LYMMCARE EN DE BEHANDELING VAN NON -HODGKIN LYMFOOM: NON-HODGKIN 1+1=3
• Inleiding ––Wat Wat zijn NHL? ––Indeling Indeling ––Klachten Klachten en symptomen • Behandeling anno 2012 • Nieuwe ontwikkelingen
NON -HODGKIN LYMFOMEN NON-HODGKIN ((“lymfklierkanker”) “lymfklierkanker”)
Kwaadaardige ontsporingen van het afweersysteem ((B B en T lymfocyten)
Meer dan 40 verschillende typen NHL: Weerspiegeling van de complexe ontwikkeling en uitrijping van normale (B) lymfocyten
WHO CLASSIFICATIE VAN LYMFOMEN •• •• •• •• •• •• •• •• •• •• •• •• •• •• ••
Precursor Precursor B B cell cell lymphoblastic lymphoblastic leukemia leukemia // lymphoma lymphoma B B CLL CLL // small small lymphocytic lymphocytic lymphoma lymphoma B B cell cell prolymphocytic prolymphocytic leukemia leukemia (PLL) (PLL) Lymphoplasmacytic Lymphoplasmacytic lymphoma lymphoma Splenic Splenic marginal marginal zone zone B B cell cell lymphoma lymphoma Hairy Hairy cell cell leukemia leukemia (HCL) (HCL) Plasma Plasma cell cell myeloma myeloma Nodal Nodal marginal marginal zone zone lymphoma lymphoma Follicular Follicular lymphoma lymphoma == folliculair folliculair lymfoom lymfoom Mantle Mantle cell cell lymphoma lymphoma Diffuse Diffuse large large B B cell cell lymphoma lymphoma == grootcellig grootcellig lymfoom lymfoom Extranodal Extranodal marginal marginal zone zone (MALT) (MALT) lymphoma lymphoma Mediastinal Mediastinal large large B B cell cell lymphoma lymphoma Primary Primary effusion effusion lymphoma lymphoma Burkitt’s Burkitt’s lymphoma lymphoma
•• T T cel cel lymfomen lymfomen •• Hodgkin Hodgkin lymfoom lymfoom
NON -HODGKIN LYMFOMEN NON-HODGKIN KLINISCHE VERSCHIJNSELEN • Opgezette lymfklieren – > 80%, vaak op meerdere plaatsen • Vergrote lever en/of milt • Lymfoom buiten de lymfklieren – Beenmerg 50 -60%,…….. 50-60%,…….. • B symptomen – Koorts, nachtzweten, gewichtsverlies Diagnose: lymfklierbiopt
DIAGNOSE MALIGNE LYMFOOM: LYMFKLIERBIOPT! ?) Morfologie Morfologie (Hodgkin/NHL? (Hodgkin/NHL? Folliculair/diffuus Folliculair/diffuus?) -/B-cel origine Immunofenotypering Immunofenotypering (T (T-/B-cel origine)) .) Soms Soms:: cytogenetica cytogenetica (t (t 14;18 14;18 // tt 8;14 8;14 // enz enz.) Soms Soms:: moleculaire moleculaire diagnostiek diagnostiek Immunoglobuline -cel Immunoglobuline gen gen rearrangement: rearrangement: B B-cel T -cel receptor -cel T-cel receptor gen gen rearrangement: rearrangement: T T-cel
STAGERINGSONDERZOEK 1. -symptomen? 1. Anamnese Anamnese:: wel wel of of geen geen B B-symptomen? 2. 2. Lichamelijk Lichamelijk onderzoek onderzoek:: ?); pop vergrote vergrote klieren klieren (cm (cm xx cm cm // waar waar?); pop tekenen tekenen!! ’s onder Lever? Lever? Milt? Milt? (cm (cm’s onder de de ribbenboog ribbenboog)) Huid Huid,, testikels testikels,, etc., etc., etc. etc. 3. 3. Laboratoriumonderzoek Laboratoriumonderzoek:: BSE BSE bij bij Hodgkin! Hodgkin! ’s ((Beenmerginfiltratie? Beenmerginfiltratie? Auto Hb Hb,, leuko leuko ++ dif, dif, trombo trombo’s Auto-immuniteit ?) immuniteit?) Nier Nier-- en en leverfunctie leverfunctie Serum Serum LDH LDH -microglobuline Beta2 Beta2-microglobuline paraproteine? g/L) Serum Serum immunoelectroforese immunoelectroforese ((paraproteine? g/L)
STAGERINGSONDERZOEK (VERVOLG) 4. ? (%) 4. Beenmergbiopt Beenmergbiopt:: lymfoom infiltratie infiltratie? Beenmergaspiraat voor uitstrijkjes ((cytologie) cytologie) en immunofenotypering ((monoclonale monoclonale lymfocyten lymfocyten)) 5. -thorax-abdomen, 5. Beeldvorming Beeldvorming:: CT hals hals-thorax-abdomen, incl. kleine bekken PET/CT scans in geselecteerde patienten Op indicatie -skelet / MRI; CT hersenen indicatie:: X X-skelet hersenen,, etc.
AANBEVELINGEN VOOR PET (PET/CT) SCANS IN KLINISCHE LYMFOOM STUDIES PreHistology treatment DLBCL Yes* Hodgkin Yes* Follicular NHL No** MCL No** Other aggressive No** NHLs Other indolent No** NHLs
Midtreatment Clinical trial Clinical trial Clinical trial Clinical trial Clinical trial Clinical trial
Response Post-tx assessment surveillance Yes No Yes No No** No No** No No**§§ No No**§§
No
*Strongly *Strongly recommended recommended but but not not mandated mandated **Only **Only ifif response response is is aa primary primary study study endpoint endpoint §§Only if PET+ pre-tx Only if PET+ pre-tx Cheson Cheson et et al, al, JCO JCO 25:579, 25:579, 2007 2007
STADIUM INDELING NHL/ZIEKTE VAN HODGKIN Ann Arbor stadiëring
A =
geen symptomen
B =
koorts (onverklaard) profuus nachtzweten gewichtsverlies >10%
I begin stadium
II
III
IV gevorderd stadium
VROEGE INTERIM PET NA 2 KUREN
CT CT
PET PET
PET-CT PET-CT
na na 22 xx chemo chemo voor voor chemo chemo
na na 22 xx chemo chemo
Copyright Copyright ©2006 ©2006 American American Society Society of of Hematology. Hematology.
Hutchings, Hutchings, M. M. et et al al Blood Blood 2006;107:52-59 2006;107:52-59
VROEGE RESPONS NHL NHL 90 90 pts pts (2000-2004) (2000-2004) PET0, PET0, PET2, PET2, PET4 PET4 Visual Visual assessment assessment 100 100
PET PET22 (-) (-) nn == 54 54
A
B
C
Probability of of EFS EFS (%) (%) Probability
90 90 80 80
EFS=82% EFS=82%
70 70 60 60
EFS=43% EFS=43%
50 50 40 40
PET PET22 (+) (+) nn == 36 36
30 30 20 20 10 10
P P << 0.0001 0.0001
00 00
0,5 0,5
11
1,5 1,5
22
2,5 2,5
33
Years Years after after inclusion inclusion NB: NB: 22 years years median median follow-up follow-up
A
B
C
Haioun Haioun & & Itti Itti et et al. al. Blood Blood 2005;105:1376-81 2005;105:1376-81
BEHANDELING VAN NON-HODGKIN LYMFOMEN algemene principes Het is (nog) niet mogelijk voor elk type NHL een specifieke therapie te selecteren. Daarom worden de verschillende typen gegroepeerd : – Indolente typen NHL (folliculair lymfoom) – Agressieve typen NHL (diffuus grootcellig lymfoom) – Zeer agressieve typen NHL
BEHANDELING VAN NON-HODGKIN LYMFOMEN overwegingen bij keuze • Welk type lymfoom? (WHO classificatie) • Welk stadium? (I t/m IV) • Welke lokalisaties? • Welk risicoprofiel heeft de pati ënt? patiënt? • Welke behandeling is mogelijk?
BEHANDELING VAN NON-HODGKIN LYMFOMEN ANNO 2012 Indolent
Agressief
- Stadium I (II): bestraling
Rituximab- Stadium I: 3x RituximabCHOP + bestraling
- Stadium (II), III en IV: wait and see Rituximab-chemo + Rituximab-chemo Rituximab onderhoud
- Stadium II – IV: Rituximab-CHOP Rituximab-CHOP
- Recidief: Recidief: Rituximab-chemo + Rituximab-chemo Rituximab onderhoud pm. allogene stamcel transplantatie
- Recidief: Recidief: Rituximab-DHAP + autologe Rituximab-DHAP stamceltransplantatie
NB: HOVONstudies (www.HOVON.nl) (www.HOVON.nl)
INDOLENT FOLLICULAIR LYMFOOM
BEHANDELING
DE ERVARING IN STANFORD/VS IN FOLLICULAIR LYMFOOM: VERANDERING IN HET NATUURLIJK BELOOP
Overall Survival
1997-2003
1987-96 (median 18.4 y)
1976-86 p = <0.0001
Tan/Horning, Tan/Horning, ASH ASH 2007 2007
1960-75
WERKINGSMECHANISME VAN RITUXIMAB (ANTI-CD20 ANTILICHAAM)
CD20 CD20
Malignant B-cell
Complement
Killer Leukocyte CD20 CD20
Rituximab Rituximab
Rituximab Rituximab
Adapted Adapted from from Male Male D, D, et et al., al., Advanced Advanced Immunology Immunology 1996: 1996: 1.1–1.16 1.1–1.16
PRIMA: STUDIE OPZET INDUCTIE
ONDERHOUD Rituximab onderhoud 375 mg/m2 every 8 weeks for 2 years‡
Registratie
Hoge tumorlast onbehandeld folliculair lymfoom
Immunochemotherapie 8 x Rituximab + 8 x CVP or 6 x CHOP or 6 x FCM
CR/CRu PR
PD/SD uit de studie
Random 1:1*
Observatie‡
* Stratified by response after induction, regimen of chemo, and geographic region ‡ Frequency of clinical, biological and CT-scan assessments identical in both arms Five additional years of follow-up
PROGRESSIE -VRIJE OVERLEVING 36 MAANDEN PROGRESSIE-VRIJE NA RANDOMISATIE
Event-free rate rate Event-free
1.0 1.0 0.8 0.8
75% 75%
Rituximab Rituximab onderhoud onderhoud
0.6 0.6
58% 58%
0.4 0.4
Observatie Observatie Stratified Stratified HR HR == 0.55 0.55 95% 95% CI: CI: 0.44–0.68 0.44–0.68 pp << 0.0001 0.0001
0.2 0.2 0.0 0.0 00
66
12 12
18 18
24 24
30 30
36 36
42 42
48 48
54 54
60 60
84 84 70 70
17 17 16 16
00 00
–– ––
Tijd Tijd (maanden) (maanden) Patients Patients at at risk risk 505 505 513 513
472 472 469 469
445 445 415 415
423 423 367 367
404 404 334 334
307 307 247 247
207 207 161 161
Salles Salles et et al. al. ASH ASH 2010, 2010, Abstract Abstract 1788 1788
PROGRESSIE -VRIJE OVERLEVING: PROGRESSIE-VRIJE PET -CHEMOTHERAPIE PET-- OF PET+ NA RITUXIMAB RITUXIMAB-CHEMOTHERAPIE
Probability of of PFS PFS Probability
1.0 1.0 PET PET negatief negatief PET PET positief positief
74% 74%
0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2
32% 32%
HR HR == 3.5 3.5 (95% (95% CI CI 2.0-6.1) 2.0-6.1) pp << 0.0001 0.0001
0.0 0.0 00
66
12 12
18 18
24 24
30 30
36 36
42 42
48 48
54 54
60 60
Tijd Tijd (maanden) (maanden) PET PET negative negative PET PET positive positive
No. No. of of subjects subjects
Event Event
Censored Censored
91 91 33 33
31% 31% (28) (28) 67% 67% (22) (22)
69% 69% (63) (63) 33% 33% (11) (11)
Median Median PFS PFS (months) (months) NR NR 19 19
AGRESSIEF DIFFUUS GROOTCELLIG B CEL LYMFOOM
BEHANDELING
DIFFUUS GROOTCELLIG B-CEL LYMFOMEN Stadium I: - 3x R -CHOP + involved field radiotherapie R-CHOP - 80% genezing Stadium IIII-IV: -IV: - 66-8 -8 x R -CHOP R-CHOP - 60% genezing
OVERLEVING NA CHOP VERSUS RITUXIMAB-CHOP Overall survival
Coiffier Coiffier et et al. al. ASCO ASCO 2007; 2007; Abstract Abstract No No 8009 8009
RITUXIMAB-CHOP ELKE 2 OF 3 WEKEN? Resultaten van 2 grote grote,, gerandomiseerde studies uit Engeland en Frankrijk (2011): Geen verschil in effectiviteit ! R -CHOP elke 2 weken ét groeifactor R-CHOP weken:: m mét ((Neupogen Neupogen / G -CSF): minder bijwerkingen G-CSF): ((infecties!) infecties!) dan bij R -CHOP elke 3 weken R-CHOP
BEHANDELING VAN RECIDIEF DIFFUUS GROOTCELLIG B -CEL LYMFOOM B-CEL
CORAL STUDIE: R-ICE VERSUS R-DHAP GEVOLGD DOOR AUTOLOGE SCT ± RITUXIMAB ONDERHOUD R1 400 patienten deden mee R-DHAP
R-ICE
R-DHAP
R-ICE OFF
Clinical evaluation
R-DHAP
R-ICE PBPC
PD/SD Clinical evaluation CR/PR
BEAM ASCT
R2
Rituximab 375 mg/m² q8wk for 12 mo Observatie
Hagberg Hagberg and and Gisselbrecht. Gisselbrecht. Annal Annal Oncol Oncol 2006; 2006; 17(Suppl 17(Suppl 4):iv31–iv32. 4):iv31–iv32.
ORCHARRD/HOVON 98: STUDIE OPZET
R-Chemo
R O-Chemo
Stratification •Chemo regimen •R-anthracycline response duration •saaIPI •centre R=Rituximab O=Ofatumumab Chemo=DVD alone, or DVD or ICE Cycle=21 days
O-Chemo
O-Chemo
PD or SD
BEAM ASCT
PD or SD
No further protocol treatment
Follow-up
R-Chemo
Response
R-Chemo
CT-PET
Cycle 3
Response
Cycle 2
Response
Screening
R-anthracyline refractory or relapsed
CT-PET
CT
CT-PET DLBCL
Cycle 1
NIEUWE ANTI-CD20 ANTILICHAMEN: EFFEKT IN FOLLICULAIR LYMFOOM PATIENTEN REFRACTAIR VOOR RITUXIMAB Monoclonal Monoclonal antibody antibody
ORR ORR
Ocrelizumab Ocrelizumab
1/6 1/6
(17%) (17%)
GA101 Afutuzumab) GA101 ((Afutuzumab) -- low low dose dose -- high high dose dose
1/13 1/13 6/11 6/11
(( 8%) 8%) (55%) (55%)
ORR: ORR: overall overall response response rate rate
GERICHTE BEHANDELING VOOR LYMFOOM
Younes, A., Nature Rev . Clin. Oncol. 8, 85-96 (2011)
NIEUWE NIEUWE MEDICIJNEN MEDICIJNEN VOOR VOOR DE DE BEHANDELING BEHANDELING VAN VAN NHL NHL Class Class
Drugs Drugs
Target Target
-- MCA MCA // ADC ADC
Many Many
Different -cell antigens Different B B-cell antigens Anti Anti CD79b CD79b –– MMA/E MMA/E
-- Signaling Signaling pathway pathway inhibition inhibition
Fostamatimib Fostamatimib PCI -32765 PCI-32765 CAL -101 // --120 120 CAL-101 Everolimus Everolimus et et al. al. SAR SAR 245409 245409
Syk Syk BtK BtK PI3K PI3K mTOR mTOR PI3K PI3K ++ mTOR mTOR
-- Proteasome Proteasome inhibition inhibition
Bortezomib Bortezomib Carfilzomib Carfilzomib MLN -9708 MLN-9708
Proteasome Proteasome
-- Pro -apoptotic Pro-apoptotic small small molecules molecules
ABT -263 ABT-263 AT -101 AT-101 YM -155 YM-155 APO2L/TRAIL APO2L/TRAIL
Bcl -2 family Bcl-2 family Bcl -2 family Bcl-2 family Survivin Survivin DR4, DR4, DR5 DR5
-- Anti -angiogenic Anti-angiogenic
Lenalidomide Lenalidomide
Microenvironment Microenvironment
TOEKOMST …. • Behandeling toegespitst op de individuele pati ënt gebaseerd op zijn/haar specifieke patiënt lymfoom kenmerken ((“personalized “personalized cancer care ”) care”) • Belangrijke input van moleculair biologen vanuit het laboratorium laboratorium:: Specifieke blokkade van signaalpaden welke Specifieke tot continue, ongeremde celdeling aanzetten Minder vroege / late schade aan normale Minder weefsels (?)
Opgericht in 2009
DEELNEMERS LUNENBURG LYMPHOMA PHASE I/II CONSORTIUM (LLPC) Erasmus Erasmus MC: MC:
UMCG: UMCG: VUMC: VUMC:
AvL /NKI: AvL/NKI:
UMCN: UMCN:
AMC: AMC:
Elly Elly Lugtenburg Lugtenburg11 Jeanette Jeanette Doorduijn Doorduijn11 Sarah Sarah Lonergan Lonergan22 (tevens (tevens lid lid Steering Steering Committee Committee)) 1 Gustaaf vice-voorzitter) Gustaaf van van Imhoff Imhoff1 ((vice-voorzitter) Miriam Miriam Gelderloos Gelderloos33 1,4 Jos ée Zijlstra Josée Zijlstra1,4 Martine Martine Chamuleau Chamuleau11 (penningmeester) (penningmeester) 3 Yvonne Yvonne den den Hartog Hartog3 Daphne Daphne de de Jong Jong55 Jan Jan Paul Paul de de Boer Boer11 Martijn Martijn Kerst Kerst11 Lidwina Lidwina Wever Wever22 Wendy Wendy Stevens Stevens11 John John Raemaekers Raemaekers11 Jackie Jackie Droste Droste22 Marie é Kersten Marie Jos José Kersten11 (secretaris) (secretaris) 1 1 Arnon Arnon Kater Kater Marjolein Marjolein Spiering Spiering22 (tevens (tevens lid lid Steering Steering Committee Committee)) 1 Ton Ton Hagenbeek Hagenbeek1 (voorzitter) (voorzitter) Jelle -6-2012 Jelle Meinema Meinema,, project project manager manager tot tot 11-6-2012
11 Hematoloog Hematoloog 22 Hoofd Hoofd Trialbureau Trialbureau 33 Trial Trial Manager Manager
44 Nucleaire Nucleaire geneeskunde/PET geneeskunde/PET scans scans 55 Lymfoom Patholoog Lymfoom Patholoog
LUNENBURG LYMPHOMA PHASE I/II CONSORTIUM •
Opgericht in oktober 2009 op landgoed ““Lunenburg” Lunenburg” te Langbroek met startsubsidie van het Van Vlissingen Lymfoom Fonds Fonds..
•
““Unmet Unmet need ” om gezamenlijk – met minimale vertraging – need” ““first first in man ”/fase II-II -II studies uit te voeren man”/fase voeren..
•
Targets: - non -Hodgkin lymfoom (T/B; alle subtypen non-Hodgkin subtypen)) - Hodgkin lymfoom - CLL
•
Reeds vele individuele contacten met biotech biotech-- en farma bedrijven in Europa Europa,, Verenigde Staten en Japan / vele ““nieuwe” nieuwe” companies actief benaderd benaderd..
LLPC STUDIES 2010-2012 1. Gesloten studie: − Novartis HCD122 / Lucatumumab i.c.m. Bendamustine: Een fase I studie in patiënten met CD40+ folliculair lymfoom refractair voor Rituximab 2. Huidige studies − Sanofi Aventis ARD12130 / gecombineerde PI3K/mTOR inhibitor; oraal: Een fase II studie in patiënten met recidief / refractair mantelcel lymfoom, folliculair lymfoom, CLL of small lymphocytic lymphoma − Novartis COEB071X2101 / Protein Kinase C inhibitor; oraal: Een fase I dosis-escalatie studie in patiënten met CD79-mutant DLBCL − Genentech DCS4968g / anti-CD79b-MMA/E i.v.: Een fase I / II studie in recidief/refractair B-cel NHL/CLL − Gilead GS-US-315-0102; GS-9820 / PI3 kinase inhibitor, oraal +/Rituximab. Een fase I dosis-escalatie studie in patiënten met recidief / refractair indolent B-cel NHL, DLBCL, mantelcel lymfoom, Hodgkin lymfoom of CLL (exclusief LLPC)
LLPC STUDIES 2010-2012 (cont’d) 3.Geplande studies: − Kirin Pharma, protocol 0761-007: Een fase II studie met het anti-CCR4 monoclonaal antilichaam i.v. in patiënten met voorbehandeld perifeer T-cel lymfoom (PTCL) − Genentech, studie GO27834. Gerandomiseerde fase II studie waarbij anti-CD79b-MMA/E + Rituximab wordt vergeleken met anti-CD22-MMA/E + Rituximab in patiënten met recidief of refractair folliculair NHL of DLBCL
ANTILICHAAM-DRUG CONJUGAAT: ANTILICHAAM-DRUG WERKINGSMECHANISME
ANTI-CD79b GEKOPPELD AAN HET CYTOSTATICUM MMA/E IN NON-HODGKIN LYMFOOM
5
1
1
1 = iNHL 2 = DLBCL 3 = MCL 4 = trFL 5 = Other
2
5 2
1
1
2
1
1
1
2
2
3
4
1
3
2
3
• Only 4 patients in 2.4 mg/kg monotherapy cohort evaluable for responses • No patients in Phase Ib currently evaluable for response
12/20 response (60%); 5/12 PR (42%) and 7/12 MR (58%)
Genentech, SF, USA
Contact
Via behandelend hematoloog Website : www.HOVON.nl (Werkgroep LLPC) - o.a. informatie lopende studies E-mail
:
[email protected]
