EVOLUTIES in SYSTEMISCHE BEHANDELING voor COLONCARCINOMA. DR. PIETER-JAN CUYLE Gastroenterologie Digestieve Oncologie IMELDA ZIEKENHUIS - Bonheiden

EVOLUTIES in SYSTEMISCHE BEHANDELING voor COLONCARCINOMA

DR. PIETER-JAN CUYLE Gastroenterologie – Digestieve Oncologie IMELDA ZIEKENHUIS - Bonheiden

COLORECTAAL CARCINOMA - inhoud 1. CRC epidemiologie en prognose

2. CRC algemene behandelingsprincipes 3. Systemische therapie - chemotherapie - biologicals/targeted agents 4. Toekomstvisie – “gepersonaliseerde geneeskunde”

COLORECTAAL CARCINOMA epidemiologie




gem. leeftijd man = 70j gem. leeftijd vrouw = 72j

COLORECTAAL CARCINOMA - prognose

ajcc cancer staging manual 7th edition



screeningsprogramma‘s: - detectie en verwijdering poliepen (adenomen) - vroegtijdige detectie coloncarcinoma verbeteringen in behandeling

COLORECTAAL CARCINOMA behandelingsprincipes COLORECTAAL CARCINOMA - zonder metastasen

localisatie in het colon primaire heelkunde +/6 maand adjuvante chemotherapie

T1 of T2 N0

sfincterpreservati e

localisatie in het rectum circumferentiële resectiemarge korte reeks 5x5Gy

neoadjuvante radio(chemo)

lange reeks 25x1,8Gy + chemo

T3 of N+

heelkunde

(CRM)

+/-

4à6 maand adjuvante chemotherapi e

COLORECTAAL CARCINOMA behandelingsprincipes COLORECTAAL CARCINOMA – met metastasen (M1) met OPTIES metastaseringspatroon

R/ met “curatieve intentie” verlenging - ziektevrije overleving - globale overleving

PALLIATIE kwaliteitsvolle overlevingsverlenging

COLORECTAAL CARCINOMA behandelingsprincipes COLORECTAAL CARCINOMA – met metastasen (M1)

SYSTEMISC HE THERAPIE

METASTAS E CHIRURGI E LOKALE THERAPIE

chemotherapi e biologicals studieproduc t leverM longM klierM+ + + resecti peritoneaal M+ e (HIPEC) Radiofrequentie ablatie (RFA) intrahepatische chemotherapie chemo-embolisatie (TACE) radio-embolisatie (SIRS) stereotactische (externe) radiotherapie

leverM +

COLORECTAAL CARCINOMA behandelingsprincipes oncoloo radioloo g

g

chirurg gastroenter o

radiotherapeut

patholoog Multidisciplinair Oncologisch Consult Geïndividualiseerde therapieplanning

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie chemotherapi SYSTEMISC HE THERAPIE

e biologicals studiemedicati e

neoadjuvante setting

voorafgaand aan “meer definitieve R/” bv. resectie

adjuvante setting

aanvullend na meer definitieve R/ bv. resectie recidief-risico inschatten: “micrometastasering”

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie chemotherapi SYSTEMISC HE THERAPIE gemetastaseerde setting

gaspedaal

cruise control

sandwich R/

e biologicals studiemedicati e met opties

palliatie

R/ met hoogste kans op respons (meer nevenwerkingen?) tumorregress ie resecabel symptoomcontrol bedreigende maken e lokalisatie R/ met evenwicht efficiëntie tolerantie tumorcontrol e interventie systemisc systemisc (resectie) h h neoadjuvan “pseudo”adjuvan t t langer ziektevrij interval – betere outcome

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie chemotherapi 5FU- e leucovorin capecitabine oxaliplatin irinotecan (raltitrexed) (mitomycine)

SYSTEMISC HE THERAPIE studiemedicati e medicatie X

biologicals VEGF-inhibitoren bevacizumab aflibercept

EGFR-inhibitoren cetuximab panitumumab

multi-tyrosinekinaseinhibitorenregorafenib

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie chemotherapie – 5-fluorouracil (5FU) - 1957  1997 enige product - 40 jaar optimalisatie toediening bolus-schema  infusioneel schema versterkende werking van folinaat - heden: (modified) De Gramont schema ambulant (dagziekenhuis) port-à-cath noodzakelijk (infusor) 3 dagen chemo om de 14 dagen

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie chemotherapie – 5-fluorouracil (5FU) Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 1

Dag 3

LV 200mg/m² over 2u 5FU bolus 400mg/m² over 10min 5FU infusor 600mg/m² over 22u LV 200mg/m² over 2u 5FU bolus 400mg/m² over 10min 5FU infusor 600mg/m² over 22u afkoppelen infusor

LV 400mg/m² over 2u 5FU bolus 400mg/m² over 10min 5FU infusor 2400mg/m² over 46u afkoppelen infusor

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie chemotherapie – capecitabine (Xeloda®) - orale “prodrug” van 5FU - zeker evenwaardig qua kracht - uiteraard ambulant geen port-à-cath noodzakelijk - cycli van 3 weken waarvan 14d pillen nemen + 1w rust dosis 2 x 1250mg/m²/d in monotherapie dosis 2 x 1000mg/m²/d bij combotherapie +

8u

20 u

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische chemotherapietherapie – 5-fluorouracil (5FU) / capecitabine - eetlustvermindering smaakverandering vermoeidheid - misselijkheid en braken - mucositis (aften, neusloop, keelpijn, diarree, krampen) - beenmergonderdrukking

!

- coronair vasospasme - hand-voetsyndroom capecitabine (Xeloda®) meer hand-voetsyndroom, mogelijk wat minder van de rest??

!

Cave: bij zeer uitgesproken of levensbedreigende mucositis en/of beenmergtoxiciteit: dehydropyrimidine (DPD)-deficiëntie uit te sluiten (genetische

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische chemotherapietherapie – 5-fluorouracil (5FU) / capecitabine

handvoet syndroom

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische chemotherapie –therapie oxaliplatin & irinotecan (Campto®)

rond de eeuwwisseling combinatie met 5FU/LV: betere tumorregressie & langere overleving

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie chemotherapie – oxaliplatin Dag 1

Dag 2

LV 200mg/m² over 5FU bolus 400mg/m² over 2u 5FU infusor 600mg/m² over 10min 22u LV 200mg/m² over 5FU 2u bolus 400mg/m² over 5FU infusor 600mg/m² over 10min 22u

Dag 3 afkoppelen infusor

Dag 1

LV 400mg/m² over 5FU 2u bolus 400mg/m² over 5FU infusor 2400mg/m² over 10min 46u


Dag 1

Dag 2

oxaliplatin 85mg/m² over LV 2u200mg/m² over

5FU bolus 400mg/m² over 2u 5FU infusor 600mg/m² over 10min 22u LV 200mg/m² over 5FU bolus 400mg/m² over 2u 5FU infusor 600mg/m² over 10min 22u


oxaliplatin 85mg/m² over LV 2u400mg/m² over Dag 1

5FU bolus 400mg/m² over 2u 5FU infusor 2400mg/m² over 10min 46u


COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie chemotherapie – irinotecan (Campto®) Dag 1

Dag 2

LV 200mg/m² over 5FU bolus 400mg/m² over 2u 5FU infusor 600mg/m² over 10min 22u LV 200mg/m² over 5FU 2u bolus 400mg/m² over 5FU infusor 600mg/m² over 10min 22u


Dag 1

LV 400mg/m² over 5FU 2u bolus 400mg/m² over 5FU infusor 2400mg/m² over 10min 46u


Dag 1

Dag 2

irinotecan 180mg/m² over 30min LV 200mg/m² over 5FU bolus 400mg/m² over 2u 5FU infusor 600mg/m² over 10min 22u LV 200mg/m² over 5FU bolus 400mg/m² over 2u 5FU infusor 600mg/m² over 10min 22u


Dag 1

irinotecan 180mg/m² over 30min LV 400mg/m² over 5FU bolus 400mg/m² over 2u 5FU infusor 2400mg/m² over 10min 46u


COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie chemotherapie – (m)FOLFOX & (m)FOLFIRI ambulant (dagziekenhuis) port-à-cath noodzakelijk (infusor) 3 dagen chemo om de 14 dagen - limiterende sensorimotorische polyneuropathie (handen, voeten, mond, keel) acuut (voorbijgaand) – uren tot dagen – koude chronisch (cumulatief) – maanden tot definitief - allergische reacties

- meer mucositis (diarree!) - meer risico op haarverlies!

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie chemotherapi 5FU- e leucovorin capecitabine oxaliplatin irinotecan (raltitrexed) (mitomycine)

SYSTEMISC HE THERAPIE studiemedicati e

biologicals

- Tomudex® = alternatief voor 5FU met meer toxiciteit - indicatie: DPD-deficiëntie of coronair vasospasme (contraindicatie voor 5FU)

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie CHEMOTHERAPIE – wat brengt het op? ADJUVANTE SETTING Stadium II genezen met heelkunde alleen al +/- 85% winst met chemotherapie gem. 2-4% geen extra winst met oxaliplatin 6 maand mDe Gramont of capecitabine bij “hoog-risico” stadium II

Stadium III genezen met heelkunde alleen 50-55% winst met 5FU/LV of capecitabine = + 15% extra winst met oxaliplatin = + 5% 6 maand mFOLFOX of CAPOX bij stadium III

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie CHEMOTHERAPIE – wat brengt het op? GEMETASTASEERDE SETTING 1ste lijn

2de lijn

FOLFOX

FOLFIRI

FOLFIRI

FOLFOX

= geen verschil

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie chemotherapi e

SYSTEMISC HE THERAPIE studiemedicati e

biologicals VEGF-inhibitoren bevacizumab aflibercept

EGFR-inhibitoren cetuximab panitumumab

multi-tyrosinekinaseinhibitorenregorafenib

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie BIOLOGICALS - algemeen “biological therapy”

“targeted therapy”

“molecular therapy”

zo selectief/efficiënt mogelijk de mechanismen/signaalwegen viseren die kankercelgroei –verspreidingstoppen bevorderen signaalwegen blokkeren enkankercelgroei  celdood immuunsysteem aktiveren  kankercel aanvallen  celdood celtoxische substanties tot in de kankercel brengen  celdood 1 fout (“mutatie”)

abnormale activatie van 1 signaalweg

ongecontroleerde celgroei (kanker)

targeted therapy CRC gem. 76 mutaties

?

kluwen van signaalwegen

targeted therapy???

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie BIOLOGICALS - algemeen

buiten de cel

binne n

KERN TUMORCEL

celdeling

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie biologicals – VEGF inhibitie

Carmeliet P., et al. Nat Rev Drug Discov

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie biologicals – VEGF inhibitie in CRC

Prenen H., et al. Targ Oncol 2013

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische biologicals – VEGF inhibitie - bevacizumab therapie (Avastin®)

gehumaniseerd monoclonaal antilichaam gericht tegen VEGF-A (VEGF) zodat dit ligand niet kan binden aan zijn VEGF-receptor (type 1&2) -> remming (neo)angiogenese

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie biologicals – VEGF inhibitie - aflibercept (Zaltrap®)

recombinant fusieproteïne (menselijk IgG1 met Ig domein van VEGFR1 en 2) dat circulerende liganden VEGF-A, B en PlGF bindt zodat deze liganden niet kunnen binden aan hun receptor

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische biologicals – VEGFtherapie inhibitie – bevacizumab & aflibercept

toediening iv om de 14 dagen voorafgaand aan de chemotherapie ALGEMENE VEGF-I BIJWERKINGEN - arteriële hypertensie - urinair eiwitverlies - arteriële thrombosen (geen DVT of longembolen!) - vertraagde wondheling - heesheid - mucosale bloeding (oa. neusbloeding) - perforaties maagdarmstelsel

Aflibercept (Zaltrap®) lijkt bijkomend ook een aantal klassieke chemotherapienevenwerkingen te versterken

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie biologicals – EGFR inhibitie

tumorale cel groei overleving invasie metastaserin g

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie biologicals – EGFR inhibitie - cetuximab (Erbitux®) chimeer monoclonaal antilichaam gericht tegen het extracellulair domein van de EGFR-receptor (blokkeert de binding van EGF) chimeer (deels afkomstig van muis), dus allergische reacties mogelijk

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische biologicals – EGFR inhibitie - panitumumab therapie (Vectibix®) humaan monoclonaal antilichaam gericht tegen het extracellulair domein van de EGFR-receptor (blokkeert de binding van EGF) volledig humaan, dus allergische reacties minder frequent!

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische biologicals – EGFR inhibitie – cetuximab & therapie panitumumab

IV, in principe wekelijks, IV, 2-wekelijks voor chemo maar kan ook 2-wekelijks (dubbele dosis) voor chemo ALGEMENE EGFR-I BIJWERKINGEN

- verlaagd magnesium (moeilijk tot niet behandelbaar) - huidproblemen !!!MAAR meer huidtoxiciteit  betere antitumorale werking!!! meestal goed te behandelen met lokale R/ en antibiotica evt. dermatologisch advies


- huidproblemen - vroegtijdig: acné v/h gelaat, de scalp, de rug, de décolleté - laattijdig: droge huid, huidkloven, hyperpigmentatie, lange wimpers, nagelbedontstekingen

Potthoff K, et al. Ann Oncol 2011


Potthoff K, et al. Ann Oncol 2011


Potthoff K, et al. Ann Oncol 2011 OncologyPRO-portal by ESMO

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie biologicals – multiTKI - regorafenib (Stivarga®)

multi-tyrosinekinase-receptor blokker, die intracellulair bindt aan o.a. VEGF-receptor 1,2 en 3. (Verder ook de PDGF-R, de FGF-R, raf, kit, ret en Braf.)

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie biologicals – multiTKI - regorafenib (Stivarga®) PO, 160mg ‘s morgens (4x40mg) cycli van 4 weken waarvan 21d pillen nemen + 1w rust

REGORAFENIB BIJWERKINGEN - vermoeidheid - huidsymptomen (HV-syndroom, rash) - misselijkheid en verminderde eetlust - diarree - VEGF-I nevenwerkingen

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische BIOLOGICALS – plaats in de behandeling van therapie CRC?

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische BIOLOGICALS – plaats in de behandeling van therapie GEEN CRC? ADJUVANTE SETTING GEMETASTASEERDE SETTING VEG F

bevacizumab enkel(Avastin®) 1ste lijn! met folfox, capox of folfiri aflibercept (Zaltrap®) enkel 2de lijn! met folfiri

VOORDEEL wat willen we doen? wat mogen we doen?

VEGF-inhibitoren altijd in combinatie met chemotherapie VEGF-inhibitoren “beyond progression” na progressie onder 1ste lijn chemo + VEGF-I switch chemo, maar behoud van associatie VEGF-I

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische BIOLOGICALS – plaats in de behandeling van therapie CRC? wat willen we doen?

GEMETASTASEERDE SETTING EGF R

cetuximab 1ste(Erbitux®) lijn met folfox of folfiri met 2de lijn enkel folfirimet 3de lijn enkel irinotecan of monotherapie

wat mogen we doen?

panitumumab 1ste lijn (Vectibix®) enkel met folfox 2de lijn enkel met de lijn enkel folfiri 3 monotherapie

EGFR-inhibitoren ook effect in monotherapie ! EGFR-inhibitoren enkel voor K-ras/N-ras WILD TYPE patiënten TKI’s

regorafenib (Stivarga®) laatste lijn (uitbehandelde patienten)

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische BIOLOGICALS – plaats in de behandeling van therapie CRC? wat willen we doen?

GEMETASTASEERDE SETTING

wat mogen we doen?

Schmoll J, et al. ESMO consensus guidelines. Ann

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie BIOLOGICALS – wat brengt het op? GEMETASTASEERDE SETTING winst in individuele studies meestal max. enkele mnd : cave interpretatie!!

optimaal gebruik van biologicals

24-30

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie “targeted medicine” in CRC – the future

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie “targeted medicine” – EGFR-I en RAS-mutaties eerste studies met EGFR-I slechts 15% v/d ptn met respons 30-40% van CRC ptn hebben KRAS mutatie: RAS-signaalweg altijd actief K-RAS mutant: géén effect v. EGFRI Géén benefit (mgl. zelfs schade!) uitbereiding K-RAS mutatietesten + N-RAS testen nog eens extra 17% ptn zonder benefit van EGFR-I BRAF mutatie? PI3KCA mutatie? verlies van PTEN expressie? biomarkers zoeken die vooraf voorspellen welke pt het meest baat zal hebben bij een bepaalde medicatie

COLORECTAAL CARCINOMA – systemische therapie “targeted medicine” in CRC – the future CRC = heterogene ziekte

moleculaire “handtekening” van enorm verschilcolontumoren mogelijk tussen patiënten vb. rechtszijdig vs linkszijdig, microsatellietinstabiliteit

verschil mogelijk tussen primaire en meta’s binnen eenzelfde patiënt nieuwe mutaties tijdens ziekteverloop of o.i.v. meermaals biopsies nemen? behandeling

zoektocht naar biomarkers prognostisch voor patiënt – voorspellen ziekteverloop predictief voor therapie – voorspellen therapierespons farmacogenetic a

MET DANK VOOR UW AANDACHT!!

Vragen? [email protected]

EVOLUTIES in SYSTEMISCHE BEHANDELING voor COLONCARCINOMA. DR. PIETER-JAN CUYLE Gastroenterologie Digestieve Oncologie IMELDA ZIEKENHUIS - Bonheiden

Recommend Documents