Lymfoom : wat is nieuw ? Prof F Offner
Overzicht • • • • •
1. Standaard en resultaten 2. Waar zitten de problemen 3. Wat is recent bijgekomen ? 4. Waar zit de vooruitgang ? 5. Besluit
Standaard therapie • Bestaat uit – Chemotherapie hetzij een enkel product vb Leukeran of combinaties CVP, CHOP – Antistoffen die het lymfoom herkennen zoals Mabthera, Campath ea, al dan niet in onderhoud – Cortisone in hoge dosis gedurende enkele dagen = R‐CHOP, R‐CVP, R‐chlorambucil, …
• Ondersteunende maatregelen – – – –
Anti‐braakmiddelen Antibiotica of preventie tegen herpes/zona Antistoffen indien men die zelf niet aanmaakt Eventueel Epo
Standaard therapie • Keuze van de behandeling is afhankelijk van – Stagering : waar zit het lymfoom ? Nagegaan met CT en beenmergbiopt, activiteit bekijkt men met PET scan – Histologie : welk type NHL is het onder de microscoop ? – Prognostische index IPI : leeftijd, LDH, stadium en algemene conditie – Nieuwere prognostische factoren (GC vs non GC, c‐myc, Ki 67,enz…)
Voorbeeld van PET‐CT scan
Standaard therapie • DLBCL en Hodgkin kunnen (meestal) genezen en voor altijd wegblijven, maar herval kan zodat men in functie van het risico de therapie zogenaamd intensifieert • Indolente lymfomen als folliculair lymfoom, marginale zone lymfoom en CLL gaan weg maar komen in principe bijna steeds terug (soms na zeer lange remissie); er wordt uitgetest of onderhoudsbehandeling de resultaten kan verbeteren
Standaard therapie • Daarom zijn er voor elk lymfoom zogenaamde rescue‐behandelingen • Indolente : Mabthera monotherapie, Zevalin, Mabthera combinaties R‐FC, R‐FCM • Aggressieve : R‐DHAP, R‐ICE, R‐GDP, R‐Gemox stamceltransplant
Resultaten folliculair NHL
Longterm OS in DLBCL, GELA database
Coiffier, 2009 9
Overzicht • • • • •
1. Standaard en resultaten 2. Waar zitten de problemen 3. Wat is recent bijgekomen ? 4. Waar zit de vooruitgang ? 5. Besluit
Waar zitten de resterende problemen? • 1. Agressieve lymfomen – 10% is primair resistent en 5% hervalt vroeg – 30% hervalt laat en rescue is niet goed genoeg
• 2. Indolente lymfomen – Onvolkomen begrip van waarom ze telkens hervallen – Geen oorzakelijke therapie voor wat ze onderhoudt – Probleemgebied : getransformeerde NHL
Waar zitten de problemen ? • 3. De chemotherapie is toxisch – Vroeg : • infectiekans, weefselbeschadiging, vb hart, long, zenuw, fertiliteit
– Laat : • Weefselschade • Re‐integratie‐ problemen • Secundaire tumoren, zou ook kunnen na niet‐chemo behandeling • Selectie van resistente cellen die bovendien ook extra beschadigd zijn
Waar zitten de problemen ? • 4. De mogelijk curatieve opties (allotransplant) zijn geassocieerd met een (te) hoog risico en een gebrek aan lange termijnsdata op grote patienten aantallen • Optimaal scenario
Reëel scenario : survival after HLA‐matched sibling donor allogeneic transplant for follicular lymphoma, by disease status and conditioning regimen, 1998‐2008 100
100
Probability of Survival, %
90
90
Chemosensitive, reduced–intensity conditioning (N=388)
80
80
Chemosensitive, myeloablative (N=351)
70
70
60
60 Chemoresistant, reduced–intensity conditioning (N=64)
50
50
40
40
30
30
Chemoresistant, myeloablative (N=85)
20
20
10
10 P = 0.011
0 0
0 1
2
3
Years
4
5
6 Slide 45 SUM10_52.ppt
Vergelijking met niet-transplant data
Overzicht • • • • •
1. Standaard en resultaten 2. Waar zitten de problemen 3. Wat is recent bijgekomen ? 4. Waar zit de vooruitgang ? 5. Besluit
3. Wat is recent bijgekomen ? • 1. het intensifieren van de therapie in functie van het risico op herval of falen – PETscan gestuurde therapie : zal moeten toelaten de pt met gunstige prognose minder toxisch te behandelen – Merkers bij microscopisch onderzoek GC versus nonGC DLCL – Cytogenetica, die toelaat de doelwitten te identificeren die de echte oorzaak zijn van het lymfoom, zogenaamd double hit lymphoma
Longterm OS in DSLBCL, GELA database
Coiffier, 2009 18
Visual vs. quantitative analysis
Probability of EFS
2 cycles, n=92
Visual analysis
Quantitative analysis
Quantitative analysis
(Créteil, MRU)
(SUVmax at 2 cycles)
(% reduction SUVmax)
5.0
PET2 (-)
> 65.7%
P < .0001
PET2 (+)
P = .002 P =.009 Months after inclusion
> 5.0
65.7%
Months after inclusion
Months after inclusion
Reduction of 14/17 false positives Cut-off may vary with histology, treatment, PET center Lin, Itti et al. J Nucl Med 2007;48:1626-32
Figure 2. Results of immunoperoxidase staining
Copyright ©2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Hans, C. P. et al. Blood 2004;103:275-282 21
Distinction between the GCB and non‐GCB Subtype Retains Prognostic Significance with R‐CHOP Therapy
Lenz et al, 2008 22
3. Wat is recent bijgekomen ? • 2. Nieuwe chemotherapie – Gemcitabine/oxaliplatin, R‐GDP – Bendamustine • R‐bendamustine geeft 20 md meer PFS in 1e lijn • 10% haarverlies • 12% neutropenie
– Vergelijkende studie 1e lijn (Stil groep, M Rummel): PFS 69,5 md vs 31.2 md
GDP vs DHAP
GDP vs DHAP
R‐benda vs R‐CHOP
R‐Benda vs R‐CHOP
Figure 1
Source: Seminars in Hematology 2011; 48:S24-S36 (DOI:10.1053/j.seminhematol.2011.03.004 ) Copyright © 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions
3. Wat is recent bijgekomen ? 3. Nieuwe antilymfoom antistoffen – Anti‐CD20 ofatumumab (Arzerra), GA101(obinotuzumab, Gadzyvaro), veltuzumab,, dose dense rituximab – Anti CD80 galiximab; 70% OR met rituximab – Anti‐CD19 in NHL, MM en B‐CLL – Anti‐CD40 HCD122, SGN40 (afgesloten) – Anti‐CD23 in B‐CLL (afgesloten)
• 4. Immunotoxines – Brentuximab Vedotin in Hodgkin (Adcetris)
Next generation of anti‐CD20 mAbs Veltuzumab Ocrelizumab
Murine
Humanized
Chimeric
1987
1f5 “serotherapy” in 4 pts with refractory Bcell carcinoma
1994
Fully human
1997
2006
Rituximab: FDA approval for relapsed or refractory, low grade, CD20+, B-cell NHL
CD2B: phase I study in pts with recurrent B-cell lymphoma
Rituximab: approved for firstline use in B-cell lymphomas
mAb=monoclonal antibody; pts=patients; FDA=Food and Drug Administration (US); NHL=non-Hodgkin’s lymphoma 1Press
AME‐133v GA‐101 PRO‐131921
Ofatumumab
O, et al. Blood 1987; 69: 584–591; 2Bello C, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007; 2007: 233–242
Engineered
2009 Ofatumumab: approved in US for CLL refractory to fludarabine and alemtuzumab Rituximab: approved in Europe for untreated and relapse/refractory CLL
Survival probability
PFS assessed by investigators in FL patients Randomized treatment
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
Rituximab GA101
Hazard ratio [95% CI]: 1.1 [0.6; 1.8]
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
3 4
0 2
0 0
0 0
Study month Patients at risk, n Rituximab 75 GA101 74
Patients with an event, n (%) Median time to event, months 95% CI for median time to event
63 61
56 55
48 45
20 26
15 19
Rituximab (n = 75)
GA101 (n = 74)
26 (34.7)
29 (39.2)
17.4
17.3
[11.8; – ]
[13.0; – ]
Hodgkin lymphoma Immunohistology (anti‐CD30)
Image courtesy of Professor Engert
Brentuximab vedotin (SGN‐35) Case study I • •
21‐year‐old female HL diagnosed 2003 – – – –
•
ABVD + RT 2003‐04 ICE 2005 BEAM ASCT 3/06 HDAC‐inhibitor 5/07
2.7 mg/kg 12/07 – Best clinical response: complete response (CR) – CT 93% reduction – PET negative
•
Received a total of eight cycles
Younes A et al. EHA 2009. Scans with permission from Dr Younes
4. Waar zit de vooruitgang ?
• 3. Nieuwe antilymfoom antistof conjugaten – Anti‐CD22 –calicheamycin in B‐NHL – Anti‐CD30 auristatin in Hodgkin, ALCL – Anti‐CD19 maytansinoid, auristatin – Anti‐CD79b –MMAE – Anti‐CD20 IFN conjugaten veltuzumab – Anti‐CD25 –Yttrium Hodgkin
4. Waar zit de vooruitgang ? • 4. Stoffen die de effectiviteit van chemo of antistoffen potentieren : – Velcade – Lenalidomide – Sirolimus analogen • Temsirolimus • Everolimus
Velcade • 1. Folliculair NHL – Als enig product in recidief OR 32%, DOR 16 md – Combinatie met rituximab geeft 15% meer respons en langere tijd tot herbehandeling dan rituximab alleen
• 2. DLCL – Waarschijnlijk meerwaarde voor nonGC (ongunstig) subtype
Lenalidomide • 1. Folliculair NHL – 25% respons in monotherapie in gevorderd recidief – 95 % complete respons in combinatie met rituximab in 1e lijn (1 progressie/20 op 1 jaar)
• 2. DLCL – 19‐35% OR in monotherapie in gevorderd recidief – Basis REMARC trial R²CHOP+R onderhoud
• 3. MCL 41 % OR
Temsirolimus in MCL
Hess G et al. JCO 2009;27:3822-3829
©2009 by American Society of Clinical Oncology
4. Waar zit de vooruitgang ? • 5. Stoffen die de groeistimulus van de lymfoomcel remmen : – Sirolimus analogen • Temsirolimus • Everolimus
– Btk inhibitoren : ibrutinib – PI3K inhibitoren : idelalisib
Best Response
Percent of patients (%)
(Efficacy Population n=110, Median Follow Up ~10 mo)
72% 66%
Bortezomibnaïve (n=63)
Bortezomibexposed (n=47)
68%
Total (n=110)
Complete Remission After 2 Cycles of Ibrutinib
Patient #15: on 4/28/11 subcarinal LAD: 83 x 54 mm 7/15/11 subcarinal LAD: 21 x 13 mm
Partial Remission of ABC DLBCL in Patient #3 on Pilot Trial of Ibrutinib (PCI-32765)
Before Rx
On Rx: week 3
4. Waar zit de vooruitgang ? • 5. Preventie van recidieven – Onderhoud rituximab en opvolgers – Zevalin in consolidatie – Enzastaurin
• 6. Vaccinatie – Al dan niet na anti‐CTLA4
• 7. Allotransplant in B‐CLL en folliculair NHL
4. Waar zit de vooruitgang ? • Immunotherapie in toekomstperspectief : • A. Doorbreken van tolerantie : anti‐PD1 • B. Specifieke aanval op de tumorcel : chimere antigen receptor T cellen, zgn CART
PD-1 and cancer.
Sznol M , and Chen L Clin Cancer Res 2013;19:1021-1034
©2013 by American Association for Cancer Research
Chimeric Antigen Receptors Directed Against CD19 Can Target CD19‐ Expressing B‐Cell Malignancies CARs are composed of domains from several different proteins Antigen-binding domain from antibody
Variable region
CAR components
• Recognizes tumor antigen • Not restricted to MHC-presented antigens • Created from single-chain variable fragment (scFv)
Antigen-binding domain
VH
VL
Costimulatory domain from costimulatory receptor • Increases T-cell activation • Enhances cytolytic function of T cells
TCR
Costimulatory receptor
Hinge region
T cell Costimulatory protein
Signaling domain from CD3ζ (TCR accessory protein)
MHC
Signaling domain
• Induces T-cell activation CD3ζ
49 | histocompatibility Presentation Title | MHC, major complex; TCR, T-cell receptor; VH, variable heavy chain; VL, variable light chain Presenter Name | Date | Kalos M, et al. Sci Transl Med. 2011;3(95):95ra73. Subject | Business Use Only
Costimulatory domain
Overzicht • 1. Standaard en resultaten • 2. Waar zitten de problemen • 3. Hoe pakken we die aan met klinische studies en wat zijn dat ? • 4. Waar zit de vooruitgang ? • 5. Besluit
Besluit • 1. Er is vooruitgang : – Bendamustine en immunotoxines kunnen plaats innemen van meer toxische chemotherapie – Er zijn nieuwe misschien meer efficiente anti‐ CD20 antistoffen; onderhoud helpt – De positie van de “sensitizers” is nog onduidelijk • Sirolimus/lenalidomide/velcade in MCL • Lenalidomide in FL • Lenalidomide/velcade in DLCL
Besluit • 2. De aanpak van de toekomst ? – B cel signaal inhibitors verbeteren de resultaten in MCL, misschien in DLBCL en FL – DLBCL : rituximab/lena in double hit myc + ? – FL : start zonder chemo rituximab/lena/(velcade ?) • Enkel bij non‐respons of 1e recidief naar benda of immunotoxine
Besluit • 3. De immunotherapie krijgt gestalte – Kan een tolerantie doorbrekend antilichaam (antiPD1, antiCTLA4) de immuunrespons tegen lymfoom herstellen ? – Kunnen anti‐CD19 CART lymfomen bedwingen ?
Besluit • 4. Enkel door goed uitgevoerde klinische trials kan de kennis vooruit – In principe is participeren aan een fase 3 trial altijd in het voordeel van de patient – In faze 1‐2 moet de balans voor‐ en nadeel afgewogen worden in functie van de kennis over het product en de verwachtingen
DLBCL – 1st line
DLBCL ‐ 1st line
LNH2009‐1B
Gained
PCI‐32765DBL3001
PET driven 4 or 6 cycles R‐CHOP21
GA101 or Rituximab
Placebo or Ibrutinib
+
+
CHOP14
R‐CHOP21
DLBCL – 1st line
DLBCL ‐ 1st line Senior SC Rituximab –miniCHOP versus SC Rituximab‐miniCHOP + lenalidomide
DLBCL – relapsed/refractory
DLBCL– relapsed/refractory
CA209140
PCYC-1123CA
Ibrutinib Lenalidomide Rituximab
R‐CMC544 Alternating R‐GEMOX
Nivolumab monotherapy
Selinexor
Rel/refr indolent NHL
Relapsed/refractory indolent NHL OMB110918
PCI‐32765‐FLR2002
CC‐5013‐NHL‐007
Bendamustine vs Ofatumumab + Bendamustine
Ibrutinib monotherapy
Rituximab + placebo vs Rituximab + Lenalidomide
C16017
CL1‐78454‐001
PCYC‐1121
MLN9807 monotherapy
Abexinostat S 78454 monotherapy
Ibrutinib monotherapy
iNHL – relapsed/refractory
Indolent lymphoma – relapsed/refractory Coming soon
PCI‐32765FLR3001
CA209140
R‐CHOP or R‐CVP + Ibrutinib
Nivolumab monotherapy
