Evoluties in de medicamenteuze therapie van digestieve tumoren: focus op het colorectale carcinoma

1

Evoluties in de medicamenteuze therapie van digestieve tumoren: focus op het colorectale carcinoma Verslype C, Tejpar S, Van Cutsem E. Digestieve Oncologie, U.Z. Gasthuisberg, Leuven.

1. Inleiding Elk jaar wordt bij 370.000 Europeanen de diagnose gesteld van het colorectale carcinoma (CRC) en 200.000 patiënten sterven aan deze tumor, die hiermee de 2de belangrijkste oorzaak is van de kankersterfte. De enige curatieve strategie in de behandeling van CRC blijft volledige heelkundige resectie. Op het moment van diagnose komen 70-80% van de patiënten in aanmerking voor curatieve heelkunde. Toch bedraagt de vijfjaarsoverleving bij patënten met colorectaal carcinoma maar 50-60%. Van elke drie patiënten die curatieve heelkunde ondergaan zal er één – eerder vroeg (85% binnen de 2.5 jaar) dan laat - geconfronteerd worden met een lokaal recidief of metastasen. De mediane overleving van patiënten met metastasen van CRC, zonder heelkunde of chemotherapie, bedraagt slechts zes maanden. Tijdens deze periode wordt de kwaliteit van leven ernstig gereduceerd door tumor geassocieerde symptomen (zowel lichamelijk als psychologisch ontwrichtend). De prognose en het bepalen van een optimale behandelingstrategie zijn afhankelijk van een accurate klinische en pathologische stadiëring. De classificatie volgens Dukes (1929), met veranderingen aangebracht door Astler en Coller in 1954, is nu vervangen door de TNMclassificatie (tabel 1) (1, 2, 3, 4). De voorbije 15 jaar werden gekenmerkt door nieuwe technieken in het domein van de heelkunde, radiotherapie en chemotherapie. In het volgend overzicht zullen we vooral stilstaan bij de rol nu en in de nabije toekomt van de systemische chemotherapie voor CRC.

2. Doelstellingen van de systemische chemotherapie De systemische behandeling van CRC heeft drie doelstellingen: (1) voorkomen van locaal recidief of metastasen na volledige heelkundige resectie (behandeling van occulte micrometastasen – adjuvante behandeling); (2) symptoomcontrole, verbeteren van overleving

2 en levenskwaliteit bij patiënten met metastasen (palliatieve therapie); (3) mogelijk maken van curatieve resectie of verminderen van de kans op recidief door een preoperatieve behandeling – neoadjuvante strategie. Klassiek wordt chemotherapie eerst in de palliatieve setting beoordeeld op effect, alvorens het in de (neo)adjuvante situatie wordt bestudeerd. Dit is tot nu toe ook zo gebeurd in het domein van CRC. 3. Palliatieve chemotherapie

3.1 Klassieke chemotherapie: 5-Fluorouracil, irinotecan en oxaliplatin Tot het begin van de jaren ’90 werd door velen een nihilistische houding aangenomen t.a.v. gemetastaseerd CRC. De doorbraak kwam er met de publicatie van een aantal studies die aantoonden dat systemische chemotherapie een verbetering kon realiseren in overleving en in levenskwaliteit, in vergelijking met “best supportive care” (BSC) (5, 6). De keuze van geneesmiddelen in die tijd was beperkt en vooral schema’s op basis van 5-fluorouracil (5-FU) groeiden uit tot de standaard chemotherapie. 5-FU wordt in de tumorcel omgezet tot de actieve metaboliet FdUMP

(fluorodeoxyuridine-monofosfaat) dat thymidylaat synthetase

(TS) inhibeert, met stilvallen van de DNA-synthese tot gevolg. In de loop van de jaren is aangetoond dat de efficiëntie van 5-FU kan verbeterd worden door voorafgaande toediening van foliumzuur (leucovorin - LV) en de invoering van infusionele schema’s. Het “de Gramont” schema (foliumzuur 200 mg/m2, bolus 5-FU 400 mg/m2 gevolgd door 5-FU 600 mg/m2 op twee opeenvolgende dagen elke 14 dagen) wordt veel gebruikt en de mediane overleving bedraagt hiermee > 13 maanden (7, 8). De nevenwerkingen van dit en andere vergelijkbare infusionele schema’s (Duitse AIO- en Spaanse TTD-schema’s) zijn goed gekend en omvatten vooral hand-voet syndroom en in mindere mate diarree, mucositis en (milde) beenmergonderdrukking (8). Irinotecan remt de DNA-replicatie door inhibitie van het enzyme topoisomerase. De nevenwerkingen van irinotecan omvatten diarree, beenmergonderdrukking, nausea/ braken en haaruitval. Irinotecan is effectief in eerste lijn (in combinatie met 5FU/LV (FOLFIRI) en in tweede lijn (na voorafgaandelijk falen van 5-FU) wat betreft response ratio’s en overleving (9, 10, 11, 12). De voorbije jaren is ook duidelijk geworden dat combinatie van irinotecan met een continu infuus van 5FU/LV veiliger is dan een bolus toediening (13).

3 Oxaliplatin is een platinum derivaat dat door DNA beschadiging (vorming van DNA-adducts) apoptose induceert. De belangrijkste nevenwerkingen, naast beenmergonderdrukking, omvatten twee neurologische syndromen: een voorbijgaande koude-geïnduceerde neuropathie tijdens of kort na de infusie en een laattijdige dosis-afhankelijk syndroom leidend tot een sensoriële neuropathie met functionele weerslag. De neuropathie is meestal reversiebel enkele maanden na het stoppen van de behandeling. Oxaliplatin, in combinatie met infusioneel 5FU/LV (FOLFOX), is in gerandomiseerde studies superieur gebleken t.o.v. 5FU/LV in eerste en tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerd CRC (14, 15). In de huidige klinische praktijk maakt het niet echt uit of er begonnen wordt met een oxaliplatin of irinotecan gebaseerd schema. In cross-over studies is gebleken dat de sequentie FOLFOX gevolgd door FOLFIRI geen verschil gaf in overleving vergeleken met FOLFIRI gevolgd door FOLFOX (16).

De mediane overleving van patiënten bereikt sinds de

introductie van irinotecan en oxaliplatin nu meer dan 20 maanden. Vooral die patiënten die alle beschikbare chemotherapie lang genoeg kunnen tolereren hebben de grootste kans op een langdurige overleving. Een aantal patiënten met metastasen die initieel niet in aanmerking kwamen voor heelkunde, kunnen na chemotherapie wel een kandidaat worden voor curatieve resectie (“down-staging”). Na volledige secundaire resectie van levermetasasen is er 25-35 % kans op 5-jaarsoverleving, wat identiek is aan de resultaten van primaire curatieve resectie. Bij elke patiënt die een goede antwoord heeft op systemische chemotherapie, moet dus steeds de mogelijkheid van curatieve resectie (of radiofrekwentieablatie) onderzocht worden. Ondertussen werden ook orale fluoropyrimidines ontwikkeld die een alternatief zijn voor de 5-fluorouracil. Capecitabine is een 5-FU prodrug die intestinaal geabsorbeerd wordt en preferentieel in de tumor wordt omgezet tot 5-FU. Het is een aanvaarde eerstelijnstherapie in de behandeling van gemetastaseerd CRC en is effectiever (betere respons ratio) en veiliger dan bolus 5-FU/LV. Er zijn nu ook faze III-studies bezig die de combinatie onderzoeken van capecitabine met oxaliplatin (CAPOX) of irinotecan (CAPIRI) (17).

3.2 Doelgerichte therapie: cetuximab en bevacizumab De recente succesvolle introductie van doelgericht therapie is de revolutie binnen het domein van CRC. Fundamenteel onderzoek heeft geleid tot de identificatie van een aantal doelwitten (“targets”, vandaar “targeted therapy”) in kankercellen, die met verschillende kleine moleculen en monoclonale antistoffen geblokkeerd kunnen worden. De meeste van deze

4 doelwitten zijn

groeifactoren

(Vascular Endothelial Growth factor – VEGF)

of hun

receptoren (vb. VEGFR, Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR). Deze groeifactoren en hun receptoren controleren belangrijke cellulaire informatiestromen die een tumorcel toelaten om te ontsnappen aan apoptose en (angiogenese).

De meeste receptoren

de aanmaak van nieuwe bloedvaten te stimuleren bevatten een tyrosine kinase domein, dat door

fosforylatie signaaleiwitten kan activeren. Het menselijk genoom bevat alleen al 518 tyrosine kinases die elk op zich een potentieel doelwit vormen. Cetuximab, een monoclonal antilichaam gericht tegen EGFR, is geregistreerd in de USA en Europa in de behandeling van patiënten met gemetastaseerd CRC. Een gerandomiseerde studie bij patiënten die refractair zijn aan irinotecan, heeft response ratio’s aangetoond van 11 % met cetuximab alleen en 23% met de combinatie van irinotecan en cetuximab (18). Deze studie illustreerde dat een monoclonaal antilichaam op zichzelf een zekere activiteit heeft en dat resistentie tegen irinotecan gedeeltelijk overwonnen kan worden.

De belangrijkste

nevenwerking van cetuximab is een acneïforme rash en er is een verband tussen de ernst van de rash en het antitumoraal effect. Er blijkt, eigenaardig genoeg, geen verband te bestaan tussen effect en de de immunohistochemische expressie van EGFR in tumorweefsel. Na deze piloot-studies werden verschillende faze III studies opgezet in eerste en tweede lijn, waarvan binnenkort de eerste resultaten verwacht worden. Het tweede succesverhaal van de doelgerichte therapie is dat van bevacizumab. Dit monoclonaal antilichaam is gericht tegen VEGF, dat een belangrijke angiogenetische groeifactor is voor veel tumoren. In een eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd CRC werden 815 patiënten gerandomiseerd tussen irinotecan + bolus 5-FU/LV (IFL) + bevacizumab of IFL + placebo. De groep met bevacizumab had een significante toename in respons (44.8% vs. 34.8%), tijd tot tumorprogressie (10.6 maanden vs. 6.2 maanden) en een duidelijk betere overleving (20.3 maanden vs. 15.6 maanden) (19). Bevacizumab wordt doorgaans goed verdragen met proteïnurie en arteriële hypertensie als meest frekwente nevenwerkingen. Er zijn echter ook intestinale perforaties beschreven, bloedingen en arteriële thrombosen.

Er zijn reeds hoopvolle faze III gegevens beschikbaar in tweede lijn in

combinatie met oxaliplatin. Bevacizumab is ondertussen in de USA en Europa geregistreerd in de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd CRC.

5 Naast de monoclonale antilichamen zijn ook studies opgezet met kleine moleculen die de tyrosine kinases inhiberen en die ondertussen ook in andere tumoren (longtumoren, pancreascarcinoma) goede resultaten hebben gegeven (erlotinib, gefitinib).

4. Adjuvante en neoadjuvante (chemo)radiotherapie voor rectumcarcinoma Terwijl coloncarcinoma na curatieve heelkunde de neiging heeft om te metastaseren op afstand, is er daarnaast bij rectumkanker ook een probleem van lokaal recidief, welke bepalend is voor prognose en lokale verwikkelingen (obstructie, pijn). Sinds de introductie van de totale mesorectale excisie (TME), die de locale recidieven drastisch heeft verminderd, bedraagt het lokaal recidief percentage toch nog 8% (20). Verschillende gerandomiseerde studies hebben de waarde van (chemo)radiotherapie als (neo)adjuvante therapie onderzocht om de resultaten van heelkunde te verbeteren. Voor patiënten met stadium II en III rectumcarcinoma was tot voor kort postoperatieve radiochemotherapie de standaard met een betere lokale controle en overleving in vergelijking met heelkunde alleen of heelkunde gevolgd door radiotherapie (21). Preoperatieve chemoradiotherapie werd vooral gebruikt voor grote tumoren (T4), met de bedoeling om latere curatieve resectie mogelijk te maken. Deze strategie werd recent bijgestuurd op basis van een aantal gerandomiseerde studies met preoperatieve (dus neo-adjuvante) radiotherapie of radiochemotherapie, welke een betere tumorcontrole hebben aangetoond voor patiënten met stadium II en III rectumkanker. De Nederlandse studie vergeleek TME met preoperatieve radiotherapie (5x5 Gy) met heelkunde alleen (20). Na een mediane follow-up van twee jaar bedroeg het lokaal recidief 2.4 % in de groep met preoperatieve radiotherapie en 8.2 % in de controle groep (p<0.001). Een recent gepubliceerde Duitse studie vergeleek preoperatieve met postoperatieve chemoradiotherapie (50.4 Gy + 5FU) in 823 patiënten met resecabel rectumcarcinoom (22). De preoperatief behandelde groep deed het beter op vlak van lokaal recidief (6 % vs. 13 % , p = 0.006), had minder toxiciteit en meer kans op sfinctersparende chirurgie. Er was geen verschil in overleving of metastasen op afstand. De

noodzaak

van

postoperatieve

chemotherapie

na

voorafgaande

neoadjuvante

(chemo)radiotherapie en de rol van irinotecan, oxaliplatin en capecitabine als adjuvante therapie voor rectumkanker wordt onderzocht.

6

5. Adjuvante chemotherapie voor coloncarcinoma 5.1 1990-2004: 5-Fluorocuracil tijdperk Verschillende grote prospectieve en gerandomiseerde studies hebben een gunstig effect aangetoond van 5-FU gebaseerde chemotherapie voor stadium III coloncarcinoma. Een gezamenlijke analyse van 7 studies toonden na 5 jaar een winst in overleving (64% vs. 51%) en langere ziektevrije overleving (58 % vs. 42%) voor een 5-FU gebaseerde adjuvante therapie in vgl. met heelkunde alleen (23). Initieel werd 5-FU, gecombineerd met levamisole en/of foliumzuur, gedurende 1 jaar toegediend. Een NCCTG-studie heeft onweerlegbaar de effeciëntie vastgelegd van 6 maanden adjuvante therapie met 5FU en lage dosis foliumzuur in vgl. met observatie: 74 vs. 63 % van de patiënten waren nog in leven na 5 jaar (24). Door deze en andere studies is sinds 1998 5FU/foliumzuur gedurende zes maanden de standaard adjuvante therapie na resectie van een stadium III coloncarcinoom. Voor stadium II coloncarcinoma is het op dit ogenblik geen routine om adjuvante therapie voor te stellen aan de patiënt.

Zo er prognostisch minder goede factoren aanwezig zijn, zoals perforatie,

obstructie, minder goede differentiatie, vasculaire, perineurale en/of lymfevat invasie wordt meestal wel adjuvante therapie gegeven. Leeftijd is in principe geen contraindicatie om een patiënt adjuvante therapie te onthouden, enkel significante comorbiditeit speelt een rol. Wat de 5-FU/foliumzuur schema’s betreft dan zijn vooral de bolus protocols (vb. Mayo) populair (foliumzuur 20 mg/m² + 5-FU (425 mg/m²) van dag 1 – 5, herhaald elke 4 weken, gedurende een half jaar). Er is aangetoond dat hogere dosis foliumzuur geen additionele winst betekent (25). Meer recent heeft de Franse GERCOR groep de resultaten gepubliceerd van een gerandomiseerde studie die bolus 5-FU/FZ vergeleek met een infusioneel schema (de Gramont, zie hoger) (26). Het infusionele schema gaf gelijkaardige resultaten als het bolus protocol en gaf minder graad 3/4 nevenwerkingen zoals diarree, mucositis en neutropenie. Veel experten zijn op basis van deze studie van oordeel dat een infusioneel schema 5-FU/LV de meest optimale adjuvante therapie is.

Het is wachten op de resultaten van de Pan-

European Trial Adjuvant Colon Cancer (PETACC) – 2 studie bij stadium III colonkanker die 1603 patiënten heeft gerandomiseerd tussen een bolus en infusinoneel 5-FU/FZ schema.

7 5.2 Capecitabine, irinotecan en oxaliplatin De X-ACT studie heeft 1987 patiënten met stadium III colonkanker gerandomiseerd tussen capecitabine 2500 mg/m²/dag gedurende 14 dagen om de drie weken en bolus 5-FU/FZ (Mayo Clinic schema) gedurende 6 maanden (27). Er was geen verschil in overleving, doch capeciatbine gaf minder herval en minder nevenwerkingen. Capecitabine is nu in de Verenigde Staten aanvaard als adjuvante therapie bij patiënten met stadium III coloncarcinoom. Een ander fluoropyrimidine (UFT + foliumzuur) werd vergeleken met een infusioneel 5FU/LV schema en bleek equivalent wat betreft overleving en nevenwerkingen (28). Twee grote gerandomiseerde studies hebben de rol van oxaliplatin onderzocht, dat toegevoegd werd aan 5-FU/FA in de adjuvante behandeling van colonkanker: de MOSAIC en de NSABP C-07. De MOSAIC studie randomiseerde 2246 patients met stadium II (40%) en III (60%) colonkanker in één van de twee armen: (a) 6 maanden 5-FU/FZ (de Gramont schema) of FOLFOX4 (de Gramont 5-FU/FZ + oxaliplatin 85 mg/m² op dag 1 van elke cyclus). Het FOLFOX4 schema verkleinde de kans op herval (absoluut verschil van 8.6 %) in de groep met stadium III colonkanker. Er was geen significant effect voor stadium II colonkanker (29). Na 4 jaar follow-up is er nog geen verschil in overleving aangetoond (30). Het FOLFOX4 schema gaf wel neuropathie bij 92 % van de patiënten, en bij 12.4 % vrij ernstig (graad 3), die slechts in 0.5 % persisteerde na 2 jaar. In de NSABP C-07 studie werd de toevoegde waarde van oxaliplatin aan een bolus 5FU/FZ schema onderzocht. Er was een significante winst in ziektevrije overleving in de arm met oxaliplatin (76.5 % vs. 71.6%), gegevens i.v.m. overleving zijn nog niet gekend (31). Drie gerandomiseerde studies hebben de combinatie van 5-FU/FZ met irinotecan onderzocht de adjuvante behandeling van colonkanker: de CALGB 89803, ACCORD 2 en de PETACC3. The US CALGB 89803 bestudeerde de toevoeging van irinotecan aan een bolus 5-FU/FZ schema en moest vroegtijdig gestaakt worden omwille van een hoger sterfecijfer in de irinotecan arm, hetgeen een bevestiging was van de verwachte hogere toxiciteit van bolus 5FU/FZ schema’s (32, 33).

De Franse ACCORD studie onderzocht de combinatie van

irinotecan met een infusioneel 5FU/FZ schema en kon geen winst in ziektevrije overleving aantonen bij hoog risico stadium III colonkanker (33). Hetzelfde schema werd bestudeerd in de PETACC-3 bij 3005 patiënten met stadium II and III colonkanker (35). De studie is na een

8 relatief korte follow-up (38 maanden)

negatief wat betreft irinotecan voor het primaire

eindpunt (ziektevrije overleving voor stadium III colonkanker), doch positief voor een secundair eindpunt (ziektevrije overleving voor de gehele groep patiënten). Daarenboven vertoonden de twee armen van de studie post-factum een onevenwicht: er waren meer tumoren met een slechte prognose in de irinotecan arm (significant meer T4 tumoren). Een belangrijk probleem in de interpretatie van de resultaten van de verschillende tot nu toe vermelde studies is de inconsistentie m.b.t. de terminologie van ziektevrije overleving. Op basis van de MOSAIC-studie is op dit ogenblik de combinatie van oxaliplatin met een infusioneel schema van 5FU/FZ de nieuwe standaard adjuvante chemotherapie voor stadium III coloncarcinoma. 5.3 Monoclonale antilichamen Wat de monoclonale antilichamen betreft is er één grote gerandomiseerde studie gebeurd met edrocolomab, een muis IgG2 monoclonaal antilichaam, gericht tegen glycoproteïne antigen 17-1A (een epitheliaal cel adhesie molecule – EpCAM). In de studie werden 2761 patiënten met stadium III colonkanker gerandomiseerd tussen 5-FU/FZ + edrocolomab en 5-FU/FZ: identieke 3-jaarsoverleving en er was een slechtere zieketvrije overleving voor de combinatie (53 % versus 65.5 %) (36). Van de grote studies die met cetuximab en bevacizumab zijn opgezet zijn nog geen resultaten gekend. Het NSABP C-08 protocol zal 2500 patiënten randomiseren tussen 5FU/FZ/oxaliplatin ± bevacizumab. De Avant-studie randomizeert 3450 patiënten met hoog risico stadium II en stadium III colokanker tussen 5-FU/FZ/oxaliplatin en

5-

FU/FZ/oxaliplatin + bevacizumab en de combinatie capecitabine/oxaliplatin/bevacizumab.

6. Perspectieven en uitdagingen: naar een geïndividualiseerde behandeling Met de succesvolle introductie van 4 nieuwe geneesmiddelen (irinotecan, oxaliplatin, cetuximab en bevacizumab) naast de 5-fluorouracil (en de 5-FU prodrugs) beschikken we nu over een breed arsenaal voor de patiënten met colorectaal carcinoom. Zowel in de adjuvante, neoadjuvante, als palliatieve behandeling hebben groots opgezette klinisch studies relevante winst aangetoond in overleving en levenskwaliteit. De keerzijde van de medaille is dat het voor het opzetten van nieuwe klinisch studies moeilijker wordt gelet op het aantal mogelijke

9 combinaties van producten. Daarenboven is de kost van de behandelingen dermate gestegen dat het voor bijkomende spanningen zorgt voor het budget gezondheidszorg. Een gedeeltelijke oplossing zou kunnen liggen in het meer gerichter aanwenden van behandelingen voor die patiënten die een grote kans hebben op slagen van een bepaalde therapie, met de minste kans op nevenwerkingen.

In de nabije toekomst zullen we in

toenemende mate de introductie zien van modellen van risicostratificatie op basis van o.m. moleculaire patiënt en tumor gerelateerde merkers (37). Een aantal zijn reeds onderzocht doch de grote doorbraak zal komen wanneer deze merkers in prospectief gerandomiseerde studies worden getoetst op hun betrouwbaarheid. Tabel 1. Relatie TNM-stadiëring en overleving (American Joint Committee on Cancer – AJCC) (1 - 4) __________________________________________________________________________ Stadium

T stadium

N stadium

M stadium

5 jaars-overleving (%)

__________________________________________________________________________ I

T1 or T2

N0

M0

93.2¹

IIa

T3

N0

M0

84.7¹

IIb

T4

N0

M0

72.2¹

IIIa

T1 or T2

N1

M0

83.4¹ - 59.8²

IIIb

T3 or T4

N1

M0

64.1¹ - 42.0²

IIIc

Any T

N2

M0

44.3¹ - 27.3²

IV

Any T

Any N

M1

8.1¹

___________________________________________________________________________ ¹ SEER data base – N=119363 (3) ; ² US National Cancer Data base – N=50042 (4) T1 = invasie submucosa; T2 = invasie muscularis propria; T3 = invasie door muscularis propria in subserosa of in pericolische weefsels (zonder peritonele bekleding); T4 = invasie in andere organen of structiren en/of perforatie visceraal peritoneum; N0 = geen regionale lymfekliermetastasen; N1 = metastasen in 1 tot 3 regionale lymfeklieren; N2 = metastasizn in 4 of meer regionale lymfeklieren; M0 = geen metastasen op afstand; M1 = metastasen op afstand

10 LITERATUUR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.

20.

21. 22.

American Joint Committee on Cancer. Missions and objectives. Available at : http://www.cancerstaging.org AJCC cancer staging manual, 6th ed. New York (NY): Springer 2002. O’Connell J, Maggard M, Ko C. Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on cancer Sixth Edition Staging. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1420 – 1425. Greene F, Stewart A, Norton H. A new TNM staging strategy for node-positive (stage III) colon cancer: an analysis of 50042 patients. Ann Surg 2003; 236: 416-421. Scheithauer W, Rosen H, Kornek GV. Randomised comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer. BMJ 1993:306:. 752–755. Ragnhammer P, Hafström L, Nygren P, Glimelius B. A systematic overview of chemotherapy effects in colorectal cancer. Acta Oncologica 2001; 40: 82–308. De Gramont A, Bosset J, Milan C. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin-5fluorouracil bolus with bimonthly high dose leucovorin-5-fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French Intergroup study. Journal of Clinical Oncology 1997;15:. 808– 815 Van Cutsem E, Verslype C, Demedts I. The treatment of advanced colorectal cancer: where are we now and where do we go? Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2002; 16: 319-30. Van Cutsem E, Cunningham D, Ten Bokkel Huikink WW et al. Clinical activity and benefit of irinotecan (CPT-11) in patients with colorectal cancer truly resistant to 5-fluorouracil (5-FU). European Journal of Cancer 1999; 35:. 54–59. Cunningham D, Pyrhönen S, James R et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1413–1418. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: 1041–1047. Saltz LB, Cox VC, Blanke C et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000; 343: 905–914. Van Cutsem E, Douillard JY, Köhne C. Toxicity of irinotecan in patients with colorectal cancer. N Engl J Med 2001; 345: 1351–1352. De Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2938–2947. Giachetti S, Perpoint B, Zidani R et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 136–147. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22: 229-37 Van Cutsem E, Verslype C, Tejpar S. Oral capecitabine: bridging the Atlantic divide in colon cancer treatment. Semin Oncol. 2005; 32: 43-51. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, Bets D, Mueser M, Harstrick A, Verslype C, Chau I, Van Cutsem E. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004; 351: 337-45. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004; 350: 2335-42. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, Rutten HJ, Pahlman L, Glimelius B, van Krieken JH, Leer JW, van de Velde CJ; Dutch Colorectal Cancer Group. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001; 345: 638-46. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 1991; 324: 709-15. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rodel C, Wittekind C, Fietkau R, Martus P, Tschmelitsch J, Hager E, Hess CF, Karstens JH, Liersch T, Schmidberger H, Raab R; German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004; 351: 173140.

11 23. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ et al. Pooled analysis of fluoro-uracil based adjuvant therapy for stage II and stage III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 2004; 22: 1797-806. 24. O’Connel M, Maillaird J, Kahn M et al. Controlled trial of fluorouracil and low dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 246 – 250. 25. QUASAR Collaborative Group.Comparison of flourouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomised trial. Lancet 2000; 355: 1588-96. 26. Andre T, Quinaux E, Louvet C et al. Updated results at 6 year fo hte GERCOR C96.1 phase III study comparing LV5FU2 to monthly 5FU-leucovorin (mFufol) as adjuvant treatment for Dukes B2 and C colon cancer patients. J Clin Oncol, 2005; 23: Proc ASCO: abstract 3522. 27. Twelves C, Wong A, Nowacki M et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005; 352 (26): 2696 – 2704. 28. Wolmark N, Wieand S, Lembersky B, Colangelo L et al. A phase III trial comparing oral UFT to FULV in stage II and III carcinoma of the colon: results of NSABP Protocol C-06. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: abstract 3508. 29. Andre T, Boni C, Mounedje-Boudiaf L et al, Oxaliplatin, Fluorouracil and Leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. New Engl J Med 2004: 350: 2343- 2351. 30. De Gramont A, Boni C, Navarro M et al. Oxaliplatin/5FU/LV in the adjuvant treatment of stage II and stage III colon cancer: efficacay results with a median follow-up of 4 years. J Clin Oncol, 2005; 23: Proc ASCO, 16S: abstract 3501. 31. Wolmark N, Wieand S H, KueblerJ, Colangelo L, Smith R. A phase III trial comprising FULV + oxaliplatin in stage II or II carcinoma of the colon: results of NSAPB protocol C-07. J Clin Oncol, 2005; 23: Proc ASCO, 16S: LBA 3500 32. Saltz L, Niedzwiecki D, Hollis D, Goldberg R, Hantel A. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin (IFL) versus fluorouracil/leucovorin alone (FL) in stage III colon cancer (intergroup trial CALGB C89903). J Clin Oncol 2004; 23: Proc ASCO, abstract 3500 33. Rothenberg M, Meropol N, Poplin E, Van Cutsem E, Wadler S. Mortality associated with irinotecan plus bolus fluorouracil/leucovorin: summary findings of an independent panel. J Clin Oncol 2001; 19: 3801 – 3807. 34. Ychou M, Raoul JL, Douillard JY et al. A phase III randomized trial of LV5FU2 + CPT-11 vs. LV5FU2 alone in adjuvant high risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802). J Clin Oncol, 2005; 23: Proc ASCO: abstract 3502. 35. Van Cutsem E, Labianca D, Hossfeld D et al. Randomized phase III trial comparing infused irinotecan/5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (IF) versus 5-FU/FA (F) in stage III colon cancer patients (Petacc3). J Clin Oncol, 2005; 23: Proc ASCO16S, LBA 8. 36. Punt C, Nagy A, Douillard JY et al. Edrocolomab alone or in combination with fluorouracil and folinic acid in the adjuvant treatment of stage III colon cancer : a randomised study. Lancet 2002; 360: 671 – 677. 37. Allen W and Johnston P. The role of molecular markers in the adjuvant treatment of colorectal cancer. Eur J Cancer 2005 ECCO educational book.

Evoluties in de medicamenteuze therapie van digestieve tumoren: focus op het colorectaal carcinoom

C. Verslype, MD PhD S. Tejpar, MD PhD E. Van Cutsem, MD PhD U.Z. Gasthuisberg, Leuven

Vlaanderen 1997-1999: absolute n “Colorectaal”: 13% van alle tumoren borst prostaat COLORECTAAL long uterus / ovarium

Mannen Vrouwen

hoofd en hals lymfomen onbekende primaire blaas huid, non-melanoma 0

2500

5000

7500

n

10000

12500

15000

CRC: leeftijdsspecifieke incidentie 600

Mannen

N/100.000

500 400

Vrouwen

300 200 100 0 00-

10-

20-

30-

40leeftijd

50-

60-

70-

80-

Risico op CRC < 75j

mannen: 4,3% vrouwen: 2,7%

Tis

T1

T2

T3

T4

Mucosa Muscularis mucosa Submucosa

Muscularis propria

Subserosa Serosa Uitbreiding in ander orgaan

Stadium bij diagnose

stadium I

15%

stadium II

20%–30%

stadium III

30%–40%

stadium IV

20%–25%

Hamilton IM, Grem JL. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;157.

TNM-stadium en overleving __________________________________________________________________________ Stadium T stadium N stadium M stadium 5 jaars-overleving (%) __________________________________________________________________________ I T1 or T2 N0 M0 93.2¹ IIa T3 N0 M0 84.7¹ IIb T4 N0 M0 72.2¹ IIIa T1 or T2 N1 M0 83.4¹ - 59.8² IIIb T3 or T4 N1 M0 64.1¹ - 42.0² IIIc Any T N2 M0 44.3¹ - 27.3² IV Any T Any N M1 8.1¹ ___________________________________________________________________________ ¹ SEER data base – N=119363 ; ² US National Cancer Data base – N=50042

Wat zijn mijn kansen na heelkunde? • 70-80% kandidaat curatieve heelkunde • 50-60% vijfjaarsoverleving • na curatieve heelkunde: 1/3 lokaal recidief of metastasen (85% < 2.5 jaar) • metastasen: mediane overleving (zonder therapie) 6 maanden

Doelstellingen van de systeemtherapie 1. ADJUVANTE THERAPIE = voorkomen van locaal recidief of metastasen na volledige heelkundige resectie (behandeling van occulte micrometastasen)

2. PALLIATIEVE THERAPIE = symptoomcontrole, verbeteren van overleving en levenskwaliteit bij patiënten met metastasen

3. NEOADJUVANTE STRATEGIE = mogelijk maken van curatieve resectie of verminderen van de kans op recidief door een preoperatieve behandeling

Evoluties in de syteemtherapie voor CRC • • • • • •

Concept van palliatieve chemotherapie Infusionele schema’s van 5-FU/FZ Behandeling in tweede lijn Combinatiechemotherapie Orale fluoropyrimidines Doelgerichte therapie

TOA* BSC FOLFIRI FOLFOX XELOX

VEGF EGFR

CAPIRI RR

OS

TTP

TTF

C225 QOL

DPD

TS

KPS

MSI *Ph. Van Hootegem, 1993



Prolonged infusional 5-FU(FA) regimens for metastatic CRC REGIMEN

SCHEDULE

Lokich

Protracted infusion of 5-FU alone

LV5FU2

22-h 5-FU infusion 2-weekly after initial 5-FU bolus + 2-h LV infusion D1 & 2

TTD†

48-h infusion weekly of 5-FU alone

Ardalan/AIO††

24-h 5-FU infusion weekly + 2-h LV infusion

† Spanish

Cooperative Group for Digestive Tumour Therapy; †† Association of Medical Oncology of the German Cancer Society Lokich 1989; de Gramont 1997 Aranda 1998; Ardalanl 1991 & Köhne 1998

Regimens of 5-FU: bolus vs continuous prolonged infusion: meta-analysis Six trials (1,219 patients)

5-FU bolus 5-FU CI

Response rate (%)

1

Median survival (months)

1

Toxicity: grade 3– 4 neutropenia (%) 2

Hand-foot syndrome (%)

2

1

p value

14

22

<0.0002

11.3

12.1

31

4

<0.0001

13

34

<0.0001

<0.04

Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol 1998;16:301–8 Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol 1998;16:3537–41

2



Irinotecan in 5-FU resistant CRC: phase III studies n

Median survival (m)

1 y survival (%)

Irinotecan BSC

189 90

9.2 * 6.5

36 14

Irinotecan Infusional 5-FU

127 129

10.8 ** 8.5

45 32

*p=0.0001; **p=0.035

Cunningham et al. Lancet 1998; Rougier, Van Cutsem et al. Lancet 1998

5-FU/LV vs Oxaliplatin vs 5-FU/LV/Oxaliplatin in Patients with Recurrent CRC following IFL Stage IV CRC Irinotecan/Bolus 5-FU/LV (IFL) PD on Rx or within 6 months of end of Rx

LV5FU2 LV 200 mg/m2 over 2 hrs → 5-FU 400 mg/m2 bolus → 5-FU 600 mg/m2 CIV x 22 hrs D1 & 2 , q 2 weeks .

Oxaliplatin Oxaliplatin 85 mg/m2 IV q 2 weeks .

FOLFOX4 Oxaliplatin 85 mg/m2 IV D1 + LV 200 mg/m2 over 2 hrs → 5-FU 400 mg/m2 bolus → 5-FU 600 mg/m2 CIV x 22 hrs D1 & 2 , q 2 weeks .

Rothenberg et al: Ann Oncol 2002;13(Supp 5):2 (abst)

Efficacy Response Rate Parameter

LV5FU2 (n=151)

Oxaliplatin

FOLFOX4

(n=156)

(n=152)

Independent Radiological Review # Response

0

2

15

Resp Rate

0%*

1.3%

9.9%*

(95% CI)

(0 – 2.5%)

(0.1-4.6%)

(5.6-15.8%)

Investigator Assessment # Response

4

5

21

Resp Rate

2.6%#

3.2%

13.8%#

(95% CI)

(0.6 – 6.7%)

(1.0 – 7.4%)

(8.7–20.4%)

*p < .0001

#

p = .0006

(2-sided Fisher’s exact test)

Rothenberg et al: Ann Oncol 2002;13(Supp 5):2 (abst)


Concept van palliatieve chemotherapie Infusionele schema’s van 5-FU/FZ Behandeling in tweede lijn Combinatiechemotherapie in eerste lijn Orale fluoropyrimidines Doelgerichte therapie

5-FU/FZ +/- irinotecan in 1ste lijn gemetastaseerd CRC Regimen Douillard Lancet 2000 Saltz NEJM 2000 EORTCKöhne ASCO 2002

5-FU/FA/irinotecan 5-FU/FA (LV5FU2/AIO) 5-FU/FA/irinotecan 5-FU/FA (Mayo) irinotecan 5-FU/FA/irinotecan 5-FU/FA (AIO)

RR TTP/PFS % mo

Survival mo

41 23

6.7 4.4

17.4 14.1

39 21 18

7.0 4.3 4.2 8.5 6.5

14.8 12.8 12.0

p

p<0.05 p<0.05 p<0.05

5-FU/FZ +/- oxaliplatin in 1ste lijn gemetastaseerd CRC Regimen

RR %

TTP/PFS mo

Survival mo

p

DeGramont 5-FU/FA/oxaliplatin JCO 2000 5-FU/FA

51* 22

9.0* 6.2

16.2** 14.7

*p<0.05 **NS

Giachetti JCO 2000

5-FU/FA/oxaliplatin 5-FU/FA CMI

53* 16

8.7* 6.1

19.4** 19.9

*p<0.05 **NS

Grothey

Infusional 5-FU/FA/ oxaliplatin bolus 5-FU/FA

49*

7.8*

19.7**

* p<0.05 **NS

23

5.3

16.1

ECCO 2001 ASCO 2002

Sequential Gercor study: overall survival

Median (months)

FOLFOX/FOLFIRI

65/109

67/111

Events/patients

1.0

Median follow-up

21.5 [17.3-24.8]

18.6 months

FOLFIRI / FOLFOX

0.8

Probability

FOLFIRI/FOLFO X 20.4 [16.7-24.9]

0.6

FOLFOX / FOLFIRI

Logrank p = 0.9

0.4

0.2

0.0 0

6

12

18

24

30 Months

36

42

Tournigand et al Proc ASCO, 2001



UFT/LV and capecitabine in metastatic CRC: phase III studies Treatment Douillard JCO 02

UFT/LV 5-FU/LV

RR % 11.7 14.5

TTP mo 3.5 3.8*

Survival mo 12.4 13.4

Carmichael JCO 02

UFT/LV 5-FU/LV

10.5 9

3.4 3.3

12.2 10.3

Van Cutsem JCO 01

Capecitabine 5-FU/LV

19 15

5.2 4.7

13.2 12.1

Hoff JCO 01

Capecitabine 5-FU/LV

25 15*

4.3 4.7

12.5 13.3 *p<0.05



Biological targets for cancer therapy Growth factors and growth-factor receptors HER family, c-kit/SCFR

Extracellular matrix/ angiogenic pathways VEGFR, integrins, MMPs

Signal transduction pathways Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, AKT protein kinase C, PI3K

Cell-survival pathways Cyclin-dependent kinases, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2

Oncology in 2005: the molecular era

Hanahan & Weinberg, Cell 2000; G. Manning, Science, 2002

The emerging Integrated Circuit of the Cell

Human genome : 518 kinases (90 Tyrosin kinases)

Hanahan & Weinberg, Cell 2000; G. Manning, Science, 2002

MET SU11274

Indolinone

PHA-665752

Quinazoline

anti-Met 5D5-Fab

MAb anti-MET

KIT STI571/Imatinib/Gleevec

2-Phenylaminopyrimidine

SU11248

Indoline-2-one

VEGFR Bevacizumab/Avastin

Humanized anti-VEGF IgG

HuMV833

Humanized IgG4κ anti-VEGF-121 and -165 antibody

DC101

Rat anti-mouse anti-VEGFR-2 antibody

ZD6474

Quinazoline against VEGFR-2

SU5416


PTK-787/ZK222584

Anilinophthalazine against VEGFR-1 and -2

AG013736

Small molecule inhibitor of VEGFR-1, -2 and -3

PKC-412/Midostaurin

N-Benzoylstaurosporine

AEE788

Dual VEGFR and EGFR inhibitor

CP-547,632


GFA-116

Calixarenes-binds VEGF

VEGF-Trap

Decoy VEGFR-1 and VEGFR-2

BAY 43-9006

Also inhibits Raf kinase

EGFR ZD1839/Gefitnib/Iressa

Quinazoline

OSI774/Tarceva

Quinazoline

CI-1033

Quinazoline

EKB-569

Quinazoline

GW572016

Quinazoline

PKI166

Quinazoline

Cetuximab/Erbitux

Chimeric anti-EGFR IgG1

ABX-EGF

Humanized MAb anti-EGFR IgG2

EMD72000

Humanized MAb anti-EGFR

Mab ICR62

Rat MAb anti-EGFR

h-R3

Humanized MAb anti-EGFR IgG1

MDX-447

Humanized Fab anti-CD64 and EGFR

Enhanced antitumor activity: cetuximab and cytotoxic therapy

PTEN

RAS RAF SOS K K PI3-K pY pY GRB2 MEK pY STAT AKT MAPK Gene transcription Cell-cycle progression

Proliferation/Maturation

G2

M

S

G1

Survival/Apoptosis

Angiogenesis

Courtesy of José Baselga (modified)

Metastasis

Anti-EGF Receptor Therapies Monoclonal antibodies (cetuximab, panitumumab, matuzumab, ...)

Ligand

R

R CELL MEMBRANE

Tyrosine kinase inhibitors (gefitinib, erlotinib,CI-1033, EKB-569, …)

K

K

Signal Transduction

The European ‘BOND’ study: design 329 patients with CRC progressed on or within 3 months of irinotecan-based chemotherapy

•

RR to cetuximab in combination with irinotecan or as single agent

2° endpoints

2:1 RANDOMIZATION

irinotecan* + cetuximab** n = 218

1° endpoint

Cetuximab** n = 111

• • •

TTP Survival time Safety

on PD

irinotecan* + cetuximab n = 56

* same regimen as previously failed; ** initially 400 mg/m2 IV, then 250 mg/m2 IV weekly Cunningham D … Van Cutsem E. N Engl J Med 2004

Cetuximab +/- irinotecan in irinotecan refractory CRC: Response Ratio cetuximab + irinotecan (n=218)

cetuximab (n=111) 56 [49-62]

**

60

Percentage

50 40 30 20 10 0

*

32 [24-42]

23 [18-29] 11 [6-18]

Response Rate

* p=0.0074; ** p<0.001; [] = 95% CI

Disease Control Endpoint (CR+PR+SD)

Cunningham D … Van Cutsem E. N Engl J Med 2004

Cetuximab +/- irinotecan in irinotecan refractory CRC: time to progression

Proportion

1

Mono 111 92 1.5

Combo 218 152 4.1

0.8

N No. events Median

0.6

HR (95% CI): 0.54 (0.42; 0.71) log rank p-value < 0.0001

0.4 0.2 0 0

2

4

6

8

10

Months Cunningham D ….Van Cutsem E. N Eng J Med 2004

12

Cetuximab in EGFR expressing metastatic CRC: first line trials IFL + cetuximab

Irinotecan/5-FU/FA (AIO) + cetuximab

FOLFIRI + cetuximab

29

21

level 1: 10 level 2: 42

48% (29-68)

67% (47-87)

43% (26-66)

SD

41%

27%

45%

PD

11%

5%

12%

Med Survival 33 mo

2 dose levels (RR in dose level 2)

Folprecht G et al. WCGIC Barcelona 2005

Rougier P. et al. Proc ASCO 2004

Total patients CR + PR (95% CI)

remarks Reference

Rosenberg A. et al. Proc ASCO 2002

Cetuximab in EGFR expressing metastatic CRC: first line trials FOLFOX + cetuximab

FUFOX + cetuximab

43

38

81% (74% conf.) (61-88)

55 %

SD

17%

24 %

PD

2%

21 %

Total patients CR + PR (95% CI)

remarks Reference

21% resection of livermetastases Diaz Rubio E… Van Cutsem E et al. ASCO 2005

Hoehler T. et al. Proc ESMO 2004

Bond study: Relevant grade 3/4 toxicities

Diarrhea Asthenia Neutropenia Acneiform rash Allergic reaction

Cetuximab/irinotecan 45 (21%) 29 (14%) 20 (10%) 20 (9%)

Cetuximab 2 (2%) 12 (10%) 0 (0%) 6 (5%)

4 (1%)

• Most frequent AE related to Cetuximab are allergic reaction and skin rash (+/- 80 %) • Cetuximab does not increase the typical side effects of irinotecan

Cunningham D … Van Cutsem E. N Eng J Med 2004.

EGFR inhibitor-induced rash

Pictures provided by S Segaert (Leuven, Belgium).

EGFR inhibitor-induced rash

Pictures provided by S Segaert (Leuven, Belgium).

EGFR-inhibitor induced skin reactions Acne-like rash

Post inflammatory effects dry skin fissura paronychia

pruritus 1

2

3

4

5

6

7

8

9

Description of severe cases

THERAPY SUGGESTIONS Topical anti-acne creams (drying effect)

Pulse dye laser

Emollients

Hydrocolloid dressing or Propylene glycol+/acetylsalicyl

Anti-septic soaks Silver nitrate (pyogenic granuloma)

+/- tetracyclines +/- antihistamines

pictures S Segaert & E Van Cutsem - Leuven

Correlation of skin toxicity and efficacy BOND study: cetuximab + irinotecan (n=218) Maximum grade of skin reaction

Number of patients

Response (%)

mTTP* (months)

mOS** (months)

0

32 (14.7%)

6.3

1.4

3.0

1

58 (26.6%)

8.6

1.5

6.5

2

99 (45.4%)

27.3

4.2

10.3

3

29 (13.3%)

55.2

8.2

13.7

mTTP* = median time to progression ; mOS** = Median overall survival

Cunningham D … Van Cutsem E. N Eng J Med 2004

Correlation of rash and survival after treatment with cetuximab Survival (months)

16 14 12 10 8 6 4 2 0 Study:

CRC 9923 Saltz (2001)1

CRC 0141 Saltz (2004)2

No reaction

CRC BOND Cunningham (2004)3

Grade 1

CRC

Pancreatic

Van Cutsem (2004)4

Grade 2

Xiong (2004)5

SCCHN Kies (2002)6

Grade 3

1. Saltz et al. Proc ASCO 2001. 2. Saltz et al. J Clin Oncol 2004. 3. Cunningham D…Van Cutsem E. N Engl J Med 2004. 4. Van Cutsem et al. EORTC/NCI Geneva 2004. 5. Xiong H et al. J Clin Oncol 2004. 6. Kies et al. Proc ASCO 2002.

Dose escalation until rash: Everest study

Irinotecanrefractory mCRC

Irinotecan (same regimen) + Cetuximab 3 weeks

Skin toxicity ≥ Grade 2 (~80)

Group A

Randomization

Group B

Skin toxicity < Grade 2 (~80)

Dose escalation every 2nd week until skin toxicity ≥ Grade 2

Group C

Classic *

n ~ 160

Tumor Biopsies

Pre Treatment * Classic: irinotecan + cetuximab 250 mg/m2

Classic *

Week 3

Only when skin toxicity occurs (Group C)

Primary endpoint: difference in expression of EGFR and other downstream signaling pathway markers in skin biopsies Secondary endpoints: Pharmacodynamic and Pharmacogenomic markers, PK, safety, RR and TTP

Correlation of Response Rate and EGFR Expression irinotecan / cetuximab n/N (%)

cetuximab n/N (%)

% EGFR-expressing cells ≤ 10

25/109 (22.9)

> 10 - ≤ 20 > 20 - ≤ 35

4/20 (20.0) 6/27 (22.2)

0/7

(0.0)

> 35

15/62 (24.2)

3/32

(9.4)

faint

11/53 (20.8)

1/21

(4.8)

weak/moderate

22/89 (24.7)

7/55 (12.7)

strong

17/75 (22.7)

4/34 (11.8)

4/56

(7.1)

5/16 (31.3)

EGFR-staining intensity

Cunningham D … Van Cutsem E. N Eng J Med 2004

Doelgerichte therapie voor gemetastaseerd coloncarcinoma •

Nieuwe doelgerichte geneesmiddelen tegen EGFR hebben een belangrijke plaats veroverd in het therapeutisch arsenaal

•

Monoclonale antilichamen tegen EGFR zijn actief gebleken – 2de lijn en hoger (EGFR+ irinotecan resistent) – 1ste lijn (EGFR+) – Huidtoxiciteit ~ effect

Angiogenesis is involved throughout tumour development Premalignant stage

Malignant tumour

Tumour growth

Vascular invasion

Dormant micrometastasis

Overt metastasis

(Avascular tumour)

(Angiogenic switch)

(Vascularised tumour)

(Tumour cell intravasation)

(Seeding in distant organs)

(Secondary angiogenesis)

Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression

Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Phase III trial of IFL ± Avastin: effect of Avastin on overall survival Median survival (months) IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs IFL + Avastin: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2) HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001

Probability of survival

1.0 0.8 0.6

IFL + Avastin IFL + placebo

0.4 0.2 0

15.6 0

HR = hazard ratio CI = confidence interval

10

20.3 20 30 Survival (months)

40

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Cetuximab + bevacizumab +/- irinotecan in irinotecan refractory CRC (not tested for EGFR)

Total patients CR + PR (95% CI) TTP Rash: grade 3/ grade 2 NCIC 3.0 Diarrhea Gr 3/4 BOND: Cetux./irinotecan Cetuximab*

Cetuximab/ bevacizumab/ irinotecan

Cetuximab/ bevacizumab

41

40

37 % (22 - 53)

20 % (9 - 36)

7.9 mo

5.6 mo

17 / 60 %

20/ 65 %

24 %

0

RR : 23 % RR: 11 %

TTP: 4.1 mo TTP: 1.5 mo

Saltz L et al, Proc ASCO 2005; *Cunningham D… Van Cutsem E, N Eng J Med 2004

BESLUIT - Vooruitgang werd geboekt: van 1 naar 5 actieve

geneesmiddelen - De meeste patiënten sterven nog aan de ziekte - Belangrijke uitdagingen: 1. betere patiënt selectie (tumor en patiënt-factoren) 2. wat zijn de precieze doelwitten van doelgerichte therapie? 3. welke therapie in de verschillende lijnen? 4. verhogen % complete remissie en genezing: multimodale therapie

Incidence of colorectal cancer in N. America and W. Europe 2004 (n~300,000) Eligible for

Stage I 24%

Stage IV 22%

Stage II 26%

adjuvant CT n~80,000 ?

Stage III 29% Eligible for adjuvant chemotherapy n~90,000

Colon Cancer Survival Rate New American Joint Committee on Cancer Sixth Edition Stage (AJCC 6

th Edition)

5-year Survival

I = T1 or T2, N0

93.2%

IIa = T3, N0

84.7%

IIb = T4, N0

72.2%

IIIa = T1 or T2, N1

83.4%

IIIb = T3 or T4, N1

64.1%

IIIc = Tx, N2

44.3%

5-year survival was statistically significantly better for stage IIIa colon cancer than stage IIB (p < .001) O’Connell, J Natl Cancer Inst 2004; 96:1420-25

Revised, node-positive TNM classification for Stage III CRC (n=50,042) IIIA: T1/2, N1 Observed 5-year survival (%) 70 60

IIIB: T3/4, N1

IIIC: Any T, N2

p<0.0001 59.8%

50

42.0%

40 27.3%

30 20 10 0

IIIA

IIIB Node-positive subgroups

IIIC Greene et al (2002)

Adjuvant Therapy For Stage III Colon Cancer 1990 12 months 5FU-Levamisole

1996 6 months 5FU and Leucovorin

2004 6 months FOLFOX4 is better than LV5FU2 Oral fluoropyrimidines at least as active as IV 5-FU/FA 2005 PETACC 3 and FFCD (LV5FU2 ± CPT11) NSABP C07 (bolus 5-FU/FA ± oxaliplatin)

Adjuvant Treatment of Stage III Colon Cancer: INT-0035 40% reduction in risk of recurrence 5FU + levamisole Levamisole FollowFollow-up only

90 80 70

At risk (n = 304) (n = 310) (n = 315)

60 50 40 30 20 10

100 90 Patients surviving (%)

Patients free from recurrence (%)

100

33% reduction in deaths 5FU + levamisole Levamisole FollowFollow-up only

80 70

At risk (n = 304) (n = 310) (n = 315)

60 50 40 30 20 10

0 0

1

2

3

4 5 6 Years from Registration

7

8

P < 0.0001 (control versus 5FU + Levamisole)

9

0 0

1

2

3

4 5 6 Years from Registration

7

8

P < 0.0007 (control versus 5FU + Levamisole)

Moertel CG et al. Ann Intern Med. 1996.

9

Oral Fluoropyrimidines in Adjuvant Setting •

X-ACT

•

NSABP C06

- Primary endpoint: DFS

- Primary endpoint: OS

- stage III

- stage II and III

capecitabine

R

UFT + leucovorin

R 5-FU/FA (Mayo)

Twelves C et al, N Engl J Med 2005

5-FU/FA (Roswell Park) Wolmark N, et al. Proc ASC0 2004; 24: (abstr. 3508)

X-ACT trial in adjuvant treatment of Dukes’ C colon cancer Capecitabine 1 250mg/m2 twice daily, d1–14, q21d n = 1 004

Recruitment 1998–2001

Chemo-naïve Dukes’ C, resection ≤8 weeks

24 weeks

•

1° endpoint: disease-free survival (DFS)

•

2° endpoints – relapse-free survival (RFS)

Bolus 5-FU/LV 5-FU 425mg/m2 plus LV 20mg/m2, d1–5, q28d n = 983

– overall survival – tolerability (NCIC CTG) – pharmacoeconomics – QoL Twelves C et al, N Engl J Med 2005

X-ACT trial: Disease Free Survival Estimated probability 1.0

3-year Capecitabine (n=1004) 64.2% 5-FU/LV (n=983) 60.6% HR = 0.87 (95% CI: 0.75–1.00) p=0.0528

0.8

0.6

0.4 0

1

2

3

Years

4

5

6


X-act: Relapse-free survival Estimated probability 1.0

3-year Capecitabine (n=1004) 65.5% 5-FU/LV (n=983) 61.9% HR = 0.86 (95% CI: 0.74–0.99) p=0.0407

0.8

0.6

0.4 0

1

2

3

Years

Relapse-free survival: relapses/new colon cancer + all deaths due to colon cancer or treatment

4

5

6


X-ACT trial: Overall survival Estimated probability 1.0

3-year Capecitabine (n=1004) 81.3% 5-FU/LV (n=983) 77.6%

0.8

0.6 HR = 0.84 (95% CI: 0.69–1.01) p=0.0706 0.4 0

1

2

3

4

5

6

Years Twelves C et al, N Engl J Med 2005

MOSAIC: Study Design FOLFOX4: LV5FU2 + oxaliplatin 85 mg/m²

R

N=2246

LV5FU2

Stage II: 40% Stage III: 60%

Primary end-point: disease-free survival Secondary end-points: safety, overall survival

Mosaic study: Disease-free Survival 1.0 0.9 0.8

6.6%

DFS probability

0.7 0.6

Events

0.5 0.4

FOLFOX4

279/1123 (24.8%)

LV5FU2

345/1123 (30.7%)

0.3

p<0.001

0.2

HR [95% CI]: 0.77 [0.65 – 0.90]

0.1 0.0 0

6

Data cut-off: January 16, 2005

12

18

24

30 Months

36

42

48

54

60

66

De Gramont A et al, ASCO 2005

Mosaic Study: Disease-free Survival Update

Median F.Up

FOLFOX4 DFS

LV5FU2 DFS

Difference

April 20031

37.9 m

78.2%

72.9%

5.3%

June 20042

48.6 m

75.9%

69.1%

6.8%

Jan 2005

56.2 m

76.4%

69.8%

6.6%

1. Andre T et al. NEJM 2004; 350 (23): 2343–2351. 2. de Gramont A et al, ASCO GI Cancers Symposium, January 2005, Florida. De Gramont A et al, ASCO 2005

Mosaic study: Overall Survival 1.0 0.9 0.8

2.1%

OS probability

0.7 0.6 0.5

FOLFOX4

0.4

LV5FU2

0.3 0.2

HR [95% CI]: 0.91 [0.75 – 1.11]

0.1 0.0

0

6

Data cut-off: January 16, 2005

12

18

24

30 Months

36

42

48

54

60

66


Mosaic: Toxicity per Patient NCI-CTC ≥ grade 3 (%)

FOLFOX4

LV5FU2

41.0 (Gr 4, 12.2)

4.7

Neutropenia with fever or infection

1.8

0.2

Diarrhea

10.8

6.7

Stomatitis

2.7

2.2

Vomiting

5.9

1.4

Allergy

3.0

0.2

Alopecia (grade 2)

5.0

5.0

Neuropathy (grade 3)

12.4

0.0

All cause mortality

0.5

0.5

Neutropenia

Long-term safety Second cancer (%)

4.0

3.6


NSABP C-07 Stage ll + lll Strat: # Pos. N Randomize: n 2407 Stage II: 29 %; III: 71 %

FULV

FLOX Wolmark N et al, ASCO 2005

NSABP C-07 Trial (FLOX vs. FULV) 3 year Disease-Free Survival 1 0.9

FLOX FULV

Ev # 272 332

3yr DFS 76.5% 71.6%

0.8 0.7 p < 0.004 HR: 0.79 [0.67 – 0.93]

0.6 0.5 0

1

2

3

4 Wolmark N et al, ASCO 2005

Besluit: adjuvante therapie voor stadium II/III colonkanker • Oral fluoropyrimidines zijn op zijn minst even actief als IV 5-FU/FZ in de adjuvante behandeling • Oxaliplatine + 5-FU/FZ is de standaard therapie anno 2005

Hoe de patiënten beter selecteren? Factoren die de prognose beïnvloeden van stadium II Tumor invasie (T4) Mutaties: p53 K-ras

T3N0 met ongunstige prognostische factoren : prognose ~ stadium I? T4 N0 of T3 N0 met ongunstige prognostische factoren: prognose ~ stadium III

MSI LOH 18q

Lymfatische Veneuze Perineurale invasie

Perforatie Obstructie

N. Klieren onderzocht

Differentiatiegraad

Hoe verder de resultaten van adjuvante therapie voor colonkanker verbeteren? Irinotecan?

Capecitabine in combinatie met oxaliplatine/ bevacizumab…

Meer actieve behandelingen Selectie: moleculaire merkers

Minder toxische behandelingen

Selectie: optimaal gebruik van histologie

Betere patiënt selectie

VEGF inhibitoren bevacizumab

EGFR inhibitoren: cetuximab

Estimated Drug Costs for Eight Weeks of Treatment for Metastatic Colorectal Cancer

Schrag, D. N Engl J Med 2004;351:317-319

Evoluties in de medicamenteuze therapie van digestieve tumoren: focus op het colorectale carcinoma

Recommend Documents