnese Lichamelijk onderzoek Ziektegeschiedenis, comorbiditeit Gastro/colonoscopie Medische beeldvorming

Intern

Voorlopige diagnose

Communicatie naar patiënt

Aanmelding MOC

- Plannen vervolgafspraken - Verdere staging  Conform richtlijnen Oncologisch Handboek

Bespreking MOC

DEFINITIEF BEHANDELPLAN

Communicatie naar patiënt

Counseling en voorlichting (stoma-educatie, psychologe)

Behandeling Follow-up Palliatieve zorg

Aanmelding MOC door huisarts Aanmelding van patiënten door huisarts kan elektronisch of via telefoon:  [email protected]  02/477 61 46 – 02/477 54 31 – 02/477 5482

Deelname MOC door huisarts 

Huisarts neemt contact op met [email protected]



Deelname huisarts

 Aanwezigheid huisarts op MOC-vergadering  

Bespreking van eigen patiënten Vergoeding verstrekking 350416

 Videoconferentie (Lync-communicatiesysteem)   

Huisarts ontvangt een uitnodiging met link en uitleg Enkel PC + internetaansluiting noodzakelijk Videoconferentie wordt gestart bij de bespreking van de patiënt