Rol van radiotherapie bij Hodgkin lymfoom Berthe M.P. Aleman Radiotherapeut
Scholingsdag 2015
Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling
Geen
Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven • Sponsoring of onderzoeksgeld • Honorarium of andere (financiële) vergoeding • Aandeelhouder • Andere relatie, namelijk … Lid EORTC lymphoma group
Inhoud • Veranderingen radiotherapie voor HL aan hand van casus • Bestraling voor klassiek HL – Stadium I-II – Stadium III-IV
• Veranderingen in de toekomst
Casus, man 22 jaar oud Voorgeschiedenis: • Appendicitis, botbreuken • Sinds 3-4 mnd zwelling hals rechts. Sinds 1 jaar wat hoesten en vermoeidheid. Laatste maand ook kortademigheid. Minder eetlust. Afname gewicht van 65 naar 60 kg in 3 mnd. • Geen medicatie: • Roken: 4 sigaretten per dag. Alcohol: 1-2 E/dag
Casus, man 22 jaar oud Lichamelijk onderzoek: Redelijk goede algemene conditie. Supraclaviculaire zwelling diameter ongeveer 4 cm in diameter. Geen andere afwijkingen Lab: BSE120 mm/uur, Hb 6.8 mmol/l, leuco 9.9x109/l, lymfo 1.2x109/l, LDH 302 U/l, albumine 40 g/l Pathologie klierbiopt hals rechts: Klassiek Hodgkin lymfoom gemengd cellig
Casus, man 22 jaar oud indien toen circa 1965 • Stagering middels X-thorax, lymfangiografie, miltextirpatie • Behandeling: indien stadium II alleen RT
Mantelveld circa 1965
PAO circa 1965
Casus, man 22 jaar oud indien toen circa 1995 • Stagering: X-thorax, CT-hals+thorax+ abdomen • Behandeling: CT (MOPP/ABV) + RT (STNI of IFRT) Subtotal nodal irradiation
Involved field irradiation
Casus, man 22 jaar oud Anno 2014 CT-thorax voor chemotherapie
Casus, man 22 jaar oud
Casus, man 22 jaar oud • • • •
Conclusie: stadium IIA unfavorable HL Behandeling: 4xABVD Evaluatie: PET CT scan genormaliseerd Vervolg behandeling: bestraling gebieden waar oorspronkelijk pathologische klieren aanwezig waren (zogenaamde involved node bestraling)
Casus, man 22 jaar oud
Ontwikkeling behandeling HL met focus op bestraling
Overleving na Hodgkin lymfoom
From H.S. Kaplan, 1981
Veranderingen behandelingen HL sinds 1965 Chemotherapie Trend: ↓ dosis alkylerende middelen
Radiotherapie Trend: ↓ RT velden, ↓ RT dosis
<1980
MOPP(like) & single agents
<1980
Klassieke velden
1980-1995
MOPP/ABVD; MOPP ABV
1980-1995
Klassieke velden; IFRT
>1995
ABVD; MOPP-ABV; EBVP; BEACOPP
>1995
IFRT
>2012
Brentuximab-vedotin bevattende schema’s
>2006
INRT; ISRT
MOPP: Mechlorethamine, vincristine, procarbazine, prednison ABVD: Doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine ABV: Doxorubicin, bleomycin, vinblastine BEACOPP: Bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednison
Classical fields: subtotal nodal field, total nodal field, mantle field, inverted Y field
Risicofactoren stadium I en II HL
EORTC
GHSG
A. mediastinale bulk
A. mediastinale bulk
B. leeftijd ≥50 jaar
B. extranodale ziekte
C. BSE≥50 zonder Bsymptomen of BSE≥30 met B-symptomen
C. BSE≥50 zonder Bsymptomen of BSE≥30 met Bsymptomen
D. ≥4 aangedane klierregio's
D. ≥3 aangedane klierregio's
EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer GHSG: German Hodgkin Study Group
Behandelgroepen EORTC
Behandelgroep
Risicofactoren
Vroeg stadium favorable
St I-II zonder risicofactoren
Vroeg stadium unfavorable St I-II met risicofactoren Gevorderd stadium
St III-IV
Stadium I en II HL
EORTC H7-F (1988-1993) Alleen bestraling of combinatie chemotherapie met bestraling? Event free survival
Noordijk E M et al. JCO 2006;24:3128-3135 ©2006 by American Society of Clinical Oncology
Overall survival
EORTC-GELA H8F (1993-1999) Alleen bestraling of combinatie chemotherapie met bestraling? Event free survival
Overall survival
Fermé et al, NEJM 2007
EORTC-GELA H8U (1993-1999) CT met beperkte bestraling i.v.m. CT met uitgebreidere bestraling
Fermé et al, NEJM 2007
HD10: early favourable stages CS I/II, no RF
4x ABVD
4x ABVD
2x ABVD
2x ABVD
30 Gy IF
20 Gy IF
30 Gy IF
20 Gy IF
Non-inferiority was tested with a 7% non-inferiority bound to be excluded in the 95% confidence intervals for 5-year arm differences RF: a: large mediastinal mass, b: extranodal involvement, c: elevated ESR, d: ≥3 nodal areas Engert, NEJM 2010
H10 RT analysis set: PFS Median observation time = 79 months HD10, RT-comparison 1.0
Progression Free Survival
0.9 0.8 0.7 0.6
Arm difference in 5y-PFS = -0,6%
0.5 0.4
95% CI [-3,6%; 2,5%]
0.3
p= 0,93
0.2 0.1
30 Gy RT
0.0 0 Pts. at Risk 30 Gy RT 20 Gy RT
12
24
36
48
20 Gy RT 60
72
84
96
108
120
332 321
238 220
140 127
62 51
8 7
Time [months] 575 588
559 564
531 544
504 514
476 490
429 420
Engert, NEJM 2010
HD10 OS – all 4 arms HD10, all ev aluable patients 1.0 0.9
Overall Survival
0.8 0.7 Conclusie: Bij vroeg stadium HL zonder risicofactoren is 0.6 20.5ABVD+20 Gy IFRT even effectief als en minder toxisch 0.4 4 ABVD+30 Gy IFRT dan 0.3 0.2 0.1 A
0.0 0 Pts. at Risk A B C D
12
24
36
B 48
C 60
D
72
84
96
108
120
240 231 241 241
182 166 179 182
116 111 117 122
63 67 62 64
12 12 20 16
Time [months] 298 298 295 299
293 290 291 298
289 286 285 293
286 283 283 289
283 279 282 285
271 270 276 273
Engert, NEJM 2010
HD11: early unfavourable stages CS I, IIA with risk factors a-d, CS IIB with risk factors c, d (a: large mediastinal mass, b: extranodal involvement, c: elevated ESR, d: ≥3 nodal areas )
Randomization
4xABVD
4xABVD
4xBEACOPP
4xBEACOPP
30 Gy IFRT
20 Gy IFRT
30 Gy IFRT
20 Gy IFRT
Arm A
Arm B
Arm C
Arm D Eich, JCO 2010
HD11 OS – all 4 arms 1.0 0.9
Overall Survival
0.8
5 year values [95%-CI] A: 94% [91% to 96%] B: 94% [91% to 96%] C: 95% [92% to 97%] D: 95% [92% to 97%]
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2
p = 0.764
0.1
N=1395, median observation time 91 months A
0.0 0 Pts. at Risk A 356 B 347 C 341 D 351
12
24
36
B 48
C 60
72
D 84
96
108
120
206 196 201 210
130 131 134 134
76 68 64 74
30 20 16 19
Time [months] 350 340 335 344
344 334 325 339
336 328 321 332
331 321 318 331
321 312 305 312
279 269 272 287
Eich, JCO 2010
HD11 FFTF – all 4 arms Freedom from Treatment Failure
1.0 0.9 0.8
Arm B (4*ABVD+20 Gy) inferior to other arms
0.7 0.6 0.5
Conclusie: 0.4 Bij een0.3vroeg stadium HL met risicofactoren moet 4 ABVD p =worden 0.052 gecombineerd met 30 Gy IFRT. 0.2 0.1 A
0.0
Pts. at Risk A B C D
0
12
24
36
356 347 341 351
330 309 313 321
308 284 293 302
293 273 278 290
B 48 60 72 Time [months] 271 255 206 260 239 185 275 249 203 277 243 204
N=1395, median observation time 81 months
C
D 84
96
108
120
136 118 138 131
73 71 78 79
40 38 34 45
9 10 8 15
Eich, JCO 2010
EORTC-GELA H9F trial (1998-2004) 0 vs 20 vs 36 Gy in pts in CR after 6 EBVP
Arm zonder RT vroegtijdig gestopt
Submitted
Is het mogelijk patiënten te selecteren die geen RT nodig hebben? Op basis van PETCT • H10 (EORTC/LYSA/FIL) • RAPID (UK) • HD 16 (GHSG)
Raemaekers et al, JCO 2014
Raemaekers et al, JCO 2014
Raemaekers et al, JCO 2014
H10-resultaten interim analyse bij patiënten met negatieve PET na 2 kuren 1-jaars PFS Groep
Aantal pat
Aantal events
HR
Adjusted CI*
Favorable
P**
%
Adjusted CI*
0.017
Standard
188
1
1.00
Experimental
193
9
9.36
100 2.45-35.73
Unfavorable
94.93
91.89-96.85
97.28
95.17-98.48
94.70
92.11-96.46
0.026
Standard
251
7
1.00
Experimental
268
16
2.42
1.35-4.36
HR, hazard ratio; PET, positron emission tomography; PFS, progression-free survival. *Confidence level adjusted to significance level used in interim test: 79.6% CI for favorable group and 80.4% CI for unfavorable group. **One-sided Wald-test P value of superiority test. Raemaekers et al, JCO 2014
Interimanalyse H10: Op basis van deze analyse resulteerde gecombineerde CT+RT in minder vroege progressies bij volwassenen met klinisch stadium I/II HL, hoewel de vroege resultaten uitstekend zijn in beide armen. De definitieve analyse zal laten zien of dit resultaat wordt bevestigd na langere follow up.
Raemaekers et al, JCO 2014
UK RAPID trial PFS HL st IA-IIA, geen bulk, PET negatief na 3 ABVD Intention to treat
RT No RT
Per-protocol analysis
RT No RT
Radford et al, NEJM 2015
RT-volume reductie van IFRT maar INRT
Waarom RT-volume reductie? Wat is “involved node radiotherapy”? Wat is “involved site radiotherapy”?
HD Staging Regions (1971): not an involved-field chart
“Extended RT-fields” (HL)
Mantelveld
PAO+milt
Iliacaal + liezen
Rationale RT volume reductie • Betere beeldvorming • Verbetering systemische behandeling • Recidief patroon
Plaats recidief HL na chemotherapie allleen voor stadium I of II HL
Recidief alleen plaatsen die oorspronkelijk waren aangedaan in 83% van de patienten; bij 45% was dit de enige plaats van recidief ziekte
Shahidi et al, Rad Oncol 2006
Involved Node RadioTherapy INRT= bestraling van het gebied waar de oorspronkelijk aangedane klieren zich bevonden Voor bepalen doelgebied INRT: • Pre-chemo beeldvorming bij voorkeur ook PET/CT in behandelpositie • Pre-chemo planningsCT scan • Fusie pre-chemo beeldvorming met post-chemo planning CT-scan
Girinsky et al, Rad Oncol 2006
Involved Site RadioTherapy
ISRT= INRTmet enige marge o.b.v. onzekerheid m.b.t. oorspronkelijke locatie van de klieren
RT-volume reductie van IFRT maar INRT
Is dat veilig?
Is INRT in vroeg stadium HL veilig?
3 recidieven: • 2 in bestralingsgebied • 1 in oorspronkelijk niet aangedaan gebied
Maraldo, IJROBP 2013
Behandeling st I-II HL
CT+RT: CT alleen: Goede ziektevrije en overall overleving; Cave hoger risico op recidief
Uitstekende ziektevrije en overall overleving; Cave bijwerkingen op lange termijn
Stadium III en IV HL
H3 - 4 trial 1989 - 2000 MOPP / ABV x 4 CR
PR
MOPP / ABV x 2
MOPP / ABV x 2 CR
Failure
PR
Failure
MOPP / ABV x 2 Pts in CR: randomization
No treatment
IF irradiation
Failure
Irradiation all involved areas
Off study
1.0
1.0
no RT (n=161) 0.8
IF-RT (n=172)
0.6 0.4 0.2
Proportion Surviving
Proportion Event-Free
EFS and OS in patients in CR after CT for stage III and IV HL randomized to no RT or IF-RT (H3-4 1989-2000)
no RT (n=161)
0.8
IF-RT (n=172)
0.6 0.4 0.2
Log rank test: p = 0.35 0.0
Log rank test: p = 0.0706 0.0
0
24
48
72
96
120
Time since chemotherapy start, months Pts at risk no RT 161 IF-RT 172
135 141
103 101
73 68
40 37
14 19
0
24
48
72
96
120
Time since chemotherapy start, months Pts at risk no RT 161 IF-RT 172
147 148
114 112
80 75
43 38
17 19
Aleman, Raemaekers et al, NEJM 2003
Involved-field radiotherapy for patients in partial remission after chemotherapy for stage III and IV HL
Aleman et al, IJROBP 2007
RT bij gevorderd HL RT heeft een rol bij PR na CT, maar
• Hoe bepalen we welke patiënten nog vitale resttumor hebben? • Welk gebied moet worden bestraald? • Wat is de rol van FDG-PET scans?
GHSG: HD15 trial (2003-2008) CS III, IV, selected CS IIB (CS IIB + large mediastinal mass / extranodal involvement)
Arm A
Arm B
Arm C
8 x BEACOPP esc EPO / Placebo
6 x BEACOPP esc EPO / Placebo
8 x BEACOPP 14 EPO / Placebo
Restaging: Residual tumor mass ε 2.5 cm? yes no
PET, central diagnostic panel positive
RT residual mass (30 Gy)
negative
Follow up
Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided RT in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): PFS for PET study objective FFTF
OS
Engert et al, The Lancet 2012
Samenvatting rol RT bij st III-IV HL • CR na adequate CT: RT niet geindiceerd • Residual FDG PET positieve ziekte na CT: RT op residuele massas waarin zich de PET positieve afwijkingen bevinden • RT dosis: 30-36 Gy/15-18 fracties • Moderne RT technieken
Veranderingen in RT technieken
Verandering afscherming Standaard blocks
Original in Page et al 1970
Individuele blokken
Multileaf collimator
Verandering bestralingstechnieken
Verbetering bestralingstechnieken Oud (2 bundels)
Nieuw (>> 2 bundels)
Hartsparing Doelvolume + marge Gebied at 95% van voorgeschreven dosis krijgt
Optimale techniek? • Is afhankelijk van doelgebied • Factoren van belang: - Leeftijd - Geslacht - Comorbiditeit - Risicofactoren andere ziektes
Toekomst?
Mediastinale lymfomen Doorademen vs diepe inademing tijdens RT
Petersen et al. Acta Oncologica 2015
Hartsparing m.b.v. moderne RT technieken
intensity-modulated radiation therapy
proton therapie Hoppe B et al, IJROBP, 2012
Radiotherapie bij HL Stadium I en II: Afwegen CT+RT en CT • CT+RT: uitstekende ziektevrije en overall overleving; cave bijwerkingen op lange termijn • CT alleen: goede ziektevrije en overall overleving; cave hoger risico op recidief Randvoorwaarde INRT: beeldvorming in bestralingshouding voor start chemo! Stadium III en IV: • Radiotherapie op PET-positieve restafwijkingen na chemotherapie Chemorefractair HL of recidief: vergeet RT NIET
Zorg op maat
One size never fits all
Vragen?
RESERVE
GHSG Risk Allocation for HL patients Stage (Ann Arbor) Risk factors
IA, IB, IIA
None
Early favorable
IIB
IIIA, IIIB
IVA, IVB
≥3 LN areas Elevated ESR Large med mass
Early unfavora ble
Advanced
Extranodal disease
Dank aan Andreas Engert
GHSG 2000
Kaplan-Meier estimates of EFS and OS among unfavorable patients (H7-U).
Noordijk E M et al. JCO 2006;24:3128-3135
©2006 by American Society of Clinical Oncology
UK rapid trial
Radford, Blood ASH 2012
UK RAPID trial PFS Intention to treat
RT No RT
Per-protocol analysis
RT No RT
Radford et al, NEJM 2015
UK RAPID trial OS
Radford et al, NEJM 2015
Verbetering RT techniek bij (jonge) vrouwen
Dabaja et al , IJROBP, 2011
Verbetering bestralingstechniek (vrouwen)
Borsten bewegen naar beneden bij ligging op zogenaamde wigplank Links met wigplank, rechts zonder wigplank Dabaja et al , IJROBP, 2011
Casus, man 22 jaar oud indien toen circa 1985 Stagering middels X-thorax, lymfangiografie, wellicht CT-thorax+ abdomen Behandeling: CT (MOPP of ABVD) + RT
Casus, man 22 jaar oud
Casus, man 22 jaar oud
