HIV, behandeling en rol van de apotheker

HIV, behandeling en rol van de apotheker Utrechts Farmaca Overleg 5 april 2012

Quirine Fillekes Apotheker-onderzoeker UMC St Radboud [email protected]

Inhoud

• Bespreking geneesmiddelgroepen • Nederlandse behandelrichtlijnen • Rol van de apotheker • Interacties en afhandeling ervan in dagelijkse praktijk • Therapietrouw

Beschikbare HIV medicatie* NRTI  Abacavir (ABC)  Didanosine (ddI)  Emtricitabine (FTC)  Lamivudine (3TC)  Stavudine (d4T)  Tenofovir (TDF)  Zidovudine (AZT, ZDV) NNRTI  Efavirenz (EFV)  Etravirine (ETR)  Nevirapine (NVP)  Rilpivirine (RPV)

PI  Atazanavir (ATV)  Darunavir (DRV)  Fosamprenavir (FPV)  Indinavir (IDV)  Lopinavir (LPV)  Nelfinavir (NFV)  Ritonavir (RTV)  Saquinavir (SQV)  Tipranavir (TPV)

*Combinatiepreparaten niet vermeld

Integraseremmer  Raltegravir (RAL) Fusieremmer  Enfuvirtide (ENF, T-20) CCR5 antagonist  Maraviroc (MVC)

NRTIs

• Backbone van de triple therapie: 2 NRTIs • Pro-drugs: intracellulair geactiveerd tot tri-fosfaat • Mitochondriële toxiciteit kan ernstig zijn • ZDV: beenmergsuppressie, myopathie, lipoatrofie • d4T: lipoatrofie, neuropathie • ddI: pancreatitis, neuropathie • TDF is nefrotoxisch • ABC: geeft overgevoeligheidsreacties, MI

NNRTIs

• Als 3

e

middel naast 2 NRTIs

• Lange halfwaardetijd: vaak 1 dd • Lage genetische barrière voor resistentie • 1 mutatie betekent dat virus >100x minder gevoelig is • Enzym inducers: versnellen metabolisme van veel andere geneesmiddelen • Bijwerkingen: • NVP, ETR: rash • EFV: CZS

PIs

• Als 3 middel naast 2 NRTIs • Weinig resistentieontwikkeling • Bijwerkingen: m.n. GI, lipidestijgingen e

• Veel proteaseremmers hebben van zichzelf geen gunstige PK kenmerken: • Korte halfwaardetijd, dus 2-3 dd doseren • Absorptie sterk van voedselafhankelijk • Groot first-passeffect • “Gevoelig” voor interacties, bijv. door NNRTIs • Daarom samen gegeven met ritonavir

PI “boosting”

• Ritonavir “toevallig” een van meest potente CYP3A remmers

• Toevoeging lage dosis ritonavir (1-2 dd 100-200mg) om PK profiel van PI te verbeteren = PI boosting

• IDV/r: 2 dd 400-800/100 • SQV/r: 2 dd 1000/100 • fAPV/r: 2 dd 700/100 • LPV/r: 2 dd 400/100 of 1 dd 800/200 • ATV/r: 1 dd 300/100 • TPV/r: 2 dd 500/200 • DRV/r: 2 dd 600/100 of 1 dd 800/100

• Er wordt al lang gezocht naar een nieuwe booster

Nieuwe middelen: etravirine (Intelence)

• NNRTI • Deels werkzaam als er resistentie tegen andere middelen uit deze klasse is ontstaan (NVP, EFV)

• Vrijwel alleen gebruikt als 2

e

of 3e keusmiddel

• Dosering: 2 dd 200mg met voedsel

• Bijwerking: huiduitslag

Nieuwe middelen: raltegravir (Isentress)

•1

e

uit nieuwe klasse: integraseremmer

• Eerst alleen voor “voorbehandelde” patiënten, later ook voor patiënten die starten met therapie • Dosering: 2 dd 400mg (soms 1 dd 800mg), met/zonder voedsel • Goed verdragen • Snelle HIV-RNA-daling • Vrijwel geen interacties • Matig gevoelig voor resistentie-ontwikkeling

Nieuwe middelen: maraviroc (Celsentry)

•1

e

middel uit nieuwe klasse: CCR5 antagonist

• Werkt niet direct tegen virus, maar voorkomt dat virus cel kan binnen dringen

• Eerst dure test laten doen • Wordt niet veel gebruikt in NL; wel goed verdragen en weinig interacties

Nieuwe middelen: rilpivirine (Edurant)

• 4 middel uit klasse van NNRTIs • 1 dd 25mg met voedsel • Alleen geregistreerd voor naïeve patiënten met virale e

load <100.000 c/mL; zal in praktijk veel als switch worden gebruikt

• Binnenkort ook als combinatietablet met Truvada: Eviplera

• Bijwerkingen: in trials beter verdragen dan efavirenz

Nieuwe middelen: nevirapine (Viramune MVA)

• Nevirapine tablet 200 mg (IR) al >10 jaar op de markt • In 2013 als generiek • 1dd 400 mg nooit geregisteerd • meer bijwerkingen bij start • In de praktijk wel veel gebruikt na switch • Nu: 400 mg met vertraagde afgifte • evenveel bijwerkingen • gelijke effectiviteit • voor zelfde prijs 1 tablet minder

NEDERLANDSE BEHANDELINGSRICHTLIJNEN

Nederlandse behandelrichtlijnen [1]

• Nederlandse artsen volgen de Amerikaanse richtlijn (DHHS, laatste update oktober 2011)

• Men kan wel onderbouwd afwijken • Behandelrichtlijnen zijn te vinden op: www.NVHB.nl

Nederlandse behandelrichtlijnen [2]

• Keuzecriteria: • Virologische effectiviteit • Bijwerkingen • Gebruiksgemak (1dd, aantal pillen, koelkast, voedsel) • Interacties • Ervaring • Prijs

Nederlandse behandelrichtlijnen [3]

•1

e

keus therapie blijft triple therapie

• Fundament wordt gelegd door 2 NRTIs: • Kivexa (abacavir+lamivudine) • Truvada (tenofovir+emtricitabine)

• 3 middel: • Efavirenz (Stocrin of Atripla) • Atazanavir/ritonavir (Reyataz/Norvir) • Darunavir/ritonavir (Prezista/Norvir) e

Nederlandse behandelrichtlijnen [4]

• Aanpassing na start 1 keus therapie vanwege: • Resistentieontwikkeling • Bijwerkingen • Lage/hoge bloedspiegel • Interacties • Vereenvoudiging van therapie e

• 23 HIV-middelen • De kunst om voor elke patiënt de juiste keuze te maken (geen kookboek)

Nederlandse behandelrichtlijnen [5]

• Veel keuze voor 2 of 3 keusmiddelen • Doel behandeling: virale load <50 kopieën/ml e

e

• Vaak combinatie van nieuwe middelen nodig om volledig werkzame nieuwe combi te kunnen geven

• Nieuwe middelen die er aan komen: • 2 integraseremmers (elvitegravir en dolutegravir) • NNRTI (rilpivirine)

ROL VAN DE APOTHEKER:

1. INTERACTIES AFHANDELING INTERACTIESIGNALEN IN APOTHEEK

Farmacologie van HIV-middelen anders dan van andere geneesmiddelen

• HIV-middelen meestal snel geregistreerd • Huidige HIV-combinatietherapie is potent • Kans op subtherapie (resistentie) • Kans op ernstige bijwerkingen groot • Interacties • Behoefte aan farmacologische expertise is daarom groot

Interacties [1]

• HIV-patiënten gebruiken veel co-medicatie • Profylaxe & behandeling infecties • Veel psychofarmaca, Viagra, alternatieve medicatie • Bijwerkingen HIV-medicatie • Veel HIV-medicatie is substraat van CYP450 • Invloed op CYP450 (remming of inductie)

Interacties [2]

• Sinds 1996 wordt een tabel bijgehouden met alle interacties • Interactieboekje prof. David Burger • Website KNMP (zoekterm: hiv) • Andere nuttige websites/PDA/app: • Liverpool (www.hiv-druginteractions.org) • Let op: informatie kan elkaar tegenspreken, verouderd zijn. Blijf dus altijd zelf nadenken!

http://www.hiv-druginteractions.org/

Metabolisme en interacties

Klasse

HIV-middel

Substraat

Remmer

Inductor

NRTIs

ABC, ZDV

UGT

-

-

NNRTIs

EFV NVP

CYP2B6 CYP2B6, CYP3A

-

CYP3A, UGT

PIs

RTV

CYP3A

CYP3A, CYP2D6

CYP1A2, CYP2C9, UGT

Andere PIs

CYP3A

CYP3A

-

Integrase remmer

RAL

UGT

-

-

CCR5 antagonist

MRV

CYP3A

-

-

Interacties: wanneer zijn die klinisch van belang?

• Hangt af van situatie (bijv. toxiciteit) • Alertheid vaak voldoende • In de ene patiënt wel klinisch relevant en in de andere niet • Bijv: daling lopinavir dalspiegel van 6 naar 3 mg/L • niet relevant voor PI-naïeve patiënt • wel relevant voor patiënt met 4 PI-mutaties

Interacties: HIV-middelen onderling Een aantal basisprincipes: NNRTIs → CYP3A inducers (dus kunnen spiegels van m.n. PIs verlagen) PIs zijn remmers en substraat van CYP3A, dus beïnvloeden elkaars metabolisme Ritonavir → complex interactieprofiel, incl. remming, inductie en dosisafhankelijk NRTIs → weinig interacties, maar let op: tenofovir verhoogt ddI spiegel tenofovir verlaagt ATV spiegels

• • • •

• •

Interacties HIV-middelen op andere middelen

• Orale anticonceptiva: ↓ • Statines: ↑ door PIs, ↓ door NNRTIs • Antidepressiva, antipsychotica: ↑ door PIs, ↓ door NNRTIs • Benzodiazepines: ↑ door PIs, ↓ door NNRTIs • Sildenafil e.a.: ↑ door PIs, ↓ door NNRTIs • Methadon: ↓ door HIV-middelen, maar onvoorspelbaar • Nieuwere middelen zoals raltegravir en maraviroc veroorzaken zelf weinig interacties • Voor veel groepen geneesmiddelen kunnen alternatieven worden gevonden met minder/geen kans op interactie

Interacties andere middelen op HIV-middelen

• Tuberculostatica (zie verder) • Protonpomp remmers: ATV, IDV ↓ • Anti-epileptica: PIs, NNRTIs ↓ • St Janskruid: PIs, NNRTIs ↓

Effect van rifamycines op spiegels van PIs en NNRTIs

SQV

IDV

NFV

APV

LPV

NVP

EFV

Rifampin -84%

-89%

-82%

-82%

-75%

-37%

-25%

Rifabutin -40%

-32%

-32%

-15%

0

-16%

0

Finch et al; Arch Intern Med 2002;162:985-92

Rifampicine + dubbele dosis raltegravir (800mg 2dd) Farmacokinetiek Raltegravir Afdeling Klinische Farmacie UMC St. Radboud 3.5

concentratie raltegravir (mg/L)

3.0 Patiënt 1 2.5 RAL 2dd 400mg 2.0

1.5

1.0

0.5

0.0 0

2

4

6

8

10

12

14

tijd na inname (uren)

Burger et al; AIDS;2010

Effect van PIs/NNRTIs op rifamycine spiegels

• Geen effect op rifampicine spiegels • PIs verhogen rifabutin spiegels: verminder rifabutin dosering naar 150-300mg 2-7x/week • EFV verlaagt rifabutin spiegels: verhoog rifabutin dosering naar 450mg • NVP + rifabutin: geen dosisaanpassingen nodig

Afhandeling interacties in (openbare) apotheek [1]

• KNMP-werkgroep beoordeelt alle interacties en neemt besluit over afhandeling • Is er een interactie? Is er actie nodig? • 4 mogelijke combinaties: • Interactie: nee; actie: nee • Interactie: nee; actie: ja • Interactie: ja; actie: nee • Interactie: ja; actie: ja

Afhandeling interacties in (openbare) apotheek [2]

• KNMP-werkgroep beoordeelt alle interacties en neemt besluit over afhandeling • Is er een interactie? Is er actie nodig? • 4 mogelijke combinaties: • Interactie: nee; actie: nee • Interactie: nee; actie: ja • Interactie: ja; actie: nee • Interactie: ja; actie: ja

Interactie: Ja & Actie: Ja

• Contra-indicaties • Dosisaanpassingen • Daarnaast kunnen er nog vele acties zijn die niet door apotheker gedaan (kunnen) worden, zoals: • (extra) spiegel controle • (extra) controle op effectiviteit HIV-behandeling • (extra) controle op bijwerkingen

Ritonavir: kampioen interacties

• Remmer CYP3A, CYP2D6 • Inducer: CYP2C9, CYP1A2, UGT • Veel onderzoek uitgevoerd met hoge dosis RTV (400600mg 2dd) • Nu alleen nog als booster van andere PI in dosis 100200mg 1-2dd: ander effect?

• Effect van gebooste PI? • Extrapolatie naar alle RTV-gebooste PIs? • Als interactie alleen met hoge dosis RTV is: Ja/Nee

Voorbeeld 1 [1]

• HIV-medicatie en malariaprofylaxe (Malarone ) • Theoretisch zijn de volgende interacties mogelijk: • Combinaties met RTV kunnen spiegels atovaquone en proguanil verlagen • NNRTIs (NVP, EFV): idem ®

• Klinische relevantie: grotere kans op malaria?

Voorbeeld 1 [2] ATOMA studie

Daling AUC atovaquone: • EFV: -75% • LPV/r: -74% • ATV/r: -46%

Van Luin et al. AIDS 2010

Voorbeeld 1 [3] Interpretatie ATOMA resultaten

• Sterke (50-75%) daling spiegels Malarone, maar… • Geen subtherapeutische spiegel of dosering bekend • Geen casuïstiek beschikbaar van falende malariaprofylaxe in HIV-patiënten

• Ons advies: • Benadruk (nogmaals) trouwe inname met meest

• •

vetrijke maaltijd op de dag & aanvullende beschermende maatregelen Overweeg dosisverhoging Is dit nu een Ja/Ja of een Ja/Nee?

Voorbeeld 2

• Co-trimoxazol en lamivudine (3TC): ↑ 3TC • Uitgezocht voor hoge dosis co-trimoxazol (behandeling PCP) • Oorspronkelijk advies: let op toxiciteit 3TC (SPC: hoge dosis co-trimoxazol is CI voor 3TC) • Co-trimoxazol is vaak als PCP-profylaxe (dus lage dosis) • 3TC goed verdragen, dus over welke toxiciteit hebben we het dan? • Nieuw advies: Ja/Nee • Maar als er nu een patiënt klinisch hoge dosis cotrimoxazol en 3TC krijgt?

Voorbeeld 3

• Abacavir spiegels ca. 30-50% verlaagd door o.a. lopinavir/r, tipranavir/r (Waters et al. Antivir Ther 2007) • Klinische relevantie? • Oorspronkelijk advies: let op effectiviteit abacavir • Maar: HIV-behandelaar meet toch al regelmatig HIVRNA om effectiviteit regime vast te stellen • Selectie HIV-middelen vaak op basis van resistentiepatroon • Nieuw advies: Ja/Nee

Voorbeeld 4

• Patiënte gebruikt atazanavir (1 dd 400mg), tenofovir, lamivudine • Arts verandert NRTI backbone in tenofovir/emtricitabine (Truvada ) • Interactiesignaal in apotheek: tenofovir verlaagt atazanavir spiegels → ATV/r 1dd 300/100mg • Maar is Thaise vrouw 45 kg en eerdere dalspiegel op TDF/3TC was 0,4 mg/L (streefwaarde: >0,12 mg/L) • VL is al jaren ondetecteerbaar; arts was zich niet van de ®

•

interactie bewust, maar houdt dosering hetzelfde, omdat spiegel goed is. Apotheker: Ja/Ja en Arts Ja/Nee

Voorbeeld 5

• Patiënt staat op EFV-bevattend regime en moet behandeld worden voor TB; longarts start rifabutin (RFB) • Dosering RFB moet opgehoogd worden ivm interactie met EFV naar 1dd 450-600mg • Patiënt blijkt primaire resistentie tegen EFV te hebben en wordt omgezet naar LPV/r • Advies dosering RFB i.c.m. LPV/r: 150mg 3x/week • Dosering RFB niet aangepast…. • Patient ontwikkelt uveitis en is nu blind aan beide ogen • Waar is het misgegaan?

ROL VAN DE APOTHEKER:

2. THERAPIETROUW

Invloed van voedsel op absorptie [1]

• Moet nuchter: didanosine, indinavir • Moet met voedsel: saquinavir, atazanavir, ritonavir, •

nelfinavir, tipranavir, darunavir, etravirine Maakt niet uit: de rest

Invloed van voedsel op absorptie [2]

Zo eenvoudig is het niet: Voedsel is geen eenduidig gegeven (kijk naar individu) Adviezen kunnen wijzigen Verschil tussen registratietekst en praktijk In combinatie kan alles weer anders zijn: ddI met voedsel als ook TDF erbij zit IDV met RTV met voedsel

• • • •

• •

Invloed van voedsel op nelfinavir farmacokinetiek

NFV plasma level (mg/L)

4,0

3,0

NFV with food

2,0

1,0

MEC

NFV without food 0,0 0

4

8

12

16

time after intake of 1250mg NFV (hr)

20

24

Darunavir en voedsel

Sekar et al. J Clin Pharmacol 2007

Vergeten HIV-medicatie

• Vergeten? Alsnog innemen! • Hogere piekconcentraties → bijwerkingen • Weegt op tegen subtherapie • Vergeten net voor volgende inname moment? • Lange t½ → dubbele dosis innemen • Korte t½ → dosis overslaan • Nalezen op www.NVHB.nl

HIV-medicatie en braken

• Nuchter ingenomen? • <1 uur: nieuwe dosis • >1 uur: niet meer innemen • Met voedsel ingenomen? • <3 uur: nieuwe dosis • >3 uur: niet meer innemen • Oorzaak braken • Eenmalig • Voortdurend → bijwerking, anti-emetica

HIV-medicatie en reizen

• Meerdere tijdzones: • Innameschema aanpassen • Langzaam verschuiven (2 uur) bij aankomst. • Voorbeeld: patiënt reist van Nederland naar Thailand (6 uur tijdsverschil); gebruikt 2 dd schema (8 -20 uur): • Neem telkens 14 uur tijd tussen innamemoment ipv 12 uur • Na 3 innamemomenten kan patiënt weer volgens eigen schema lokale tijd innemen

Therapeutic Drug Monitoring van HIV-middelen

• Beschreven relaties tussen spiegel en antiviraal effect • Beschreven relaties tussen spiegel en toxiciteit • Overige relevante informatie • Adviezen • Literatuur • www.TDM-protocollen.nl

Conclusies [1]

• HIV-farmacologie is een breed en gespecialiseerd vakgebied • Interacties met HIV-middelen kunnen grote klinische relevantie hebben, met potentieel ernstige gevolgen • Deels theoretisch, deels evidence-based • Eventueel spiegel laten meten • Eenvoudige afhandeling in apotheek moet nagestreefd worden, maar is vaak niet mogelijk

Conclusies [2]

• Bij twijfel: • Bel met HIV-behandelaar, HIV-consulent • Stuur mail naar [email protected] • Bel HIV-vraagbaak: 024-3616405! Beter 10x wel actie waarbij het onnodig bleek dan 1x geen actie waar het wel nodig is

VRAGEN?