Wat is nieuw in Antistollingswereld? Peter Verhamme Bloedings- en vaatziekten UZ Leuven
NOACs/DOACs - Antistolling bij VKF: Waarom we NOACs verkiezen! - Peri-operatief beleid
1
Nieuwe orale anticoagulantia Contact
Injury
IXa/VIIIa
TF/VIIa
Xa/Va VKA Thrombin
Clot formation
2
Nieuwe orale anticoagulantia Contact
Injury
IXa/VIIIa
TF/VIIa
Xa/Va VKA Thrombin
Dabigatran (Pradaxa)
Clot formation
Nieuwe orale anticoagulantia Contact
Injury
IXa/VIIIa
TF/VIIa
Xa/Va
Apixaban (Eliquis) Rivaroxaban (Xarelto)
Thrombin
Dabigatran (Pradaxa)
VKA
Clot formation
3
VKF: Preventie van CVA NOAC
Warfarin
HR
No. of events (%/yr)
95% CI
Dabi 110
171 (1.44)
186 (1.58)
0.91
0.74-1.12
Dabi 150
122 (1.01)
186 (1.58)
0.64
0.51-0.81
Riva
184 (1.65)
221 (1.96)
0.85
0.70-1.03
Apixaban
199 (1.19)
250 (1.51)
0.79
0.65-0.95
0.0 Meta-analyse 54.000 ptn HR 0,77 (0,70-0,86)
0.5
1.0
1.5
2.0
Favors warfarin
Favors NOAC
1. Connolly et al. NEJM 2009; 361: 1139-51. 2. Connolly et al. NEJM 2010; 363: 1875-6. 3. Patel et al. NEJM 2011; 365: 883-91. 4. Granger et al. NEJM 2011; 365: 981-92.
Dentali et al. Circ 2013
Mortaliteit NOAC
Warfarin HR 95% CI
No. of events (%/yr) Dabi 110
446 (3.75)
487 (4.13)
0.91 0.80-1.03
Dabi 150
438 (3.64)
487 (4.13)
0.88 0.77-1.00
Rivaroxaban 582 (4.5)
632 (4.9)
0.92 0.82-1.03
Apixaban
669 (3.94)
0.89
603 (3.52)
0.0
0.5
1.0
Favors NOAC
1.5
0.80-0.99
2.0
Favors warfarin
1. Connolly et al. NEJM 2009; 361: 1139-51. 2. Connolly et al. NEJM 2010; 363: 1875-6. 3. Patel et al. NEJM 2011; 365: 883-91. 4. Granger et al. NEJM 2011; 365: 981-92.
4
Mortaliteit NOAC
Warfarin HR 95% CI
No. of events (%/yr) Dabi 110
446 (3.75)
487 (4.13)
0.91 0.80-1.03
Dabi 150
438 (3.64)
487 (4.13)
0.88 0.77-1.00
Rivaroxaban 582 (4.5)
632 (4.9)
0.92 0.82-1.03
Apixaban
669 (3.94)
0.89
603 (3.52)
Meta-analyse 54.000 ptn HR 0,89 (0,83-0,96)
0.0
0.5
1.0
1.5
0.80-0.99
2.0
Favors warfarin
Favors NOAC
Dentali et al. Circ 2013 1. Connolly et al. NEJM 2009; 361: 1139-51. 2. Connolly et al. NEJM 2010; 363: 1875-6. 3. Patel et al. NEJM 2011; 365: 883-91. 4. Granger et al. NEJM 2011; 365: 981-92.
Majeure bloeding NOAC
Warfarin HR 95% CI
No. of events (%/yr) Dabi 110
342 (2.87)
421 (3.57)
0.80 0.70-0.93
Dabi 150
399 (3.32)
421 (3.57)
0.93 0.81-1.07
Riva
395 (3.6)
386 (3.4)
1.04 0.90-1.20
Apixaban
327 (2.13)
462 (3.09)
0.69 0.60-0.80
0.0
0.5 Favors NOAC
1.0
1.5
2.0
Favors warfarin
1. Connolly et al. NEJM 2009; 361: 1139-51. 2. Connolly et al. NEJM 2010; 363: 1875-6. 3. Patel et al. NEJM 2011; 365: 883-91. 4. Granger et al. NEJM 2011; 365: 981-92.
5
Intracraniële bloeding NOAC
Warfarin HR 95% CI
No. of events (%/yr) Dabi 110
27 (0.23)
90 (0.76)
0.30 0.19-0.45
Dabi 150
38 (0.32)
90 (0.76)
0.41 0.28-0.60
Riva
55 (0.5)
84 (0.7)
0.67 0.47-0.93
122 (0.80)
0.42 0.30-0.58
Apixaban 52 (0.33)
0.0
0.5 Favors NOAC
1.0
1.5
2.0
Favors warfarin
1. Connolly et al. NEJM 2009; 361: 1139-51. 2. Connolly et al. NEJM 2010; 363: 1875-6. 3. Patel et al. NEJM 2011; 365: 883-91. 4. Granger et al. NEJM 2011; 365: 981-92.
NOACs voor VKF • ESC 2012 “… novel oral anticoagulants should be considered rather than adjusted-dose VKA…” • CCS 2012 “… we suggest… that… most patients should receive dabigatran, rivaroxaban or apixaban in preference to warfarin…” • ACCP 2012 “… we suggest dabigatran 150 mg bid rather than adjusted-dose VKA therapy…”
6
PK van NOACs
Hours to Cmax Half-life Renal clearance
Dabigatran Rivaroxaban Pradaxa Xarelto 2-3 2-3
Apixaban Eliquis 2-3
12-17 h
8-13 h
12 h
80%
33%
27%
1.Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013 2. Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011; 3. Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37:1056–1064 4. ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK 2013; 5. Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011: abstract; 6. Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753 7. Mendell et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013: e-pub ahead of print; 8. Bathala et al. Drug Metab Dispos 2012;40:2250–2255
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Pradaxa®
Xarelto®
Eliquis®
Standaardpt
150 mg BD
20 mg OD
5 mg BD
Hoog risicopt - Leeftijd - Nierfunctie - Gewicht - Vg van bloedingen - Medicatie (ASA)
110 mg BD
15 mg OD
2.5 mg OD
VKF
7
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Pradaxa®
Xarelto®
Eliquis®
Standaardpt
150 mg BD
20 mg OD
5 mg BD
Hoog risicopt - Leeftijd - Nierfunctie - Gewicht - Vg van bloedingen - Medicatie (ASA)
110 mg BD
15 mg OD
2.5 mg OD
VKF
Geen INR monitoring!
Majeure Gastrointestinale Bloeding NOAC
Warfarin HR 95% CI
No. of events (%/yr) Dabi 110
137 (1.15)
126 (1.07)
1.08 0.85-1.38
Dabi 150
188 (1.56)
126 (1.07)
1.48 1.18-1.85
Riva
224 (2,0)
154 (1,39)
1.61 1.31-1.99
Apixaban 105 (0.76)
119 (0.86)
0.89 0.70-1.15
0.0
0.5 Favors NOAC
1.0
1.5
2.0
Favors warfarin
1. Connolly et al. NEJM 2009; 361: 1139-51. 2. Connolly et al. NEJM 2010; 363: 1875-6. 3. Patel et al. NEJM 2011; 365: 883-91. 4. Granger et al. NEJM 2011; 365: 981-92.
8
Intracraniële vs gastro-intestinale bloeding
Miller, Am J Cardiol 2012
Zekerheden • Alle NOACs zijn non-inferieur en veiliger in vgl met VKAs in klinische studies
Onzekerheden • Hoe efficacy/safety benefit in klinische studies vertalen naar dagelijkse praktijk?
9
NOACs Is klinische praktijk consistent met resultaten van klinische studies?
Welke patiënten NOAC? • Niet geschikt voor VKA • Niet te regelen op VKA • Opstarten antistolling
10
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Pradaxa®
Xarelto®
Eliquis®
Standaardpt
150 mg BD
20 mg OD
5 mg BD
Hoog risicopt - Leeftijd - Nierfunctie - Gewicht - Vg van bloedingen - Medicatie (ASA)
110 mg BD
15 mg OD
2.5 mg OD
VKF
VKA: nog vele jaren… • • • •
Stabiel op VKA Creatinine klaring < 30 ml/min Lever Mechanische Hartkleppen
11
VTE Preventie
DVT/LE Behandeling
VKF
Mechanische Hartkleppen
VTE DVT en LongEmbolie
Migration
Thrombus 24
12
Antistolling bij VTE LMWH Trombolyse
Initiële behandeling
Vitamine K antagonisten LMWH
Lange Termijn Behandeling
Optimale Duur van de Antistolling?
Behandeling van VTE Initial treatment 5 days–3 weeks LMWH + VKA (INR 2‒3)
Continued treatment at least 3 months
Secondary prevention long-term INR 2-3
13
Behandeling van VTE Initial treatment 5 days–3 weeks
Continued treatment at least 3 months
Secondary prevention long-term
LMWH + VKA (INR 2‒3)
INR 2-3
+ Dabigatran 150 mg BD Rivaroxaban 15 mg BD 3 weeks
20 mg OD
20 mg (10 mg?) OD
Apixaban 10 mg BD 1 week
5 mg BD
5 mg / 2.5 mg BD
1. Schulman et al. N Engl J Med 2009;361:2342–2352; 2. Schulman et al. Circulation 2014; 3. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510; 4. EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012;366:1287-97; 5. Agnelli et al.; AMPLIFY Investigators. N Engl J Med 2013;369:799-808; 6. The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013;369:1406-1415.
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Pradaxa®
Xarelto®
Eliquis®
Standaardpt
150 mg BD
20 mg OD
5 mg BD
Hoog risicopt - Leeftijd - Nierfunctie - Gewicht - Vg van bloedingen - Medicatie (ASA)
110 mg BD
15 mg OD
2.5 mg OD
VKF
DVT 15 mg BD 3wks 20 mg OD
14
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Pradaxa®
Xarelto®
Eliquis®
Preventie VTE na TKP of THP Behandeling van DVT Behandeling van Longembolie Voorkamerfibrillatie
Acute coronaire syndromen Kunstkleppen
Bloeding - Geen antidote - Tijd! - Ondersteun hemostase
15
Possible measures to take in case of bleeding
Van Ryn et al Am J Med 2012;125:417; Heidbuchel et al. Europace 2013;15, 625–651 (EHRA guidelines)
Meten - Voor standaard patient niet nodig - Beperkte waarde PT/aPTT - Pradaxa: aPTT (afhankelijk van test) - Rivaroxaban: PT (afhankelijk van test) - Apixaban: weinig interferentie met testen
- Speficieke tests mogelijk voor risicopatienten - Ook voor NOACs dose-response!
16
NOACs - Waarom we NOACs verkiezen! - Peri-operatief beleid
Peri-operatieve Antitrombotische Therapie 2000 Vitamine K antagonisten (Marcoumar, Marevan, Sintrom) Aspirine en Clopidogrel
17
Peri-operatieve Antitrombotische Therapie 2000 Vitamine K antagonisten (Marcoumar, Marevan, Sintrom) Aspirine en Clopidogrel 2013 Directe orale antistollingsmiddelen Pradaxa Xarelto Eliquis Nieuwe P2Y12 remmers (Brilique, Efient)
Perioperatief beleid DOACs • Wat is het trombo-embolisch risico van mijn patiënt? waarom orale antistolling (en welk) ? • Nierfunctie van de patient? • Welke ingreep of invasieve procedure?
18
PK van NOACs
Hours to Cmax Half-life Renal clearance
Dabigatran Rivaroxaban 2-3 2-3
Apixaban 2-3
12-17 h
8-13 h
12 h
80%
33%
27%
1.Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013 2. Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011; 3. Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37:1056–1064 4. ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK 2013; 5. Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011: abstract; 6. Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753 7. Mendell et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013: e-pub ahead of print; 8. Bathala et al. Drug Metab Dispos 2012;40:2250–2255
Wanneer stoppen? • Mineure ingreep: dalspiegels 12-24uur • Standaard ingreep zo CrCl > 50ml/min 24 uur • Standaard ingreep bij verminderde nierfunctie – Rivaroxaban/Apixaban
(Crcl15-30 ml/min)
– Dabigatran
(CrCl 30-50 ml/min)
48 uur 48 uur
• Hoog risico ingreep – Riva/apixaban/dabigatran CrCl>50ml/min – Dabigatran CrCl 30-50 ml/min
48 uur 96 uur
19
Wanneer stoppen? • Mineure ingreep: dalspiegels 12-24uur • Standaard ingreep zo CrCl > 50ml/min 24 uur • Standaard ingreep bij verminderde nierfunctie
1 dag mineure ingrepen
– Rivaroxaban/Apixaban
(Crcl15-30 ml/min)
– Dabigatran
(CrCl 30-50 ml/min)
48 uur 48 uur
• Hoog risico ingreep
2 dagen voor majeure ingrepen
– Riva/apixaban/dabigatran CrCl>50ml/min – Dabigatran CrCl 30-50 ml/min
48 uur 96 uur
Wanneer herstarten? • Mineure ingreep/complete hemostase 8-24uur • Standaard ingreep 48 uur • Overbrug met LMWH (prophylactische dosis) tot complete hemostase / geen risico op heringreep /herstel transit
20
Wanneer herstarten? • Mineure ingreep/complete hemostase 8-24uur • Standaard ingreep 48 uur • Overbrug met LMWH (prophylactische dosis) tot complete hemostase / geen risico op heringreep /herstel transit
Na 1 dag mineure ingrepen
Na enkele (>2) dagen voor majeure ingrepen
21
NOACs - Waarom we NOACs verkiezen! - Peri-operatief beleid - Een klinische studie…
22
