Agressief non-Hodgkin lymfoom
Case report Mels Hoogendoorn
Hematon lymfklierkankerdag 13 september 2014 Mels Hoogendoorn
Marinus van Reymerswaele - Geldwisselaar en zijn vrouw - 1539 83 x 97 cm - Museo del Prado, Madrid
Opbouw presentatie • voorbeeld patient • globaal overzicht non-Hodgkin lymfoom • behandeling & nieuwste ontwikkeling in specifieke subtypen: - Grootcellig B-cel NHL (DLBCL) - Mantelcellymfoom - T-cel NHL • toxiciteit van behandeling
Voorbeeld patient Vrouw 53 jaar • pijn achter de oogkas • opgezette klier in de hals • steeds verstopte neus • persisterende koorts, antibiotica helpt niet • eten smaakt niet, valt af
anamnese
klin. chemie
fysisch ond.
histopath.
Diagnose?
markertypering mol. gen.
kweek
PET/CT
serologie
endoscopie
crista cyt./histo
PET-CT apparaat
PET
CT
• positron emission tomography
• computed tomography
• γ-stralen
• X-stralen
• metabolisme
• anatomie
Groot proces bijholte links Tevens locoregionale klieren links submandibulair doch ook rechts hoogjugulair
Meerwaarde over CT : niet-vergrote halsklieren rechts zijn actief
PET aankleuring in lymfoom • • • • • • • •
Hodgkin lymfoom Diffuus grootcellig NHL Mantel cel lymfoom Follicular lymfoom M Kahler Marginal zone B cel lymfoom (MALT) Small lymfocytic lymfoom (2) Perifeer T cell lymfoom
98 % 100 % 100 % 98 % 85 % 67 % 58 % 40 %
Agressief
indolent
meestal agressief
NHL PA onderzoek
In NL: 3000 patienten / jaar
belangrijkste maligne lymfomen Lymfoom
Frequentie
Biologisch gedrag
Diffuus grootcellig Blymfoom
35%
Agressief
Mantelcel lymfoom
5-10%
Agressief
T cel lymfoom
10%
Agressief (meestal)
Folliculair lymfoom
25%
Indolent (meestal)
Hodgkin
5%
Agressief
prognostische factoren • Ann Arbor stadiering - st I: een lymfoom lokalisatie - st II: twee of meer lymfoom lokalisaties aan een zijde diafragma - st III: lymfklierstations beiden zijden diafragma - st IV: diffuus / gedissemineerd • IPI
• • • • •
All patients (0-5) Stage (III,IV) Age (> 60 yr) LDH (> UNL) Extra-nodal (> 1) Performance (2-4)
NHL agressief
1/3 2/3
Lokale ziekte Stadium I-II
Gedissimineerd Stadium III-IV
Agressief non-Hodgkin Diffuus grootcellig NHL DLBCL Case report Mels Hoogendoorn
NHL agressief DLBCL • • • • •
incidentie neemt toe met de leeftijd kan zich buiten lymfklieren presenteren behandeling is in opzet curatief behandeling CHOP chemotherapie + rituximab diagnostiek: – Typische immunofenotype: CD20+, CD45+ en CD3– – Cytogenetica /FISH: t(14;18), bcl-2; bcl-6, bcl-1, c-myc rearrangements – Gene Expression Profile testing- research setting
NHL agressief DLBCL • Nu standaard R-CHOP
Coiffier B, NEJM 2002
Nieuwste ontwikkelingen NHL algemeen • Tijdens diagnostisch traject patienten met mindere prognose identificeren • Bendamustine, werkzame chemotherapie met minder toxiciteit • Targeted therapie met monoclonale middelen zoals rituximab ofatumumab obinutuzumab brentuximab gericht tegen intracellulaire processen zoals ibrutinib idelalisib
2008 WHO Classificatie - DLBCL subtypes met prognostische waarde
Primary mediastinal DLBCL DLBCL-NOS with GCB-cell like profile DLBCL-NOS with ABC-cell like profile ALK+ DLBCL Plasmablastic DLBCL Intravascular DLBCL Primary effusion large cell lymphoma DLBCL arising in HHV8 associated MC D Primary DLBCL of the CNS Primary cutaneous DLBCL, leg type astle
Nieuwe targeted agents
Bortezomib Fostamatinib Ibrutinib Idelalisib Navitoclax EZH2 remmer Bevacizumab Lenalidomide
NFkB Syk BTK PI3K BCL2 EZH2 VEGF Angiogenese
DLBCLABC/ MCL DLBCLABC / MCL DLBCLABC DLBCLGCB DLBCLGCB Stromal-2 Stromal-2, DLBCLABC /MCL
21-03-2013
Myc functies
21-03-2013
R-CHOP en myc rearrangement 245 pat DLBCL
35 (14%) met MYC rearrangements 19 hadden ook t(14;18) bcl2+
3 ook BCL6+ 7 “triple hit” Dus meeste (29/35) myc+ DH/TH Barrans, JCO 2010
DLBCL plannen HOVON 130? • bij diagnose vaststellen subtype ABC vs GCB wel / geen Myc • randomiseren op subtype R-CHOP vs R2-CHOP R2 = rituximab + lenalidomide
Waarom participeren in trials? Perspectief patient • • • •
Therapie vlgs laatste inzichten Intensieve monitoring / follow-up Toegang tot nog niet geregistreerde medicatie Bijdrage leveren aan verbetering therapieen
Waarom participeren in trials? Perspectief specialist • Specialistische kennis up to date • Mogelijkheid met nieuwe middelen te werken • “Player in the field” - uitstraling naar de regio - gesprekspartner landelijk / academisch - publicaties / presentaties - verdere ontwikkeling therapieen
• Mglheid elke patient met hematologische ziekte trial aan te bieden
Waarom participeren in trials?
Friesland
HemoBase als EPD
RTX onderhoud
n=3
Verdeling van inclusie over Friese ziekenhuizen: Leeuwarden: 80, Sneek: 24, Drachten: 28, Heerenveen: 23, Dokkum: 1
Cumulative survival (fraction)
Resultaat: Overall Survival
- Mediane follow-up: 40 maanden - 2-jaarsoverleving: 75% - 5-jaarsoverleving: 63% Months
Comorbiditeiten bij patiënten met CCI≥2 N=25
%
Diabetes mellitus
9
36
Perifeer vaatlijden
8
32
Chronische longaandoening
7
28
Andere tumor
7
28
Myocardinfarct
6
24
Hartfalen
4
16
Cerebrovasculair lijden
4
16
Bindweefselziekte
3
12
Nierfalen matig / ernstig
1
4
Leukemie
1
4
CCI<2
CCI≥2 p=0,01
CCI<2 CCI≥2
131 25
73 8
47 6
23 2
5 0
DLBCL in patienten > 75 jaar • 103 patienten gediagnostiseerd met DLBCL Search HemoBase DLBCL + >75 year + Jan 2005 - Dec 2011
115 patiënten Exclusie 7 Cutane DLBCL 1 Mantelcel lymfoom 2 Burkitt lymfoom 1 Richterse transformatie 1 recidief ziekte 103 patienten
Resultaten 103 patienten
80 chemotherapie
10 alternatieve R-therapie
9 radiotherapie
70 R-CHOP
39 complete behandeling
12 palliatieve zorg
2 overig
Results – survival
Agressief non-Hodgkin Mantelcellymfoom
Case report Mels Hoogendoorn
Mantelcellymfoom • lymfoom neigt tot recidiveren • behandeling jonge patient cf HOVON 75
Hoge dosis CT
Upfront autologe SCT
NHL bendamustine “an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial” Non-hodgkin lymfoom Exclusiecriteria
Inclusiecriteria – ≥ 18 jaar
– ernstige cardiale ziekte – eerdere maligniteit – inadequate lever-, nier- of cardiale functie – HIV of hepatitis B
– WHO performance status ≤ 2 – niet eerder behandeld – stadium III of IV – histologisch bewezen MCL of indolent non-Hodgkin (etc)
Relatief exclusiecriterium – <65 jaar (liever stamceltranspantatie)
Randomisatie
Bendamustine
CHOP-21
(max 6 cycli van 4 weken)
(max 6 cycli, interval 3 weken)
dag 1 Rituximab
dag 1 Rituximab Rummel et all, Lancet 2013
NHL bendamustine
Rummel et all, Lancet 2013
Ibrutinib achtergrond • BCR-activatie – proliferatie, adhesie en overleving van het Bcellymfoom o.i.v. B-celgeassocieerde tyrosine kinases.
• Ibrutinib remt BTK. • Fase I studie: Ibrutinib verlaagde tumormassa in mantelcellymfoom (MCL).
• Geschatte mediane responsduur 17.5 mnd • 95% betrouwbaarheidsinterval = 15.8 mnd – nog niet bereikt
Mantelcellymfoom ontwikkelingen
• ibrutinib binnenkort geregistreerd voor recidief • nu internationale studie via Jansen Cilag SHINE studie 1e lijn behandeling met R-bendamustine-ibrutinib • bij jongeren nog autoTx nodig in nieuwe tijdperk?
N ENG J MED 367;6 August 9, 2012
Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. Kluin-Nelemans et al. N Engl J Med 367;6 August 9, 2012
Mantelcellymfoom ouderen HOVON 119
Mantelcellymfoom ouderen HOVON 119
Agressief non-Hodgkin T cel lymfoom
Case report Mels Hoogendoorn
T cel lymfomen algemeen • • • • •
zeer diverse groep meestal st II-IV meestal slechtere prognose dan B-cel NHL sterke kans op terugkeer ziekte na therapie relatief weinig studies door zeldzaamheid ziektebeeld diversiteit ziektebeeld
T cel lymfomen ontwikkelingen
• therapie jongeren 6x CHOP / CHOEP – 14 + autoSCT • therapie ouderen 6x CHOP • nu wel monoclonale behandeling mogelijk anti-CD30 brentuximab; veelbelovend plaatsbepaling nog niet helder
Toxiciteit Case report Mels Hoogendoorn
Directe toxiciteit chemotherapie Algemeen misselijkheid tegenwoordig goed te behandelen vergrote kans op infecties tijdens kuren
Bij non-Hodgkin lymfoom
R-CHOP chemokuren
• altijd volledig haarverlies
niet bij R-CVP!
• bij rituximab (Mabthera) allergische reactie • tintelingen vingers door beschadiging zenuwuiteinde
• grotere kans infecties bij kuren
Late toxiciteit moeheid Onderzoek bij 824 NHL patienten in Nederland
Wat kun je doen als patient? • Gevarieerd en gezond eten • Blijven bewegen • Delen en praten met naasten en omgeving
17-09-2014
62
