De waarde van ANCA-serologie voor de diagnostiek en follow up van small vessel vasculitis Coen Stegeman, internist-nefroloog Interne Geneeskunde / Nefrologie Universitair Medisch Centrum Groningen
Disclosure belangen C C.A. A Stegeman
Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring p g of onderzoeksgeld g
Nefrologie workshop Papendal 02-12-2015
Bedrijfsnamen
Roche R h Genentech Sysmex ITN NIH
Casus (1) Vrouw, geboren 1941 Voorgeschiedenis: 2007
hypothyreoidie yp y
2009
febr: hemoptoë, infiltratieve longafw., driegende RI overplaatsing l i naar UMCG
A/ verspringende gewrichtsklachten, koorts, malaise, afvallen (5 kg) 2 3 dagen progressieve kortademigheid 2-3 kortademigheid, kan niets meer ophoesten bloed (helderrood), braken wat bloed (donker)
Casus (2) Lab: Hb 6,1, L 12,8, T 303, ureum 11,3, kreat 53, LDH 543, CRP 154
Sediment: 50 ery’s pgz (bij CAD); ca. 40% dysmorf met veell doornappelcellen, d l ll teardrop d cellen ll en acanthocyten h (ca. ( 2%) 2 zekere erythrocytencilinders gezien
24 uurs urine: eiwit 0,6 24-uurs 0 6 g/24h, g/24h kreatinine 7,1 7 1 mmol/24h
Urine sediment: glomerulaire erythrocyturie
Definitie pulmonaal-renaal syndroom Strict: Klinisch beeld ten gevolge van snel progressieve gglomerulonefritis en capillaritis p van de alveolaire vaten (Goodpasture syndrome) Clinical: Presentatie met (vermoed) acuut nierfalen in combinatie met infiltratieve longafwijkingen verdacht voor alveolaire bloeding Medical emergency (renal and respiratory failure)
Differentiaal diagnose bij pulmonaal-renaal syndroom - Kleine vaten vasculitis * PR3- en MPO-ANCA geassocieerd * anti-GBM * andere vormen van SVV (HSP, SLE, cryo, drug induced) - Nierfalen met volume overload / hartfalen * chronic/acute h i / glomerulonefritis, l l f i i diabetes di b * atherosclerose / hypertensieve nefrosclerose * microangiopathie (MAHA) / HUS / TTP * endocarditis - Nierfalen ten tijde j / ten gevolge g g van pulmonale p infectie * legionella, mycoplasma, streptococcus * hemorrhagic fever with renal syndrome (Hanta virus) - Cardiovasculair C di l i (nierarterie ( i i stenose))
13 Reported diagnosis in pulmonary-renal syndrome1-3
number of patients age male / female dialysis dependent ventilatory support di diagnosis i MPA/WG anti-GBM other serological g findings g PR3-/MPO-ANCA anti-GBM 1Saxena
142 60 (19-84) 60% / 40% 40% - 86% 27% - 57% 87 22 33 94 22
R, etal. J Intern Med 1995;238:143-52 / 2Niles JL, et al. Arch Int Med 1996;156:440-5 3Gallagher H, et al. Am J Kidney Dis 2002;39:42-7
ANCA Indirecte immuunfluorescentie op ethanol gefixeerde granulocyten * duurt ca. 4 uur (arbeidsintensief) * resultaat - C-ANCA/P-ANCA/A-ANCA/neg - vals negatieven zeldzaam
C-ANCA
P-ANCA
ANCA specificiteit en klassificatie/sensitiviteit ANCA-specificiteit 539 patienten met primaire vasculitis/necrotiserende glomerulonefritis 1980-2008 in Groningen Diagnose WG (n=364)
PR3 324
MPO geen positief (%) 25 16*,** 96%
CSS (n=36)
-
23
13
64%
MPA (n=85)
16
67
2*
98%
NCGN (n=54)
4
47
3*
94%
* 4 van 16 16, 1 van 2 een 1 van 3 positief itief voor anti-elastase ti el t e antilichamen tili h e ** 11 van 16 KNO limited WG
ANCA determination ANCA-determination - indirecte i di t immuunfluorescentie i fl ti op ethanol th l gefixeerde fi d neutro’s t ’ - antigeen specifieke ELISA (capture ELISA) - resultaten ANCA screening jan 2001 - sept 2002 (n=2813) - IIF positief in 427 (15 (15.2%) 2%) - ELISA positief in 79 (2,7%) fluorescentie
PR3
MPO negatief
C-ANCA C ANCA (n=29) (n 29)
29
-
-
P-ANCA (n=232)
5
38
189
atypische ANCA (n=109)
1
6
102
ANCA: a plethora of antigenic specificities (mostly lacking clinical relevance)
Savige et al. Kidney Int 2000;57:846-62
Sneltest voor bepaling PR3 PR3-,, MPO MPO-ANCA ANCA en anti-GBM (kwalitatief) ANCA dot-blot (Biomedical Diagnostics)
G B M
P R 3
M P O
Spoedbepalingen ANCA/anti-GBM ANCA/anti GBM 2004-2010 2004 2010 Aantal aanvragen: 260 (28,5% positief) - anti-GBM: 12 (allen correct) PPV 100%;; NPV 100% - anti-PR3: 33 (31 AAV, 2 vals-positief) PPV 94% PPV: - anti-MPO: 29 (25 AAV; 4 vals-positief: 3 SLE, HSP) PPV: 86% - geen anti anti-PR3/MPO: PR3/MPO: 186 (5 met pauci-immune pauci immune SVV) NPV: 97,3%
Diagnostische opbrengst van verschillende ANCA detectie methoden
de Joode AA, et al. Eur J Intern Med 2014;25:182-6
Prevalence of AAV in the cohort and post-test frequency with a positive and negative ANCA test 100 90
Pos st-test fre equency (%)
80
Dotblot+ DotblotPhadia+ PhadiaIIF+ IIFELISA+ ELISA-
70 60 50 40 30 20 10 0 0
10
20
30
40
50
60
70
Prevalence in cohort (%)
80
90
100
Cohort PR3PR3 en MPO MPO-ANCA-positieven ANCA positieven 2001-2002 2001 2002 PR3-ANCA: n=35 - actieve vasculitis: 34 (28 WG, 5 MPA) - vals ppositief: 1 Non-Hodgkin g lymfoom y KNO ggebied PPV: 97% (95% CI 85 - 100%) MPO ANCA n=44 MPO-ANCA: 44 - actieve vasculitis: 31 (4 WG, 23 MPA) - vals positief: 13 (RA 4, SLE 3, CAH 2, colitis 2) PPV 70% (95% CI 55 - 83%) PPV:
PR3 and MPO PR3MPO-ANCA-negatieven ANCA negatieven 2001 2001-2002 2002 Totaal aantal 2734 (IIF positief in 348 = 12.7%) - actieve vasculitis behorende tot de AAV groep in 9 4 CSS,, 2 RLV,, 2 MPA,, 1 WG IIF positief in 3 (2 anti-HNE positief) NPV: > 99%
- algehele sensitiviteit 90% (zonder CSS 94%) - ANCA uitslag it l duurt d t soms een week: k te t lang l voor acute t situaties
PR3 and MPO PR3MPO-ANCA ANCA (IIF + capture ELISA) - routine (prevalentie ~1-2%) p ANCA: 169,5 , LR+ bijj pos. 1% - positieve ANCA: 63,2% 2% - positieve ii ANCA: 77,6% LR- bij negatieve ANCA: 0,1329 1% - negatieve ANCA: 0,13% 2% - negatieve ti ANCA: ANCA 00,27% 27%
PR3 and MPO PR3MPO-ANCA ANCA (sneltest Dotblot/EliA) - acute situatie (prevalentie ~10-30%) p ANCA: 30,4 , LR+ bijj pos. 10% - positieve ANCA: 77% 30% - positieve ii ANCA: 93% LR- bij negatieve ANCA: 0,08 10% - negatieve ANCA: 0,8% 30% - negatieve ti ANCA: ANCA 33,3% 3%
Waarde ANCA bij behandeling/follow up AAV - Hoogte ANCA titer correleert zwak met ziekte ernst - Hoogte g ANCA titer correleert niet met tijd j tot remissie - Hoogte ANCA titer is niet voorspellend voor therapie falen - Specificiteit S ifi i i ANCA (PR3 (PR3-/MPO-ANCA/neg) /MPO ANCA/ ) iis: * niet voorspellend voor therapie falen * wel voorspellend voor nierfunctie/orgaanherstel * wel voorspellend voor kans op recidief PR-3 ANCA: ~50-60 < 60 maanden MPO-ANCA: ~20% < 60 maanden
ANCA specificiteit en risico op recidief in AAV
de Joode AA, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1709-17
GPA: recidief risico en PR3- vs.MPO-ANCA
Stegeman CA. Nephrol Dial Transplant 2002;17:2077-80
PR3-ANCA at diagnosis and during therapy ((n=87;; IIF and ELISA))
IIF Sanders JS, et al Rheumatology 2006;45:724-9
ELISA
C-ANCA at diagnosis and during therapy ((n=87;; IIF))
Sanders JS, et al Rheumatology 2006;45:724-9
C-ANCA at different time points during therapy ((risk for relapse p with ppositive IIF))
Sanders JS, et al Rheumatology 2006;45:724-9
PR3-ANCA at different time points during therapy ((risk for relapse p with ppositive PR3-ELISA))
Sanders JS, et al Rheumatology 2006;45:724-9
“Pre-emptive” ANCA titer gebasserde therapie - RCT: cyclofosfamide 1 mg/kg + prednisolon 0.5 mg/kg als C-ANCA titer stijgt - 58 GPA patiënten tië t gevolgd l d gedurende d d 2 jaar j - C-ANCA titer iedere 6-8 weken - 4-voudige C-ANCA titer stijging in 20 * 9 gerandomiseerd voor therapie: geen recidieven * 11 gerandomiseerd voor geen therapie: 9 recidieven - geen 4-voudige stijging in C-ANCA in 38 * 1 recidief * Cohen Tervaert JW, et al. Lancet 1990;336:709-11
Prospectieve studie, geblindeerd (n=100)
Boomsma MM et al. Arthritis Rheum 2000;43:2025-33
Pre-emptive therapy with azathioprine/prednisolone following a 75% rise in PR3 PR3-ANCA ANCA in 40 patients
R Relapse-free su urvival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
20 (100)
15 (89)
8 (70)
3 (70)
16 (80)
14 (70)
11 ((60))
7 (45)
6
12
18
24
0.0 0
Follow up since rise in PR3-ANCA (months) Boomsma MM et al., submitted
Pre-emptive therapy with azathioprine/prednisolone following a rise in PR3 PR3-ANCA ANCA in 40 patients No treatment (I) Pre-emptive treatment (II)
PR R3-ANC CA (arbittrary u units)
10000
*** ***
1000
***
* ** ** ***
* 100
10 -6
-3
20 20
18 19
18 20
16 18
15 16
0
3
6
9
12
Time after randomization (months) Boomsma MM et al., submitted
Meta-analyse: stijging ANCA titer en relapse (n=503)
Tomasson G, et al. Rheumatology 2012;51:100-9
Meta-analyse: persisteren ANCA en relapse (n=430)
Tomasson G, et al. Rheumatology 2012;51:100-9
“Real-life” serieel ANCA metingen (166 patiënten/74 recidieven)
Kemna MJ, et al. J Am Soc Nephrol 2015;26:537-42.
Conclusies ●
Bijj diagnose g is bijj reële verdenkingg een positieve p PR3of MPO-ANCA een sterk argument voor de diagnose AAV - kwaliteit bepaling moet goed zijn (gevalideerd) - biopsie bi i vaakk onnodig di / ANCA diagnostisch di i h - bij hoge a priori kans sluit een negatieve ANCA de diagnose zo goed als uit
● Beloopp ANCA tijdens j follow upp - wel degelijk voorspellend (prognose) - niet voldoende om op te (be)handelen - recidief idi f met negatieve i ANCA erg onwaarschijnlijk hij lijk
