Perioperatieve zorg voor de oudere patiënt

capita selecta

Perioperatieve zorg voor de oudere patiënt E.Blommers, M.Klimek, J.Klein en P.G.Noordzij

– Bijna 60% van de Nederlanders die een operatie moeten ondergaan, is ouder dan 65 jaar. – Deze patiëntengroep heeft een verhoogd risico op ernstige perioperatieve complicaties, zoals myocardinfarct, pneumonie of delier, met als gevolg een verlengde ziekenhuisopname of sterfte. – Bij de preoperatieve evaluatie van de patiënt schat men het perioperatieve risico in aan de hand van de mate van fysiologische veroudering, de uitgebreidheid van pathofysiologische risicofactoren, het type operatie en de uitkomsten van aanvullend onderzoek. – Het type anesthesie, het vochtbeleid en de pijnstilling hebben een belangrijke invloed op de uitkomst voor en de beleving van de patiënt. – Nieuwe ontwikkelingen in de perioperatieve zorg voor de oudere patiënt zijn minimaal invasieve chirurgie, postoperatieve anesthesiologische visites en vroege geriatrische consultatie; deze zijn bedoeld om het postoperatieve herstel te versnellen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1513-7

Over ruim dertig jaar zal de vergrijzing in Nederland haar hoogtepunt bereiken. Volgens het Centraal Bureau voor de Statistiek zal een kwart van de geschatte 17 miljoen inwoners dan 65 jaar of ouder zijn. Van de totale Nederlandse populatie ondergaat jaarlijks 4% een chirurgische ingreep, waarvoor opname in het ziekenhuis noodzakelijk is. Bijna 60% van deze chirurgische patiëntengroep is ouder dan 65 jaar. Oudere patiënten hebben een verhoogd operatierisico. Enerzijds hangt dit samen met de fysiologische veroudering, die gepaard gaat met een verminderd vermogen van de orgaansystemen van het lichaam om te reageren op stressvolle situaties. Anderzijds gaat een hogere leeftijd gepaard met een hogere incidentie van pathofysiologische processen, die zich als perioperatieve risicofactoren manifesteren. preoperatieve risicofactoren Cardiovasculaire complicaties. Veroudering van het cardiovasculaire systeem kenmerkt zich door een afname in elasticiteit van hart en bloedvaten en een verminderde respons op stimulatie van β-adrenerge receptoren in het myocard.1 De ventrikelfunctie is afhankelijk van een adequate atriale contractie en een normale vulling van het vaatbed. Oudere patiënten reageren sterker op veranderingen in circulerend volume en hebben een verhoogd risico op vooral diastolisch hartfalen.

Erasmus MC-Centrum, afd. Anesthesiologie, H 12 Noord, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam. Mw.E.Blommers en hr.dr.P.G.Noordzij, artsen in opleiding tot anesthesioloog; hr.dr.M.Klimek, anesthesioloog-intensivist; hr.prof.dr.J.Klein, anesthesioloog. Correspondentieadres: hr.dr.P.G.Noordzij ([email protected]).

Cardiovasculaire complicaties, zoals myocardinfarct, ritmestoornissen en hartfalen, zijn in 25-30% van de gevallen de oorzaak van perioperatieve morbiditeit en sterfte.2 Men kan inschatten of het risico op deze complicaties verhoogd is op basis van klinische risicofactoren en het type chirurgische ingreep (tabel 1 en 2). Bij patiënten met een verhoogd risico kan men met behulp van aanvullende tests de uitgebreidheid van het coronairlijden verder in kaart brengen (figuur). In een gerandomiseerde studie met 510 patiënten voor electieve vaatoperaties gaf preoperatieve coronaire revascularisatie geen vermindering van postoperatieve myocardschade (12 versus 14% bij patiënten zonder preoperatieve coronaire revascularisatie; p = 0,37) en ook geen vermindering van sterfte (22 versus 23%; p = 0,92).3 Bij patiënten met preoperatief aantoonbare ischemie die een vaatoperatie moeten ondergaan, wordt perioperatieve toediening van bètablokkers aanbevolen.4 Echter, in een recente multicentrische studie van 8351 patiënten met één of meer cardiale risicofactoren die een niet-cardiale ingreep met een hoog risico ondergingen, hing perioperatieve behandeling met metoprolol samen met een hogere sterfte door beroerte en hypotensie.5 Pulmonale complicaties. Ouderen hebben een zwakkere cerebrale ademhalingsprikkel en een afgenomen elasticiteit van thorax en longen.6 Een lager hartminuutvolume en een verminderde functie van het longparenchym leiden tot een hogere alveolair-arteriële zuurstofgradiënt, waardoor de patiënt een verhoogd risico heeft op hypoxie en snelle uitputting bij toenemende ademarbeid. De capaciteit voor respiratoire compensatie is beperkt. Postoperatieve pulmonale complicaties, zoals pneumonie, exacerbatie van chronische obstructieve longaandoeningen (COPD) en respiratoir falen, komen frequent voor

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 5 juli;152(27)

1513

tabel 1. Klinische risicofactoren voor perioperatieve cardiale complicaties* hoog risico acuut coronair syndroom recent myocardinfarct met aanwijzingen voor resterende myocardiale ischemie† gedecompenseerd hartfalen klinisch relevante aritmieën hooggradig atrioventriculair blok symptomatische ventriculaire aritmieën bij bestaand coronairlijden ongecontroleerde supraventriculaire aritmie ernstig cardiaal kleplijden gemiddeld risico lichte angina pectoris myocardinfarct in de voorgeschiedenis met pathologische Q-golf op het ecg hartfalen in de voorgeschiedenis diabetes mellitus (voornamelijk type 1) nierfunctiestoornissen laag risico ouderdom afwijkend ecg (ritme anders dan sinusritme, linkerventrikelhypertrofie, ST-segmentafwijkingen, bundeltakblok) lage functionele capaciteit beroerte of ‘transient ischaemic attack’ (TIA) in de voorgeschiedenis ongecontroleerde hypertensie *Cardiale †‘Recent’

complicaties: cardiale dood en niet-fataal myocardinfarct. is hier gedefinieerd als > 7 dagen, < 1 maand geleden.

tabel 2. Risicofactoren voor cardiale complicaties* bij niet-cardiale chirurgische ingrepen, ingedeeld naar risicogrootte†

en leiden tot een langere ziekenhuisopname en verhoogde sterfte. De belangrijkste risicofactoren zijn ouderdom (> 60 jaar), roken, COPD, hartfalen, verminderde inspanningstolerantie, hogere ASA-score (dit is een systeem van de American Society of Anesthesiologists om het risico op complicaties uit te drukken), thoraco-abdominale operaties, langdurige ingrepen (> 3 tot 4 uur), algehele anesthesie en spoedeisende operaties.7 De waarde van preoperatieve longfunctietests en bloedgasanalyse is controversieel en is beperkt tot patiënten die een, al dan niet partiële, longresectie moeten ondergaan. Belangrijke pre-, intra- en postoperatieve interventies die de kans op pulmonale complicaties kunnen verminderen, staan vermeld in tabel 3. Metabole complicaties. Bij veroudering wordt de niermassa kleiner en verminderen de renale doorbloeding en de glomerulaire filtratie, waardoor het klarend en concentrerend vermogen van de nier afneemt. De belangrijkste intraoperatieve risico’s zijn volumeoverbelasting, elektrolytstoornissen en stapeling van renaal geklaarde geneesmiddelen, waaronder digoxine, morfine, pancuronium en rocuronium. Er bestaat een verhoogd risico op acuut nierfalen bij gebruik van NSAID’s, antibiotica en diuretica, vooral bij hypovolemische patiënten. Ondervoeding is een veelvoorkomend probleem bij ouderen. De ernst van de postoperatieve katabole toestand hangt samen met de opnameduur. Een verlengde opnameduur geeft een verhoogd risico op infectie.8 Volgens een systematische review over nazorg bij ouderen met heupfracturen lijken orale voedingssupplementen postoperatieve complicaties te verminderen (relatief risico: 0,52; 95%-BI: 0,32-0,84).9 anesthesiologische aspecten

hoog spoedeisende chirurgische ingrepen, voornamelijk bij ouderen operaties van de aorta of de grote vaten perifere vaatoperaties electieve langdurige operaties met grote hemodynamische veranderingen gemiddeld carotisoperaties hoofd- en halsoperaties abdominale en intrathoracale operaties orthopedische operaties prostaatoperaties laag endoscopische operaties oppervlakkige operaties cataractoperaties mammaoperaties *Cardiale

complicaties: cardiale dood en niet-fataal myocardinfarct. van het risico op cardiale complicaties: hoog: ≥ 5%; gemiddeld: < 5%, ≥ 1%; laag: < 1%.

†Kwantificering

1514

Preoperatieve informatieverstrekking. Informatie over wat er staat te gebeuren speelt een belangrijke rol in de beleving van de oudere patiënt. Het geven van informatie over te verwachten gebeurtenissen rondom de operatieve periode, door middel van patiëntenfolders, informatiebijeenkomsten en preoperatieve gesprekken met de specialist, leidt tot minder angst en pijn tijdens de periode van opname.10 Premedicatie. Additionele preoperatieve anxiolytica of analgetica hebben een beperkte toegevoegde waarde voor het postoperatieve herstel en de pijnbeleving.11 12 Kortwerkende middelen, toegediend door de anesthesioloog op het operatiecomplex, kunnen nuttig zijn bij angstige patiënten tijdens het plaatsen van een neuraxis- of locoregionale blokkade. Neuraxisblokkade. Postoperatieve pijnbestrijding door middel van epidurale analgesie is, onafhankelijk van het type operatie, superieur aan parenteraal toegediende opioïden. Het leidt bij oudere patiënten tot grotere tevredenheid, een sneller herstel en minder cognitieve disfunctie in de acute postoperatieve fase.13 Een meta-analyse van 9559

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 5 juli;152(27)

1. identificatie van klinische cardiale risicofactoren

2. identificatie van het chirurgisch risico

gemiddeld en hoog cardiaal risico

laag cardiaal risico

3. elektrocardiogram

4. laboratoriumonderzoek

5. niet-invasieve echocardiografie in rust

6. niet-invasieve echocardiografie bij inspanning 7. optimaliseren farmacotherapie 8. coronaire revascularisatie 9. electieve niet-cardiale chirurgie

Stappen in de preoperatieve beoordeling en aanpak van cardiale risico’s bij ouderen.

patiënten die verschillende typen operaties ondergingen toonde aan dat epidurale analgesie gepaard ging met een lagere postoperatieve sterfte (1,9 versus 2,8%; oddsratio: 0,7; 95%-BI: 0,54-0,9).14 Echter, een andere meta-analyse en een gerandomiseerde studie konden dit resultaat niet bevestigen.15 16 Vochtbeleid. Intraoperatieve hypovolemie is een veelvoorkomend probleem. Het gaat veelal gepaard met een verlengde opnameduur en een toename van de morbiditeit en de sterfte. Een aantal prospectieve, gerandomiseerde studies, waarin het slagvolume van de patiënt individueel geoptimaliseerd werd door vochttoediening op geleide van oesofageale dopplermonitoring of monitoring van de variatie in polsdruk, liet een afname zien in opnameduur variërend van 1 tot 8 dagen. Dit effect was meer uitgesproken bij oudere patiënten en bij patiënten met meer bijkomende aandoeningen.17-19 Een review van 9 onderzoeken met in totaal 412 patiënten, bij wie 10 soorten vloeistoffen voor intraveneuze vochtsuppletie (colloïden en kristalloïden) werden onderzocht, liet echter geen verschil in uitkomst zien.20 Postoperatieve pijnbestrijding. Hoewel ouderen postoperatieve pijn frequenter en intenser beleven, wordt deze bij hen vaak onvoldoende behandeld. Het postoperatieve pijnbeleid is afhankelijk van het type ingreep en de comorbiditeit van de patiënt. Paracetamol is een effectief basisanalgeticum bij lichte of matige postoperatieve pijn en is in zeldzame gevallen gecontra-indiceerd. NSAID’s hebben een opioïdsparend

tabel 3. Interventies die de kans op perioperatieve pulmonale complicaties verminderen. preoperatief stoppen met roken 6-8 weken vóór de operatie* optimale medicamenteuze behandeling van COPD-patiënten* toediening van β2-sympathicomimetica door frequente verneveling* toediening van corticosteroïden volgens stressschema* intraoperatief minimaal invasieve operaties* vroege detubatie* locoregionale anesthesie of neuraxisblokkade in plaats van algehele anesthesie† kort of middellang werkende spierverslappers† selectief gebruik van een maagsonde na electieve laparotomie† postoperatief verbetering van de longfunctie (met onder andere spirometrie, fysiotherapie en ademhalingsoefeningen)† epidurale analgesie† toediening van β2-sympathicomimetica door frequente verneveling* toediening van corticosteroïden volgens stressschema* *Mogelijke

meerwaarde, verdient nader onderzoek. aangetoond door wetenschappelijk onderzoek.

†Meerwaarde

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 5 juli;152(27)

1515

effect. Echter, voorzichtigheid is geboden bij oudere patiënten met bestaande nierfunctiestoornissen en hartfalen. Cyclo-oxygenase(COX)-2-selectieve NSAID’s beïnvloeden de nierfunctie op een vergelijkbare manier als reguliere NSAID’s en zijn recent in verband gebracht met ernstige trombo-embolische complicaties bij patiënten met hart- en vaatziekten.21 Opioïden zijn krachtige analgetica, die geïndiceerd zijn bij ernstige postoperatieve pijn. Ouderen zijn gevoeliger voor de bijwerkingen van opioïden, waaronder ademhalingsdepressie en gastro-intestinale motiliteitsstoornissen. Bij ouderen hebben lagere doseringen opioïden een vergelijkbaar analgetisch effect, met een langduriger werking. Intraveneuze toediening via een systeem dat de patiënt zelf bedient heeft een snel en voorspelbaar analgetisch effect en leidt tot grote patiënttevredenheid. Zo’n systeem heeft dan ook de voorkeur ten opzichte van subcutane of intramusculaire toediening.22 Postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD). Het acute postoperatieve delier kenmerkt zich door acute desoriëntatie met cognitieve veranderingen, een wisselend bewustzijn en gestoorde psychomotorische activiteit. De piekincidentie ligt tussen de 1e en de 7e dag na de ingreep en leidt tot een langere ziekenhuisopname, een langdurig herstel en een hogere postoperatieve morbiditeit en sterfte.23 De gemiddelde incidentie ligt rond de 10%, maar kan oplopen van 30 tot 60% bij een operatie met een hoger risico of bij spoedeisende ingrepen. Er zijn diverse factoren die de kans op een acuut postoperatief delier vergroten (tabel 4). De symptomen van de lichte vorm van POCD zijn vergeetachtigheid en concentratieverlies gedurende een langere periode na de operatie. Over de etiologie en de incidentie van dit ziektebeeld is minder bekend dan van de acute variant. In een prospectieve multicentrische studie onderzocht men de relatie tussen patiëntgebonden risicofactoren en POCD bij 1218 patiënten die grote abdominale, niet-cardiale of orthopedische operaties moesten ondergaan. De incidentie van POCD was 3 maanden na de ingreep 10% en de leeftijd van de patiënt was de enige statistisch significante risicofactor. Bij een controlegroep mensen van dezelfde leeftijd die geen operatie en ook geen anesthesie hadden ondergaan, was de incidentie van cognitieve disfunctie 3%.24 De invloed van anesthesietechnieken op POCD is beperkt. In een studie van 262 patiënten die een totale knieprothese zouden krijgen, werd gerandomiseerd naar epidurale analgesie of algehele anesthesie. De incidentie van POCD was in beide groepen 5%.25 Bij patiënten die geopereerd moesten worden wegens een heupfractuur werd de incidentie van POCD met 18% gereduceerd door vroege perioperatieve geriatrische consultatie en laagdrempelige protocollaire behandeling van veelvoorkomende postoperatieve problemen, zoals pijn, anemie, hypoxie, elektrolytstoor-

1516

tabel 4. Risicofactoren voor acuut postoperatief delier patiëntgerelateerde risicofactoren leeftijd > 70 pre-existente lichte cognitieve disfunctie polyfarmacie gebruik van psychofarmaca hogere ASA-classificatie* dementie depressie overmatig alcoholgebruik malnutritie risicofactoren gerelateerd aan de ingreep type operatie langere operatieduur reoperatie hoeveelheid bloedverlies tijdens de operatie postoperatieve anemie politransfusie anticholinergicagebruik overige risicofactoren medische complicaties sepsis ic-opname ASA = American Society of Anesthesiologists. *De ASA-classificatie is een systeem om het risico op anesthesiologische complicaties uit te drukken.

nissen, dehydratie, malnutritie, immobilisatie en vroege behandeling van een dreigend delirium.26 In een gerandomiseerd onderzoek waarin profylaxe met haloperidol 1,5 mg per dag werd vergeleken met placebo was de incidentie van POCD niet significant verschillend (15,1 versus 16,5%). Bij de patiënten die haloperidol hadden gekregen, was het delier wel minder ernstig en was de opnameduur 5,5 dagen korter (p < 0,001).27 besluit De zorg voor de oudere patiënt is een actueel en belangrijk onderdeel van de hedendaagse perioperatieve geneeskunde. Kennis van de specifieke pathofysiologische en farmacologische kenmerken van deze patiëntengroep is daarbij onontbeerlijk. Een combinatie van chirurgische, internistische en anesthesiologische factoren lijkt verantwoordelijk voor een vertraagd herstel en een verhoogde morbiditeit en sterfte van deze patiëntengroep. Nieuwe ontwikkelingen richten zich op de oudere patiënt, met als doel een versneld postoperatief herstel door multidisciplinaire perioperatieve zorg. Belangrijke onderdelen daarvan zijn minimaal invasieve chirurgie, postoperatieve anesthesiologische visites en vroege geriatrische consultatie. De anesthesioloog draagt een belangrijke verantwoordelijkheid in de succesvolle ont-

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 5 juli;152(27)

wikkeling en implementatie van dergelijke programma’s in de medische praktijk. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 27 maart 2008

Literatuur 1 2

3

4

5

6 7

8 9

10

11

12

13

14

Rooke GA. Cardiovascular aging and anesthetic implications. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2003;17:512-23. Lee TH, Marcantonio ER, Mangione CM, Thomas EJ, Polanczyk CA, Cook EF, et al. Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation. 1999;100:1043-9. McFalls EO, Ward HB, Moritz TE, Goldman S, Krupski WC, Littooy F, et al. Coronary-artery revascularization before elective major vascular surgery. N Engl J Med. 2004;351:2795-804. Fleisher LA, Beckman JA, Brown KA, Calkins H, Chaikof EL, Fleischmann KE, et al. ACC/AHA 2006 guideline update on perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: focused update on perioperative beta-blocker therapy. Circulation. 2006;113:2662-74. Devereaux PJ. The perioperative ischemic evaluation (POISE) trial: a randomized controlled trial of metoprolol versus placebo in patients undergoing noncardiac surgery. Clin Res Cardiol. 2008;97:8. Allen SJ. Respiratory considerations in the elderly surgical patient. Clin Anesthesiol. 1986;4:899-930. Qaseem A, Snow V, Fitterman N, Hornbake ER, Lawrence VA, Smetana GW, et al. Risk assessment for and strategies to reduce perioperative pulmonary complications for patients undergoing noncardiothoracic surgery: a guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2006;144:575-80. Thorell A, Nygren J, Ljungqvist O. Insulin resistance: a marker of surgical stress. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 1999;2:69-78. Avenell A, Handoll HHG. Nutritional supplementation for hip fracture aftercare in older people [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD001880. Klafta JM, Roizen MF. Current understanding of patients’ attitudes toward and preparation for anesthesia: a review. Anesth Analg. 1996; 83:1314-21. Caumo W, Schmidt AP, Schneider CN, Bergmann J, Iwamoto CW, Adamatti LC, et al. Risk factors for postoperative anxiety in adults. Anaesthesia. 2001;56:720-8. Møiniche S, Kehlet H, Dahl JB. A qualitative and quantitative systematic review of preemptive analgesia for postoperative pain relief: the role of timing of analgesia. Anesthesiology. 2002;96:725-41. Block BM, Liu SS, Rowlingson AJ, Cowan AR, Cowan jr JA, Wu CL. Efficacy of postoperative epidural analgesia: a meta-analysis. JAMA. 2003;290:2455-63. Rodgers A, Walker N, Schug S, McKee A, Kehlet H, Zundert A van, et al. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anaesthesia: results from overview of randomised trials. BMJ. 2000;321:1493.

15 Liu SS, Wu CL. Effect of postoperative analgesia on major postoperative complications: a systematic update of the evidence. Anesth Analg. 2007;104:689-702. 16 Peyton PJ, Myles PS, Silbert BS, Rigg JA, Jamrozik K, Parsons R. Perioperative epidural analgesia and outcome after major abdominal surgery in high-risk patients. Anesth Analg. 2003;96:548-54. 17 Lopes MR, Oliveira MA, Pereira VO, Lemos IP, Auler jr JO, Michard F. Goal-directed fluid management based on pulse pressure variation monitoring during high-risk surgery: a pilot randomized controlled trial. Crit Care. 2007;11:R100. 18 Sinclair S, James S, Singer M. Intraoperative intravascular volume optimisation and length of hospital stay after repair of proximal femoral fracture: randomised controlled trial. BMJ. 1997;315:909-12. 19 Gan TJ, Soppitt A, Maroof M, el-Moalem H, Robertson KM, Moretti E, et al. Goal-directed intraoperative fluid administration reduces length of hospital stay after major surgery. Anesthesiology. 2002;97: 820-6. 20 Whatling PJ. Intravenous fluids for abdominal aortic surgery [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD000991. 21 Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med. 2005;352:1071-80. 22 Egbert AM, Parks LH, Short LM, Burnett ML. Randomized trial of postoperative patient-controlled analgesia vs intramuscular narcotics in frail elderly men. Arch Intern Med. 1990;150:1897-903. 23 Marcantonio ER, Goldman L, Mangione CM, Ludwig LE, Muraca B, Haslauer CM, et al. A clinical prediction rule for delirium after elective noncardiac surgery. JAMA. 1994;271:134-9. 24 Moller JT, Cluitmans P, Rasmussen LS, Houx P, Rasmussen H, Canet J, et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study. Lancet. 1998;351:857-61. 25 Williams-Russo P, Sharrock NE, Mattis S, Szatrowski TP, Charlson ME. Cognitive effects after epidural vs general anesthesia in older adults. A randomized trial. JAMA. 1995;274:44-50. 26 Marcantonio ER, Flacker JM, Wright RJ, Resnick NM. Reducing delirium after hip fracture: a randomized trial. J Am Geriatr Soc. 2001; 49:516-22. 27 Kalisvaart KJ, Jonghe JFM de, Bogaards MJ, Vreeswijk R, Egberts TC, Burger BJ, et al. Haloperidol prophylaxis for elderly hip-surgery patients at risk for delirium: a randomized placebo-controlled study. J Am Geriatr Soc. 2005;53:1658-66.

Abstract Perioperative care for the older patient – Nearly 60% of the Dutch population undergoing surgery is over the age of 65. – The elderly are at higher risk of developing perioperative complications (e.g. myocardial infarction, pneumonia or delirium), that lead to a prolonged hospital stay or death. – Preoperative risk stratification calculates the patient’s risk by evaluating the presence and extent of frailty, and pathophysiological risk factors, type of surgery and the results of additional testing. – The type of anaesthesia, fluid management and pain management strongly influences the outcome of surgery and the way this is experienced by the patient. – Recent developments focus on multimodal perioperative care of the older patient to shorten hospital stay, using minimal invasive surgery, postoperative anaesthesiology rounds and early geriatric consultation. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1513-7

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 5 juli;152(27)

1517