SEMMELWEIS EGYETEM DOKTORI ISKOLA ~ PATHOLOGIAI DOKTORI ISKOLA

SEMMELWEIS EGYETEM DOKTORI I SKOLA ~ P ATHOLOGIAI D OKTORI ISKOLA

Szív- érrendszeri elváltozások koszorúér-áthidaló mutétek után Ph.D. értekezés

Dr. Glasz Tibor

Budapest 2004. Sejt- , extracelluláris mátrix- , rostrendszer változások szív- és érrendszeri és egyes daganatos megbetegedésekben. Kísérletes és diagnosztikus pathomorphologiai vizsgálatok címu program Program- és témavezeto: Prof. Dr. Kádár Anna, az orvostudomány doktora

Kisfiaimnak

S ZÍV- ÉRRENDSZERI ELVÁLTO ZÁSOK KOSZORÚÉR - Á T H I D ALÓ MUTÉTEK UTÁN I. Haláloki vizsgálatok a mutét utáni korai szakban II. Chlamydia pneumoniae- fertozés koszorúér-áthidaló érszakaszokban

Dr. Glasz Tibor

Ph.D. ÉRTEKEZÉS* Témavezeto: Prof. Dr. Kádár Anna, az orvostudományok doktora

C ARDIOVASCULAR A LTERATIONS F OLLOWING C ORONARY ARTERY B YPASS G RAFTING P ROCEDURES 1. Studies on Causes of Early Postoperative Death 2. Infection by Chlamydia pneumoniae in Coronary Artery Bypass Grafts

Tibor Glasz M.D.

Ph.D. Thesis Consultant: Anna Kadar M.D., Ph.D., D.Sc.

BUDAPEST 2004

*Az értekezés alapjául szolgáló tanulmányok részletei a mellékletben találhatók.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS E szerény mu szerzojeként köszönettel emlékezem meg mindazokról, akik elkészítésében bármi módon a segítségemre voltak. Köszönöm legelsobben is az én Uramnak, ama nagy kéz Tulajdonosának, amelyrol hiszem, hogy e világon a legapróbb és legnagyobb dolgokat is egybefogja, hogy elomenetelemnek kedvezve számos, egyáltalán nem magától értetodo dolgot egyberendezett: adott indíttatást és hosszúturo akaratot az elmúlt számos dolgos évhez, adott érto elmét a munkához, szemet a látáshoz, egyáltalán: ép testet és le lket, amelyek a munka terhét elhordozhatták; papírt a nyomtatóba, áramot a számítógépbe, meg még mi minden mást, amit sorolhatnánk; és persze adott feladatokat, kérdéseket, kifürkészésükre tudományos módszereket, ezek kellékeit és – alább majd láthatjuk – válaszokat. Oneki köszönöm mindazon embereket is, akiknek személyükben is köszönetet mondok: Köszönöm Jellinek Harry professzor úrnak atyai szeretetét, amellyel a pathologiai pályán elindított és amelyen haladásomat hajlott kora ellenére a mai napig megtisztelo érdeklodéssel figyelemmel kíséri. Köszönöm Kádár Anna professzor asszonynak, hogy – ha lassan haladtam is – sosem szunt meg bíztatni, elorejutásomban figyelemmel kísérni, a nehézségeken akár egy-egy közös feladat lendületével túlsegíteni, munkámban javítani, ha foghíja volt. Köszönöm kitüntetoen kedves figyelmét. Köszönöm Schaff Zsuzsa professzor asszonynak, hogy az általa vezetett, egyre szépülo és korszerusödo intézetben dolgozhattam ezen a munkán. Köszönöm Hans-Jürgen Knieriem professzor úrnak, hogy személyemre szóló ösztöndíjával duisburgi intézetébe dolgozni meghívott, és ott összegyult értékes szívanyagát feldolgozás céljából rendelkezésemre bocsátotta. Ezen vizsgálatsorozat alkotja a jelen dolgozat egyik fontos részét. Köszönöm közleményeimben társszerzoimnek és minden kollégámnak, hogy velük vagy mellettük volt szerencsém dolgozni. Külön köszönet közülük mindazoknak, akik értékes tanácsaikkal segítették e dolgozat elkészültét. Köszönöm családomnak, hogy körülvettek, türelemmel kivárták, míg a munka végére jutok – szegények, volt-e más választásuk? –; köszönöm feleségemnek, hogy elturte és kipótolta, ha gyakran voltam távol, éjjelekig dolgoztam; szüleimnek, hogy nem szuntek meg hinni bennem. Köszönöm kisfiaimnak, hogy vannak és rajongva szeretnek, „sudár jegenyéim ok az én kertemben”. Budapesten, 2004 szeptember havában.

Glasz T: Ph.D. értekezés

Tartalom

TARTALOM

?? ÖSSZEFOGLALÓK Magyar nyelvu összefoglaló …………………………………………….… 11 Angol nyelvu összefoglaló (abstract) ……………………………………... 15 ELOSZÓ ……………………………………………………………………….

19

1. BEVEZETO ...…………………………………………………………….… 1.1. Az érelmeszesedés kialakulása ...…………………………………….… 1.1.1. Az érelmeszesedés kialakulásának tényezoi és sejtes elemei ..….….. 1.1.2. A plakk-képzodés folyamata .…………………………………….… 1.1.3. A gyulladás szerepe az érelmeszesedésben ...…………………….… 1.2. Az érelmeszesedés kórszövettana …..……………………………….… 1.2.1. Az érelmeszesedéses laesiok osztályozása …………………..….….. 1.2.2. Az érelmeszesedéses laesiok kórszövettani jellegzetességei …….… 1.3. Egyes kockázati tényezokrol …………………...…………………….… 1.4. A dolgozatban tárgyalt témákról ……………...…………………….…

20 20 20 22 23 23 23 24 30 31

2. HALÁLOKI VIZSGÁLATOK A MUTÉT UTÁNI KORAI SZAKBAN ….……….… 2.1. Bevezeto ………………………...…………………………………….… 2.2. Célkituzések ….………………...…………………………………….… 2.3. Anyag és módszer …………………...……………………………….… 2.3.1. A vizsgált betegcsoport ……………………….……………..….….. 2.3.2. A vizsgálati anyag és módszerek …………………………..…….… 2.4. Eredmények ……….………………...……………………………….… 2.4.1. Klinikai leletek ………….…………………….……………..….….. 2.4.2. Alaktani leletek ……………………………………………..…….… Koszorúérbetegség .……………………………………..…….… Áthidalások (revascularisatio) …………………………..…….… Szívizomzat ….…………………………………………..…….… Halálokok ………………………………………………..…….… 2.5. Megbeszélés ….…….………………...……………………………….… 2.6. Kapcsolódó vizsgálatsorozatok ……….………………...……………... 2.7. Néhány megjegyzés a halál okának a napi gyakorlatban történo megállapításával és a mutéttechnikai problémákkal kapcsolatban … 2.8. Következtetések ……….………….....……………………………….…

32 32 33 33 33 34 36 36 37 37 38 42 48 48 51

3. CHLAMYDIA PNEUMONIAE-FERTOZÉS KOSZORÚÉR -ÁTHIDALÓ ÉRSZAKASZOKBAN …………………………………………….….……….… 3.1. Bevezeto ………………………...…………………………………….… 3.1.1. A Chlamydiákról általában …………………………………..….….. 3.1.2. A C. pneumoniae morphologiája ………………………..……….… 3.1.3. A C. pneumoniae és az érelmeszesedés – serologiai megfigyelések . 3.1.4. A C. pneumoniae és az érelmeszesedés – pathomorphologiai megfigyelések …..……………………….....…………………….…

-9-

53 56

57 57 57 58 58 58


Tartalom

3.1.5. ’Vétlen szemlélo' vagy tettes? ……………...…………………….… 3.2. Célkituzések …………………….…………………………………….… 3.3. Anyag és módszer ………………………...………………………….… 3.3.1. A vizsgálatsorozat általános jellemzoi …..…………………..….….. 3.3.2. Anyaggyujtés ……………………………………………….…….… 3.3.3. Szövettani vizsgálatok (hagyományos és immunhisztokémiai eljárások) …………………………………………………………… 3.3.4. Az immunhisztokémiai reakciók megbízhatóságának ultrastruktúrális ellenorzése .…………….....…………………….… 3.3.5. Polymerase lánc reakció (PCR) .…………...…………………….… 3.3.6. Vérsavó- vizsgálatok ………………………...…………………….… 3.3.7. Statisztikai módszerek ……………………...…………………….… 3.4. Eredmények ………………….…………...………………………….… 3.4.1. Kórszövettani vizsgálatok ………………..…………………..….….. 3.4.2. Immunhisztokémia ………………………………………….…….… 3.4.3. Az immunhisztokémiai reakciók megbízhatóságának ultrastruktúrális ellenorzése ………………………………………… 3.4.4. PCR ………………………..…………….....…………………….… 3.4.5. Vérsavó- vizsgálatok …………...…………...…………………….… 3.4.6. Statisztikai számítások ……………………...…………………….… 3.5. Megbeszélés .………………….…………...………………………….… 3.6. Kapcsolódó vizsgálatsorozatok .…………...………………..……….… 3.7. Következtetések ………………….………..…...…………………….…

59 59 60 60 60

4. A SAJÁT EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA, GYAKORLATI HASZNA ...….… 4.1. Haláloki vizsgálatok a mutét utáni korai szakban ..……………….… 4.1.1. Eredmények ………….………...…………...…………………….… 4.1.2. Gyakorlati jelentoség ….…………………...…………………….… 4.2. Chlamydia pneumoniae-fertozés koszorúér-áthidaló érszakaszokban 4.2.1. Eredmények ………….………...…………...…………………….… 4.2.2. Gyakorlati jelentoség ….…………………...…………………….…

77 77 77 77 78 78 78

5. IRODALMI HIVATKOZÁSOK ………………………………….……....….…

79

6. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK ...………………………………………………..… 6.1. Az értekezés témakörében megjelent saját közlemények ………….… 6.1.1. Eredeti folyóirati közlemények ...…………...…………………….… 6.1.2. Könyvfejezet ….………………….………...…………………….… 6.1.3. Idézheto összefoglalók .………...…………...…………………….… 6.1.4. Eloadások …………………………………...…………………….… 6.2. Az értekezés témájához nem kapcsolódó saját közlemények ……..… 6.2.1. Eredeti folyóirati közlemények ...…………...…………………….… 6.2.2. Könyv ………….………………….………...…………………….… 6.2.3. Idézheto összefoglalók .………...…………...…………………….… 6.2.4. Eloadások …………………………………...…………………….…

87 87 87 88 88 88 89 89 90 90 90

- 10 -

61 62 64 65 65 66 66 68 69 69 70 70 70 73 75


Összefoglaló

SZÍV- ÉRRENDSZERI ELVÁLTOZÁSOK KOSZORÚÉR- ÁTHIDALÓ MUTÉTEK UTÁN I. Haláloki vizsgálatok a mutét utáni korai szakban II. Chlamydia pneumoniae- fertozés koszorúér-áthidaló érszakaszokban

ÖSSZEFOGLALÓ Célkituzések. A népegészségügyileg kiemelkedo fontosságú atherosclerosis egyik korszeru sebészi kezelésmódja a koszorúér-szukületek áthidalása. Vizsgálatsorozataink mindegyikében elsosorban arra kerestünk választ, hogy milyen makro- és mikroszkópos alaktani elváltozások lépnek fel a szív- és érrendszeren belül koszorúér-áthidaló szívmutéteket követoen, és hogy ezen elváltozások milyen kórtani-klinikai jelentoséggel bírnak. Észrevételeink próbakövéül párhuzamos, de a koszorúérmutéteket közvetlenül nem érinto vizsgálatokat is végeztünk, hogy lássuk, eredeti megfigyeléseink mennyire állnak helyt egyes kapcsolódó állapotokban, illetve betegségformákban (ezekre a dolgozat rövid összefoglalások keretében utal). Két fo területet vizsgáltunk. (1) Megvizsgáltuk a koszorúér-áthidaló mutéteket követo korai szak (0-30 nap) kórjelenségeit, és kliniko-pathologiai értékeléssel ezen periódus haláloki elemzését végeztük el. Látva az eddigi, hasonló vizsgálatok következetlen fogalomhasználatát, kidolgozatlan és nem egységes kritériumait, ezzel pedig összevethetoségük nehézségeit, célunk az volt, hogy – pótlandó a hiányosságokat – a haláloki értékelés egységes kritériumrendszerét készítsük el, és ezzel megteremtsük a jövobeni, hasonló vizsgálatok összehasonlíthatóságának alapjait. A megalkotott kritériumrendszert ellenorizendo, megkíséreltük azt két kapcsolódó szívmutétcsoporton (szívbillentyumutétek és összetett beavatkozások /egy ülésben végzett szívbillentyu- és áthidaló koszorúérmutétek/) is alkalmazni, hogy lássuk, ezeknél is segíti-e az értékelo munkát, és hogy az adódó eredmények vajon összeegyeztethetok-e az adott szívmutétfajta általános kórtani jellegzetességeivel? (2) Vizsgálataink második felében a koszorúér-áthidalásokat követo késoi elváltozásokra összpontosítottunk, legelsobben is arra, hogy ezek miféle kapcsolatban állnak az érrendszer mintegy másfél évtizede széles körben kutatott kórokozójával, a Chlamydia pneumoniae-val (C. pneumoniae). Célunk volt vizsgálni, hogy a koszorúér-áthidalások késoi elzáródása és az elzáródás dinamikája vajon összefüggésbe hozható-e az áthidaló érszakaszok C. pneumoniae-fertozodésével, illetve, hogy a fertozés alaktani jellegzetességeibol lehet-e további következetéseket levonni magára a kórfolyamatra vonatkozóan. Megfigyeléseinket és következtetéseinket ellenorizendo további különféle

- 11 -


Összefoglaló

visszérmintákon és fiatal felnottek koszorúerein hasonló vizsgálatsorozatokat végeztünk, és arra figyeltünk, hogy eredményeink között vannak-e olyanok, amelyek egybecsengenek és ezáltal általánosabb érvényük felvetheto. Anyag és módszer. (1) A nyitott szívmutéteket követo korai mutét utáni szak haláloki vizsgálatát a duisburgi (Németország) Bethesda Kórház Pathologiai Intézete és a Dusiburgi Szívcentrum közötti kooperáció keretében végeztük. A vizsgálatba bevont betegek száma a koszorúér-áthidalás csoportjában 32, a szívbillentyu-mutétes csoportban 9, az összetett beavatkozással mutöttek csoportjában 7 volt. Az elhunyt betegek kórboncolás után megorzött szívét részletes, hagyományos módszerekkel végzett makro- és mikroszkópos pathologiai vizsgálatnak vetettük alá, amelynek során a szív összes részletérol (koszorúerek és áthidalások különbözo szakaszai, szívizomterületek, saját és kicserélt billentyuk) pontos képet alkothattunk. Az így nyert alaktani összképet szívsebész részvételével vetettük egybe a klinikai kórlefolyás dokumentumaival és megállapítottuk a halál beálltának legvalószínubb – a pathologiai és a klinikai észleleteknek egyaránt megfelelo, azaz konszenzusos – mechanizmusát. (2) Az késoi elváltozásokat érinto vizsgálatsorozatunkban a fováros három szív- és érsebészeti klinikájával (Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Ér- és Szívsebészeti Klinika; Országos Gyógyintézeti Központ, Ér- és Szívsebészeti Klinika; Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet) közösen, korábbi koszorúér-áthidalás késoi elzáródása miatt ismételt mutétre kerülo 21 betegbol gyujtöttünk elzáródott, és ezért a beteg szív szá mára vérellátási szempontból már alkalmatlan áthidaló érszakaszokat, illetve az ismételt áthidalás számára praeparált, eredeti helyükrol származó vissz- és ütoérmintákat (ún. új graftokat: v. saphena magna, a. radialis, a. mammaria interna szakaszokat). A gyujtött érminták száma 62 volt (34 késoi elzáródást mutató és 28 új áthidaló ér), amelyeket hagyományos kórszövettani technikák mellett a kórokozó baktérium kimutatására immunhisztokémiailag és polymerase lánc reakció (PCR) segítségével is megvizsgáltunk. A betegekbol vérsavó vizsgálatokra vérmintákat gyujtöttünk. Hangsúlyt fektettünk a pontos immunhisztokémiai értékelésre, ezért az erek falát két compartmentre (intima- media vs. adventitia) bontva vizsgáltuk, és egy négyfokozatú skála (0-3 fokozat) segítségével külön-külön meghatároztuk az egyes erek egyes compartmentjeinek fertozöttségi fokát. Az immunhisztokémiai reakciók specifikusságát többfajta módszer (pozitív és negatív kontrollok), illetve a kórokozó közvetlen kimutatása végett az egyik érmintán elektronmikroszkópos vizsgálat segítségével ellenoriztük. A PCR-reakciók megbízhatóságát növelendo párhuzamosan két, független laboratoriumban, más és más módszert alkalmazva végeztük a kórokozó kimutatását. Kapcsolódó vizsgálatsorozatainkban hasonló módszerekkel egyrészt visszérmintákat

- 12 -


Összefoglaló

(51 alanyból 69 minta) vizsgáltunk (a) szívritmuszavarok miatt ritmusszabályozó (pacemaker) beültetésen átesett, (b) alszár-varicositas miatt visszérmutéten átesett és (c) különbözo (természetes vagy eroszakos) okokból hirtelen elhalt alanyokból, másrészt koszorúérmintákat (74 alanyból 222 minta) vizsgáltunk fiatal felnottekbol. Eredmények. (1) A mutét utáni korai halálokokat 4 csoportba lehetett sorolni, és az egyes mutétfajták (koszorúér-áthidalások; szívbillentyu- mutétek; összetett beavatkozások) tekintetében a megalkotott kritériumrendszer alkalmazásával sorrendben a következo haláloki gyakoriságok adódtak: (a) mutéti szövodmények: 14 (43%); 3 (33%); 4 (57%), (b) súlyos koszorúérbetegség: 13 (41%); 1 (11%); 1 (14%), (c) szívizomelégtelenség 4 (13%); 3 (33%); 1 (14%), (d) nem szíveredetu szövodmények 1 (3%); 2 (22%); 1 (14%). (2) Mind a 21, koszorúér-áthidalás késoi elzáródásában szenvedo betegünkben ki lehetett mutatni immunhisztokémiailag C. pneumoniae jelenlétét. Ez a vizsgált érminták, illetve az érfalcompartmentek tekintetében a következo megoszlást adta: késoi elzáródást mutató áthidalások (n=34) intima- mediájában 28 esetben (82%), adventitiájában 33 esetben (97%), míg új áthidaló erek (n=28) intima- mediájában 13 esetben (46%), adventitiájában 27 esetben (96%) tapasztaltunk legalább enyhe fokú fertozést. A C. pneumoniae összes érre (n=62) vonatkoztatott jelenléte 66%-os volt az intima- media (n=41) és 97%-os az adventitia (n=60) területén (p<0,05). Statisztikai számításaink szerint a kórokozó jelenléte szignifikánsan gyakoribb a késoi elzáródást mutató visszeres áthidalások intima- mediájában, mint az új visszeres áthidalásokéban, míg ugyanezen két ércsoport (késoi elzáródást mutató vs. új) adventitialis fertozés- gyakorisága között nincs statisztikailag számottevo különbség. További érdekes megfigyelés, hogy míg az intima- media fertozés súlyossága mind a késoi elzáródást mutató, mind az új áthidalások esetén változatos értékeket (0-3. fokozat) adott, addig az adventitiában – függetlenül attól, hogy az intima- mediaban volt-e fertozés vagy nem, illetve hogy ez a fertozés milyen súlyosságú volt – általában enyhe-közepes értéku (1-2. fokozat) fertozés jelenlétét lehetett igazolni. Az adventitialis fertozésre vonatkozó észleleteinket megerosítve láttuk a további visszérmintákat és a fiatal felnottek koszorúereit vizsgáló sorozatainkban is. Következtetések . (1) A nyitott szívmutéteket követo korai halálozás kliniko-pathologiai szemléletu feldolgozása a nemzetközi szakirodalomban feltunoen ritka, a fellelheto munkák nevezéktana zavaróan változatos és egymásnak nehezen megfeleltetheto, az alkalmazott kritériumoknak nincs általánosan elfogadott, kidolgozott rendszere, ami gyakorlatilag kizárja, hogy ezen munkák eredményeit – s ezen keresztül az egyes szívcentrumok teljesítményét –

- 13 -


Összefoglaló

össze lehessen vetni. Az általunk kidolgozott fogalom- és kritériumrendszer segítette saját vizsgálati anyagunk értékelését mind a koszorúér-áthidalások, mind a vizsgálatokba ellenorzésként bevont, kapcsolódó szívmutétek (szívbillentyumutétek és összetett beavatkozások) esetében. Az eredményül kapott halálozási mutatók megfeleltek az egyes mutétfajták, illetve az elvégzésüket szükségessé tevo betegségformák általános jellemzoinek. Azt, hogy a beteg szervezet számára komoly megterhelést jelento beavatkozásokról van szó, mutatta, hogy mindhárom mutétfajta esetében a mutéti szövodmények jelentették a vezeto halálokot. A gyakoriságban második halálok jól jellemezte a szívmutétet szükségessé tett alapbetegséget: ez az áthidaló mutétek esetében koszorúérbetegség, a szívbillentyumutétek esetén a billentyubetegség következtében már praeoperative megterhelt szívizomzat elégtelensége volt. Érdekes, hogy – bár a csekély esetszám miatt statisztikai értékelésre nem volt mód – tendenciájában az összetett beavatkozások csoportjában is jellegzetes eredmény adódott: a kettos beavatkozás okozta fokozott megterhelést mutatta a mutéti szövodményekhez kötheto halálozás kiugróan magas aránya, míg az szív alapállapotát (azaz az együtt jelentkezo koszorúér- és billentyubetegséget) tükrözo koszorúér-, illetve szívizomelégtelenség azonos arányú és egyformán másodlagos gyakoriságú elofordulást mutatott. Mindezek alapján kidolgozott értékelo rendszerünk a hasonló tanulmányok egységesítése felé tett elso lépésként szolgálhat. (2) A C. pneumoniae-fertozésnek az áthidaló erek késoi elzáródásaiban, az ismételt áthidalásra kiválasztott erekben, a különbözo testtájakról mintául vett visszerekben és a fiatal felnottek koszorúereiben egyaránt tapasztalt jellegzetességei, különösen az kórokozó adventitialis jelenlétének kifejezett gyakorisága, illetve az adventitialis fertozés fokának monoton enyhe-közepes volta, felvetik annak lehetoségét, hogy az erek külso falrétegeiben egy ún. ’adventitialis háttérfertozés’ lappang, amelybol kiindulva fejlodik ki a belso falrétegek (intima- media) fertozése a mindenkori mikrokörnyezeti viszonyoknak megfeleloen, azaz – a korábbi elképzelésekkel szemben – az érfal plakk-képzo rétegei nem a fo lumen felol, hanem inkább a peripheria felol, az adventitialis nyirok- és kisereken keresztül fertozodnének. Tekintve, hogy ezek a jellegzetességek nem csak az áthidaló érszakaszokban, hanem egyéb – beteg és ép – érstruktúrákban, és a koszorúér-áthidalástól eltéro betegségformákban, illetve állapotokban is megfigyelhetok voltak, felvetodik annak lehetosége, hogy megfigyeléseink a koszorúér-áthidalások vonatkozásain túlmeno, általánosabb érpathologiai érvénnyel bírnak.

- 14 -


Abstract

CARDIOVASCULAR ALTERATIONS FOLLOWING CORONARY ARTERY BYPASS GRAFTING PROCEDURES 1. Studies on Causes of Early Postoperative Death 2. Infection by Chlamydia pneumoniae in Coronary Artery Bypass Grafts

ABSTRACT Objectives. Coronary artery bypass grafting (CABG) belongs to the stateof-the-art of the surgery of atherosclerosis, one of the most important diseases in the western world. In all our investigations, we primarily sought what kind of gross and micromorphologic cardiovascular alterations develop following CABG procedures, and whether these have any pathophysiologic and clinical relevances? For the control of our observations, we performed a set of parallel studies to see if our original results were also valid in related states (these are found as short references in this thesis). Two main fields were observed. (1) On the one hand, we examined entities of the early postoperative period (0-30 days after surgery) following CABG to give clinico-pathologic evaluation on causes of death during this period. In view of the inconsistent use of terms in previous related reports, the unelaborated criteria applied and thus, the lack of their comparability, in order to meet these shortages we decided to produce a clear-cut system of criteria for the evaluation of death causes, providing basis for the comparability of similar studies in the future. As a further trial of our system of criteria, we attempted its use with two related open heart surgery cohorts (valvular operations and combined interventions /valvular + CABG operations/) to see whether a better evaluation can be achieved, and whether the results so obtained correspond to the general pathophysiologic setting of the surgical intervention under scrutiny. (2) In the second part of our activities our attention was focused on chronic alterations following CABG, mainly on possible relations to the widely investigated infective agent of the vasculature, Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae). Our objective was to study if accelerated long-term occlusion of coronary artery bypass grafts is related to infection by C. pneumoniae, and if conclusions on the pathophysiology of the infective process can be drawn from morphologic findings. For the control of our observations and conclusions, similar investigations were performed on different venous structures from various patient groups and coronary artery samples from young adults. Special attention was paid whether any of these results mutually confirmed each other, so implying a more general importance of the alterations observed. Material and methods. (1) The evaluation study of early postoperative

- 15 -


Abstract

death was carried out in a collaboration between the Institute of Pathology, Bethesda Hospital and the Duisburg Heart Centre, Duisburg, Germany. The number of patients enrolled in this study was 32 following CABG, 9 following valvular operations and 7 following combined interventions. The hearts of deceased patients were conserved after routine postmortem investigations and were further submitted to a highly detailed gross and micromorphologic investigation to obtain a thorough view on all parts including various segments of coronary arteries and grafts, myocardial areas, native and prosthetic valves. The obtained morphologic picture was evaluated against the records of the clinical history with the help of a cardiosurgeon, and a consensus was met on what mechanism of death is most probable on the basis of correspondence both to the pathomorphologic and clinical findings. (2) In our investigations on chronic alterations, 21 patients candidate for redo CABG due to long-term graft failure were selected in collaboration with three cardiosurgical centres in Budapest, Hungary (Semmelweis University, Faculty of Medicine, Department of Cardiovascular Surgery; National Medical Center, Department of Cardiovascular Surgery; Gyorgy Gottsegen National Institute of Cardiology). Coronary artery bypass graft segments with long-term occlusions and consequently no hemodinamical relevance to the patient, as well as venous and arterial samples from their native positions prepared for redo grafting (so called ’new grafts’: segments of the saphenous vein, radial artery and internal mammary artery) were collected. The total number of collected vessel samples was 62 (34 occluded and 28 new grafts) that, besides conventional histotechniques, were also processed with immunohistochemical and polymerase chain reaction (PCR) methods for the specific detection of C. pneumoniae. Blood samples were also collected for serologic examinations. Special emphasis was laid on accurate immunohistochemical evaluation. To this end, mural layers of the vessel samples were divided into two compartments (intima-media vs. adventitia) and a four-scale system (grade 0-3) was applied to separately define the severity of infection in each compartment. Specificity of our immunohistochemical reactions was controlled in various ways: positive and negative controls were applied and additionally, on one vessel sample showing grade 3 infection immunohistochemically, electronmicroscopic examination was performed for the direct visualization of the bacterium. In order to enhance reliability of PCRdetection, vessel samples were processed parallel in two independent laboratories according to two different methods. In our control series a similar detection methodology was applied on venous structures (69 samples from 51 subjects) from (a) patients undergoing pacemaker implantation, (b) patients undergoing varicectomy for lower limb varicosity and (c) subjects dying of sudden deaths for

- 16 -


Abstract

various (natural and violent) reasons on the one hand, as well as on coronary artery samples from young adults (222 samples from 74 subjects) on the other. Results. (1) Early postoperative causes of death were devided into 4 groups, and the new system of criteria gave the following death cause prevalences according to surgical intervention types (CABG, valvular operations and combined interventions, respectively): (a) surgical complications: 14 (43%); 3 (33%); 4 (57%), (b) severe coronary artery disease: 13 (41%); 1 (11%); 1 (14%), (c) chronic heart failure 4 (13%); 3 (33%); 1 (14%), (d) non cardiac causes 1 (3%); 2 (22%); 1 (14%). (2) C. pneumoniae was detected immunhistochemically in all the 21 patients with chronic graft failure. With respect to graft samples and mural compartments, the following distribution was seen: occluded grafts (n=34) were at least mildly infected in the intima- media in 28 vessels (82%), in the adventitia in 33 vessels (97%), whereas new grafts (n=28) showed infection in the intimamedia in 13 vessels (46%), in the adventitia in 27 vessels (96%). Presence of C. pneumoniae in the total of 62 vessels sampled was 66% in the intima- media (n=41) and 97% in the adventitia (n=60) (p<0,05). Our statistical calculations demonstrated that chlamydial presence was significantly more frequent in the intima- media of venous grafts with long-term failure than in that of new venous grafts, while no statistically significant difference was demonstrable in the adventitia of these two vessel groups. Furthermore, severity of infection in the intima- media both of occluded and new grafts showed widely varying results (grade 0-3), while the adventitia – irrespective of the presence or absence and of the grade of infection in the intima- media – harboured a predominantly mild-tomoderate (grade 1-2) infection. Our observations on the adventitial infection were further confirmed by our findings in other venous structures and in coronary artery samples from young adults. Conclusions. (1) Clinico-pathologic evaluations of early postoperative mortality following open- heart sur gery are surprisingly rare in the literature, terms used by the few available studies widely vary and hardly correspond to each other, and no generally accepted system for the applied criteria is available, which practically excludes any comparison between these studies and the results of the reported heart centres. The system of terms and criteria elaborated by us has substantially contributed to our evaluative work on the cohorts of patients who died early after CABG, valvular operations and combined interventions. Mortality rates obtained as results corresponded well to the general pathophysiologic characteristics of the surgical intervention types and of the basic cardiac alterations leading to surgery. The fact that these open-heart operations caused

- 17 -


Abstract

serious burden to the patients was shown by surgical complications ranking first among death causes in all three intervention groups. The second most important causes of death indicated well the basic cardiac alterations leading to surgery: it was severe coronary artery disease in the CABG- group and chronic heart failure in the valvular operation group, the latter corresponding to an already preoperatively restricted pump capacity secondary to long-term valve dysfunction. It is interesting to note that the number of cases examined in the combined intervention group was too low to allow for statistical evaluations, yet there was a tendency of an exceptionally high rate of deaths due to surgical complications corresponding to the enhanced operative burden, followed by an equal mortality representation both of severe coronary artery disease and chronic heart failure corresponding to the doubled heart pathology (i.e. coexistence of both coronary artery and valvular disease). The evaluation system elaborated by us may be a first step towards the standardization of related future studies. (2) The characteristics of C. pneumoniae infection detected as well in chronic coronary bypass graft occlusions, as in new grafts, different venous structures from various anatomic sites and coronary samples from young adults – with special respect to the high adventitial frequency of the bacterium and to the monotonous mild-to-moderate grade of infection in the adventitia – imply the possibility of an ’adventitial baseline infection’ from which infection of the inner wall layers (intima- media) may develop according to actual microenvironmental conditions. This would mean that – contrary to former views – plaque-forming mural layers are not so much infected from the main lumen, but rather from the periphery through adventitial lymphatic and small vessels. The fact that these characteristics were detectable not only in coronary bypass grafts, but also in other vessel types and in various conditions suggests that our observations may have more general angiopathologic implications.

- 18 -


Eloszó

S ZÍV- ÉRRENDSZERI ELVÁLTO ZÁSOK KOSZORÚÉR - ÁTHIDALÓ MUTÉTEK UTÁN I. Haláloki vizsgálatok a mutét utáni korai szakban II. Chlamydia pneumoniae- fertozés koszorúér-áthidaló érszakaszokban – DOKTORI ÉRTEKEZÉS – ELOSZÓ A Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének hagyományait követve a jelen értekezés középpontjába a szív- érrendszer pathologiai elváltozásait állítottuk. Az Intézet amellett, hogy a hazai pathologia egyik központi intézménye, a budapesti ér- és szívsebészeti központokkal közvetlen kapcsolatokat ápol mind az idevágó kutatás, mind a rutin diagnosztika területén. Ez az Intézet volt a hazai központja az Egészségügyi Világszervezet (WHO) azon programjának is, amely a fiatal korosztályok érelmeszesedését vizsgálta. Mindez kiváló alapot biztosított az alább részletezendok kutatásához. Az értekezés anyagának egy része a duisburgi (Németország) Bethesda Kórház Pathologiai Intézetében töltött ösztöndíj keretében jött létre, egy további részét a II.sz. Pathologiai Intézet szervezésében, három budapesti ér- és szívsebészeti klinika (Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Ér- és Szívsebészeti Klinika; Országos Gyógyintézeti Központ, Ér- és Szívsebészeti Klinika; Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet) közremuködésével állítottuk össze. E munka minden fejezete tehát eros morphologiai háttérrel vizsgál olyan kérdéseket, amelyek klinikai jelentoséggel bírnak. Az értekezés nyelvezetében tudatosan igyekszik a korábbi, leginkább XIX. századi magyar orvosi szakirodalom hagyományaihoz visszanyúlni, amennyiben – szemben a manapság szokásos gyakorlattal – ahol csak lehet, magyar kifejezéseket használ, egy-egy esetben szóalkotási javaslattal él (pl. bypass graft – vendégér). A szövegalkotás ily módon példa szeretne lenni arra, hogy magyar szaknyelvünk gazdag, a részletekbe menoen kifejezokész, és esetenként már- már szinte elfeledett fordulataival szabatos szakmunka írható. Egyszersmind jele ez annak a felismert felelosségnek is, hogy szukebb szakterületünk jelenkori nyelvezetének muvelése másra át nem hárítható feladatunk, hisz szavaink élete az, hogy használjuk, halála pedig, ha mellozzük oket; rajtunk múlik tehát, hogy az utánunk jövoknek elhagyatott, giz- gaztól felvert udvart vagy gondozott kertet hagyunk-e örökül.

- 19 -


1. Bevezeto

1. B EVEZETO 1.1. AZ ÉRELMESZESEDÉS KIALAKULÁSA 1.1.1. Az érelmeszesedés kialakulásának tényezoi és sejtes elemei Az érelmeszesedés a nyugati államok teljes halálozási statisztikáiban 50%-os gyakorisággal szerepel [133, 140]. Magyarországon a helyzet hasonlóan komoly, hisz halálozási statisztikáink szerint kétszer többen halnak meg szívérrendszeri betegségekben, mint rosszindulatú daganatokban. Ezen belül különösen súlyos a magyar férfilakosság helyzete, akiket gyakrabban és súlyosabb formában érintenek a cardiovascularis elváltozások, és ugyancsak korábban halnak meg ilyen okokból [29, 31, 32, 101]. A fiatal korcsoportokban végzett kutatások alapján – amelyek kezdetei az 1950-es évekig, a koreai háborúban elesett fiatal amerikai katonák holttestein végzett elso ezirányú vizsgálatokig [33] nyúlnak vissza – ma már egyértelmu, hogy a betegség kialakulása fiatal korban, a klinikai tünetek megjelenését jóval megelozoen kezdodik [63, 77, 90, 139, 153]. Az sem kétséges, hogy az érelmeszesedés összetett kóroktana nem írható egyetlen oki tényezo számlájára, hanem ún. többtényezos betegséggel állunk szemben, amelynek kialakulásában környezeti, étkezési, áramlástani, genetikai, életmódbeli, egyéb hatásokkal kell számolni [102, 133, 140]. Virchow-tól [165] származtatják azt a – modern formájában Ross által [131, 133] megfogalmazott – elméletet (sérülésre adott válasz - response to injury), hogy az érelmeszesedést valamely káros behatás kiváltotta válaszreakció indítja el. Azóta mind emberi anyagon [69, 150, 151], mind kísérleti állatmodellek [17, 70, 75, 82, 83, 84, 97, 108, 109] ereiben az elváltozások számos jellegzetességét leírták. Sejtbiologiai, geometriai, mikroanatomiai, mechanikai-áramlástani, mikrokörnyezeti, stb. nézopontok tanulmányozásával próbáltak az érátalakulás, a plakk-képzodés és -stabilitás kérdéseire válaszolni [46, 49]. Ezek alapján jelen tudásunk szerint az érelmeszesedés az érfal stereotyp válaszreakciója számos kóroki tényezore [76]. Ez utóbbiak közt szerepelhetnek pl. a vér kémiai összetevoi, a beteg genetikai jellegzetességei, környezeti tényezok, stb. A véráramlástani tényezok dönto szerepet játszanak, ami már abból az egyszeru kórbonctani megfigyelésbol is következik, hogy az érfa egyes szakaszain gyakrabban és súlyosabb formában jelentkezik érelmeszesedés. Ilyen szakaszok jellegzetesen azok, ahol hosszan tartó, turbulens áramlási periódusok [87, 133, 175] alakulnak ki: (1) érelágazódások (pl. bifurcatio aortae), (2) oldalágak kezdeti szakaszai (pl. az arteria renalis eredése), (3) érkanyarulatok (pl. az arteria coronaria dextra kanyarulata a jobb kamra körül), (4) kiöblösödések (pl. sinus caroticus) vidékén. Színes Doppler-vizsgálatokkal kimutatták, hogy e szakaszokon a keringo részecskék tartózkodási ideje megnyúlik, azaz az érbelhártya (endothel) és az érfal az atherogen részecskék hatásának tovább vannak kitéve (1. ábra) [47]. Az ilyen atherogen tényezok, pl. a vérsavó zsírfehérjéi, az intimába kerülve és ott megrekedve specifikus sejtreakciókat indíthatnak el [145]. Az érbelhártya endothelsejtjei – amelyek szerepe jóval több annál, semhogy egyszeruen az érlumen és a falrétegek közti passzív, féligátereszto

- 20 -


1. Bevezeto

hártya elemei lennének – számos érfunctio tevékeny szabályozói és a plakkképzodés központi szereploi. Az endothelsejtek aktiválódását jelenleg úgy tekintjük, mint az atherogenesis irányába tett elso lépést. A plakk-képzodést tehát – korábbi elképzeléseinkkel szemben – nem e sejtréteg sérülése és lefoszlása indítja el, hanem az endothelsejtek helyi aktiválódása, érzékenységük és anyagcseréjük módosulása [47, Érelágazódások 133]. Így képesek zsíranyagcseré(ún. flow dividers): jük megváltoztatására, biologiailag magas nyíró nyomaték, aktív molekulák – pl. a simaizomturbulens áramlás sejtek muködését befolyásoló chemoattractansok, mitogenek, növekedési faktorok, nitrogén-oxid (NO); a leukocyták, vérlemezkék, falósejtek (macrophagok), T- lymphocyták vándorlását befolyásoló felszíni köto- (adhesios) molekulák, stb. – elválasztására, az antithromboticus folyamatok megváltoztatására [19, 47, 128]. Az endothel az LDL (low-density lipoprotein) oxidációjával a zsíranyagcsere résztvevojévé válik, az LDL ugyanis az érfal mélyebb rétegei felé vivo útján itt kerül 1. ábra. Véráramlástani viszonyok eloször olyan környezetbe, ahol érelágazódásnál oxidációja megtörténhet. Az oxidált LDL-termékek viszont közvetlenül károsítják az endothelsejteket, amelyek e sérülésre lobsejtek (monocyták, lymphocyták) fokozott vonzásával, kitapadásával válaszolnak [19, 154]. A sokféle sejtközötti, illetve molekuláris hatás és ellenhatás eredményeképp az intimában kialakuló simaizomsejt-, T- lymphocyta- és macrophagszaporulat, a sejten belüli és kívüli zsírfelhalmozódás jelzi a korai laesio kialakulását. A folyamatok további fontos sejtfajtája a simaizomsejt [115], amelyek két különbözo phenotypusban jelenhetnek meg: összehúzódó (contractilis) és rostképzo (synthetisáló) alakban [133, 151, 158]. Az összehúzódó alak myofilamentumokban gazdag. A rostképzo alak nagy mennyiségu durva felszínu endoplasmás reticulumot tartalmaz, és megfelelo stimulusra (platelet derived growth factor – PDGF; basic fibroblast growth factor – BFGF; transforming growth factor ß – TGFß hatására) osztódni kezd és sejtközötti matrix alkotókat – proteoglycanokat, glycoproteineket, bazálmembrán anyagot, I-es és III-as típusú collagént, elastint – termel, így járulva hozzá a plakk-képzodéshez [129, 130, 151, 159]. Ugyane stimulusok hatására – kóros jelenségként – a simaizomsejteken LDL-, illetve 'utcasepro' (scavanger) receptorok jelennek meg [50, 112], és megindul a rostképzo típusú simaizomsejtek zsírfelvétele és átalakulása habsejtekké. A falósejtek (macrophagok) (2. ábra) az érelmeszesedés gyakorlatilag

- 21 -


1. Bevezeto

valamennyi fázisában jelen vannak. 'Utcasepro' (scavanger) feladataik mellett a T- lymphocyták számára antigén prezentáló sejtként szolgálnak, illetve sok más sejt viselkedését befolyásoló anyagokat, faktorokat termelnek [130, 133]. Az érbelhártya sejtjeivel és a simaizomsejtekkel együtt a lipoproteinek (LDL) oxidációjának, s így a zsírok helyi anyagcseréjének központi elemei [17]. Az általuk képzett oxidált lipoproteinek chemotacticus hatás révén újabb és újabb monocyta elemek kitapadását és az érfalba vándorlását eredményezik, amely utóbbiak helyben macrophagokká érnek, és bekapcsolódnak a sejten kívüli zsíranyagok feldolgozásába. Szabad és észterifikált cholesterin felvételére képesek, s ezeket különbözo enzimek (pl. cholesterin-acyltransferáz) segítségével lebontják. Ennek 2. ábra. Falósejt pásztázó elektronmikroszkópos során belolük is habsejtek képen (Prof. Dr. Kerényi Tibor szívességébol válnak, amelyek tekintélyes Semmelweis Egyetem, II.sz. Pathologiai Intézet) mennyiségu zsírtömeg bekebelezésére képesek [10]. 1.1.2. A plakk-képzodés folyamata A történéseket folyamatukban tekintve [128] tehát az endothelsejteket érinto káros hatások olyan válaszreakciókat provokálnak, amelyek eredménye az endothelsejtekbol felszabaduló chemotacticus faktorok túlsúlya, következményes vérlemezke aggregáció [1, 19, 47]. A kitapadt vérlemezkék között fibrinogenbol fibrinszálcsák képzodnek és csapódnak ki. A sérült endothelbol, a kitapadt vérlemezkékbol részben a vérrögképzés irányába ható, részben növekedési faktorok (pl. PDGF), chemotacticus molekulák szabadulnak fel [19, 133]. Ezek a fokozottan áteresztové váló endothelsejteken [119] keresztül – pinocytoticus vesiculák, illetve a fellazult sejtközötti kapcsolatok közvetítésével – a subendothelialis térre, illetve a media simaizomsejtjeire hatva simaizomsejtszaporodást és -vándorlást váltanak ki, és ezzel a simaizomsejtek számának növekedéséhez vezetnek a subendothelialis térben [151]. Ezzel párhuzamosan, részint chemotacticus faktorok segítségével, részint nem pontosan ismert mechanizmusok útján a keringo vér lymphocytái, leukocytái, monocytái is kitapadnak az endothelsejtekhez, mozgásuk az endothelfelszínen történo tovagördülés révén lassul, és a megnyílt, kiszélesedett interendothelialis sejtkapcsolatokon keresztül bevándorolnak az intimába [47]. A monocyták itt macrophagokká alakulnak [10], és a simaizomsejtekkel együtt az intimaproliferatio részeivé válnak [19, 72]. Az intimába került simaizomsejtek phenotypus váltáson mennek át: összehúzódó (contractilis) phenotypusból rostképzo phenotypusúak lesznek, collagent, elastint és sejt közötti matrixot

- 22 -


1. Bevezeto

kezdenek termelni [133, 159, 169]. Végül a kialakuló ún. zsírmag ('lipid core') mérete, a beszüremlett sejtelemek összetétele, bontóenzim- termelo képessége dönti el, hogy a képzodött plakk stabil marad-e, vagy szövodmények kísérik, hogyan alakul az ér által ellátott terület, s ezen keresztül a beteg sorsa [23, 26]. 1.1.3. A gyulladás szerepe az érelmeszesedésben Az érelmeszesedés kialakulását illetoen már régebben felvetodött az a gondolat, hogy az érátalakulásokat gyulladásos-reparativ folyamatok is okozhatják vagy egyéb tényezokkel együtthatva súlyosbíthatják. Lusztig [99] felvetette az adventitia szerepét is az érfal gyulladásos folyamataiban. Tény, hogy a plakkok területén mindig található valamennyi gyulladásos sejtelem [21], ugyanakkor a különbözo érfalkárosító hatások következtében kialakuló meszesedéses érelváltozások stereotyp formái emlékeztetnek arra a stereotypiára, amivel a szervezet a legkülönfélébb eredetu szövetkárosodásokra egyformán hegszövetképzéssel válaszol [123]. Elgondolkodtató továbbá az is, hogy az érelmeszesedéses megbetegedések egy jelentos hányadában (egyes adatok szerint kb. 30-40%-ban) a hagyományos kockázati tényezok nem adnak kielégíto magyarázatot a betegség kialakulására [23]. Új kockázati tényezok keresése során felvetodött, hogy az érelmeszesedés vagy annak progressziója valamely kórokozó általi fertozés és az arra adott gyulladásos válaszreakció következménye lehetne [5, 22]. Ma már számos adat [177] utal arra, hogy vírusos (Coxsackie vírus [116], Herpes simplex vírus [6]), és/vagy bakteriális (Helicobacter pylori [104], illetve az újabban a legkiterjedtebben vizsgált intracellularis parazita, a Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) [51]) fertozések össze függhetnek az érelmeszesedéssel. Seroepidemiologiai tanulmányok [135, 136] több ízben kapcsolatot mutattak ki a szív- érrendszeri megbetegedések, a heveny szívizominfarctus és a C. pneumoniae-seropozitivitás között. A cytomegalovirus (CMV) fertozésnek a szívátültetéseket követoen kialakuló koszorúérbetegségben tulajdonítanak kóroktani szerepet, amiben nyilvánvalóan szerepet játszik a beteg tartós immunsupprimált állapota [103]. Egyes adatok arra utalnak, hogy a plakkgyulladás folyamatában szerepet játszik annak zsírtartalma is oly módon, hogy lipidhez kötött, immunmediált, sejt közvetítette gyulladásos válaszreakciót tart fenn [5, 64, 116]. A zsírcsökkento kezelésmódok jótékony hatásának tehát egyik lehetséges mechanizmusa, hogy ezen zsírhoz kötött gyulladásos válaszreakciót csökkentik, s ezzel hozzájárulnak a plakk stabilizálódásához, a váratlan keringési események megelozéséhez. 1.2. AZ ÉRELMESZESEDÉS KÓRSZÖVETTANA 1.2.1. Az érelmeszesedéses laesiok osztályozása Az American Heart Association (AHA) által javasolt beosztásban (1992) [149, 150, 151] az elváltozásokat az egyre súlyosbodó fokozatoknak megfeleloen I.-VI. típusba sorolták. Az I. és II. típusok az ún. 'korai', míg a IV.-VI. típusok a 'késoi elváltozások'. A III. típus a két fo csoport közti átmenetet képviseli 'átmeneti (intermediaer) elváltozások' néven. A két nagy csoport elkülönítését az indokolja, hogy a korai és a késoi laesiok mind morphologiai, mind kórélettani-

- 23 -


1. Bevezeto

klinikai jellegzetességeikben eltérnek egymástól. A korai elváltozások az élet elso két évtizedében alakulnak ki, az érstruktúra mélyreható átalakulását nem okozzák, és általában klinikailag némák. A késoi laesiok az érfal szerkezeti átalakulását és az ér alaki elváltozását, a media súlyos károsodását idézik elo, szövodményeik (plakk bevérzés, illetve -thrombosis) útján gyakran vezetnek klinikai tünetekhez. Az érbetegség bármely laesiofajta szintjén határozatlan idore megállapodhat, illetve valamely stimulus hatására bármikor egy következo súlyossági fokozatba mehet át [151]. 1.2.2. Az érelmeszesedéses laesiok kórszövettani jellegzetességei Az I. laesiotípus habos falósejtek (macrophagok) mikroszkópikus felszaporodását tartalmazza az intimában [43, 44]. Ezek szabad szemmel akár láthatatlanok is lehetnek, vagy az intimális felszín apró sárgás pontjaiként mutatkoznak csupán, s már néhány hónapos korban kialakulhatnak [153, 178]. Hasonló laesiokat állatmodellekben kis meg lehet figyelni [2, 98, 143, 152]. Kémiai analízissel kimutatható, hogy a falósejtek felgyülemlését atherogen lipoproteinek helyi akkumulációja elozi meg [98, 151]. A legtöbb, szabad szemmel zsíros csíknak (fatty streak) megfelelo elváltozás a II. típus ba tartozik. Jellegzetes, hogy a gyülekezo falósejtek (phagocyták) száma no, külön csoportokba, rétegekbe rendezodnek [153]. A falósejtek mellett a simaizomsejtekben is megjelennek a lipidek, s ezen felül kis mennyiségben sejten kívüli lipidcseppek is jelen lehetnek (3. ábra). A III. laesiotípus ('átmeneti', 'intermediaer', 'transitionális' elváltozás, 'praeatheroma') képviseli az átmenetet a késoi elváltozások csoportja felé. A fo finomszerkezeti jellegzetesség a sejten kívüli lipidtartalom további növekedése, lipidcseppekbol lipidtócsák képzodése a megvastagodott intima simaizomsejtrétegei között (4. ábra). A lipidtócsák átveszik a sejtközötti matrix proteoglycanjainak a helyét, és a simaizomsejtek széttolásával megbontják az érfal szerkezeti egységét. Az atheromára jellemzo tulajdonképpeni zsírmag (lipid core) azonban még nincs jelen. A laesio átmeneti jellege a zsíralkotók kémiai összetételében is jól tükrözodik. A késoi elváltozások gazdagabbak szabad cholesterinben, zsírsavakban, sphingomyelinben, lysolecithinben és trigliceridekben, mint a korai laesiok. Ezen felül, a II. laesiotípussal éppen ellentétesen, a késoi laesiok cholesterin-észterei több linolsavat, és kevesebb olajsavat tartalmaznak. A III. típusú elváltozások biokémiai elemzése [80, 144, 145] azt mutatja, hogy ezek zsírösszetevoik tekintetében is a korai és késoi elváltozások közötti átmenetet képviselik [151]. A IV. laesiotípus (atheroma – athere /görög/ = kása) kialakulását a III. laesiofajta különálló zsírtócsáinak egy közös, nagy, jól határolt, sejten kívüli zsírtömeggé (zsírmag – lipid core) történo összeolvadása jellemzi (5. ábra). A zsírmagot az érbelhártya (endothel) felé határoló kötoszövetes sáv az ún. rostos sapka (fibrous cap) (6. ábra). Az atheroma kezdetben nem okoz jelentos érszukületet, mivel a beteg érrészlet falának tágulása sokáig ellensúlyozza a kialakuló plakk térfoglalását, miáltal az ér külso körfogat- növekedése lép fel

- 24 -


1. Bevezeto

3. ábra. II. típusú érelváltozás: kezdodo zsírfelhalmozódás (HE, 100x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából)

4. ábra. III. típusú, ún. átmeneti érelváltozás: praeatheroma (Toluidinkék, 100x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából)

- 25 -


1. Bevezeto

5. ábra. IV. típusú érelváltozás: atheroma (HE, 100x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából)

6. ábra. IV. típusú érelváltozás: atheroma. Masszív zsírmagképzodés (HE, 40x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából)

- 26 -


1. Bevezeto

(7. ábra) [47, 48]. Valódi lumenszukület csak akkor következik be, amikor a plakk keresztmetszeti területe az eredeti érlumen keresztmetszetének mintegy 40%-át eléri. Ezen, idoben elhúzódó folyamatot valamely szövodmény felgyorsíthatja (pl. a rostos sapka berepedhet, ha elvékonyodik, vagy collagenrost-tartalma csökken, illetve macrophagok jelennek meg benne), s az atheroma azonnal és közvetlenül ún. szövodményes (VI. típusú) elváltozássá alakulhat, az ellátott terület következményes infarctusával. Az V. laesiotípus (kötoszövetes elváltozás) esetén a képet tömeges új kötoszövet képzodése uralja. Az V-a alcsoportban a kötoszövetbe csekély menynyiségu zsírmag ágyazódik, de a zsírmag és az érbelhártya közti rostos sapka a IV. laesioban látottnál jóval vastagabb, amiértis az egész elváltozást gyakran illetik a 'fibroGlagov /1987/ után [59] atheroma' névvel (8. ábra). Az V-a elváltozások egy 7. ábra. Az erek kompenzatorikus tágulata különleges formája az, amelyben több, szomszédos zsírmagot számos, szabálytalan lefutású, rostos sövény választ el egymástól (ún. többrétegu atheroma – multilayered atheroma). Az V-b alcsoportba a meszes elváltozásokat sorolják (9. ábra). Az V-c alcsoportban a képet egyedül a kötoszövet tömeges képzodése jellemzi. Az utóbbi plakkfajta a zsírmag felszívódásából, korábbi vérrög szervülésébol, vagy az érfal sérülésre adott eroteljes reparativ válaszreakciójából keletkezhet (10. ábra) [49]. A VI. típusú, vagy szövodményes elváltozások szerkezeti jellegzetességei egyeznek a IV. vagy V. típusok valamelyikével, de ezekhez felszíni repedés (VI-a típus), bevérzés, illetve vérömleny (VI-b típus), vagy vérrögképzodés (VI-c típus) jelei társulnak (11. ábra). A szövodmények kialakulását elosegíto tényezoket a plakkstabilitás kérdésével foglalkozó irodalom kiterjedten tárgyalja. Ezek: a laesiok szöveteinek gyulladásos beszurodése [163], a falósejtek által termelt fehérjebontó enzimek és toxicus anyagok kibocsátása [59], koszorúérgörcs [113], vagy a plakk felépítésébol következo szerkezeti gyengeségek [125]. Érdekes, hogy egyes repedések utólag záródhatnak, esetenként a már kialakult vérömleny vagy vérrög és a plakk anyagának összeolvadásával [35]. A sejtközötti matrix bontását, a plakk szövetének sérülékenységét eredményezo gyulladásos közvetítoanyagokon (növekedési faktorok, cytokinek, egyéb fehérje természetu mediátorok), illetve termékeken (bontó enzimek) kívül a beteg érfal szövetében olyan anyagok is megjelennek, amelyek éppenséggel a szövetépíto, reparativ, plakkstabilizáló folyamatokat serkentik. Ilyenek pl. a simaizomsejtek plakkba vándorlását, szaporodását

- 27 -


1. Bevezeto

8. ábra. V-a. típusú érelváltozás: fibroatheroma korlátozott mennyiségu zsírmaggal és tömeges rostos sapkával (Azán, 100x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából)

9. ábra. V-b. típusú érelváltozás: calcificált laesio (HE, 100x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából)

- 28 -


1. Bevezeto

10. ábra. V-c. típusú érelváltozás: fibrosus laesio; stabil plakk (Orcein, 40x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából)

11. ábra. VI. típusú érelváltozás: a berepedt plakk törmeléke és vér zárja el a lument (Azán, 40x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából)

- 29 -


1. Bevezeto

eloidézo növekedési és vonzó faktorok, amelyek megjelenése a sejtközti mártix anyagainak – proteoglycanok, collagen – (újra)termelodésével, kötoszövetesedéssel, a plakk stabilizálódásával jár [169]. A plakk biológiája tehát nem a beteg ér rögzült állapota, hanem dinamikus folyamat, olyan, mint egy mérleg, amely a bontó és építo (reparativ) folyamatok viszonyai szerint billen az egyik, vagy a másik irányba, s eredményezi a plakk sérülékenységét, szövodmények kialakulását, vagy ellenkezoleg, a plakk viszonyainak stabilizálódását. 1.3. EGYES KOCKÁZATI TÉNYEZOKROL Egyes, új és jelenleg még tudományos vita tárgyát képezo kockázati tényezok lehetoségével azért kell számolni, mert a széles körben ismert konvencionális tényezokkel az érelmeszesedéses eseteknek egy jelentos hányada (egyes vélemények szerint mintegy 30-40%-a) nem magyarázható [23]. Ilyen új faktorok pl. bizonyos kórokozók [22, 57, 93, 111, 120, 176]: – Chlamydia pneumoniae; – Helicobacter pylori; – Herpes simplex vírus; – Cytomegalovirus; – Mycoplasma pneumoniae; – Hepatitis A vírus. A felsoroltak majd mindegyikére jellemzo, hogy lappangó intracellularis kórokozó, idült gyulladások eloidézoje. Huzamos jelenlétük az érfalban gyulladáskelto, vérrögképzo, plakk-képzo közvetett és közvetlen hatásai révén megváltoztatja az érfal szöveteinek mikrokörnyezetét. A legújabb kutatások szerint az érszövetek fertozodése gyakran nem csupán egyetlen kórokozó által történik, hanem egyszerre többel [36, 141], s ezek valamilyen kölcsönhatásban állnak egymással a fertozo folyamat során. A többes fertozodés (az érszövetek ún. kórokozó-terhelése – pathogen burden) az érbetegség kialakulásának független kockázati tényezoje lenne [14, 120, 177]. Ehhez kapcsolódóan felvetették, hogy az atherogenesisben a fertozésre adott válasz mellett esetleg immun-, illetve – keresztreakciók útján – autoimmun folyamatok is szerepet játszanának [25, 93, 132]. Ilyen keresztreakciót feltételeznek bizonyos kórokozók fehérjéinek (hosokk-proteinek (HSP), különösen a HSP60) emberi megfeleloikkel (human HSP60) mutatott nagy homologiája miatt [15, 58, 93]. A szöveti destructio azután ezen emberi, az érfalban szokványosan jelenlevo fehérjék és a rájuk kapcsolódó ellenanyagok alkotta (hhsp60/anti- hhsp60) immunkomplexek által beindított heves, helyi complement aktiváció következményeként alakulna ki [15]. Statisztikailag összefüggés mutatkozik a dohányzás és a C. pneumoniae baktérium szív- érrendszeri szövetekben kimutatható jelenléte között, ami nyilvánvalóan azzal magyarázható, hogy a dohányzás – légúti káros hatásain keresztül – elosegíti a baktérium tüdobeli megjelenését, ott az alveolaris macrophagok általi bekebelezését és – sejten belüli állapotban – az érpályába, s

- 30 -


1. Bevezeto

innen az erek falába jutását [30, 62, 63]. 1.4. A DOLGOZATBAN TÁRGYALT TÉMÁKRÓL A dolgozatban tárgyalt témák közös fonala, hogy mindegyik a koszorúéráthidaló mutéteket követo elváltozásokat veszi górcso alá. Az elso rész az áthidaló mutéteket követo korai szak haláloki elemzésérol számol be, a korai elváltozásokat próbálja rendszerbe foglalni. A második téma az áthidaló beavatkozások késoi következményeit kutatja, ezek közül is az érstruktúrák idült C. pneumoniae-fertozését vizsgálja. Mindkét téma eros morphologiai háttérrel vizsgál olyan kérdéseket, amelyek klinikai jelentoséggel bírnak.

- 31 -


2. Haláloki vizsgálatok

2. H ALÁLOKI VIZSGÁLATOK A MUTÉT UTÁNI KORAI SZAKBAN 2.1. BEVEZETO Azt követoen, hogy 1968-ban Favaloro [37], valamint Green és mtsai [55] közzétették korszaknyitó munkáikat, a szívizomzat vérellátásának javítására szolgáló kezelési eszköztár fontos eleme lett a koszorúerek áthidaló mutéte (coronary artery bypass grafting – CABG-eljárás) [86]. A mutét hatásait vizsgáló, kiterjedt irodalom számos morphologiai jellegu tanulmányt közöl, amelyek túlnyomó része a visszeres áthidalások viselkedését és elváltozásait taglalja [7, 8, 9, 11, 60, 81, 95, 107, 126, 142, 147, 156, 160, 161, 172]. Kiderült, hogy a vendégér (graft) gondos, atraumatikus sebészi preparálása meghatározó a késobbi muködés szempontjából, hisz az endothelialis sérülések [81] elzáró vérrögösödéshez vezethetnek. Hasonló következménnyel járhat minden olyan állapot, amely a vérnek a vendégérbol a koszorúér-rendszerbe való beáramlását (run-off) nehezíti, így, pl. (1) ha aránytalanul nagy kaliberu vendégér csatlakozik kicsiny koszorúérre (ún. tölcsér-effektus) [161]; (2) ha az áthidalás alsó (distalis vagy koszorúeres) szájadztatása (anastomosisa) scleroticusan szukült koszorúérszakaszra kerül (18. ábra) [56]; (3) ha az áthidaló érszakasz túl hosszúra sikerül és ezért kanyarok, súlyos esetben megtöretés keletkezik rajta (21. ábra) [13]; (4) vagy ha – épp ellenkezoleg – túl rövid az áthidalás, a vendégér a két végpontja közt állandó húzóeronek van kitéve, s ezért lelapul [146], amivel rendszerint együtt jár a hegyesszögben kialakított alsó szájadék vongálódása, deformációja is (20. ábra); (5) illetve ha az áthidaló visszérszakaszban – mint azt egyes esetekben [60] leírták – spasmus lép fel. Külön érdekes megfigyelés, ho gy az alsó szájadék kerülete, ezzel együtt hasznos keresztmetszeti területe is, a koszorúérmetszés (coronarotomia) mindkét (proximalis/felso és distalis/alsó) végén – a leggondosabb sebészi muvelet mellett is – szükségszeruen szukül, hisz a szájadékvarrat készítéséhez a metszés ajkait ki kell fordítani és az öltésekhez egy keskeny peremrészt fel kell használni. A koszorúérfal ezen "felhasználódását" a szájadék középso részén az ideszájadzó vendégér kupolaszeru középso része boséggel pótolja, a szájadék felso és alsó csúcsainál azonban – ahol az áthidaló vendégér fala már laposan fekszik rá a befogadó érre – nincs ilyen kompenzáció (13. ábra) [56]. A felso (proximalis vagy függoeres/aorticus) szájadékok viszonylag ellenállók a kóros elváltozásokkal szemben [9, 65], súlyos függoérmeszesedés (ún. porcelán aorta) azonban akár meg is akadályozhatja a felso szájadék kialakítását, s ezzel magát az áthidalást (az ún. revascularisatiot). A

koszorúér-áthidalások

hazai

- 32 -

és

nemzetközi

szakirodalmának



13. ábra. Vendégér alsó (koszorúeres) szájadékának rajza. Heveny szájadékszukület gyakorta alakul ki a koszorúérmetszés (coronarotomia) alsó és felso, a varratképzés miatt szukített végén (B és D), míg a szájadék középso része (C) szabad. (Bulkley és mtsa, 1978 [19])

tanulmányozása során két fontos megállapítást tettünk: egyrészt a közlemények között feltunoen ritka a kliniko-pathologiai szemlélettel végzett, morphologiai jellegu tanulmány; másrészt a fellelheto tanulmányok haláloki nevezéktana zavaróan változatos, egymásnak neheze n megfeleltetheto, a közlemények gyakran rosszul meghatározott fogalmakat használnak az egyes halálokok megnevezésére, illetve a használt fogalmak alkalmazási kritériumait nem szerepeltetik, így a különbözo munkák összehasonlítása nehéz, sok esetben egyá ltalán nem lehetséges.

2.2. CÉLKITUZÉSEK Retrospektív kliniko-pathologiai tanulmányt végeztünk koszorúér-áthidaló mutétet követo korai szakban (0-30. postoperativ nap) elhunytakon. Célunk az volt, hogy (1) gyarapítsuk a kliniko-pathologiai szellemu haláloki tanulmányok feltunoen csekély számát, valamint, hogy (2) a halálokok tekintetében néhány olyan fogalommeghatározást, az egyes fogalmak használatának olyan kritériumrendszerét ajánljuk, amelyek elfogadásuk esetén a jövobeni vizsgálatsorozatok egységesedését, összevethetoségét szolgálnák.

2.3. ANYAG ÉS MÓDSZER 2.3.1. A vizsgált betegcsoport Vizsgálatainkat a Duisburgi Szívcentrum (Németország) mutéti anyagából

- 33 -



származó boncanyagon végeztük el a duisburgi Bethesda Kórház Pathologiai Intézetében. 1992 januárja és 1995 júniusa között a Szívcentrumban 5749 áthidaló koszorúérmutétet végeztek. Kétszáztizennyolc beteg halt meg a mutétet követo kórházi ápolás során (mortalitás 3,8%), 58 beteg kórboncolását végezték el a Bethesda Kórház Pathologiai Intézetében. Ezek közül harminckét beteg anyaga bizonyult alkalmasnak arra, hogy retrospektív kliniko-pathologiai tanulmányunkba besoroljuk. A betegek mindegyike motoros szívmutéten esett át. A besorolás feltétele az volt, hogy az esetrol teljesértéku klinikai és pathologiai dokumentáció álljon rendelkezésre, illetve, hogy a halál bekövetkezte a mutét utáni korai periódusra (0-30. postoperativ nap) essék. 2.3.2. A vizsgálati anyag és módszerek A szíveket a tetemekbol való kivételükkor a fo értörzsek magas átvágásával emeltük ki, úgy, hogy a felso (függoeres) szájadztatások ne sérüljenek. Arteria mammaria interna (IMA)-áthidalás esetén az ér átvágása a leheto legmagasabb szintben történt. A készítmények fixálását röntgenfelvételek készítése elozte meg: a elölnézet hátulnézet frissen kivett (nativ) szívrol készült felvételt 14-a. ábra. A szív érrendszerének érfestéses sorozat (ún. postmortalis in situ korongolása és a szájadékok coronarographia) [13, 156] követte, amelyben helyeinek mintavételezése bariumA szív hátsó fal homloksíkú metszete gelatin pigmentpépet fecskendeztünk kézi (elölnézet) erovel minden koszorúérbe és áthidaló elülso fal vendégérbe, és az ezido alatt készített (hátulnézet) sorozatfelvételeken dokumentáltuk az érrendszer fokozatos telodési viszonyait. A röntgenfelvételeket késobb a szövettani mintavételek helyének pontos meghatározásához használtuk fel. A sziveket ezután kitömött állapotban legalább egy héten át 14-b. ábra. A szívizomzat rögzítofolyadékban (5%-os formalin) tartotmintavételezési helyei tuk, majd egységes rendszer szerinti gondos makroszkópos vizsgálat és mintavételezés után szokványos kórszövettani módszerekkel értékeltük, különös tekintettel a saját koszorúérrendszer, az áthidaló vendégerek, valamint az ellátott szívizomzat állapotára és elváltozásaira. Ennek során reprezentatív mintákat vettünk mind az alsó (koszorúeres) szájadékok elotti, mind az azok utáni koszorúerekbol, az áthidaló érszakaszokból, az áthidalások

- 34 -



koszorúeres szájadékaiból (14-a. ábra), a bal szívkamra elülso, oldalsó, hátsó, felso-hátsó falából, a szívcsúcsból és a kamraközti sövény középso és felso harmadából (14-b. ábra) [13]. A paraffinblokkba ágyazott mintákból 5? m-es metszetek készültek, amelyeket haematoxylin-eosinnal és Hart-van Giesonnal, esetenként egyéb módon (PAS, orcein, azán) festettünk. A metszetek értékelését fénymikroszkóppal végeztük. A koszorúérszukületek mértékét a tényleges és az eredeti belvilág összehasonlítása alapján állapítottuk meg: az eredeti lumen határát a Hart-van Gieson/orcein festéseken kirajzolódó membrana elastica interna mutatta (10. ábra). Csupán a súlyos szukületeket vettük számba (súlyos szukület: bármely koszorúér átmetszeti területének 75%-os, illetve a bal koszorúértörzs átmetszeti területének 50%-os szukülete [13]). Az infarctusok korát az irodalomból jól ismert fénymikroszkópos ismérvek alapján határoztuk meg [12, 13], az alábbiak szerint: (1) "hyperakut", illetve "preterminális" infarctus, ha a lényegében megtartott izomszerkezetben hullámos rostok (ún. wavy fibers), hypereosinophilia, a harántcsíkolat körülírt vagy kiterjedt eltunése, a sarcoplasma finom vacuolisatioja jelenik meg. Ezek a halál elott néhány órával fellépett infarctus finomszerkezeti jellemzoi; (2) "heveny" infarctus, amely a szívizomsejtek lebomlásával, feltöredezésével, hypereosinophiliájával jár, amihez ún. kontrakciós csíkok, az elhalt területek heveny lobsejtes beszurodése, a magfestodés eltunése társulhat. Ezek a halált megelozo 12 órától néhány napig terjedo idoszakban kialakult infarctust jelölik; (3) "idült" infarctus, amelyben 1cm- nél nagyobb, heges terület látszik, s amely a halál elott hetekkel- hónapokkal-évekkel kialakult infactusra utal. A fenti elváltozásokat akkor neveztük infarctusnak, ha körülírt (azaz ellátási) terület(ek)re szorítkoztak, ha azonban a szívizomzatban kiterjedten jelentek meg, akkor subtotális/globális myocardialis ischaemiát említettünk, amely nem kapcsolódott egyetlen ellátó ér elváltozásához. A szíven kívül minden szervet – különös tekintettel az agyra és a tüdore – minden esetben a szokásos kórboncolási technikáknak megfeleloen a kórboncolás keretében pathologus szakorvos vizsgált meg. Az ezen szervekre vonatkozó adatokat a kórbonctani jegyzokönyvekbol használtuk fel. A morphologiai vizsgálatokat olyan kliniko-pathologiai kons zenzusértékelés követte, amelyben azt kerestük, hogy a halál beálltának mely mechanizmusa felel meg mind a klinikai, mind a morphologiai észleleteknek. Ennek során a pathologiai leleteket a klinikai feljegyzésekkel vetettük egybe, elsosorban olyan klinikai észleletekre támaszkodva, amelyek a szív állapotára (bal

- 35 -



kamra funkció, ejekciós frakció, szívpanaszok, ritmuszavarok, EKG- leletek, mutét elotti érfestéses vizsgálatok, stb.), illetve a halál beálltának klinikai jellegzetességeire (pl. mors in tabula, rethoracotomia, elhúzódó mutét, nehéz operatív viszonyok, postoperativ low-output syndroma, stb.) vonatkoztak.

2.4. EREDMÉNYEK 2.4.1. Klinikai leletek A betegek egyes jellemzoit, illetve a kórtörténetben fellelt, az érelmeszesedés konvencionális kockázati tényezoire vonatkozó adatokat az 1-2. táblázatok foglalják össze. 1. táblázat CABG-eljárással kezelt betegek

Jellemzok A vizsgált betegek száma

32

Életkor (év; átlag, határértékek)

63 (45-79)

Nemek aránya (férfi/no)

21/11

A halál bekövetkezte (n; %) a mutét napján

11 (34%)

az 1-7. mutét utáni napon

15 (47%)

a 8-30. mutét utáni napon

6 (19%)

A koszorúérbetegség kiterjedése pathologiai vizsgálat alapján (n; %) Háromérbetegség Kétérbetegség Egyérbetegség

30 (94%) 2 (6%)

–

A bal koszorúértörzs érintettsége

13 (41%)

Vendégerek átlagos száma/beteg

2.6

Ütoeres (IMA*) áthidalás (n; %)

12 (38%)

Koszorúér-áthidalások

Szívsúly (g; átlag, határértékek)

557 (340-760)

* IMA – arteria mammaria interna

A tanulmányban vizsgált betegek jellemzoi

- 36 -



2. táblázat Magas vérnyomás betegség

Cukorbetegség

Túlsúly

Dohányzás

Hyperlipidaemia

A kórtörténet kockázati tényezot nem említ

17 (53%)

8 (25%)

2 (6%)

1 (3%)

7 (22%)

11 (34%)

Az érelmeszesedés klasszikus kockázati tényezoi a kórtörténetben a CABG-beavatkozást követo korai szakban elhunyt betegeknél (n=32)

2.4.2. Alaktani leletek Koszorúérbetegség A 3. táblázatban összefoglalt meghatározásaink alapján a koszorúerek elmeszesedését n=12 betegben (38%) találtuk centrális és n=20 betegben (62%) diffúz eloszlásúnak, pusztán peripheriás jellegu koszorúérbetegség a vizsgált anyagunkban nem volt. A kiserek megbetegedését n=2 esetben (6%) igazoltuk kórszövettanilag, lehetséges hajlamosító tényezot – mint amilyen a magas vérnyomás betegség, illetve a cukorbetegség – ezen betegek kórtörténete nem tartalmazott.

3. táblázat 1. Centralis koszorúérbetegség

2. Peripheriás koszorúérbetegség

1.1. Áthidalás nélküli erek esetén Súlyos fokú, elsodleges szukület nagy subepicardialis koszorúérben azon legtávolabbi ponttól proximalisan, ahol éráthidalás alsó szájadéka technikailag még kialakítható. 1.2. Áthidalással kezelt erek esetén Súlyos szukületet okozó arterioscleroticus elváltozás nagy subepicardialis koszorúérben a kérdéses éren elhelyezett legdistalisabb alsó szájadéktól proximalisan. 2.1. Áthidalás nélküli erek esetén Súlyos fokú, elsodleges szukület nagy subepicardialis koszorúérben azon legtávolabbi ponttól distalisan, ahol éráthidalás alsó szájadéka technikailag még kialakítható. 2.2. Áthidalással kezelt erek esetén Súlyos szukületet okozó arterioscleroticus elváltozás nagy subepicardialis koszorúérben a kérdéses éren elhelyezett legdistalisabb alsó szájadéktól distalisan.

3. Diffúz koszorúérbetegség

Súlyos szukületet okozó elsodleges érelváltozás nagy subepicardialis koszorúérnek az (1) és (2) pontok által meghatározottak szerinti proximalis és distalis szakaszán egyaránt.

4. Kisérbetegség

Szívizomzaton belüli kis, a membrana elastica interna lefutása alapján 1mm-nél nem nagyobb belso átméroju koszorúérágak [68] arterioscleroticus átalakulása, amely az ér 50%-nál nagyobb szukületéhez [122] vezet.

Fogalommeghatározások a koszorúérbetegségre vonatkozóan

- 37 -



Áthidalások (revascularisatio) A vizsgált 32 betegben összesen 82 koszorúeres érszájadék (distalis anastomosis) kialakítására került sor (15. ábra). Néhány esetben Y alakú áthidaló érszakaszt ültettek be két önálló koszorúeres (alsó) és egyetlen, közös R. intervent. A. coron. dext. post. függoeres (felso) szájadékkal; ezeket – az 16 6 R. interm. alsó szájadékok számának megfeleloen – 2 kettos áthidalásnak tekintettünk. A felhasznált visszeres (v. saphena magna) áthidalások száma n=69, az ütoeres (a. mammaria interna) áthidalásoké n=13 R. marg. R. intervent. ant. R. circ. R. diag. 18 volt. A 4. táblázatban megadottak alapján a 28 3 4 kórszövettani vizsgálat teljes áthidalást 15. ábra. Az egyes erek áthidalásos igazolt n=12 betegben (38%), n=20 kezelésének gyakorisága (5 alkabetegben (62%) részleges áthidalást állapítottunk meg. Megfigyeléseink szerint lommal egy érre egyszerre két két fo oka volt annak, ha az áthidalás nem áthidalás került) volt teljes értéku: (1)

az egyik, hogy a mutéttel kezelni kívánt koszorúérbetegség teljes áthidalása technikai okok miatt nem volt elvégezheto (pl. mert diffúz eloszlású súlyos koszorúérbetegség miatt maradtak olyan, jelentos szukületek a koszorúérrendszerben, amelyek széli elhelyezkedésük miatt technikailag már nem voltak áthidalhatók; vagy mert a koszorúérelváltozások elhelyezkedése ugyan centrális volt, de ezektol distálisan érszájadék kialakítását kedvezotlen éranatomiai viszonyok (pl. érfali sérülékenység, intramuralis lefutás, stb.) akadályozták) (n=17);

(2)

a másik, hogy technikailag áthidalható (centrális helyzetu) súlyos szukületet a mutét elotti koszorúérfestés – a retrospektív elemzés tanúsága szerint – nem fedezett fel (n=3). 4. táblázat 1. Teljes éráthidalás

Mindhárom fo koszorúérág1 jelentos szukületeinek olyan áthidalása, amely a vonatkozó szívizom-területek megfelelo vérellátását eredményezi.

2. Részleges éráthidalás

Át nem hidalt, jelentos szukület a három fo koszorúér-ágrendszer közül legalább az egyiknek a területén.

1

Fo koszorúerek: a bal koszorúér leszálló ága, ugyanez ér körbefutó ága és a jobb koszorúér.

Fogalommeghatározások az áthidalásokra vonatkozóan

- 38 -



16. ábra. Mutéttechnikai problémák (I.): ütoeres (IMA) vendégér fali rétegeinek szétválása (HE, 100x)

17. ábra. Mutéttechnikai problémák (II.): visszeres vendégér koszorúeres szájadékának szukülete a sebészi varrat túl eros meghúzása miatt, a vendégér falának beszakadásával, a szájadék deformációjával (Hart-van Gieson, 100x)

- 39 -



18. ábra. Mutéttechnikai problémák (III.): vendégérszájadék szukülete a befogadó ér rostos plakkja miatt; plakkberepedés és elzáró vérrögösödés (Hart-van Gieson, 100x)

19. ábra. Mutéttechnikai problémák (IV.): vendégérszájadék heveny szukülete a sebészi varrat által a szájadék üregébe emelt szívizomnyaláb és vérrögösödés miatt (HE, 100x)

- 40 -



20. ábra. Mutéttechnikai problémák (V.): A készítmény egyszerre két technikai jellegu szövodményt érzékeltet: (a) egyrészt látható a bal koszorúér leszálló ágához vivo vendégér több centiméteres rögösödése, (b) másrészt érzékelheto, amint a körbefutó ághoz harántul futó vendégér rövidsége révén lelapult, és bemélyed a tüdotörzs elülso felszínébe, valamint a fülcse magasságában behúzódást okoz a szív bal oldalfalának körrajzán. Az utóbbi szövodmény heveny kialakulása akkor várható, ha bármely okból a mutét végeztével vérrel újratelodo szív kerülete nagyobb lesz, mint amit a vendégér engedne. (Megjegyzés: a jelenség kialakulhat a mutétet követoen hosszabb ido után – a szív kifejezett dilatativ alakváltozásával (pl. fokozódó szívelégtelenség) – is.) (A szív homloksíkú metszete)

21. ábra. Mutéttechnikai problémák (VI.): a készítmény a túlságosan hosszúra hagyott vendégéren kialakulható szövodményt jellemzi: megtöretés és vendégérszukület. (hosszmetszet; Hart-van Gieson, 10x)

- 41 -



5. táblázat Szájadékkörüli súlyos, heveny szukület – összesen n=39/82 szájadéknál (20/32 betegben)

A szukületek elofordulási helyei

Áthidaló vendégér, és/vagy az alsó (koszorúeres) szájadék n=34 (87%) Visszeres áthidalás; n=26 (76%)

A szájadékon túli koszorúér n=5 (13%)

A szukületek fajtái

Az érfal rétegeinek szétválása2 n=4 (10%)

Vérrögösödés 3 n=35 (90%)

A szukület szövodménye: az ellátási terület heveny infarctusa1

n=33 (85%)

Ütoeres áthidalás; n=8 (24%)

1

: Kontingencia táblázatos analízis nem mutatott összefüggést az áthidalások fajtája (ütoeres/visszeres) és a szájadékkörüli, súlyos, heveny szukületek gyakorisága között – sem ez utóbbi egyedüli, sem heveny szívizominfarctussal szövodött megjelenése esetén 2 : Ld. a 16. ábrát! 3 : Ld. a 20. ábrát!

Szájadékkörüli – azaz az éráthidalásban, alsó/koszorúeres szájadékában, és/vagy a szájadéktól distalisan a koszorúérben elhelyezkedo – súlyos, heveny szukületek elofordulási jellemzoi

Áthidalt ereken szájadékkörüli – azaz az éráthidalásban, az alsó/koszorúeres szájadékban, és/vagy a szájadéktól distalisan a koszorúérben elhelyezkedo – súlyos fokú, heveny szukületet 20 betegben, 39 szájadéknál mutatunk ki. Ezen szukületek jellemzoit részletesen az 5. táblázat mutatja be. Át nem hidalt koszorúerek 12 betegben tartalmaztak heveny elzáródást. Néhány, kórszövettanilag kimutatott technikai problémát mutatnak be a 16-21. ábrák. Szívizomzat Heveny szívizominfarctust 31 betegben igazolt a kórszövettani vizsgálat. A fennmaradó egyetlen beteg a mutét után 3 órával halt meg, a koszorúerek áthidalása csupán részleges mértéku volt, a szívizomzatban nem mutatkoztak heveny infarctus fénymikroszkópos jelei – a túlélés ideje nyilvánvalóan túl rövid volt ahhoz, hogy ilyen jelek kialakulhassanak. A klinikai adatok és a kórszövettani elváltozások tanúsága szerint 4 beteg (13%) mutétjére közvetlenül a mutét elott kialakult szívizominfarctussal került sor, 28 beteg (88%) infarctusa a mutét körüli, illetve utáni periódushoz volt kötheto, 1 betegnél mind a mutét elotti, mind a mutét utáni idoszakra teheto infarctusokat igazoltunk. Kiterjedt szívizomkárosodást (legalább két fo koszorúér ellátási területének heveny infarctusa) 24 betegben (75%) találtunk, ezek közül kettoben az infarctus a mutét elotti idoszakban alakult ki. A 28, mutét körüli/utáni heveny szívizominfarctust elszenvedett beteg közül 20-ban (71%) egy, vagy több olyan, infarcerált

- 42 -



6. táblázat 1.

S ZÍVEREDETU

HALÁLOKOK

1.1. A szív belso szerkezetébol eredo halálokok (’intrinsic’ szíveredetu okok)

1.1.1. Koszorúérbetegség

1.1.2. Szívizomelégtelenség

1.1.1.1. Bármely eset, ahol olyan körülírt szívizomterület(ek) korai mutét utáni, heveny infarctusa igazolható, amelye(ke)t peripheriás vagy diffúz érbetegséget mutató koszorúér/-erek lát(nak) el, és a teljes áthidalásra nem volt mód. 1.1.1.2. Mindazon esetek, ahol centrális koszorúérbetegség ellenére sem végeztek teljes áthidalást, mert (a) a koszorúérszukületet a mutét elotti érfestés nem mutatta ki, vagy (b) a koszorúér-felépítési viszonyokat a mutét során technikailag megközelíthetetlennek ítélték1, vagy (c) a felszálló függoér kiterjedt meszesedése megakadályozta a felso vendégérszájadék kialakítását, és emiatt a kóros, de át nem hidalt ér ellátási területén körülírt, korai mutét utáni, heveny szívizominfarctus alakult ki. 1.1.1.3. Olyan esetben, ahol már a mutét elott heveny szívizominfarctus alakult ki. 1.1.1.4. Mutéti szövodményhez kötheto, ill. nem szíveredetu halálok nincs. 1.1.2.1. Bármely eset, ahol nincs koszorúérbetegség vagy teljes áthidalással kezelt koszorúérbetegség áll fenn, szövettanilag kiterjedt szívizomkárosodás igazolható, és ehhez típusos esetben mutét elott súlyosan beszukült balkamra muködés (ejectiós fractio <30%) társul. 1.1.2.2. A cor bovinummal (szív >800g) meghalt betegek is ide sorolandók. 1.1.2.3. Mutéti szövodményhez kötheto, ill. nem szíveredetu halálok nincs.

1.2. Nem a szív belso szerkezetébol eredo halálokok (’non-intrinsic’ szíveredetu okok)

1.2.1. A mutéti beavatkozáshoz kötheto okok (mutéti szövodmények)

1.2.1.1. Bármely eset, ahol a klinikai és/vagy morphologiai leletek korai mutét utáni, heveny szívizominfarctust igazolnak olyan betegnél, akinek balkamra muködése a mutét elott kielégíto (ejectiós fractio >30%) volt. 1.2.1.2. Az alábbiak közül egy vagy több feltétel szintén teljesül: a) A heveny infarctus egy áthidalt koszorúér által ellátott szívizomterületen jött létre; az áthidalás alsó szájadéka vidékén, az áthidaló vendégérben vagy az áthidalt koszorúérnek a szájadékon túli szakaszán súlyos, heveny szukület, illetve elzáródás alakult ki; b) A heveny infarctus egy áthidalt koszorúér által ellátott szívizomterületen jött létre; az áthidalás alsó szájadéka súlyos elsodleges szukületet mutató koszorúérszakaszra került; c) Áthidalt és/vagy át nem hidalt koszorúerekben többszörös, ismeretlen eredetu vérrögösödés alakult ki; nem szíveredetu halálok nem áll fenn; d) Többszörös heveny infarctus több szívizomterületen; nincs át nem hidalt elzáródás/súlyos szukület az érintett koszorúerekben, illetve nincs elzáródás/súlyos szukület a vonatkozó áthidaló vendégerekben; a betegnél a mutét utáni korai szakban low-output syndroma lépett fel; nem szíveredetu halálok nem áll fenn. 1.2.1.3. Ritmuszavar intra- vagy postoperativ klinikai jelei mellett heveny infarctusra utaló klinikai vagy morphologiai adat nincs; nincs át nem hidalt elzáródás/súlyos szukület az érintett koszorúerekben, illetve nincs elzáródás/súlyos szukület a vonatkozó áthidaló vendégerekben; nem szíveredetu halálok nem áll fenn.

2. NEM SZÍVEREDETU 2.1. Nem szíveredetu szövodmények

HALÁLOKOK

2.1.1. Bármely szíven kívüli eredetu elváltozás, amely az életfontos funkciókat akadályozza2.

1

: pl. muthetetlen koszorúér-anatómiai viszonyok (intramuralis lefutás, sérülékeny érfalszerkezet, stb.); vagy a mutét során helytelenül diffúz eloszlásúnak ítélt koszorúérbetegség és emiatt az érintett ér áthidalásának mellozése 2 : pl. tüdogyulladás, agyi vagy bélinfarctus, stb.

Fogalommeghatározások a halálokokra vonatkozóan

- 43 -

7/A. táblázat

U: Többszörös vérrögösödés

V: Azon oszlopok, amelyek a halálok meghatározásához irányadó adatokat tartalmazzák…

W: Halálokok

szívburok tamponád kamrafibrillatio low-output syndr. vérzés szívburok tamponád postop. asystole 6

T: Áthidalás heveny szukülettel

+ + + + + + + + + + + + 12

S: Cor bovinum

+ + + + + + + + + + + + 12

R: Kiterjedt AMI

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 28

Q: Elsodleges szájadék szukület

2-3 2-3 3 3 3 3 3 2-3 3 3 3 NA NA NA 3 3 2-3 2 NA 2-3 3 2-3 2-3 1-3 3 1-3 3 3 3 NA 3 3 -

P:Ki nem mutatott koszorúérbetegség egyes erenként

G: Low-output syn.

+ 1

O: Periph./diff. koszorúérbetegség

F: Intraop. graftáramlás mértéke

+ + + + 4

N: Beteg koszorúerek száma

E: Porcelán aorta

+ + + + + + + + + + + + + 13

M: Postop. AMI

D: Preop. AMI

+ + + + + + + + + + + + + + 14

L: Részleges áthidalás

C: Instabil AP

+ + + + + 5

J: Reoperatio oka

K: Súlyos nem szíveredetu betegség

B: Preop. LVF?

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. Össz.

H:Intraaorticus ballon pumpálás I: Postoperativ muvi lélegeztetés

Eset sorszáma

A: Sürgosségi op.

Klinikai adatok > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > Kliniko-pathologiai adatok < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < Pathomorphologiai adatok

Eset sorszáma

stroke 1

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 20

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 28

3 3 3 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 -

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 20

RCX RCA RCX 3

+ + + + + + + + + + + + 12

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 24

NA 0

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 20

+ + + + + + + 7

K G, M, R, T M, Q, T G, M, T G, H, R L, M, O B, L, R G, M, Q, R, T A, C, L, M, O G, M, R, T, U B, R G, Q, R, T, U C, L, N, O, R D, L, M, O M, T, U L, M, N, O M, N, O L, M, O L, M, O, P, R D, L, M, N Q, T, U J, M, T, U B, L, O, R L, M, O, R, T G, L, O M, Q, T M, O, R, T, U D, L, M, R M, T D, L, M, O B, L, M, R C, L, M, O -

NCC SRC SRC SRC SRC CAD CHF SRC CAD SRC CHF SRC CAD CAD SRC CAD CAD CAD CAD CAD SRC SRC CHF SRC CAD SRC SRC CAD SRC CAD CHF CAD -

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. Össz.

A tanulmányban vizsgált bete gek klinikai és morphologiai leletei



A 7/A. táblázat oszlopainak feliratai: A: Sürgosségi mutét B: Mutét elotti, súlyosan beszukült balkamra functio [1.1.2.1.] C: Mutét elotti instabil angina pectoris D: A mutét elott már kialakult heveny szívizominfarctus [1.1.1.3.] E: A függoér súlyos meszesedése (porcelán aorta) [1.1.1.2.] F: A vendégéren (graft) át mért áramlás mértéke mutét közbeni mérés alapján (0: nincs áramlás, 1: gyenge, 2: mérsékelt, 3: megfelelo áramlás) G: Low-output syndroma a mutét utáni korai szakban [1.2.1.2./d.] H: A függoér mutét utáni ballonpumpálása (intraaorticus ballon pumpálás) I: Mutét utáni muvi lélegeztetés J: Ismételt feltárás (reoperatio) oka K: Az életfontos muködéseket akadályozó nem szíveredetu betegség [2.1.] L: Részleges áthidalás [1.1.1.1.; 1.1.1.2.] M: Korai mutét utáni heveny szívizominfarctus [1.1.1.1.; 1.1.1.2.; 1.1.2.1.; 1.2.1.1.; 1.2.1.2.] N: Beteg koszorúerek száma O: Peripheriás vagy diffúz eloszlású koszorúérbetegésg [1.1.1.1.] P: Valamely koszorúér centrális típusú, a mutét elotti érfestéssel ki nem mutatott koszorúérbetegsége [1.1.1.2.] Q: A vendégeret befogadó koszorúér súlyos, elsodleges szukülete a vendégérszájadék helyén [1.2.1.2./b.] R: Szövettanilag igazolt kiterjedt szívizomkárosodás (heveny szívizominfarctus legalább két fo szívizom-ellátási területen) [1.1.2.1.; 1.2.1.2./d.] S: Cor bovinum (szívsúly > 800g) [1.1.2.2.] T: Koszorúér-áthidalás súlyos, heveny szukülettel vagy elzáródással [1.2.1.2./a.] U: Áthidalt és/vagy át nem hidalt koszorúerek többszörös, heveny vérrögösödése [1.2.1.2./c.] V: Azon oszlopok, amelyek a halálok meghatározásához irányadó adatokat tartalmazzák… W: Kliniko-pathologiai consensussal megállapított halálokok Jelölések – LVF: balkamra functio (left ventricular function); AP: angina pectoris; AMI: heveny szívizominfarctus (acut myocardialis infarctus); NA: nincs adat; CAD: súlyos koszorúérbetegség mint halálok (coronary artery disease); CHF: szívizomelégtelenség mint halálok (congestive heart failure); SRC: mutéti szövodmény mint halálok (surgery related complication); NCC: nem szíveredetu szövodmény mint halálok (non-cardiac complication); +: igen; -: nem (ezekben az oszlopokban: ‘L’ +: részleges áthidalás, -: teljes áthidalás; valamint ‘O’ +: peripheriás vagy diffúz típusú koszorúérbetegség, -: centrális típusú koszorúérbetegség) Megjegyzés – [ ]-ekben utalások szerepelnek a 6. táblázatra.

- 46 -



7/B és C. táblázatok B. A szív alapállapotából eredo (intrinsic) halálokok Additív analízis (additive model – %) Esetsorszámok 6. 9. 13. 14. 16. 17. 18. 19. 20. 25. 28. 30. 32. – Össz. Átlag Esetsorszámok 7. 11. 23. 31. Össz. Átlag

Nem a szív alapállapotából eredo halálokok

Többváltozós logikai regressziós analízis (multivariate logistic regression model – %)

Additív analízis (additive model – %)

‘Súlyos koszorúérbetegség’ (CAD) haláloki csoportja (n=13) 4 24 10 37 3 16 24 6 5 0 57 39 63 – 288 22,154

Esetsorszámok

3,72 13,3 2,46 5,94 2,72 6,28 13,98 5,07 6,74 2,40 35,96 31,49 9,04 – 139,1 10,7

2. 3. 4. 5. 8. 10. 12. 15. 21. 22. 24. 26. 27. 29. Össz. Átlag

‘Szívizomelégtelenség’ (CHF) haláloki csoportja (n=4) 17 14 4 41 76 19

Esetsorszám

1,66 6,56 2,74 19,62 30,58 7,645

C.

Additív analízis (additive model – összesített átlag, %) Többváltozós logikai regressziós analízis (multivariate logistic regression model – összesített átlag, %)

Többváltozós logikai regressziós analízis (multivariate logistic regression model – %)

‘Mutéti szövodmények’ (SRC) haláloki csoportja (n=14) 11 5 4 8 7 3 7 7 8 17 20 4 25 6 132 9,429

5,91 5,51 5,49 1,94 2,58 3,02 5,88 3,19 5,22 10,28 11,55 1,30 4,82 2,95 69,64 4,974

‘Nem szíveredetu okok’ (NCC) haláloki csoportja (n=1)

1. – – – Össz./ Átlag

7 – – –

6,04 – – –

7

6,04

A szív alapállapotából eredo (intrinsic) halálokok: CAD (n=13) + CHF (n=4)

Nem a szív alapállapotából eredo halálokok: SRC (n=14) + NCC (n=1)

21,41

9,266

9,981

5,045

A mutét utáni halálozás százalékos valószínusége a praeoperativ klinikai adatok alapján (Parsonnet praeoperativ praedictiós rendszere [118] szerint számított értékek). B: A 7/A. táblázatbeli esetek csoportosítása halálokok szerint. C: Összesített átlagok a halálokok két nagy csoportjában. Látható, hogy azon betegek, akik halálát – a haláloki táblázatunk szerint – a szív alapbetegsége okozta, szignifikánsan (p<0,022) kedvezotlenebb kilátásokkal rendelkeztek már a mutét elott, mint azok, akik a szív alapállapotához közvetlenül nem kötheto okból haltak meg.

- 47 -



szívizomterület mutatkozott, amelyek vérellátását elzáródásmentes áthidalással bíró, szabad koszorúér biztosította (a 20 betegben felhelyezett összesen 57 áthidalás közül 31 [3 ütoeres, 28 visszeres] szabad áthidalás; 54%). Idült szívizominfarctust a vizsgált 32 beteg közül 28-ban (88%) találtunk egy, illetve több szívizomterületen. Halálokok A fenti esetelemzések során gyujtött tapasztalatok tették lehetové, hogy a 3-4. és 6 táblázatokban megadott fogalmak általunk javasolt meghatározásait összeállítsuk. A 7/A. táblázatban – a tanulmányunkba felvett betegeket egyenként sorolva – foglaltuk össze a klinikai és morphologiai leleteket. A 7/B és C. táblázatok a betegek mutét elotti, a klinikai adatok alapján számítható kilátásait (a halálozási veszélyeztettség Parsonnet szerint [118] százalékosan kifejezett mértékét) szemléltetik haláloki csoportonként. Az 6. táblázatban megjelölt háláloki kritériumok alapján adódó háláloki megoszlást a 8. táblázat mutatja. 2.5. M EGBESZÉLÉS Tanulmányunk legfobb célja az volt, hogy részletes kliniko-pathologiai vizsgálatok során olyan tapasztalatokat gyujtsünk, amelyek alapján a koszorúéráthidalással (CABG-eljárás) kezelt betegek esetében, a korai mutét utáni halálozást vizsgáló tanulmányok számára a halálozással összefüggo egyes fogalmak világos meghatározásait adhatjuk. Az e szívmutéteket illeto, az irodalomban az 1960-as évek vége óta nagyszámban fellelheto munka ellenére ugyanis csupán viszonylag kevés a szövodményeket és halálokokat vizsgáló kliniko-pathologiai jellegu közlemény [28, 92, 107, 172]. Ezt részben magyarázhatja az a tény, hogy a kórboncolások száma a nyugati országokban az elmúlt néhány évtizedben folyamatosan csökkent. Történt ez annak ellenére, hogy a kórboncolás napjainkban is elismerten az egyik legérzékenyebb ellenorzo eszköze mind a klinikai kórismézési gyakorlatnak, mind a betegkezelés, illetve -ellátás szervezési hatékonyságának [28], valamint a sebészi technikáknak, s mint ilyen, a szívsebészetnek is létfontosságú minoségellenorzo módszere. Az áthidaló koszorúérmutétek tekintetében egy, Lee és mtsai által végzett prospektív tanulmány [92] a legfobb halálokot szívelégtelenségben adja meg (52%), a legfobb hajlamosító tényezonek a mutétet megelozoen már bekövetkezett heveny szívizominfarctust találták. Egyéb halálokként a mutéti területek bevérzése, tüdoembolia, agyi érkatasztrófa szerepelt. Rose közleményében [127] a mutéthez kötheto technikai problémák szerepelnek vezeto halálokként (30%), míg Cosgrove és mtsai [24] szerint a mutéti halálozás fo és állandó kockázati tényezoi a mutét elotti szívizomelégtelenség, a mutét sürgos volta, a beteg noi neme és elorehaladt kora. Utóbbi szerzok érdekes megfigyelése

- 48 -



egyébiránt, hogy a szíveredetu halálokok gyakoriságának az idoben fokozatos csökkenése regisztrálható a nem szíveredetu (elsosorban idegrendszeri) halálokok javára. Ezen szerzok mindegyikénél további fontos kockázati tényezo volt, ha az áthidalás csupán részleges lehetett. 8. táblázat

Szívizomelégtelenség 4 (13%)

Súlyos koszorúérbetegség 13 (40%)

Nem szív eredetu szövodmény 1 (3%)1

Mutéti szövodmény 14 (44%)

1

: a halál nem szíveredetu oka agyi érkataszrófa volt

Haláloki megoszlás a CABG-beavatkozást követo korai szakban elhunyt betegeknél (n=32)

Saját betegcsoportunk viszonylag nagy hányada (43%) mutéti szövodmények miatt halt meg (8. táblázat). Emellett figyelemreméltó, hogy súlyos, diffúz koszorúérbetegség miatt számos betegben az áthidalás mértéke csupán részleges lehetett, s ez lett az esetek egy másik, hasonlóan számottevo részében (41%) a halál oka. Ezen eredményünk összevág a Cosgrove és mtsai által megállapítottakkal [24]. Eredményeink azon része azonban, amely azt mutatja, hogy a nem szíveredetu halálokok viszonylag ritkák (3%), s hogy a szívizomelégtelenség (13%) sem vezeto halálok, ugyanezen szerzok idézett adatainak ellentmond. Betegeink közül csupán négyet mutöttek már a mutét elott kialakult infarctussal, amely egyrészt nem felel meg a Lee és mtsai által közölteknek [92], másrészt annak a kifejezett szelekciónak az eredménye lehet, amit a vizsgálati periódusban (1992-1995) kezelt 5749 betegbol a tanulmányunkba felvett 32 eset kiválasztása jelent. Deiwick és mtsai [28] nemrégiben kliniko-pathologiai tanulmányt közöltek szívbetegekkel kapcsolatban,

- 49 -



akiknél vezeto haláloknak a szívizomelégtelenség elofordulását találták (68,6%), ezt követte a szívizomzat infarctusa (11,4%), majd arrythmia, többszervi elégtelenség, sepsis, tüdogyulladás, szélütés és a belek vérellátási zavara. Ezen eredményeknek a sajátjainkkal való összehasonlítása nehéz, mivel az idézett mu több sebészi mutétfajtát együtt, elkülönítetlenül tárgyal (koszorúér-áthidalások, mubillentyu beültetések, veleszületett szívhibák mutétei, összetett beavatkozások). A fent idézettek jól mutatják, hogy a haláloki kimutatásokat tárgyaló közlemények eredményei meglehetos eltéréseket mutatnak, az eredmények összevetése, illetve a különbségek értelmezése pedig nehézségekbe ütközik, mivel az egyes munkák eltéro fogalmakat használnak, s e fogalmak gyakran világos meghatározások nélkül szerepelnek. Az általunk használni javasolt, és a 6. táblázatban megadott fogalmakkal és meghatározásaikkal az a célunk, hogy a fenti bizonytalanságok egy részének kiküszöbölését elosegítsük. Eloször is a halálokok tekintetében a nagyszámú különbözo kóros elváltozás önálló néven nevezése helyett az egyes halálokokat négy nagy csoport valamelyikébe ajánljuk besorolni közös jellemzoik (csoportdiagnózis) alapján. A szívmutéten átesett szívbeteg ember szempontjából a legelso kérdés az, hogy szívhalált halt-e (6. táblázat 1. része), vagy nem (6. tábláza t 2. része). A nem szíveredetu halálokokat nem osztottuk tovább, egy-egy eset elemzésekor megjegyzések persze tetszés szerint tehetok, a halál okának pontos mibenléte (a pontos kórisme) megadható. Táblázatunkban nagyobb hangsúlyt kapott a szíveredetu halálokok finomabb felosztása, amelyek egyrészt közvetlenül kapcsolódhatnak a szívérrendszeri alapbetegséghez, azaz a szív belso szerkezetének elváltozásaihoz (6. táblázat 1.1. része), vagy függetlenek lehetnek a szív alapállapotától, s így szükségszeruen külso behatáshoz – vizsgált betegeinknél a szívsebészeti beavatkozáshoz – köthetok (6. táblázat 1.2. része). A szív- érrendszeri alapbetegség a szív két fo anatómiai egységét érintheti: kötodhet a koszorúérrendszer (6. táblázat 1.1.1. része), vagy a szívizomzat (6. táblázat 1.1.2. része) állapotához. Mint az a 6. táblázat haláloki fogalommeghatározásaiból és különösen a 7/A. táblázat összesíto adataiból kiviláglik, az egyes esetek egyik, vagy másik haláloki csoportba történo besorolásához klinikai és kórbonctani adatokra egyaránt szükség van. Elofordulhatnak esetek, amelyek besorolása nem minden részletében teljesen egyértelmu (pl. több, egyenértéku kóros elváltozás halmozódása esetén), sot, néha egyes vonatkozások egyenesen ellenmondani látszhatnak annak a haláloknak, amelyet magunk kikövetkeztettünk (pl. lásd a 7/A. táblázat 5P, 11P, 13T, 17T, 19T, 23T, 30TU, 32T helyeit). A kérdéses esetek betegdokumentációinak ismételt áttekintésével azonban mindig meggyozodtünk arról, hogy a lényeges körülmények összességének mérlegelése vezet el a helyes

- 50 -



értékeléshez, az egyes észleletek fontossági rangsorolásához. Ezen rangsorolás meghatározó szerepének érzékeltetésére a 7/A. táblázat ’V’ oszlopában feltüntettük azon oszlopokat, amelyek tartalmát a hatalmas kliniko-pathologiai adathalmazban az adott eset haláloki értékeléséhez – az eset összes elérheto részletének ismeretében – irányadónak ítéltük. Haláloki fogalommeghatározásaink megbízhatóságát ellenorizendo, utólagosan összevetettük a vizsgált anyagunkban eredményül kapott haláloki megoszlást egy általánosan használt, a postoperativ halálozásra vonatkozó klinikai kórjóslati számítási rendszerrel (Parsonnet praeoperativ praedictiós rendszere [118] a mutét elott ismert klinikai adatok alapján). Az összevetés eredménye alapján elmondható, hogy azon betegek, akiknek halálokát – táblázatunk alapján – a szív alapbetegségében határoztuk meg, szignifikánsan (p<0,022) kedvezotlenebb kilátásokkal rendelkeztek már a mutét elott, mint azok, akik a szív alapállapotához közvetlenül nem kötheto okból haltak meg (7/B és C. táblázatok). Nyilvánvaló elottünk, hogy haláloki fogalommeghatározásaink szélesköru használhatósága további szakmai viták tárgyát kell képezze. További esetelemzések szükségesek az általunk 32 eset vizsgálatából leszurt tapasztalatok kiegészítésére, és ezek megjelenítésére a haláloki táblázatban. Viszonylag korlátozott számú anyagunk néhány vonatkozás elemzésére elégtelennek bizonyult. A jövobeli vizsgálatok feladata lesz olyan szempontok beépítése a haláloki elemzo rendszerbe, mint amilyen a szívizomzat nem infarctusos jellegu károsodásainak (pl. reperfusiós károsodások), illetve az idült szívbetegségtol nem függetlenítheto extracardialis kórállapotoknak (pl. a tüdo társult betegségei) a haláloki jelentosége. 2.6. KAPCSOLÓDÓ VIZSGÁLATSOROZATOK Csupán jelzésszeruen említem azt a két további vizsgálatsorozatot, amelyeket azért végeztünk, hogy lássuk, a koszorúér-áthidalások elemzése céljából kidolgozott fogalom- és kritériumrendszer vajon használható-e – esetleg némi kiegészítéssel – más nyitott szívmutétfajták [117, 155] eredményeinek értékelésére is? A vizsgálatokat szívbillentyu- mutéteket (9 beteg) és összetett beavatkozásokat (szívbillentyu- mutét + koszorúér-áthidalás; 7 beteg) követoen 30 napon belül elhunytakon végeztük a korábban részletezettekkel azonos módon. A haláloki meghatározások rendszere (6. táblázat) segítette értékelo munkánkat ezekben a betegcsoportokban is, az csupán egyetlen helyen szorult kiegészítésre; a mutéti szövodményekhez (6. táblázat 1.2.1. része) egy ’e)’ pontot

- 51 -



fuztünk: (A mutéti szövodmények haláloki csoportjába sorolandó…) e) Bármely eset, ahol klinikai vagy pathologiai adatok olyan, halálhoz vezeto kórfolyamatot igazolnak, amely közvetlenül kötheto mubillentyu-beülteto, illetve billentyurekonstrukciós mutéti beavatkozáshoz. 9. táblázat 60 50 40

Haláloki g y a k o r i s á g 30 (%) 20 10

4

Összetett beavatkozások (n=7)

5

Mutétfajták

Súlyos koszorúérbetegség

3

Szívbillentyumutétek (n=9)

Szívizomelégtelenség

áthidalások (n=32)

Mutéti szövodmény

1Koszorúér-2

Nem szíveredetu szövodmény

0

Halálokok

Koszorúéráthidalások (n=32)

Szívbillentyumutétek (n=9)

Összetett beavatkozások (n=7)

Mutéti szövodmény

14 (43%)

3 (33%)

4 (57%)

Súlyos koszorúérbetegség

13 (41%)

1 (11%)

1 (14%)

Szívizomelégtelenség

4 (13%)

3 (33%)

1 (14%)

Nem szíveredetu szövodmény

1 (3%)1

2 (22%)2

1 (14%)1

1

: a halál nem szíveredetu oka agyi érkataszrófa volt : a halál nem szíveredetu okai bronchopneumonia és vérzéses aspiratios pneumonia voltak

2

Összehasonlító táblázat a nyitott szívmutéteket követo korai szakban elhunyt betegek halálokairól

- 52 -



E kiegészítéssel a táblázat a billentyumutétek (s ezzel egyben az összetett beavatkozások csoportjának) értékelésére is alkalmazhatóvá vált, hisz a szív alapbetegségeinek és a nem szíveredetu halálokoknak a vonatkozásai lényegében ugyanazok, mint amik már korábban is szerepeltek a táblázatban, azokat tehát nem kellett kiegészíteni. Az így elvégzett haláloki elemzés a 9. táblázatban látható eredményeket adta (az összevetés kedvéért a koszorúér-áthidaltak korábban már bemutatott adatai most mégegyszer szerepelnek és a grafikonon minden adat százalékos formában jelenik meg). Bár az egyes csoportok esetszámai statisztikai elemzést nem tesznek lehetové, tendenciájában mégis megfigyelheto, hogy a mutéti szövodmények mindhárom mutétfajtánál vezeto haláloknak számítanak. Az adott mutéttípushoz vezeto szív- érrendszeri alapbetegség fontosságát hangsúlyozza az a tény, hogy ezek a haláloki gyakorisági rangsorban másodikként szerepelnek. Így a koszorúéráthidalások csoportjában a halál második leggyakoribb oka a súlyos koszorúérbetegség, a billentyumutétek csoportjában pedig a szívizomelégtelenség – mint az ezen mutétfajtával kezelt billentyuhibák folyományaként rendszerint kialakuló kórállapot – gyakorisága egyezik a mutéti szövodményekével. A súlyos koszorúérbetegség és a szívizomelégtelenség az összetett beavatkozások csoportjában egyenlo mértékben és viszonylag ritkán fordul elo, amely egyrészt utal a kettos mutéti terhelés jeleként a mutéti szövodmények mindent háttérbe szorító haláloki jelentoségére, másrészt jelzi a két alapkórállapot kiegyenlített szerepét mind a súlyosság, mind a gyakoriság tekintetében. 2.7. NÉHÁNY MEGJEGYZÉS A HALÁL OKÁNAK A NAPI GYAKORLATBAN TÖRTÉNO MEGÁLLAPÍTÁSÁVAL ÉS A MUTÉTTECHNIKAI PROBLÉMÁKKAL KAPCSOLATBAN

A halálokok megállapításánál alapgondolatunk az volt, hogy szívhalált akkor lehet megállapítani, ha a szívizomzat megfelelo eltérése (infarctus, ischaemia) igazolható. Nem elégséges ugyanis valamely ellátó ér elzáródásának igazolása, ha a mögöttes izomterület – bármilyen mechanismussal – életképes marad. A szív állapotának pontos alaktani feltérképezéséhez szükséges az érrendszer (koszorú- és vendégerek) és a szívizomzat minél teljesebb áttekintése. Figyelembe véve a mindennapi gyakorlat lehetoségeit, az alábbi vizsgálati menetet gondoljuk követendonek: - a szív kivétele a kórboncoláskor az éráthidalások minél teljesebb megtartásával (a fo értörzsek magas átmetszése);

- 53 -


-

-

-

-

-

-

-


a szív rögzítése alakmegorzo állapotban (kb. 1 nap); a szív általános, részletezo makroszkópos leírása (lehetoség szerinti képi dokumentációval: fénykép, rajz) – a szív tömege, alakja, az áthidalás(ok) száma, helyzete, az áthidaló erek fajtája, esetleges külso eltérései (feszülésbol adódó lelapultság és a subepicardialis zsírszövetbe való bemélyedés, megtöretés, varratelégtelenség, stb.), esetleges pericardialis vérömleny vagy folyadékgyülem; az érrendszer (koszorú- és vendégerek) minden részének 5mm- enkénti átmetszése (in situ korongolás), a keresztmetszetek szabad szemmeli vizsgálata, a erek teljes lefutásának makroszkópos jellemzése (szukületek fajtája, kiterjedése, foka) fo koszorúerenként, szövettani mintavétel az áthidaló vendégérbol (a leginkább elváltozott részbol, de min. 1db), a vendégér koszorúeres szájadékából (min. 1db), a koszorúér szájadék elotti és mögötti szakaszaiból (a leginkább elváltozott részekbol, min. 1-1db). A vendégér függoeres szájadékának elváltozás hiányában elegendo a makroszkópos leírása, elváltozás (pl. vérrögösödés) esetén szükséges innen is szövetmintát venni; át nem hidalt koszorúerek áttekintése 5mm-enkénti in situ korongolással, a teljes érlefutás makroszkópos jellemzése (szukületek fajtája, kiterjedése, foka), szövettani mintavétel (a leginkább elváltozott részbol, min. 1db); ezután a szívizomzat teljes szabad szemmeli áttekintése (legelonyösebben korongolással), szövettani mintavétel minden szívizomterületbol (teljes falkeresztmetszet, min 1db); a szívbillentyuk vizsgálata, viszonyaik makroszkópiájának rögzítése (amennyire lehet a funkcióra való utalással együtt, különösen pl. mubillentyuk esetén a mozgékonyság/rögzítettség, záráskészség leírása), elváltozás (pl. felrakódás, vérrögösödés) esetén szövettani mintavétel – ha lehet, a billentyu anyagával együtt (pl. saját billentyu vagy biológiai implantatum esetén), ha nem (pl. fém mubillentyu esetén), akkor csupán a felrakódásból; a szövettani festési eljárások tekintetében haematoxylin-eosinon kívül szükség szerint ajánlhatók az erek tekintetében az ismert érfestési hisztokémiai módszerek, billentyufelrakódás esetén a kórokozókimutatásra alkalmas reakciók (pl. PAS, Grocott, Gram); a szív alaktani elváltozásainak rövid összegzése a makro- és mikroszkópos leletek alapján; a kórboncolás egyéb leleteinek számba vétele; a rendelkezésre álló klinikai feljegyzések áttekintése és összevetése a

- 54 -


-


pathologiai leletekkel; az általunk ajánlott kritériumrendszer felhasználásával – a józan orvosi belátás, tapasztalat és rendezoelv kontrollja mellett (!) – a halál valószínu mechanismusának megállapítása.

Tapasztalatunk szerint a kivett szív megnyitás elotti érfestéses vizsgálatának (postmortalis angiographia) értéke korlátozott, lényeges adattöbbletet nem szolgáltat a részletes alaktani feldolgozás eredményein túl. A legértékesebb információ az erek és a szívizomzat telodési viszonyainak feltárása, amit azonban nehezít az a tény, hogy a halott szívben – ellentétben a mutét elotti érfestéses vizsgálattal – keringés híján nincs ürülési szakasz, azaz a késobbi feltöltések eredményei a korábbi feltöltések rávetülése következtében egyre kevésbé pontosan értékelhetok. A módszer ezenkívül segítheti a késobbi szövettani mintvételezést. Figyelembe véve azonban, hogy szakszeru végzéséhez jelentos gépi és személyzeti apparatus szükségeltetik (a kontrasztanyag ellenorzött befecskendezéséhez megfelelo pumpa, a felvételekhez röntgengép, stb.), a módszert csak kivételes esetekben, a mindennapi gyakorlat kereteit meghaladóan, illetve specializált intézményben célszeru végezni. A mutét elotti koszorúérfestést a szívcentrumok ezzel szemben rutinszeruen végzik, így ennek eredménye (lelet, esetleg maga a képi felvétel) a halál utáni esetértékelés része kell legyen. Ez egyebekben az egyik legértékesebb lelet, amely a szív mutét elotti alaktani eltéréseinek összevetését a halál utáni észleletekkel lehetové teszi. Kívánatos esetben ezt az összevetést a pathologus a szívsebésszel közösen végezze. Az általunk látott anyagban a következo mutéttechnikai szövodmények fordultak elo: - a vendégér, vagy a befogadó koszorúér falrétegeinek szétválása (16. ábra); - a vendégér koszorúeres szájadéka varratának sebész általi szukre húzása, s ezáltal szukülete (17. ábra); - a vendégér koszorúeres szájadékának plakktól szukült koszorúérszakaszra való helyezése, s ezáltal a szájadék szukülete (18. ábra); - irodalmi ritkaságként egy esetben tapasztaltuk, hogy a sebészi öltés a közeli szívizomzat egy nyalábját a koszorú- és vendégérajkak között a szájadék lumenébe emelte, és erre vérrög rakódott (19. ábra); - a vendégér, vagy szájadékának vérrögösödése (20. ábra, (a)); - túlságosan rövid vendégér feszülés miatti lelapulása és belemélyedése a subepicardialis zsírszövetbe (20. ábra, (b)); - túlságosan hosszú vendégér megtöretése (21. ábra).

- 55 -



2.8. KÖVETKEZTETÉSEK A szívsebészeti központok szakmai minoségellenorzésében és minoségbiztosításában a kliniko-pathologiai tanulmányok jelentosége vitathatatlan. Ennek ellenére a különbözo centrumok vizsgálatsorozatainak eredményei következetes haláloki nevezéktan híján nehezen összevethetok. A munkánkban használatra javasolt fogalomrendszer segíthet enyhíteni e gondon, s így e munka a szóban forgó kifejezések egységesítése felé megtett elso lépéssé válhat. A kidolgozott kritériumrendszernek további nyitott szívmutétfajták esetén történt alkalmazása során azt tapasztaltuk, hogy az – a szükséges kiegészítésekkel – a koszorúér-áthidalásokhoz hasonlóan segíti a haláloki értékelést, és a kapott eredmények beilleszthetok a mutét- és betegségfajták jellegzetességei által meghatározott képbe.

- 56 -


3. C. pneumoniae koszorúér-áthidaló érszakaszokban

3. C HLAMYDIA PNEUMONIAE-FERTOZÉS KOSZORÚÉR- ÁTHIDALÓ ÉRSZAKASZOKBAN 3.1. BEVEZETO 3.1.1. A Chlamydiákról általában A Chlamydiák magasan specializált Gram- negativ baktériumok, amelyek nem képesek a szokványos energiahordozó vegyületek (ATP, GTP) termelésére, ezért ún. obligát intracellularis paraziták ('energia paraziták') [167]. Emiatt a Chlamydia fertozések általánosságban gyenge immunogenitásúak, ez magyarázza az okozott betegségformák idült lefolyásra való hajlamát. Az, hogy melyik faj milyen típusú gazdasejtet támad meg (tropismus), valószínuleg az adott sejt felszíni receptorstruktúráján múlik [94]. A többi prokaryotától eltéroen a chlamydiák fejlodési ciklusuk során két, alaktanilag és functionalisan különbözo formával rendelkeznek: az ellenálló, fertozoképes ’elemi’ testtel (elementary body; EB) és a sérülékeny, szaporodóképes ’reticulált’ testtel (reticulate body; RB) (12. ábra) [105]. Ez a sajátos fejlodési ciklus mind a négy, eddig ismert Chlamydia- fajra érvényes: C. trachomatis (Halerstädter és Prowazek; 1907); C. psittaci; C. pneumoniae (leírták 1989-ben); C. pecorum (leírták 1992-ben) [40, 51, 52, 167]. A C. trachomatis foként húgyivarszervi, illetve szembetegséget okoz; a C. psittaci – embert is megbetegíto – madarakra 12. ábra. Transmissiós elektronmikroszkópos felvétel a és emlosökre jellemzo kórokozó, számos betegC. pneumoniae inclusióiról. Nyílhegyek :az elemi testek ségformát okoz; a (EB) különbözo (részben körte formájú) alakjai. C. pecorum a kérodzoket Nyilak : a retikulált testek (RB) bimbózásos támadja meg, szintén keletkezésének helyei a kép jobb alsó területén helyet eltéro betegségek formáfoglaló óriás RB-ból. (Wolf és mtsai, 2000 [208]) jában. A C. pneumoniae-t alapjában mint fontos human légúti kórokozót ismerjük, amely alsó és felso légúti fertozéseket, esetenként asthmát okoz [27]. Mintegy évtizede kiterjedten vizsgálják szerepét a szív- érrendszeri betegségekben is [30, 34, 36, 39, 42, 45, 53, 73, 74, 88, 91, 134, 157, 166]. A C. pneumoniae- nak több vonala ismert, pl.: TW-183, AR-39,

- 57 -



AR-388, YK-41 [105], IOL-207, Parola, Kajaani-6, kkpn-1, CWL-011 [66]. 3.1.2. A C. pneumoniae morphologiája A Chlamydiák, mint Gram- negatív baktériumok, az ezekre jellemzo sejtfal komponenssel – lipopolysacchariddal (LPS) – rendelkeznek. A Chlamydiák testének további fontos összetevoi a külso membrán fehérjék (outer membrane proteins). Ezek legfontosabbjai az akár 60%-ot is kitevo fo külso membrán fehérjék (major outer membrane proteins – MOMPs). A különbözo Chlamydia fajok közt a MOMP-k nagyfokú sequencia homologiát mutatnak, de egyben tartalmaznak faj-, serovar- és biovar-specificus epitopokat is [94]. Elektronmikroszkóposan a TWAR chlamydiák elemi testének magja excentrikus helyzetu, és cytoplasmaticus membrán veszi körül, amely körül széles periplasmaticus tér van, külso membránjuk hullámos lefutású, az egész sejt alakja változatos, gyakran "körte" formájú (12. ábra). A sejttest kis, kerek, electrondense zárványokat tartalmaz [51]. Az YK-41 elemi teste ezzel szemben kerekded, 'tükörtojásszeru' alakkal, s az excentrikus, dense mag körül keskeny periplasmaticus térrel rendelkezik [105]. 3.1.3. A C. pneumoniae és az érelmeszesedés – serologiai megfigyelések Saikku és mtsai 1988-ban seroepidemiologiai vizsgálataik alapján, majd azt követoen más kutatók is felvetették a C. pneumoniae fertozés, illetve a heveny szívizominfarctus és a koszorúér betegség közti összefüggést [71, 96, 135, 136]. Seroepidemiologiai vizsgálatok [38, 79] tanúsága szerint az organizmus földrajzilag elterjedt, 5-10 évente járványokat okoz. A kórokozóval való fertozöttség 50-80%-os a felnott lakosság körében [79]. 3.1.4. A C. pneumoniae és az érelmeszesedés – pathomorphologiai megfigyelések A C. pneumoniae atherogen hatásmechanizmusában az érfalban keltett gyulladás játszhat szerepet. Alaktanilag a kórokozót gócos jelleggel, az érelmeszesedéses elváltozások felszínes részeiben, simaizom- és falósejtekben, illetve sejten kívül sikerült kimutatni [53, 54, 89]. A macrophagokon belüli jelenlétük magyarázhatja a kezdeti légúti fertozésnek a véráram útján történo késobbi szóródását [16, 67, 94]. C. pneumoniae jelenlétét kiterjedten kutatták az érrendszer egyes szakaszainak meszesedéses elváltozásaiban [114]. A kórokozót aortában, arteria carotisban [53], arteria iliacaban, arteria femoralisban és vena iliacaban is kimutatták. Felfedezheto volt továbbá degenerativ (nem rheumás) aorta billentyu szövetében is [74]. Egy további tanulmány fiatal korcsoport (15-34 év) boncolási éranyagaiban a C. pneumoniae jelenlétét gyakorinak találta érelmeszesedéses elváltozásokban, ép erekben azonban nem voltak kimutathatók, ami a szerzok szerint a baktériumnak az érelmeszesedés kialakulásában betöltött szerepét támasztja alá [90]. Egy másik vizsgálat aorta aneurysmák mindegyikének a falában kimutatta a C. pneumoniae-t, és a szerzok felvetik, hogy az elhúzódó gyulladás az aneurysma-képzodés folyamatát elosegítheti [73]. Cardiovascularis és nem szív- érrendszeri szövetek fertozöttségének összehasonlításából kiderült, hogy a C. pneumoniae – bár kiterjedten jelen lehet

- 58 -



számos szövetfajtában – praedilectios tulajdonsággal bír a szív- érrendszeri szövetek (koszorúerek, vénás bypass graftok [121], myocardium) tekintetében [67, 106]. A C. pneumoniae jelenlétét a visszérrendszerben, illetve a fertozés kapcsolatát egyes vénás betegségekkel csak elvétve vizsgálták. Egy tanulmány 474 beteg vizsgálata alapján nem talált összefüggést C. pneumoniae seropositivitás és mélyvénás thrombosis között [85]. Egy további tanulmányban chronicus hemodialysissel kezelt betegek kanülált vénájának vérrögösödését vizsgálták, a beteg érszakaszban azonban nem sikerült kimutatni C. pneumoniae jelenlétét [179]. Megjegyzendo azonban, hogy e tanulmányok finomszerkezeti (immunhisztokémiai) vizsgálómódszereket nem alkalmaztak, annak ellenére, hogy – mint ismeretes – az immunhisztokémiai reakciókkal minden más módszernél érzékenyebben lehet a C. pneumoniae jelenlétét kimutatni [88]. Visszeres koszorúér áthidalásokban eltéro gyakorisággal írják le a kórokozó jelenlétét [3, 4]. Az elzáródott graftokban a C. pneumoniae kimutatható, az ismételt bypass mutéteknél felhasználásra kerülo új graftokban a jelenléte ritkább [3, 63, 164, 171]. 3.1.5. ’Vétlen szemlélo' vagy tettes? A C. pneumoniae-kutatás legnagyobb kérdése máig megválaszolatlan, hogy ti. a kórokozó csupán 'vétlen szemléloje' (innocent bystander), vagy aktív okozója-e a kórfolyamatoknak? Az ma már bizonyos, hogy a kórokozó jelen van a érelmeszesedéses elváltozásokban, s ott életképes, szaporodik, onnan kitenyésztheto. Az is bizonyosnak látszik, hogy e jelenlétét a monocytamacrophag rendszernek köszönheti e rendszer sejtjeinek megfertozése és vektorként való felhasználása útján [78]. Az is valószínusítheto, hogy – feltehetoen változó gyakorisággal – nem, vagy csupán kevéssé beteg érszakaszokban is, már fiatal életkortól megjelenik. Kóroki szerepe elsosorban az atherosclerosis súlyosbításában lehetséges a gyulladásos, illetve immunválasz mechanismus útján [123, 138]. Az azonban nem világos, hogy jelenléte lehet-e az érelmeszesedés iniciátora, illetve, hogy az érelmeszesedés lefolyása lényegesen felgyorsul-e a fertozés jelenlétében, azaz lehet-e az atherosclerosis – legalább részben – fertozo betegség [162], s mint ilyen, javítható-e pl. hosszútávú antibiotikus kezeléssel? A napjainkig elvégzett jónéhány vizsgálatsorozatban macrolid antibiotikumok (roxithromycin, azithromycin) hatását vizsgálták [18, 42, 57, 88, 137, 168, 174], ám az eredmények közel sem egyértelmuek. 3.2. CÉLKITUZÉS EK A C. pneumoniae lehetséges szerepét koszorúér-áthidaló érszakaszok késoi elzáródásában eddig kevesen vizsgálták [3, 4, 171]. Jelen munkánkban koszorúéráthidalások késoi elzáródása miatt végzett, ismételt éráthidaló mutétek során gyujtött éranyagot vizsgáltunk. A 21 magyar betegbol származó anyag egyrészt késoi elzáródást mutató áthidaló vendégérszakaszokból (v. saphena és a. mammaria interna graftokból), másrészt az ismételt áthidalásra elokészített, eredeti helyükrol származó, ún. új vendégerekbol (v. saphena, a. mammaria interna, a. radialis) állt. Tanulmányunk egyszersmind az elso, amely koszorúerek

- 59 -



áthidalásainak C. pneumoniae-fertozöttségi vizsgálatára egyszerre alkalmaz immunhisztokémiát, PCR-t és vérsavóvizsgálatokat. Célunk volt vizsgálni, hogy (1) az áthidaló vendégerek C. pneumoniae- val való fertozodése felgyorsítja-e a késoi szukület, illetve az ebbol származó muködészavar kialakulását; (2) levonhatók-e a fertozés folyamatára vonatkozóan további következtetések az érstruktúrák beszurtségének, a kórokozó megjelenésének alaktani jellegzetességeibol? 3.3. ANYAG ÉS MÓDSZER 3.3.1. A vizsgálatsorozat általános jellemzoi Az együttmuködo három ér- és szívsebészeti központban (Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Ér- és Szívsebészeti Klinika; Országos Gyógyintézeti Központ, Ér- és Szívsebészeti Klinika; Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet) 1998 májusa és 1999 májusa között 53 ismételt koszorúéráthidaló mutétet hajtottak végre. Vizsgálatsorozatunk feltételeinek ebbol 21 felelt meg. A betegek jellemzoit a 10. táblázat foglalja össze. A betegek a mutét elott a tervezett vizsgálatainkra vonatkozóan írásos beleegyezésüket adták, a tanulmányt etikai szempontból az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos és Kutatásetikai Bizottsága (ETT TUKEB) engedélyezte, az egyes munkafolyamatokat a vonatkozó szakmai- intézményi irányelveknek és eloírásoknak megfeleloen végeztük. 3.3.2. Anyaggyujtés A betegek adatait név nélkül gyujtöttük, feljegyeztük a betegek korát, nemét, testsúlyát, testmagasságát, vé rzsír-értékeit, magas vérnyomás betegségre, dohányzásra, cukorbetegségre, instabil angina pectorisra utaló kórtörténeti adatait. 10. táblázat Jellemzok

Értékek

Életkor (átlag; év)

61,7

Testtömegindex (átlag; határértékek)

26,88 (21,80 - 33,95)

Férfiak száma

19 (90%)

Nemdohányzó / Dohányzó1 (n; %)

10 (48%) / 1 (5%)

Magas vérnyomásos (n; %)

10 (48%)

Hypertrigliceridemiás 2 (n; %)

15 (71%)

Hypercholesterolemiás 3 (n; %)

15 (71%)

I. típusú cukorbeteg / II. típusú cukorbeteg / Nem cukorbeteg4 Az elso és az ismételt koszorúér-áthidaló mutét közt eltelt ido (átlag; év)

1 (5%) / 4 (19%) / 15 (71%) 10,2

Nem volt adat – 1: 10 esetben; 2: 3 esetben; 3: 2 esetben; 4: 1 esetben

A tanulmányban vizsgált betegek jellemzoi

- 60 -



A mutét folyamán minden olyan, késoi elzáródást mutató, régi áthidalásból kimetszettünk egy 0,5-4cm hosszú szakaszt, amely a mutét elotti koszorúérfestés során áramlást nem mutatott, s amelynek kivételét a klinikai és anatómiai viszonyok lehetové tették. Az egyes áthidalások mintavételre történo kiválasztását a mutétet végzo sebész belátására bíztuk. Az ismételt áthidalásra elokészített érszakaszokból (az ún. új vendégerekbol, azaz az eredeti helyükrol származó v. saphena magna, a. mammaria interna és a. radialis szakaszokból) is gyujtöttünk egy-egy részletet. Az érmintákat ezek után a mutoben elokészített vizsgálóasztalon, steril körülmények között, dissectios mikroszkóp alatt preparáltuk tovább. A mintákat élettani sóoldatban leöblítve tisztítottuk meg a fölösleges vértol, szövettörmeléktol, majd a vizsgálómikroszkóp alatt keresztmetszeteket készítettünk. Az egyes szeletekbol külön tettünk el friss, 4%os paraformaldehid oldatban való rögzítésre a hagyományos szövettani, az immunhisztokémiai és a PCR értékelések számára, s külön szárazjégben, illetve 80°C-on való tárolásra egyedül PCR céljaira. A vérminták levételére a betegek mutéti heparinizációja elott került sor ELISA vérsavó-vizsgálatok céljából. A mintákat 55000 ford./perc fordulatszámon 20 percig centrifugáltuk, és az elválasztott vérsavót a vizsgálatok elvégzéséig -80°C-on tároltuk. 3.3.3. Szövettani vizsgálatok (hagyományos és immunhisztokémiai eljárások) A hagyományos kórszövettani és az immunhisztokémiai vizsgálatok számára gyujtött éranyagot a szokásos labortechnikai módszerekkel dolgoztuk fel és fénymikroszkóppal vizsgáltuk. A paraformaldehidben rögzített mintákat paraffin blokkokba ágyaztuk, és 5? m vastag metszeteket készítettünk. A metszeteket haematoxylin- eosinnal, Hart-van Giesonnal, orceinnel, azánnal, alcián-kékkel és berlini-kékkel festettük. A C. pneumoniae ellenes immunhisztokémiai reakciókat RR-402-es, fajspecifikus, monoclonalis egér antitesttel (isotípus: IgG3; Washington Research Foundation), 1:400-as higításban végeztük [34, 74, 89, 91], a pozitív reakciók megjelenítése immunoperoxidáz, streptavidin-biotin-peroxidáz módszerrel (LSAB kit, DAKO), 3-amino-8-ethylcarbazol chromogen segítségével történt. A metszeteket két vizsgáló egymástól függetlenül értékelte. Ennek során az erek hagyományos festési, illetve hisztokémiai eljárásokkal kimutatott jellegzetességeit írtuk le, különös tekintettel a szerkezet megtartott vagy elváltozott voltára. Az éráthidalásokat elzáró késoi elváltozások besorolását az American Heart Association (AHA) atheroscleroticus laesiokra vonatkozó osztályozása szerint végeztük [150, 151]. A gyujtött éranyag mennyisége sorozatmetszetek készítését is lehetové tette viszonylag hosszú szakaszokból. A mindösszesen gyujtött 62 érmintából összesen 220 immunhisztokémiai metszet készült (átlag 3,54 immunhisztokémiai metszet / érminta). Hogy a különbözo hosszúságú érminták immunhisztokémiai eredményei összevethetok legyenek, úgy döntöttünk, hogy a legsúlyosabb fertozést tartalmazó metszet eredményét tekintjük az adott érmintát leginkább jellemzo adatnak. Az egyes erek Chlamydia-fertozöttségének mértékét meghatározandó, megszámoltuk az összes, egy teljes érkeresztmetszetben immunhisztokémiailag pozitívnak mutatkozó sejtet külön az intima- média

- 61 -



rétegeiben és külön az adventitialis rétegben. Az intimát és a médiát közös rétegnek tekintettük, mivel az érelmeszesedési folyamatban rendszerint egyformán érintetteknek mutatkoztak; és az intima megvastagodása, illetve a média elvékonyodása, ún. ‘erosioja’ folytán az elváltozott érben a kettot sokszor már nem is lehetett világosan egymástól elkülöníteni. A fertozöttség mértékét – az intima- medialis és az adventitialis rétegben külön-külön – egy négyfokozatú skála segítségével határoztuk meg: 0 – nincs pozitív sejt; 1. fokú (enyhe) fertozés – a pozitív sejtek száma 1-10 közötti, a fertozött sejtek ritkásan elszórva találhatók (22-a. ábra); 2. fokú (közepes) fertozés – a pozitív sejtek száma 11-50 közötti (22-b. ábra); 3. fokú (súlyos) fertozés – a pozitív sejtek száma 50 feletti, a fertozött sejtek tömeges csoportokat alkotnak (22-c. ábra). Nem alkalmaztunk morphometriai eljárásokat az érfalrétegek keresztmetszeti területeinek pontos meghatározására s ezzel a fertozött sejtek területegységre jutó számának kiszámítására, mert a minták mind azonos nagyságrendu erekbol származtak, s így a mondott pótlólagos számítások nem vezettek volna a fertozés mértékére vonatkozó eredmények lényeges finomodásához. Pozitív kontroll számára élo C. pneumoniae baktériumokat tenyésztettünk HL-sejtkultúrán (University of Helsinki, Dept. of Virology; 50000 sejt/ml). A sejteket RPMI 1640 tápoldatban (SIGMA) 1 napig növesztettük, majd 75 mikroliternyi (3,3 x 102 IFU/ml) C. pneumoniae-beoltófolyadékkal fertoztük, és egy órán át 3000 ford./perces fordulatszámon centrifugáltuk a baktériumoknak a sejt- monolayerhez történo megtapadását elosegítendo. A készítményt ezután egy óráig 5%-os pCO2-es légkörben, 37°C-on tartottuk, majd a tápfolyadékot egy másik, glükózt és cycloheximidet tartalmazó RPMI 1640 oldatra cseréltük és ebben a sejteket további 96 órán át tartottuk. Negatív kontrollnak ugyanilyen módon eloállított sejttenyészetet használtunk, a folyamatból azonban kihagytuk a C. pneumoniae-val történo beoltást. Negatív kontrollvizsgálatokat további két módon is végeztünk. Az egyikben paraffinba ágyazott emberi köldökzsinór-részletet vizsgáltunk a teljes immunhisztokémiai protokoll végrehajtásával. A másik ellenorzo vizsgálat számára a mutéti vendégérminták közül olyanokat választottunk ki, ahol az eredeti immunhisztokémiai reakcióval súlyos (3. fokú) C. pneumoniae- fertozést igazoltunk. E blokkokon is elvégeztük a teljes immunhisztokémiai protokollt 3-as izotípusú IgG felhasználásával, de a specifikus antitest (RR-402) kihagyásával. Ezt követoen az eredeti és a negatív kontroll metszeteket a két vizsgáló egymástól függetlenül, vakon értékelte. Mindkét módon a reakciók negatív eredményt adtak, aspecifikus háttérfestodés nem mutatkozott. 3.3.4. Az immunhisztokémiai reakciók megbízhatóságának ultrastruktúrális ellenorzése Az immunhisztokémiai reakcióink megbízhatóságának további ellenorzése végett kiválasztottunk egy, immunhisztokémiai vizsgálattal súlyosan fertozöttnek (3. fokozat) talált érmintát, és a C. pneumonaie baktériumrészecskék közvetlen kimutatása céljából elektronmikroszkópos vizsgálatra átágyaztuk az anyagot. Az

- 62 -



22. ábra. Az érfertozöttség fokozatai: (a) 1. fokú (enyhe) fertozés – egy a néhány immunhisztokémiailag pozitív sejt közül (RR-402; 1000x); (b) 2. fokú (közepes) fertozés – az (a) alatt mutatottnál több pozitív sejt (RR-402; 1000x); (c) 3. fokú (súlyos) fertozés – a pozitív reakciót adó sejtek összefolyó tömegei (RR-402; 200x). A fertozés fokozatainak megállapítására vonatkozó reprodukálhatóság 79% volt a két független vizsgáló között.

- 63 -



átágyazott szövet a 22-c. ábrán bemutatott, fertozött területet tartalmazta. Tekintettel arra, hogy a chlamydiális fertozés gócos jellegu, vak mintavételezés még fertozött érminta esetén is azt a veszélyt rejti magában, hogy ha a mintavételezés a baktériumokat tartalmazó góc melloli szövetbol történik, az elektronmikroszkópos vizsgálat hamis negatív eredményt ad. Ezért – a chlamydiás területek érfalon belüli pontos beazonosítása végett – elkerülhetetlen volt a szövetblokk elozetes immunhisztokémiai vizsgálata, ez pedig a szövetblokk formalinos rögzítését és paraffinba történo beágyazását jelenti, ami viszont lényegesen rontja az elektronmikroszkópos készítmény minoségét és ezzel korlátozza vizsgálatának eredményességét. Ilyen megfontolások mellett kényszerültünk tehát egy paraffinos blokkunk átágyazására, amelynek során átmeneti glutáraldehides fixálást követoen 1%-os osmium- tetroxidos utófixálást alkalmaztunk, majd a szövetet Durcupan ACM (Fluka, Németország) epoxygyantába ágyaztuk. Ezután az ilyenkor szokásos muveleteknek megfeleloen félvékony metszetek készültek, amelyekbol a vizsgálni kívánt területek kiválasztása után 400-600Å vastagságú ultravékony metszeteket metszettünk, ezeket végül uranil-acetát/ólom-citrát oldatban kontrasztoztuk, és JEOL 100B elektronmikrozkópban vizsgáltuk. 3.3.5. Polymerase lánc reakció (PCR) Két, egymástól független laboratoriumban (a Semmelweis Egyetem I.sz. Szülészeti és Nogyógyászati Klinikáján, illetve II.sz. Pathologiai Intézetében) két különbözo PCR-protokollt alkalmaztunk a C. pneumoniae kimutatására. Az egyik laboratoriumban fagyasztott mintákban (n=61) a Chlamydia génanyag amplifikációja és differenciálása nested PCR-RFLP (restriction fragment length polymorphism) módszerrel, ismert protokoll [124] szerint történt. A másik laboratoriumban deparaffinált mintákon (n=45) touchdown enzyme time release (TETR)-PCR vizsgálatot [100] végeztünk C. pneumoniae-ra specifikus primer párral [41]. Röviden összefoglalva, mind a fagyasztott, mind a deparaffinált anyagot 56°C-on, proteináz K O/N segítségével emésztettük. A DNS-t phenolchloroform- isoamylalcoho llal vontuk ki, és 5 M-os Na-acetát/ethanol keverékben csapattuk ki. A fagyasztott anyagokból kivont DNS-t a chlamydialis omp1- gén nagy állandóságú 145 bázispárnyi részletének kimutatása végett amplifikáltuk. A következo primereket használtuk: 1.) külso: 5'-ATG AAA AAA CTC TTA AAG TC-3' és 5'-TTT TCT AGA T/CTT AAA C/TTT GTT-3'. 2.) belso: 5'-TG CCT GT(AG) GGG AA(TC) CC(AT) (GT)CT GA(AT) CCA-3' és 5'-GTC GAA AAC A(AT)A GTC (TA)CC (GA)TA AAA-3'. A reakciók termékét Eco RI és HindIII restrictios enzimekkel emésztettük. Ezután vertikális PAGE segítségével electrophoresist, majd ezüstözést végeztünk. A deparaffinált mintákból a DNS-amplifikáció TETR-PCR protokoll szerint történt. A primer koncentráció (CpnA, CpnB) [41] 0,3 microM, a MgCl2 koncentráció 2,5 mM volt. A reakcióhoz hot start polymeráz enzimet (Ampli-Taq Gold, Applied Biosystems) használtunk a TETR protokoll szerint 60 cikluson át [100]. A TETR-PCR-hoz Perkin Elmer Gene Amp 2400 és Real Time PCR (Rotor-Gene, Corbett Research) készülékeket használtunk. A belso kontroll

- 64 -



GAPDH primer volt (forward: 5’ GAAGATGGTGATGGGATTTC; reverse: 5’ GAAGGTGAAGGTCGGAGT). A 463 bázispárnyi PCR-termékek ezután olvadáspont-analízisen és 3%-os agaróz gél electrophoresisen mentek keresztül. Pozitív kontrollként C. pneumoniae-val fertozött sejtkultúrából (HUVEC) származó DNS szolgált. A negatív kontrollunk a reakcióelegyhez adott ultratiszta víz volt. 3.3.6. Vérsavó-vizsgálatok Húsz beteg vérsavója állt rendelkezésünkre, amelyekben egy kereskedelmi forgalomban kapható, enzim immunosorbens assay alapú, diagnosztikus kit (SeroELISA, Savyon, Beer Sheva, Israel) segítségével C. pneumoniae-ellenes specifikus immunglobulin (Ig) A és G jelenlétét vizsgáltuk. Az eredményeket a gyártó utasításai alapján értékeltük. 3.3.7. Statisztikai módszerek Az elemzéseket SigmaStat 2.0. programmal végeztük. A különbözo változók összehasonlítására Fisher Exact Test-et, vagy ? 2 tesztet használtunk. Ha p=<0,05 volt, azt statisztikailag szignifikánsnak fogadtuk el. 11. táblázat 20 18 16 14

A 12 fertozött 10 érminták 8 száma 6 4 2 0 G0 G1

G2

G0

G2

Adventitia

A fertozés foka

G3

Visszeres áthidalások (n=30)

G1

Ütoeres áthidalások (n=4)

Intima-media

Összesen (n=34)

G3

A Chlamydia pneumoniae-fertozöttség immunhisztokémiai vizsgálattal megállapított foka késoi elzáródást mutató koszorúér-áthidalások (n=34) érfali rétegeiben

- 65 -



3.4. EREDMÉNYEK 3.4.1. Kórszövettani vizsgálatok A 21 betegbol összesen 62 érminta (késoi elzáródást mutató és új vendégerek) gyult össze (2,95 vendégér/beteg). A késoi elzáródást mutató vendégerek száma 34 volt (30 v. saphena és 4 a. mammaria interna áthidalás – 11. táblázat). Az elzáródások AHA-típus szerinti megoszlását a 12. táblázat mutatja. Atheromatosus elzáródásokat kizárólag visszeres áthidalásokban láttunk, az ütoeres áthidalásokban csak fibrosus elzáródások fordultak elo. Összesen 28 új vendégérbol állt rendelkezésünkre vizsgálati anyag (24 visszeres és 4 ütoeres vendégér – 13. táblázat). Ezek közül 20 visszeres mintát a sebész a mutét során varicositastól mentesnek ítélt, s így alkalmasnak arra, hogy az ismételt áthidalásra fel lehessen oket használni. Négy v. saphena a mutét alatti megítélés szerint varicosusnak, illetve elzáródottnak minosült; ezekbol a vizsgálataink számára mintát vettünk, de a további mutéti felhasználásukra nem került sor. A nem varicosus v. saphenák szövetileg ép szerkezetet mutattak; a négy varicosus visszér közül háromban enyhe fali kötoszövetszaporulat látszott, míg a negyediket egy AHA-IV. típusú elváltozás (atheroma) zárta el. A vizsgált új ütoeres áthidalások egyikében sem észleltünk szövettani eltérést. 12. táblázat

20 18 16 14

A fertozött érminták száma

12 10 8 6 4 2 0

G2

G3

Adventitia

A fertozés foka

Vb típusú laesio (n=1)

G1

Összesen (n=34) VI-os típusú laesio (n=2)

G0

IV-es típusú laesio (n=12)

Intima-media

Vc típusú laesio (n=19)

G0 G1 G2 G3

A Chlamydia pneumoniae-fertozöttség immunhisztokémiai vizsgálattal megállapított foka késoi elzáródást mutató koszorúér-áthidalások érfali rétegeiben az elzáródás AHA-típusa szerint

- 66 -



23. ábra. Új visszeres vendégér keresztmetszeti képe. Feltuno, hogy az intima-media réteg negativitása mellett is pozitivitást mutathatnak az adventitia sejtjei, jelezvén a felvetett ’adventitialis háttérfertozés’ lehetoségét (RR-402; 200x). a – adventitia, i-m – intima-media; lu – érlumen

24. ábra. A 22-c. ábrán bemutatott terület elektronmikroszkópos képen. Az elozetesen paraffinba ágyazott anyag mugyantába történt átágyazásából eredo kedvezotlen szövetmegorzöttségi viszonyok ellenére több chlamydiaszeru részecske azonosítható. Néhányuk körte alakja és kb. 0,5?m-es nagysága révén közvetlenül megfeleltetheto C. pneumoniae elemi testeinek (nyílhegyek), míg mások – a szövetkárosodást mutató duzzadásuk ellenére – hasonlítanak az elemi testekre (csillagok). ((a) 15000x; (b) 20000x)

- 67 -



3.4.2. Immunhisztokémia C. pneumoniae-t immunhisztokémiailag mind a 21 betegben ki lehetett mutatni. Az immunhisztokémiai reakciók tiszták, aspecifikus háttérfestodéstol mentesek voltak. A késoi elzáródást mutató áthidalások közül 28 (82%) mutatta Chlamydia jelenlétét az intima-média rétegben, és egy kivételével mindegyik az adventitialis rétegben (n=33; 97%) (11-12. táblázat). A nem varicosus, új visszeres vendégerek közül 9 (45%) volt fertozött az intima- médiában, 19 (95%) az adventitiában (p<0,05) (23. ábra). A négy varicosus v. saphenában mind az intima- médiában, mind az adventitiában kimutatható volt C. pneumoniae jelenléte. Az új ütoeres áthidalások egységesen fertozésmentesek voltak az intimamédia, de fertozöttek az adventitia területén (13. táblázat). A C. pneumoniae összes érre (n=62) vonatkoztatott elofordulása 66%-os volt az intima- média (n=41), és 97%-os az adventitia (n=60) esetén (p<0,05). 13. táblázat 16 14 12 10

A fertozött 8 érminták száma

6 4 2 0 G1

G2

Adventitia

A fertozés foka

G2

G3

Nem varicosus v. saph. (n=20)

G1

A. radialis (n=3)

G0

Varicosus v. saph. (n=4)

G3 Intima-media

Összesen (n=28) A. mammaria int. (n=1)

G0

A Chlamydia pneumoniae-fertozöttség immunhisztokémiai vizsgálattal megállapított foka új koszorúér-áthidalások (n=28) érfali rétegeiben

A fertozés súlyosságának (fokozatainak) immunhisztokémiai vizsgálattal az intima-média és az adventitia területén külön-külön tapasztalt megoszlását a 11-13. táblázatok mutatják a késoi elzáródást mutató áthidalások fajtái

- 68 -



(visszeres/ütoeres), az áthidalásokat elzáró laesiok AHA-típusai, illetve az új áthidalások fajtáinak (visszeres/ütoeres) vonatkozásában. Az immunhisztokémiai reakciók értékelése a két független vizsgálónál a fertozés fokozatait illetoen 79%-ban egyezett; a fertozés puszta jelenléte/hiánya vonatkozásában a megfelelés 93%-os volt. Az eredeti, illetve maradék belvilág endothel bélésének pozitivitását – úgy is, mint az intima- média réteg érintettségének részét – az összes érminta közül csupán 9-ben (15%) észleltük. 3.4.3. Az immunhisztokémiai reakciók megbízhatóságának ultrastruktúrális ellenorzése Az elozetes formalinos rögzítés és paraffinos beágyazás következtében az elektronmikroszkópos vizsgálat számára elonytelen szövetmegorzöttségi viszonyok ellenére sikerült – súlyosan károsodott szöveti háttérrel – körte alakú, széles periplasmaticus térrel rendelkezo részecskéket kimutatni. A részecskék alaktani jellegzetességeik és 0,5? m-es méretük alapján megfeleltethetok a C. pneumoniae elemi testeinek (24. ábra) [20, 74, 91, 170]. 3.4.4. PCR A fagyasztott érmintáknál alkalmazott PCR-protokollt 61 ér esetében volt módunk elvégezni, 11 érminta szövetében lehetett C. pneumoniae-t kimutatni (19%). A deparaffinált mintáknál alkalmazott protokollt 42 éren végeztük el, itt 14 esetben mutattunk ki pozitivitást (33%) (25. ábra). Negyvenegy érmintán tudtuk mindkét PCRprotokollt elvégezni, a kétféle eljárás 30 esetben (73%) adott egyezo (pozitív vagy negatív) eredményt. A két protokoll közül 19/61 esetben (31%) kaptunk egyik vagy másik eljárással pozitív eredményt. Hat esetben (10%) volt mindkét protokoll eredménye egyformán pozitív.

25. ábra. Chlamydia -specifikus PCR termékek agaróz gél electrophoresise. A 4 új (S1-S4) és 4 idülten elzáródott (S5-S8) vendégér közül egy új (S2) és két elzáródott (S6, S8) mutat pozitivitást. Csak ezen oszlopokban és a pozitív kontroll oszlopában mutatkozik a 465 bázispárú specifikus csík. MW: 100 bázispár osztású DNS -létra; +: pozitív kontroll; -: negatív kontroll

A PCR és az immunhisztokémia, mint C. pneumoniae-kimutatási módszer, összehasonlítása alapján kiderült, hogy az immunhisztokémia és a PCR (a két protokoll közül legalább az egyik) egyaránt pozitív volt 18 érmintában (29%), és egyaránt negatív volt 1 érmintában (1,5%). Negyvenkét érminta (68%) esetén legalább enyhe pozitivitást találtunk immunhisztokémiailag, míg a PCR negatív volt, és egyetlen mintában (1,5%) a PCR lett

- 69 -



pozitív, míg az immunhisztokémia negatív. 3.4.5. Vérsavó-vizsgálatok Összesen 20 beteg savóját vizsgáltuk C. pneumoniae-ellenes specifikus IgA és/vagy IgG antitest jelenlétére vonatkozóan. Tizenkét betegnél (60%) lehetett korábbi fertozés serologiai jeleit kimutatni. Az általunk a jelen tanulmányban használt C. pneumoniae-kimutatási módszerek érzékenységét összehasonlító jelleggel a 14. táblázat tartalmazza. 3.4.6. Statisztikai számítások A 15. táblázatban összefoglalt statisztikai számítási eredményeket késoi elzáródást mutató és új visszeres vendégerek összehasonlítása során nyertük. Az ütoeres vendégérminták száma nem volt elegendo ahhoz, hogy statisztikai számításokat lehetett volna velük kapcsolatban végezni. 14. táblázat Betegek száma (n=21)

Kimutatási módszerek

21 (100%)

Vendégerek száma (késoi elzáródást mutató és új; n=62) Ütoeres (n=8)

Visszeres (n=54)

Immunohisztokémia (a vizsgált vendégérminták száma: n=62)

8 (100%)

52 (96%)

5 (24%)

Nested PCR-RFLP fagyasztott anyagon (a vizsgált vendégérminták száma: n=61)

3 (38%)

8 (15%)

9 (43%)

TETR-PCR deparaffinált anyagon (a vizsgált vendégérminták száma: n=42)

4 (50%)

10 (19%)

12 (60%)

Vérsavóvizsgálatok – IgA és/vagy IgG (a vizsgált betegek száma: n=20)

–

–

A C. pneumoniae-kimutatási módszerek érzékenysége: összehasonlító táblázat

3.5. M EGBESZÉLÉS A C. pneumoniae-nek az éráthidalások késoi elzáródásában betöltött esetleges szerepét csupán kevesen vizsgálták. Munkánk e témához kíván új adatokkal hozzájárulni úgy, hogy elsoként vizsgálja vissz- és ütoeres koszorúéráthidalások C. pneumoniae-fertozöttségét immunhisztokémiai, PCR és serolgiai módszerek párhuzamos alkalmazásával. Két, nemrégiben megjelent tanulmány [3, 4] a C. pneumoniae és a cytomegalovirus együttes, egy további [171] pedig a C. pneumoniae egyedül játszott kóroki szerepét vizsgálta. E tanulmányok egyikében sem használtak immunhisztokémiai módszereket az érszövetek chlamydialis beszurtségének közvetlen kimutatására, annak ellenére, hogy ismeretes, hogy a C. pneumoniae jelenlétének vizsgálatára az immunhisztokémia

- 70 -



a legérzékenyebb módszer. Alkalmazott módszereik a PCR, a sejttenyészet, a vérsavó vizsgálatok és hagyományos kórszövettani technikák voltak. Saját jelen munkánkban a fertozöttség immunhisztokémiai kimutatása kiemelt jelentoséget kapott. Az érfal szerkezetét mind az új, mind a késoi elzáródást mutató vendégerekben két rétegre (intima- media/adventitia) osztottuk, és ezekben az immunhisztokémiailag kimutatott chlamydialis fertozöttség meglétét/hiányát, illetve a fertozés súlyosságát külön-külön, fokozatszeruen értékeltük. Ezt a módszert az áthidalások elzáródásának vizsgálatára egyetlen korábbi tanulmány sem alkalmazta még. 15. táblázat Az összehasonlítás tárgya

A vizsgált compartment

Az összehasonlított visszeres vendégérfajták

Értékek

Az eltérés jellege és szignifikanciája (p)

Fertozés jelenléte

Intima-média

nem varicosus, új vs. késoi elzáródást mutató

9/20 vs. 26/30

Késoi elzáródást mutató vendégerekben szignifikánsan gyakoribb (p=0,0016)

Súlyos fokú fertozés jelenléte

Intima-média


0/20 vs. 11/30

Késoi elzáródást mutató vendégerekben szignifikánsan gyakoribb (p=0,018)


Adventitia


19/20 vs. 29/30

Az eltérés nem szignifikáns (p=NS)

Intima-média

IV, V-b, VI-os típusú laesiotól elzáródott vs. V-c típusú laesiotól elzáródott

15/15 vs. 13/19

IV, V-b vagy VI-os típusú laesiotól elzáródott vendégerekben szignifikánsan gyakoribb (p=0,023)

Intima-média

IV-es típusú laesiotól elzáródott vs. V-c típusú laesiotól elzáródott

9/12 vs. 1/19

IV-es típusú laesiotól elzáródott vendégerekben szignifikánsan gyakoribb (p=0,001)


Súlyos fokú fertozés jelenléte

A C. pneumoniae-fertozés elofordulásának statisztikai jellemzoi visszeres vendégerekben (laesiotípusok: IV – atheromatosus, V-b – meszes, V-c – kötoszövetes, VI – szövodményes)

Közismert és számos közlemény által tárgyalt jelenség, hogy a C. pneumoniae kimutatására szolgáló módszerek érzékenységében jelentos eltérések tapasztalhatók (14. táblázat) [88]. Érdekes például, hogy az egyéb vonatkozásokban jóval érzékenyebb PCR gyakran alacsonyabb százalékban mutatja ki a baktérium jelenlétét, mint az ugyanazon az anyagon alkalmazott immunhisztokémia [88, 90]. E csökkent érzékenység magyarázatául ún. PCRgátló tényezok lehetosége vetodött fel, ilyenek lennének pl. a plakkanyag kálcium-, illetve zsírtartalma, mintavételi pontatlanságok, vagy a kórokozó csekély mennyisége a vizsgált érszövetekben [88, 157]. Azt, hogy a PCR-t mint

- 71 -



metodikát bizonyos gátló tényezok befolyásolhatják, megerosíti továbbá Stary és mtsai [148] azon megfigyelése, hogy vizeletminták lefagyasztása majd felolvasztása révén növelheto a bennük levo Chlamydia trachomatis fertozöttség PCR-ral történo kimutathatósága, azaz úgy tunik, hogy valamely, a fagyasztás/felolvasztás során tönkremeno cryogen faktor gátolja a PCRdetektálást. Thomas és mtsai a PCR-technika változó megismételhetoségét tapasztalták, mivel azonos koszorúérszakaszok anyagán ismételten elvégzett reakciókkal nem mindig kaptak azonos eredményt [157]. A saját, két független laboratoriumban végzett, két különbözo PCR-protokoll alkalmazása során szerzett tapasztalataink e megfigyeléseket megerosíteni látszanak (14. táblázat). Más szerzok viszont az immunhisztokémia bizonytalanságaira hívták fel a figyelmet a gyakori háttérfestodések miatt [114, 171]. Saját anyagunkban a reakciók tiszták, háttérpozitivitástól mentesek, jó minoséguek voltak (22-23. ábrák). Immunhisztokémiai reakcióink specifikusságát közvetlenül bizonyítja az, hogy C. pneumoniae-nak megfelelo részecskéket tudtunk kimutatni elektronmikroszkóposan egy korábban immunhisztokémiailag súlyosan fertozöttnek bizonyult érmintában (24. ábra). Más szerzokéhez hasonlóan a mi PCR-, illetve immunhisztokémiai eredményeink is viszonylag ritkán feleltek meg egymásnak. Az általunk vizsgált, késoi elzáródást mutató áthidalások intimamédiájában magas százalékban (82%) találtunk fertozöttséget, az adventitialis fertozöttség aránya azonban még ennél is magasabb volt (97%). Megjegyzendo, hogy a 34, késoi elzáródást mutató áthidalásból csupán egyben találtunk fertozésmentes adventitiát (11. és 12. táblázatok). Az atheromás elzáródást mutató vendégerek intima- médiájában (azaz az elzáródást okozó atheromás laesióban) inkább a súlyos fokú fertozés volt gyakoribb, míg a rostgazdag (fibrosus) elzáródásokban a fertozöttség enyhébb fokozatai, illetve teljes fertozésmentesség fordult elo surubben (12. táblázat). A késoi elzáródást mutató visszeres vendégerek intima- médiájában a súlyos fertozodés gyakorisága nagyobb volt, szemben az ütoeres áthidalásokkal, amelyek ugyane rétegben fertozésmentesek, vagy enyhén-közepesen fertozöttek voltak (11. táblázat). Ezen adatokat az kapcsolja össze, hogy atheromatosus elzáródásokat kizárólag visszeres áthidalásokban láttunk, illetve hogy az ütoeres vendégerekben csak rostgazdag elzáródások voltak. Az új vendégerek intima- médiája 46%-ban mutatott fertozést immunhisztokémiailag, az adventitialis pozitivitás aránya 96% volt (p<0,05). A C. pneumoniae fertozöttség magas elofordulási aránya mind a késoi elzáródást mutató, mind az új vendégerek adventitiájában – szemben a kórokozó ritka jelenlétével az erek fo lumenének endotheliumában – arra utal, hogy az érszövetek chlamydialis beszurodése valószínubb a peripheriás kiserek (nyirokerek) felol, megfertozött falósejtek mint vektorok útján, mint a fo lumen irányából. Ezt a lehetoséget néhány szerzo nemrégiben már felvetette [61, 63, 164, 173]. Ezen túlmenoen a legtöbb vendégér – tekintet nélkül arra, hogy késoi elzáródást mutató vagy új, visszeres vagy ütoeres, varicosus vagy nem varicosus áthidalásról volt-e szó, továbbá az intima- média réteg fertozöttségétol / fertozésmentességétol, illetve a fertozés fokától is függetlenül – az adventitiában egységesen enyhe-közepes fertozöttséget mutatott (11-13. táblázatok). Ez azt a

- 72 -



benyomást kelti, mintha valamely állandó ’adventitialis háttérfertozés’ állna fenn (23. és 26. ábrák), amelybol az intima-media réteg fertozodése a mindenkori helyi mikrokörnyezeti feltételeknek megfeleloen, érrol-érre változó erosséggel fejlodne ki. Eredményeink felvetik továbbá, hogy a C. pneumoniae az új vendégereknek legalább az adventitiájában már az ismételt koszorúér-áthidaló mutét idején gyakran jelen van, s így sokkal inkább a kórokozónak az új vendégér általi közvetlen átvitele valószínusítheto, semmint az, hogy az eredetileg fertozésmentes áthidalás az átültetett helyen fertozodik meg. Vizsgált éranyagunkon nem volt mód arra, hogy statisztikailag elemezzük, hogy az áthidalások szöveteinek C. pneumoniae-val történt fertozodése a vendégerek késoi elzáródását sietteto tényezo lehet-e, mivel (1) majd’ minden érmintánk legalább enyhe immunhisztokémiai pozitivitást mutatott az erek egyik vagy másik területén, illetve (2) a késoi elzáródás valódi idejét ne héz meghatározni, tekintve, hogy az a mutétet már jóval megelozoen kialakulhat. Egy nemrégiben megjelent közlemény [171] szerzoi nem tartják valószínunek, hogy a C. pneumoniae-fertozés az áthidaló vendégerek késoi elzáródásában fontos szerepet játszana. A kórokozó magas elofordulási aránya saját vizsgálatsorozatunkban – összevetve egyéb tanulmányok idevágó adataival [4] – magyarázható mintavételünk kiterjedt voltával, azzal, hogy sorozatmetszeteket készítettünk és vizsgáltunk, valamint, hogy fo kimutatási módszerünk az ezen a téren legérzékenyebbnek elismert vizsgálóeljárás, az immunhisztokémia volt. Egyébiránt mindez azt is jelentheti, hogy az ismételt koszorúér-áthidalásra váró betegek csoportja eroteljesen válogatott beteganyagot képvisel, akiknek ereiben a C. pneumoniae gyakorisága magasabb lehet, mint az érelmeszesedett betegek egyéb csoportjaiban. 3.6. KAPCSOLÓDÓ VIZSGÁLATSOROZATOK Csupán jelzésszeruen essék itt szó két további vizsgálatsorozatról, amelyekben szintén vizsgáltuk az erek adventitialis fertozodését éppen azért, hogy az ismételten koszorúér-áthidaltak eroteljesen válogatott csoportján tett megfigyeléseinket szélesebb körben is ellenorizzük. Az elso sorozatban három alanycsoportban a test eltéro tájékairól gyujtöttünk visszérmintákat (51 alanyból 69 érmintát): (1) szívritmuszavarok miatt ritmusszabályozó (pacemaker) beültetésen áteso betegek (v. cephalica); (2) alszár- varicositás miatt visszérmutéten áteso betegek (beteg v. saphena); (3) eltéro okú (természetes vagy eroszakos), hirtelen ha lál miatt, a halál beállta után röviddel boncoltak (ép v. saphena). A minták feldolgozásánál a koszorúéráthidalásoknál bevezetett módszertant követtük. Legelso, még nem közölt eredményeink szerint, az immunhisztokémiai reakciók elozetes áttekintése alapján tapasztalható az a korábbi vizsgálatsorozatban látott tendencia, hogy az intimamedia fertozöttségi állapotától függetlenül az adventitia szöveteiben leginkább enyhe, helyenként közepes fokú chlamydiális jelenlét lappang. Itt is különbség

- 73 -



26. ábra. Az adventitialis fertozés egyik jele: az ér körüli nyirokerek endothelbélésének pozitivitása C. pneumoniae-ellenes, fajspecifikus, monoclonalis antitesttel végzett immunhisztokémiai reakcióval. A pozitivitásban nyilvánvalóan szerepe van annak, hogy az endothelsejtek is phagocytosisra képes elemek, s mint ilyenek életképes baktériumokat, vagy azok komponenseit kebelezhetik be (RR-402; 400x);

- 74 -



észlelheto a varicosus vs. nem varicosus alszárvénák között: a varicosus (azaz valamilyen módon sérült, elváltozott) visszerek intima-medialis fertozöttsége gyakoribb és súlyosabb fokú. A második sorozatban egy korábbi, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által 1996-ban indított vizsgálat [77] anyagából hetvennégy, 15-34 év közötti egyén bal koszorúérmintáját használtuk fel. Ezen feldolgozást nemrégiben egy fokozatszerzés (PhD értekezés; Dr. Hortoványi (2004) [62]) – e sorok írójának társszerzoségével – fo témaként már részletesen ismertette. Itt most csak annyi említendo, hogy e koszorúéranyagban is az adventitialis fertozés számottevo gyakoriságát tapasztaltuk. A vizsgált 74 érbol C. pneumoniae jelenlétét mutattuk ki az intima-media rétegében 25 érben (34%), az adventitiaban pedig 51 érben (69%). A dohányzás és az érminták C. pneumoniae-pozitivitása között statisztikai összefüggést találtunk (p<0,05). 3.7. KÖVETKEZTETÉSEK E munka eredményei arra utalnak, hogy (1) – a megfelelo minoségben végzett immunhisztokémiai kimutatás – tapasztalt kórszövettanász vizsgáló kezében – az érszövetek C. pneumoniae általi fertozöttségének, a fertozés helyi megoszlásának kórismézésében fontos és hasznos módszer; (2) – ismételt koszorúér-áthidaló mutéten áteso betegekben mind a visszeres, mind az ütoeres, késoi elzáródást mutató vendégerekben nagy gyakorisággal mutatható ki C. pneumoniae jelenléte; (3) – a koszorúér-áthidaló vendégerek mind atheromatosus, mind rostgazdag késoi elzáródásaiban gyakran jelen van C. pneumoniae; az atheromatosus típusú elzáródások fertozöttsége gyakrabban súlyos fokú, míg a rostgazdag típusúaké enyhe-közepes; (4) – mind az ütoeres, mind a visszeres új áthidalások szövetei gyakran már az ismételt áthidaló mutét idején fertozöttek C. pneumoniae-val, s így sokkal inkább a kórokozónak az új vendégér által az átültetett helyre való közvetlen átvitele valószínusítheto, semmint az új helyen történo fertozodés; (5) – mind az új, mind a késoi elzáródást mutató éráthidalások esetén a C. pneumoniae adventitialis jelenléte különösen gyakori, míg a kórokozó jelenlétét az érstruktúrák fo lumenének endothel bélésében csak ritkán lehet kimutatni, aminek alapján felvetodik, hogy az érszövetek fertozodése elsosorban az érfal peripheriás, és kevésbé a luminalis oldala felol megy végbe; (6) a legtöbb, késoi elzáródást mutató, illetve új vendégér adventitialis fertozöttsége az intima- media réteg fertozöttségének meglététol/hiányától, illetve fokától függetlenül enyhe-közepes erosségu. Ez egy bizonyos, állandó ’adventitialis háttérfertozés’ jelenlétére utalhat, amelybol a helyi mikrokörnyezeti és/vagy egyéb tényezoknek, az érintett plakk szöveti sajátossága inak megfeleloen alakulhat ki az intima- media réteg fertozodése.

- 75 -



Annak tisztázására, hogy a C. pneumoniae-fertozés a koszorúér-áthidaló vendégerek késoi elzáródásában sietteto/súlyosbító tényezo lehet-e, további vizsgálatok szükségesek. A fentieket kapcsolódó vizsgálatsorozataink részben elozetes eredményei alapján kiegészíthetjük azzal, hogy az erek ’adventitialis háttérfertozése’ valószínusítheto több, egymástól eltéro jellegu érbeteg csoportban (koszorúéráthidaltak, szívritmuszavarokban, alszár- varicositasban szenvedok), illetve heterogen populatioban (eltéro okokból elhunyt fiatal felnottek és hirtelen elhunytak) is. Mindez azt jelentheti, hogy esetleg általánosabb érvényu jelenségrol van szó, amely felveti, hogy az ’adventitialis háttérfertozés’ voltaképpen a megfertozött emberi szervezet lappangó bacteraemiájának helyi tünete. Egyes szerzok [67] korábban arról számoltak be, hogy a baktérium a tüdo és az erek szövetein kívül egyéb parenchymás szervekben is jelen van, de a szív- érrendszeri struktúrák iránt praedilectios affinitást mutat. A kórokozó kiterjedt kimutathatósága alátámaszthatja az említett bacteraemia lehetoségét.

- 76 -


4. A saját eredmények összefoglalása

4. A SAJÁT EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA, GYAKORLATI HASZNA 4.1. HALÁLOKI VIZSGÁLATOK A MUTÉT UTÁNI KORAI SZAKBAN 4.1.1. Eredmé nyek A nyitott szívmutétek eredményeinek kliniko-pathologiai szemlélettel végzett, morphologiai jellegu értékelése mind a hazai, mind a nemzetközi szakirodalomban feltunoen ritka. A fellelheto tanulmányok haláloki nevezéktana zavaróan változatos, egymásnak nehezen megfeleltetheto, a közlemények gyakran rosszul meghatározott fogalmakat használnak az egyes halálokok megnevezésére, illetve a használt fogalmak alkalmazási kritériumait nem szerepeltetik, így a különbözo munkák összehasonlítása nehéz, sok esetben egyáltalán nem lehetséges. Ezen felismerésbol kiindulva retrospektív kliniko-pathologiai tanulmányt végeztünk koszorúér-áthidaló mutétet követoen a mutét utáni korai szakban elhunytakon, hogy ezzel gyarapítsuk az idevágó, szegényes szakirodalmat, illetve a halálokok tekintetében néhány olyan fogalommeghatározást, az egyes fogalmak használatának olyan kritériumrendszerét ajánljuk, amelyek elfogadásuk esetén a jövobeni vizsgálatsorozatok egységesedését, összevethetoségét szolgálnák. Ezen vizsgálatainkat kiegészítettük két másik nyitott szívmutétfajta (szívbillentyuoperáció vs. összetett beavatkozás (szívbillentyumutét + koszorúéráthidalás) hasonló elemzésével is. A munka során elvégzett kliniko-pathologiai esetelemzések (koszorúéráthidalások – n=32; szívbillentyuoperációk – n=9; összetett beavatkozások – n=7) eredményeképp kidolgoztuk az érintett betegcsoportok haláloki vizsgálataira általunk széles körben használni javasolt fogalom- és kritériumrendszert. Saját tapasztalatunk szerint e rendszer jól alkalmazható mindhárom, vizsgált mutétfajtával kezelt beteganyag értékelésére. A kapott eredmények (a halálokok betegcsoportonkénti megoszlása) beilleszthetok a mutét- és betegségfajták jellegzetességei által meghatározott képbe. 4.1.2. Gyakorlati jelentoség A szívsebészeti központok szakmai minoségellenorzésében és minoségbiztosításában a kliniko-pathologiai tanulmányok jelentosége vitathatatlan. A munkánkban használatra javasolt fogalomrendszer segíthet a különbözo centrumok vizsgálatsorozatainak eredményeit a jövoben összevetni. E munka a szóban forgó kifejezések egységesítése felé megtett elso lépéssé válhat, és amennyiben használata elterjed, az érintett klinikai egységek minoségellenorzését szolgálhatja.

- 77 -


4. A saját eredmények összefoglalása

4.2. C HLAMYDIA PNEUMONIAE - FERTOZÉS KOSZORÚÉR ÁTHIDALÓ ÉRSZAKASZOKBAN

4.2.1. Eredmények Késoi elzáródást mutató, illetve újonnan használni tervezett koszorúéráthidaló vendégerek vizsgálatakor úgy találtuk, hogy -

ismételt koszorúér-áthidaló mutéten áteso betegekben mind a visszeres, mind az ütoeres vendégerekben gyakori a C. pneumoniae jelenléte, és ez nemcsak a késoi elzáródást mutató, hanem az ismételt áthidalásra felhasználni kívánt (ún. új) vendégerekre is vonatkozik, azaz sokkal inkább a kórokozónak az új vendégér által az átültetett helyre való közvetlen átvitele valószínusítheto, mint az új helyen történo fertozodés;

-

mind az új, mind a késoi elzáródást mutató éráthidalások esetén a C. pneumoniae adventitialis jelenléte különösen gyakori, míg a kórokozó jelenlétét az érstruktúrák fo lumenének endothel bélésében csak ritkán lehet kimutatni, aminek alapján felvetodik, hogy az érszövetek fertozodése elsosorban az érfal peripheriás, és kevésbé a luminalis oldala felol megy végbe;

-

a vizsgált érstruktúrák illetve az érfalrétegek (intima-media vs. adventitia) fertozöttségi viszonyainak vizsgálatai alapján felvetjük, hogy az erek fertozodésében szerepet játszhat egy bizonyos, állandó ’adventitialis háttérfertozés’, amelybol a helyi mikrokörnyezeti és/vagy egyéb tényezoknek, az érintett plakk szöveti sajátosságainak megfelelo fokban és kiterjedtségben alakulna ki az intima- media réteg fertozodése.

Különbözo vizsgálati alanycsoportokból és eltéro testtájakról származó visszérmintákon, illetve fiatal egyének koszorúerein elvégzett hasonló vizsgálataink részben elozetes eredményei megerosíteni látszanak az erek adventitialis fertozésére vonatkozó észrevételeinket. Mindez azt jelentheti, hogy a koszorúerek áthidalásain túlmeno, általánosabb érvényu jelenségrol lehet szó, és felvetodik, hogy az ’adventitialis háttérfertozés’ voltaképpen az idülten megfertozött emberi szervezet lappangó bacteraemiájának helyi tünete. 4.2.2. Gyakorlati jelentoség A kapott eredmények – különösen az adventitialis háttérfertozés jelenségére, illetve az érfalnak az adventitia felol való fertozodésére utaló adatok – voltaképpen alapkutatási jelleguek, ezért közvetlen gyakorlati jelentoségrol beszélni nem lehet. Jelentoségük legfoképp abban állhat, hogy segítenek jobban megismerni az érstruktúráknak az irodalomban jól dokumentált C. pneumoniaefertozodését, a kórfolyamatok sajátságait. Az ’adventitialis háttérfertozés’ fogalmának felvetése az irodalomban elsonek számító, eredeti javaslat. Mindezen adataink felhasználhatók lehetnek továbbá a napjainkban több kutatóközpontban folyó antibiotikus klinikai vizsgálatsorozatok tervezésekor is.

- 78 -


5. Irodalmi hivatkozások

5. IRODALMI HIVATKOZÁSOK 1. 2. 3.

4.

5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14.

15.

16.

17.

18.

19. 20. 21. 22.

Andrews RK, Shen Y, Gardiner EE, Berndt MC: Platelet adhesion receptors and (patho)physiological thrombus formation. Histol Histopathol 2001; 16: 969-980. Anitschkow N: Über die Veränderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose. Beitr Path Anat Allg Path 1913; 56: 379-404. Bartels C, Maass M, Bein G, Malisius R, Brill N, Bechtel JF, Sayk F, Feller AC, Sievers HH: Detection of Chlamydia pneumoniae but not cytomegalovirus in occluded saphenous vein coronary artery bypass grafts. Circulation 1999; 99: 879-882. Bartels C, Maass M, Bein G, Brill N, Bechtel JF, Leyh R, Sievers HH: Association of serology with the endovascular presence of Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus in coronary artery and vein graft disease. Circulation 2000; 101: 137-141. Becker AE, de Boer OJ, van der Wal AC: The role of inflammation and infection in coronary artery disease. Annu Rev Med 2001; 52: 289-297. Benditt EP, Barrett T, McDougall JK: Viruses in the etiology of atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 6386-6389. Bihari I: Az alsó végtagi varicositás kezelése szkleroterápiával és mutéttel. Kandidátusi értekezés. Orvostovábbképzo Egyetem, Budapest 1987. Bihari I: A vena saphena magna megorzése érpótlás céljára visszérbetegeken. Orv Hetil 1988; 129: 2569-2570. Breyer RH, Spray TL, Kastl DG, Roberts WC: Histologic changes in saphenous vein aortacoronary bypass grafts. The effect of the angle of the aortic anastomosis. J Thorac Cardiovasc Surg 1976; 72: 916-924. Brown MS, Goldstein JL: Lipoprotein metabolism in the macrophage: Implications for cholesterol deposition in atherosclerosis. Annu Rev Biochem 1983; 52: 223-261. Bulkley BH, Hutchins GM: Accelerated "atherosclerosis". A morphologic study of 97 saphenous vein coronary artery bypass grafts. Circulation 1977; 55: 163-168. Bulkley BH, Hutchins GM: Myocardial consequences of coronary artery bypass graft surgery. The paradox of necrosis in areas of revascularization. Circulation 1977; 56: 906-913. Bulkley BH, Hutchins GM: Pathology of coronary artery bypass graft surgery. Arch Pathol Lab Med 1978; 102: 273-280. Burian K, Berencsi K, Endresz V, Gyulai Z, Valyi-Nagy T, Valyi-Nagy I, Bakay M, Geng Y, Virok D, Kari L, Hajnal-Papp R, Trinchieri G, Gonczol E: Chlamydia pneumoniae exacerbates aortic inflammatory foci caused by murine cytomegalovirus infection in normocholesterolemic mice. Clin Diagn Lab Immunol 2001; 8: 1263-1266. Burian K, Kis Z, Virok D, Endresz V, Prohaszka Z, Duba J, Berencsi K, Boda K, Horvath L, Romics L, Fust G, Gonczol E: Independent and joint effects of antibodies to human heatshock protein 60 and Chlamydia pneumoniae infection in the development of coronary arteriosclerosis. Circulation 2001; 103: 1503-1508. Campbell LA, O'Brien ER, Cappuccio AL, Kuo CC, Wang SP, Stewart D, Patton DL, Cummings PK, Grayston JT: Detection of Chlamydia pneumoniae TWAR in human coronary atherectomy tissues. J Infect Dis 1995; 172: 585-588. Carew TE, Schwerke DC, Steinberg D: Antiatherogenic effect of probucol unrelated to its hypocholesterolemic effect: evidence that antioxidants in vivo can selectively inhibit low density lipoprotein degradation in macrophage-rich fatty streaks and slow the progression of atherosclerosis in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 7725-7729. Cercek B, Shah PK, Noc M, Zahger D, Zeymer U, Matetzky S, Maurer G, Mahrer P; AZACS Investigators: Effect of short-term treatment with azithromycin on recurrent ischaemic events in patients with acute coronary syndrome in the Azithromycin in Acute Coronary Syndrome (AZACS) trial: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 809-813. Chan AC: Vitamin E and atherosclerosis. J Nutr 1998; 128: 1593-1596. Chi EY, Kuo CC, Grayston JT: Unique ultrastructure in the elementary body of Chlamydia sp. strain TWAR. J Bacteriol 1987; 169: 3757-3763. Chyu KY, Shah PK: The role of inflammation in plaque disruption and thrombosis. Rev Cardiovasc Med 2001; 2: 82-91. Coles KA, Plant AJ, Riley TV: Cardiovascular disease: an infectious aetiology? In: Reviews

- 79 -



in Medical Microbiology; Lippincott-Raven Publishers, London. 1998; 9: 17-27. 23. Cook PJ, Lip GYH: Infectious agents and atherosclerotic vascular disease. Q J Med 1996; 89: 727-735. 24. Cosgrove DM, Loop FD, Lytle BW, Baillot R, Gill CC, Golding LA, Taylor PC, Goormastic M: Primary myocardial revascularization. Trends in surgical mortality. J Thorac Cardiovasc Surg 1984; 88: 673-684. 25. Dahlén GH, Boman J, Birgander LS, Lingblom B: Lp(a) lipoprotein, IgG, IgA and IgM antibodies to Chlamydia pneumoniae and HLA class II genotype in early coronary artery disease. Atherosclerosis 1995; 114: 165-174. 26. Davies MJ, Thomas AC: Thrombosis in acute coronary artery lesions in sudden ischaemic death. N Engl J Med 1984; 310: 1137-1140. 27. Deak J, Hogye M, Simon Z et al: Chlamydia pneumoniae-specific antibodies in respiratory and heart diseases in Hungary. In: Chlamydial infections. Eds: Stephens RS, Byrne GI, Christiansen G, Clarke IN, Grayston JT, Rank RG, Ridgway GL, Saikku P, Schachter J, Stamm W; pp. 215-218, 1998. San Francisco, ISBN 0-9664383-0-2. 28. Deiwick M, Löhrer A, Hoffmeier A, Baba HA, Böcker W, Scheld HH: Postoperative death should be followed by autopsy – an analysis of the autopsy findings of the years 1990 and 1991 in a heart surgery center. Thorac Cardiovasc Surg 1999; 47: 82-87. 29. Demográfiai Évkönyv 2000. Központi Statisztikai Hivatal, Budapest, 2001, ISSN 0237-7594. 30. Dobrilovic N, Vadlamani L, Meyer M, Wright CB: Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic carotid artery plaques: high prevalence among heavy smokers. Am Surg 2001; 67: 589-593. 31. Egészségügyi Statisztikai Évkönyv. Központi Statisztikai Hivatal, Budapest, 1999. 32. Életminoség és Egészség. Központi Statis ztikai Hivatal, Budapest, 2002. 33. Enos WF, Holmes RH, Beyer J: Coronary disease among United States soldiers killed in action in Korea: preliminary report. JAMA 1953; 152: 1090-1093. 34. Ericson K, Saldeen TG, Lindquist O, Pahlson C, Mehta JL: Relationship of Chlamydia pneumoniae infection to severity of human coronary atherosclerosis. Circulation 2000; 101: 2568-2571. 35. Falk E: Why do plaques rupture? Circulation 1992; 86 (Suppl III): III-30 - III-42. 36. Farsak B, Yildirir A, Akyon Y, Pinar A, Oc M, Boke E, Kes S, Tokgozoglu L: Detection of Chlamydia pneumoniae and helicobacter pylori DNA in human atherosclerotic plaques by PCR. JCM 2000; 38: 4408-4411. 37. Favaloro RG: Saphenous vein autograft replacement of severe segmental coronary artery occlusion. Operative technique. Ann Thorac Surg 1968; 5: 334-339. 38. Forsey T, Darougar S, Treharne JD.: Prevalence in human beings of antibodies to Chlamydia IOL-207, an atypical strain of Chlamydia. J Infect Dis 1986; 12: 145-152. 39. Fryer RH, Schwobe EP, Woods ML, Rodgers GM: Chlamydia species infect human vascular endothelial cells and induce procoagulant activity. J Investig Med 1997; 45: 168-174. 40. Fukushi H, Hirai K: Proposal of Chlamydia pecorum sp. nov. for Chlamydia strains derived from ruminants. Int J Syst Bacteriol 1992; 42: 306-308. 41. Gaydos CA, Quinn TC, Eiden J: Identification of Chlamydia pneumoniae by DNA amplification of the 16S rRNA Gene. J Clin Microbiology 1992; 30: 796-800. 42. Gayet A, Baril L, Orfila J: Relationship between Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. Presse Med 2001; 30: 1792-1801. 43. Gerrity RG: The role of the monocyte in atherogenesis, I: transition of blood-borne monocytes into foam cells in fatty lesions. Am J Pathol 1981; 103: 181-190. 44. Gerrity RG: The role of the monocyte in atherogenesis, II: migration of foam cells from atherosclerotic lesions. Am J Pathol 1981; 103: 191-200. 45. Gibbs RG, Sian M, Mitchell AW, Greenhalgh RM, Davies AH, Carey N: Chlamydia pneumoniae does not influence atherosclerotic plaque behavior in patients with established carotid artery stenosis. Stroke 2000; 31: 2930-2935. 46. Gimbrone MA Jr, Resnick N, Nagel T, Khachigian LM, Collins T, Topper JN: Hemodynamics, endothelial gene expression, and atherosclerosis. In: Atherosclerosis IV: Recent advances in atherosclerosis research. The Fourth Saratoga International Conference on Atherosclerosis, eds. Numano F, Russel R. Annals of the New York Academy of Sciences, New York, 1997; 811: 1-11. 47. Glagov S, Bassiouny HS, Giddens DP, Zarins CK: Pathobiology of plaque modeling and complication. Surg Clin North Am 1995; 75: 545-556.

- 80 -



48. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ: Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1987; 316: 1371-1375. 49. Glagov S, Zarins C, Giddens DP, Ku DN: Hemodynamics and atherosclerosis: Insights and perspectives gained from studies of human arteries. Arch Pathol Lab Med 1988; 112: 10181031. 50. Gong Q, Pitas RE: Synergistic effects of growth factors on the regulation of smooth muscle cell scavenger receptor activity. J Biol Chem 1995; 270: 21672-21678. 51. Grayston JT, Kuo CC, Campbell LA, Wang SP: Chlamydia pneumoniae sp. nov. for Chlamydia sp. strain TWAR. Intern J System Bacteriol 1989; 39: 88-90. 52. Grayston JT, Kuo CC, Wang SP, Altman J: A new Chlamydia psittaci strain, TWAR, isolated in acute respiratory infections. N Engl J Med 1986; 315: 161-168. 53. Grayston JT, Kuo CC, Coulson AS, Campbell LA, Lawrence RD, Lee MJ, Strandness ED, Wang SP: Chlamydia pneumoniae (TWAR) in atherosclerosis of the carotid artery. Circulation 1995; 92: 3397-3400. 54. Grayston JT: Chlamydia in atherosclerosis. Circulation 1993; 87: 1408-1409. 55. Green GE, Paul RS, Walls E, Tice DA: Coronary artery bypass grafting. Surg Forum 1968; 19: 159-161. 56. Griffith LSC, Bulkley BH, Hutchins GM, Brawley RK: Occlusive changes at the coronary artery-bypass graft anastomosis. Morphologic study of 95 grafts. J Thorac Cardiovasc Surg 1977; 73: 668-679. 57. Gurfinkel E: Link between intracellular pathogens and cardiovascular diseases. Clin Microbiol Infect 1998; Suppl4: S33-S36. 58. Heltai K, Kis Z, Burian K, Endresz V, Veres A, Ludwig E, Gonczol E, Valyi-Nagy I: Elevated antibody levels against Chlamydia pneumoniae, human HSP60 and mycobacterial HSP65 are independent risk factors in myocardial infarction and ischaemic heart disease. Atherosclerosis 2004;173: 339-346. 59. Henney AM, Wakeley PR, Davies MJ, Foster K, Hembry R, Murphy G, Humphries S: Localisation of stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hybridization. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 8154-8158. 60. Heupler FA: Aortocoronary vein graft spasm. A clinical entity? Chest 1981; 80: 412-415. 61. Higuchi M, Castelli JB, Aiello VD, Palomino S, Reis MM, Sambiase NV, Fukasawa S, Bezerra HG, Ramires JA: Great amount of C. pneumoniae in ruptured plaque vessel segments at autopsy. A comparative study with stable plaques. Arq Bras Cardiol 2000; 74: 149-151. 62. Hortoványi E: Az atherosclerosis pathogenesise: apró léptek az ezer mérföldes úton. PhD (doktori) értekezés. Semmelweis Egyetem, Budapest, 2004. 63. Hortovanyi E, Illyes G, Glasz T, Kadar A: Chlamydia pneumoniae in different coronary artery segments in the young. Pathol Res Pract 2002; 198: 19-23. 64. Horváth A, Glasz T, Hortoványi E, Füst G, Karádi I, Kádár A, Horkay F, Mózes G, Szik A, Sziller I, Nagy B, Bán Z, Toth A, Kassai I, Dudás G: Infection of restenotic coronary bypass grafts by Chlamydia pneumoniae and anti-cholesterol antibodies (ACHA) in the serum of patients with severe coronary artery disease. Virchows Archiv 2001; 439: 251. 65. Hutchins GM: Pathological changes in aortocoronary bypass grafts. Ann Rev Med 1980; 31: 289-301. 66. Iijima Y, Miyashita N, Kishimoto T, Kanamoto Y, Soejima R, Matsumoto A: Characterization of Chlamydia pneumoniae species-specific proteins immunodominant in humans. J Clin Microbiol 1994; 32: 583-588. 67. Jackson LA, Campbell LA, Schmidt RA, Kuo CC, Cappuccio AL, Lee MJ, Grayston JT: Specificity of detection of Chlamydia pneumoniae in cardiovascular atheroma. Evaluation of the innocent bystander hypothesis. Am J Pathol 1997; 150: 1785-1790. 68. James TN: Small arteries of the heart. Circulation 1977; 56: 2-14. 69. Jellinek H, Detre Z, Veress B: Transmural plasma flow in atherogenesis. Publishing House of the Hungarian Academy of Sciences, Budapest, 1983. 70. Jellinek H, Takacs E: Die Wirkung von Magnesiumorotat auf die Herzmuskulatur und die Koronarien bei verschiedenen Tierarten in Modellexperimenten. Documenta Angiologorum 1995; 24: 7-25. 71. Johnston SC, Messina LM, Browner WS, Lawton MT, Morris C, Dean D: C-reactive protein levels and viable Chlamydia pneumoniae in carotid artery atherosclerosis. Stroke 2001; 32: 2748-2752.

- 81 -



72. Jonasson L, Holm J, Skalli O, Bondjers G, Hansson GK: Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. Arteriosclerosis 1986; 6: 131-138. 73. Juvonen J, Juvonen T, Laurila A, Alakarppa H, Lounatmaa K, Surcel HM, Leinonen M, Kairaluoma MI, Saikku P: Immunohistochemical detection of Chlamydia pneumoniae in abdominal aortic aneurysms. Ann N Y Acad Sci1996; 800: 236-238. 74. Juvonen J, Laurila A, Juvonen T, Alakarppa H, Surcel HM, Lounatmaa K, Kuusisto J, Saikku P: Detection of Chlamydia pneumoniae in human nonrheumatic stenotic aortic valves. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1054-1059. 75. Kadar A, Bjoerkerud S: Arterial remodelling following mechanical injury. The role of the nature of SMC. Path Res Pract 1985; 180: 342-347. 76. Kádár A, Glasz T: Development of atherosclerosis and plaque biology. Cardiovasc Surg 2001; 9: 109-121. 77. Kádár A, Mózes G, Illyés Gy, Schönfeld T, Kulka J, Sipos B, Glasz T, Tokés AM, Szik Á: World Health Organisation (WHO) and the World Heart Federation (WHF) Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study (WHO/WHF PBDAY Study) 1986-1996. Histomorphometry and histochemistry of atherosclerotic lesions in coronary arteries and the aorta in a young population. Nutr Metab Cardiovasc Dis 1999; 9: 220-227. 78. Kalayoglu MV, Perkins BN, Byrne GI: Chlamydia pneumoniae-infected monocytes exibit increased adherence to human aortic endothelial cells. Microbes Infect 2001; 3: 963-969. 79. Karvonen M, Tuomilheto J, Pitkaniemi J, Saikku P: The epidemic cycle of Chlamydia pneumoniae infection in Eastern Finland, 1972-1987. Epidemiol Infect 1993; 110: 349-360. 80. Katz SS, Shipley GG, Small DM: Physical chemistry of the lipids of human atherosclerotic lesions: demonstration of a lesion intermediate between fatty streaks and advanced plaques. J Clin Invest 1976; 58: 200-211. 81. Kennedy JH, Wieting DW, Hwang NH, Anderson MS, Bayardo RJ, Howel JF, De Bakey ME: Hydraulic and morphologic study of fibrous intimal hyperplasia in autogenous saphenous vein bypass grafts. J Thorac Cardiovasc Surg 1974; 67: 805-813. 82. Kerényi T, Lehmann R, Voss B, Jellinek H: A monocyta endothel interakció hatása a DNS akridin-oranzs kötoképességére hypertóniában. Morph Ig Orv Szle 1990; 30: 28-35. 83. Kerenyi T, Merkel V, Szabolcs Z, Pusztai P, Nadasy G: Local enzymatic treatment of atherosclerotic plaques. Exp Mol Pathol 1988; 49: 330-338. 84. Kerenyi T, Voss B, Rauterberg J, Fromme HG, Jellinek H, Hauss WH: Connective tissue proteins on the injured endothelium of the rat aorta. Exp Mol Pathol 1985; 43: 151-161. 85. Koster T, Rosendaal FR, Lieuw-A-Len DD, Kroes AC, Emmerich JD, van Dissel JT: Chlamydia pneumoniae IgG seropositivity and risk of deep-vein thrombosis. Lancet 2000; 355: 1694-1695. 86. Kovács E, Szabolcs Z, Gyöngy T, Hartyánszky I, Hüttl T, Matkó I, Moravcsik E, Bodor E: Koszorúérmutétek extrakorporális keringés alkalmazása nélkül. Magy Seb 2001; 54 Suppl.: 41-46. 87. Ku DN, Giddens DP, Zarins CK, Glagov S: Pulsatile flow and atherosclerosis in the human carotid bifurcation: Positive correlation between plaque localisation and low oscillating shear stress. Atherosclerosis 1985; 5: 293-302. 88. Kuo CC, Campbell LH: Detection of Chlamydia pneumoniae in arterial tissues. J Inf Dis 2000; 181 (Suppl 3): S432-S436. 89. Kuo CC, Gown AM, Benditt EP, Grayston JT: Detection of Chlamydia pneumoniae in aortic lesions of atherosclerosis by immunocytochemical stain. Arterioscler Thromb 1993; 13: 15011504. 90. Kuo CC, Grayston JT, Campbell LA, Goo YA, Wissler RW, Benditt EP: Chlamydia pneumoniae (TWAR) in coronary arteries of young adults (15-34 years old). Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 6911-6914. 91. Kuo CC, Shor A, Campbell LA, Fukushi H, Patton DL, Grayston JT: Demonstration of Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic lesions of coronary arteries. J Infect Dis 1993; 167: 841-849. 92. Lee AH, Borek BT, Gallagher PJ, Saunders R, Lamb RK, Livesey SA, Tsang VT, Monro JL: Prospective study of the value of necropsy examination in early death after cardiac surgery. Heart 1997; 78: 34-38. 93. Leinonen M, Saikku P: Evidence for infectious agents in cardiovascular disease and

- 82 -



atherosclerosis. Lancet Infect Dis 2002; 2: 11-17. 94. Leinonen M: Pathogenetic mechanisms and epidemiology of Chlamydia pneumoniae. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl K): 57-61. 95. Lie JT, Lawrie GM, Morris GC: Aortocoronary bypass saphenous vein graft atherosclerosis. Anatomic study of 99 vein grafts from normal and hyperlipoproteinemic patients up to 75 months postoperatively. Am J Cardiol 1977; 40: 906-914. 96. Linnanmaki E, Leinonen M, Mattila K, Nieminen MS, Valtonen V, Saikku P: Chlamydia pneumoniae-specific circulating immune complexes in patients with chronic coronary heart disease. Circulation 1993; 87: 1130-1134. 97. Lorinc J, Gorácz G: New method of inducing experimental hypertension in the rat. Acta Physiol Hung 1954; 5: 489-494. 98. Lupu F, Danaricu I, Simionescu N: Development of intracellular lipid deposits in the lipidladen cells of atherosclerotic lesions: A cytochemical and ultrastructural study. Atherosclerosis 1987; 67: 127-142. 99. Lusztig G: Adatok a dextrán cholesterinsclerosist gátló hatásához. Kandidátusi értekezés. Bács-Kiskun Megyei Tanács Kórháza Kecskemét, 1962. 100. Madico G, Quinn TC, Boman J, Gaydos CA: Touchdown enzyme time release-PCR for detection and identification of Chlamydia trachomatis, C. pneumoniae and C. psitacci using the 16S and 16S-23S spacer rRNA Genes. J Clin Microbiol 2000; 38: 1085-1093. 101. Magyar É: Incidence of coronary sclerosis and myocardial infarction in Hungary in the light of statistical data derived from autopsy material. Acta Med Acad Sci Hung 1969; 26: 263-269. 102. Magyar É: A szívizomhidak gyakorisága és jelentoségük a coronariasclerosis és szívinfarctus pathogenesisében. Orv Hetil 1972; 113: 2275-2278. 103. McDonald K, Rector TS, Braulin EA, Kubo SH, Olivari MT: Association of coronary artery disease in cardiac transplant recipients with cytomegalovirus infection. Am J Cardiol 1989; 64: 359-362. 104. Mendall MA, Goggin PM, Molineaux N, Levy J, Toosy T, Strachan D, Camm AJ, Northfield TC: Relation of Helicobacter pylori in coronary heart disease. Br Heart J 1994; 71: 437-439. 105. Miyashita N, Kanamoto Y, Matsumoto A: The morphology of Chlamydia pneumoniae. J Med Microbiol 1993; 38: 418-425. 106. Moazed TC, Kuo CC, Grayston JT, Campbell LA: Murine models of Chlamydia pneumoniae infection and atherosclerosis. J Infect Dis 1997; 175: 883-890. 107. Moore GW, Hutchins GM: Coronary artery bypass grafts in 109 autopsied patients. Statistical analysis of graft and anastomosis patency and regional myocardial injury. JAMA 1981; 246: 1785-1789. 108. Mozes G, Kullo IJ, Mohacsi TG, Cable DG, Spector DJ, Crotty TB, Gloviczki P, Katusic ZS, O'Brien T: Ex vivo gene transfer of endothelial nitric oxide synthase to atherosclerotic rabbit aortic rings improves relaxations to acetylcholine. Atherosclerosis 1998; 141: 265-271. 109. Mozes G, Mohacsi T, Gloviczki P, Menawat S, Kullo I, Spector D, Taylor J, Crotty TB, O'Brien T: Adenovirus-mediated gene transfer of macrophage colony stimulating factor to the arterial wall in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 1157-1163. 110. Nicholls AC, Thomas M: Coxackie virus infection in acute myocardial infarction. Lancet 1977; 1: 883-884. 111. Nicholson AC, Hajjar DP: Herpesviruses in atherosclerosis and thrombosis: etiologic agents or ubiquitous bystanders? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 339-348. 112. Nicholson AC, Hajjar DP: Transforming growth factor-beta up-regulates low density lipoprotein receptor-mediated cholesterol metabolism in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 1992; 267: 25982-25987. 113. Nobuyoshi M, Tanaka M, Nosaka H, Kimura T, Yokoi H, Hamasaki N, Kim K, Shindo T, Kimura K: Progression of coronary atherosclerosis: is coronary spasm related to progression? J Am Coll Cardiol 1991; 18: 904-910. 114. Ong G, Thomas BJ, Mansfield AO, Davidson BR, Taylor-Robinson D: Detection and widespread distribution of Chlamydia pneumoniae in the vascular system and its possible implications. J Clin Pathol 1996; 49: 102-106. 115. Owens GK: Role of alterations in the differetiated state of vascular smooth muscle cells in atherogenesis. In: Atherosclerosis and coronary artery disease. Eds. Fuster V, Ross R, Topol EJ. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, pp.401-420. 116. Palinski W, Rosenfeld ME, Yla-Herttuala S, Gurtner GC, Socher SS, Butler SW,

- 83 -



Parthasarathy S, Carew TE, Steinberg D, Witztum JL: Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 1372-1376. 117. Papp L, Kollár A, Rényi-Vámos F, Gyöngy T, Horkay F, Hermes LV, Moravcsik E, Bodor E, Szabolcs Z, Szabó Z: A szívbillentyu-sebészet fejlodése és eredményei a Városmajori Klinikán 1976-1990 (Retrospektív klinikai analízis). Orv Hetil 1992; 133: 901-908. 118. Parsonnet V, Dean D, Bernstein AD: A method of uniform stratification of risk for evaluating the results of surgery in acquired adult heart disease. Circulation 1989; 79: I 3-12. 119. Penn MS, Rangaswamy S, Saidel GM, Chisolm GM: Macromolecular transport in the arterial intima: comparison of chronic and acute injuries. Am J Physiol 1997; 272: H1560-H1570. 120. Prasad A, Zhu J, Halcox JP, Waclawiw MA, Epstein SE, Quyyumi AA: Predisposition to atherosclerosis by infections: role of endothelial dysfunction. Circulation 2002; 106: 184-190. 121. Puolakkainen M, Kuo CC, Shor A, Wang SP, Grayston JT, Campbell LA: Serological response to Chlamydia pneumoniae in adults with coronary artery fatty streaks and fibrolipid plaques. J Clin Microbiol 1993; 31: 2212-2214. 122. Rahlf G: Intramyocardial microarteriopathy. Virchows Arch A 1980; 388: 289-311. 123. Ramirez JA and the Chlamydia pneumoniae/Atherosclerosis Study Group. Isolation of Chlamydia pneumoniae from the coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis. Ann Intern Med 1996; 125: 979-982. 124. Rasmussen SJ, Douglas FP, Timms P: PCR detection and differentiation of Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci and Chlamydia trachomatis. Mol Cell Probes 1992; 5: 389394. 125. Richardson PD, Davies MJ, Born GV: Influence of plaque configuration and stress distribution on fissuring of coronary atherosclerotic plaques. Lancet 1989; 2: 941-944. 126. Roberts AJ, Hay DA, Mehta JL, Mehta P, Roy L, Faro RS, Knauf DG, Alexander JA: Biochemical and ultrastructural integrity of the saphenous vein conduit during coronary artery bypass grafting. Preliminary results of the effect of papaverine. J Thorac Cardiovasc Surg 1984; 88: 39-48. 127. Rose AG: State of vein grafts, native coronary arteries, and myocardium and principal cause of death in patients dying after aortocoronary bypass grafting. Thorax 1985; 40: 940-947. 128. Rosenfeld ME: Cellular mechanisms in the development of atherosclerosis. Diabetes Res Clin Pract 1996; 30 Suppl: 1-11. 129. Ross R, Fuster V: The pathogenesis of atherosclerosis. In: Atherosclerosis and coronary artery disease. Eds. Fuster V, Ross R, Topol EJ. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, pp.441-460. 130. Ross R, Masuda J, Raines EW, Gown AM, Katsuda S, Sasahara M, Malden LT, Masuko H, Sato H: Localization of PDGF-B protein in macrophages in all phases of atherogenesis. Science 1990; 248: 1009-1012. 131. Ross R: Atherosclerosis. In: Cecil Textbook of Medicine, 18th Edition. Eds: Wyngaarden JB, Smith LH Jr.; Pp. 319-323, 1988. W.B. Saunders Company; Philadelphia, ISBN072161848-0. 132. Ross R: Mechanisms of atherosclerosis – a review. Adv Nephrol Necker Hosp 1990; 19: 7986. 133. Ross R: The pathogenesis of arteriosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362: 801-809. 134. Rutherford JD: Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2000; 2: 218-225. 135. Saikku P, Leinonen M, Mattila K, Ekman MR, Nieminen MS, Makela PH, Huttunen JK, Valtonen V: Serological evidence of an association of a novel chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet 1988; 8618: 983-985. 136. Saikku P: Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl K): 62-65. 137. Sander D, Winbeck K, Klingelhofer J, Etgen T, Conrad B: Reduced progression of early carotid atherosclerosis after antibiotic treatment and Chlamydia pneumoniae seropositivity. Circulation 2002; 106: 2428-2433. 138. Sander D, Winbeck K, Klingelhofer J, Etgen T, Conrad B: Enhanced progression of early carotid atherosclerosis is related to Chlamydia pneumoniae (Taiwan Acute Respiratory) seropositivity. Circulation 2001; 103: 1390-1395. 139. Sandkamp M, Funke H, Schulte H, Kohler E, Assmann G: Lipoprotein(a) is an independent risk factor for myocardial infarction at a young age. Clin Chem 1990; 36: 20-23.

- 84 -



140. Schmitz G, Aslanidis C, Lackner KJ: Recent advances in molecular genetics of cardiovascular disorders. Implications for atherosclerosis and diseases of cellular lipid metabolism. Pathology Oncology Research 1998; 4: 152-160. 141. Schumacher A, Seljeflot I, Lerkerod AB, Sommervoll L, Otterstad JE, Arnesen H: Positive Chlamydia pneumoniae serology is associated with elevated levels of tumor necrosis factor alpha in patinets with coronary heart disease. Atherosclerosis 2002; 164: 153-160. 142. Sellke FW, Stanford W, Rossi NP: Failure of cryopreserved saphenous vein allografts following coronary artery bypass surgery. Cardiovasc Surg 1991; 32: 820-823. 143. Simionescu N, Vasile E, Lupu F, Popescu G, Simionescu M: Prelesional events in atherogenesis: accumulation of extracellular cholesterol-rich liposomes in the arterial intima and cardiac valves of the hyperlipidemic rabbit. Am J Pathol 1986; 123: 109-125. 144. Small DM: George Lyman Duff memorial lecture: progression and regression of atherosclerotic lesions: insights from lipid physical biochemistry. Arteriosclerosis 1988; 8: 103-129. 145. Smith EB, Smith RH: Early changes in aortic intima. In: Atherosclerosis reviews, I., Eds. Paoletti R, Go tto AM. Raven Press, New York, NY, 1976, pp.119-236. 146. Spray TL, Roberts WC: Tension on coronary bypass conduits. A neglected cause of real or potential obstruction of saphenous vein grafts. J Thorac Cardiovasc Surg 1976; 72: 282-287. 147. Spray TL, Roberts WC: Changes in saphenous veins used as aortocoronary bypass grafts. Am Heart J 1977; 94: 500-516. 148. Stary A, Tomazic-Allen S, Choueiri B, Burczak J, Steyrer K, Lee H: Comparison of DNA amplification methods for the detection of Chlamydia trachomatis in first-void urine from asymptomatic military recruits. Sex Trasm Dis 1996; 23: 97-102. 149. Stary HC, Blankenhorn DH, Chandler AB, Glagov S, Insull W Jr, Richardson M, Rosenfeld ME, Schaffer SA, Schwartz CJ, Wagner WD: A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosis -prone regions: a report from the Comittee on Vascular Lesions of the Council of Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1992; 85: 391-405. 150. Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, Fuster V, Glagov S, Insull W Jr, Rosenfeld ME, Schwartz CJ, Wagner WD, Wissler RW: A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1995; 92: 1355-1374. 151. Stary HC, Chandler AB, Glagov S, Guyton JR, Insull W Jr, Rosenfeld ME, Schaffer SA, Schwartz CJ, Wagner WD, Wissler RW: A definition of initial, fatty streak and intermediate lesions of arteriosclerosis. A report fro m the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1994; 89: 2462-2478. 152. Stary HC: Coronary artery fine structure in rhesus monkeys: the early atherosclerotic lesion and its progression. Primates Med 1976; 9: 359-395. 153. Stary HC: The sequence of cell and matrix changes in atherosclerotic lesions of coronary arteries in the first forty years of life. Eur Heart J 1990; 11 (Suppl E): 3-19. 154. Steinberg D: Antioxidants and atherosclerosis. A current assessment. Circulation 1991; 84: 1420-1425. 155. Szabo Z, Bodor E, Gyorgy T, Moravcsik E, Papp L, Szabolcs Z, Bartha E: Biological valve prosthesis replacement – experiences and considerations. Acta Chir Hung 1991; 32: 269-275. 156. Thomas AC, Pazios S: The postmortem detection of coronary artery lesions using coronary arteriography. Pathology 1992; 24: 5-11. 157. Thomas M, Wong Y, Thomas D, Ajaz M, Tsang V, Gallagher PJ, Ward ME: Relation between direct detection of Chlamydia pneumoniae DNA in human coronary arteries at postmo rtem examination and histological severity (Stary grading) of associated atherosclerotic plaque. Circulation 1999; 99: 2733-2736. 158. Thyberg J, Calara F, Dimayuga P, Nilsson J, Regnstrom J: Role of caveolae in cholesterol transport in arterial smooth muscle cells exposed to liporoteins in vitro and in vivo. Lab Invest 1998; 78: 825-837. 159. Thyberg J: Phenotypic modulation of smooth muscle cells during formation of neointimal thickenings following vascular injury. Histol Histopathol 1998; 13: 871-891. 160. Tice DA, Zerbino VR, Isom OW, Cunningham JN, Engelman RM: Coronary artery bypass with freeze-preserved saphenous vein allografts. J Thorac Cardiovasc Surg 1976; 71: 378382.

- 85 -



161. Unni KK, Kottke BA, Titus JL, Frye RL, Wallace RB, Brown AL: Pathologic changes in aortocoronary saphenous vein grafts. Am J Cardiol 1974; 34: 526-532. 162. Valassina M, Migliorini L, Sansoni A, Sani G, Corsaro D, Cusi MG, Valensin PE, Cellesi C: Search for Chlamydia pneumoniae genes and their expression in atherosclerotic plaques of carotid arteries. J Med Microbiol 2001; 50: 228-232. 163. van der Wal AC, Becker AE, van der Loos CM, Das PK: Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994; 89: 36-44. 164. Vink A, Pasterkamp G, Poppen M, Schoneveld AH, de Kleijn DP, Roholl PJ, Fontijn J, Plomp S, Borst C: The adventitia of atherosclerotic coronary arteries frequently contains Chlamydia pneumoniae. Atherosclerosis 2001; 157: 117-122. 165. Vircow R: IV. Thrombose und Embolie. Gefäßentzündung und septische Infektion. In: Gesammelte Abhandlungen zur Wissentschaftlichen Medizin, ed.: Meidinger Sohn, Berlin, 1856, pp. 495-507. 166. Virok D, Kis Z, Karai L, Intzedy L, Burian K, Szabo A, Ivanyi B, Gonczol E: Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic middle cerebral artery. Stroke 2001; 32: 1973-1976. 167. Ward ME: The immunobiology and immunopathology of chlamydial infections. APMIS 1995; 103: 769-796. 168. Wiesli P, Czerwenka W, Meniconi A, Maly FE, Hoffmann U, Vetter W, Schulthess G: Roxithromycin treatment prevents progression of peripheral arterial occlusive disease in Chlamydia pneumoniae seropositive men. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 2002; 105: 2646-2652. 169. Wight TN: The vascular extracellular matrix. In: Atherosclerosis and coronary artery disease. Eds. Fuster V, Ross R, Topol EJ. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, pp.421440. 170. Wolf K, Fischer E, Hackstadt T: Ultrastructural analysis of developmental elements in Chlamydia pneumoniae-infected cells. Infect Immun 2000; 68: 2379-2385. 171. Wong Y, Thomas M, Tsang V, Gallagher PJ, Ward ME: The prevalence of Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic and nonatherosclerotic blood vessels of patients attending for redo and first time coronary artery bypass graft surgery. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 152-156. 172. Yamada T, Itoh T, Nakano S, Tokunaga O: Time-dependent thickening of the intima in aortocoronary saphenous vein grafts: Clinicopathological analysis of 24 patients. Heart Vessels 1995; 10: 41-45. 173. Yamashita K, Ouchi K, Shirai M, Gondo T, Nakazawa T, Ito H: Distribution of Chlamydia pneumoniae infection in the atherosclerotic carotid artery. Stroke 1998; 29: 773-778. 174. Zahn R, Schneider S, Frilling B, Seidl K, Tebbe U, Weber M, Gottwik M, Altmann E, Seidel F, Rox J, Hoffler U, Neuhaus KL, Senges J; Working Group of Leading Hospital Cardiologists: Antibiotic therapy after acute myocardial infarction: a prospective randomized study. Circulation 2003; 107: 1253-1259. 175. Zarins CK, Giddens DP, Bharadvaj BK, Sottiurai VS, Mabon RF, Glagov S: Carotid bifurcation atherosclerosis. Quantitative correlation of plaque localisation with flow velocity profiles and wall shear stress. Circ Res 1983; 53: 502-514. 176. Zhu J, Quyyumi AA, Norman JE, Costello R, Csako G, Epstein SE: The possible role of Hepatitis A virus in the pathogenesis of atherosclerosis. J Inf Dis 2000; 182: 1583-1587. 177. Zhu J, Quyyumi AA, Norman JE, Csako G, Waclawiw MA, Shearer GM, Epstein SE: Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels. Am J Cardiol 2000; 85: 140-146. 178. Zinserling WD: Untersuchungen über Atherosklerose, 1: Über die Aortaverfettung bei Kindern. Virchows Arch Pathol Anat Physiol Klin Med 1925; 255: 677-705. 179. Zydlewski AW, Stothard DR, van der Pol B, Jones RB, Filo RS, Hasbargen JA: Is there a role for Chlamydia pneumoniae in hemodialysis vascular access thrombosis? Am J Kidney Dis 2000; 36: 1122-1125.

- 86 -


6. Saját közlemények

6. S AJÁT KÖZLEMÉNYEK 6.1. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMAKÖRÉBEN MEGJELENT SAJÁT KÖZLEMÉNYEK 6.1.1. Eredeti folyóirati közlemények 6.1.1.1. Hazai eredeti folyóirati közlemény 1. Hortoványi E, Illyés Gy, Glasz T, Kulka J, Kádár A: Chlamydia pneumonia e fiatal felnottek koszorúereiben. Lege Artis Medicinae 2001; 11: 542-547. 6.1.1.2. Külföldi eredeti folyóirati közlemények Elsoszerzos eredeti folyóirati közlemények 2. Glasz T, Frenken M, Knieriem H-J, Krian A: Mechanisms of death in the early postoperative period following coronary artery bypass grafting for acquired heart disease. A clinicopathological study of 32 cases. Virchows Archiv 2003; 443: 528-535. 3. Glasz T, Hortoványi E, Mózes G, Kiss A, Lotz G, Kaposi NP, Szik Á, Kardos M, Sziller I, Nagy B, Bán Z, Tóth A, Dudás G, Kassai I, Horkay F, Kádár A: Chlamydia pneumoniae in coronary bypass grafts of redo patients.The concept of the ’adventitial baseline infection’. Pathology Research and Practice 2004; 200: 609-618. Társszerzos eredeti folyóirati közlemények 4. Hortoványi E, Illyés G, Glasz T, Kádár A: Chlamydia pneumoniae in different coronary artery segments in the young. Pathology Research and Practice 2002; 198: 19-23. 5. Kádár A, Glasz T: Development of atherosclerosis and plaque biology. Journal of Cardiovascular Surgery 2001; 9: 109-121. 6. Kádár A, Mózes G, Illyés G, Schönfed T, Kulka J, Sipos B, Glasz T, Tokés AM, Szik Á: World Health Organization (WHO) and the World Heart Federation (WHF) Pathobiological Determinant s of Atherosclerosis in Young Study (WHO/WHF PBDAY Study) 1986-1996. Histomorphometry and histochemistry of atherosclerotic lesions in coronary arteries and the aorta in a young population. Nutrition Metabolism and Cardiovascular Diseases 1999; 9: 220-227. 7. Lotz G, Simon S, Patonai A, Sótonyi P, Nemes B, Sergi C, Glasz T, Füle T, Nashan B, Schaff Zs: Detection of Chlmaydia pneumoniae in liver transplant patients with chronic allograft rejection. Transplantation 2004; 77 (10): 15221528.

- 87 -



6.1.2. Könyvfejezet 8. Kádár Anna, Glasz Tibor: Az atherothrombosis patológiai-patobiokémiai alapjai. In: Az atherothrombosis. A patofiziológiai alapoktól a prevencióig. Szerk.: Blaskó Gy. Sanofi-Synthelabo, Budapest 2003. ISBN 963 8339 35 7 6.1.3. Idézheto abstractok 9. Glasz T, Frenken M, Knieriem, HJ, Krian A: Coronary Bypass Operations. A Cardiopathological Study of 32 Cases. Congress of the International Union of Angiology; Budapest 1996; International Angiology 1996; 15 (suppl. 1 to N°2): 76. 10. Glasz T, Horkay F, Hortoványi E, Mózes G, Szik Á, Kádár A, Sziller I, Nagy B, Bán Z, Tóth A, Kassai I, Dudás G: Effect of Chlamydia pneumoniae infection on long term coronary artery bypass grafts. European Society for Cardiovascular Surgery, Chapter of the International Society for Cardiovascular Surgery; 50th International Congress; Budapest 2001 Journal of Cardiovascular Surgery; Book of Abstracts June 20-23, 2001: 64. 11. Horváth A, Glasz T, Hortoványi E, Füst G, Karádi I, Kádár A, Horkay F, Mózes G, Szik Á, Sziller I, Nagy B, Bán Z, Tóth A, Kassai I, Dudás G: Infection of restenotic coronary bypass grafts by Chlamydia pneumoniae and anti-cholesterol antibodies (ACHA) in the serum of patients with severe coronary artery disease. 18th European Congress of Pathology; Berlin 2001 Virchows Archiv; Book of Abstracts 2001; 439 (3): 251. 12. Kádár A, Hortoványi E, Illyés Gy, Glasz T: Atherosclerosis and Chlamydia pneumoniae infection. XXIVth International Congress of the International Academy of Pathology; Amsterdam 2002 október 5-11. Histopathology; Book of Abstracts 2002; 41(Suppl1): 42. 6.1.4. Eloadások 13. Glasz T, Frenken M, Knieriem, HJ, Krian A: Coronary Bypass Operations. A Cardiopathological Study of 32 Cases. XXI International Congress of the International Academy of Pathology and 12th World Congress of Academic and Environmental Pathology; Budapest 1996. 14. Glasz T: Arteriosclerosisos laesiok és kialakulásuk. Mit lát a patológus? Kardiológiai továbbképzés, Fovárosi Önkormányzat Bajcsy-Zsilinszky Kórház / Mediszter GlaxoSmithKline; Budapest 2002 április 13. 15. Glasz T: Kardiovasculáris rizikófaktorok és jelentoségük, a megelozés, ill. kezelés jelentosége – a patológus szemével. Továbbképzo konferencia, Országos Alapellátási Intézet / Pécsi Tudományegyetem Családorvostani

- 88 -



Intézete / Mediszter GlaxoSmithKline Tudományos és Oktató Központ; Pécs 2002 november 5. 16. Kádár A, Glasz T: The pathobiology of atherosclerosis: Morphological and clinical relevances. 20th World Congress of the International Union of Angiology; New York City, USA 2002 április 7-11. 17. Kádár A, Illyés Gy, Glasz T: Development of atherosclerosis. IX. Slovenský angiologický kongres s medzinárodnou úcast'ou (IX. Szlovák angiologiai kongresszus nemzetközi részvétellel); Tátraotthon (Tatranské Zruby), Szlovákia 2001 október 10-12.

6.2. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁHOZ NEM KAPCSOLÓDÓ SAJÁT KÖZLEMÉNYEK

6.2.1. Ere deti folyóirati közlemények Elsoszerzos eredeti folyóirati közlemények 18. Glasz T, Cseh I, Sebok J: A nogyógyászati mutéti készítmények makroszkópos pathologiai feldolgozása. A portio conisatio hatékonysága (információáramlás klinikus és pathologus között). Magyar Noorvosok Lapja 1998; 61: 319-322. 19. Glasz T, Cseh I, Sebok J: A nogyógyászati mutéti készítmények makroszkópos pathologiai feldolgozása. Méhnyakrák miatt végzett hysterectomia (Információáramlás klinikus és pathologus között) II. Magyar Noorvosok Lapja 1999; 62: 122-128. 20. Glasz T, Cseh I, Sebok J: A nogyógyászati mutéti készítmények makroszkópos pathologiai feldolgozása III. Endometrium carcinoma miatt végzett hysterectomia (Információáramlás klinikus és pathologus között). Magyar Noorvosok Lapja 1999; 62: 203-208. 21. Glasz T, Cseh I, Sebok J: A nogyógyászati mutéti készítmények makroszkópos pathologiai feldolgozása IV. Petefészekrák miatt végzett hysterectomia (Információáramlás klinikus és pathologus között). Magyar Noorvosok Lapja 1999; 62: 367-372. 22. Glasz T, Cseh I, Sebok J: A nogyógyászati mutéti készítmények makroszkópos pathologiai feldolgozása. V. Szeméremtáji rák miatt végzett vulvectomia (információáramlás klinikus és pathologus között). Magyar Noorvosok Lapja 2000; 63: 57-61. 23. Glasz T, Rusz A, Doros A, Schaff Zs: Papilláris vesesejtes veserák. Orvosi

- 89 -



Hetilap 2001; 32: 1745-1747. Társszerzos eredeti folyóirati közlemény 24. Dérfalvi B, Glasz T, Sebok J, Hajdu J, Balázs G, Machay T: Bonchopulmonalis elobél malformatio egy ritka variánsa. Gyermekgyógyászat 1998; 2: 153-157. 6.2.2. Könyv 25. Glasz Tibor: A kórszövettani indítás és klinikai vonatkozásai. Medicina Könyvkiadó, Budapest 2000. 6.2.3. Idézheto összefoglalók 26. Glasz T, Sebok J: A Case Report on a Clear-Cell Hidradenoma of the Male Breast. 16th European Congress of Pathology; Maastricht 1997; Pathology Research and Practice 1997; 193 (5-6): 375. 27. Madaras L, Glasz T, Keszthelyi A, Kádár A: Lymphoepithelioma- like carcinoma of the urinary bladder – Report of a case and review of the literature. Virchows Archiv 1999; 435 (3): 372. 28. Szeli D, Makó E, Szabó K, Zalatnai A, Glasz T, Borcsinszky D, Tekes K, Szalay F: Mesenterial Multicystic Lymphangioma in a Patient with GlutenSensitive Enteropathy and Autoimmune Hepatitis. Zeitschrift für Gastroenterologie 1996; 34: 334. 29. Szeli D, Makó E, Szabó K, Zalatnai A, Glasz T, Borcsinszky D, Tekes K, Szalay F: Mesenterialis multicysticus lymphangioma elofordulása gluthensensitív enteropathiaban és autoimmun hepatitisben szenvedo betegben. Magyar Belorvosi Archivum 1996; 2: 202. 6.2.4. Eloadások 30. Glasz T, Kiss I, Kovács M: Generalisált cryptococcus fertozés szerzett immunhiányban. Fiatal Pathologusok Kongresszusa; Budapest 1996. 31. Glasz T, Sebok J: A férfi emlo világossejtes hydradenomája – esetismertetés. Pathologus Találkozó; Lillafüred 1997. 32. Glasz T: A kórszövettani indításról az 1997-es TNM revízió tükrében. Fiatal Pathologusok Kongresszusa; Budapest 1998. 33. Glasz T: Elhunytakból történo szerv- és szöveteltávolítás jogi szabályai. Tudományos Ülés, Hajdú-Bihar megyei Önkormányzat Kenézy Gyula Kórházés Rendelointézet; Debrecen 2001 szeptember 20.

- 90 -

SEMMELWEIS EGYETEM DOKTORI ISKOLA ~ PATHOLOGIAI DOKTORI ISKOLA

Recommend Documents