Inleiding Anna is een nu 63-jarige vrouw, die sinds 1993 weduwe is. Na het overlijden van haar echtgenoot kreeg ze last van in duur toenemende depressieve episodes, de huidige duurt nu 8 maanden. Er zijn nooit psychotische verschijnselen geweest. Ze heeft vooral last van een sombere stemming en verlies van plezier. Daarnaast klaagt ze over moeheid, concentratieverlies, piekeren, gelukkig ziet ze nog wel perspectief voor zichzelf. Ze probeert wanhopig uit de put te komen, maar lijkt met haar benen geen houvast te vinden, waardoor ze het gevoel heeft alleen met haar hoofd boven de rand van de put kan kijken. Ze heeft geen doodsgedachten. Door slechtere eetlust is ze een aantal kilo’s kwijtgeraakt. Er zijn ernstige doorslaapproblemen, uiteindelijk leidend tot in het geheel niet meer kunnen slapen. Anna heeft altijd al, nu in versterkte mate last van minderwaardigheidsgevoelens en zelfverwijten. Daarnaast heeft zij het gevoel dat ze uit twee delen bestaat: een onderste deel vanaf het middenrif waar ze buikpijn heeft en zware benen. En een bovenste deel waar ze helemaal niets ervaart, het idee heeft er niet te zijn. Met name bij vertrek van mensen om wie ze geeft of ook soms in situaties waarin ze zich op voorhand machteloos voelt, ervaart ze terug te vallen op het niveau van een jong kind met bijbehorend gedrag en denken. De mensen om haar heen merken deze ‘terugvallen’ niet. Het gaat gepaard met hevige angst. Ze heeft geleerd zichzelf te controleren als kind om haar moeder niet te ergeren. Ze gelooft dat daardoor haar somberheid anderen niet opvalt. Naast de naar schatting tien depressieve episodes, die steeds langer gaan duren, zijn deze episodes de laatste jaren gevolgd door periodes van veel energie hebben, kooplust, veel praten, minder behoefte aan slaap. Ze heeft enkele jaren geleden een fors hartinfarct doorgemaakt. Ze rookt 15 sigaretten per dag. Van haar voorgeschiedenis vertelt ze dat haar vader tijdens de oorlog zes weken voor haar geboorte door een infectieuze ziekte om het leven kwam. Haar moeder, die altijd al een labiel iemand was, raakte het spoor bijster, 1
concept 19-01-2010
verwaarloosde de zorg voor haar oudere zuster en Anna. Daarnaast mishandelde moeder haar kinderen fysiek en werd Anna seksueel misbruikt door haar inmiddels in huis wonende stiefvader. Bovendien werd zij ook nog eenmaal buiten het gezin verkracht en een andere keer aangerand. Ze was van zich uit een vrolijk, ondernemend kind, dat echter haar cholerische aard moest leren onderdrukken om moeder niet tegen zich in het harnas te jagen. Het onderdrukken van emoties is een thema dat tot op heden is blijven bestaan. Individuele psychotherapeutische behandeling voor haar verleden heeft ze nooit gehad.
! Frederieke is een 60-jarige vrouw, opgenomen in een psychiatrische kliniek sedert 4 weken met een eerste depressie. Zij oogt mager, wat jongensachtig, haar uiterlijk is conform haar leeftijd, ze heeft een lichte tred en spraak. Ze maakt geen sombere indruk, er is geen psychomotore vertraging. Opvallend is dat tijdens het grootste deel van het gesprek haar borstgebied onbeweeglijk lijkt.Tot op heden hebben antidepressiva en tranquillizers geen positief effect gehad. De somberheid bestaat sinds twee jaar en leidde tot werkverzuim. Naast een sombere stemming, heeft ze last van onbestemde angst- en paniekgevoelens (elke avond bij pogingen in te slapen) en die ook opduiken bij haar aandacht vestigen op haar vastzittende ademhaling. Daarnaast heeft ze ernstige inslaapproblemen, hoofdpijnen, onvermogen wat ze moet lezen te focussen, waarvoor de oogarts geen verklaring kan vinden. Aan het oppassen een dag in de week op de kleinkinderen beleeft ze wel (veel) plezier. Ze is vaak moe. Van haar voorgeschiedenis vertelt ze het oudste kind van zes kinderen te zijn. Als baby had ze dauwworm en eczeem en forse astmatische klachten, waarvoor ze als jong kind ook moest worden opgenomen in een ziekenhuis. Ze was geregeld ‘s nachts benauwd, waardoor ze ook onvoldoende sliep. Merkwaardig is dat ze zich niet kan herinneren toen angstig te zijn geweest, maar wel weet ze dat ze haar ouders nooit wakker maakte, “omdat die toch niets konden doen”. Haar astma verdween geleidelijk in de leeftijd van de 2
concept 19-01-2010
basisschool. In de latere jaren op de basisschool werd ze gekleineerd door een leerkracht. Ook daar sprak ze nooit over. Wel weet ze dat een gering gevoel van eigenwaarde toen al aanwezig was, iets wat haar tot op de dag van vandaag achtervolgt. Ondanks deze problemen was ze een vrolijk kind en zat goed in de groep. Op haar 24e jaar overleed haar eerste echtgenoot door een ongeval. Frederieke was toen enkele weken zwanger. Het was een grote schok voor haar, met name voor haar vertrouwen in de goede afloop van de dingen. Later is ze hertrouwd waar ze blij mee is en kreeg nog drie kinderen. Ze ontleende aan haar moederschap veel plezier. Nadat de kinderen minder zorg nodig hadden is ze administratief werk gaan doen tot het niet meer ging wegens de klachten twee jaar geleden waarvoor ze nu hulp zoekt. Naar aanleiding van deze klachten is ze voor het eerst aandacht gaan geven aan haar verlieservaringen in workshops. Het confronteerde haar ook met haar permanent aanwezige spanningen, gering zelfvertrouwen en sterke controlebehoefte.
! Ook al is bij deze opgenomen depressieve patiënten steeds sprake van eenzelfde diagnose, ‘depressie’ doet geen recht aan het individu. Het is onbevredigend als de conclusie ten aanzien van de behandeling neer zou komen op ‘ pillen en/of praten’. Een nadere bestudering van de verhalen van Anna en Frederieke kan leiden tot de vaststelling dat er verschillende manieren zijn, waarop ‘ depressie’ zich kan manifesteren. Soms lijkt het dat het begin van een depressie (de ‘ oorzaak’) te herleiden valt tot een bepaalde gebeurtenis. Maar vaak is er al veel tijd vergaan tussen bepaalde gebeurtenissen en symptomen en schiet je er therapeutisch niet veel mee op een ‘oorzaak’ te weten, als dat geen hulp bij de behandeling is. De grote vraag die ik in deze Companion probeer te beantwoorden is, of het individuele karakter van de ziektegeschiedenis van Anne en Frederieke op een meer systematische wijze in kaart kan worden gebracht. En of een dergelijke werkwijze ook leidt tot een ruimer en hopelijk meer passend 3
concept 19-01-2010
aanbod aan behandelingen. Daarbij zie ik het aanbod aan geprotocolleerde behandelingen als een start, maar ik geloof dat het individualiseren dan pas begint. Maar daarvoor ontbreekt een systematische visie op depressie. Deze Companion werkt vanuit de fenomenologie en het systeemdenken een hopelijk praktische benadering uit. In deze inleiding wil ik eerst de probleemstelling proberen te verhelderen.
Depressie is na hart-en vaatziekten de meest voorkomende ziekte in
de Westerse wereld. Volgens de World Health Organisation (WHO) is depressie over de gehele wereld in 2002 onder de 15-44 jarigen de op een na hoogste oorzaak van ziektelast. De lifetime prevalentie (de kans dat iemand in zijn leven minstens eenmaal een depressie doormaakt) van de (majeure) depressie is in Nederland in 1997 15,4 % en voor de dysthyme stoornis 1,6% (Bijl et al, 1997). Ondanks een toegenomen materiële welvaart is het voorkomen van depressie in de algemene bevolking (de prevalentie) zo sterk gestegen dat momenteel naar schatting een kwart van de bevolking in de loop van het leven met een of meer soorten depressies geconfronteerd wordt. Er wordt ook wel gesproken van een ‘depressie- epidemie’ (Dehue, 2008), die volgens deze auteur mede te danken zou zijn aan slimme marketing van de farmaceutische industrie. De leeftijd waarop de eerste depressie zich voordoet is vervroegd naar de jonge adolescentieleeftijd in plaats van tussen de 25-30 jaar. Bovendien blijkt depressie vaker dan vroeger werd gedacht een chronisch beloop te hebben. Naast deze indrukwekkende kwantitatieve gegevens, is ook de impact van het doormaken van een depressie op de kwaliteit van het leven groot. Depressieve stoornissen brengen veel leed voor patiënten en hun familie met zich mee, waaronder het risico op het vroegtijdig overlijden (door ziekte en/ of suïcide. Zo heeft depressie een ongunstige invloed op het beloop van lichamelijke ziekten, zoals hart- en vaatziekten. Waarschijnlijk hangt dit zowel samen met het minder nauwgezet opvolgen van adviezen voor gebruik van medicijnen en leefstijlregels, als ook met biologische gevolgen van 4
concept 19-01-2010
depressie als zodanig. Depressie verandert bijvoorbeeld de mechanismen van bloedstolling in de bloedplaatjes en verhoogt daardoor het risico op een hartinfarct. En tot slot zorgt depressie door ziekteverzuim en geneeskundige behandeling voor hoge maatschappelijke kosten. Ondanks dat de beschikbare hoeveelheid therapeutische mogelijkheden enorm is gegroeid in de afgelopen halve eeuw, is het succespercentage voor de behandeling van depressie het meest overtuigend bij ernstige depressies. Het gaat om de toepassing van de ‘klassieke’ antidepressiva, stammend uit de jaren vijftig en electroconvulsieve therapie uit de dertiger jaren van de vorige eeuw. Bij minder ernstige depressies komt de behandeling met antidepressieve middelen niet of nauwelijks boven het niveau van behandeling met placebo uit. Dat roept de vraag op wat nu depressie genoemd wordt niet een hutspot begrip is geworden en er onvoldoende rekening wordt gehouden met de verschillende ontstaanswijzen van depressie in de loop van het leven. Daar is immers de diagnostische classificatie van die DSM-IV-TR niet op gericht! Daar staat tegenover dat in grote bevolkingsonderzoeken weliswaar risicofactoren voor depressie gevonden zijn, maar dat die factoren ieder voor zich maar een klein aandeel hebben in het ontstaan van depressieve stoornissen. Dat geldt ook voor genetische factoren en voor het disfunctioneren van de hypothalamushypofyse- bijnieras, een belangrijk boodschappersysteem zoals we later zullen zien (Beekman & van Marwijk, 2008). Een van de stappen in deze Companion is het samenvoegen van risicofactoren van depressie naar biologisch systeemniveau. Bij het samenvoegen ontstaan grotere systeemniveaus, die elk onderzocht kunnen worden op pathologie. Dat onderzoek kan helpen tot een meer gerichte diagnose te komen. Onder de noemer ‘functionele psychiatrie’ wordt op basis van recent onderzoek geprobeerd een relatie te leggen tussen een psychiatrisch symptoom en het stoornissen in het functioneren van de fysiologie van de hersenen. Zo is uit onderzoek naar voren gekomen dat een onvoldoende 5
concept 19-01-2010
functioneren van het hypothalamus-prefrontale cortex circuit in verbinding kan worden gebracht met ‘tobben’. Slaapstoornissen kunnen een samenhang hebben met het 24 uurs ritme van de lichtstofwisseling. Veranderingen in de cortisolhuishouding is een gegeven bij een deel van de depressieve patiënten als uitdrukking van langer bestaande stress. Op basis van dit soort relaties kunnen gerichte behandelsuggesties worden afgeleid. Zo is het advies om bij tobben met antidepressiva de onvolledige doorbloeding van de prefrontale cortex (hypofrontaliteit) te behandelen, bij slaapproblemen melatonine te geven in het kader van een gestoorde lichtstofwisseling en bijvoorbeeld interpersoonlijke psychotherapie bij stress- gerelateerde problemen (Loonen et al, 2008).
Het Louis Bolk Instituut (LBI) te Driebergen is voortgekomen uit
een fenomenologische traditie, waarbij oog is voor het ‘gebaar’ van een ziekte. Medewerkers van de sectie Gezondheidszorg en Voeding van het LBI hebben zich de afgelopen tien jaren gericht op de relatie fenomenologie en geneeskunde. Dat heeft geleid tot een aantal Engelstalige publicaties over de relatie tussen fenomenologische gezichtspunten en basisvakken in de geneeskundige opleiding, zoals anatomie, fysiologie, immunologie. In 2008 is met de ‘Companion’ “The healing process” (Van der Bie et al, 2008) ,een fenomenologische basis gelegd voor het inzichtelijk maken van geneesprocessen vanuit het grote ‘gebaar’ van de wondgenezing. In het genezen van een zichtbare verwonding kunnen in chronologische volgorde vier verschillende fasen worden onderscheiden: de integratieve, interactionele, de metabole en de fysieke fase. Tijdens de integratieve fase wordt de wond voorlopig gesloten en weer opgenomen in het geheel van het lichaam. In de fase van interactie vindt een systemische reactie plaats van het immuunapparaat, waar het gehele organisme bij betrokken is. De metabole fase kenmerkt zich door ingroei van nieuwe cellen en het opruimen van oud weefsel. In de fysieke fase vindt littekenvorming plaats conform de krachtlijnen ter plekke. Zowel binnen verschillende systemen als in de tijd 6
concept 19-01-2010
zijn deze fasen te onderscheiden, waarbij de laatste herstelfase tot een jaar na de verwonding kan duren. Deze vier fasen worden gestuurd door het “Organ of repair” (een metafoor). We weten immers nog niet voldoende waarom of wanneer een verwonding leidt tot een geslaagde genezing! Bij een adequaat functioneren van dit zelfsturend herstelproces wordt elke fase achtereenvolgens succesvol doorlopen. Lukt dit echter niet dan kan naar de kant van ‘oplossing’ of ‘verharding’ een stagnatie van het zelfgenezingsproces optreden. In deze ‘ Companion’ wordt dit model van het proces van de wondgenezing toegepast op het proces van herstel of stagnatie van de genezing van depressie. Deze ‘Bolk-companion’ is geschreven vanuit enthousiasme voor een integrale systeemvisie op de depressieve patiënt en vanuit de overtuiging dat als een dergelijke visie in verbinding wordt gebracht met de fysiologie, inzichten ontstaan die vruchtbaar voor de behandeling zijn. Een ander belangrijk uitgangspunt is verwoord door dr. Thomas Breitkreuz van het Universiteitsziekenhuis van Witten (Duitsland): “ het doel van een causale behandeling is het zo min mogelijk onderdrukken van de symptomen, het zoveel mogelijk geven van gezondheidsbevorderende ondersteuning en een benadering van de patiënt via een holistische en multidisciplinaire procesgerelateerde therapie” . Het zo helder mogelijk maken hoe een causale diagnostiek zou kunnen plaatsvinden en het ontwikkelen van een gerichte behandeling, samen met de patiënt, is het doel van deze Companion. Binnen de huidige behandelrichtlijnen van depressie wordt een onderscheid gemaakt naar ernst, belastende psychosociale omstandigheden, psychotische kenmerken en de aanwezigheid van vitale kenmerken. De relatie tussen de oorzaak (oorzaken) van depressie, de systeemniveaus waarop de depressie zich manifesteert en de te geven behandeling is echter binnen de DSM geen uitgangspunt. Dit is evenmin het geval op het gebied van de integrale psychiatrie. Men deelt daar de behandelmethoden in naar aard van de behandeling: biomechanisch (chirurgie, osteopathie, massage), 7
concept 19-01-2010
biochemisch (medicatie, kruidengeneesmiddelen, supplementen), bioenergetisch/spiritueel en life style (voeding, omgeving, vrienden, fitheid). Conform de indeling van “ The healing process” (Van der Bie et al, 2008) en andere indelingen kunnen oorzaken of manifestaties van depressie gegroepeerd worden op vier systeemniveaus. Op bewust niveau het tekortschieten van de resilience (het succesvol integreren van stresserende omstandigheden); het onvoldoende adapteren aan de wisselwerking tussen de eigen stress reacties en leefstijlkeuzes; het falen van de interne metabole homeostase; het versterkt optreden van negatieve genetische invloeden onder invloed van ongunstige omstandigheden (epigenetica). Deze Companion is langs deze fenomenologische visie opgebouwd. Hoofdstuk 1 geeft een benadering van verschillende diagnostische modellen en stromingen binnen de psychiatrie, toegespitst op depressie. Dit hoofdstuk besluit met de presentatie van een werkmodel. Dit werkmodel bevat vier risicogroepen op depressie en vier fasen van het geneesproces, onderzocht aan het wondgenezingsproces. In de volgende hoofdstukken (2,3,4 en 5) worden de vier niveaus uitgediept en nagegaan in hoeverre er sprake is van verschillende systemen met een andere taak. In hoofdstuk 2 worden enige aspecten van de genetica van depressie bestudeerd. Van belang is zich te realiseren dat genetische factoren een bescheiden aandeel leveren in het risico op depressie (40%) en de rest wordt bepaald door omgevingsfactoren (60%). Lastig bij genetisch onderzoek is bovendien dat depressie niet een eenduidig gedefinieerd concept is, waardoor het fenotype zeer verschillend is. Gevoeligheid voor stress kan een genetische achtergrond hebben. Het verst is met gekomen met de vaststelling van het serotoninetransporter (SERT) -gen. Maar ook aan de hand van dit gen kan met geen individuele voorspelling doen van een toekomstige depressieve reactie ten gevolge van verhoogde stress gevoeligheid. Het versneld opnieuw optreden van depressieve episodes en het meer chronisch worden van depressie staat mede onder invloed van genetische factoren en is een belangrijk 8
concept 19-01-2010
behandelpunt. Maar de belangrijkste preventie van depressie is te behalen in een gunstig opvoedingsklimaat. Dat uit zich in wat epigenetica genoemd wordt: de rol die omstandigheden buiten het individu in een leven doen aan het wel of niet tot werking komen van remmende of versnellende eiwitproductie. Hoofdstuk 3 gaat over het systeem van de interne metabole processen. De monoamine stofwisseling in de hersenen speelt hier een grote rol De hypothese dat tekorten in bepaalde monoaminen een rol spelen bij depressie is er sedert de vijftiger jaren van de vorige eeuw, maar is ondanks de enorme hoeveelheid aan onderzoek en antidepressieve middelen die op deze hypothese gebaseerd zijn, nog steeds niet bewezen! Serotonine, noradrenaline en dopamine worden behandeld. Vanuit de functionele psychiatrie worden voorbeelden aangehaald op welke wijze men momenteel denkt dat het symptoom anhedonie (luststoornis) en tobstoornis verklaard kan worden. Het belang van lichamelijke ziekten in relatie tot depressie wordt eveneens in dit hoofdstuk behandeld. Het hoofdstuk eindigt met een spectaculair onderzoek naar de relatie tussen depressie, doorbloeding van het hart en vergeving kunnen schenken. Zoals hoofdstuk 3 handelt over interne metabole processen met monoaminen, waar homeostase her sleutelwoord is, gaat hoofdstuk 4 over de interactionele processen tussen diezelfde binnen wereld en de buitenwereld. Hormonen en cytokinen blijken daar een hoofdrol te spelen. Het evenwicht in deze processen wordt bepaald door een actieve aanpassing en verandering van het organisme; hetgeen allostase genoemd wordt. Belangrijke systemen die een rol spelen bij het ontstaan van depressie zijn hier de hypothalamus- hypofyse-bijnieras en het immuunsysteem. Maar ook de rol van het licht, met name bij de atypische depressie en bij slaapproblemen blijkt zeer belangrijk te zijn. Het beeld van boodschappersystemen doet zich voor, waarbij zowel een ‘psychosomatische’ als een ‘somatopsychische’ dynamiek kan worden onderscheiden in het ontstaan van depressie. Met de term ‘boodschappersystemen’ zijn deze systemen aangeduid. Met name de rol van deze boodschappersystemen is van belang bij het geven van een 9
concept 19-01-2010
verklaring voor het verhoogd voorkomen van auto-immuunziekten bij mensen met stemmingsstoornissen. Een intrigerende vraag is of deze boodschappersystemen samenvallen met wat door Servan-Schreiber het emotionele brein wordt genoemd. Op dit systeem gerichte mindfulness en hartcoherentie kunnen overactiviteit van de sympaticus en vermindering van de ontstekingsactiviteit van het immuunsysteem corrigeren. Hoofdstuk 5 behandelt het laatste systeem, de integratieve processen. Oorspronkelijk dacht ik dat integratie zich alleen op het hoogste (cerebrale) niveau zou afspelen, maar dit hoofdstuk bleek de basis te leggen van de herstelprocessen, die zich op elk van de vier niveaus afspelen. Om die reden werd het een lang hoofdstuk. De dynamiek van het systeem wordt hier aangeduid met een nog hogere orde dan allostase, namelijk heterostase. Actief streven naar aanpassing, groei, ontwikkeling, kunnen reflecteren en innerlijke vrede met zichzelf kunnen ontwikkelen zijn (ook) facetten van het eigen leven die hier een rol spelen. Naast de sense of coherence van Antonovsky, komen de begrippen allostase (McEwen) en de belasting daarvan, maar ook de metabole systeemcapaciteit (buffer) geïllustreerd aan het fenomeen ‘broosheid’ bij ouderen als voorspeller van depressie en de epigenetica aan de orde. Dat zelfregulatie of resilience zich ook in tijdsprocessen afspeelt, wordt verduidelijkt aan een ontwikkelingsgerichte visie op het ontstaan van depressie. Therapie kan men ook ontlenen aan een fenomenologische visie op stemmingsstoornissen vanuit het concept ‘verharden’ of ‘oplossen’. Overigens wordt het woord depressie gebruikt om zowel de depressie in het kader van de bipolaire stoornis als bij de unipolaire depressie aan te duiden. Hoofdstuk 6 geeft een samenvatting weer van de uitgangspunten voor diagnostiek en behandeling van depressie vanuit de combinatie van fenomenologie en systeemvisie. De winst kan gevonden worden in een handvat om op meer systematische wijze tot een op het individu gebaseerde diagnose te komen. Dat vraagt om een open houding van de behandelaar, die het meest benaderd wordt door de term integrale psychiatrie. Integrale psychiatrie zoals ik die zie, omvat zowel regulier 10
concept 19-01-2010
psychiatrisch denken, systeemdenken en openheid voor zeer verschillende behandelmethoden. Met een tabel waarin de nu bekende en onderzochte behandelingen worden geordend naar systeemniveau, wordt deze Companion besloten.
! Literatuur inleiding Beekman, A.T.F., & van Marwijk, H.W.J. . In: In: Handboek depressieve stoornissen. Huyser, J, Schene, A.H., Sabbe, B., et al (Eds). De epidemiologie van depressie. Utrecht, de Tijdstroom, 13-27, 2008. Bijl, R.V., van Zessen, G., Ravelli, A. . Psychiatric morbidity among adults in the Netherlands: the NEMESIS-Study II. Prevalence of psychiatric disorders. Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 1997, 141, 2453-2460. Dehue, T. De depressie- epidemie. Amsterdam, Augustus, 2008. Loonen, A.J.M., Hovens, J.E., & Timmerman, L. Anhedonie. In: Handboek Functionele Psychiatrie (Hovens, J.E., red.),73-87, Utrecht, de Tijdstroom, 2008. Van der Bie, G, Scheffers, T, & van Tellingen, C. The healing process. Organ of repair. Driebergen, Louis Bolk Instituut, 2008.
! ! ! ! ! ! 11
concept 19-01-2010
Hoofdstuk I: Het werkmodel 1.1. Inleiding 1.1.1. DSM-IV-TR depressie De diagnostiek en resultaten van behandeling van depressie schieten tekort. Wat de diagnostiek betreft is er wereldwijd een zekere overeenstemming vanaf de invoering van de Diagnostic Statistic Manual (DSM)-III in 1980 over wat te verstaan onder depressie. Belangrijke kritiek op deze omschrijving heeft vooral betrekking op de geringe betrouwbaarheid van de diagnose en op het ontbreken van een verbinding met een pathofysiologisch substraat. De wijze van diagnosticeren van een psychiater wijkt af van andere gebieden in de geneeskunde. Zo is in de interne geneeskunde sprake van een ordening van stoornissen rond een orgaan volgens etiologische verklaringen zoals vasculair, neoplastisch, infectieus of auto-immuun. De processen die daarmee samenhangen worden oorzakelijk geacht voor het veranderen van de orgaanfunctie en leiden vervolgens tot (fysieke) symptomen bij de patiënt. Daarentegen lijkt de wijze van classificeren volgens de DSM op het gebruik van een vogelgids: fenomenologische criteria als kleur, grootte en vederkleed worden daar als onderscheidende kenmerken gebruikt. Het is in dit verband goed de term fenomenologie tegen het licht te houden. Volgens Velleman & de Wachter (2009) zijn er drie manieren waarop binnen de psychiatrie de term fenomenologie gebruikt wordt. Als objectieve beschrijving van tekens en symptomen van psychiatrische aandoeningen door een neutrale waarnemer (het ideaal van de DSM). Als een beschrijving van subjectieve ervaringen (het voorbeeld van het belang van het eigen verhaal van de patiënt). En tot slot als verwijzing naar een filosofische school die ontstaan is in het begin van de 20ste eeuw (met namen als Husserl, Heidegger en Merleau-Ponty). De filosoof-psychiater Jaspers was van mening dat zowel de objectieve als de subjectieve fenomenologische benadering gebruikt kon worden afhankelijk van wat passend is en vooral bewustzijn te ontwikkelen welke methode men in een specifieke situatie dient te gebruiken. Maar zo 12
concept 19-01-2010
wordt de DSM niet gehanteerd. In een recent opiniestuk kritiseert Nassir Ghaemi (2009) het wegvallen van de subjectieve benadering sedert het gangbare biopsychosociale model van Engel (1977) dat hij daardoor als antihumaan karakteriseert. Engel wilde alleen van objectiviteit weten en aan de subjectieve, humanistische kant van de geneeskunde voorbij gaan. Het (weer) hanteren van een pluralistisch gezichtspunt zoals Ghaemi voorstelt is in deze studie een basaal uitgangspunt.
De DSM ordent dus niet naar etiologie. Sedert de laatste uitgave (1994)
weten we aanzienlijk meer over oorzaken van depressie. Het wordt dan ook tijd die resultaten te betrekken in de diagnostiek. Vanaf 1994 wordt een depressieve episode als volgt omschreven (APA, 1994): twee kernsymptomen: ‘depressieve stemming’ en ‘duidelijke vermindering van interesse of van plezier’. Voor het vaststellen van een episode moeten een of beide kernsymptomen gedurende zeker twee aaneengesloten weken, het grootste deel van de dag, bijna elke dag aanwezig zijn geweest. Vervolgens zijn er zeven aanvullende symptomen: *gewichtsverandering (toe- of afname) of eetlustverandering (toe- of afname) *slapeloosheid of overmatig slapen *agitatie of remming *moeheid of verlies van energie *gevoelens van waardeloosheid of buitensporige of onterechte schuldgevoelens *besluiteloosheid of concentratieproblemen *terugkerende gedachten aan de dood of suïcide, of een suïcidepoging Om een depressieve episode vast te stellen moeten in totaal minimaal vijf van de negen symptomen aanwezig zijn en tot deze vijf behoren in ieder 13
concept 19-01-2010
geval een of beide kernsymptomen. De huidige episode wordt qua ernst onderscheiden in: subklinische depressie (2-4 symptomen); lichte depressie (5-6 symptomen); matige depressie (6-8 symptomen) en ernstige depressie (8-9 symptomen). Voor het beoordelen van het totale ziektebeeld wordt bovendien gekeken naar: psychotische kenmerken; suïcidaliteit; algemeen sociaal en maatschappelijk functioneren; rol van levensgebeurtenissen; comorbiditeit; beloopkenmerken; sociale steun; en (eerdere) respons op behandeling.
In de klinische praktijk is de diagnostische overeenstemming tussen behandelaren over de diagnose depressie volgens deze criteria matig, de diagnose niets over de oorzaak zegt en geen behandelresultaat voorspelt. (Parker, 2009). Causale factoren blijken maar voor de helft van de patiënten van toepassing en eenzelfde resultaat geldt voor de werking van geneesmiddelen of psychotherapeutische methodieken. De resultaten onderscheiden zich niet van het placebo- effect. Extra problematisch worden deze gegevens, als richtlijnen voor de behandeling van depressie zich wel baseren op deze uitgangspunten. 1.1.2. Diagnose De eerdere editie van de DSM (1980) kwam tot stand door consensus vorming onder experts op het gebied van depressie. Het voordeel was dat wereldwijd dezelfde criteria werden gebruikt. In de loop van de volgende edities van de DSM deed zich echter een explosieve groei voor van het aantal stoornissen en tegelijkertijd van het aantal diagnoses wat per patiënt vastgesteld kan worden. Binnen de categorie depressie kunnen meer dan 200 verschillende diagnoses worden gesteld! Naast deze enorme uitbreiding is onduidelijk wat de invloed is van eventuele ‘co-morbide stoornissen’ op herkenning en beloop van de depressie. Zo blijkt dat het voorkomen op jongere leeftijd van depressie en het aanwezig zijn van meer co-morbide stoornissen, aanleiding geeft tot een chronischer beloop (Wilkinson et al, 2009). Problematisch is dat depressieve patiënten met verschillende 14
concept 19-01-2010
oorzaken en symptomen toch dezelfde ‘diagnose’ depressie krijgen. De DSM categorie depressie omvat aldus geen homogene groep. Het is dan te begrijpen waarom verklarende modellen voor het ontstaan van depressie en studies naar de effecten van medicamenteuze of psychotherapeutische interventies steeds maar voor een deel van de groep depressieve patiënten blijken te gelden. Een ander probleem is dat in de DSM verzuimd is aan te geven waar normaliteit ophoudt en depressie begint (van Praag, 2008). De farmaceutische industrie maakt gebruik van dit ‘gat’ door behandelaren die weinig tijd hebben de groeiende vraag naar antwoorden op de problemen van hun subdepressieve patiënten te verleiden toch maar antidepressieve medicatie voor te schrijven (Dehue, 2008). Bovendien hebben behandelaren moeite met het stellen van de diagnose depressie, omdat bij de interpretatie van de klachten van de patiënt, ook de kwaliteit van de therapeutische relatie meebepalend is. Huisartsen blijken de diagnose depressie geregeld te missen, maar ook binnen de tweede lijn doet zich dit probleem voor. Het duurt gemiddeld 12 jaar voordat de diagnose depressie in het kader van een bipolaire stoornis wordt gesteld (Postma & Schulte, 2008)! 1.1.3. Behandeling uit de berichtgeving in de media kan worden opgemaakt dat de psychiatrie niet zou beschikken over effectieve behandelmethoden voor depressie. Zo werd kortgeleden gemeld dat antidepressieve medicatie even effectief is als een placebo! Alleen voor de behandeling van de depressie met vitale kenmerken en de psychotische depressie scoren antidepressiva duidelijk beter dan placebo. De response ratio van de behandeling met klassieke antidepressiva van deze vormen van depressie was volgens studies uit de zestiger jaren van de vorige eeuw 60-70%, terwijl de placebo ratio toen 10% was (inmiddels gestegen naar zeker 40%). De bestaande psychotherapeutische behandelingen zijn even werkzaam als antidepressiva en dus ook placebo-behandeling. Bij 25% van de patiënten is het beloop van de depressie chronisch (First et al, 1996). De evidence-based behandelingen 15
concept 19-01-2010
voor depressie, zoals farmacotherapie, CGT (cognitieve gedragstherapie) en IPT (interpersoonlijke psychotherapie) hebben minder goede resultaten bij patiënten met meer chronische vormen van depressie, terwijl een combinatie behandeling van farmacotherapie en psychotherapie tot betere resultaten leidt dan een van de behandelingsvormen alleen (respectievelijk 43-48% remissiepercentage tegenover 25-32%) (Wiersma et al, 2009). Uit een recente meta-analyse van Kirsch et al (2008) werd geconcludeerd dat nieuwere antidepressiva qua werkzaamheid gelijkwaardig zijn aan placebo. Het ontlokt Parker(2009) de opmerking dat er een einde moet komen aan het onderzoek naar de effectiviteit van antidepressiva vanuit het idee dat zij werkzaam zouden kunnen zijn voor alle soorten depressie. Later in dit hoofdstuk komen we terug op de kritiek van Parker op de huidige classificatie. Daarnaast wijst hij ook op een probleem van de eenzijdige patiënten selectie binnen RCT (randomized clinical trial) procedures. De patiënten die daar geselecteerd worden verschillen sterk van de patiënten in de dagelijkse klinische praktijk. Maar de behandeling wordt wel gebaseerd op deze eenzijdig samengestelde groep patiënten.
Verschillende visies worden hieronder behandeld, uitmondend in een
werkmodel, waar de rest van deze studie op gebaseerd wordt. Het vertrekpunt voor het te formuleren werkmodel ligt in een fenomenologische studie naar de vraag welke sturingsprocessen overeenkomstig zijn in elk geneesproces (van der Bie et al, 2008). Er blijken vier te onderscheiden niveaus te zijn. Deze niveaus, zijn te differentiëren in ‘ diepte van verankering’ binnen het lichaam, maar ook in de tijd. Ontsporen deze processen op een van de vier niveaus, dan heeft dat gevolgen voor de drie andere niveaus. De uitdaging is om te zoeken naar het niveau waar het ‘mis’ ging, wil je de systeemverandering kunnen corrigeren. Maar ook na te gaan welke systeemniveaus in de loop van de tijd betrokken zijn geraakt bij het depressieve proces. Het denken in systeemdynamiek is voor een vernieuwing van het denken over ziekte onontbeerlijk. Het fenomenologisch denken in de 16
concept 19-01-2010
zin van het ordenen van de werkelijkheid in waarneembare dynamische systemen, is een verrassende hulp gebleken bij het bestuderen van stemmingsstoornissen. 1.2.1. Depressieve klachten op symptoomniveau Eerder hebben we gezien dat bij afwezigheid van duidelijke biologische markers, ‘ de psychiatrie terugvalt’ op fenomenologische strategieën voor typering van ziektebeelden. Functionele psychiatrie probeert zich van deze vorm van fenomenologie te onderscheiden door op symptoomniveau een relatie te leggen tussen functionele stoornissen en neurofysiologische en/of anatomische verklarende modellen, die afkomstig zijn van werkzaam gebleken behandelingen. Functionele stoornissen ontstaan door diverse oorzaken zoals erfelijkheid, spontane mutaties of ongunstige levenservaringen, veranderingen van anatomische structuren of door het uit balans raken van neurofysiologische processen. Veranderde anatomische structuren en neurofysiologische processen beïnvloeden gedrag en ervaring. Omgekeerd beïnvloeden ervaringen en gedrag ook het neurobiologisch proces. Depressieve symptomen als tobben, verlies aan energie en plezier (anhedonie) zijn gekoppeld aan functiestoornissen van neurale circuits in de hersenen. Slaapstoornissen zijn gerelateerd aan stoornissen in de circadiane ritmen. Stress- gerelateerde klachten aan fysiologische veranderingen in de cortisolhuishouding, zich uitend in veranderingen van de HypothalamusHypofyse-Bijnieras (HHB-as). Op basis van deze veronderstelde causale relaties valt de keuze voor de behandeling van de respectievelijke functiestoornis op monoaminen, dan wel melatonine of interpersoonlijke psychotherapie (Loonen et al, 2008). Tabel 1: voorbeelden van de relatie tussen een functiestoornis bij depressie met therapeutische aanzetten naar Loonen et al (2008) Func%estoornis
17
Symptoom
Behandeling
concept 19-01-2010
Prefrontale cortex
Anhedonie
Monoaminen
Amygdala-hippocampale complex Tobben
M.n. norepinefrine
Circadiane ritmen
Slaapstoornissen
Melatonine
HHB-as
Chronische stress
Interpersoonlijke psychotherapie
! 1.2.2. Uitwerking vanuit de functionele psychiatrie van depressieve symptomen De eerste hypothese, stammend uit de zestiger jaren van de vorige eeuw (van Praag, 2000) is de monoaminehypothese, waarbij een tekort aan monoaminen -met name noradrenaline (NA) en serotonine (5-HT) -in de hersenen verondersteld wordt de oorzaak te zijn van een gedaalde stemming. De tweede hypothese, die van een gestoorde lichtstofwisseling, is gebaseerd op een afwijkende slaaparchitectuur bij depressie. De derde hypothese is afgeleid van klinische observaties bij patiënten met schildklierproblemen of met het Cushingsyndroom, die vaker dan verwacht depressie kunnen ontwikkelen. Afwijkingen van het evenwicht tussen de hypothalamus, de hypofyse en de schors van de bijnier of met de schildklier staan hier centraal. Door de nauwe samenhang van de hypothalamushypofyse-bijnieras (HHB-as) en de hypothalamus-hypofyse-schildklieras (HHS-as) met het immuunsysteem, is de volgende hypothese dat de depressieve stoornis gezien wordt als een chronisch inflammatoire aandoening. Ziektegedrag (door verhoogde lichaamstemperatuur, cytokinen, verminderde spontane activiteit, afname van sociaal en exploratief gedrag) en verandering van gedrag door malaise en moeheid lijkt sterk op depressieve verschijnselen. Tot slot is er de kindlinghypothese die gebaseerd is op een model voor epilepsie waarbij verondersteld wordt dat door het toedienen van subluminale (onder het niveau om een epileptische aanval te veroorzaken) prikkels, er een gestage toename is van neuronale activiteit, die 18
concept 19-01-2010
uiteindelijk tot een epileptische aanval leidt. Bij depressie blijkt dat na een eerste episode, vaak volgend op een ingrijpende gebeurtenis, volgende episoden in reactie op minder opvallende gebeurtenissen makkelijker optreden (Loonen et al, 2008). Bij kindling is ook sprake van een veranderde genetische expressie van de Brain Derived Nuclear Factor, waardoor makkelijker beschadiging van hersenneuronen kan optreden.
! Tabel 2: vijf modellen van functiestoornissen voor het ontstaan van symptomen passend bij een depressie naar Loonen et al (2008) Niveau Func%estoornis Externe metabole Afwijkende processen slaaparchitectuur
Afwijkende HHB-as
! Afwijkende HHS-as
Immuunsysteem
Interne metabole Monoamine hypothese processen Prefrontale cortex
Symptoom Slaapstoornissen
Veranderingen in de cor=solhuishouding
Behandeling Melatonine, lichtbehandeling, monoaminen, benzodiazepinen Stress reduc%e (IPT), monoaminen
Veranderingen in de schildklierhuishouding
Correc%e schildklierfunc%e, monoaminen
Ziektegedrag in rela=e tot infec=e
Tekort aan NA en 5-HT
Behandelen evt. infec%e en stress reduc%e tbv afwijkingen in stress hormonen Monoaminen
Anhedonie
Monoaminen
Amygdala-hippocampale Tobben
M.n. norepinefrine
complex Epigene%ca
Kindling
Verlaging drempel voor nieuwe depressie
! 19
concept 19-01-2010
Geen
De boven weergegeven functiestoornissen vinden op verschillende niveaus plaats. Bij afwijkingen aan de HHB- as, het immuunsysteem en de afwijkende slaaparchitectuur gaat het primair om excretie van cortisol of de productie van interleukinen als reactie op van buiten optredende stress.
! ! externe metabole processen waarbij tevens een overdreven waakzaamheid kan ontstaan . Bij de monoaminen is vooral sprake van interne metabole processen. Bij kindling is sprake van gen- omgevinginteractie via transcriptionele regulatieve netwerken. Het uitgangspunt is steeds een symptoom (of groep van symptomen zoals bij ziektegedrag) en te zoeken naar het bijpassende etiologische substraat. Op deze wijze zijn er drie verschillende niveaus te onderscheiden, die onderling ook weer hun interacties kunnen hebben. Omdat vooral vanuit het symptoom depressie wordt uitgegaan, ontbreekt de relatie met de fenomenologische syndromale DSM-IV-TR indeling. Wat verder opvalt, is dat monoaminen op alle niveaus worden toegepast, ongeacht de etiologie.
! 1.2.3. Etiologische clusters McHugh (2009) ziet vier verschillende clusters van oorzaken met aanknopingspunten voor verder systematisch onderzoek vanuit de ontwikkelingsleer, psychologie, de neurowetenschappen en genetica. Hij onderscheidt een eerste groep van patiënten met chronische psychische condities, uitgelokt door negatieve gebeurtenissen, leidend tot depressie. Gevoelens van hoop, verbondenheid en innerlijke strevingen gaan verloren. Belastende ervaringen zoals rouw, situationele angst, heimwee, jaloezie of posttraumatische stress doorkruisen wat men aan veronderstellingen en verwachtingen van het leven heeft. De ziekmakende factor wordt gevormd 20
concept 19-01-2010
door de reactie op een gebeurtenis als zodanig. De tweede groep patiënten ‘kiest’ een vorm van gedrag die tot een relatief vaste en schadelijke leefstijl wordt. Gedacht kan worden aan patiënten met een beperkte draagkracht, al dan niet in combinatie met verslaving. Als gevolg van de gekozen (stressvolle) levensstijl kunnen zij depressief worden. Zij zijn patiënt geworden door wat ze ‘doen’ en door de wijze waarop ze daar in gevangen zijn geraakt (de vroegere ‘reactieve depressie’). De derde groep patiënten bestaat uit mensen die gevoelig zijn voor mentale spanning en onrust vanuit aangeboren eigenschappen. Het gaat dan om afwijkingen van één van de aangeboren psychologische dimensies, of te wel hun temperament, zoals de intelligentie, de mate van extrovert- zijn en de emotionele stabiliteit. Deze patiënten reageren door hun temperament met sterkere angst en ontmoediging op de bij het leven behorende belastende gebeurtenissen. Er is niet perse sprake van neuropathologische afwijkingen, maar door de wijze waarop hun hersenen zijn uitontwikkeld beleven zij zichzelf zo te ‘zijn’ (de vroegere ‘neurotische depressie’). De vierde groep patiënten omvat patiënten met een ‘hersenziekte’, waardoor de basis van psychologische functies als cognitie, emotie en perceptie wordt verstoord . McHugh denkt dan aan patiënten met een bipolaire stoornis, een psychotische depressie en de depressie met vitale kenmerken ( de vroegere ‘endogene depressie’). Deze groep patiënten heeft structurele of functionele pathologie in de hersenen. Deze benadering impliceert dat de symptomen aan de hand van een of meer oorzaken verklaard kunnen worden, wat de behandelingsstrategie ten goede komt. Bovendien wordt aangesloten bij het pathogenetisch denken zoals dat onder medische vakgenoten gebruikelijk is. McHugh bundelt deze vier groepen in vier samenvattende termen waar de oorzaak in doorklinkt: ‘ontmoeten’, ‘doen’ ‘zijn’ en ‘hebben’ . De betekenis van deze termen kan tweeledig uitgelegd worden. Hebben en zijn duiden op een meer passieve situatie: een hersenziekte lijkt ‘ overkomt’ je. Anderzijds lijkt het veranderen van je eigen instelling ‘ bereikbaarder’ als het gaat om je uiteen te zetten met 21
concept 19-01-2010
negatieve gebeurtenissen dan met je aangeboren wijze van reageren, je temperament.Dat laatste vraagt nog veel meer oplettendheid! Tabel 3: mogelijke oorzaken van depressie als syndroom naar McHugh (2009) Hersenziekte
Temperament
Leefs%jl
Nega%eve gebeurtenis
Hebben Zijn
+ +
Doen
+
Ontmoeten
+
! 1.2.4. Behandeling van depressie volgens McHugh Depressie is een psychologisch symptoom, net zoals koorts of hoesten lichamelijke symptomen zijn. Somberheid kan voortkomen uit een ontmoeting of kan een habituele emotionele respons zijn van iemand met een instabiele vorm van temperament. Depressie kan een begeleidend symptoom zijn van de intoxicatie van een verslaafde of kan een prominent kenmerk zijn van een bipolaire stoornis. De sleutel tot behandeling ligt niet in het symptoom alleen, de somberheid, maar in de onderliggende oorzaak. Patiënten met een ’hersenziekte’ zoals depressie met psychotische kenmerken en die met vitale kenmerken hebben het meest baat bij biologische interventies zoals het gebruik van antidepressiva en electro convulsieve therapie (ECT). Cognitieve gedragstherapie is de eerste keuze om bewustwording en verandering van ingesleten wijzen van reageren aan te pakken. Bij de schadelijke leefstijlgroep dient men vooral bewustwording van de gemaakte keuzes na te streven en door middel van interpersoonlijke gerichte psychotherapie de gevolgen van die keuzes binnen de interactie met anderen na te gaan om daaruit de motivatie tot verandering aan te zetten. De groep met negatieve gebeurtenissen heeft baat bij psychologische behandelingen die als focus het omgaan met verlieservaringen en trauma 22
concept 19-01-2010
hebben. Trauma is overigens een belangrijke factor voor het ontstaan van een chronische depressie (Adriaenssens, 2000). Uiteraard is het denkbaar dat bij een individuele patiënt een combinatie van meerdere factoren zich kan voordoen, waardoor de kans op het ontstaan van een depressieve episode vergroot wordt en de behandeling complexer. Tabel 4: samenvatting van oorzaken en niveau van depressie, functiegerichte diagnostiek en behandeling naar McHugh (2009) Niveau
Func%estoornis
Oorzaak Nega%eve gebeurtenissen
Symptoom
Behandeling
Reac=e op gebeurtenis
EMDR, CGT
(rouw, scheiding, trauma) Externe metabole processen (onder invloed van stress en leefs%jl)
Afwijkende slaaparchitectuur
Slaapstoornissen
! Afwijkende HHB-as Veranderingen in de cor=solhuishouding
Stress reduc=e (IPT), monoaminen
Veranderingen in de Afwijkende HHS-as schildklierhuishouding
Correc=e schildklierfunc=e, monoaminen
Immuunsysteem
Behandelen evt. infec=e en stress reduc=e tbv afwijkingen in stress hormonen
!
Interne metabole processen
Ziektegedrag in rela=e tot infec=e
Monoamine Tekort aan NA en 5-HT hypothese Prefrontale cortex Anhedonie
Monoaminen, ECT,CGT
Amygdala-
M.n. norepinefrine,
Tobben
hippocampale
Monoaminen
ECT,CGT
complex
23
Melatonine, lichtbehandeling, monoaminen, benzodiazepinen, stress reduc=e (IPT)
concept 19-01-2010
Epigene%ca
Kindling
Verlaging drempel voor nieuwe depressie
Geen
! De benadering van McHugh wat betreft het zoeken naar een etiologische cluster van oorzaken heeft overeenkomsten met de functionele psychopathologie zoals van Praag (2000) voorstelt. Zijn syndromen zijn eveneens gebaseerd op veronderstelde functionele achtergronden. Hij ziet als functiestoornissen een gestoorde realiteitstoetsing bij helder bewustzijn; gestoorde realiteitstoetsing met verlaagd bewustzijn; syndromen met stoornissen in de affectregulatie zoals stemming, angst en agressiedysregulatie;gestoorde cognitieve vaardigheden en/of het integreren of terugvinden van informatie; gestoorde sociale aanpassing; verstoorde impulsregulatie; stoornissen met ‘termination pathology’; somatische syndromen zonder manifeste somatische pathologie. Het probleem van deze indeling is dat er tot op heden te weinig gerichte functiestoornissen zijn te onderscheiden om deze indeling in de praktijk te kunnen toepassen. Daarentegen sluit het model voor de studie van psychopathologie volgens van der Stel (2009) goed aan bij de DSM, bij de tot op heden bekende uitgangspunten van de functionele psychiatrie en bij de biologische systemen en mechanismen die daar aan ten grondslag liggen. Het komt overeen met de benaderingen van McHugh en van het eerder genoemde wondgenezingsproces (zie ook verderop). Van der Stel onderscheidt ten aanzien van de grondslagen van de psychopathologie drie niveaus. Allereerst het fenomenologische, zoals dat bestaat in de syndromen van de DSM. In het volgende functionele niveau wordt geprobeerd syndromen te ordenen naar functiestoornissen. Dit kan een top- down benadering genoemd worden omdat het symptoom herleid kan worden tot een onderliggende functiestoornis. Aan de andere kant wordt door middel van de systeembiologie en de daarachter liggende mechanismen geprobeerd functiestoornissen te verklaren vanuit de biologische systemen en 24
concept 19-01-2010
mechanismen, die hier aan ten grondslag liggen (bottom-up). Er is een kloof tussen de externe en interne metabole processen, zoals die in tabel 4 zijn weergegeven. Het is niet goed mogelijk op basis van wat heden bekend is functionele stoornissen specifiek te herleiden tot biochemische afwijkingen. Het omgekeerde is soms wel denkbaar.
! 1.2.5. De indeling van Parker De indeling van Parker (2009) sluit zowel aan op de fenomenologische indeling van de DSM, als op de etiologische van McHugh. Hij vraagt zich af in hoeverre de depressie met vitale kenmerken/melancholia en de psychotische depressie op basis van neurobiologische gegevens te onderscheiden zijn van de ‘non-melancholie’. Argumenten om de depressie met vitale kenmerken te onderscheiden zijn: een groter aandeel van genetica en biologische oorzaken in verhouding tot psychosociale stressoren; een vaker gestoorde HHB- as; een gunstiger positieve reactie op biologische behandelingen (antidepressiva, ECT), een lage placebo- rate. Zijn kritiek op de huidige DSM is dat de depressie in engere zin/major depression en de depressie met vitale kenmerken teveel overlappende items hebben en onvoldoende onderscheidend zijn. Op basis van onderzoek komt hij tot een “COREmaat” , waar de onderscheidende items te vinden zijn in de psychomotoriek en cognitieve stoornissen. Een hoge “ CORE- score” (vertraging en/of retardatie en cognitieve problemen) gaat samen met een anamnese van minder life events; een gecompromitteerde reactietijd; DEX- nonsuppressie, afwijkingen in de prefrontale cortex en basale ganglia op brain imaging en een afwijkend dopaminerg metabolisme. Melancholia/depressie met vitale kenmerken is dan op basis van structurele en functionele afwijkingen van het neurale netwerk van de prefrontale cortex naar de basale ganglia onderscheidbaar, zich uitend in depressieve stemming, cognitieve beperkingen en afwijkingen in de psychomotoriek. Parker (2009) besluit zijn 25
concept 19-01-2010
uiteenzetting met een structureel model, waarin hij een dimensionale visie (toename depressiviteit) laat combineren met een categoriale indeling voor de depressie met vitale kenmerken en psychotische depressie. Functioneel ziet hij bij de psychotische depressie de meeste metabole afwijkingen: zowel dopaminerg, noradrenerg als serotonerg. Voor de melancholia noradrenerg en serotonerg en voor de nonmelancholie alleen serotonerg. psycho=sche depressie
!
D M P
melancholie
! !
depressi e iez D
Figuur 1: indeling depressie naar Parker (2009). Het onderste niveau geeft de ‘nonmelancholia’ aan of de depressie in engere zin. Er is vooral sprake van een depressieve stemming (D). Het middelste niveau geeft de melancholia/ depressie met vitale kenmerken aan: er is sprake van een ernstiger gestoorde stemming en daaraan toegevoegd een psychomotore stoornis (M); het bovenste niveau geeft de situatie van de psychotische depressie weer (P): een toename van depressiviteit en psychomotore stoornissen, naast psychotische symptomen. Deze indeling laat zien dat de ernst of complexiteit van een depressie toeneemt indien meer verschillende (ernstige) symptomen aanwezig zijn en doet de suggestie dat de behandeling, in dit geval farmacologisch, gebaat is bij een bredere werkend middel.
! 1.2.6. Het wondgenezingsproces De indeling van tabel 4 in vier groepen komt in grote lijnen overeen met de fenomenologische indeling als model voor het genezingsproces bij ziekten in het algemeen (van der Bie et al, 2008), afgeleid van het 26
concept 19-01-2010
wondgenezingsproces. Ook hier zijn vier fasen van herstel te vinden: de vorming van een trombus, waarbij de integriteit van het organisme hersteld wordt, het eigen voortbestaan daarmee dienend; de interactiefase waarbij het wondgebied met de rest van het organisme communiceert door middel van het immuunsysteem en zenuwstelsel. Als gevolg hiervan treedt er ontsteking op en wordt het dode weefsel opgeruimd; de metabole fase, waarbij nieuw weefsel ingroeit en herstel optreedt, vegetatief van aard; de maturatiefase, waarbij de oorspronkelijke fysieke vorm van het organisme hersteld wordt of een litteken achter blijft. Deze vier fasen van het wondgenezingsproces, integratieve, interactieve, metabole en fysieke fase, worden allen gecoördineerd vanuit zelfregulerende activiteiten van het organisme waarbij verschillende systeemniveaus een rol lijken te spelen. Indien deze zelfregulatie of resilience, het ‘Zelfherstellend vermogen’ of ‘ Organ of repair’ in een van de vier fasen tekort schiet, kan bij falen van de homeostase binnen een systeem of tussen verschillende systemen, pathologie ontstaan. Deze pathologie kan in principe naar twee kanten ontsporen: op een te verhardende/vertragende of een te oplossende/versnellende manier. Vanuit systemisch gezichtspunt bepaalt de ‘ regie’ van het ‘ Organ of repair’ of het herstelproces op de goede wijze door de verschillende fasen heen gaat. Deze fenomenologische visie op het wondgenezingsproces wordt als model genomen voor de niveaus waarin depressie kan ontstaan en hoe zelfregulerende mechanismen ook weer kunnen bijdragen of gestimuleerd worden tot herstel. Tabel 5: vier fasen van het wondgenezingsproces en de samenhangende fysiologische functies naar van der Bie et al (2008) Fase
Func%e
Trombus vorming
Herstel van de integriteit van het organisme
Ontsteking
Herstel van de interac)e van het wondgebied met de rest van het organisme
27
concept 19-01-2010
Prolifera%e
Herstel van verloren weefsel in het wondgebied
Matura%e
Herstel van de oorspronkelijke vorm van het organisme
! 1.3. Een synthese van oorzaak en herstel De vier fasen van zelfregulatie die in het bovengenoemd geneesmodel onderscheiden worden, kunnen in relatie gebracht worden met de eerder genoemde vier etiologische clusters van depressie van McHugh. Ten aanzien van de wijze van indeling is er een opvallende overeenkomst met de niveaus van herstel die gestuurd worden door het ‘Organ of repair’, dat de basis vormt van wat resilience, weerstand tegen ziekte genoemd wordt. Op het eerste niveau, de integratieve fase kan de vorming van de trombus als een eerste reactie gezien worden van een organisme om de open verwonding weer af te sluiten. Bij het eerste oorzakelijke niveau van depressie vormt acute stress de belasting een gebeurtenis te integreren. De reactie van de acute stress hormonen (noradrenaline en cortisol moet weer hersteld worden. Gedacht kan worden aan die krachten die te maken hebben met het kunnen ordenen van ervaringen, er een passend antwoord op kunnen geven en het vertrouwen te hebben dat er altijd een weg te vinden is uit een moeilijke situatie. Volgens Antonovsky (1979) zijn dit de (geestelijke) gezondheid bevorderende krachten, die hij samenvat onder de term, ‘sense of coherence’. De integratieve fase is behulpzaam in het bewaken van de homeostase tussen de socioculturele processen en ervaringen enerzijds en de gedragsmatige reacties. In de interactionele fase wordt het gehele organisme betrokken bij de locale wondgenezing. Als uiting daarvan verschijnen leucocyten en macrofagen via het bloed bij de wond en vindt er een katabool, afbraakproces plaats. In de tweede fase van de herstelprocessen is de parallel te vinden in het functionele gedrag van de betrokkene in antwoord 28
concept 19-01-2010
op de externe en interne processen. Daarnaast drukt deze fase zich uit in activiteit van twee belangrijke ‘boodschapper’ systemen: de hypothalamushypofyse- bijnieras en het immuunsysteem. Deze fase wordt ook wel omschreven als het niveau van de externe metabole processen: de bemiddeling tussen de reacties op de waarneming van wat er buiten plaats vindt en dat in het organisme op fysiologisch niveau. Deze fase ‘bemiddelt’ tussen het gedrag en automatisch verlopende reacties van angst, gespannenheid en de mate van intro- of extraversie, de aangeboren eigenschappen of temperament.
In de derde fase van de wondgenezing, de metabole fase, is er sprake van een anabole, opbouwsituatie. Nieuw weefsel groeit in na het opruimen van dood weefsel. Deze ingroei wordt gestimuleerd door groeifactoren. De fase waarin het gehele organisme betrokken was bij de wondgenezing is achter de rug. Deze fase is weer in het gebied van de wond zelf. Op het derde niveau van het herstelproces ligt de nadruk op de stofwisselingsprocessen, zover nu bekend met name in de hersenen. Bij deze interne metabole processen spelen neurotransmitters een grote rol, naast neurochemische processen en de mate van activiteit van de cortex en subcorticale gebieden. De bemiddeling hier speelt zich primair af tussen het temperament en de meer blijvende aspecten van depressie als hersenziekte. In de vierde fase van de wondgenezing, de maturatiefase, is er sprake van het opnieuw structureren van het weefsel in het wondgebied. De activiteit van de bloedvaten en de fibroblasten vermindert, het collageen wordt aangebracht volgens het patroon van de mechanische belasting van de treklijnen ter plaatse. In deze vierde fase van het herstelproces is er sprake van de gevolgen van transcriptionele regulatieve netwerken (van der Stel, 2009), die een uitdrukking zijn van de gen-omgevinginteractie. Daarbij zijn we aangeland bij de grootste polariteit: de uitwisseling tussen het genetisch materiaal, te vinden in de zygote en de invloed van de omgeving daarop, die reeds intrauterien begint. Het is het terrein van de moleculaire genetica en de 29
concept 19-01-2010
gen-omgevinginteractie is van deze polariteit de uitdrukking. De kwaliteit van de opvoeding en van die van de omgeving draagt bij aan het al dan niet tot expressie komen van een (nadelige) erfelijke aanleg.
! Tabel 6: het werkmodel : een integratie van niveaus van oorzaken en vermogen tot herstel bij depressie Oorzaak depressie
Func%onele stoornis
Resilience
Therapie
Nega%eve gebeurtenis
Acute stresshormonen
Integra=eve fase
Trauma gerichte psychotherapie,
Leefs%jl,
Afwijkende
Interac=onele fase:
persoonlijkheidskenmerken slaaparchitectuur, HHB- externe metabole as en HHS-as;
Temperament
processen
lichtbehandeling, monoaminen,
afwijkingen in
benzodiazepinen,
immuunsysteem
stress reduc=e (IPT), CGT Metabole fase: interne Stress reduc=e (IPT),
Monoaminen;
structurele afwijkingen metabole processen
monoaminen,
op cor=caal-
correc=e
subcor=caal niveau;
schildklierfunc=e,
! !
ECT
! CBASP
Chronische depressie
Hersenziekte
EMDR, CGT Melatonine,
Epigene=ca
Fysieke fase: gen-
Opvoeding, guns=ge
omgevinginterac=e
socio- culturele omstandigheden
! 30
concept 19-01-2010
Hoe ‘dieper’ het niveau, des te onbewuster verlopen de processen en neemt de kans toe dat veranderingen of herstel sterker van medicatie afhankelijk zal zijn. Dieper worden is de richting van een ‘psychosomatische’ depressie. Zo kan een vermijdende persoonlijkheidsstijl (temperament) leiden tot vermijdingsgedrag en vervolgens tot aantasting van het gevoel van zelfwaardering, waaruit weer insufficiëntiegevoelens kunnen ontstaan met uiteindelijk veranderingen op het niveau van de stofwisseling, die leiden tot het ontstaan van een depressief beeld. Het opgeven van negatieve leefgewoontes als roken of misbruik van alcohol en veranderingen in de stijl van aanpak van problemen kunnen er toe leiden dat het chronisch worden van een depressie wordt voorkomen. Intrigerend is dat een geslaagde cognitieve behandeling of mindfulness gerichte cognitieve gedragstherapie (MCBT) de doorbloeding van de prefrontale hersenschors kan normaliseren, het ‘ herkauwen‘ van negatieve gedachten tot een einde komt en op die wijze bijdragen aan herstel van depressie. Tot zover de ‘ psychosomatische’ dynamiek. Het omgekeerde proces, de ‘ somatopsychische‘ ontstaanswijze van depressie is eveneens goed bekend. Lichamelijke ziekten kunnen leiden tot depressiviteit, waarbij het overigens lastig is een verschil te ontdekken tussen wat nu een direct gevolg van de ziekte zelf is en wat ‘ hoort’ bij een daarbij eveneens optredende depressie. Op het niveau van de stofwisseling wordt gebruik gemaakt van antidepressiva om veronderstelde tekorten aan serotonine of noradrenaline te herstellen en daarmee de stofwisseling binnen de hersenen weer ‘ op niveau’ te brengen. Op basis van dit werkmodel zal in de komende hoofdstukken, geordend naar de niveaus van het herstelproces van depressie, nagegaan worden wat momenteel aan inzichten bekend is. Daarna worden op basis van deze inzichten therapeutische gezichtspunten besproken, zo optimaal mogelijk gebruik makend van de zelfgenezende krachten van de patiënt.
! 31
concept 19-01-2010
Literatuur hoofdstuk 1 Adriaenssens, P. Depressie en trauma bij kinderen en adolescenten. In: Wit, C. de, Braet, C. & Snaterse, T. (Eds.). Behandeling van depressie bij kinderen en adolescenten. Lisse, Swets & Zeitlinger, 2000. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th edition. Washington DC: American Psychiatric Association, 1994. Antonovsky, A. Health, stress and coping. San Francisco, Jossey Bass, 1979. van der Bie, G., Scheffers, T., & Tellingen, C. van. The healing process. Organ of repair. Driebergen, Louis Bolk Instituut, 2008. Dehue, T. De depressie- epidemie. Amsterdam, Augustus, 2008.
! Engel, G.L. The need for a new medical model: a challenge for biomedicine. Science, 1977, 129-136. First, M.B., Donovan, S., & Frances. A. Nosology of chronic mood disorders. Psychiatric Clinics of North America, 1996, 19, 29-39. Kirsch, I., Deacon, B.J., Huedo-Medina, T.B. et al. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med, 2008, 5: e45. Loonen, A.J.M. Hovens, J.E., & Timmerman, L. (2008). Anhedonie. In: Handboek functionele psychiatrie, dr. J.E. Hovens (red.), 73-87. Utrecht, De Tijdstroom, 2008. McHugh, P.R. Striving for coherence. Journal of the American Medical Association, 2009, Vol. 293, 2526-2528. Nassir Ghaemi,S. The rise and fall of the biopsychosocial model. British Journal of Psychiatry, 2009, 195, 3-4. 32
concept 19-01-2010
Parker, G. Antidepressants on trial: how valid is the evidence? British Journal of Psychiatry, 2009, 194, 1-3. Parker, , G. Diagnosis of depressieve disorders. In: Herman, H., Maj, M., & Sartorius, N. (Eds.). Depressive disorders, Third Edition, Chicester, Wiley & Sons, 1-27, 2009. Postma, D.D., & Schulte, De stemmingsstoornisvragenlijst (MDQ-NL), een hulpmiddel voor betere herkenning van een bipolaire stoornis. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 2008, 152, 1865-1870. Praag, H.M. van. Nosologomania: A disorder of psychiatry. World Journal of Biological Psychiatry, 2000, 1, 151-158. Praag, H. M., van. Een be-zielde biologische psychiater. Psyfar, 2008, 8-11. Stel, J. van der. Psychopathologie. Meppel, Uitgeverij Boom, 2009. Velleman, S.A., & Wachter, De ,D. Fenomenologie en wetenschap; over de grondslagen van de psychiatrie in Heideggers Zollikoner Seminare. Tijdschrift voor Psychiatrie, 2009, 7, 433-442. Wiersma, J.E., Schaik, van, D.J.F., Blom, M.B.J. et al. Behandeling voor chronische depressie: ‘cognitive behavioral analysis system of psychotherapy (CBASP).Tijdschrift voor Psychiatrie, 2009, 51, 10, 727-736. Wilkinson, P., Bernadka, D., Kelvin, R., Roberts, C., & Goodyer, C. Treated depression in adolescents: predictors of outcome at 28 weeks. British Journal of Psychiatry, 2009, 194,334-341.
! ! ! ! 33
concept 19-01-2010
Hoofdstuk 2
Genetica en kindling
! 2.1. Inleiding In dit hoofdstuk en het volgende worden de twee ‘onderste’ niveaus van het werkmodel uit hoofdstuk 1 uitgewerkt. In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste genetische risicofactoren die momenteel bekend zijn voor het krijgen van een depressie . Elk van deze risicofactoren laat weliswaar relevante en statistisch significante associaties zien met depressie, maar uiteindelijk hebben genetische factoren slechts een klein aandeel in het ontstaan van affectieve stoornissen (Claes, 2008). Terwijl er heel wat aan onderzoeksgeld naar dit gebied heengaat! Alleen op basis van voorwaardelijke causaliteit , de combinatie van genetische risicofactoren met andere risicofactoren zoals vroegkinderlijke traumatisering, wordt de kans op depressie belangrijk verhoogd. Naast dit epigenetisch gezichtspunt komt kindling en sensitisatie voor stress aan de orde en daarmee factoren die chroniciteit van stemmingsstoornissen medebepalen.
! 2.2. Endofenotypen Dat depressie een heterogeen concept is, wreekt zich bij genetisch onderzoek . Uitkomsten van onderzoek gelden slechts voor een deel van de populatie en zijn in het slechtste geval ook nog tegenstrijdig (Claes, 2008). Naast modellen voor fenotypering zoals in hoofdstuk 1 van McHugh (2009) en Parker (2009), zijn er enkele aanknopingspunten voor een indeling van endofenotypen ten behoeve van neurobiologisch onderzoek. Omdat er geen verbinding is tussen psychiatrische diagnoses (of fenotypen) en de genetische aanleg, wordt wel gezocht naar endotypen, meetbare biologische componenten die tussen de aandoening (fenotype) en het genotype in staan (Swets et al, 2009). De tryptofaandepletietest en de gecombineerde dexamethason/CRH test zijn daar voorbeelden van. Beiden zijn uitdrukking van een verhoogde stress gevoeligheid. Verminderde beschikbaarheid van tryptofaan zoals bij chronische activatie van het immuunsysteem leidt tot 34
concept 19-01-2010
verminderde beschikbaarheid van serotonine in de hersenen. Tekort aan tryptofaan zou het ziektegedrag (matheid, algehele malaise, cachexie) bij ernstig zieke mensen mede kunnen verklaren (van Gool & Drexhage, 2004).
Chronische veranderingen van het immuunsysteem zijn vaak
verbonden met veranderingen aan de HHB-as (Loonen et al, 2008). Stress dient daarbij onderscheiden te worden in acute stress in reactie op negatieve gebeurtenissen en chronische stress als bron voor de ontwikkeling van depressie en een derde factor voor de ontwikkeling van stress wordt gevormd door fysiek en/of seksueel misbruik, met name in de jeugd. Verhoogde stress gevoeligheid ontstaat door de combinatie van stress met genetische factoren. Bij gen-omgevinginteractie bepaalt de omgeving of iemands genetische kwetsbaarheid tot uiting komt. Een voorbeeld van dit soort epigenetische veranderingen is de invloed van kindermishandeling op blijvende veranderingen van de HHB-as (McGowan et al., 2009), leidend tot permanent veranderde reacties op stress. De gevolgen van kindermishandeling verhogen de gevoeligheid voor stress van het gen voor de serotoninetransporter (SERT). Het blijkt dat de lange vorm van het SERT gen leidt tot meer aanmaak van serotonine. Dragers van twee kopieën van de korte vorm blijken meer kwetsbaar voor angst en het ontwikkelen van een depressie in combinatie met negatieve levensgebeurtenissen dan dragers van twee kopieën van de lange vorm. De dragers van één korte vorm van het SERT- gen zitten wat kwetsbaarheid voor depressie betreft, daar tussenin (Claes, 2008). Uit prospectief onderzoek (Caspi et al, 2003) kwam naar voren dat zonder belangrijke tegenslagen het risico op depressie gedurende de twee jaren dat de mensen bij een onderzoek hiernaar gevolgd werden bij alle drie de groepen 10% bedroeg. Indien er zich echter in die periode wèl negatieve gebeurtenissen voordeden, steeg bij de dragers van het ‘lange gen’ de kans op depressie naar 16%, bij één korte vorm naar 30% en met twee korte vormen van het gen naar 40%. Daarnaast werkt blokkade van de receptor voor SERT door tricyclische antidepressiva (TCA) of SSRI’s antidepressief. 35
concept 19-01-2010
! Tabel 1: verschillen in de kans op depressie bij variaties in het SERT- gen: een prospectieve studie gedurende twee jaar bij het voorkomen van negatieve gebeurtenissen (Caspi et al, 2003). Men vermoedt op basis van overeenkomstige vondsten bij andere stressgerelateerde psychiatrische aandoeningen zoals alcoholafhankelijkheid en eetstoornissen dat het SERT-gen invloed heeft op de
! sert-gen
percentage
twee lange kopieën
16%
een lange en een korte kopie
30%
twee korte kopieën
40%
!
(psychologische)coping van het individu met stressoren. Tegenover deze visie staat een grote meta-analyse van het SERT- gen met depressie door Risch et al (2009). Daaruit komt naar voren dat er geen apart ‘depressie gen’ bestaat en dat het SERT-gen alleen of in combinatie met stresserende omstandigheden niet geassocieerd is aan een verhoogd risico van depressie in beide geslachten! De kans op depressie wordt niet alleen bepaald door variaties van het SERT-gen. Het lijkt daarom te simpel te verwachten dat de reeds commercieel verkrijgbare SERT-gen test een zinnige bijdrage is aan een juiste voorspelling van een toekomstig verhoogd risico op depressie bij mensen die eerder een depressieve episode meemaakten. Het glucocorticoïdreceptorgen is een tweede voorbeeld van een gen dat bijdraagt aan stress gevoeligheid door directe invloed op de werking van de HHB-as. Er zijn polymorfismen beschreven die de basale secretie van cortisol beïnvloeden, terwijl andere een effect hebben op de negatieve terugkoppeling van de HHB-as. Bij depressie gaat het vooral om een te hoge activiteit van deze as, terwijl een te lage activiteit van de HHB-as chronische 36
concept 19-01-2010
moeheid als symptoom en Chronisch Vermoeidheid Syndroom (CVS) zou kunnen verklaren (Claes, 2008). Een ander voorbeeld van heterogeniteit binnen de endofenotypen komt naar voren uit de verschillende psychiatrische fenotypes die geassocieerd zijn aan het niet aanwezig zijn (delete) van het chromosoom 22q11. Deze afwezigheid van dit chromosoom kan leiden tot kinderlijk autisme, ADHD, of volwassen affectieve stoornissen als psychose (GWAS Consortium, 2009). Samenvattend zijn er nog geen eenduidige endofenotypen gevonden.
! 2.3. Erfelijkheid in relatie tot het beloop van depressie
! 2.3.1. Leeftijd De gemiddelde leeftijd voor het ontstaan van een depressieve stoornis ligt rond de 30 jaar, bij vrouwen iets eerder (29 jaar) dan bij mannen (32 jaar). De mediane leeftijd voor het ontstaan van de depressieve stoornis bij patiënten die in behandeling zijn gekomen ligt rond de 25 jaar (Spijker, 2008).
! 2.3.2. Beloop De helft van de patiënten met depressie is binnen drie maanden hersteld, terwijl na een jaar ongeveer 80% van de patiënten niet meer depressief is. Daarna is er sprake van een vrijwel vlakke herstelcurve. Om die reden zou het passender zijn al na een jaar te spreken over een chronisch beloop, dan na twee jaar zoals nu in de DSM-IV-TR. Indrukwekkend is het lange termijn beloop. Na twaalf jaar follow-up blijkt dat gedurende bijna 60% van de tijd er bij volwassen patiënten die een of meer depressies doormaakten sprake is geweest van een klinisch relevant niveau van depressieve klachten. Op diverse momenten voldeden de patiënten aan uiteenlopende diagnosen uit de groep van de affectieve stoornissen van de DSM-IV- TR. Bij ouderen is het beloop nog ongunstiger. Slechts 23 % van een groep depressieve ouderen die zes jaar intensief werden gevolgd, herstelden volledig. Bij 44% was er een 37
concept 19-01-2010
fluctuerend, maar ongunstig beloop, terwijl de resterende 32% zes jaar chronisch depressief bleef.
! Tabel 2: 6-jaars beloop van depressie bij ouderen (naar Spijker, 2008). Voorspellende factoren voor het beloop worden onderscheiden in psychobiologische kwetsbaarheid (sekse; vrouw); hogere leeftijd; genetische factoren; biologische factoren als atherosclerose, reactiviteit van het beloop depressie
percentage tijd
volledig herstel
23%
fluctuerend, ongunstig beloop
44%
chronisch depressief
32%
!
inflammatoir systeem, kindling en sociale kwetsbaarheid (laag opleidingsniveau, geen werk, slechte huisvesting) (Spijker, 2008).
! 2.3.3. Chroniciteit Negatieve ervaringen in de jeugd en neuroticisme (wat ook als een erfelijke factor wordt gezien) zijn bij klinisch opgenomen depressieve patiënten een voorspeller van een langere duur. Kwetsbaarheid door eerdere psychiatrische of andere chronische aandoeningen is een factor van betekenis voor een chronischer beloop van depressie. Een langere duur van eerder doorgemaakte depressieve episoden voorspelt een langere duur van een volgende depressieve episode. Aanhoudende levensmoeilijkheden bij vrouwen bleken samen te hangen met het voortduren van een depressie, evenals een gebrek aan sociale steun. Ook de ernst van een depressieve episode en co-morbiditeit met angstklachten zijn voorspellers van een Omdat er selectie optreedt (de groep met de meest ongunstige prognose krijgt een meer intensieve behandeling) is er geen goede uitspraak te doen over de rol die behandeling van depressie speelt in de duur van de depressie 38
concept 19-01-2010
(Spijker, 2008). De aanwezigheid van restsymptomen na herstel van een depressieve of manische episode vergroot de kans op een nieuwe episode bij patiënten met een bipolaire stoornis met een factor 3 (Judd et al., 2008). Onbevredigend blijft de vraag of het gaat om verschillende subgroepen of dat er bij de restsymptomengroep sprake is van suboptimale medicatiespiegels, constateren Meintjes & Schoevers (2009).
! 2.3.4. Comorbiditeit van depressie Het voorkomen van angststoornissen bij mensen die een depressie hebben in bevolkingsonderzoek is aanzienlijk hoger dan bij mensen zonder depressie. Life-time is het percentage angststoornissen bij mensen met depressie boven de 40%, waarbij overigens de minst belastende specifieke fobieën het meest voorkomen (20%) en vervolgens gegeneraliseerde angststoornissen (15%), sociale fobieën (13%), paniekstoornis zonder agorafobie (11%) en tenslotte paniekstoornis met agorafobie (3%). Genetisch hangt depressie het meest samen met de gegeneraliseerde angststoornis en neuroticisme. Er is een onderlinge samenhang van deze drie diagnoses met single nucleotide polymorphisms van het GAD-1 gen (glutamaatdecarboxylase), dat een rol speelt bij de synthese van GABA (gamma-aminoboterzuur), dat een dempende werking in de hersenen uitoefent. Persoonlijkheidsstoornissen komen tijdens het leven met 31% voor, stoornis in alcoholgebruik 40%, nicotineafhankelijkheid 30% en stoornissen in gebruik van andere middelen 17% bij patiënten met een depressie. Vrouwen krijgen vaak eerst een depressie en gaan pas later drinken. Bij mannen is het omgekeerde het geval. Mannen drinken ook meer terwijl vrouwen ernstiger depressief zijn. Voor beide seksen geldt dat intoxicaties of onttrekkingsverschijnselen van veel verslavende middelen depressieve symptomen kunnen induceren. Bij hartziekten is er sprake van 17-27%, CVA 14-19% en Alzheimer 30-50% depressie. Bij deze cijfers moet bedacht worden dat de differentiatie tussen de symptomen van een algemene ziekte en depressie een probleem is. Het omgekeerde geldt overigens ook: depressiviteit vergroot de kans op het later 39
concept 19-01-2010
krijgen van een lichamelijke ziekte, wat aangetoond is voor hartinfarct, typeII-diabetes en artritis (Zitman, 2008).
! Tabel 3: de comorbiditeit van depressie bij bevolkingsonderzoek naar Zitman (2008).
! ! 2.3.5. Genetisch risico
co-morbide stoornis
percentage
specifieke fobie
20%
gegeneraliseerde angststoornis
15%
sociale fobie
13%
paniekstoornis zonder agorafobie
11%
paniekstoornis met agorafobie
3%
persoonlijkheidsstoornis
31%
stoornis in gebruik van middelen
30%
nicotine afhankelijkheid
30%
stoornis in gebruik andere middelen
17%
hartziekten
17-27%
cva
14-19%
alzheimer
30-50%
!
Ten aanzien van het genetisch risico van familie van patiënten met een depressie in engere zin, is dit bij eerstegraads verwanten gestegen met een 40
concept 19-01-2010
factor tussen de 1-2,8 ten opzichte van dezelfde verwanten uit gezinnen zonder derpessie. Deze verhoging wordt op grond van tweeling- en adoptieonderzoeken grotendeels toegeschreven aan genetische factoren. De heritabiliteit, gedefinieerd als de mate waarin individuele genetische verschillen bijdragen in het al dan niet ontwikkelen van depressie, wordt op 40% geschat en de overige 60% van de kwetsbaarheid voor depressie dient te worden toegeschreven aan gebeurtenissen in de levensgeschiedenis. Bij de bipolaire stoornis wordt de rol van de erfelijkheid met 60-93% aanzienlijk hoger geschat. Depressieve moeders hebben minder oogcontact met hun baby, een lagere gevoeligheid voor het herkennen van en reageren op het gedrag van hun kindje. Deze verlaagde sensitiviteit leidt bij sommige moeders tot een vijandige en intrusieve manier van communiceren met hun kind, bij anderen juist tot een passieve en onthechte stijl. Kinderen van depressieve moeders ontwikkelen vaker een onveilige gehechtheid van het vermijdende type. Familieleden van depressieve kinderen hebben een tweemaal zo grote kans op het ontwikkelen van een unipolaire depressie. Genetisch en klinisch is er een grote overlap met angststoornissen. Neuroticisme is een genetische factor die de kans verhoogt op het ontwikkelen van depressie en angststoornissen (Timmerman & Zitman, 2004). Verschillende genetische regio’s die een mogelijke rol spelen bij het optreden van depressie zijn daar niet specifiek voor. Een onopgehelderd verschijnsel is het bestaan van anticipatie bij de bipolaire stoornis. Anticipatie is het verschijnsel dat opeenvolgende generaties een ernstiger vorm van de ziekte krijgen (eerdere aanvang en een hogere frequentie van klinische opnames).
Seksegebonden psychopathologische karakteristieken zijn duidelijk
aangetoond. Bij mannen ziet men vaker vroege neuropsychiatrische ontwikkelingsstoornissen zoals autisme, aandachtstekorthyperactiviteitstoornis en stoornissen in de taalontwikkeling, terwijl vrouwen vaker stoornissen hebben die in de adolescentie duidelijk worden, zoals stemmingsstoornissen, angst - en eetstoornissen. Bij deze verschillen spelen 41
concept 19-01-2010
genetische factoren een rol naast het risico op bepaalde life events, zoals seksueel misbruik (Nolen & Boks, 2004).
! Sven, 35 jaar, laatin zijn geschiedenis het fenomeen van anticipatie zien, naast het belang van een eigen actieve inzet, om een dergelijk mechanisme ook weer te overwinnen. Sven is nu zo’n zes jaar zonder reguliere medicatie voor zijn bipolaire stoornis. Hij merkt weliswaar stemmingsschommelingen, maar heeft geleerd door er steeds weer aandacht aan te geven, gas terug te nemen als dat nodig is en in te gaan op de signalen van zijn vrouw, erger te voorkomen. In het verleden deed hij tijdens een depressieve episode een ernstige suïcidepoging door in wanhoop van een hoogte te springen. Als door een wonder werd zijn leven gespaard. Wel hield hij er verbrijzelde enkels aan over. Hij heeft daarna het meest last gehad van een aantal manische episodes met psychotische kenmerken. Naast het gebruik van een stemmingsstabilisator, lithiumcarbonaat, gedurende een aantal jaren, hielp het werken in een houtwerkplaats als tegenwicht voor zijn snel illusoir wordend denken. In aanvulling op zijn psychiatrische behandeling, volgde hij diverse trainingen gericht op te leren zijn gevoelens beter te hanteren en zijn leven te stabiliseren. Toen hij dat naar zijn idee voldoende kon, stopte hij geleidelijk met de lithiumcarbonaat, waarbij hij eenmaal een kort maniform psychotisch gekleurde terugval had. Met kortdurend gebruik van een antipsychotisch middel kon deze episode worden onderdrukt. Van zijn voorgeschiedenis is van belang dat zijn vader eveneens een bipolaire stoornis heeft (naast een afhankelijkheid van alcohol) en dat zijn jeugd werd gekenmerkt door breuken in het gezin van herkomst. In vergelijking tot de bipolaire stoornis van zijn vader, was het beloop van Sven’s ziekte ernstiger (afgemeten aan het aantal klinische opnames, meer uitgesproken stemmingsschommelingen en het optreden van een ernstige suicidepoging).
! 2.4. Kindling en sensitisatie
42
concept 19-01-2010
De combinatie van sensitisatie en ‘kindling’ is met name bij de bipolaire stoornis maar ook bij de unipolaire depressie geïntroduceerd als een verklarend model voor recidief op de lange termijn. Recidief blijkt zich makkelijker voor te doen in reactie op minder sterke stressoren. Uiteindelijk kunnen spontane episodes optreden zonder een duidelijke aanleiding. Kindling is een begrip uit de epilepsiewereld. Men gaat er van uit dat al lang voordat een eerste epileptische aanval uitbreekt, er een chronische bron van prikkeling aanwezig is in de hersenen. Deze chronische prikkeling leidt tot het banen van een ‘ pad’ in de hersenen, waardoor uiteindelijk de prikkeldrempel voor het optreden van een aanval verlaagd wordt. Dat betekent dan ook dat na de eerste aanval een volgende aanval makkelijker optreedt. Kindling zou ook versnelling van de cyclus bij de bipolaire stoornis kunnen verklaren, evenals een verergering van de diepte van de episodes. Daarbij is het van belang te weten dat stressoren vroeg in het leven langdurige effecten hebben op het gedrag en de onderliggende neurale functies. Het ongunstiger beloop van vroege traumatisering op affectieve stoornissen wordt gezien als een uitdrukking van gen-omgevingsinteractie. Men vermoedt dat het evenwicht tussen de pathologische en de adaptieve factoren verstoord is geraakt, gemediëerd door veranderingen in de genexpressie. Deze evenwichtsverschuiving met als gevolg een toename van de gevoeligheid voor recidief zou met name uitgelokt worden door herhaalde stress, ziekte episodes en misbruik van middelen. Een vermindering van de beschermende ‘ brain-derived neutrophic factor’ (BDNF) zou zowel genetisch als in reactie op omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen in deze toename. BDNF als eiwit en BDNFmRNA zijn verantwoordelijk voor herstel en groei van neuronen. BDNF wordt eveneens positief beïnvloed door stemmingsstabilisatoren en antidepressiva (Post, 2007), maar ook door lichamelijke activiteit (Binder & Scharfman, 2004). Een alternatieve verklaring voor het ontbreken van een aanleiding kan zijn dat er sensitisatie optreedt voor stress (Monroe & Harkness, 2005; Post, 2007).
! 43
concept 19-01-2010
2.5. Conclusie Suomi (2006) stelde vast dat functioneel polymorfisme van het SERT-gen sommige aapjes wel en andere niet kwetsbaar maakt voor moederlijke verwaarlozing. Tevens bleek dat genetisch angstige aapjes die opgroeiden bij een ‘goede’ apenmoeder later zelf een ‘goede’ moeder konden worden in vergelijking tot angstige aapjes die opgroeiden bij een angstige moeder. Voeg deze bevinding bij de levenslange kwetsbaarheid door kindermishandeling van de HHB-as ten gevolge van epigenetische veranderingen en er verschijnt het belang van een gunstig opvoedingsklimaat als een van de belangrijke voorwaarden voor een gunstige ontwikkeling van genotype naar fenotype. Een ander belangwekkend gegeven is de invloed van Mindfulnes Based Cognitive Therapy (MBCT) en Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP) op het verbeteren van chroniciteit van depressie. Beide behandelingen proberen op basis van theoretische concepten over de etiologie van depressie verschillende psychotherapeutische behandelingswijzen te combineren (MBCT, 2008; Wiersma et al, 2009). Een direct genetische behandeling voor stemmingsstoornissen is er niet. Preventief testen van jonge kinderen op het risico voor depressie is evenmin aan de orde. Hèt depressie gen bestaat niet (Risch et al, 2009)!
! Literatuur hoofdstuk 2
! Biner, D.K., & Scharfman, H.E. Brain-derived neutrophic factor. Growth Factors, 2004, 22(3), 123-131.
! Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T.E., et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 2003, 301, 386-389.
! 44
concept 19-01-2010
Claes, S.J. In: Handboek depressieve stoornissen. Huyser, J, Schene, A.H., Sabbe, B., et al (Eds). Neurobiologie en genetica van depressie. Utrecht, de Tijdstroom, 157-172, 2008.
! Claes, S.J. In: Stress, het lijf en het brein. Houdenhove, B., Van (Ed). Neurobiologie van stress: hormonen en genetica. Leuven, Lannoo Campus, 35-51, 2008.
! Gool, W.A., van & Drexhage, H.A. In: Handboek neurobiologische psychiatrie. Hovens, J.E., Loonen, A.J.M., & Timmerman, L. (Eds). Immunologische aspecten van psychiatrische stoornissen. Utrecht, de Tijdstroom, 89-109, 2004.
! GWAS Consortium. Dissecting the phenotype in genome-wide association studies of psychiatric illness. British Journal of Psychiatry, 2009, 195, 97-99.
! Judd, L.L., Schettler, P.J., Akiskal, H.S. et al. Residual symptom recovery from major affective episodes in bipolar disorders and rapid episode relapse/ recurrence. Archives of General Psychiatry, 2008, 65, 386-394.
! Loonen, A.J.M. Hovens, J.E., & Timmerman, L. (2008). In: Handboek functionele psychiatrie, dr. J.E. Hovens (red). Anhedonie. Utrecht, De Tijdstroom, 73-87, 2008.
! MBCT. Mindfulness-based cognitieve therapie voorkomt depressies. http:// www.uzgent.be/wps/wcm/connect/nl/web/onderzoek/mbct-onderzoek. McGowan, P., Sasaki, A., D’Alessio, A.C. et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoïd receptor in human brain associates with childhood abuse. Nature neuroscience, 2009, 12, 342, 342-348.
! 45
concept 19-01-2010
Meintjes, A., & Schoevers, R. Restsymptomen voorspellen snellere terugval bij de bipolaire stoornis. Tijdschrift voor Psychiatrie, 2009, 51 (5), 345-346.
! Monroe, S.M., & Harkness, K.L. Life stress, the ‘kindling’ hypothesis, and the recurrence of depression: considerations from a life stress perspective. Psychological Review, 2005, 112 (2), 417-445.
! Nolen, W.A., & Boks, M.P.M. In: Handboek neurobiologische psychiatrie. Hovens, J.E., Loonen, A.J.M., & Timmerman, L. (Eds). Bipolaire stoornissen. Utrecht, De Tijdstroom, 225-239, 2004.
! Post, R.M. Kindling and sensitization as models for affective episode recurrence, cyclicity, and tolerance phenomena. Neuroscience and Behavioral Reviews, 2007, 31, 858-873.
! Risch, N, Herrell, R., Lehner, T. et al. Interaction between the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), stressful life events, and risk of depression. Journal of the American Medical Association, 2009, 301 (23), 2462-2471.
! Spijker, J. In: Handboek depressieve stoornissen. Huyser, J, Schene, A.H., Sabbe, B., et al (Eds). Beloop van depressie. Utrecht, De Tijdstroom, 27-39, 2008.
! Swets, M., Middeldorp, C.M., & Schoevers, R.A. Erfelijkheid en omgevingsinvloeden bij psychiatrische stoornissen. Tijdschrift voor Psychiatrie, 2009, 9, 651-665. Timmerman, L., & Zitman, F.G. In: Handboek neurobiologische psychiatrie. Hovens, J.E., Loonen, A.J.M., & Timmerman, L. (Eds). Unipolaire stemmingsstoornissen. Utrecht, de Tijdstroom,239-253, 2004.
! 46
concept 19-01-2010
Wiersma, J.E., Schaik, van, D.J.F., Blom, M.B.J. et al. Behandeling voor chronische depressie: ‘cognitive behavioral analysis system of psychotherapy (CBASP). Tijdschrift voor Psychiatrie, 2009, 10, 727-737.
! Zitman, F.G In: Handboek depressieve stoornissen. Huyser, J, Schene, A.H., Sabbe, B., et al (Eds). Comorbiditeit van depressie. Utrecht, De Tijdstroom, 69-81, 2008.
! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Hoofdstuk 3. Interne metabole processen
! 3.1. Inleiding
47
concept 19-01-2010
De explosie aan antidepressieve middelen berust op de hypothese dat er in de hersenen tekorten zijn in de monoaminen huishouding. Deze hypothese, uit de jaren vijftig van de vorige eeuw is de oudste biowetenschappelijke verklaring voor het ontstaan van depressie. Het eerste antidepressivum was gebaseerd op een van die monoaminen, namelijk monoamineoxydase (MAO)-remmer. Later kwamen er noradrenerge en serotonerge middelen op de markt. Deze middelen zijn nog steeds in gebruik, waarbij de MAOremmers op een tweede plaats terecht zijn gekomen, of de voorkeur krijgen bij de behandeling van wat ‘atypische depressie’ genoemd wordt in de DSMIV-TR. Deze vorm van depressie wordt gekenmerkt door een sombere stemming die opklaart in reactie op positieve gebeurtenissen, met twee van de volgende kenmerken: een duidelijke gewichtstoename of duidelijk toegenomen eetlust, overmatig slapen, een sterke oververmoeidheid, langdurige overgevoeligheid voor intermenselijke afwijzing. Een zekere overeenkomst met dieren die een winterslaap doen, dringt zich hierbij op.
De monoaminen norepinefrine, serotonine en dopamine zorgen voor
neurotransmissie in de kleinere neurotransmittersystemen in de hersenen , die op hun beurt de grotere neurotransmittersystemen (glutamaat, acetylcholine en gamma-aminoboterzuur) en de daarmee verbonden neuroanatomische structuren reguleren. De functie van de grotere systemen bestaat uit de analyse, selectie en het opslaan van de sensorische input, naast het initiëren, coördineren en controleren van deze systemen bij de motorische output van de hersenen. De kleinere neurotransmittersystemen hebben elk een verschillende taak: norefinefrine zorgt voor korte termijnactie door snelle acceleratie, dopamine onderhoudt de motivatie tot een hogere activiteit op langere termijn, terwijl serotonine rust en relaxatie induceert waardoor de voorwaarde gecreëerd wordt voor herstel (Loonen et al, 2008). Door deze brede werking wordt aannemelijk dat angststoornissen en stress gerelateerde stoornissen mede nauw verbonden zijn aan de werking van de monoaminen en vaak als comorbide stoornissen bij depressie worden gevonden. Deze relatie emt stress heeft mede geleid tot de 48
concept 19-01-2010
endocrinologische hypothese van depressie die betrekking heeft op verhoogde activiteit van de HHB-as in depressieve staat, waarbij meestal na het opklaren van depressie er weer sprake is van een normaal functionerend stresssysteem. De mate van ervaren stress die depressie veroorzaakt, wordt hiervoor verantwoordelijk gehouden (zie verder bij hoofdstuk 4). Ofschoon de mechanismen die emt het slapen te maken hebben, centraal vanuit de hersenen gereguleerd worden, is de rol van stres ook hier zo bepalend, dat de genoemde drie stoornissen allen worden behandeld in het volgende hoofdstuk bij de interactionele processen. Behalve hun invloed op de neurotransmissie, hebben serotonerge en noradrenerge antidepressiva ook invloed op de genexpressie van transcriptionele regulatieve netwerken, waardoor de hoeveelheid brain derived nuclear factor (BDNF) en glucocorticoidreceptor (GR) beïnvloedt wordt (Van der Stel, 2009). Kindling en sensitisatie vallen onder de genetische factoren, met name als uitdrukking van gen-omgeving interactie en werden in het voorafgaande hoofdstuk besproken.
! Tabel 1: indeling van vijf hypothesen over depressie en niveaus binnen het wondgenezingsproces (naar Loonen et al, 2008; van der Bie et al, 2008). 3.2. Monoaminen Monoaminen of aminozuren zijn dragers van het bewustzijn. Alle eiwitten hebben stikstof in hun basisstructuur, samen met koolstof en water. Eiwitten zijn polymeren van stikstof bevattende aminozuren. Uiteindelijk is de
aard hypothese
werkmodel
afwijkende hhb-as
proliferatiefase
interactionele processen
immuunsysteem
proliferatiefase
interactionele processen
slaapafwijkingen
proliferatiefase
interactionele processen
monoamine hypothese
metabole fase
interne metabole processen
kindling, sensitisatie
maturatiefase
gen-omgevinginteractie
!
49
wondgenezingsfase
concept 19-01-2010
stikstof van eiwitten en dus van monoaminen afkomstig van de stikstof van de buitenlucht. Speciale bacteriën bij de wortels van groene planten fixeren de stikstof uit de lucht. Dit proces leidt tot de vorming van ammoniak, vervolgens tot α-ketoglutaraat en leidt uiteindelijk tot het aminozuur glutamaat. Hieruit worden alle twintig aminozuren gevormd in de citroenzuurcyclus, een cyclus die aan de vorming van de eiwitten ten grondslag ligt.
! Figuur 1: algemene aminozuurstructuurformule
COO -
+ H3N―C―H
R
Een belangrijk aminozuur als serotonine wordt gevormd uit tryptofaan, terwijl de catecholaminen vanuit tyrosine worden gevormd. Aminozuren zijn biologisch actief als neurotransmitter en als hormoon in het zenuwweefsel en daarbuiten. Zij verbinden zenuwcellen op een functionele wijze aan elkaar door de elektrische impuls op chemische wijze over te dragen van het ene axon naar de dendriet van de volgende zenuwcel. Aminozuren zijn de bouwstenen voor de eiwitvorming en zijn biologisch actief. Veel aminozuren beïnvloeden het bewustzijn. Serotonine en histamine komen vrij bij een bijensteek en veroorzaken zowel pijn als locale ontsteking. Het stimulerende effect van koffie is te danken aan de bevorderende invloed ervan op het metabolisme van de monoaminen. Cocaïne en LSD bootsen de werking in de hersenen na van de werking van catecholaminen. Daarnaast varieert het metabolisme van de monoaminen of aminozuren met het slaap-waakritme. Serotonine en dopamine worden vooral overdag in de hersenstam geproduceerd (Van Tellingen, 2001)
! 50
concept 19-01-2010
3.2.1. Serotonine Verminderde activiteit van het serotonerge systeem is gecorreleerd aan een verhoogd angstniveau, suїcidaliteit, prikkelbaarheid, woedebuien en ongeduld. Deze symptomen gaan vaak aan een daadwerkelijke depressie vooraf. Serotonine wordt geproduceerd in de cellen van de rostrale en caudale raphe nuclei in het verlengde merg. Deze kernen hebben projecties naar de prefrontale cortex, cortex cinguli, thalamus, hypothalamus, hippocampus, amygdala en de basale ganglia. Daarmee zijn er belangrijke gebieden die voor het ontstaan van depressie van belang worden geacht, van serotonerge verbindingen voorzien. Het geven van een tryptofaan-arm dieet aan vrijwilligers leidt bij 40% tot een verminderde concentratie in de hersenen van serotonine en tot een daling van de stemming. Patiënten die herstelden van hun depressie met een serotonerg werkend antidepressivum vielen terug in hun somberheid en angst bij gebruik van een tryptofaan-arm dieet. Een dergelijke terugval deed zich niet voor als de patiënt was behandeld met een noradrenerg werkend antidepressivum en dan een dergelijk dieet volgde. Deze bevindingen zijn in lijn met de vondst van gedaalde serotonine afbraakproducten in de liquor (zoals 5hydroxyindolacetaat) bij patiënten met een depressieve stoornis.
Daarnaast is bij depressie na toediening van een agonist (activeerder)
van serotonine er sprake van downregulatie van de 5-HT1a (serotonerge 1a)receptor in de nuclei raphe, hetgeen eveneens zichtbaar is in een verminderde dichtheid bij positronemissietomografie (PET). Bij volledig herstel van de depressie normaliseert de verminderde 5-HT1abindingscapaciteit niet. Omgekeerd is er bij depressieve patiënten een verhoogde 5-HT2a-(serotonerge 2a)-receptorbindingscapaciteit. Behandeling met antidepressiva leidt tot verminderde expressie van de 5HT2a-receptoren, parallel met de aanvang van het klinisch effect. Zowel serotonerg werkende antidepressiva als electroconvulsieve therapie verhogen de serotonerge neurotransmissie in de hersenen. Daarnaast versterken atypische antipsychotica, mianserine en mirtazapine dit effect van SSRI’s. 51
concept 19-01-2010
Overigens leidt ook chronische stress tot dezelfde veranderingen van het serotonerge systeem als bij depressie.
Tabel 2: overzicht van invloeden op variaties van het serotonerge systeem (naar Loonen et al, 2008; Timmerman & Zitman, 2004).
! 3.2.2. Noradrenaline De belangrijkste noradrenaline (NA) secreterende kern is de locus coeruleus eveneens in het verlengde merg. Er vindt projectie plaats naar allerlei
oorzaak tekort setotonine tryptofaan! tekort door ontsteking of ! chronische stress
symptoom
toename angst, suïcidaliteit, daling van stemming
verlaging van
5-HT 1a
verhoging van 5-HT 2a
therapie
serotonerg werkende AD
additie AD door atypische AP, mianserine of mirtazapine, ECT gebieden in het diēncephalon, het mesencephalon, zoals de thalamus, de hypothalamus, de hippocampus, het septum en tot slot naar de cortex cerebri. De NA-erge neuronen in het diēncephalon zijn betrokken bij de emotionele en neuroendocriene respons. Dopamine (DA) wordt in de noradrenerge neuronen met behulp van dopaminebetahydroxylase omgebouwd tot NA. Omdat antidepressiva bij acute toediening de NAtransmissie versterken, werd gedacht dat een tekort aan NA onderdeel was van de pathofysiologie van de majeure depressie. Perifeer werd echter een overactiviteit van NA aangetoond, het meest uitgesproken bij patiënten met een melancholische depressie en met overactiviteit van de HHB-as. Minder 52
concept 19-01-2010
duidelijk is of centraal in de hersenen er ook sprake is van overactiviteit van NA. Belangrijke symptomen die in relatie worden gebracht met een eventueel cerebraal tekort van NA zijn inertie en motorische remming. Ook cognitieve stoornissen worden met het NA-erge systeem in verband gebracht (Timmerman & Zitman, 2004).
! Tabel 3: overzicht van gevolgen mogelijk centraal tekort aan noradrenaline
! ! 3.2.3. Dopamine Van het dopaminerge systeem wordt verondersteld dat het vooral een rol speelt bij de psychotische depressie en en manieën. Men vermoedt dat zowel oorzaak NA tekort tekort of overactiviteit?
!
symptoom cognitieve stoornissen
verlaging mogelijk centraal
verhoging mogelijk perifeer
therapie noradrenerg werkende AD
bij stemmingsstoornissen als bij psychosen tekorten binnen het DA-erge systeem een rol spelen bij de ontwikkeling van depressieve symptomen en dan met name anhedonie. De bespreking van deze drie monoaminen komt overeen met de dimensionele en categoriale indeling van Parker uit hoofdstuk 1. Zijn pleidooi was bijvoorbeeld om bij de ernstige psychotische depressie middelen in te zetten, die dopaminerge, noradrenerge èn serotonerge werking hebben.
! ! ! 3.3. Anhedonie Anhedonie of gebrek aan lust, is volgens de DSM één van de twee kernsymptomen van depressie. Loonen (2008) stelt dat depressie als ‘luststoornis’ het gevolg kan zijn van disfunctie van de prefrontale cortex 53
concept 19-01-2010
(PFC). Anatomisch zijn er binnen de PFC twee verschillende gebieden met andere functies te onderscheiden. Enerzijds de dorsolaterale PFC, waar hypoactiviteit geassocieerd is aan apathie en cognitief disfunctioneren (de luststoornis). Anderzijds hypoactiviteit in de ventrale en orbitale PFC gebieden, resulterend in het voortduren van de emotionele respons door gebrek aan inhibitie van limbische structuren (de verhoogde angst en prikkelbaarheid). Door serotonine ontstaat een downregulatie van het adrenerge locus coeruleuscomplex. Daardoor neemt de kwetsbaarheid van de hippocampus om een vluchtrespons te initiëren af.
Serotonine onderdrukt de DA-erge zenuwcellen in de middenhersenen
en remt de terminale synapsen in de prefrontale cortex, waardoor meer dopamine ter beschikking komt en zowel het gebrek aan initiatief verbetert (dorsolaterale prefrontale cortex) als mogelijk de activatie van de perceptie van beloning (mesiale prefrontale cortex en nucleus accumbens). Het veronderstelde gevolg is verbetering van de luststoornis. De anhedonie wordt behandeld met een regulatie van de kernen die serotonine, noradrenaline en dopaminereceptoren bevatten. Noradrenaline werkt op de hypothalamus (HT) en serotonine vooral op de hippocampus(HC). Beïnvloeding van hun metabolisme in gunstige zin verhoogt de kans dat oneigenlijke responsen, zoals angstreacties uitdoven, waarvoor enige tijd nodig is. Deze visie verklaart mede de overlap tussen het antidepressieve en anti-angsteffect van SSRI’s.
! ! ! ! ! Tabel 4: corrigerende rol van serotonine naar Loonen et al, 2008.
! 3.4. Tobstoornis
54
concept 19-01-2010
Loonen (2008) stelt dat het amygdala-hippocampale complex vooral
serotonine
vanuit N Raphe naar HC
herstel emotionele respons
serotonine via NA
vanuit Locus coeruleus
herstel emotionele respons
serotonine via DA
dorsolaterale PFC en mesiale PFC met N accumbens
verbetering initiatief en motivatie
!
gerelateerd lijkt te zijn aan de tobstoornis. Binnen de hippocampus wordt de sensorische informatie geordend naar ‘oud’, ‘nieuw’, dan wel ‘onverwacht’. Op basis van deze geordende informatie stuurt de hippocampus vervolgens de amygdala (het ‘alarmcentrum’ ) aan. De amygdala wordt afhankelijk van de informatie geactiveerd (’gevaar’) of juist geïnhibeerd bij meer neutrale informatie. Omdat de HC ook verbindingen heeft met de PFC wordt bij gevaar ook de cognitieve kant van de beschermingsmechanismen ingeschakeld, maar later dan het aanslaan van de amygdala. Bij chronische depressie kan zowel celdood van neuronen als disfunctioneren van de HC het gevolg zijn. Dit leidt tot een chronische staat van hyperarousal en angst. Serotonine heeft een beschermende, ontspannende werking door het stimuleren van de 5HT1a-receptoren en onderdrukt de effecten van de glucocorticoïdreceptoren. Bovendien verhoogt serotonine het BDNF, van belang voor regeneratie van de stamcellen die zich in de hippocampus bevinden. Wordt uiteindelijk de amygdala door de hippocampus geïnhibeerd dan krijgt de cognitieve respons de gelegenheid het antwoord op de gebeurtenis over te nemen. Dit schept de kans op verlichting van de emotionele stoornis, het verminderen van het rumineren (het in kringen ronddraaien van negatieve gedachten) en van de negatieve, angstig gekleurde verwachtingen. Een dergelijk mechanisme kan de werkzaamheid van de combinatie van SSRI met CGT bij het tobben verklaren (Loonen et al, 2008).
!
55
concept 19-01-2010
Tabel 6: de werking van serotonine en cognitieve gedragstherapie in combinatie bij tobben (naar Loonen et al., 2008)
! 3.5. Depressies bij patiënten met een lichamelijke aandoening
serotonine en cgt
verbteren functie HC, inhibitie amygdala
!
verminderen rumineren , negatieve verwachtingen, angst! versterlen cognitieve schemata
Bij patiënten met een lichamelijke ziekte komen depressieve stoornissen vaker voor dan in de algemene bevolking. De puntprevalentie (het voorkomen van depressie ten tijde van een eenmalig onderzoek) van depressie bij lichamelijk zieke mensen (vaker ouderen) varieert van 4-26% en is hoger dan bij ouderen in de algemene bevolking, met een percentage van 1,8. Maar het vaststellen van een depressie bij een lichamelijke ziekte is geen eenvoudige zaak. De symptomen van depressie kunnen overlappen met de lichamelijke ziekte, kunnen een uiting zijn van de stress die de coping met de ziekte als zodanig uitlokt of de lichamelijke ziekte en depressie bestaan eenvoudigweg naast elkaar. Om die reden wordt in het algemeen gekozen voor een inclusieve benadering: alle symptomen die passen bij het hebben van een depressie worden toegerekend aan depressie, ongeacht de overlap met symptomen zoals moeheid, gebrek aan energie, slaapproblemen, die heel goed passen bij een lichamelijke ziekte. Deze benadering sluit aan bij die van de DSM (geen oorzakelijke diagnostiek) en zou de kans op onderdiagnostiek verminderen. Toch wordt ondanks deze ruime werkwijze de diagnose depressie gemist bij er meer dan 50% van de lichamelijk zieke patiënten.
Depressie bij lichamelijke ziekten heeft niet een andere
fenomenologie. Door een potentieel levensbedreigende ziekte hebben gedachten aan de dood wèl een andere basis bij het in zicht komen van het 56
concept 19-01-2010
einde van het leven. Verminderde interesse in activiteiten of plezier kan bij lichamelijk zieke patiënten mede verklaard worden door de aard en ernst van de lichamelijke symptomen. Apathie wordt in de ziekenhuiswereld als apart syndroom beschreven en behandeld met amfetaminen bij neurodegeneratieve ziekten, zonder dat er sprake is van een depressie (Leentjens, 2008).
Hartpatiënten behoren tot de categorie met veel depressies (20-30%),
een getal dat nog hoger uitvalt als gebruik wordt gemaakt van zelfrapportagelijsten (die echter onbetrouwbaarder zijn dan gestructureerde interviews). De aanwezigheid van depressie leidt tot hogere morbiditeit (meer ziekteverschijnselen) en mortaliteit (sterfte) van de lichamelijke ziekte. Zo is de hartvariabiliteit verminderd, een belangrijke oorzaak van ventriculaire ritmestoornissen en toegenomen hartmorbiditeit. Ook kan depressie de stollingsmechanismen activeren door toename van serotonine-geïnduceerde aggregatie van bloedplaatjes, wat de kans op trombose vergroot. Depressieve patiënten blijken twee keer zo vaak meer buikvet te ontwikkelen dan niet-depressieve leeftijdgenoten. Dat zou het gevolg kunnen zijn van een verhoogd cortisolgehalte dat er voor zorgt dat vet wordt opgeslagen. En een verhoogde staat van het afweersysteem kan eveneens vanuit dat (verhoogde) cortisol verklaard worden (Vogelzangs et al, 2009). Depressie verhoogt de cardiale mortaliteit met een factor 4, terwijl na een bypass operatie depressie cardiale complicaties voorspelt in de eerste 12 maanden en is de mortaliteit hieraan in een periode van 5 jaar met een factor 2 verhoogd (van Melle et al, 2004). Bij kankerpatiënten komt depressie gemiddeld bij 25% van de patiënten voor, maar sommige vormen van kanker schieten hier aanzienlijk bovenuit, zoals kanker van de pancreas (alvleesklier) en oropharynx (mond-keelholte). Bij neurologische ziekten komt depressie vooral voor bij cerebrovasculaire stoornissen, Parkinson, dementie, multiple sclerose en hersentrauma. Daarnaast is er een relatie tussen de hoogte van de hyperglycemie (teveel aan suiker in het bloed) bij diabetes mellitus en het voorkomen van depressie 57
concept 19-01-2010
(8-27%). Tot slot zijn afwijkingen van de schildklier, bijschildklier en HIV (AIDS) geassocieerd aan depressie. De effectiviteit voor de behandeling van deze depressies is beperkt, waarbij sommige middelen relatief gecontraїndiceerd kunnen zijn (zoals TCA bij hartritmestoornissen) of wegens het uitlokken van hyperglycemie door TCA (tricyclisch antidepressivum) bij diabetes mellitus of hypoglycaemie door MAO-remmers (Reus, 2008). Bij hartpatiënten lijken antidepressiva vooral dan werkzaam te zijn als er eerder, voor de hartziekte, sprake was van een depressieve episode, waar deze middelen effectief waren. Sertraline en citalopram zijn bij depressieve patiënten met hartfalen veilig en effectief. Deze middelen dragen ook bij tot verhoging van de compliance (het op de voorgeschreven wijze gebruiken van medicatie). Ook cognitieve therapie en lichamelijke activiteit kunnen depressieve symptomen verbeteren. Ofschoon alle behandelingen even effectief zijn, is er geen studie die aantoont dat het verbeteren van de depressie ook leidt tot verbeterde cardiale uitkomsten. Het omgekeerde is wel waar: depressieve patiënten die niet reageren op een depressieve behandeling hebben een verhoogd risico op negatieve cardiale gebeurtenissen en zouden prognostisch alleen geholpen zijn met een intensivering van de cardiale behandeling (Lichtman et al, 2008).
Naast ziekte kunnen ook medicijnen, die bij de behandeling van
lichamelijke ziekten gebruikt worden, depressie induceren. Bijna alle geneesmiddelen kunnen dat doen. Het geldt met name voor antihypertensiva (β-adrenerge blokkers, calcium kanaal blokkers), cholesterol verlagende middelen, antiarritmica , glucocorticoïden, antimicrobe middelen, centraal werkende pijnstillers, antiparkinson middelen en anticonvulsiva (Reus, 2008).
! ! ! 3.6. Discussie In dit hoofdstuk zijn de interne metabole processen aan de orde gekomen. Het ligt voor de hand om dit hoofdstuk vooral te verbinden met de werking 58
concept 19-01-2010
van antidepressieve medicatie. Cognitieve gedragstherapie kan echter ook helpen het rumineren te verbeteren. Daarnaast kunnen lichamelijke ziekteprocessen depressie veroorzaken en kan gangbare medicatie tot een depressie leiden. De interne metabole processen worden ook door ‘ hogere’ niveaus beïnvloed (zoals stress wat in het volgende hoofdstuk wordt behandeld), maar ook vanuit de moleculaire genetische netwerken van ‘onderuit’. Zoals ook omgekeerd het interne metabole proces gevolgen kan hebben voor de genexpressie en het functioneren van de hersenen via serotonine. Een pregnant voorbeeld hoe van ‘ buitenaf’ op dit niveau invloed wordt uitgeoefend, besluit dit hoofdstuk.
Bij patiënten met chronisch hartfalen gedaan werd onderzoek gedaan
naar de rol van vergiffenis op het functioneren van het myocard ( Waltman et al, 2009). De instelling waarmee je kijkt naar negatieve gebeurtenissen in je leven is niet alleen van belang voor het ontstaan van depressie en voor cardiale complicaties. Omgekeerd blijkt het proces van tot vergeving komen de kwaliteit van de doorbloeding van de hartspier te verbeteren! Het onderzoek betrof 17 veteranen met tekorten van de myocardperfusie (de doorbloeding van de hartspier). Deze werd gemeten als zij dachten aan eerdere traumata die zij als militair hadden doorgemaakt. In een periode van 10 weken psychotherapeutische behandeling werden zij begeleid in het leren ‘vergeven’ van de daders. Dat leidde tot een aantoonbare en relevante verbetering van de myocardperfusie, een verbetering die tot nog eens 10 weken na de behandeling aanhield. Het is een voorbeeld van hoe een veranderende geestelijke houding doorspeelt tot in de fysiologie! De auteurs vermoeden dat stress de sympatische activiteit verhoogt, waardoor de pols sneller wordt en de bloeddruk omhoog gaat, naast een arteriële vasoconstrictie (samentrekking). Omgekeerd leiden positieve gevoelens tot een vermindering van de metabole (energie) behoefte van het hart en het oplossen van de vasoconstrictie.
Literatuur hoofdstuk 3 59
concept 19-01-2010
! Leentjens, A.F.G. Depressies bij patiënten met lichamelijke aandoeningen. In: Handboek depressieve stoornissen, Huyser, J., Schene. A.H., Sabbe, B., & Spinhoven, Ph. (Eds.), 301-317. Utrecht, De Tijdstoom, 2008.
! Lichtman, J.H., Bigger, J.T., Blumenthal, J.A. et al. Depression and coronary heart disease. Recommendations for screening, referral, and treatment. Circulation, 2008, 118, 0-0. Via http://circ.ahajournals.org
! Loonen, A.J.M. Hovens, J.E., & Timmerman, L. Anhedonie. In: Handboek functionele psychiatrie, dr. J.E. Hovens (Eds.), 73-87.Utrecht, De Tijdstoom, 2008.
! Loonen, A.J.M. Slaap en slaapstoornissen. In: Handboek functionele psychiatrie, dr. J.E. Hovens (Eds.), 139-149. Utrecht, De Tijdstoom, 2008.
! Melle, J.P., van, Jonge, P, de, Spijkerman, T.A. et al. Prognostic association of depression following myocardial infarction with mortality and cardiovascular events: a meta-analysis. Psychosomatic Medicine, 2004, 66, 814-822.
! Reus, V.I. In: Harrison’s Internal Medicine, Fauci, A.S., Kasper, D.L., Longo, D.L. et al., (Eds.), 2715-2716, New York, Mc Graw Hill, 2008.
! Stel, J., van der. Psychopathologie. Grondslagen, determinanten, mechanismen. Psychiatrie en Filosofie, Amsterdam, Boom, 2009.
! Van Tellingen, C. Biochemistry. Bolk’s Companions for the study of medicine.Driebergen, Louis Bolk Instituut, 2001.
! Vogelzangs, N., Kritchevsky, S.B. Beekman, A
! 60
concept 19-01-2010
! ! ! ! ! ! ! !
!
! Hoofdstuk 4. Het interactieve systeem (externe metabole systeem)
! 4.1. Inleiding
61
concept 19-01-2010
In dit hoofdstuk wordt het externe metabole systeem of met een betere naam het interactieve systeem, dat zo nauw is verbonden aan de adaptatie van stress, behandeld. Dit systeem omvat de communicatie tussen de buitenwereld, de hersenen en de rest van het lichaam. Externe ervaringen worden door de hersenen en belangrijke boodschappersystemen als de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HHB-as), het autonome zenuwstelsel (AZS) en het immuunsysteem (IS) waargenomen en vervolgens verwerkt. Daarvoor zijn perifere zenuwen, stresshormonen, cytokinen (CK) en boodschappermoleculen nodig. Via deze boodschappersystemen is ook de terugkoppeling naar de hersenen geregeld, waar verdere actie gecoördineerd wordt. Met name stress en depressie zijn via evenwichtsverschuivingen in en tussen deze systemen inzichtelijk te maken. Depressie leidt tot een abnormaal functionerend stresssysteem. Eveneens is bij deze groep patiënten sprake van een verhoogde activiteit van het immuunsysteem, met name bij mensen met een terugkerende depressie. Het bewaken van het evenwicht tussen deze verschillende systemen is een belangrijke opgave voor het interactieve systeem. Het niet normaliseren van de HHB-as leidt tot een aanzienlijk verhoogde kans op recidief depressie. Daarnaast vergroot depressie de kans op het ontstaan van autoimmuunziekten doordat er een verhoogde kans is op langerdurende pro-inflammatoire status (het bevorderen van ontstekingsactiviteit) van het immuunsysteem. Tot slot wordt ook het slapen in relatie tot de boodschappersystemen behandeld.
! ! ! Tabel 1: samenvatting van de gevolgen van stress op verschillende niveaus Waarnemen in boodschappersysteem HHB-as, AZS, IS Adaptatie Perifere zenuwen, stress hormonen, CK, boodschappermoleculen 62
concept 19-01-2010
Effect
Depressie, autoimmuunziekte, proinflammatoire staat
! 4.2. De Hypothalamus-Hypofyse-Bijnieras De HHB-as is een psycho-neuro-endocrien systeem dat de stressrespons reguleert. Anatomisch wordt het systeem gevormd door de hippocampus, de hypothalamus, de hypofyse en de bijnier schors. De hypothalamus produceert corticotropine regulerend hormoon (CRH) dat de productie van corticotropine reguleert. De hypofyse achterkwab produceert vasopressine of het antidiuretisch hormoon. Als hormoon zorgt vasopressine voor het concentreren van de urine in de nier, door water van de eerste urineproductie terug in het bloed te brengen. Als neurotransmitter speelt het een rol bij de regeling van agressie, de bloeddruk en de lichaamstemperatuur. De voorkwab van de hypofyse produceert het hormoon adrenocorticotropine (ACTH) van belang voor het functioneren van de HHB-as. Het ACTH zorgt voor het afscheiden van cortisol (een glucocorticoїd) door de schors van de bijnieren.
! ! ! ! ! ! Figuur 1: cortisol
(bron:
Wikipedia)
! 63
concept 19-01-2010
Cortisol speelt een regulerende rol in de koolhydraatstofwisseling. Cortisol komt zowel bij fysieke als psychologische stress vrij. Cortisol breekt eiwitten af en zorgt dat glucose ten behoeve van energie voor de adaptatie aan stress vrijkomt. Hormonen zoals cortisol spelen een belangrijke rol in het handhaven van homeostase binnen het organisme (Van Tellingen, 2001).
! ! ! ! ! ! ! Figuur 2: aldosteron (bron: Wikipedia). Mineraalcorticoïden reguleren het evenwicht van de zouten in het lichaam, vooral dat van natrium. Via mineralocorticoїdreceptoren zoals aldosteron (voornamelijk in het limbisch systeem) wordt de ‘rustsituatie’ in evenwicht gehouden. Is er sprake van meer stress dan worden de glucocorticoïdreceptoren geactiveerd, die niet alleen in het limbisch systeem, maar door het gehele brein verspreid zijn. Deze activatie leidt tot verandering van neurotransmissie in de hersenen en heeft gevolgen voor het gedrag. Door spierafbraak komt glucose vrij, die weer nodig is om de adaptatie mogelijk te maken bij intensievere stress waarbij catecholaminen dierlijke defensiemechanismen (fight-flight-freeze) activeren. Adrenaline heeft gevolgen voor de autonome functies, zoals de bloeddruk en de hartslag en voor dierlijke defensiemechanismen. Met name autonome of neurovegetatieve functies als eten, slaap, groei en libido worden door
64
concept 19-01-2010
adrenaline geremd.
! ! ! ! ! ! Figuur 3:
adrenaline (bron:
WIkipedia)
! In de Companion over immunologie (Van der Bie,2006) wordt gewezen op een overeenkomstige driegelede wijze van reageren op externe omstandigheden van de boodschappersystemen: waarnemen- verwerken en reageren- effect/gedrag. Bij de HHB-as lijkt er sprake te zijn van een ‘psychosomatische’ wijze van reageren, van ‘ boven naar beneden’. Vanuit de zintuigen en de hersenen, (hypothalamus en hypofyse) wordt de bijnier aangezet tot actie bij acute stress (adrenaline) met als resultaat een fysiologische toestand die activiteit, vechten, vluchten of bevriezen mogelijk maakt. Maar ook het afweersysteem wordt in verhoogde staat van activiteit gebracht. Bij chronische stress overheerst vooral de invloed van cortisol en houdt het lichaam juist voedingsstoffen vast en wordt het immuunapparaat in verminderde staat van activiteit gebracht. Omgekeerd is het waarnemen van antigenen in het immuunsysteem ‘onbewust’ (door middel van antilichamen of cellulair). Als reactie op de waarneming worden er cytokinen geproduceerd met als gevolg ziektegedrag of een ander uitscheidingsproduct. Dit kan de ‘somatopsychische’ route van stress genoemd worden.
65
concept 19-01-2010
Figuur 4: Een ‘psychosomatische’ (van boven naar beneden) en een ‘somatopsychische’ dynamiek (van beneden naar boven) van de boodschappersystemen. Verbindingen tussen de twee systemen zijn te vinden in de hersenen, in het immuunsysteem en via innervatie van het perifere zenuwstelsel en de milt.
! !! !
! !
!
PSYCHOSOMATISCH
!
WAARNEMEN
! ! ! !
! ! ! ! ! !
! !
! ! ! ! ! !
!
!
66
!
HERSENEN
SOMATOPSYCHISCH
EFFECT
ZINTUIGEN HT
HP
DEPRESSIE CYTOKINEN
VERWERKEN
VERWERKEN
EFFECT
WAARNEMEN
DEPRESSIE
IMMUUNCELLEN
CORTISOL ADRENALINE
ANTILICHAMEN
concept 19-01-2010
4.2.1. Prefrontale cortex De prefrontale cortex (PFC) heeft een rol in de beoordeling van de kans op straf of beloning gedurende bedreigende situaties, beïnvloedt het affect op basis van interne en externe omstandigheden en faciliteert complexe cognitieve functies. De PFC beïnvloedt ook de amygdala, de NA-kernen in de hersenstam en de HHB-as. Cortisol vermindert de PFC-functie en ontremt daardoor de HHB-as. Een van de problemen bij depressieve patiënten is dat de PFC een verminderde bloeddoorstroming heeft, waarmee cognitieve stoornissen van depressie zoals piekeren, vergeetachtigheid en concentratieproblemen mee in verband worden gebracht. Verhoging van cortisol leidt ten gevolge van positieve feedback koppeling tot activatie van verdere cortisol uitscheiding. Cortisol leidt op den duur tot celdood van neuronen in de hersenen. Bij depressieve patiënten is naast verminderde doorbloeding van de PFC afname van de witte stof in de frontaalkwab gerapporteerd.
! 4.2.2. Corticotropin Regulating Hormone CRH-hyperactiviteit is eerder een verschijnsel dat optreedt tijdens een depressieve episode (state kenmerk) dan een blijvende verandering ook buiten de depressieve episodes (trait-kenmerk). Dat geldt met name voor patiënten met een ernstige depressie al dan niet met melancholische kenmerken. Na succesvolle behandeling van depressie gedurende 6 maanden met antidepressiva is er een genormaliseerd CRH-gehalte in de liquor, terwijl patiënten met recidief depressie een verhoogd gehalte CRH houden. Mogelijk zijn in dat geval de glucocorticoïd receptoren (GR) zowel kwantitatief als kwalitatief afgenomen. Een deel van de depressieve patiënten houdt echter een gestoorde Dexamethason-CRH test, een belastingtest die een goede maat vormt voor de mate van activiteit van de HHB-as. Deze test geeft tijdens de depressieve staat een hyperactieve HHB-as aan. Eerstegraads 67
concept 19-01-2010
verwanten van patiënten met een majeure depressie en bipolaire stoornis hebben ook hyperactiviteit van de HHB-as maar zonder symptomen. Dit wordt toegeschreven aan genetische variaties (polymorfismen van de GR). Daarnaast kunnen ook prenatale stress, vroeg ontwikkelingstrauma en chronische stress leiden tot hyperactiviteit van de HHB-as (Claes, 2008). Overigens zijn er aanwijzingen dat deze laatste categorie patiënten een verhoogde kans heeft op het ontwikkelen van autoimmuunziekten, naast depressie. Tabel 2: oorzaken van een verhoogd CRH Afgezien van het feit dat een CRH verhoging bij slechts een deel van de
Toename CRH
Oorzaak Depressie als state Recidief depressie Als trait: asymptomatisch bij polymorfisme GR Als trait ten gevolge van prenatale stress, vroeg ontwikkelingstrauma, chronische stress
!
depressieve patiënten aangetroffen wordt (circa 50%), is het probleem dus ook dat een CRH verhoging zonder tekenen van depressiviteit mogelijk is, waardoor de waarde van een dergelijke bepaling pas betekenis krijgt in het totaalbeeld van de patiënt. Met name gaat het dan om de vraag of de patiënt geconfronteerd is met een ongezonde hoeveelheid stress in combinatie met depressiviteit. Cortisol heeft belangrijke interacties met neurotransmitters, neuropeptiden en hersencircuits die met depressieve symptomatologie geassocieerd worden. De meeste patiënten met een depressieve stoornis vertonen echter geen hypercortisolemie bij cross-sectioneel (een eenmailge 68
concept 19-01-2010
vaststelling) onderzoek. Anders dan bij de ziekte van Cushing waarbij er een continue verhoging van cortisol is, is er bij een deel van de depressieve patiënten sprake van een episodisch optredend circadiaan fenomeen (een verhoogd cortisol in de nacht en een versterking van de ochtendpiek). De veranderingen in het functioneren van de HHB-as worden toegeschreven aan hypersecretie van CRH. Bij proefdieren veroorzaakt centraal in de hersenen toegediend CRH, gedrag dat sterk lijkt op het gedrag van depressieve patiënten, inclusief de veranderingen in slaappatroon, libido, eetlust en activiteitenpatroon. Depressieve patiënten hebben verhoogde concentraties CRH in de liquor, een verhoogd CRH-mRNA in de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus en een verminderde ACTH-respons op intraveneuze CRH-toediening. In de frontale cortex van overledenen aan suïcide is een downregulatie van CRH-receptoren beschreven. Gezien de gedragseffecten van CRH worden depressieve patiënten wel onderscheiden in melancholisch (te hoge CRH- expressie) en atypisch depressieve patiënten (te lage CRHexpressie) (Gold & Chrousos, 2002). 4.2.3. Het limbisch systeem: cortisol versus BDNF Het limbisch systeem en dan met name de hippocampus en amygdala zijn verantwoordelijk wordt voor de regulatie van emoties. Via de amygdala kan zowel de HHB-as als de locus coeruleus (LC), de belangrijkste noradrenerge kern in het verlengde merg, geactiveerd worden. Noradrenaline stimuleert de CRH-afgifte, waardoor activatie van de LC leidt tot verdere cortisol verhoging. Deze verhoging wordt vooral gevonden bij een subgroep van depressieve patiënten, namelijk bij psychotische depressies (depressies die gepaard gaan met de aanwezigheid van wanen en/of hallucinaties). Volume en activiteit van de HC verminderen bij depressie. Er is een relatie met de ziekteduur en deze verandering wordt ten dele teweeggebracht door hypercortisolemie. Glucocorticoïden remmen de neurogenese, veroorzaken atrofie van dendrieten, beperken de overlevingscapaciteit van neuronen tijdens epileptische aanvallen en veroorzaken de dood van neuronen. 69
concept 19-01-2010
Glucocorticoïden in de juiste hoeveelheid zijn nodig voor optimale geheugenprestaties; bij een teveel (of tekort) worden geheugenprocessen verstoord (de Kloet et al, 1999). De volumeafname van de hippocampus kan zich in belangrijke mate te herstellen, net als bij Cushing patiënten. Depressieve stemming, geheugenverlies en slaapstoornissen van Cushing patiënten correleren positief met de hoogte van het plasmacortisol. Brain Derived Neutrothrophic Factor (BDNF) behoort tot de groeifactoren die neuronale celdifferentiatie vanuit stamcellen controleren en vervult een belangrijke rol in het onderhouden van neuronale netwerken. Stress en depressie kunnen leiden tot afname van BDNF en daardoor bijdragen aan volumereductie van de hippocampus. Antidepressiva en ECT bevorderen de genetische expressie van BDNF en induceren uitgroei van dendrieten en neuronen in de hippocampus vanuit stamcellen ter plekke (Timmerman & Zitman, 2004).
! ! ! ! Figuur 2: ontregeling van de HHB-as. Cortisol verhoging heeft een negatieve invloed op het functioneren van de prefrontale cortex en de aanmaak van Brain derived neutrotrophic factor (BDNF). Door het stimuleren van de productie van Corticotrophin regulating hormone (CRH), wordt er meer Adrenocorticotrope hormone (ACTH) en bijgevolg meer cortisol door de bijnier geproduceerd.
! 4.2.4. Pijnklachten en depressie 70
concept 19-01-2010
! !
HERSENEN
!
! ! ! !
! !
PFC -
HT/HC -
CRH +
BDNF - CRH +
!
! ! !
-
HP +
ACTH +
Klachten van lichamelijke pijn komen vaak voor bij mensen met depressie (65%). Er is een verband tussen de ernst van de depressieve episode en de aanwezigheid van de pijnklachten, onafhankelijk van een eventuele comorbide (daarbij voorkomende) somatische aandoening. Ook depressieve patiënten zonder pijnklachten blijken een afwijkende pijndrempel en pijntolerantie te hebben. Omgekeerd lijden patiënten met chronische pijn vaak aan comorbide psychiatrische aandoeningen, waaronder depressie (13-85%), waarbij de ernst van de depressie gerelateerd is aan de subjectieve mate van de pijn. Het samen voorkomen van depressie en pijn beïnvloedt de behandeling voor beide klachten in negatieve zin. Deze overlap kan begrepen worden vanuit een gezamenlijke neurobiologische basis. Zowel pijn als emoties representeren in de thalamus, hypothalamus, anterieure cingulaire cortex, insula en prefrontale cortex. Droefheid gaat gepaard met 71
concept 19-01-2010
minder vrijstelling van endogene opiaten (door de hersenen zelf geproduceerde opiaatachtige stoffen) dan een neutrale toestand. Een emotioneel neutrale toestand en droefheid verschillen duidelijk van de verminderde vrijstelling van endogene opiaten bij depressieve patiënten. Tevens is er een correlatie tussen opiaatvrijstelling en CRH. Het stresshormoonsysteem en het endogeen opiaatsysteem interageren tijdens de regulatie van emoties. Ook een traumatische voorgeschiedenis is geassocieerd met een afwijkend patroon van endogene opiaatvrijstelling in deze hersengebieden. De vrijstelling van endogene opiaten lijkt een belangrijk gemeenschappelijk neurobiologisch substraat van pijn en emoties (Van Houdenhove, 2008) .
! 4.3. Het immuunsysteem Ook binnen het immuunsysteem zijn drie verschillende responsen te onderscheiden: waarnemen, de processuele verwerking van de waarneming en ten slotte het effect van het gehele proces. Eerder werd gewezen op de overeenkomst van deze drie functies met die van de HHB-as (Van der Bie, 2006). Net als bij de HHB-as speelt het immuunsysteem een belangrijke rol in de interactie tussen geest en lichaam en het in stand houden van de gezondheid. Het waarnemen van een pathogene factor (een antigeen zoals een virus of bacterie) verloopt hier op onbewust niveau. De immuunreacties in lymfeklieren en milt en de productie aldaar van boodschappermoleculen zoals cytokinen blijkt vervolgens niet alleen binnen het immuunsysteem gevolgen te hebben, maar door te werken op de serotonine huishouding binnen de hersenen. Naast deze weg naar de hersenen toe vanuit het immuunsysteem, communiceren de hersenen met het autonome en endocriene zenuwstelsel via de HHB-as, de Hypothalamus- HypofyseSchildklier- as (HHS-as) en de Hypothalamus- Hypofyse- Gonade- as (HHGas). Via het efferente perifere zenuwstelsel en via receptoren voor neurotransmitters aan het oppervlak van immuuncellen staan de hersenen 72
concept 19-01-2010
ook met lymfatisch weefsel in verbinding. Dit gehele gebied vormt het terrein van de psycho-neuro-immunologie. Figuur 3: waarnemen, adaptatie en wegen waarlangs het effect zich manifesteert vanuit het immuunsysteem. Naast de ‘somatopsychische’ route via boodschappermoleculen en cytokinen naar de hersenen toe, is er sprake van een effect via de hersenen naar de bijnier, de schildklier en de geslachtsorganen. De milt wordt via het perifere zenuwstelsel vanuit de hersenen weer geinformeerd. 4.3.1. Veranderingen van het immuunsysteem bij depressie
!
EFFECT
SEROTONINE IN HERSENEN HHB-AS HHS-AS HHG-AS
ADAPTATIE
CYTOKINEN BOODSCHAPPERMOLECULEN
WAARNEMEN
MILT LYMFATISCH WEEFSEL
! ! ! ! ! ! !
Bij depressieve mensen is sprake van een overactiviteit van het immuunsysteem, met als gevolg dat onder meer de kans op hart- en vaatziekten verhoogd is. Personen die gebukt gaan onder ingrijpende ervaringen en depressie, vertonen een vermindering van de activiteit van hun Natural Killer (NK) cellen en andere cellulaire immuunresponsen. Daarbij is er een relatie tussen de ernst van de depressie als reactie op de stresserende 73
concept 19-01-2010
ervaringen en de vermindering van de NK activiteit. Bij patiënten met een majeure depressie is er een soortgelijke vermindering van de NK activiteit, die echter verbetert als de depressie in remissie is. De combinatie van depressie en roken geeft een grotere vermindering van de NK activiteit dan alleen roken of depressie. De combinatie van roken en depressie kan ook een grotere prevalentie (voorkomen) van kanker verklaren. Bij patiënten met een unipolaire depressie uit de pro-inflammatoire staat zich onder meer in hogere concentraties granulocyten en geactiveerde T-lymfocyten. Bij de groep patiënten met recidiverende depressies is er een overgang naar een permanente pro-inflammatoire staat. Er is verder sprake van een versterkte macrofaagactiviteit en T-cel activatie.
! 4.3.2. Opnieuw Corticotropin Regulating Hormone Bij dierexperimenten bleek dat het in de hersenen toedienen van CRH bij ratten tijdens actieve immunisatie de IgM en IgG specifieke antilichaamresponsen flink verminderden. Het bij proefdieren in de hersenen toedienen van IL-1, dat zorgt voor een centrale productie van CRH, leidt eveneens tot suppressie van antilichaamresponsen. Deze bevindingen suggereren dat ook bij de mens door stress of depressie waarbij centraal CRH wordt geproduceerd, de immuunresponsen worden afgezwakt, leidend tot het falen van de immunologische bescherming, hetgeen ook bij mensen is aangetoond (Van Gool et al, 2008).
! 4.3.3. Sympathisch Zenuwstelsel Lymfatisch weefsel wordt goed geïnnerveerd door noradrenerge zenuwen en lymfocyten hebben β-adrenerge receptoren. Tevens is uit in vitro studies bekend dat catecholaminen en neuropeptide Y (NPY) de cellulaire en aangeboren immuunresponsen onderdrukken. Zowel depressieve als onder 74
concept 19-01-2010
stress lijdende patiënten bleken een toename in het perifere bloed te hebben van NPY. NPY heeft een negatieve correlatie met de NK activiteit, onafhankelijk van het niveau van circulerende catecholaminen. NPY blijkt een sleutelrol te spelen in de immuunveranderingen bij depressie en stress. Maar ook de β2-adrenerge receptor activatie speelt een grote rol in veranderingen van de ontstekingsrespons en endotheelactivatie, samen met toename van de chemotaxis. Een dergelijke activatie heeft gevolgen voor het optreden van atherosclerose en cardiovasculaire ziekten (Irwin, 2008). Bij het verouderen vindt een toename plaats van de sympatische output met als gevolg een vermindering van de cellulaire respons en toename van ontstekingsziekten.
! Tabel 4: afzwakking van immuunresponsen door neuropeptide Y en catecholaminen via het perifere adrenerge zenuwstelsel en β-adrenerege receptoren op de immuuncellen en het ontstaan van een pro-inflammatoire staat, zowel in het lichaam als in de hersenen.
“Gebaar”
Hersenen
EFFECT
PRO-INFLAMMATOIRE STATUS, DEPRESSIE ↑, HART-EN VAATZIEKTEN ↑,ONTSTEKINGSZIEKTEN ↑
ADAPTATIE
NK-CELLEN ↓
WAARNEMEN
NPY, CATECHOLAMINEN IMMUUNSYSTEEM
4.3.4. Sickness behavior Bij ‘sickness behavior’ veroorzaakt door onder meer cytokinen (CK) of koorts is er sprake van verminderde spontane activiteit, afname van sociaal en exploratief gedrag, afname van seksuele activiteit, gebrek aan eetlust en toename van de slaapbehoefte. Tevens is er een afname van de gevoeligheid voor plezierige prikkels en een toename voor de gevoeligheid van 75
concept 19-01-2010
pijnprikkels. Dezelfde mechanismen zijn ook betrokken bij het ontstaan van moeheid en malaise, zoals bij affectieve stoornissen, maar ook bij somatische ziekten en medisch niet goed te verklaren klachten, zoals chronische vermoeidheid (Van Gool et al., 2008). Sickness behavior zou voor een belangrijk deel verklaard worden door de werking van cytokinen en andere boodschappermoleculen van het immuunsysteem en wordt gelijk gesteld aan de gedragsaspecten van depressie. Deze hypothese gaat van de veronderstelling uit dat perifere boodschappermoleculen hun invloed kunnen hebben op het centrale zenuwstelsel. De cellen van het specifieke deel van het immuunsysteem communiceren via boodschappermoleculen: complementfactoren, chemokinen en cytokinen. Dit zijn eiwitstructuren die essentieel zijn voor de communicatie tussen afweercellen. Cytokinen spelen zowel een rol in het aspecifieke als specifieke immuunsysteem. Proinflammatore CK zoals IL-1, IL-6 en TNF-α komen direct vrij na contact met een pathogeen en spelen vooral een rol in het aspecifieke immuunsysteem. Door afgifte van deze eiwitten worden ontstekingsprocessen in gang gezet en ontstaat koorts. De CK van het specifieke immuunsysteem worden in twee groepen verdeeld: Th-1 (IL-2 en IFN-γ, betrokken bij de afweer van intracellulaire pathogenen zoals virussen) en Th-2 cytokinen( IL-4 en IL-10 betrokken bij de humorale afweer, of afweer waarbij B-lymfocyten en antistoffen bij betrokken zijn, met name bij bacteriële infecties). Stoffen uit het immuunsysteem sorteren effect in het brein en stresshormonen uit het brein beïnvloeden omgekeerd het immuunsysteem. Tabel 5: waarnemen, adaptatie en effect van pathogeen of stress binnen het immuunsysteem 4.3.5. Communicatie van cytokinen naar de hersenen “Gebaar” EFFECT
SICKNESS BEHAVIOR
ADAPTATIE
COMPLEMENTFACTOREN, CHEMOKINEN(IL-1,6 EN TNF)
76
WAARNEMEN
PATHOGEEN, STRESS
concept 19-01-2010
Er zijn verschillende wegen waarlangs het immuunsysteem en de hersenen met elkaar communiceren.
De neurale route: de afferente nervus vagus speelt waarschijnlijk een
belangrijke rol in de informatieoverdracht van het immuunsysteem naar het brein. Doorsnijden van de nervus vagus bij proefdieren voorafgaand aan toedienen van Lipopolysacchariden (LPS) blokkeert de gedragscomponent van sickness behavior, maar niet de temperatuursverhoging. Lipopolysacchariden vormen de buitenste laag van Gram-negatieve bacteriën en veroorzaken een heftige reactie van het immuunsysteem.
De CK-gemedieërde route: bij inspuiten van proefdieren met LPS
ontstaat een massale productie pro-inflammatoire CK zoals IL-1, IL-6 en TNF-α door macrofagen. Beïnvloeding van het brein verloopt via gebieden waar de bloed- hersenbarrière ontbreekt (circumventriculaire gebieden). In het brein gaan de CK interacties aan met specifieke receptoren op neuronen en microglia en induceren de vorming van andere CK. In de bloedbaan circulerende CK kunnen waarschijnlijk in het endotheel van bloedvaten in het brein de vorming van secundaire boodschapperstoffen bevorderen (prostaglandines, NO), die het brein in kunnen diffunderen. Met name prostaglandines worden verantwoordelijk gehouden voor de temperatuurverhoging. Er bestaan receptoren voor LPS aan de bloedhersenbarrière, leidend tot plaatselijke synthese van pro-inflammatoire CK.
De IDO-gemedieërde route: tryptofaan (essentieel aminozuur) is
nodig als bouwstof voor eiwitten en is voorloper van de neurotransmitter serotonine. In de lever wordt tryptofaan afgebroken door tryptofaanpyrrolase en door het in de darm en long aanwezig enzym indoleamine-2,3dioxygenase (IDO). De activiteit van IDO staat onder invloed van proinflammatoire CK, met name IFN-γ; immuunactivatie versnelt de afbraak van tryptofaan. Met een actief transportmechanisme wordt tryptofaan vanuit het bloed over de bloed-hersenbarrière gebracht (met andere Large Neutral 77
concept 19-01-2010
Amino Acids als tyrosine en valine). In het neuron wordt tryptofaan omgezet tot serotonine. Perifere activatie van IDO leidt in de hersenen tot lagere serotonineproductie in de hersenen. Het voornaamste afbraakproduct van tryptofaan is kynurenine. Bij de verdere afbraak hiervan worden neurotoxische stofwisselingsproducten gevormd onder invloed van IDO, leidend tot schade aan neuronen en celdood. Dit heeft aanleiding gegeven tot de neurodegeneratiehypothese (de veronderstelling dat IDO een belangrijke rol kan spelen in zenuwschade) van depressie.
Overige routes: behandeling met IFN-α beïnvloedt de centrale
activiteit van MAO, dat onder meer serotonine afbreekt en van bepaalde eiwitsplitsende enzymen (endo-en exopeptidasen), betrokken bij de afbraak van peptiden met een signaalfunctie als bradykinine, thyreotropine releasing hormone (TRH) en corticotropin releasing hormone (CRH). Tabel 6: communicatieroutes van het immuunsysteem naar de hersenen
! Route
Effect
NEURAAL
PRIKKELING DOOR CK VAN N VAGUS
CK
INDUCTIE DOOR CK VAN NO EN PROSTAGLANDINEN IN VAATENDOTHEEL HERSENEN
IDO
VERMINDERDE BESCHIKBAARHEID TRYPTOFAAN, WAARDOOR AFNAME SEROTONINE
OVERIG
REGULERING ACTIVITEIT MAO EN PEPTIDASEN
! !
4.3.6. Veranderingen in het brein bij ontstekingsprocessen 78
concept 19-01-2010
Ontsteking leidt via het perifere immuunsysteem tot veranderingen in de hersenen van de cytokine-huishouding (cytokineproductie in projectiegebied nervus vagus), tot veranderingen van de HHB-as (activatie door CK van glucocorticoïdreceptoren en productie vasopressine waardoor vaatvernauwing in de hersenen optreedt) en in de monoaminerge neurotransmissie (serotonerge en noradrenerge transmissie door proinflammatoire CK). Bovendien is er sprake van sensitisatie voor proinflammatoire CK en is er kruissensitisatie tussen immunologische stressoren (toedienen van CK of LPS) en psychologische stressoren, leidend tot heftiger reacties HHB-as. Ofschoon dit alles alleen bij proefdieren is vastgesteld, is er in longitudinaal onderzoek bij patiënten een verband gelegd tussen kindermishandeling en auto-immuunziekten op volwassen leeftijd, mogelijk een uiting van een andere afstelling van het immuunsysteem door psychologische stress (Van Gool et al, 2008).
! 4.3.7. Gedragseffecten van pro-inflammatoire cytokinen bij mensen Bij geïnfecteerde patiënten besmet met een algemeen pathogeen (b.v. Epstein-Barrvirus) is aangetoond dat de ernst van de symptomen passend bij sickness behavior, positief gecorreleerd is met de hoogte van de serumconcentratie van verschillende pro-inflammatoire cytokinen. Om die reden licht het voor de hand dat toedienen van CK als behandeling gepaard kan gaan met een verhoogd risico op depressie. Cytokinen worden als therapie bij verschillende ziekten gegeven: IFN-β (multipele sclerose), IFN-α (chronische virale hepatitis om levercirrose of levercarcinoom te voorkomen; in combinatie met ribavarine bij gemetastaseerd niercelcarcinoom, M.Behcet) en IL-2. Omdat CK glycoproteinen zijn, kunnen ze niet oraal worden aangeboden. Het doel van de intramusculaire of intraveneuze therapie is het virus uit te roeien. IFN-β geeft waarschijnlijk geen psychiatrische bijwerkingen, IFN-α geeft vooral depressies (40% van de patiënten, ook 79
concept 19-01-2010
zonder eerdere psychiatrische voorgeschiedenis), naast slaapstoornissen, angst, traagheid van informatieverwerking, delirium, manie, suïcide en psychose. IFN-α activeert sickness behavior, aanleiding gevend tot depressie. Antidepressiva zijn effectief in de behandeling van deze depressies en worden preventief gegeven (Van Gool et al, 2008). Overigens is het in de praktijk niet mogelijk om sickness behavior in het kader van een lichamelijke ziekte van depressie te onderscheiden. Aanbevolen wordt om als een lichamelijk zieke patiënt tevens voldoet aan de DSM- IV- TR criteria voor depressie, deze diagnose als co-morbide stoornis te accepteren en als zodanig te behandelen.
! 4.3.8. Auto-immuunziekten en affectieve stoornissen Patiënten met een stemmingsstoornis hebben vaker een auto-immuunreactie tegen de schildklier dan in de algemene bevolking. Verhoogd voorkomen van auto-antistoffen tegen Thyroidperoxydase (TPO) of Thyreoglobuline (Tg) komt zowel voor bij patiënten met een vitale depressie als met een bipolaire stoornis. Deze verhoogde incidentie gaat samen met het voorkomen van meer hypothyreoïdie (te traag werkende schildklier) bij bipolaire stoornissen (Kupka et al., 2002). Er zijn aanwijzingen dat schildklier auto-immuniteit vaker voorkomt bij kinderen van ouders met een bipolaire stoornis in vergelijking met controles (Hillegers et al., 2007). Mensen met diabetes maken meer depressieve episoden door dan de algemene bevolking en omgekeerd is er sprake van een hogere prevalentie van diabetes mellitus bij patiënten met een stemmingsstoornis. Antistoffen tegen glutamaatdecarboxylase (GAD65), het belangrijkste type-1-diabetesantigeen in de eilandjes van Langerhans komen vaker voor bij patiënten met een bipolaire stoornis dan bij gezonde controles (Padmos et al., 2004). Samengevat zijn er aanwijzingen dat zowel orgaanspecifieke als gegeneraliseerde auto-immuunziekten frequenter samengaan met affectieve stoornissen. Alle bevindingen over actieve macrofagen, pro-inflammatoire 80
concept 19-01-2010
cytokinen en stemmingsstoornissen hebben geleid tot de formulering van de macrofaagtheorie van depressie ( Smith, 1991; Maes, 1997). Volgens deze theorie kan een excessieve secretie van monocyt- macrofaagcytokinen verantwoordelijk gehouden worden voor de symptomen van depressie. Zowel het aspecifieke immuunsysteem (verhoging op mRNA- niveau) als het specifieke immuunsysteem ( activatie T- en B-celsysteem) zijn bij patiënten met affectieve stoornissen in geactiveerde staat. Bij de bipolaire stoornis wordt vermoed dat het zowel om een trait als om een state-fenomeen kan gaan (Knijff et al., 2008). Volgens sommige onderzoekers (Leonard, & Myint, 2006) kan er een relatie gelegd worden tussen depressie en dementie. Argumenten daarvoor zijn dat in 50% van de gevallen Alzheimer vooraf wordt gegaan door een depressie, beiden geassocieerd zijn met centrale ontstekingsverschijnselen in de hersenen en chronische autoimmuunziekten als reuma vaker gepaard gaan met depressie in vergelijking met de algemene bevolking.
! 4.3.9. Kindermishandeling Bij prospectief onderzoek in het kader van de Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study werd bewijs gevonden voor een causaal verband tussen diverse vormen van kindermishandeling in de vroege jeugd en een sterkere tendens tot inflammatie in de volwassenheid, onder meer gemeten aan een hoog (en klinisch significant) acuut fase eiwit C-reactive protein (CRP)-gehalte. Zo werd gevonden dat er een bij meer dan 1 traumatische gebeurtenis in de kindertijd het risico op ziekenhuisopname voor een autoimmuunziekte in vergelijking tot mensen die niet dergelijke gebeurtenissen rapporteerden, steeg tot 70% verhoging bij Th1 autoimmuunziekte als idiopatische myocarditis en 100% bij reumatoide artritis (Dube et al, 2009). Mogelijke verklarende mechanismen zijn dat de HHB-as in deze gevallen uiteindelijk te weinig cortisol produceert of dat het 81
concept 19-01-2010
immuunsysteem relatief ongevoelig wordt voor cortisol (‘glucocorticoïdresistentie’), waardoor abnormale immuunactivatie kan ontstaan. De ontregeling van de HHB-as en van het immuunsysteem zouden ook een verklaring kunnen geven voor het veelvuldig voorkomen van depressie op latere leeftijd bij patiënten met een voorgeschiedenis van kindermishandeling. In een ander prospectief onderzoek aan de Universiteit van Wisconsin werd gevonden dat vooral depressie bij de moeder hoge cortisolniveaus bij haar kind in het vierde levensjaar voorspelde (Van Houdenhove, 2008).
! ! 4.5.1. Slapen De slaap houdt een dynamisch evenwicht in stand tussen de sympatische en neuroendocriene activiteit. Uit observationele studies bij depressieve patiënten bleek dat de subjectief ervaren kwaliteit van de slaap en het hebben van inslaapproblemen negatief was gecorreleerd aan de NK celactiviteit en positief aan een toename van ontstekingsmarkers. Deze relatie ging niet op voor andere depressieve symptomen zoals somatisatie, gewichtsverlies, cognitieve stoornissen of dagschommeling (Irwin et al., 2003). Daarnaast gaat een toename van de inslaaptijd en van meer REMperiodes samen op met de relatie tussen depressie en IL-6 (Motivala et al., 2005). Mede ondersteund door het feit dat primaire insomnia patiënten (zonder andere psychiatrische stoornissen) dezelfde inflammatoire afwijkingen laten zien, leidt dat tot de hypothese dat stoornissen in de slaaphuishouding een rol spelen in de regulatie van immuuncellen en hun functie (Irwin, 2008). Structureel gebrek aan delta-periode slaap bij patiënten leidt tot een sterke toename van de sympatische en proinflammatoire activiteit ( verhoging IL-6, TNF en C-reactief eiwit, CRP) met gevolgen voor met name cardiovasculaire en ontstekingsziekten.
! 82
concept 19-01-2010
! 4.5.2. Slaap en slaapstoornissen De functie van de slaap is vermoedelijk het mogelijk maken van groei en herstel (Loonen, 2008). Er is een fysiologische zijde aan de slaap, waarbij allerlei groeibevorderende factoren zoals groeihormoon, prolactine en de geslachtshormonen tijdens de slaap worden afgescheiden. Dit geldt ook voor groeifactoren in de hersenen. De psychologische kant van de slaap heeft mogelijk te maken met het tot stand brengen van geestelijke groei. Tijdens de slaap treden dromen op, die een functie kunnen hebben bij het integreren van indrukken, die overdag zijn opgedaan en bij de ontwikkeling van het langetermijngeheugen.
Gedurende de ‘Rapid Eyes Movement’ (REM)slaap treedt verslapping
van de skeletmusculatuur op, zodat corticale activiteit niet in beweging resulteert. Daarnaast treden diverse autonome veranderingen op (hartslag, ademhaling, thermoregulatie). Gedurende de slaap voltrekken zich een aantal cycli, waarbij tijdens het vorderen van de nacht, de slaap steeds oppervlakkiger wordt, de cycli korter, de remslaap langer en men meestal ook enkele malen wakker wordt. In het begin van de nacht wordt groeihormoon afgescheiden, na enkele uren wordt dit vervangen door de secretie van TSH. Aan het eind van de slaap stopt de productie van TSH en komt die van ACTH op gang. Het hypnogram wordt in belangrijke mate door de leeftijd en de gebruikte medicatie beïnvloed. Pasgeborenen slapen zestien uur per dag, waarvan de helft in beslag wordt genomen door remslaap. Op hoge leeftijd treedt minder of zelfs in het geheel geen stadium-4 slaap op. Ook neemt het aantal slaapcycli af en wordt het aantal slaaponderbrekingen groter (Loonen, 2008).
! ! ! ! 4.5.2.1. De neurobiologie van enige slaapstoornissen 83
concept 19-01-2010
Soms kan slapeloosheid een bioritmestoornis zijn, zoals bij dementerende ouderen. Er kan dan sprake zijn van een disfunctionele hoofdklok. Verder vallen de delayed sleep-en advanced sleep phase syndromen hier onder: de normale slaapfase is respectievelijk naar achteren of naar voren verschoven. Deze slaapstoornissen reageren goed op een behandeling met licht en/of melatonine. Vaak hangt een inslaapstoornis samen met een te hoog activiteitsniveau (te hoog dopamine-niveau, overactiviteit adrenerge locus caeruleus), of RLS (rusteloze benensyndroom, dat sterke gelijkenis heeft met acathisie. Benzodiazepinen versterken de werking van GABA, een centrale demper, waar het voorschrijven van dezed middelen op gebaseerd is bij deze klachten. Ontspanninsoefeningen en cognitieve gedragstherapie beogen een vermindering van adrenerge activatie tot stand te brengen.
Bij doorslaapstoornissen is niet alleen sprake van veelvuldig ontwaken,
maar meestal is de slaaparchitectuur verstoord en is het aandeel van stadium-4 slaap te gering. Dit laatste kan ook worden veroorzaakt door het slaapapneusyndroom. Bij de laatste groep is sprake van moeheid en slaperigheid overdag, net als bij PLMD (paroxismaal optredende onrustige beenbewegingen) of nachtelijke myoclonieën. Deze laatste twee aandoeningen kunnen worden behandeld met dopamineagonisten. Bij nachtelijke myoclonieën helpen ook anticonvulsiva zoals clonazepam. Ten slotte zijn er parasomnieën. Bij een angststoornis wordt gemakkelijk de activiteit van het locus ceruleus complex te hoog en ontwaakt men tijdens de remslaap (mogelijke verklaring voor nachtmerries bij ptss). Prazozoine, een α1-adrenergeantagonist geeft specifieke reductie van nachtmerries. Dit is ook gemeld van cyproheptadine. Bij narcolepsie is sprake van dagelijks optreden van onweerstaanbare slaapaanvallen overdag. Tijdens deze slaapaanvallen treedt acuut een remslaapperiode op.
! ! ! 4. 6. Bespreking 84
concept 19-01-2010
Er blijken minstens drie verschillende ‘ hersenen’ of sturingssytemen te zijn voor de omgang met stresserende gebeurtenissen. De hersenen, de HHB-as en het immuunsysteem. Binnen de hersenen gaat depressie vaak samen met een onderfunctioneren van de prefrontale hersenschors. Het is bekend dat zowel antidepressiva als psychotherapeutische interventies kunnen leiden tot een verbetering van de depressie en daarmee gepaard een betere doorbloeding van deze PFC. Stresserende gebeurtenissen ‘ overkomen’ ons weliswaar, maar worden ook door onszelf onderhouden. Dat doen we door zelfverwijten, schuldgevoelens te hebben over ons gedrag op de momenten waar het er op aan kwam, de positie die we onszelf toerekenen (al dan niet machteloos zijn) en de verbanden die we trekken tussen belastende gebeurtenissen en de wijze waarop ons leven is verlopen. Om die reden wijzen Luyten et al (2009) op de narratieve therapievorm als een antwoord op het doorbreken van de vicieuze stresscirkel. Zij wijzen er op dat de behandelaar dan wel ‘ narratieve competentie’ moet bezitten. Dat is het vermogen om verhalen te beluisteren, te interpreteren en te helpen ‘metaboliseren’. Daar zou tijd voor de patiënt als noodzakelijke voorwaarde aan toegevoegd moeten worden!
Naast de hersenen, worden de HHB-as en het immuunsysteem in
evenwicht worden gehouden door wat Servan-Schreiber (2005) de ‘harthersenen’ noemt. Hij wijst er op dat het hart een nauwe relatie heeft met het ‘ emotionele’ brein, dat vooral via het lichaam benaderbaar is en minder vanuit het bewustzijn. Het hart heeft een eigen zenuwstelsel, waarmee eigen waarnemingen gedaan worden, produceert verschillende hormonen (waaronder het ‘ liefdeshormoon’ oxytocine), die een rechtstreekse werking op de hersenen uitoefenen en heeft een krachtig electro-magnetisch veld, waarvan de betekenis nog niet is opgehelderd. Op het hart gerichte ‘mindfulness’ en hartcoherentie zijn in staat om de overactiviteit van de sympaticus en de kwetsbaarheid van het immuunsysteem te verbeteren. Dat brengt ons op een laatste punt: vroegtijdige veroudering. In dit hoofdstuk kwam ter sprake dat toename van de sympaticusactiviteit, vermindering van 85
concept 19-01-2010
de cellulaire activiteit van het immuunsysteem en toename van de ontstekingsactiviteit bij depressieve patienten worden teruggevonden. Dit zijn ook processen die bij veroudering te vinden zijn. In die zin leidt de combinatie van stress en depressie tot verschijnselen van vroegtijdig verouderen. Deze veroudering uit zich vooral bij mensen met chronische depressiviteit, die in samenhang hiermee een verhoogde kans op hart-en vaatziekten hebben en op dementie.
! ! Literatuur hoofdstuk 4
! Claes, S.J. Neurobiologie en genetica van depressie. In: Handboek depressieve stoornissen. Huyser, J., Schene, A.H., Sabbe, B., & Spinhoven, Ph. (red.), 157-173. Utrecht, de Tijdstroom, 2008. De Kloet, E.R., Oitzl, M.S., & Joels, M. Stress and cognition: are corticosteroids good or bad guys? Trends in Neuroscience, 1999, 22 (10), 422-426. Duber, S.R., Fairweather, D., Pearson, W.S., et al. Cumulative childhood stress and autoimmune diseases in adults. Psychosomatic Medicine, 2009, 1(2), 243-250. Gold, P.W., & Chrousos, G. P. Organization of the stress system and its dysregulation in melancholic and atypic depression: high vs low CHH/NE states. Molecular Psychiatry, 2002, 7, 254-275. Hillegers, M.H., Reichart, C.G., Wals, M., et al. Signs of a higher prevalence of autoimmune thyroiditis in female offspring of bipolar parents. European Neuropsychopharmacology, 2007, 17, 394-399. Irwin, M., Clark, C., Kennedy, B., Gillin, J.C., & Ziegler, M. Nocturnal catecholamines and immune function in insomniacs, depressed patients, and control subjects. Brain, behaviour and immunity, 2003, 17, 365-372. 86
concept 19-01-2010
Irwin, M.R. Human psychoneuroimmunology: 20 Years of discovery. Brain, behavior and immunity, 2008, 22, 129-139. Knijff, E., Bergink, V., de Rijk, R., & Drexhage, H. In: Handboek bipolaire stoornissen. Kupka. R., Knoppert- van der Klein, E., Nolen, W.A. (red.), 137-156. Utrecht, de Tijdstroom, 2008. Kupka, R.W., Nolen, W.A., Post, R.M., et al. High rate of autoimmune thyreoiditis in bipolar disorder: lack of association with lithium exposure. Biological Psychiatry, 2002, 51, 305-311. Leonard, B.E., & Myint, A. Inflammation and depression: is there a causal connection with dementia? Neurotoxicity Research, 2006, 10(2), 149-160. Loonen, A.J.M. Slaap en slaapstoornissen. In: Handboek functionele psychiatrie. Hovens, J.E. (red.), 139-149. Utrecht, de Tijdstroom,2008. Luyten, P., Kempe, S., & Van Houdenhove, B. Stressonderzoek in de psychiatrie: een complex verhaal. Tijdschrift voor Psychiatrie, 2009, 8, 611-619. Motivala, S.J., Sarfatti, A., Olmos, L., & Irwin, M. Inflammatory markers and sleep disturbance in major depression. Psychosomatic Medicine, 2005, 67 (2), 187-194. Padmos, R.C., Bekris, L., Knijff, E.M., et al. A high prevelance of organspecific autoimmunity in patients with bipolar disorder. Biological Psychiatry, 2004, 56, 476-482. Servan-Schreiber, D. Uw brein als medicijn. Utrecht/Antwerpen, Kosmos-Z&K Uitgevers, 2005. Tmmermans, L., & Zitman, F.G. Unipolaire stemmingsstoornissen. In: Handboek neurobiologische psychiatrie. Hovens, J.E., Loonen, A.J.M., & Timmerman, L. (red.), 239-253, de Tijdstroom, Utrecht, 2004. 87
concept 19-01-2010
Van der Bie, G. Immunology. Self and Non-self from am phenomenological point of view. Driebergen, Louis Bolk Instituut, 2006. Van Gool, A.R., Knijff, E.M., Drexhage, H.A. In: Handboek functionele psychiatrie. Hovens, J.E. (red.), 149-167. Utrecht, de Tijdstroom, 2008. Van Houdenhove, B. In: Stress, het lijf en het brein. Van Houdenhove, B., (red.), 75-95. Leuven, Lannoo Campus, 2008. Van Tellingen, C. Biochemistry from a phenomenological point of view. Louis Bolk Instituut, 2001.
! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 88
concept 19-01-2010
Hoofdstuk 5 Integratieve processen
! 5.1. Inleiding
! Neurowetenschappen focussen zich op de hersenen bij het verklaren van integratieve vermogens. Maar waar precies voltrekt zich dan deze integratie?
! De hedendaagse opvatting gaat niet meer uit van specifieke gebieden in de hersenen voor sensorische, motorische en intellectuele coördinatie, maar van patronen van neurale activiteit, ofwel neurale netwerken, die bij een gedachte, een emotie of een handeling geactiveerd worden op verschillende plaatsen tegelijk in verschillende hersensystemen. Integratie binnen de hersenen is dus niet aan één plek gebonden.
Ook andere systemen buiten de hersenen spelen echter een rol in
integratieve processen. Boodschappersystemen als het autonome zenuwstelsel, de hypothalamus- hypofyse- bijnieras en het immuunsysteem ( het psycho- neuro- immunologisch systeem) bemiddelen voortdurend tussen indrukken uit de binnen- en buitenwereld om adaptatie aan veranderende omstandigheden te bereiken. Zij staan bovendien in voortdurende interactie met de hersenen en sturen deze aan, zoals omgekeerd de hersenen deze boodschappersystemen aansturen. Deze boodschappersystemen blijken zowel op acuut dreigend gevaar in de buitenwereld te reageren, als op periodes van langerdurende stress. In acute situaties activeren zij delen van de hersenen, die sneller dan het bewustzijn dat kan bijbenen, zorg dragen voor dierlijke defensiemechanismen zoals vluchten, vechten of bevriezen. Daarnaast wordt de wijze van reageren bepaald door leefstijl en eigenschappen van de persoonlijkheid. Zo zal het onder invloed zijn van alcohol het onmogelijk maken om snel en adequaat te kunnen reageren en kan een sterke mate van innerlijke remming een gewenste impuls in het gedrag blokkeren, waardoor er ‘bevriezing’ in plaats van actieplaats vindt. 89
concept 19-01-2010
De wijze van handelen en daarmee van integreren wordt echter ook
gestuurd door ons temperament, de ingesleten automatismen waarmee we reageren en die ons het idee geven dat we ‘zo zijn’. Als laatste wordt ons handelen bepaald door hoe ‘gezond’ we zijn. Een flinke koorts beperkt al snel ons vermogen na te kunnen denken over meer ingewikkelde zaken. Naast bovengenoemde boodschappersystemen, spelen dus ook de toestand van onze ‘ binnenwereld’ en van de organen een belangrijke rol in het aansturen van de hersenen. Damasio(1995) meldt dat de waarneming van de toestand van onze organen, spieren en pezen ‘s ochtends, zich vertaalt in hoe we ons voelen bij het opstaan: al dan niet vitaal. En Servan- Schreiber stelt dat we over een ‘emotioneel’ brein beschikken, dat vanuit het hart de emoties stuurt en opnieuw, samen met de toestand van de ‘ binnenwereld’, ons lichaam, de integratie van emoties leidt. Het eigen zenuwstelsel van het hart past zich op basis van waarnemingen aan en verandert zichzelf op basis van de eigen ‘herinneringen’. Het hart produceert onder meer adrenaline (reactie op spanning) en oxytocine (‘ liefdeshormoon’) en een hormoon voor het regelen van de bloeddruk. Deze hormonen werken net als het autonome zenuwstelsel rechtstreeks op de hersenen en vormen daarmee een emotioneel brein (Servan- Schreiber, 2005).
Nog dieper in het lichaam zijn er integratieve mechanismen aan te
wijzen, die de wisselwerking regelen tussen genetische informatie en de expressie daarvan door de interactie met de buitenwereld. Met ‘buitenwereld’ wordt de omgeving buiten het lichaam bedoeld, dus ook de baarmoeder voor de foetus. Het gehele lichaam is betrokken bij integratieve processen! Voor een succesvolle aanpassing aan het leven spelen zeker vier niveaus van integratie tegelijkertijd een actieve rol. Integratie speelt zich zowel op bewust, als op onbewust niveau af. Naast verschillende niveaus van integratie is het goed te bedenken dat aan integratie ook een tijdsdimensie zit. Bij het eerder genoemde wondgenezingsproces is er een vaste volgorde in de tijd te onderscheiden: eerst de bloedstolling en als laatste de littekenvorming. 90
concept 19-01-2010
! Tabel 1: vier systeemniveaus waar integratieve processen op inspelen Integratie
Hersenen/bewustzijn Boodschappersystemen/gedrag Temperament/hart/metabole processen Genotype
! 5.2. Zelfregulatie per niveau: resilience De kwaliteit van de zelfregulatie bepaalt de mate van adaptatie aan veranderende omstandigheden. Er kan sprake zijn van homeostase (aanpassing binnen nauwe grenzen, zoals bijvoorbeeld de lichaamstemperatuur) en van allostase, een adaptatie waarbij een nieuw metabool of ander gedrag het resultaat is. Dankzij adaptatie is er sprake van veerkracht of resilience, in antwoord op de eisen die het leven aan ons stelt. Resilience binnen het in tabel 1 geschetste model kan zich afspelen van het bovenste tot het onderste niveau en omgekeerd. Zo kan een spannende situatie leiden tot een reactie van de boodschappersystemen. Vooral de hormonen van de bijnier (glucocorticoïden en catecholaminen) spelen op dat moment een belangrijke rol in het activeren van het lichaam en het manifesteren van passend gedrag. Na het voorbij gaan van de acute situatie keert de rust weer en normaliseren de stresshormonen. Omgekeerd kan een miserabel gevoel bij het opstaan, afkomstig uit de sfeer van de organen, overwonnen worden door het besluit te nemen een half uur te gaan wandelen. Deze zelfregulerende mechanismen functioneren deels ‘vanzelf’ en deels hebben we er, vanuit onze bewuste wil, een zekere invloed op. Het zoeken naar het primaire niveau waarop zelfregulatie zich voltrekt kan van belang zijn bij het tekort schieten van de adaptatie. Indien ‘ rumineren’, het steeds hernieuwd optreden van negatieve gedachten bij een depressie, een prominent symptoom is, kan dat een gevolg zijn van ontmoediging en een verlaagd zelfbeeld door steeds terugkerende podiumangst van een uitvoerend kunstenaar. De zich herhalende acute stress bij optreden, kan 91
concept 19-01-2010
uiteindelijk tot een overbelasting van de boodschappersystemen leiden en vervolgens tot verlies van plezier en piekeren in het kader van depressiviteit. Het ligt dan voor de hand deze overbelasting door acute stress te verminderen door middel van een vorm van psychotherapie. Lukt het de overbelasting van de boodschappersystemen te verminderen dan is de verwachting dat de depressiviteit zich kan herstellen. Naast herstel van de veerkracht of resilience op een bepaald systeemniveau, kan de veerkracht ook benaderd worden door de verstoring er van te zien als tijdsproces: blijven ‘hangen’ of juist teveel ‘versnellen’, leidend tot functionele stoornissen. Bij affectieve stoornissen kan in dit verband onderscheid gemaakt worden in ‘verhardende’ of ‘oplossende’ stemmingscomponenten. Maar eerst worden voorbeelden uitgewerkt van zelfregulatie per systeemniveau. Ik geef kort het overzicht. Op het niveau van de hersenen de sense of coherence, op het niveau van de boodschappersystemen de allostase, voor de metabole systeemprocessen frailty bij uitputting van de ‘buffercapaciteit’ van de systemen uitgeput is, en voor het wel of niet doorwerken van de genetische aanleg de epigenetica.
! Tabel 2: voorbeelden van adaptatie per systeemniveau
! Integratie
! !
Hersenen/bewustzijn
Sense of coherence
Boodschappersystemen/
Allostase
gedrag Temperament/hart/metabole
Metabole
processen Genotype
systeemcapaciteit: Frailty Epigenetica
!
5.2.1.Sense of coherence.
92
concept 19-01-2010
Het coherentie- gevoel of Sense of Coherence (SOC) wordt hier genoemd als voorbeeld van het eerste niveau.Hier spelen zich de hoogste bewustzijnprocessen afspelen. Antonovsky, de grondlegger van de salutogenese (het handhaven van gezondheid) in contrast tot de meer gebruikelijke pathogenese (waarom en hoe mensen ziek worden) leefde van 1923 tot 1994. Hij werd geboren in de V.S. en emigreerde in de zestiger jaren van de vorige eeuw naar Israel, waar hij hoogleraar medische sociologie werd. Een van zijn studies in het kader van onderzoek naar de uitwerking van stressfactoren betrof de psychische en lichamelijke gezondheidstoestand van een cohort vrouwen, geboren tussen 1914 en 1923, na de menopauze(Antonovsky, 1979). De helft van de totale groep vrouwen bleek in goede gezondheid te verkeren. Een deel van deze groep had als jong volwassene de verschrikkingen van de concentratiekampen van de Tweede Wereldoorlog aan den lijve meegemaakt. Tot zijn verrassing bleek nog bijna een derde van deze subgroep, ondanks dat verleden, een goede psychische en lichamelijke gezondheid te hebben. Hij hypothetiseerde dat deze vrouwen moesten beschikken over beschermende factoren die dat mogelijk maakten. Antonovsky veronderstelde dat deze beschermende factoren bepalen hoe mensen met altijd aanwezige stressoren omgaan.
Hij stelt dat mensen algemene weerstandsbronnen (general resistance
resources) hebben, zoals geld, ik-sterkte, culturele stabiliteit en sociale steun. Deze bronnen van veerkracht bepalen in hoeverre iemand in staat is langdurige stress te verdragen. Zij spelen een rol in stress vermijden of er actief mee om gaan. Naast deze meer algemene kenmerken kwam hij via interviews op het spoor van wat hij het individuele ontwikkelde coherentiegevoel noemde (Sense of Coherence). Dit coherentiegevoel geeft de mate aan waarin men tijdens stress een gevoel van vertrouwen heeft. Vertrouwen dat de eigen reacties en de wereld om ons heen in het algemeen voorspelbaar zijn, en dat problemen of crisis opgevat kunnen worden als een uitdaging. Daarmee is het coherentiegevoel een flexibele oriëntatie en niet een bepaalde copingstijl van de persoonlijkheid. Het doormaken van 93
concept 19-01-2010
consistente ervaringen in de loop van de opvoeding leidt er toe dat het leven als begrijpelijk en voorspelbaar wordt gezien (comprehensibility). Een juiste balans tussen uitgedaagd worden, fouten mogen maken en ontspanning helpt om zich als competent te leren ervaren (managebility) en zelfvertrouwen te hebben. Actief betrokken worden in de eigen opvoeding en geen onverschilligheid te ervaren van de opvoeders leidt tot een gevoel competent te zijn, er toe te doen (meaningfulness). Een sterk gevoel van meaningfulness, het belangrijkste deel van het coherentiegevoel leidt tot het idee dat een crisis een uitdaging kan zijn waarvoor een meer cognitieve strategie kan helpen, in plaats van alleen maar een emotionele (angstige) reactie. Het coherentiegevoel ontwikkelt zich als vrucht van de opvoeding en andere omstandigheden tijdens ruwweg de eerste dertig jaar van het leven.
! Tabel 3: de onderdelen van het coherent zelfgevoel (sense of coherence)
! Comprehensibility Managebility Meaningfulness
Overzicht kunnen maken Het vertrouwen een antwoord weten te vinden Het eigen aandeel doet er toe
! !
Een belangrijke vraag is of het coherentiegevoel zich na de eerste 30
jaar verder kan ontwikkelen. Kunnen mensen profiteren van succesvol doorgemaakte ervaringen? Volgens onderzoek bij heroïne verslaafden is dit het geval. Tijdens de verslavingsperiode was het coherentiegevoel zeer laag, terwijl na enkele jaren ‘clean’zijn, dit gestegen was tot een normaal niveau (Franke, 1997).
Antonovsky stelde zich de vraag welk mechanisme achter deze flexibele
aanpassing zit. Bij de systeembioloog von Bertalanffy (1968) wordt onderscheid gemaakt tussen homeostase en heterostase. Homeostase is een mechanisme dat draait om het constant houden van een waarde binnen de aanpassing van een organisme aan veranderende omstandigheden (zoals de 94
concept 19-01-2010
lichaamstemperatuur bij wisselende buitentemperaturen). Heterostase is voor mensen, die in steeds wisselende omstandigheden zich moeten aanpassen een voorwaarde voor succesvolle coping. Het pathogenetisch denken gaat er van uit dat alleen in uitzonderlijke omstandigheden er sprake is van stress. Antonovsky vindt dat een misvatting van de werkelijkheid. Stress is alom aanwezig, hoort bij het leven. Als je denkt dat stress en de daaruit voortvloeiende spanningen er niet moeten zijn, zoals in het pathogenetisch denken, mis je de juiste attitude om uitdagingen het hoofd te kunnen bieden. Dat leidt tot een potentieel gevaarlijke passieve aanpassing aan veranderende omstandigheden, waarbij een van de gevolgen kan zijn dat het individu in steeds grotere afhankelijkheid van een medisch-technologisch model raakt. De salutogenese als beweging is voor Antonovsky een antwoord op de passieve, hulpeloze positie van de patiënt door sterk toegenomen technologie. Heterostase is voor hem het antwoord. Bij heterostase gaat het om een dynamische aanpassing aan veranderende omstandigheden, waarbij verandering, differentiatie, evolutie, negatieve entropie (de entropie die een organisme exporteert om zijn eigen ‘wanorde’ niveau laag te houden) , creativiteit, zelfverwerkelijking of emergentie (het ontstaan van nieuwe eigenschappen binnen complexe systemen) ieder een rol spelen. Salutogenetisch denken gaat uit van een ontwikkelingsgedachte.
Salutogenese vraagt een actieve participatie van de patiënt aan zijn
eigen behandeling. ‘Narrative- based medicine’ waarbij de patiënt ingrijpende gebeurtenissen omvormt tot een eigen verhaal is een voorbeeld van actieve participatie met als effect een verbetering van zowel de fysieke als psychische gezondheid (Pennebaker & Seagal, 1999). Van belang daarbij is dat de patiënt de verhouding tussen de positieve en negatieve emoties in een zeker evenwicht leert brengen en tot nieuwe inzichten komt bij het vertellen of schrijven van het verhaal van diens ervaringen. De therapeut plaatst de patiënt centraal door zich te focussen op diens subjectieve ervaring. Het inzicht dat de patiënt op basis van het eigen verhaal ontwikkelt, leidt vervolgens tot een versterking van het gevoel van er toe te doen 95
concept 19-01-2010
(meaningfulness). In de vakliteratuur over stress, circuleren verschillende termen, naast het coherentiegevoel, die allen meer of minder hetzelfde beschrijven. Met resilience, ook wel resourcefulness genoemd of veerkracht is een soortgelijke positieve integratieve capaciteit van mensen aangegeven om stress en andere belastende omstandigheden te kunnen hanteren. Resilience is een optelsom van de beschermende factoren waarover iemand kan beschikken. In tegenstelling tot het coherentiegevoel wordt bij resilience geen rekening gehouden met het afwisselend gebruik kunnen maken van verschillende copingstijlen afhankelijk van de situatie. Heterostase geeft aan dat er sprake kan zijn van een flexibele aanpassing (Antonovsky, 1979).
In tegenstelling tot wat verwacht werd, is het coherentie gevoel niet
verlaagd bij lichamelijke ziekten als kanker en reumatoïde artritis. Wel is het coherentiegevoel verlaagd bij psychosomatische ziekten, afhankelijkheid van substanties (het sterkst bij heroïne afhankelijkheid) en bij depressie en een angstig temperament met hoge correlatiewaarden tussen -.60 en -. 85(Franke, 1997). De conclusie is dat de mate van coherentie een betere waarde voor de voorspelling van psychische stoornissen is dan voor somatische ziekten.
! Tabel 4: verschillende waardering van de betekenis van crisis
! Homeostase (pathogenetisch denken)
Crisis incidenteel en ongewenst
Heterostase
Passieve opstelling Crisis inherent aan leven Actieve ontwikkeling
! 5.2.2. Allostase Eind jaren 90 van de vorige eeuw introduceerde de endocrinoloog McEwen het begrip ‘allostasis’ (het totaal aan veranderingen om overleving mogelijk te maken) en ‘allostatic load’ (de prijs voor die overleving) om de relatie tussen stress en ziekte aan te geven. Stress speelt een belangrijke causale rol 96
concept 19-01-2010
in affectieve stoornissen en belast de interpersoonlijke verhoudingen. De uitscheiding van stresshormonen varieert met het dag- nachtritme, dat gecoördineerd wordt door de licht-duisternis cyclus en het slaap-waakritme. Het is dus van belang op welk tijdstip van het etmaal de stress hormonen gemeten worden. ’s Ochtends is er normaliter sprake van een bloedcortisol piek terwijl het laagste punt van het cortisol niveau in bloed midden op de middag valt. Zowel homeostase (het binnen nauwe grenzen handhaven van een evenwicht zoals de oxygenatie van het bloed en pH van het bloed of de lichaamstemperatuur) als allostase (aanpassing aan veranderende lichamelijke activiteiten en aan externe stressoren (zoals opgelopen infecties en het leven in een overbevolkte en gewelddadige buurt) maken onderdeel uit van de adaptatie aan de binnen- en buitenwereld (McEwen, 1998).
Allostasis duidt het vermogen aan om tijdens veranderingsprocessen
een dynamische stabiliteit te handhaven. Allostatic load is de tol die betaald moet worden voor de aanpassing aan langdurige stress. Belangrijke allostatische systemen zijn het autonoom zenuwstelsel, de HHB-as, het cardiovasculaire systeem, het metabole systeem en het immuunsysteem. De wijze waarop we een situatie taxeren en onze algemene gezondheidstoestand zijn de belangrijkste factoren bij het reageren op stress. De taxatie leidt in eerste instantie tot een gedragsrespons beïnvloed door dierlijke defensiemechanismen (vechten, vluchten of bevriezen) bepaalde gedragsrespons, het temperament, de persoonlijkheidsstijl en door het coherentiegevoel. De fysiologische respons zoals hartkloppingen of een verhoogd bloedcortisolniveaus maakt onderdeel uit van de totale gedragsrespons. De allostatic load wordt onder meer bepaald door het al dan niet optreden van gewenning. Een genetische factor voor hoge bloeddruk bij een van de ouders kan de gewenning aan terugkerende alledaagse stress in de weg staan, doordat de eigen bloeddruk keer op keer te hoog blijft.
De algemene gezondheidstoestand is van directe invloed op het
vermogen met stress om te kunnen gaan. Ziekte belemmert aldus het vermogen zich adequaat aan stresserende omstandigheden aan te passen. 97
concept 19-01-2010
Spanningen binnen het gezin kunnen de incidentie en ernst van insulineafhankelijke diabetes doen toenemen. Chronische stress, gekenmerkt door gebrek aan energie, moeheid, prikkelbaarheid, demoralisatie en vijandigheid is gecorreleerd aan de ontwikkeling van insuline-resistentie. Toename van abdominaal vet is gecorreleerd aan stress en kan leiden tot hart- en vaatlijden en diabetes (McEwen, 2000) en daarmee indirect weer de kans op depressie verhogen.
De stress respons kent een begin en een einde. Afwijkingen aan beide
kanten kunnen leiden tot pathologie. Tensiestijgingen in reactie op herhaalde acute stress kunnen atherosclerose en een hartinfarct uitlokken. Bij het niet optreden van gewenning bij spreken in het openbaar kan een angststoornis ontstaan. Het persisteren van een allostatische respons nadat de stress periode voorbij is, kan bij vrouwen met een voorgeschiedenis van depressiviteit leiden tot botontkalking en vergeetachtigheid door de gevolgen van een chronisch matig verhoogd serum cortisol. Indien er onvoldoende cortisol uitscheiding in reactie op stress is, reageert het lichaam compensatoir door inflammatoire cytokinen te produceren. Mogelijk is dit een van de mechanismen, waarlangs fibromyalgie en chronische vermoeidheid kunnen ontstaan.
Een bekend voorbeeld van allostatic load is de belasting van het
cardiovasculaire systeem door een chronische depressie. Als gevolg van het voortduren van een depressieve stemming ontstaat een toename van de reactiviteit van het fibrinogeen en de bloedplaatjes. Dit verhoogt het risico op een myocardinfarct. Bij chronische stress door vroegkinderlijke traumatisering, depressies, PTSS of de ziekte van Cushing kan beschadiging optreden van de hippocampus, waar een hoge concentratie van cortisol receptoren is. Beschadiging van de hippocampus door een te hoog afgestelde HHB- as kan tot celdood (apoptosis) leiden. Deze schade uit zich in achteruitgang van het verbale en contextgeheugen. Deze laatste geheugenvorm is van belang voor een adequate omgang met emoties.
98
concept 19-01-2010
Tot slot wijst McEwen (2000) op de mogelijkheid de allostatic load bij
chronische stress te kwantificeren. Bij de Mac Arthur Succesful Aging Study, een prospectieve studie van tweeënhalf jaar bij ouderen, maakte hij gebruik van tien verschillende parameters voor allostatic load. De parameters zijn naar de hoogste vijfentwintig procent van voorkomen (kwartiel) geordend bij de groep ouderen waaronder de systolische en diastolische bloeddruk; tailleheup ratio; serum cholesterol; geglycogeneerd hemoglobine (GlycHb); nachtelijke cortisol, serum noradrenaline en noradrenaline uitscheiding in de urine en voor twee parameters (HDL cholesterol en serum dihydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S, een antagonist van de HHB-as) geordend naar het onderste kwartiel. De tien parameters werden gelijkelijk gewogen. Een score binnen de genoemde kwartielen voorspelde significant een toename van het risico op cardiovasculaire ziekte, mortaliteit en verslechtering van het fysiek en cognitief functioneren tijdens de loop van het onderzoek.
! Tabel 5: kwantitatieve benadering van allostatic load naar McEwen (2000)
! Meting Systolische/diastolische bloeddruk Ratio taille- heup Serum HDL/cholesterol GlycHb Serum DHEA-S Nachtelijke cortisol in urine Nachtelijke NA en adrenaline in urine
Systeembelasting Cardiovasculaire systeem Glucocorticoïd activiteit Atherosclerose Glucose metabolisme HHB-as antagonist HHB-as activiteit afgelopen 12 uren Activiteit sympatisch zenuwstelsel afgelopen 12 uren
!
McEwen (2000) stelt dat het concept allostatic load inhoud geeft aan het
begrip stress en dat de gedragsmatige en fysiologische aspecten nader kunnen worden beschreven en in kaart gebracht. De levensgeschiedenis opgebouwd uit het genetisch materiaal, de vroege kindertijd, de leef- en 99
concept 19-01-2010
werkomgeving, de familiaire verhoudingen, eetgewoontes, de mate van lichamelijke activiteit, de kwaliteit van de slaap en andere leefstijlfactoren drukt zich uit in het metabolisme van het lichaam, het gedrag en in de resilience waar men gedurende het leven over beschikt. Allostatic load biedt een bijdrage aan de verklaring hoe vanuit stress depressie kan ontstaan. In de multipele interacties tussen orgaansystemen spelen neuroendocriene factoren een cruciale rol. Verschillende parameters zoals de bloeddruk, atherosclerose en de hoogte van de cortisol spiegel gaan gepaard met een verhoogd voorkomen van depressie.
! Tabel 6: overzicht van ontwikkeling naar depressie afgezet tegen niveaus van adaptatie
! Ontwikkelingsgeschiedenis Problemen in vroege
Adaptatie Resilience
Belasting/effect Lage Sense of Coherence
kindertijd, gezinsverhoudingen, leef- en werkomgeving Eetgewoonten, lichamelijke Gedrag
Stress: cortisol-verhoging
factoren, andere leefstijlfactoren Genoom
Metabolisme
Verhoogde bloeddruk; arteriosclerose
! 5.2.3. Metabole systeemcapaciteit: Frailty Bij het ouder worden neemt de gevoeligheid voor het ontstaan van verschillende ziektes toe en de functionele capaciteit van het lichaam af. Fysieke en cognitieve disfuncties zijn sterke onafhankelijke voorspellers van mortaliteit. Het bestaan van deze disfuncties, ook voordat er sprake is van een ernstige ziekte of invalidering, wordt ‘frailty’ (Engels: broosheid) genoemd. Frailty geeft aan dat de buffercapaciteit van verschillende metabole systemen uitgeput zijn. De definitie van frailty volgens Medline luidt: “Frail 100
concept 19-01-2010
elderly persons are individuals who are lacking in general stength and are unusually susceptible to disease or to other infirmity”. Als de indicator voor frailty wordt de loopsnelheid genomen, samen met evenwichtsproblemen (of andere kleinere disfuncties van het centraal zenuwstelsel). Deze twee afwijkingen blijken synergistisch te werken. Mobiliteitsproblemen zijn een sterke voorspeller van morbiditeit, opname in een ziekenhuis of verpleeghuis, valincidenten en mortaliteit. Goed kunnen lopen is in de geschiedenis van de mensheid een elementaire overlevingsvoorwaarde. Veel metabole systemen werken samen om het lopen mogelijk te maken. Bij het aangetast raken van compenserende mechanismen of resilience op dit niveau, raakt het lopen als een van de eerste functies aangedaan (Ferrucci, 2009). Frailty is een concept dat bij het ouder worden de samenhang tussen de verschillende systemen verloren gaat (Fried et al, 2009). Net als bij allostatic load is ook bij frailty gezocht naar kwantificering. Een geschikte maat hiervoor blijkt interleukine-6 (IL-6) te zijn. IL-6 is verhoogd bij versnelde functionele afname van spiermassa. De spierafbraak hangt vsamen met het katabole effect van IL-6 op het spiermetabolisme (Ferrucci, 2009). Net als bij allostatic load is ook hier gezocht naar maten van fysiologische disregulatie.
! Tabel 7: overzicht van metingen van parameters voor fysiologische disfunctie van zes systemen naar Fried et al, 2009.
! Meting Hb IL-6 IGF-1
Systeem Anemie/perifere bloed Ontsteking Endocriene systeem
DHEA-S GlycHb 25-hydroxyvitamine (vitamine D)
101
Voedingstoestand
concept 19-01-2010
Folaat Vitamine B 12 Alpha-tocopherol Carotenoiden Meting huidplooi
Adipositas
Purdue Pegboard
Fijnere motoriek benen (snelheid)
Op basis van cross-sectioneel onderzoek bij een groep vrouwen van 70-79 jaar uit de algemene populatie in vergelijking met de meest geïnvalideerde groep uit een cohort van vrouwen boven de 65 jaar, bleek dat frailty op een niet-lineaire wijze gerelateerd is aan het aantal abnormaal functionerende fysiologische systemen en niet aan specifieke afwijkingen binnen één systeem. Deze uitkomst volgt de regels van de systeembiologie: wanneer een kritiek niveau van disregulatie binnen fysiologische systemen gepasseerd wordt gaan andere normaal functionerende systemen eveneens disfunctioneren. Om die reden is er geen verbetering van frailty te verwachten als slechts één enkel systeem behandeld wordt, behalve als dit systeem aan de oorsprong van een negatieve cascade staat. Het aantal chronische ziektes, los van de vraag uit welk systeem deze ziekte voortkomt, is eveneens voorspeller van frailty.
Bij depressie op de leeftijd tussen 65 en 79 jaar valt op dat het
herstelpercentage weliswaar gelijk is aan dat van de andere leeftijdsgroepen maar dat het percentage patiënten waarbij de depressie terugkeert veel hoger is. Dit wordt nog extra gecompliceerd door het blijven bestaan van cognitieve problemen buiten de depressieve episodes. Dat is een eerste aanwijzing voor de mogelijke relatie tussen frailty (onvoldoende herstelcapaciteit) en depressie. Uit onderzoek van de Jonge et al (2004) komt iets soortgelijks naar voren: depressieve ouderen blijken zich slecht aan te passen aan een somatische ziekte. Mede door de blijvende cognitieve tekorten treedt er een aantasting op van de mogelijkheden tot coping,
102
concept 19-01-2010
adaptatie en resilience. Zij stellen de term ‘psychosocial frailty’ voor om deze situatie te beschrijven.
Twee andere benaderingen van het concept frailty, zoals behandeld in
een leerzaam overzicht van Katz (2004) benadrukken meer de somatische kant van depressie. De eerste benadering is van Brown et al (2000). Zij omschrijven frailty vanuit stoornissen in het lopen en het evenwicht en verklaren de afwijkingen vanuit subklinische vasculaire afwijkingen. Beschadigingen in het anterieure deel van de hersenen leiden primair tot depressie, terwijl posterieure afwijkingen tot loop- en evenwichtproblemen leiden. Combinaties van deze twee geven een dubbel risico, waarbij opgemerkt wordt dat behandeling van deze groep depressieve patiënten met een SSRI vaak de oorzaak is van valincidenten. Te gemakkelijk gaat men er vanuit dat dit vallen een bijwerking van de SSRI zou zijn, in plaats van de mogelijkheid te overwegen dat zij het gevolg zijn van vasculaire incidenten!
De tweede benadering komt van de eerder genoemde groep van Fried
(2009). Zij zien typische kenmerken van depressie, zoals uitputting, spontaan gewichtsverlies, vertraging en passiviteit als kenmerkend voor frailty. Zowel depressie als frailty kunnen op latere leeftijd spierverlies verklaren. Zij zien frailty als de somatische component van depressie, waarbij andere componenten van depressie als stemmingsafwijking en negatieve gedachten ontbreken ( ‘depression without sadness’). Samenvattend bundelt Katz deze modellen in twee wegen waarlangs frailty tot depressie kan leiden. De eerste weg gaat via vasculaire ziekte, leidend tot ischemie van de hersenen en vervolgens tot depressie. De tweede weg verloopt via het immuunsysteem, leidend tot depressie via systemische ontsteking. Natuurlijk ook een interactie mogelijk tussen vasculaire ziekten en ontstekingsprocessen.
! ! Vasculaire ziekten
Ontstekingsprocessen
! 103
concept 19-01-2010
Ischemie hersenen
Systemische ontstekingsactiviteit immuunsysteem
!
Depressie
Figuur 1: schematische weergave van wegen tot depressie naar Katz (2004).
!
Gezien het feit dat stoornissen van de motoriek als een belangrijke
indicator voor frailty gezien worden, is het interessant dat hardlopen of in elk geval elke dag een half uur stevig doorlopen bij depressie een bewezen effectieve behandeling is (Bosscher, 1993).
! 5.2.4. Epigenetica Een laatste vorm van adaptatie aan externe omstandigheden is epigenetica. Het genoom kan zich tot verschillende fenotypen ontwikkelen, vormt zich, afhankelijk van de omstandigheden. De kans dat kinderen van een schizofrene moeder ook deze ziekte krijgen is 10%. Plaatsing in een kwalitatief goed adoptiegezin doet echter de kans op het ontstaan van schizofrenie voor het kind dalen naar 1% en dit is de kans die geldt binnen de algemene bevolking) (Alanen et al, 1963). Deze studie lijkt een voorbeeld te zijn van hoe gunstige ontwikkelingsomstandigheden tot een gunstiger fenotype kunnen leiden. Epigenetische veranderingen, bijvoorbeeld het uitschakelen van een gen door methylering of ‘chromatic remoddeling’ waar het DNA anders wordt gevouwen, leiden niet direct tot mutatie van het genetisch materiaal. Toch kunnen epigenetisch ontstane veranderingen bij dieren als fenotype over vele generaties stabiel voortbestaan. Hormonale veranderingen in samenhang met omgevingsstress of afwijkende hormonale activiteit vroeg in het leven, kan de respons van genen die door deze hormonen worden gereguleerd, later in dit leven veranderen. Dat kan gelden voor de betreffende hormonen, maar ook voor andere hormonen. Op die
104
concept 19-01-2010
wijze kan een grotere gevoeligheid voor de effecten van bijvoorbeeld cortisol verhoging ontstaan.
Hand in hand met de adaptatie door epigenetica gaat het begrip
plasticiteit. Plasticiteit maakt adaptatie in verschillende ontwikkelingsstappen gemakkelijker. Bij de overerving van verworven gedragskenmerken kunnen de twee ouders via het mechanisme ‘imprinting’ voor nog weer andere variaties zorgen. Een ‘ingeprent’ gen van één der beide ouders kan er toe leiden dat de totale methylering die normaal is bij de bevruchting, gedeeltelijk wordt opgeheven, waardoor eigenschappen van één van de ouders de overhand kunnen krijgen (Crews & McLachlan, 2006). De combinatie van genen die wel of niet geactiveerd zijn bepaalt bijvoorbeeld of er sprake is van het Prader- Willi syndroom of het syndroom van Angelman, beide berustend op een defect van chromosoom 15. In het eerste geval is er een vaderlijk en in het tweede geval een moederlijk gendefect (Bos, 2008).
Genetische activiteit levert een belangrijke aansturing van de
ontwikkelingsstappen van conceptie tot de volwassenheid, dus in de ontwikkeling van het fenotype. Tussen genetische invloeden en gedrag is niet direct een causaal verband is. Daarom moeten verschillende stappen gezet worden om van genetica naar een verklaring voor gedrag te komen. Johnston & Edwards (2002) spreken in dit verband van een ontwikkelingssysteemtheorie. Zij spreken over een complex netwerk van interacties tussen moleculaire, cellulaire, fysiologische, gedragsmatige en omgevingsinvloeden.
!
BEHAVIOR
! !
DEVELOPMENTAL INTERACTIONS
! Patterned 105
Protein
concept 19-01-2010
Neural Activity
Synthesis
SENSORY
GENETIC
! STIMULATION
PHYSICAL
ACTIVITY INFLUENCES
! ! Figuur 2: het model van gedragsontwikkeling. Het directe gevolg van het stimuleren van de zintuigen is op de patronen van neuronale activiteit. Omgekeerd beïnvloeden functies als attentie, oriëntatie de wijze van verwerking van de stimuli. Het directe gevolg van genetische activiteit is eiwitsynthese. Ook hier kan de eiwitvorming weer terugwerken op de genen. Overgenomen uit Johnston & Edwards (2002).
Genetische activiteit uit zich via moleculaire processen zowel binnen de
kernen van neurale cellen als van andere weefsels. Alleen op moleculair niveau hebben genen een direct effect. Deze effecten worden vervolgens doorgegeven aan verschillende ‘hogere’ organisatieniveaus. Omgekeerd beïnvloeden ervaringen het gedrag via allereerst het activeren van ‘Immediate Early Genes’. Deze genen spelen een rol bij het kindling effect, waarbij door het produceren van transcriptiefactoren en cytokinen de gen-expressie wordt veranderd.
! ! !
Behavior
! Sensory
Patterned
stimulation
neural activity
!
106
Neural
concept 19-01-2010
Non-neural
connectivity
structures
! Individual nerve cell neural
activity
Neural
Non-
growth
growth
!
Cell membrane
Extracell.
biochemistry
!
Intracellular
biochemistry
!
Protein
Synthesis
Physical
influences
!
Genetic
activity
Figuur 3: model van de factoren en hun interacties die bijdragen aan de ontwikkeling van het gedrag. Niet onderbroken lijnen geven causale relaties aan. Onderbroken lijnen geven aan dat de activiteit van de individuele zenuwcel opgenomen is in het algemene patroon van het zenuwstelsel; er is geen sprake van een causale relatie. Er is geen directe relatie tussen genetische activiteit en gedrag. Alle genetische effecten voltrekken zich via de celmembraan en daaropvolgende interacties tussen cellen en neurale netwerken (overgenomen uit Johnston & Edwards, 2002). 107
concept 19-01-2010
!
Bij psychiatrische ziekten kan dit model inzichtelijk maken wat de
impact is van interferentie vroeg in de ontwikkeling op het vermogen als volwassene te reageren op interne en externe stimuli. Interferentie leidt tot het moeilijker opvangen van stres later in het leven. Via de ‘immediate early genes’ biedt dit model ook een verklaring voor het kindling mechanisme,waarbij steeds geringere ‘aanleidingen’ tot depressie kunnen leiden. Dit model maakt duidelijk op welke wijze het brein aan plasticiteit kan inboeten.
Tot slot spelen zijn er verschillen tussen mannen en vrouwen bij het
voorkomen van ziekten, waarin hormonen een rol spelen. Een aantal psychiatrische ziekten treedt op na de puberteit, wat kan wijzen op een gewijzigde hormoonmodulatie. Zo hebben vrouwen een tweevoudig verhoogd risico op een majeure depressie. Mogelijk valt een zekere hormonale bescherming dan weg.
De voorbeelden van de systeemdynamiek binnen de hierboven
genoemde niveaus geven mogelijke uitgangspunten bij het beantwoorden van de vraag welk niveau een overheersende rol speelt bij het veroorzaken van verschijnselen van een stemmingsstoornis. Dit zou vervolgens een indicatie kunnen geven wat voor soort therapie op dat niveau zou kunnen aansluiten. Zo kan bijvoorbeeld bij het constateren van allostatic load gedacht worden aan de wijze waarop de patiënt met stress omgaat. Dat kan resulteren in het adviseren van een meditatieve techniek of leiden tot het voorschrijven van een SSRI om het angst- en spanningsniveau te reduceren. Geen van de voorbeelden geeft een oorzakelijk antwoord op de vraag waarom er nu een stemmingsstoornis ontstaat. De gegeven voorbeelden zijn immers niet specifiek voor het ontstaan van een depressie. Maar ze geven wel een houvast hoe diagnostisch in groepen van oorzaken gedacht kan worden, die leiden tot een mogelijk efficiënter gebruik van behandelmogelijkheden.
! 108
concept 19-01-2010
5.3. Zelfregulatie in de tijd
! 5.3.1. Het ontwikkelingsmodel van depressie Het falen van de sturing van de integratieve vermogens van het eerste niveau, dat gestuurd wordt door heterostase, is van alle oorzaken de belangrijkste bijdrage aan het ontstaan van depressie. De omstandigheden waarin zich verlies van zelfsturing voordoen, zijn overigens geenszins specifiek voor depressie alleen, maar gelden ook voor andere psychiatrische stoornissen als angststoornissen, waaronder posttraumatische stressstoornis, en lichamelijke ziekten. Wanneer een kind een depressieve moeder heeft, is de kans zelf later als volwassene een depressie te krijgen tussen de 15-40%, wat hoger is dan de 10% die grofweg op basis van genetische aanleg alleen verwacht kan worden. Tevens ontwikkelt dit kind vaker een vermijdende gehechtheidstijl, wat ook weer de kans op depressie vergroot (Boer, 2008). In het ontwikkelingsmodel voor depressie cumuleren verschillende risicofactoren in de loop van de tijd. In het vroege gezin zijn het ontbreken van warmte, het gevoel van ontbreken van controle over het directe gedrag, het meemaken van traumata en het verlies van een ouder belangrijke risicofactoren. Een recente review van grote prospectieve studies (minimaal honderd deelnemers) met een looptijd van minsten tien jaren door Weich et al (2009), liet soortgelijke resultaten zien. Misbruik in de jeugd voorspelde op latere leeftijd depressie en angststoornissen, waaronder PTSS (posttraumatische stress- stoornis). Het ontbreken van de moeder in de vroege jeugd bleek voorspellend voor suïcide pogingen in de adolescentie. Deze resultaten waren onafhankelijk van socio-economische factoren en mediërende factoren als gedragsproblemen van het kind en stressvolle omstandigheden binnen het gezin. Neuroticisme, gebrekkige zelfwaardering, vroege angst en gedragsstoornissen zijn risicofactoren voor het ontstaan van depressie in de vroege adolescentie. Voor het ontstaan van depressie in de late adolescentie zijn een laag opleidingsniveau, jeugdtraumata, gemis van sociale steun en middelenmisbruik voorspellend. In de volwassenheid 109
concept 19-01-2010
voorspellen echtscheiding, een eerdere depressieve episode, huwelijksproblemen, sociaal belastende gebeurtenissen en gedragsstoornissen depressie. In de ouderdom zijn de belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van depressie frailty, rouw, slaapstoornissen, functionele beperkingen, lichamelijke ziekten, cognitieve stoornissen, verlies van sociale contacten en eerdere depressieve episodes (Lampe et al, 2008).
Op zich is er ook sprake van wederzijdse beïnvloeding van verschillende
risicofactoren. Zo is een hoog genetisch risico geassocieerd met neuroticisme, stoornissen in de context van het gezin, seksueel misbruik en verlies van een ouder (Kendler et al, 2002 en 2006). Via statistische analyse komen deze auteurs tot drie verschillende paden die leiden tot depressie. Een ‘internalizing pathway’ waarbij neuroticisme en vroege angststoornissen bepalend zijn en een ‘externalizing pathway’, waarbij gedragsstoornissen en substantiemisbruik op de voorgrond staan. De derde groep, de ‘adversity pathway’ is de grootste: verstoorde gezinssituaties, seksueel misbruik als kind, verlies van een ouder, lage opleiding, life time traumata, gemis aan sociale steun, scheiding van de partner en life events in het jaar voor het uitbreken van de majeure depressie. Uiteraard zijn ook combinaties van deze paden mogelijk. De auteurs concluderen dat depressie een ‘final common pathway’ is van uiteenlopende ontwikkelingstrajecten. Naast levensomstandigheden speelt de neurobiologie (temperament, kinderlijke angsten) een belangrijke rol. Zij wijzen op het belang van kennis van de individuele levensloop bij behandelaren om de veelheid aan meebepalende factoren op te merken.
5.3.2. Therapeutisch slot Laten we terugkeren naar het wondgenezingsproces dat als model dient voor de systemische zelfregulatie binnen herstelprocessen of resilience. Het valt op dat in dit model ook sprake is van vier in de tijd zich ontwikkelende verschillende stadia: trombusvorming fase, inflammatiefase, proliferatiefase en maturatiefase. Elk van deze fasen wordt gestuurd door zelfregulatieve 110
concept 19-01-2010
processen, die elkaar op vaste wijze in de tijd opvolgen. Zelfregulatie wordt omschreven als “het coördineren en integreren van de verschillende fasen van het geneesproces en het vermogen tussen deze verschillende fasen te kunnen sturen door middel van metamorfosen van bewustzijnsprocessen in metabole activiteit en omgekeerd” (van der Bie et al, 2008). Meestal verloopt de zelfregulatie goed wat we associëren met gezondheid en met weerstand tegen ziekte. Hoe deze regulatie gestuurd wordt is complex en tot op heden onvoldoende duidelijk. De term zelfregulatie is dan ook niet meer dan een metafoor, die echter wel duidelijk maakt dat er sprake van een complexe ‘systeemsturing’ moet zijn.
Zelfregulatie neemt in het doorlopen van de verschillende niveaus
steeds andere kenmerken aan. De vier fasen van het wondgenezingsproces hebben ieder hun eigen opgave binnen het totaal. Pas als de ene fase goed doorlopen is, kan een volgende beginnen. Zo is bijvoorbeeld de eerste fase, de integratieve of trombusvormingsfase, gekenmerkt door de tendens om het organisme af te schermen tegen de buitenwereld. Daarbij speelt het evenwicht tussen bloedstolling en bloedingneiging een essentiële rol. Een verstoorde zelfregulatie leidt in het wondgenezingsproces op elk van de vier niveaus tot een van twee typen ziekte: teveel verharding of teveel oplossing. Deze polariteit is in de onderstaande tabel uitgewerkt voor stemmingsstoornissen. Depressieve stoornissen zijn gelieerd aan te sterke ‘verharding’ en maniforme stoornissen aan een te sterke oplossende tendens.
!
!
!
Tabel 8: overzicht van verhardende (depressieve) en oplossende (maniforme) tendensen naar Whybrow (1998).
‘Oplossen’
‘Verharden’ 111
concept 19-01-2010
manie
hypomanie
normaal
mineure depressie
majeure depressie
Bipolaire I stoornis Bipolaire II stoornis Unipolaire manie Unipolaire depressie Hypomanie Dysthymie Cyclothymie Temperament
! Uit deze indeling in teveel ‘verharding’ of teveel ‘oplossing’ is kunnen elementaire therapeutische benaderingen afgeleid worden. Bij depressieve stoornissen is het streven gericht op ‘in beweging brengen’, ‘ licht toevoegen’, ‘verwarmen’ van datgene wat ‘verhard’ is geraakt. Het doorbreken van automatische negatieve gedachten kan een voorbeeld zijn van ‘in beweging brengen’. Lichttherapie is een beproefde behandeling bij een seizoensgerelateerde depressie. Het wekken van enthousiasme en interesse kan een taak voor creatieve therapie zijn. Omgekeerd is bij maniforme ontregelingen het streven er op gericht ‘structuur toe te voegen’, ‘een teveel aan activiteit te dempen’. Het is een belangrijke opgave voor verpleegkundigen te sterk grensoverschrijdende activiteiten van de manische patiënt terug te helpen brengen tot meer sociaal gedrag. Medicamenteus worden dempende middelen succesvol gehanteerd om een teveel aan onrust en slaapproblemen hanteerbaar te maken. Indien beide kanten tegelijk een rol spelen, is ‘evenwicht versterken’ een logisch motto. In tabel 8 is er steeds sprake van een verstoord evenwicht, wat zich afspeelt tussen de regulatie
112
concept 19-01-2010
van emotie en geheugen enerzijds en de vitale functies anderzijds (Whybrow 1998).
! ! ! ! ! ! Literatuur hoofdstuk 5
! Alanen, Y.O., Rekola, J., Stewen, A., et al.. Mental disorders in the siblings of schizophrenic patients. Acta Psychiatrica Scandinavica, 1963,38 (169), 167-175.
! Antonovsky, A. Health, stress and coping. San Francisco, Jossey Bass, 1979.
! Antonovsky, A. Salutogenese. Zur Entmystifizierung der Gesundheit. Tübingen, Dgvt Verlag, 1997.
! von Bertalanffy. General System theory: Foundations, Development, Applications. New York. George Braziller, 1968.
! van der Bie, G, Scheffers, T, & van Tellingen, C. The healing process. Organ of repair. Driebergen, Louis Bolk Instituut,2008.
! Boer, F. In: Handboek depressieve stoornissen. Huyser, J, Schene, A.H., Sabbe, B., et al (Eds). Ontwikkelingsaspecten van depressie. Utrecht, de Tijdstroom, 145-157,2008.
! 113
concept 19-01-2010
Bosscher, R. Running and mixed physical exercises with depressed psychiatric patients. International Journal of Sport Psychology, 24, 170-184, 1993.
! Brown, M., Sinacore, D.R., Binder, E.E., et al. Physical and performance measures for the identification of mild- to- moderate frailty. Journal of Gerontology A Biological Sciences, medical Sciences, 55, 698-704, 2000.
! Bos, A. Hoe de stof de geest kreeg. De evolutie van het ik. Zeist, Christofoor, 2008.
! Crews, D., McLachlan, J.A. Epigenetics, evolution, endocrine disruption, health and disease. Endocrinology 147(6), Supplement, 4-10, 2006.
Damasio, A. De vergissing van Descartes. Gevoel, verstand en het menselijk brein. Amsterdam, Uitgeverij Wereldbibliotheek, 1995.
! Ferrucci, L. http://www.grc.nia.nih.gov/ branches/irp/lferrucci.htm, 2009.
! Fried, L.P., Xue, Q.-L., Cappola. A.R. et al. Nonlinear multisystem physiological dysregulation associated with frailty in older women: implications for etiology and treatment. Journal of Gerontology: Medical Sciences, 1-9, 2009.
! Franke, A. Zum Stand der konzeptionellen und empirischen Entwicklung des Salutogenesekonzepts. In: Antonovsky, A. (1997). Salutogenese. Zur Entmystifizierung der Gesundheit. Tübingen, Dgvt Verlag.
! Fredrickson, B.L., Tugade, M.M., Waugh, C.E., et al. A prospective study of resilience and emotions following the terrorist attacks on the United States
114
concept 19-01-2010
on September 11th. 2002. Journal of Personality and Social Psychology, 84(2), 365-376, 2003.
! De Jonge, P., Ormel, J., Slaets, JPJ., et al. Depressive symptoms in elderly patients predict poor adjustment after somatic events. American Journal of Geriatric Psychiatry,12, 57-64, 2004.
! Johnston, T.D., & Edwards, L. Genes, interactions, and the development of behavior. Psychological Review, 109 (1), 26-34, 2002.
! Katz, I. Depression and frailty. American Journal of Psychiatry, 12 (1), 1-5, 2004.
! Kendler, K.S., Gardner, C.O., & Prescott, C.A. Toward a comprehensive developmental model for major depression in women. American Journal of Psychiatry, 159 (7), 1133-1145, 2002.
! Kendler, K.S., Gardner, C.O., & Prescott, C.A. Toward a comprehensive developmental model for major depression in men. American Journal of Psychiatry, 163 (1), 115-124, 2006.
! Lampe, I.K., Kok, R.M., van der Mast, R.C. et al. In: Handboek depressieve stoornissen. Huyser, J, Schene, A.H., Sabbe, B., et al (Eds). Ontwikkelingsaspecten van depressie. Utrecht, de Tijdstroom, 259-273, 2008.
! McEwen, B.S. Allostasis and allostatic load: implications for neuropsychopharmacology. Neuropsychopharmacology, 22 (2), 108-124, 2000.
! 115
concept 19-01-2010
McEwen, B.S. Protective and damaging effects of stress mediators. New England Journal of Medicine, 338 (3), 171-179, 1998.
! McHugh, P.R. Striving for coherence. Journal of the American Medical Association, Vol. 293, 2526-2528, 2009.
! Pennebaker, J.W., & Seagal, J.D. Forming a story: the health benefits of narrative. Journal of Clinical Psychology, 55, 1243-1254, 1999.
! Servan- Schreiber, D. Uw brein als medicijn. Zelf stress, angst en depressie overwinnen. Utrecht/Antwerpen, Kosmos- Z7K Uitgevers B.V., 2005.
! Weich, S., Patterson, J., Shaw, R., et al. Family relationships in childhood and common psychiatric disorders in later life: systematic review of prospective studies. British Journal of Psychiatry, 194, 392-398, 2009.
! Whybrow, P.C. Een gevoel apart. Amsterdam, Uitgeverij Wereldbibliotheek, 1998.
! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 116
concept 19-01-2010
! ! ! ! ! ! ! ! ! Hoofdstuk 6
! 6.1. Diagnose en therapie Laten we eens samenvatten wat de tocht door de verschillende niveaus ons leert. In hoofdstuk 1 werd het werkmodel uitgewerkt. Belangrijk van dit werkmodel is dat tegenover elk niveau van oorzaak van depressie er op dat niveau ook herstelprocessen werkzaam zijn. Hoe deze aangestuurd worden is niet duidelijk: om die reden werd teruggegrepen op de metafoor ‘Organ of repair’. Het onderscheiden van niveau van oorzaak kan van belang zijn voor de keuze van een passende behandeling.
! Zelfregulatieve processen
Risicofactoren
! I Ervaringen: sociaal-culturele context
! I-II Integratieve processen
!
117
II Leefstijl; gedrag
concept 19-01-2010
! II-III Interactieve processen
!
III Temperament
! III-IV Interne metabole processen
!
IV Hersenziekte
! IV-I Gen- omgeving interactie
! ! Figuur 1: de interactie tussen de syndromale oorzakelijke indeling van psychopathologie van McHugh (2009) en de herstelprocessen volgens de fenomenologische methode (Van der Bie et al, 2008).
! In figuur 1 is het werkmodel van hoofdstuk 1 in essentie weergegeven. Elk niveau van risicogebied is ingebed tussen twee niveaus van herstelactiviteit. De diagnose wordt in eerste instantie op het niveau van het syndroom gesteld. Daarbij kunnen meer dan 1 niveau betrokken zijn. Deze eerste ordening komt overeen met de manier van diagnosticeren binnen de systematiek van de DSM-classificatie. De biografie (niveau I) en een nauwkeurige verkenning van wijze van psychologische factoren en leefstijl bijzonderheden (niveau II) individualiseren de eerste diagnose. Er kan een veronderstelling worden gemaakt op welk niveau de eerste problemen zich 118
concept 19-01-2010
zijn gaan voordoen. Daaruit vloeit ook voort of er sprake is van een ‘psychosomatische’ of ‘somatopsychische’ ontwikkelingslijn van de symptomatologie. De anamnese geeft ook inzicht in de wijze waarop deze problemen zich in de loop van de tijd zijn gaan ontwikkelen en welke systeemniveaus mede betrokken zijn geraakt. In deze tweede laag van diagnostiek hoort ook een inventarisatie van verhardende/vertragende dynamiek of omgekeerd een oplossende/versnellende ontwikkeling. Deze dynamiek geeft inzicht in de mate waarin weinig of juist ruim beschikt wordt over herstellende capaciteiten. De mate van ernst van de depressie bepaalt, naast de duur er van, op welk niveau het eerst met de behandeling moet worden begonnen. Ernstige depressies vragen in eerste instantie om een ‘dwingende‘ aanpak, om veiligheid en globale verbetering tot stand te brengen. Bij het behandelen van niveau I en II kan een groter beroep gedaan worden op de eigen inzet van de patiënt, die op basis van een passende aanpak, kan leren hoe eigen resilience te versterken.
Voor de integratieve processen (niveau I-II) wordt gebruik gemaakt van
de hoogste cerebrale netwerken, die in de loop van de het leven zijn ontstaan. Zo bezien zijn de integratieve processen een resultante van de sociaal-culturele ervaringen en het gedrag dat zich in samenhang met de ervaringen manifesteerde. Omgekeerd bepaalt de mate van integratieve mogelijkheden het evenwicht tussen de verwerking van de ervaringen en de antwoorden er op in de vorm van gedrag en leefstijl.
De interactionele processen (niveau II-III) manifesteren zich in het
gedrag en in uitscheidingsproducten van de HHB-as als cortisol, of interleukinen van het immuunsysteem. In deze interactionele processen drukt de communicatie zich uit tussen de lichaamsprocessen en de externe omgeving. Omgekeerd bepaalt de interactie tussen het gedrag en de aangeboren wijze van reageren de mate van activiteit van de interactionele processen.
119
concept 19-01-2010
De interne metabole processen (niveau III-IV) ‘bewaken’ het evenwicht
tussen het temperament (de aangeboren wijze van reageren van de biologische systemen zonder dat er sprake is van biochemische afwijkingen) en het gebied van de ‘hersenziekte’ waar zowel sprake is van (terugkerende) functionele stoornissen en van afwijkingen in de aan de functionele stoornissen ten grondslag liggende neurochemische processen in de hersenen en de determinanten er van (van der Stel, 2009).
In de gen-omgeving interactie (niveau IV-I) vindt een uitdrukking
plaats van de transcriptionele genetische netwerken in reactie op de ervaringen die opgedaan worden vanuit de sociaal-culturele context. Ook een enkelvoudige genetische afwijking wordt in het beloop mede bepaald door de invloed van opvoeding en omgeving!
Depressie als hersenziekte vraagt altijd om een versterking van de
interne metabole processen. Het gebruik van medicatie ligt dan voor de hand. Vaak is het echter zo dat er al een langere geschiedenis bestaat voor het uitbreken van een depressie. Eenzijdigheden van temperament of gedrag zijn vaak belangrijke medebepalende factoren voor de uitkomst van behandeling en de kans op recidief depressie. De behandeling van dergelijke risicofactoren vraagt een aanvullende behandeling. Depressie kan op het niveau van de interactionele processen ook veranderingen bewerkstelligen van de hart- en bloedvaten met kans op toename van morbiditeit en mortaliteit. Het leven onder stress kan omgekeerd op het niveau van de interne metabole processen bijvoorbeeld door veranderingen van de HHB-as gevolgen hebben voor het functioneren van het immuunsysteem. Vervolgens kan door het vrijkomen van chemokinen en hormonen weer depressie ontstaan. Samenvattend kan men stellen dat in het schema men psychosomatische oorzaken van depressie begrijpelijk kan maken en omgekeerd vanuit verstoring van de interne metabole processen somatopsychische oorzaken van depressie.
!
120
concept 19-01-2010
6.2. Systeembiologie en personalized medicine Van der Greef en Hankemeier (2009) onderscheiden een continuüm met betrekking tot homeostatische dynamiek met aan de ene kant resilience (gezondheidsbevordering) en aan de andere kant ziektemanagement met de focus op het symptoom. Zolang de homeostase nog werkzaam kan zijn door middel van zelfregulatieve processen te activeren, blijft men binnen het bereik van het gezonde. Vaak worden daar interventies toegepast, die te maken hebben met het versterken van de zelfregulatieve krachten, zoals stress reductie, veranderen van leefstijl, meditatieve oefeningen. Omgekeerd kan bij een acute stemmingsepisode of bij het zodanig chronisch worden dat er sprake is van een veranderd, allostatisch evenwicht, het nodig zijn om ‘dwingende‘ medicatie voor te schrijven. Nemen we Anna uit de inleiding. Zij heeft nu voor de 10e keer een depressieve episode, maar haar verhaal is tevens verdacht voor het ontwikkelen van een bipolaire stoornis. Zij heeft een ‘hersenziekte‘ ontwikkeld. De start van de interventie zal ongetwijfeld medicamenteus zijn. Het juist diagnosticeren en behandelen van haar stemmingsstoornis kan ook een betere prognose geven ten aanzien van een eventueel recidief hartinfarct. Die kans is immers vergroot bij het voortduren van de depressie! Met recht denken we terug aan Servan-Schreiber: het hart als centrum van ons emotionele brein. Kan Anna een centrum van warmte; liefde en veiligheid ontwikkelen? Wat kan een lichaamsgerichte therapie voor het ontbrekende contact met haar lijf? Wat te doen aan haar rookverslaving en aan een gezonde en regelmatige voeding? Hoe belangrijk is het opbouwen van een sociaal netwerk! En hoe kan Anna een antwoord vinden op de vele verlieservaringen in haar leven? Waarom heeft tot op heden geen enkele behandelaar met haar naar haar verliestraumata gekeken?
‘Gepersonaliseerde gezondheid’ kan volgens Van der Greef en
Hankemeier uitgaan van een biologische basis, waarbij vele ‘ biomarkers‘ als een vingerafdruk in kaart kunnen worden gebracht en het proces van verlies van homeostase en de verandering van zelforganisatie zo subtiel in kaart kan 121
concept 19-01-2010
worden gebracht. Zij zien overeenkomsten met al lang bestaande geneesmethoden als de Chinese geneeskunde of de Ayurveda op hun uitwerking bij een individuele patiënt. Zij vinden dat de westerse geneeskunde zich sterk heeft gemaakt op ‘ziektemanagement’. De geneesmiddelen die dat heeft opgeleverd zijn niet geïndividualiseerd. Met behulp van technieken als ‘metabolomics’, ‘proteonomics’ en ‘ transcriptomics’, systeembiologische diagnostische technieken, zou de diagnostiek verfijnd kunnen worden en onderzocht worden welke geneesmiddelen wel het meeste succes kunnen hebben bij een individuele patiënt. Uit hun onderzoek naar Chinese geneeswijzen kan geconcludeerd worden dat ook tot op heden ‘niet bewezen’ geneesmethoden met deze technieken onderzocht kunnen worden. Zo vond Wietmarschen (2009) op basis van onderzoek met moderne biomarkers dat de Chinese vormen van diagnostiek van reuma overeen kwam met een systeembiologische subtypering. Van der Greef en Hankemeier stellen dat “ het integreren van op systemen gebaseerde moleculaire fenotypering met voeding, psychologie en omgevingsaspecten tot een ‘totaalpakket’ voor de levenswijze een vereiste is voor een revolutie in de gezondheidszorg”. Overigens leidt hun werkwijze er ook toe dat bij de patiënt zelf geëvalueerd kan worden of de behandeling aanslaat in de gewenste richting.Totdat dergelijke ontwikkelingen in de dagelijkse praktijk geland zijn, zullen er zeker nog jaren verlopen, maar de richting van de ontwikkeling is duidelijk: een effectievere geneeskunde dient zich te richten op het individu. De behandeling van Anna zoals hierboven beschreven is complex. Het onderkennen van die complexiteit is een eerste stap in de goede richting. De tweede stap bestaat uit het stellen van een diagnose op de verschillende systeemniveaus, waarbij in het geval van Anna het vermoeden bestaat dat zij door een combinatie van ‘erfelijkheid‘ en trauma uiteindelijk een ‘hersenziekte’ heeft opgedaan nu er al zoveel tijd is verlopen sinds de eerste traumatisering en er zoveel hernieuwde depressies geweest zijn. Zoveel tijd dat de traumabehandeling, hoe oorzakelijk ook pas op de laatste plaats komt. 122
concept 19-01-2010
! 6.3 Integrale psychiatrie Iedere behandelaar voelt zich aangesproken als gesteld wordt dat depressie een integrale benadering vraagt. We hebben echter al eerder in hoofdstuk 1 gezien dat in het biopsychosociale model (Engel) het individu verdwenen is. Bovendien heeft dit model geen expliciete systeemvisie als achtergrond. Introduceert men het individu als kern van de behandeling, dan krijgt men onherroepelijk te maken met niet-conventionele systemen van geneeskunde. Deze systemen berusten niet (alleen) op dat fysieke of biologische factoren de basis vormen van ziekte, maar houden rekening met de rol van complexe niet-lineaire processen en het idee dat het bewustzijn in staat moet worden geacht niet-locale effecten te hebben op gezondheid en ziekte. De huidige wetenschappelijke modellen van het functioneren van de hersenen zijn niet in staat de rol van dat bewustzijn bij geneesprocessen te verklaren. Ook in de integrale geneeskunde is gezondheid en ziekte een uiting van complexe interacties tussen fysieke, biologische, psychologische en spirituele factoren, gerangschikt in multipele hiërarchische niveaus in tijd en ruimte (Bell et al., 2002, Reilly, 2001). De roep om niet-conventionele behandelingen is vergroot, doordat de conventionele antidepressiva beperkte effectiviteit hebben en de risico’s van deze middelen groter zijn dan de gewenste therapeutische effecten (Keitner, 2004). Aan de andere kant is het goed zich te realiseren dat er geen coherente integrerende theorie van de integratieve geneeskunde bestaat, evenmin is er één praktische klinische methode om gezamenlijke behandelmethoden te kunnen evalueren. Opvallend is dat bij reguliere antidepressiva op basis van een verondersteld werkingsmechanisme onderzoek gedaan wordt, alvorens een middel op de markt wordt toegelaten en door verzekeraars of overheden vergoed, terwijl bij complementaire behandelingen de situatie juist omgekeerd is. Er is al sprake van een klinische praktijk en pas in tweede instantie wordt er onderzoek gedaan naar de veiligheid en vergelijkende effectiviteit van een 123
concept 19-01-2010
bepaalde niet-conventionele geneesmethode. Een ander verschil is dat bij biomedisch onderzoek men er bij voorkeur vanuit gaat dat één middel alle symptomen te behandelt. Bij niet-conventionele methoden gaat het vaak om een systeem van behandelingen, waarbij de verschillende behandelingen elkaar ondersteunen (synergie), waardoor het geheel meer is dan de som der delen. Overigens zijn er ook allerlei reguliere behandelingen waarvoor practice-based onderzoek geschikter is dan een dubbel blinde randomized clinical trial (Føennebø et al, 2007). Bij onderzoek aan de hand van de individuele patiënt is een centrale methodologische plaats wegelegd voor het geschoolde fenomenologische oordeelsvermogen met betrekking tot patroonherkenning en patroontoepassing (zie verder: Baars, 2009). Zo leidde het lezen van de Companion over wondgenezing er bij mij toe dat de grote indeling daar opeens een plek kon geven aan ontsteking als veroorzaker van depressie. Het detail ‘viel’ opeens in een groter kader op zijn plek.
Omdat in de therapietabel achterin deze Companion ook
behandelmethoden voor depressie uit de integrale psychiatrie worden meegenomen, citeer ik uit het voortreffelijke boek van James Lake over integrale psychiatrie, de criteria waarop hij een indeling van kwantitatieve en kwalitatieve onderzoeken indeelt (Lake, blz.75, 2007). Niveau 1. Substantiële bewijskracht. De methode is in gebruik en effectief. De resultaten van systematische reviews zijn overtuigend of zijn zeer suggestief of er zijn drie of meer rigoureus opgezette dubbel blinde RCT’s Tevens is er steun bij een representatieve groep professionals die de betreffende wijze van behadnelen practiseren. Niveau 2. Voorlopige bewijskracht. De methode is in gebruik en waarschijnlijk effectief. De resultaten van systematische reviews zijn zeer suggestief, maar ofwel niet volledig sluitend, of er waren te weinig studies voor review, of drie of meer rigoureus opgezette dubbel blinde RCT’s geeft sterke aanwijzingen maar niet 124
concept 19-01-2010
volledig sluitend. Er is steun van een representatieve groep professionals voor de betreffende vorm van behandeling. Niveau 3. Voorlopig effectief. De methode wordt gebruikt en is wellicht effectief. Er zijn minder dan drie goed opgezette studies of drie of meer minder goed opgezette studies. De resultaten van onderzoek of case reports zijn beperkt en inconsistent en er zijn te weinig kwalitatief goede studies waarop een systematische review of meta-analyse kan worden uitgevoerd. De behandeling is in gebruik maar blijft controversieel. Wel zijn er voldoende professionals vertrouwd met de behandeling. Niveau 4. Weerlegd. Ondanks dat de behandeling in de praktijk gebruikt wordt, is er geen wetenschappelijke evidentie die het gebruik ondersteunt. Lake merkt op dat op deze wijze alle vormen van geneeswijze ingedeeld kunnen worden op bewijskracht. Hij wijst er op dat de dubbel blind uitgevoerde RCT de gouden standaard is in biomedische research. Daarentegen is de cohort studie de gouden standaard voor klinische oordelen.
! 6.4. Het samenvattende model voor diagnostiek en behandeling van depressie Dit schema vat al het voorafgaande samen en vormt het uitgangspunt voor het stellen van een individuelere diagnose en het opstellen van een aan het individu aangepast behandelplan. In de tabel zijn de vier verschillende niveaus gerangschikt. Onder de tabel zijn drie dimensies aangegeven, waarin de symptomatologie kan worden verfijnd. Tot slot zijn er drie verschillende ‘hersensystemen’ aangegeven, die de verschillende niveaus mede aansturen: het centrale brein, het emotionele brein en de ‘onbewuste’ hersenen, onder meer bestaand uit het immuunsysteem en andere hormonen. In de aanhang 125
concept 19-01-2010
volgt een indeling van mogelijke therapeutische interventies, gerangschikt naar niveau van werkzaamheid.
! ! Risicofactor
Systeemdynamiek
Resilience
Integrale psychiatrie
Reactie op negatieve gebeurtenissen
Integratief
Heterostase
Spiritueel of bioenergetisch
Schadelijke respons
Interactioneel
Allostase
Life style
Gevoeligheid voor angst, spanning, onrust
Metabool
Homeostase
Biochemisch
Hersenziekte
Genetisch
Epigenetica
Biomechanisch?
!! ! Psychosomatisch! ! ! ! Verharding! ! ! !
!
!
!
!
!
!
!
!
Somatopsychisch!
!
!
!
!
!!
!
!
Oplossing!
Zelfregulatie! ! ! Ziektemanagement!
!
!
!
! !
!
!
!
!
‘Onbewuste !
!
!
!
! !
! ! ! ‘Centraal brein‘!
! brein! ! ! ! !
!
!
!
‘Emotionele brein‘! !
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
! ! ! 126
concept 19-01-2010
!
!
! ! ! ! ! Literatuur hoofdstuk 6
Baars E. W. Methodologie voor de praktijk van en het onderzoek naar individu georiënteerde zorg. In: praktijkonderzoek in de antroposofische gezondheidszorg. (Baars, E.W., & Van der Bie, G.H., Eds.), 113-143, Hogeschool Leiden ,2009. Bell, I., Caspi, O., Schwartz, G., et al. Integrative medicine and systematic outcomes research: issues in the emergence of a new model for primary health care. Archives of Internal Medicine, 2002, 162. Fønnebø, V., Grimsgaard, S., Walach, H. et al. Researching complemetary and alternative treatments-the gatekeepres are not at home. BioMed Central Medical Research Methodology, 2007, 7:7. Keitner, G. Limits to the treatment of major depression. (Abstract no. 34). Paper presented at the annual meeting of the American Psychiatric Association, 2004, New York. Lake, J. Textbook of integrative mental health care. Thieme, New York, 2007. Reilly, D. Enhancinghuman healing. British Medical Journal, 2001, 322(20), 120-121.
Van der Greef, J., & Hankemeier, T. Systeembiologie als gids op weg naar gepersonaliseerde geneeskunde. In: Praktijkonderzoek in de Antroposofische
127
concept 19-01-2010
Gezondheidszorg. Baars, E.W., & Van der Bie, G.H. (eds.). Hogeschool Leiden, 2009 Wietmarschen, H., Yuan, K., Lu, C., et al. Systems biology guided by Chinese medicine reveals new markers for sub-typing rheumatoid arthritis patients. Journal of Clinical Reumatology, 15, 330-337, 2009.
! ! ! ! ! ! ! Module behandeling depressie
! ! ! !
128
concept 19-01-2010
