Diagnostiek van het Non-Hodgkin Lymfoom (NHL)

Diagnostiek van het Non-Hodgkin Lymfoom (NHL)

5

L.M. Faber, J.M.G. Bonfrer, J.J.M. van Dongen, N.J.M. Freling, O.S. Hoekstra, D. de Jong, R.E. Kibbelaar, Ph. M. Kluin, C.J.L.M. Meijer, T.H. Que, W.L.E. Vasmel, M.B. van ’t Veer, F.L.A. Willekens, P.W. Wijermans, R. Willemze, T.E.G. van Zanten, M. van Agthoven.

DIAGNOSTIEK

1

1

5

10

15

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Naast het uitvragen van de hoofdklacht dient er expliciet naar B-symptomen, i.e. onbegrepen koortsperiode(n), gewichtsverlies >10% in 6 maanden tijd en nachtzweten gevraagd te worden. Risicofactoren voor HIV-besmetting dienen expliciet te worden uitgevraagd. De vaststelling van het klinische stadium van de ziekte is een belangrijk onderdeel van de diagnostiek en van de stagering van NHL. Dit vindt plaats op basis van onder andere een volledig lichamelijk onderzoek, inclusief beoordeling van de ring van Waldeyer, vastleggen van de aangedane lymfeklierstations en registratie van de afmetingen van de pathologische lymfeklieren (cm x cm), evenals van de grootte van lever en milt in cm onder de ribbenboog. Daarnaast dienen bij het algemene lichamelijke onderzoek gewicht, lengte en de WHO performance status vermeld te worden.

DIAGNOSTIEK

2

2 2.1 5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Punctiecytologie, Histologie en Immunohistochemie Inleiding

In de richtlijn wordt de WHO-classificatie1 gehanteerd. De WHO-classificatie is gebaseerd op het onderscheiden van clinico-pathologische entiteiten, in totaal 13 B-cel en 14 T-cel entiteiten2. Dit betekent dat maligne lymfomen worden geclassificeerd op grond van een karakteristieke verzameling van klinische, morfologische, immunologische en moleculair genetische kenmerken. Een WHO-diagnose veronderstelt dus de integratie van klinische, morfologische, immunologische en moleculair genetische diagnostiek. Dit is een wezenlijk ander concept van tumorclassificatie dan de conventionele classificatiesystemen die gebaseerd zijn op een histopathologische en immunofenotypische diagnose als ‘gouden standaard’. In het concept van de WHO leveren diagnostische modaliteiten als anamnese en lichamelijk onderzoek (kliniek), biopsie en punctie (morfologie en immunologie), flowcytometrie (immunologie), PCR, southern blot e.a. (moleculaire genetica) deeldiagnosen op die geïntegreerd moeten worden tot een volledige diagnose. Een WHO diagnose kan dus vrijwel nooit worden gesteld op basis van één enkel type diagnostisch onderzoek, bijvoorbeeld histologisch onderzoek. Een tumor, bijvoorbeeld, in de mucosa van de maag met helicobacter kolonisatie aan het oppervlak en volledig bestaand uit monoclonale plasmacellen suggereert de diagnose lymfoplasmocytair lymfoom of plasmacytoom. Indien na stagering (= completering van de deeldiagnostiek) blijkt dat een locale tumor beperkt tot de maag is dan wordt de correcte classificatie: laaggradig marginale zone lymfoom MALT type. Een voorbeeld van geïntegreerde diagnostiek is het angioimmunoblastaire T-cel lymfoom, uiteindelijk bepaalt de klinische context en niet zozeer de histopathologie, immunologie of moleculaire genetica de definitieve classificatie. Het relatieve belang van de verschillende deeldiagnostische kenmerken is voor iedere entiteit verschillend, zie Jaffe et al.2 voor een volledige beschrijving per entiteit. Het praktische belang van het WHO-concept is dat de organisatie van de hematologische zorg goede informatiestromen over-en-weer en daarmee geïntegreerde diagnostiek mogelijk moet maken. Ieder centrum zal in de eigen locale setting de voorwaarden moeten scheppen voor het uitvoeren en vastleggen van een dergelijke geïntegreerde diagnostiek. In de vorige alinea is de praktische consequentie van het concept van de WHO-classificatie toegelicht. In sommige opzichten is de WHO-classificatie onvoldoende precies of weinig expliciet. Het diffuus grootcellig lymfoom van de testis of van het CZS, bijvoorbeeld, zijn clinico-pathologische entiteiten die gezien prognose en behandeling moeten worden onderscheiden van het nodaal diffuus grootcellig lymfoom. Toch worden deze entiteiten niet als zodanig (h)erkend in de WHO-classificatie. De WHO-auteurs erkennen deze verschillen wel maar hebben dit niet, of inconsequent, vertaald in aparte entiteiten. Daarom wordt aangeraden naast de WHO-diagnose ook de topografie en, daar waar algemeen geaccepteerd en liefst in prospectieve studies bewezen, andere prognostische factoren in de conclusie te vermelden. Blijkens de reproduceerbaarheid van weinig voorkomende NHLentiteiten3 verdient het aanbeveling om het materiaal door een expert of lymfoompanel te laten beoordelen. Zodra een maligne lymfoom is vastgesteld door middel van een (deel)diagnose zal in een derde fase het onderzoek worden gecompleteerd zodat een volledig geïntegreerde WHOdiagnose kan worden gesteld. Met betrekking tot het morfologische onderzoek is belangrijk dat punctiecytologie een plaats heeft in de eerste diagnostische fase maar niet in de tweede of derde fase. Dit geldt in zijn algemeenheid ook voor de histologische naaldbiopsie. Deze zijn meestal niet geschikt voor classificatie en zeker niet voor gradering. Een dikkenaaldbiopt moet dan ook vermeden worden en beschouwd worden als een inadequate ingreep.

55 DIAGNOSTIEK

3

15

Bij histologisch onderzoek geldt dat het in principe gaat om lymfklieren, milt of localisaties in andere organen zoals maag of huid. Een algemeen protocol is niet te geven omdat rekening moet worden gehouden met de locale setting. De volgende aandachtspunten zijn van belang: • Selectie klier of weefsel: zo mogelijk de grootste of snelst groeiende en meest representatieve klier of tumor. Zo mogelijk geen liesklier wegens de fysiologische sclerose op deze localisatie. • Techniek: excisiebiopsie of ruime incisie biopsie. Cave kweek indien verdenking op reactieve aandoening. • Bewerking: het weefsel of orgaan moet zo snel mogelijk worden gelamelleerd en gefixeerd in formaline 4% zodat het materiaal niet autolyseert en een optimale morfologie wordt verkregen. Voordat het weefsel wordt gefixeerd moet een representatief tumorblokje of plakje worden ingevroren voor eventueel immuunfluorescentie of DNA onderzoek. Indien mogelijk worden enkele deppreparaten vervaardigd. • Indicaties markeronderzoek, zie tabel Bijlage 5.

20

Bij beenmergonderzoek is het volgende van belang: • Enkelzijdig cristabiopt minimaal 2 cm lengte voor histologisch onderzoek • Fixatie en bewerking afhankelijk van locale gebruiken • Aspiraat voor cytologisch onderzoek

5

10

2.2

Conclusie

Niveau 3

Maligne lymfomen worden geclassificeerd op grond van klinische, morfologische, immunologische en moleculair genetische kenmerken. Voor de classificatie dient de WHO-classificatie gehanteerd te worden1, 2.

25 2.3 30

Overige overwegingen

In bijzondere gevallen kan een dikke-naaldbiopt gerechtvaardigd worden door de klinische context (bijvoorbeeld bij een oude patient met localisaties diep in de buik). Alleen in geselecteerde gevallen, bijvoorbeeld bij acute lymfatische leukemie en recidief van bepaalde lymfoomtypen, kan soms worden volstaan met cytologie of een naaldbiopsie, dan steeds in combinatie met adequate immunofenotypering. Voor indicaties immunofenotypering: zie Bijlage 4.

35 2.4 40

Advies

De diagnose NHL wordt gesteld op grond van histologisch onderzoek van een excisiebiopt of ruim incisie biopt van een lymfeklier, lymfatisch weefsel of extranodale localisatie. Voor de classificatie dient de WHO-classificatie gehanteerd te worden.

45

DIAGNOSTIEK

4

3 3.1

Klinisch chemisch, hematologisch en virusserologisch onderzoek Inleiding klinisch chemisch en hematologisch onderzoek

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Klinisch chemisch en hematologische bepalingen zijn bij NHL vooral nodig voor het beoordelen van de algehele conditie van de patiënt, voor inschatting van de prognose en in veel mindere mate voor de diagnose. Over de betekenis van allerhande bepalingen als prognostisch gegeven bestaat een indrukwekkende hoeveelheid literatuur. De diagnostische betekenis is in deze wetenschappelijke studies zijdelings onderzocht. Daarnaast bestaan enkele richtlijnen: de Practice Guidelines van het National Comprehensive Cancer Network4, 5 en de HOVON Staging and Response Criteria for Non Hodgkin’s Lymphomas6. De aanbevelingen van een internationale werkgroep over deze stagerings- en responscriteria bevatten nauwelijks aanbevelingen over laboratoriumdiagnostiek evenals de tweede NCCN guideline5, 7. Voor het basispakket klinische chemie en hematologie wordt de HOVON-richtlijn en de NCCN 1997-richtlijn gehanteerd, waarvan hieronder een korte bespreking volgt. De basis hematologische onderzoeken (Hb, leucocyten, leucocytendifferentiatie, trombocyten) behoren tot de algemeen aanvaarde bepalingen bij NHL4, 6. De bepaling van Hb en het al of niet voorkomen van lymfopenie zijn ook opgenomen in nieuwe voorstellen voor een prognostische index voor folliculair lymfoom8. Voor B-CLL zijn lymfocytose, Hb en trombocyten belangrijke onderdelen van het RAI-systeem, Hb en trombocyten van het Binetsysteem9. Omdat de onderscheiden cellijnen in het perifere bloed zich onafhankelijk van elkaar gedragen dient de differentiatie, aansluitend op het absoluut neutrofielengetal (Absolute Neutrophil Count, ANC), in absolute getallen uitgedrukt te worden. Voor de leverfunctietesten wordt gekozen uit Alkalische Fosfatase (AF), Alanine Aminotransferase (ALAT), totaal en direct bilirubine. Overeenkomstig de HOVON wordt gekozen voor ALAT wegens een eerdere afwijkende waarde bij levercelbeschadiging en niet voor Aspartaat Aminotransferase (ASAT)4. Voor de nierfunctie is de bepaling van kreatinine voldoende (HOVON). Calcium, albumine en urinezuur worden in beide aanbevelingen opgenomen. In dit kader bestaat voor de bepaling van totaal eiwit geen goede onderbouwing. In tegenstelling tot de NCCN beveelt de HOVON glucose aan wat een gerechtvaardigde keuze is, gezien het hoge percentage onbekende gevallen van diabetes mellitus type II. Een basiswaarde van de glucosespiegel in het bloed is voorts belangrijk, omdat veel patiënten met een NHL behandeld worden met corticosteroïden, hetgeen vooral bij oudere patiënten kan leiden tot verstoring van het glucosemetabolisme. Lactaat Dehydrogenase (LD) heeft met name voor het agressieve NHL een belangrijke waarde als prognostisch gegeven en is daarom onderdeel van de International Prognostic Index (IPI) voor agressieve lymfomen10. Ook in recente studies bij verschillende typen nonHodgkin-lymfoom wordt de prognostische waarde van LD bevestigd11-14, hoewel bij andere studies met andere typen dit niet kon worden gevonden15-18. Het betreft dan vooral extranodaal NHL. Uit een systematisch overzicht over LD blijkt dat bij indolente vormen van NHL de betekenis van LD minder is19. Uit dezelfde studie blijkt de lage diagnostische sensitiviteit van LD. Over β2-microglobuline bestaat veel discussie in de literatuur. Een verhoogd β2microglobulinegehalte is vaak gecorreleerd met een ziektevrij interval en overleving in een univariate analyse, maar verdwijnt vaak als onafhankelijk parameter in een multivariate analyse. In de oorspronkelijke beschrijving van de IPI voor het agressieve NHL is β2microglobuline niet in de analyse meegenomen wegens gebrek aan data. In latere studies is aangetoond dat naast LD in het kader van de IPI β2-microglobuline additionele voorspellende waarde over de prognose toevoegt12, 20. De NCCN-1997 beschrijft β2microglobuline vaak als bruikbaar en beveelt deze bepaling aan bij diffuus grootcellig B-cel lymfoom. Bij Mycosis Fungoides / Sezary syndroom blijkt β2-microglobuline geen prognostische betekenis te hebben11. Met name omdat in multivariate analyse β-2-

DIAGNOSTIEK

5

5

10

15

20

25

microglobuline vaak geen onafhankelijk prognostische factor blijkt, wordt in het voorstel voor de huidige richtlijn β2-microglobuline niet aanbevolen in het basispakket. Wanneer deze wél wordt bepaald, dan dient men bedacht te zijn op de verhoging van het β2microglobulinegehalte bij nierfunctiestoornissen. De waarde moet dan ook gecorrigeerd worden voor de nierfunctie. In studies is de prognostische rol van andere basisbepalingen als Hb, leucocytengetal, bezinking aan de orde geweest8, 12. De uitkomsten van de multivariate analyse geven wisselende uitkomsten over de onafhankelijke prognostische betekenis. Een moeilijkheidsfactor is dat lang niet altijd dezelfde prognostische factoren in de multivariate analyse zijn meegenomen. Van een aantal nieuwe bepalingen zijn studies verschenen over prognostische mogelijkheden. Het betreft CA-12521, 22, sCD44 en varianten daarvan23, 24, sCD2725, de combinatie van angiogene groeifactoren sVEGF (serum vascular endothelial growth factor) en s-bFGF (serum basic fibroblast growth factor)26, en IL-627. De impact van deze studies is op dit moment nog niet te overzien. Waar de HOVON aanbeveelt altijd M-proteïnescreening toe te passen en kwantificering van de immunoglobuline, is in de NCCN-1997 richtlijn alleen plaats voor een kwantificering van immunoglobuline als overweging bij B-CLL / Lymfocytair Lymfoom. Een beperking van de Mproteïnescreening en de kwantificering van de immunoglobuline ten opzichte van de HOVON-richtlijn is aangewezen. De toepassing kan in de dagelijkse praktijk beperkt worden tot symptomatische B-CLL / Lymfocytair Lymfoom, Lymfoplasmocytair Lymfoom, Angioimmunoblastair T-cel Lymfoom en diffuus grootcellig B-cel lymfoom5. Het is vermeldenswaard dat de NCCN bij folliculair lymfoom, mantelcellymfoom en diffuus grootcellig B-cel lymfoom de overweging meegeeft om indien van toepassing een zwangerschapstest te doen. Over de bepalingen bij de behandelingsevaluatie en follow-up blijkt dat vooral LD daarin een plaats heeft. De aanbevelingen van de HOVON worden rechtstreeks overgenomen: Hb, leucocyten, trombocyten en LD en alleen die bepalingen die eerder afwijkend waren.

30 3.2

35

40

45

Virusserologisch onderzoek

Aangaande de virusserologie zijn de Amerikaanse richtlijnen veel terughoudender dan de HOVON. Het bepalen van de HIV serologie wordt echter sterk aanbevolen, omdat HIV een belangrijke prognostische factor is voor de therapieuitkomst. Dit is met name van belang indien intensieve therapie wordt gestart, zoals bij het diffuus grootcellig B-cel lymfoom. Als dagelijkse richtlijn kan worden voorgesteld de overige standaard virusserologie te beperken tot situaties waarin sprake is van risicofactoren voor HTLV-1. HTLV-1 dient standaard bepaald te worden bij patiënten afkomstig uit het Caribisch gebied, daar ongeveer 60% van deze patiënten HTLV-1 positief is. Indien overwogen wordt de patiënt te behandelen met chemotherapie waarin intermitterend hoge dosis corticosteroïden wordt gegeven, dan wordt aangeraden Hepatitis-B serologie te bepalen, omdat deze therapie reactivering van Hepatitis-B kan veroorzaken met ernstige risico’s en mogelijk lethale afloop28. Patiënten die een stamceltransplantatie zullen ondergaan, moeten worden gescreend op CMV, Herpes Simplex en Herpes Zoster serologie, EBV serologie en Hepatitis-C serologie.

3.3

Conclusies

50 Niveau 4 Niveau 4

De basis hematologische bepalingen -Hb, leucocyten, leucocytendifferentiatie en trombocyten- behoren tot de algemeen aanvaarde standaard onderzoeken bij NHL. Het beoordelen van de leverfunctie (AF, ALAT, totaal en direct bilirubine) en nierfunctie (kreatinine) behoort eveneens tot de algemeen aanvaarde DIAGNOSTIEK

6

Niveau 4 Niveau 2 Niveau 3 Niveau 3 Niveau 4 Niveau 4 Niveau 4

3.4 5

10

onderzoeken bij NHL. Over de standaard uitvoering van de bepaling van calcium, albumine en urinezuur bestaat consensus, niet aangaande totaal eiwit De algemene prognostische waarde van LD, met name bij het agressieve NHL, is goed gedocumenteerd11-14. Een afwijkende waarde van β2-microglobuline heeft in een aantal studies op zich een prognostische betekenis, die vaak echter niet onafhankelijk blijkt te zijn12, 20. Een aantal nieuwe prognostische factoren heeft -meestal in betrekkelijk kleine patiëntenstudies- soms opvallende additionele prognostische waarde21-27. M-proteïnescreening en kwantificering van immunoglobuline kan beperkt worden tot B-CLL / Lymfocytair Lymfoom, Lymfoplasmocytair Lymfoom, Angioimmunoblastair T-cel Lymfoom en diffuus grootcellig B-cel lymfoom. Het wordt sterk aanbevolen HIV serologie te bepalen, met name indien intensieve therapie wordt gestart. HTLV-1 dient standaard bepaald te worden bij patiënten afkomstig uit het Caribisch gebied.

Overige overwegingen

Het is van belang vast te stellen dat in een richtlijn voor de dagelijkse praktijk het standaard uit te voeren pakket tot een minimum wordt beperkt met de uitdrukkelijke bedoeling dat andere bepalingen alleen in aanmerking komen wanneer daar een indicatie voor is. Bij de invoering van nieuwe prognostische bepalingen dient overwogen te worden of deze bepalingen iets toevoegen aan de reeds bestaande en de in de IPI genoemde prognostische factoren. Daarnaast spelen kostenoverwegingen en beschikbaarheid van een bepaling een belangrijke rol. 3.5

Advies

15 • • 20 • • 25 • 30

•

Het basispakket klinisch chemie / hematologie bestaat uit: Hb, leucocyten, leucocytendifferentiatie, trombocyten, AF, LD, ALAT, totaal en direct bilirubine, kreatinine, calcium, albumine, urinezuur en glucose. Het verdient geen aanbeveling om β2-microglobuline standaard te bepalen bij alle NHLpatiënten. M-proteïnescreening kan beperkt worden tot B-CLL / Lymfocytair Lymfoom, Lymfoplasmocytair Lymfoom, Angio-immunoblastair T-cel Lymfoom en diffuus grootcellig B-cel lymfoom. In verband met het risico van een reactivering van het Hepatitis-B virus door chemotherapie (met name intermitterende hoge dosis corticosteroïden) wordt aangeraden Hepatitis-B serologie te bepalen bij de diagnostische work-up van de patiënten die een dergelijke behandeling zullen ondergaan. Het wordt sterk aanbevolen HIV serologie te bepalen, met name indien intensieve therapie wordt gestart. HTLV-1 dient standaard bepaald te worden bij patiënten afkomstig uit het Caribisch gebied.

DIAGNOSTIEK

7

4 4.1

Flowcytometrische immunodiagnostiek Inleiding

5

10

15

Diagnose en classificatie van chronische B- of T-celleukemieën en leukemisch NHL kent een krachtig hulpmiddel in de flowcytometrische immunofenotypering29, 30. In een aantal gevallen kan met deze techniek eenduidig en snel een definitieve diagnose en classificatie worden vastgesteld. Dit geldt zowel voor de analyse van perifere bloedcellen als van cellen uit een beenmergaspiraat. In Tabel 1 van Bijlage 4 is per lymfatische maligniteit de indicatie voor flowcytometrische immunofenotypering samengevat. Internationaal bestaan er verschillende opvattingen over de te gebruiken antistoffen. In Nederland is binnen de SIHON consensus over de aanpak van deze analyse. Het schema bestaat uit een gefaseerde analyse, waarin in de eerste fase een screening plaats vindt van cellijn en rijpheid, die gevolgd wordt classificerende panels, die gekozen worden op basis van de resultaten van de screening. De panels bestaan uit een combinatie van drie verschillende antistoffen die in de flowcytometer simultaan gemeten kunnen worden. De panels zijn weergegeven in Tabel 2 van Bijlage 4.

20

25

30

Flowcytometrische immunofenotypering van bloed en/of beenmerg kan worden gebruikt voor: 1. Aantonen van de afwijkende lymfatische celpopulatie (bijvoorbeeld klonale Bcelpopulatie). 2. Classificatie van de lymfatische maligniteit op basis van het immunofenotype (zie Tabellen 3 en 4 in Bijlage 4). 3. Stagering van lymfomen (bloed- en beenmergonderzoek). 4. Opsporen van kleine aantallen lymfoomcellen (‘minimal residual disease’, MRD) in bloed en/of beenmerg tijdens of na behandeling om een indruk te krijgen van de therapie-effectiviteit. Zie eventueel ook de website van de SIHON (www.sihon.nl).

35

40

45

4.2

Het flowcytometrisch aantonen van een afwijkende (klonale) lymfatische celpopulatie is met name bij B-celmaligniteiten relatief eenvoudig via detectie van ‘single Ig light chain’ (Igk of Igl) expressie. Voor T-celmaligniteiten is klonaliteitsdiagnostiek op eiwitniveau veel lastiger. Toch is het inmiddels mogelijk geworden om bij T-celmaligniteiten met T-celreceptor αβ (TCR αβ) moleculen monotypische expressie aan te tonen van de TCRβ keten door gebruik te maken van een set van 21 à 24 antistoffen tegen de vele verschillende variabele (V) domeinen van de TCRβ keten. Dergelijke Vβ domein analyses dienen bij voorkeur in de vorm van viervoudige labelingen plaats te vinden en zijn vrij kostbaar. Daarom is monotypische Vβ detectie slechts in een beperkt aantal centra beschikbaar. 4.3

50

Aantonen van een afwijkende (klonale) lymfatische celpopulatie

Classificatie van chronische lymfatische leukemieën en leukemische NHL

Chronische lymfatische leukemieën en leukemische NHL kunnen met flowcytometrische immunofenotypering worden geclassificeerd, hetgeen bijdraagt aan het stellen van de definitieve diagnose (zie Tabellen 3 en 4).

DIAGNOSTIEK

8

4.4

Stagering en opsporen van kleine aantallen maligne cellen

5

Met behulp van flowcytometrisch immunofenotyperen kan de afwijkende B- of T-celpopulatie eenvoudig worden opgespoord in bloed en/of beenmerg met een redelijke gevoeligheid van veelal 1 tot 5%. Met viervoudige labelingen kunnen vaak hogere gevoeligheden worden bereikt. Echter, de diagnostische bruikbaarheid van flowcytometrisch stageren is nog niet gevalideerd.

10

MRD onderzoek bij lymfoompatiënten voor het evalueren van therapie-effectiviteit moet worden beschouwd als klinisch wetenschappelijk onderzoek, waarvan de waarde per type lymfoom nog moet worden vastgesteld. 4.5

Conclusie

15 Niveau 4 Niveau 4

Niveau 4 Niveau 4

4.6 20

25

Flowcytometrisch immunofenotyperen levert een belangrijke bijdrage aan de diagnostiek en classificatie van NHL, met name bij de chronische B- en T-cel leukemieën (Tabel 1 van Bijlage 4). In Nederland bestaat consensus over de gefaseerde aanpak met behulp van panels van drievoudige antistofcombinaties (Tabel 2 van Bijlage 4). Voor veel typen NHL zijn immunofenotypes vastgesteld (Tabel 3 en 4 van Bijlage 4). Stageren van lymfomen via flowcytometrisch onderzoek van bloed en/of beenmerg is nog niet gevalideerd. Flowcytometrische MRD-detectie moet nog worden gezien als klinisch wetenschappelijk onderzoek.

Advies

Flowcytometrisch immunofenotyperen van lymfoomcellen in bloed en/of beenmerg draagt bij aan het stellen van de definitieve diagnose. Als op basis van de histomorfologie of cytologie de definitieve diagnose kan worden gesteld, heeft flowcytometrisch immunofenotyperen slechts een beperkte aanvullende waarde (b.v. bevestigen van B- of T-cellijn). Bij onduidelijkheid over de definitieve diagnose is flowcytometrisch onderzoek van de afwijkende celpopulatie essentieel.

DIAGNOSTIEK

9

5 5.1

Moleculair en cytogenetisch onderzoek Inleiding

5

10

Moleculair en cytogenetisch onderzoek bij NHL wordt met name ingezet voor het aantonen van klonaliteit via detectie van klonaal herschikte immunoglobuline (Ig) genen of Tcelreceptoren (TCR) genen en voor het aantonen van chromosoomafwijkingen. Aantonen van klonaliteit ondersteunt de diagnose maligniteit, terwijl het aantonen van chromosoomafwijkingen de NHL classificatie ondersteunt31, 32.

15

De klonale Ig/TCR genherschikkingen en de chromosoomafwijkingen die bij diagnose in de lymfoomcellen worden aangetroffen, zijn in principe uniek en kunnen daarom ook worden gebruikt om tijdens en na behandeling kleine aantallen lymfoomcellen (“minimal residual disease”; MRD) op te sporen31, 33.

20

Gebruik van moleculair en cytogenetisch onderzoek: 1. Klonaliteitsdiagnostiek via klonaal herschikte Ig/TCR genen ter ondersteuning van de diagnose NHL. 2. Detectie van specifieke chromosoomafwijkingen ter ondersteuning van de NHL classificatie. 3. Opsporen van kleine aantallen lymfoomcellen tijdens of na behandeling ter evaluatie van therapie-effectiviteit.

25 5.2

30

35

40

45

50

Ig en TCR genherschikkingen voor klonaliteitsdiagnostiek

Herschikkingen van de V, D, en J gensegmenten in de Ig en TCR genen vinden plaats tijdens de vroege lymfatische differentiatie en zorgen er voor dat iedere B- en T-lymfocyt unieke V-(D-)J herschikkingen heeft. Deze herschikkingen verschillen van lymfocyt tot lymfocyt en dus ook van NHL tot NHL. Echter, omdat een NHL is ontstaan uit één maligne getransformeerde lymfocyt, zijn de Ig en/of TCR genherschikkingen in principe identiek in alle NHL-cellen van dezelfde patiënt (= “klonaliteit”). De verschillen tussen de Ig/TCR genherschikkingen zitten niet alleen in het gebruik van verschillende V, D, en J segmenten, maar vooral ook in de lengte en samenstelling van de koppelplaatsen (“junctional regions”) van de V, D, en J gensegmenten. Klonaliteitsdiagnostiek bij verdenking op een NHL richt zich op het aantonen van de identieke (klonale) Ig/TCR genherschikkingen van de NHL-cellen tussen vele verschillende (polyklonale) Ig/TCR genherschikkingen van normale lymfocyten. Voor het aantonen van klonale Ig/TCR genherschikkingen werd aanvankelijk vooral Southern blotting gebruikt, met name voor Ig zware keten (IGH), Ig kappa lichte keten (IGK) en TCR beta (TCRB) genen34, 35. Later werd tevens de PCR techniek gebruikt voor de IGH en TCR gamma (TCRG) genen en de reverse transcriptase (RT)-PCR techniek voor TCRB (Vβ-Cβ) mRNA36-39. Inmiddels kunnen vrijwel alle relevante Ig en TCR genherschikkingen op DNA niveau worden aangetoond met de PCR techniek: IGH (VH-JH en DH-JH) en IGK (Vκ-Jκ en IGK deletie (Kde) herschikkingen) voor B-celmaligniteiten en TCRB (Vβ-Jβ en Dβ-Jβ) en TCRG voor T-celmaligniteiten (Tabel 1)40. In geval van lastige diagnose en bij een verdenking op vals-negatieve klonaliteitsresultaten kan alsnog de klassieke Southern blot techniek worden ingezet. De gevoeligheid van de beschreven technieken is 1 à 10% en is mede afhankelijk van de “achtergrond”, namelijk de hoeveelheid normale (polyklonale) B- en T-lymfocyten35, 40.

DIAGNOSTIEK 10

5

10

Bij voorkeur wordt gebruik gemaakt van vers weefsel of ingevroren weefsel. Bij uitzondering kan worden geprobeerd om paraffinemateriaal te gebruiken, maar de resultaten met DNA uit paraffinemateriaal zijn nogal wisselend. Dit wordt veroorzaakt door de mate van degradatie van het DNA ten gevolge van de wijze van fixatie, paraffine-imbedding en wijze en duur van opslag40. In alle gevallen dient door middel van histomorfologie (of immunohistologie) te worden gecontroleerd of het weefsel voor DNA extractie representatief is voor het tumorweefsel. Tabel 1. PCR-detecteerbare Ig en TCR genherschikkingen bij NHL*. NHL B-lymfoblastair NHL SmIgκ+ B-cel NHL SmIgλ+ B-cel NHL T-lymfoblastair NHL Perifeer T-cel NHL

IGH VH-JH DH-JH 95% 20% 85-100% 15-40% 85-100% 15-40% 5% 20% <5% <5%

IGK Vκ-Jκ 30% >90% 70-80% 0% 0%

Kde 50% 30% >90% 0% 0%

TCRB 35-45% <5% <5% 85% 75 à 90%

TCRG 50-60% <5% <5% 95% 85 à 95%

* Voorlopige schattingen op basis van de Europese BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936 “PCR-based clonality studies for early diagnosis of lymphoproliferative disorders” (coördinator: J.J.M. van Dongen, zie referentie40 voor details).

15 5.3 20

Chromosoomafwijkingen bij NHL voor classificatie

De chromosoomafwijkingen bij NHL betreffen vooral translocaties, die vaak sterk geassocieerd zijn met een bepaald type NHL; sommige translocaties zijn zelfs specifiek voor een bepaalde NHL-categorie (Tabel 2)2, 31. Bij diverse translocaties wordt een oncogen foutief geactiveerd door koppeling aan een Ig of TCR gen (Tabel 2)41. Bekende voorbeelden zijn BCL1/CCND1, BCL2 en MYC, die ongewenst geactiveerd kunnen worden door translocatie naar het IGH gen.

25 Tabel 2. Voorbeelden van chromosoomafwijkingen en betrokken genen bij NHL Chromosoomafwijkingen t(11;14) t(14;18)

Betrokken genen

Typen NHL

BCL1 / CCND1- IGH BCL2 – IGH

t(8;14) t(2;8) t(8;22) 3q27 afwijkingen

MYC – IGH IGK – MYC IGL – MYC BCL6

t(11;18) t(9;14) t(2;5) t(1;2)

API2 – MALT1 PAX5 - IGH NPM-ALK TPM3-ALK

>90% van mantelcellymfoom >90% van folliculair lymfoom (FL) 20-30% van diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) 80-90% van Burkitt leukemie / lymfoom (BL) 5 à 10% van BL 5 à 10% van BL 30-40% van DLBCL 5-10% van FL 25-50% van MALT NHL 50% van lymfoplasmacytair NHL 70-80% van anaplastisch grootcellig T-cell NHL (ALCL) 10-20% van ALCL

30 De meeste chromosoomafwijkingen kunnen worden aangetoond met een klassiek cytogenetisch onderzoek van cellen in metafase. Dit is echter alleen uitvoerbaar als vers weefsel of ingevroren celsuspensies kunnen worden gebruikt die door middel van kweek cellen in metafase opleveren. 35

DIAGNOSTIEK 11

5

10

Als van de te onderzoeken translocatie de betrokken genen bekend zijn, kan ook de fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) techniek worden gebruikt met behulp van grote DNA probes, die de sequenties aan weerszijde van de breukpuntgebieden herkennen41, 42. FISH is uitvoerbaar op ingevroren weefselmateriaal en inmiddels ook op (een deel van) paraffinemateriaal. Als de breukpuntgebieden in beide betrokken genen klein zijn, kan ook de PCR techniek worden gebruikt. De PCR-detecteerbaarheid verschilt sterk per type translocatie ten gevolge van de grote variatie in spreiding van de breukpunten. Zo kan bij 85 à 90% van de patiënten met een folliculair NHL een t(14;18) (BCL2-IGH) worden aangetoond met cytogenetica of FISH, terwijl bij 70 à 80% de BCL2-IGH koppeling op DNA niveau kan worden aangetoond met de PCR techniek. Anderzijds hebben vrijwel alle patiënten met een mantelcellymfoom een t(11;14), maar bij slechts 30% van deze patiënten kan de BCL1-IGH afwijking met de huidige PCR techniek worden gedetecteerd.

15

20

25

Bij enkele NHL resulteert de chromosoomafwijking in een nieuw fusiegen, dat wordt afgeschreven tot fusietranscripten en vertaald tot een fusie-eiwit. Bekende voorbeelden zijn de ALK fusietranscripten bij het grootcellig anaplastisch lymfoom. De t(2;5) met NPM-ALK transcripten en t(1;2) met TPM3-ALK transcripten kunnen met de reverse transcriptase (RT)PCR techniek worden aangetoond. In de praktijk zullen meestal de FISH en PCR technieken worden toegepast voor het opsporen van chromosoomtranslaties. FISH kan worden uitgevoerd op vriescoupes en eventueel ook op paraffine coupes. Wel moeten voor sommige translocaties nog FISH probes worden ontwikkeld. PCR analyses op DNA niveau zijn goed uitvoerbaar met DNA afkomstig van vriesmateriaal, maar indien geen vriesmateriaal beschikbaar is, kan ook paraffine materiaal worden gebruikt mits het DNA niet te ver is gedegradeerd. Dit laatste kan worden onderzocht met een controle gen PCR40.

30 5.4

35

40

45

50

Opsporen van kleine aantallen lymfoomcellen

Het is inmiddels technisch mogelijk geworden om tijdens en na behandeling kleine aantallen lymfoomcellen op te sporen en te kwantificeren door middel van “real-time quantitative” (RQ)-PCR technieken. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de patiënt-specifieke Ig/TCR genherschikkingen of chromosoomafwijkingen als PCR targets33. In de meeste RQ-PCR technieken wordt gebruik gemaakt van een kiemlijn primer en een kiemlijn TaqMan probe in combinatie met een patiënt-specifieke primer, die ontworpen is op de junctional region van de herschikte Ig of TCR genherschikkingen of op de breukpuntfusie van de chromosoomafwijking43-45. Een dergelijke RQ-PCR is zeer specifiek en erg gevoelig (één lymfoomcel tussen 104 à 106 normale cellen, ofwel 10-4 à 10-6). Technisch is het mogelijk om “minimal residual disease” (MRD) onderzoek uit te voeren bij vrijwel alle (>95%) patiënten met een lymfoom33. Vooral bij NHL met leukemische presentatie (b.v. folliculair NHL of mantelcellymfoom) kan het informatief zijn om bloed of beenmerg te onderzoeken. Echter, de therapeutische bruikbaarheid is nog niet definitief vastgesteld, zodat MRD diagnostiek bij lymfoompatiënten nog steeds moet worden gezien als klinische wetenschappelijk onderzoek. Het valt te verwachten dat de komende vijf jaar duidelijk zal worden bij welke typen lymfomen MRD diagnostiek zinvol is en met welke gevoeligheid en op welke momenten tijdens of na behandeling MRD moet worden gemeten.

DIAGNOSTIEK 12

5.5 • 5 • • 10

•

15

5.6 •

20 •

Indicaties klonaliteitsonderzoek Verdenking op B-cel NHL, waarbij men histomorfologisch niet zeker is of waarbij immunohistologisch geen klonaliteit kan worden vastgesteld op basis of enkelvoudige Ig lichte keten (Igκ of Igλ) expressie; Alle T-celmaligniteiten die immunohistologisch niet bevestigd kunnen worden (CAVE: Tcel-rijk B-cel NHL); Immunodeficiënte patiënten, waarbij een kleine verdachte B- of T-celpopulatie zich kan bevinden in een achtergrond van normale polyklonale cellen; Wanneer men twee verschillende maligne lymfomen in een patiënt vermoedt, of wanneer men onderscheid wil maken tussen een recidief van het oorspronkelijke lymfoom en het optreden van een ander (mogelijk secundair of tweede) lymfoom. Indicaties onderzoek chromosoomafwijkingen Bij twijfel, indien een lymfoomtype door een bepaalde chromosoomafwijking wordt gekenmerkt maar geen zekerheid kan worden verkregen door histomorfologisch onderzoek of door het immunologisch aantonen van het karakteristiek afwijkende eiwitprodukt (bijv. Cycline D1 expressie bij mantelcellymfoom; ALK expressie bij grootcellig anaplastisch lymfoom)2; Aantonen van een afwijking die een prognostische factor is binnen een subtype (bijv. bij multiple myeloom 13q-).

25 5.7 • 30

35

Indicaties voor moleculaire MRD diagnostiek Opsporen van MRD in bloed of beenmerg van NHL patiënten tijdens of na behandeling is (nog) geen routine diagnostiek en wordt binnen specifieke therapieprotocollen uitsluitend ingezet als klinisch wetenschappelijk onderzoek.

ATTENTIE: De indicaties voor het uitvoeren van moleculair en / of cytogenetisch onderzoek worden dus niet alleen door het type lymfoom bepaald, maar vaak ook door technische omstandigheden en materiaalomstandigheden. Zo wordt de te kiezen techniek (cytogenetica, FISH, PCR, RT-PCR, RQ-PCR) mede bepaald door de beschikbaarheid van het type materiaal (vers, ingevroren, gefixeerd). 5.8

Conclusie

40 Niveau 4

Niveau 4

Niveau 4 Niveau 4 Niveau 4

Moleculaire klonaliteitsdiagnostiek is bij slechts een klein deel van de B-cel NHL nodig (±5%), omdat bij het merendeel de diagnose kan worden gesteld met morfologie en immunofenotyperen, o.a. via “single Ig light chain” expressie (Igκ of Igλ). Moleculaire klonaliteitsdiagnostiek is frequent nodig voor het stellen of bevestigen van de T-NHL diagnose, omdat de T-NHL diagnose lastiger is dan de B-NHL diagnose en omdat TCR-klonaliteitsmarkers op eiwitniveau niet of zeer lastig toepasbaar zijn in weefseldiagnostiek. Cytogenetische of moleculaire detectie van chromosoomafwijkingen kan de classificatie van de B-cel NHL of T-cel NHL ondersteunen. Echter, bij de meeste NHL zijn morfologie en immunofenotype voldoende voor classificatie. Moleculaire MRD detectie (RQ-PCR) is nog geen routine diagnostiek en wordt op dit moment uitsluitend voor klinisch wetenschappelijk onderzoek ingezet. De mogelijkheid om moleculair of cytogenetisch onderzoek te kunnen uitvoeren

DIAGNOSTIEK 13

en de keuze van de techniek wordt mede bepaald door de beschikbaarheid van het materiaal. Voor klassiek cytogenetisch onderzoek kan uitsluitend vers materiaal worden gebruikt. Voor moleculair onderzoek heeft vers of ingevroren weefselmateriaal sterk de voorkeur ten opzichte van paraffine materiaal. 5.9 5

Advies

Moleculair en cytogenetisch onderzoek dient plaats te vinden op indicatie.

DIAGNOSTIEK 14

6 6.1

Radiologische diagnostiek Inleiding

5

10

15

Radiologisch onderzoek bij patiënten met NHL wordt gebruikt om de hoeveelheid tumor zo goed mogelijk in kaart te brengen en de reactie op behandeling te volgen. De uitgebreidheid van dit onderzoek is gebaseerd op de histologische typering van het lymfoom. Deze vormen de basis van een tweetal frequent gebruikte richtlijnen: de Amerikaanse NCCNconceptrichtlijn en de Nederlandse HOVON-criteria. De HOVON-criteria worden gebruikt voor patiënten die in trialverband worden behandeld. Er is voor gekozen om in deze richtlijn de HOVON-criteria aan te houden. Bij het doornemen van de literatuur volgens de CBO-methode over het tijdvak 1985-2001 werden geen artikelen gevonden met een hoog ’level of evidence’4, 7, 46, 47. De aanbevelingen komen dan ook niet boven het niveau van dat van deskundigen uit. 6.2

Initiële stagering

20

25

30

35

40

De werkgroep pleit ervoor om in ieder geval bij elke patiënt standaard een X-Thorax in twee richtingen te maken. Dit geeft bij presentatie van de patiënt een grove inschatting van de intrathoracale pathologie. Tijdens de chemotherapie met mogelijk optredende intercurrente infecties is de X-Thorax als uitgangsonderzoek en als gemakkelijk te herhalen onderzoek van belang. CT-scanning heeft als primaire onderzoeksmethode de voorkeur omdat het een te standaardiseren en reproduceerbare techniek is in tegenstelling tot echografie. CT-scans geven een totaaloverzicht van de klierstations en eventuele orgaanlokalisaties. Deze beelden zijn ook door anderen dan de oorspronkelijke onderzoeker goed te evalueren. Dit is van belang voor patiënten die in trialverband behandeld gaan worden of in een later stadium in een retrospectief onderzoek worden opgenomen. De CT-scans dienen zodanig gemaakt te worden dat deze volgens de HOVON-criteria beoordeeld kunnen worden6. Deze gaan uit van een kliergrootte van 1 cm of meer die als pathologisch beschouwd wordt. Dit betekent dat de scans bij voorkeur tijdens intraveneuze injectie van jodiumhoudend contrast gemaakt dienen te worden, tenzij er contra-indicaties aanwezig zijn. Voor thoracale en abdominale scans dient een coupedikte van 5 mm te worden aangehouden. Voor de hals geldt een coupedikte van 3 mm. CT-abdomen altijd na darmvoorbereiding met oraal toegediend contrast. Voor een complete intiële stagering is bij alle patiënten een CT-thorax-abdomen en CT-hals na intraveneus contrast geïndiceerd.

45

50

Voor de extranodale vormen heeft in een aantal gevallen als aanvullende techniek MRI de voorkeur48. Dit geldt voor de ring van Waldeyer, de orbita- en skeletlocalisaties en zeker ook voor intracerebrale en spinale-aslocalisaties. MRI is hier superieur aan CT-scanning. De techniek van de MRI-scans is afhankelijk van de localisatie. In ieder geval dienen T1 en T2 gewogen opnames in minimaal twee richtingen gemaakt te worden. De localisatie bepaalt of er wel geen vetsuppressie moet worden toegepast bij de T1 en T2 gewogen series. Indien er geen contraindicaties bestaan, dient intraveneus gadolineum toegediend te worden waarna de T1 gewogen series worden herhaald.

DIAGNOSTIEK 15

De endo-echotechniek is van belang bij slijmvlieslocalisaties van een maligne lymfoom en kan als aanvullende modaliteit gezien worden. 5

6.2.1

Conclusies

Niveau 4 Niveau 4 Niveau 4 6.3

Standaard X-thorax in twee richtingen bij presentatie als basisonderzoek. CT is het onderzoek van eerste keus voor stagering en beoordeling van het tumorvolume. Voor een complete intiële stagering is bij alle patiënten een CTthorax-abdomen en CT-hals na intraveneus contrast geïndiceerd. Bij extranodale vormen aanvullend MRI.

Meetbare afwijkingen

10 Bij responsevaluatie worden meetbare afwijkingen onderscheiden van niet-meetbare, evalueerbare afwijkingen. 15

20

Pathologische klieren zijn die klieren die een doorsnede groter of gelijk aan 1 cm in de grootste diameter hebben. De kliergrootte of de kliermassa moet worden opgegeven als het product van de twee grootste loodrecht op elkaar staande doorsneden (mm x mm). Indien alleen één doorsnede wordt opgegeven, dan wordt de klier als circulair beschouwd. Als een kliermassa na therapie uiteenvalt in verschillende kleinere klieren, dan moeten deze afzonderlijk worden gemeten. De totale massa is dan de optelsom van de delen. Alle laesies in de lever en in de milt worden als pathologisch beschouwd, ongeacht grootte. Cysten en vaatanomalieën dienen uitgesloten te worden.

25

30

35

Bij stagering moeten de indicatorlaesies genoemd worden. Indien het aantal pathologische klieren boven de 6 uitkomt, moet er als volgt een keus gemaakt worden (kies minimaal 6 indicatorlaesies): 1. de klieren/kliermassa’s moeten zich in de grootste aangedane gebieden bevinden; 2. ze moeten zo ver mogelijk uit elkaar liggen; 3. ze moeten duidelijk meetbaar zijn in ten minste twee loodrechte perpendiculaire dimensies; 4. ze moeten zowel mediastinale als retroperitoneale massa’s bevatten als deze zijn aangedaan. De indicatorlaesies en de afmetingen daarvan (in 2 of 3 richtingen, weergegeven in milimeters) dienen vermeld te worden in het radiologische verslag. 6.4

Evalueerbare afwijkingen

40 Evalueerbare afwijkingen zijn laesies die niet in twee richtingen meetbaar zijn, zoals slijmvlieslaesies, diffuse beenmergafwijkingen en diffuse cerebrale witte stof laesies. 45

6.5

Responsevaluatie

50

Tijdens de therapie wordt van tijd tot tijd geëvalueerd door middel van beeldvormend onderzoek (op de initieel afwijkende gebieden), evenals na het afronden van de therapie ten behoeve van de responsevaluatie. Bij de agressievere chemotherapieschema’s wordt in het algemeen halverwege geëvalueerd om de eerste respons te beoordelen en te beoordelen of DIAGNOSTIEK 16

5

10

de ziekte niet progressief is. In de literatuur wordt gepleit voor herhaling van alle initieel gebruikte beeldvormende technieken7 en het vervaardigen van een uitgangs-CT na beëindigen van de behandeling46, ten behoeve van de restagering49. Uit een studie bij stadium I-III folliculaire lymfomen bleek dat de opbrengst van follow-up studies door middel van CT bij deze lymfomen te gering is om een routinematige follow-up met behulp van CT te doen47. Bij responsevaluatie van initieel aangedane gebieden zal dezelfde beeldvormende techniek moeten worden gebruikt als aanvankelijk. Bij nieuwe laesies is beeldvorming afhankelijk van de nieuwe localisatie(s) en van de restageringsstrategie. 6.5.1

Conclusie

Niveau 4 Niveau 4

Nacontrole door middel van beeldvorming (CT-thorax, CT-abdomen en CT-hals) dient tenminste eenmaal te geschieden na afronding van de therapie. Daarna op basis van klachten. De indicatorlaesies en de afmetingen daarvan (in 2 of 3 richtingen, weergegeven in milimeters) dienen vermeld te worden in het radiologische verslag.

15 6.6 20

Responscriteria (HOVON)

De responscriteria (afgeleid van internationale criteria volgens Cheson et al.7) volgens de HOVON worden weergegeven in Bijlage 3. Zie eventueel ook de website van de HOVON (www.hovon.nl). 6.7

Overige overwegingen

25

30

Het vermelden van indicatorlaesies is zeer belangrijk voor het beoordelen van de remissiestatus van de patiënt tijdens of na behandeling en voor het verdere beleid. Een extra argument voor het vervaardigen van een CT-hals zou kunnen zijn dat een uitgangs-CT (vóór aanvang van de behandeling) gewenst is voor het beoordelen van de initiële localisatie van het lymfoom in geval van een radiotherapeutische behandeling. 6.8

35

Advies

Voor stagering en evaluatie tijdens behandeling wordt CT-scanning aanbevolen. Bij beoordeling van de scans dienen de HOVON-criteria gehanteerd te worden. De indicatorlaesies en de afmetingen daarvan (in 2 of 3 richtingen, weergegeven in milimeters) dienen vermeld te worden in het radiologische verslag.

40

DIAGNOSTIEK 17

7

Nucleair-geneeskundige beeldvorming

7.1 5

10

De radioactieve tracers gallium-67 (67Ga) en F18-fluorodeoxyglucose (18FDG) hebben een sterke affiniteit voor agressief NHL. De opname van 67Ga en 18FDG bij laaggradig NHL is te onvoorspelbaar voor routinematige toepassing50-57. Deze technieken worden met name ingezet ter aanvulling op de CT-scan, en wel om bij een restmassa onderscheid te maken tussen tumor en littekenweefsel en om ziekte aan te tonen bij lymfklieren < 1cm. 7.2

15

20

Inleiding

Initiële stagering

Inmiddels is duidelijk geworden dat 67Ga scintigrafie bij de initiële presentatie van patienten met een maligne lymfoom (M. Hodgkin (HD) of NHL) geen toegevoegde waarde ten opzichte van de conventionele stagering heeft53, 58-69. 18FDG PET toont echter meer laesies dan 67 Ga65, 68-72. Er zijn aanwijzingen dat 18FDG PET wel een toegevoegde waarde heeft ten opzichte van de conventionele stagering, zowel extranodaal als nodaal65, 68, 73-80. In een gemengde HD/NHL populatie werd met PET bij 10% van de patiënten beenmerglocalisatie gevonden bij een negatieve cristabiopsie. Foutpositiviteit komt echter voor, zodat een biopsie bij solitaire focale haarden nodig blijft76. PET kan de cristabiopsie niet vervangen76, 77. Beleidsverandering op basis van PET bij het maligne lymfoom is gerapporteerd bij 8-18%65, 68, 70, 77, 81 . Het betreft echter onderzoek bij heterogene groepen patiënten.

25 7.2.1

Conclusie

Niveau 3 Niveau 2

Ten opzichte van de standaard klinische methoden van NHL stagering heeft Ga scintigrafie geen meerwaarde53, 58-69. Ten opzichte van de standaard klinische methoden van NHL stagering is 18FDG PET op zijn minst complementair65, 68, 73-80. 67

30 7.2.2

35

De waarde van 18FDG PET bij initiele presentatie is nog onvoldoende duidelijk om routinematig in te voeren. Aanbevolen wordt de methode alleen toe te passen bij duidelijke discrepanties tussen klinische en radiologische bevindingen, uiteraard voor zover die klinisch relevant zijn. 7.3

40

45

50

Advies

Evaluatie tijdens behandeling

Er zijn thans vier studies (n=215) over de prognostische waarde van 67Ga, meestal halverwege chemotherapie: bij een follow-up van ca 3 jaar varieerde de sensitiviteit om relapse te voorspellen van 0.64-0.90, bij een specificiteit van 0.75-0.90 en recidiefprevalenties van 33-56%82-85. Het staat nog niet vast of de uitkomst met 18FDG PET (n=121) beter is86-88. In vergelijking met standaard methoden (CT, IPI) hadden 67Ga en 18FDG PET steeds de beste associatie met het resultaat van de therapie83, 84, 87, 89. Het is onduidelijk in hoeverre verschillen in patiënten (type, localisatie en stadium van NHL), timing van testen of op gebruik van verschillende beoordelingscriteria de (variatie van) uitkomsten beinvloeden. Mede daarom wordt in Nederland nu een prospectieve multicenter studie (PALET studie) uitgevoerd naar de prognostische waarde van 18FDG PET na 3 CHOP of

DIAGNOSTIEK 18

CHOP-achtige kuren. Gegevens over de voorspellende waarde van 67Ga en 18FDG PET rond intensieve chemotherapie en transplantatie zijn nog zeer beperkt90-92. 5

7.3.1

Conclusie

Niveau 3

7.3.2 10

Het is aannemelijk dat, in vergelijking met de CT scan, 67Ga SPECT en 18FDG PET betere en prognostisch relevante informatie vroeg tijdens eerstelijnsbehandeling van agressief NHL leveren83, 84, 87, 89.

Advies

Omdat de exacte betrouwbaarheid van 67Ga SPECT en 18FDG PET als bron van prognostische informatie nog onvoldoende bekend is, wordt aanbevolen om deze toepassing vooralsnog uitsluitend in het kader van prospectief onderzoek uit te voeren.

15 7.4

20

25

30

35

40

45

50

Evaluatie van behandeling

Bij de evaluatie van therapie staat de CT-scan centraal in de beeldvormende diagnostiek. De techniek heeft echter beperkingen: lymfklieren kleiner dan 1 cm worden niet als abnormaal beschouwd en niet elke gevonden afwijking hoeft maligne te zijn. Naarmate de behandeling van NHL effectiever werd, ontstonden zorgen over late toxiciteit bij onnodig doorbehandelen, maar ook over te laat inzetten van een potentieel curatieve alternatieve behandeling. Onderzoek naar andere beeldvormende methoden richtte zich aanvankelijk vooral op het typeren van (mediastinale) restmassa’s na behandeling. Later is dit uitgebreid naar vroegdetectie van persisterende tumoraktiviteit bij patiënten in radiologisch complete remissie, vooral toen bleek dat dergelijke patienten toch kunnen recidiveren en dat intensieve conventionele follow-up niet effectief was93. De laatste jaren is er ook aandacht voor evaluatie tijdens behandeling, omdat snelheid van respons gunstige prognostische waarde heeft94, 95. Overigens beperken alle studies zich tot dusver tot het meten van de diagnostische betrouwbaarheid. De vraag of toevoeging van deze testen de (kosten)effectiviteit van een diagnose-behandelcombinatie ook verbetert, is derhalve nog niet beantwoord. Onduidelijk is of een uitgangsscan de interpretatie van respons evaluatie met 67Ga en 18FDG scans verbetert. Uiteraard is dergelijk vervolgonderzoek zinloos als het lymfoom de tracer niet opneemt, maar dat is slechts bij een kleine minderheid het geval. Restmassa’s komen voor bij 40-60% van de behandelde patiënten, bevatten vaak geen vitaal tumorweefsel96, en zijn een uiting van vertraagde en/of incomplete volumerespons. De meeste studies over de waarde van 67Ga of 18FDG PET na afloop van (chemo- en/of radio-) therapie betreffen gemengde HD/NHL populaties. Door de hoge fysiologische opname in lever, milt en colon is 67Ga scintigrafie (als tomografie: SPECT62) vooral waardevol boven het diafragma. Voor 18FDG geldt alleen de beperking van achtergrondactiviteit in urinewegen en hersenen. De meeste studies hebben duidelijke methodologische beperkingen (definitie criteria voor test positiviteit, studie grootte, validiteit gouden standaard, blindering). Consistent wordt voor beiden een lage foutpositiviteit gerapporteerd (specificiteit >90%). De voorspellende waarde van een negatieve test toont meer variatie (LR 0.07-0.72 voor 67Ga, 0.07-0.57 voor 18FDG PET), zonder duidelijke verschillen bij patiënten met en zonder restmassa58, 89, 97-102. De grootste studie (n=93) meldde een 2-jaars ziektevrije overleving van 85% bij patiënten met een genormaliseerde PET scan, vs 4% bij degenen met persisterende 18 FDG opname103.

DIAGNOSTIEK 19

7.4.1

Conclusie

Niveau 3 Niveau 3 Niveau 4

5

7.4.2

Bij evaluatie van de respons op behandeling van agressief NHL heeft metabole beeldvorming een hogere accuratesse dan de CT-scan93. Een positieve 18FDG- of 67Ga-scan na afloop van behandeling is een sterke aanwijzing voor persisterend tumorweefsel58, 89, 97-103. Bij mediastinale restmassa’s lijkt de betrouwbaarheid van 67Ga en 18FDG PET vergelijkbaar; bij andere (extracerebrale) localisaties heeft 18FDG PET de voorkeur.

Advies

Indien er uitzicht is op klinisch relevante beleidswijziging (doorbehandelen versus een expectatief beleid) kan het resultaat van de behandeling geëvalueerd worden met 18FDG PET, of, in geval van mediastinale restmassa’s eventueel met 67Ga SPECT. 10

15

DIAGNOSTIEK 20

8

Aanvullende diagnostiek

Voor aanvullende diagnostiek bij specifieke lymfoomlocalisaties of –entiteiten wordt verwezen naar het overzicht in Bijlage 2. 5

DIAGNOSTIEK 21

9 9.1

Prognostische factoren Inleiding

5

10

15

20

25

De WHO-classificatie gaat uit van clinico-pathologische entiteiten voor het classificeren van de ziekte. Op grond van deze entiteiten kan een duidelijk beeld worden verkregen van de klinische presentatie en het biologisch gedrag van het NHL en voor een bepaalde behandeling worden gekozen. Toch is er met betrekking tot therapierespons en recidiefkans grote variabiliteit binnen entiteiten. Er is daarom een grote behoefte om per individuele patient kenmerken te kunnen vaststellen, waaraan men kan afmeten of de prognose goed of slecht zal zijn het ziektebeeld in aanmerking genomen. Deze prognostische factoren kunnen als volgt worden ingedeeld: • klinische factoren, zoals geslacht, leeftijd, stadium, localisatie, WHO performance status, bulky mass. • biochemische factoren, zoals LD, b2-microglobuline, albumine. • immunofenotype, zoals CD38 bij CLL, detectie van overexpressie tengevolge van een cytogenetische afwijking zoals ALK expressie bij het anaplastisch T cel lymfoom. • cytogenetische afwijkingen. • moleculair biologische factoren, zoals IgV mutatie status bij CLL, genexpressie profielen. Combinatie van een aantal klinische factoren en laboratoriumwaarden heeft geleid tot verschillende classificaties die zijn gebaseerd op verschillen in de prognose: de Rai104 en Binet105 classificaties voor CLL; op grond van klinische eigenschappen zijn ook risicigroepen gedefinieerd voor het grootcellig B-cel lymfoom, de International Prognostic Index (IPI)10, en de folliculaire lymfomen106. 9.2

30

Prognostische Index voor agressieve lymfomen

De IPI score (Tabel 1) definieert risicogroepen volgens International Prognostic Index10. Deze index is alleen gevalideerd voor agressief NHL (waarvan ongeveer 80% bestond uit patiënten met een diffuus grootcellig B-cel lymfoom).

35 Tabel 1. Prognostische factoren volgens de International Prognostic Index voor agressieve lymfomen. Variabele Leeftijd Ann Arbor Stadium Aantal extranodale localisaties WHO Performance status Serum LD

40

Prognostisch gunstig <60 jaar I-II <1 0-1 <1x bovengrens normaalwaarde

Prognostisch ongunstig >60 jaar III-IV >1 2-4 >1x bovengrens normaalwaarde

Beenmerglocalisatie wordt meegerekend als een extranodale localisatie en doet mee met de variabele ‘stadium’. Alle ongunstige factoren leveren 1 punt op. De indeling van de risicogroepen wordt daarmee als in Tabel 2.

45

DIAGNOSTIEK 22

Tabel 2. Risicogroepen volgens de IPI voor agressieve lymfomen. Risicogroep Laag risico Laag-intermediair risico Hoog-intermediar risico Hoog risico

5

10

Voor jongere patiënten (<60 jaar) werd de ‘Age Adjusted IPI’ gevalideerd. De scoring wordt hierbij alleen gebaseerd op de drie variabelen “stadium”, “performance status” en “serum LD” en de indeling wordt daarmee als in Tabel 3. Tabel 3. Risicogroepen volgens de Age Adjusted IPI voor agressieve lymfomen. Risicogroep Laag risico Laag-intermediair risico Hoog-intermediar risico Hoog risico

15

Aantal risicofactoren 0-1 2 3 4-5

Aantal risicofactoren 0 1 2 3

Hoewel de Age Adjusted IPI oorspronkelijk alleen voor jongere patiënten gevalideerd is10, wordt deze in de literatuur en door veel onderzoeksgroepen meer en meer gebruikt om te stratificeren bij oudere patiënten. Derhalve wordt aanbevolen om deze ook voor oudere patiënten te bepalen. Een prognostisch model voor folliculaire lymfomen is thans nog in ontwikkeling107.

20 9.3 25

30

Gebruik van prognostische classificaties

Aanbevolen wordt dat prognosebepaling volgens bovengenoemde classificaties een integraal onderdeel vormt van de diagnostiek bij de desbetreffende ziekten. Voor de prognoseclassificatie van folliculaire lymfomen heeft de commissie nog geen advies, omdat met deze classificatie nog weinig ervaring bestaat. Voor een aantal individuele prognostische factoren zij verwezen naar de beschrijving van de afzonderlijke ziektebeelden (zie “Aanvullende diagnostiek bij specifieke lymfoomlocalisaties of -entiteiten” in Bijlage 2). 9.4

Conclusie

Niveau 2 Niveau 4

Bij agressief NHL (waarvan ongeveer 80% diffuus grootcellig B-cel lymfoom) heeft de IPI bewezen prognostische waarde10. Voor folliculaire lymfomen is een prognostisch model nog in ontwikkeling.

35 9.5 40

Overige overwegingen

Op het gebied van de prognostische factoren is momenteel veel in ontwikkeling. Om deze reden adviseert de commissie in een aantal gevallen prognostische factoren alleen binnen studieverband te bepalen.

DIAGNOSTIEK 23

5

Nieuwe ontwikkelingen op dit terrein vinden vooral plaats op moleculair-biologisch gebied, vooral om meer ziekte-entiteiten te kunnen onderscheiden. Deze kunnen echter geen rol spelen als prognostische factoren, omdat de subgroepen die worden onderscheiden steeds kleiner worden. Vooralsnog is het advies voor de dagelijkse praktijk daarom om klinische prognostische factoren te hanteren. 9.6

10

Advies

Aanbevolen wordt om bij diffuus grootcellig B-cel lymfoom de prognostische factoren volgens de IPI te bepalen. Voor andere lymfomen worden prognostische factoren alleen in studieverband bepaald.

15

DIAGNOSTIEK 24

10 Kosten-effectiviteit 10.1 Diagnostiek algemeen 5 Het uitvoeren van diagnostiek volgens een (trial)protocol leidt tot een betere toepassing van de minimaal vereiste diagnostiek voor stagering van NHL ten opzichte van extraprotocollaire situaties108, 109. 10 10.2 Histologie

15

Een excisiebiopsie is de diagnostische modaliteit van eerste keuze om een zekere diagnose te stellen110. Fine needle aspiration cytology wordt niet gebruikt om de definitieve classificerende diagnose te stellen, maar alleen als initieel diagnostisch middel (om de initiële verdenking te ondersteunen)111, 112. 10.3 Beeldvormende diagnostiek

20

25

30

Over de kosten-effectiviteit van PET-scanning voor NHL is op dit moment nog geen uitsluitsel te geven. Geconcludeerd is vooralsnog dat FDG-PET mogelijk een kosteneffectieve optie is voor stagering en restagering van NHL113, 114, maar er zijn gedetailleerde kosten-effectiviteitsstudies nodig om definitieve conclusies over de economische implicaties van PET-scanning te kunnen trekken115. Bij therapie-evaluatie van patiënten met mediastinaal NHL kan Ga67-scanning een belangrijke rol spelen bij het definiëren van complete remissie gezien de betere mogelijkheid om tumorresidu te onderscheiden van fibrose. Ga67 en CT tezamen hebben een sensitiviteit die identiek is aan die van MRI. Gezien de lagere kosten van Ga67-scanning + CT-scanning ten opzichte van MRI-scanning heeft de combinatie van Ga67 + CT zowel bij stagering als restagering van patiënten met mediastinale lymfomen de voorkeur ten opzichte van MRI116. 10.4 Follow-up

35 Een follow-up schema voor NHL-patiënten dat alleen bestaat uit anamnese, lichamelijk onderzoek waarin laboratoriumdiagnostiek en beeldvormende diagnostiek slechts op klinische indicatie worden uitgevoerd, is net zo betrouwbaar maar veel kosten-effectiever dan een standaard intensieve screening46, 47, 117. 40 10.5 Conclusie Niveau 3

Protocollering lijkt te leiden tot een betere toepassing van de vereiste diagnostiek voor NHL108, 109. De bevinding dat punctiecytologie een plaats kan hebben in de initiële diagnostiek, maar dat dit niet voldoende is voor een goede classificatie111, 112 komt overeen met de conclusie die reeds onder de paragraaf “Punctiecytologie, histologie en immunochemie” werd getrokken en is in die zin ondersteunend aan die conclusie. Met betrekking tot beeldvormende diagnostiek kan worden opgemerkt dat over de kosten-effectiviteit van PET-scanning vooralsnog geen uitsluitsel is te geven. Vanuit kosten-effectiviteitsoverwegingen lijkt terughoudendheid ten aanzien van standaarddiagnostiek in de follow-up op zijn plaats46, 47, 117. Anamnese, lichamelijk onderzoek en een standaard X-thorax worden aanbevolen in de DIAGNOSTIEK 25

literatuur, terwijl additionele diagnostiek alleen op klinische indicatie verricht zou moeten worden.

DIAGNOSTIEK 26

Bijlage 1a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Samenvatting: Standaard onderzoek bij elke patiënt met verdenking NHL N.B.: Bij de vroege stadia van mycosis fungoïdes en lymfomatoïde papulose is routine hematologisch, klinisch chemisch en radiologisch onderzoek niet noodzakelijk. Anamnese • hoofdklacht • B symptomen (onbegrepen koorts, gewichtsverlies > 10% in 6 maanden, nachtzweten) • tractus anamnese • historie • huidige medicatie • risicofactoren HIV Lichamelijk onderzoek • betreffende hoofdklacht • inspectie van de orofarynx • palpatie lymfklierstations, vergrote lymfklieren aangeven in cm x cm en localisatie • palpatie lever, milt. Vergroting aangeven in cm onder ribbenboog, medioclaviculairlijn • huid inspectie, palpatie • gewicht, lengte, oriënterend onderzoek hart, longen, buik, extremiteiten • WHO performance status Histologisch onderzoek In principe gaat het om lymfklieren, milt of localisaties in andere organen zoals maag of huid. Een algemeen protocol is niet te geven omdat rekening moet worden gehouden met de locale setting. De volgende aandachtspunten zijn van belang: • Selectie klier of weefsel: zo mogelijk de grootste en meest representatieve klier of tumor. Bij voorkeur geen liesklier vanwege de fysiologische sclerose op deze localisatie. • Techniek: excisiebiopsie of ruime incisie biopsie. Cave kweek indien verdenking op reactieve aandoening. • Bewerking: het weefsel of orgaan moet zo snel mogelijk worden gelamelleerd en gefixeerd in formaline 4% zodat het materiaal niet autolyseert en een optimale morfologie wordt verkregen. Voordat het weefsel wordt gefixeerd moet een representatief tumorblokje of plakje worden ingevroren voor eventueel immuunfluorescentie of DNA onderzoek. Additioneel kunnen ook enkele deppreparaten worden vervaardigd. • Indicaties markeronderzoek, zie tabel Bijlage 3. Beenmergonderzoek • enkelzijdig cristabiopt t.m. 2 cm voor histologisch onderzoek • fixatie en bewerking afh. van locale gebruiken • aspiraat voor cytologisch onderzoek

50 Laboratoriumonderzoek • gericht op hoofdklacht • Hb/Ht • Leucocyten en leucocytendifferentiatie DIAGNOSTIEK 27

5

10

• • • • • • • • • •

Trombocyten AF LD ALAT Bilirubine (totaal en direct) Kreatinine Calcium Albumine Urinezuur Glucose

Immunofenotypering • zie Bijlage 4 en www.sihon.nl 15 Moleculair en cytogenetisch onderzoek • op indicatie 20

25

30

Radiologische diagnostiek • X-thorax in 2 richtingen • CT-thorax • CT-abdomen • CT-hals bij verdenking op halslocalisatie Nucleair-geneeskundige beeldvorming • voor initiële stagering en evaluatie tijdens behandeling uitsluitend in het kader van onderzoek • voor evaluatie van behandeling: 18FDG PET (of, in geval van mediastinale restmassa’s 67Ga SPECT) indien uitzicht op een klinisch relevante beleidswijziging (doorbehandelen versus expectatief beleid)

35 Aanvullende diagnostiek Voor aanvullende diagnostiek bij specifieke lymfoomlocalisaties of –entiteiten wordt verwezen naar het overzicht in Bijlage 2. 40

DIAGNOSTIEK 28

Bijlage 1b. Stadiumindeling Voor de stadiumindeling wordt de Ann Arbor classificatie118 met Cotswolds aanbeveling119 gehanteerd. 5 Stadium I I I-E II II II-E III

III III-S III-E III-ES

IV Achtervoegsel -A -B -X

• • 10 • • 15

• •

Betrokkenheid van 1 lymfeklierstation / -regio óf 1 extranodale localisatie Betrokkenheid van 2 of meer lymfeklierstations aan één zijde van het diafragma óf 1 extranodale localisatie én 1 of meer lymfeklierstations aan dezelfde kant van het diafragma Betrokkenheid van lymfeklierstations aan beide zijden van het diafragma, evt. met: betrokkenheid van de milt óf betrokkenheid van 1 extranodale localisatie óf beide Diffuse of gedissemineerde infiltratie van 1 of meer extralymfatische organen of weefsels, met of zonder lymfadenopathie Geen B-symptomen B-symptomen aanwezig (koorts en/of nachtzweten en/of > 10% onverklaard gewichtsverlies gedurende de afgelopen 6 maanden) Bulky disease (klier of massa > 10 cm, exclusief lever en milt, óf mediastinale massa > 0.35x thoraxdiameter op niveau T5-T6)

Tot de nodale localisaties behoren de lymfeklieren, milt, thymus, ring van Waldeyer. Cervicaal en supraclaviculair aan één zijde geldt als één localisatie. Idem axillair en infraclaviculair aan één zijde. Mediastinum + hili gelden als één localisatie. Doorgroei in longweefsel vanuit een hilair- of mediastinaal klierpakket geldt als nodale localisatie en niet als stadium IV (per continuitatum, bijv. long of wervel). Bulky disease wordt met subscript "X" aangegeven. Extranodale ziekte wordt met subscript "E" aangegeven.

DIAGNOSTIEK 29

Bijlage 1c. Prognostische factoren Voor patiënten met een agressief NHL (waarvan 80% diffuus grootcellig B-cel lymfoom) geldt het prognostische model volgens de IPI (Tabel 1). 5 Tabel 1. Prognostische factoren volgens de International Prognostic Index voor agressieve lymfomen. Variabele Leeftijd Ann Arbor Stadium Aantal extranodale localisaties WHO Performance status Serum LD

Prognostisch gunstig <60 jaar I-II <1 0-1 <1x bovengrens normaalwaarde

Prognostisch ongunstig >60 jaar III-IV >1 2-4 >1x bovengrens normaalwaarde

10 N.B.: Beenmerg wordt meegerekend als een extranodale localisatie.

15

Alle ongunstige factoren leveren 1 punt op. De indeling van de risicogroepen wordt daarmee als in Tabel 2. Tabel 2. Risicogroepen volgens de IPI voor agressieve lymfomen. Risicogroep Laag risico Laag-intermediair risico Hoog-intermediar risico Hoog risico

Aantal risicofactoren 0-1 2 3 4-5

20 Voor jongere patiënten (<60 jaar) werd de ‘Age Adjusted IPI’ gevalideerd. De scoring wordt hierbij alleen gebaseerd op de drie variabelen “stadium”, “performance status” en “serum LD” en de indeling wordt daarmee als in Tabel 3. 25 Tabel 3. Risicogroepen volgens de Age Adjusted IPI voor agressieve lymfomen. Risicogroep Laag risico Laag-intermediair risico Hoog-intermediar risico Hoog risico

Aantal risicofactoren 0 1 2 3

30 Hoewel de Age Adjusted IPI oorspronkelijk alleen voor jongere patiënten gevalideerd is, wordt deze in de literatuur en door veel onderzoeksgroepen meer en meer gebruikt om te stratificeren bij oudere patiënten. Derhalve wordt aanbevolen om deze ook voor oudere patiënten te bepalen. 35

40 DIAGNOSTIEK 30

Bijlage 2. Aanvullende diagnostiek bij specifieke lymfoomentiteiten: B-cel NHL Precursor B cel maligniteiten 5

1. B lymfoblastair lymfoom/leukemie • Hiervoor wordt verwezen naar locale consensus betreffende acute lymfatische leukemie. Perifere B cel maligniteiten

10

2. • • • •

15 •

B CLL / lymfocytair lymfoom M-proteïnescreening + immunoglobulinen kwantitatief Immunofenotypering bloed (en/of beenmerg) Cytogenetica (FISH) in het kader van studies. Moleculaire biologie (mutatiestatus van het variabele gedeelte van de immunoglobuline genen): alleen in het kader van studies. Bij anemie: directe antiglobuline test en haptoglobine. Cave: indien anemie door haemolyse, dan is dit geen criterium voor classificatie volgens Rai of Binet.

3. • • •

B prolymfocyten leukemie Immunofenotypering bloed (en/of beenmerg) Cytogenetica (FISH) in het kader van studies. Moleculaire biologie (mutatiestatus van het variabele gedeelte van de immunoglobuline genen): alleen in het kader van studies.

25

4. • • •

Lymfoplasmocytair lymfoom Anamnese: viscositeitsklachten M-proteïnescreening + immunoglobulinen kwantitatief Immunofenotypering bloed en beenmerg

30

5. Splenaal marginale zone B cel lymfoom • Immunofenotypering bloed (en/of beenmerg)

20

6. Hairy cell leukemie • Immunofenotypering bloed 35 7. Plasmacel myeloom / plasmacytoom • valt niet onder deze richtlijn 40

45

50

8. Extranodaal marginaal zone B cel lymfoom MALT type • Anamnese gericht op: tractus digestivus, longen, ogen, speekselklieren, mammae • Lichamelijk onderzoek gericht op: tractus digestivus, longen, coniunctivae, speekselklieren, mammae • Consult KNO • Bij maaglocalisaties: kweek en serologie Helicobacter pylori • Cytogenetica alleen op indicatie • Echo-/endoscopie bij maaglocalisatie • Mapping biopten • t (11;18) 9. Nodaal marginaal zone lymfoom • Geen extra onderzoeken

DIAGNOSTIEK 31

10. Folliculair lymfoom (grade I, II, III) • BCL2-IgH PCR (multiple primers), Southern blot, of bij aanwezigheid ingevroren cellen of bij leukemisch lymfoom bloed: metafase cytogenetica 5

10

15

20

25

30

35

11. Mantelcel lymfoom • Op indicatie en ontbreken Cycline D1 expressie: FISH t(11;14). Evt indien gevroren cellen of leukemisch bloed: metafase cytogenetica • Immunofenotypering bloed of beenmerg (indien lymfocytose) 12. Diffuus grootcellig B cel lymfoom • HIV serologie (op indicatie) • Bij de localisaties testis, CZS/oogbol, bovenkaak en sinus: • consult neurologie • liquor onderzoek • consult KNO, oogarts (op indicatie) • Bij extranodale vormen kan additionele beeldvormende diagnostiek worden aangevraagd: MRI pharynx (ring van Waldeyer), CT-neusbijholten (neusbijholten), MRI-orbita (orbita), MRI-hersenen/spinaal kanaal (cerebrum, spinale as; tenzij contraindicatie MRI), Skeletscintigrafie evt. met MRI/CT betrokken gebied (primair ossaal). • Bij mediastinale localisaties: • geen extra onderzoek 13. Burkitt’s lymfoom • Immunofenotypering bloed en beenmerg • HIV serologie • Liquor onderzoek • Op indicatie FISH, of t(8;14), t(2;8), t(8;22) metafase analyse 14. Immunodeficiëntiegerelateerde lymfomen • EBV onderzoek • Altijd EBER ISH. Op indicatie: clonaliteitsonderzoek EBV (Southern blot of PCR). Evt. IgH PCR of Southern blot • HIV-serologie tenzij PTLD / primaire ID 15. Primair cutane B-cel lymfomen Primair cutane marginale zone B-cel lymfoom • M-proteïnescreening • Borrelia serologie

40 Primair cutaan follikelcentrumcel lymfoom • Borrelia serologie 45

Primair cutaan grootcellig B-cel lymfoom van het been • Geen aanvullende diagnostiek

50

DIAGNOSTIEK 32

Bijlage 2. Aanvullende diagnostiek bij specifieke lymfoomentiteiten: T-cel NHL Precursor T cel maligniteiten 5

1. T lymfoblastair lymfoom / leukemie • Hiervoor wordt verwezen naar locale consensus betreffende acute lymfatische leukemie. Perifere T cel en NK cel maligniteiten

10

15

20

2. T prolymfocyten leukemie • Immunofenotypering bloed (of beenmerg) • Cytogenetisch onderzoek aanbevolen vanwege zeldzaamheid 3. • • • •

T cel granulaire lymfocyten leukemie Anamnese: infecties Absoluut aantal reticulocyten in bloed Immunofenotypering bloed (of beenmerg) Bij twijfel: clonaliteitsonderzoek TCR (PCR, bij negativiteit evt Southern blot)

4. • • •

Agressieve NK cel leukemie Immunofenotypering bloed en beenmerg EBV-serologie Altijd EBER ISH. EBV clonaliteitsbepaling (Southern blot). Cytogenetisch onderzoek aanbevolen vanwege zeldzaamheid

5. • • •

Adult T cel lymfoom / leukemie HTLV1 serologie Immunofenotypering bloed (of beenmerg) Bij twijfel: clonaliteitsonderzoek TCR (PCR, bij negatief resultaat evt Southern blot) of HTLV1 (Southern blot)

6. • • •

Extranodaal NK / T cel lymfoom nasaal type Consult KNO EBV-serologie Altijd EBER ISH. Bij twijfel clonaliteits onderzoek EBV (Southern blot, evt. TCR (PCR)

7. • • • •

Enteropathie –type intestinaal T cel lymfoom Anamnese: voedingsallergie, klachten tractus digestivus Consult gastro-enteroloog Coeliakie-serologie (antistoffen tegen endomysium, reticuline, gliadine) Bij twijfel clonaliteitsonderzoek TCR (PCR, evt Southern blot). Bij DD nasaal type T cel lymfoom altijd EBER ISH

25

30

35

40

45

8. Hepatosplenaal gamma-delta T cel lymfoom • Immunofenotypering beenmergbiopt • Bij twijfel: clonaliteitsonderzoek TCR (PCR, evt Southern blot) tumor / bloed en beenmerg 9. Subcutaan panniculitis type T cel lymfoom • Geen aanvullende diagnostiek

50 10. Mycosis fungoïdes / Sezary syndroom • MF: clonaliteitsonderzoek op huid of lymfeklierweefsel kan overwogen worden, maar de meerwaarde is discutabel. N.B.: Bij de vroege stadia van mycosis fungoïdes en

DIAGNOSTIEK 33

• 5

lymfomatoïde papulose is routine hematologisch, klinisch chemisch en radiologisch onderzoek niet noodzakelijk. SzS: immunofenotypering en clonaliteitsanalyse perifeer bloed.

11. Primair cutaan anaplastisch grootcellig lymfoom • Geen aanvullende diagnostiek

10

12. Perifeer T cel lymfoom niet nader gespecificeerd • Immunofenotypering bloed en / of beenmerg • EBV onderzoek • Bij twijfel: clonaliteitsonderzoek TCR (PCR, evt Southern blot). Bij DD nasaal type T cel lymfoom altijd EBER ISH

15

13. Angio-immunoblastair T cel lymfoom • Directe antiglobuline test, hemolyse onderzoek • M-proteïnescreening + immunoglobulinen kwantitatief

20

14. Primair systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom • Bij twijfel en niet aangetoonde ALK-eiwit expressie: t(2;5) (RT-PCR van NPM-ALK, FISH met ALK splitsignaal probe set of metafase analyse voor varianten)

DIAGNOSTIEK 34

Bijlage 3a. Responscriteria volgens HOVON Gebaseerd op internationale criteria volgens Cheson et al7. Teneinde de intentie van de oorspronkelijke tekst zo correct mogelijk over te brengen en geen interpretatieverschillen te verkrijgen, heeft de HOVON besloten de Engelse tekst te handhaven (zonder vertaling). Complete response (CR) requires the following: 1 2 3

4

5 6

Complete disappearance of all detectable clinical and radiographic evidence of disease and disappearance of all disease-related symptoms if present before therapy. Normal LD (i.e. <= ULN). An elevated LD detracts from a CR unless it is attributable to causes not related to NHL, f.e. hemolysis. • All nodes and nodal masses must have reduced in size to ≤ 1.0 cm in greatest transverse diameter, or • If some nodes have regressed to a size between 1.0 and 1.5 cm in greatest transverse diameter from a size over 1.5 cm, while none have a size over 1.5 cm, the SPD of the indicator lesions must have regressed by more than 75%. The spleen, if considered to be enlarged before therapy on the basis of a CT scan, must have regressed in size and must not be palpable and/or no longer considered enlarged on physical examination. However, no normal size can be specified, because of the difficulties in accurately evaluating splenic size. Similarly, other organs considered to be enlarged before therapy due to involvement by lymphoma, such as liver and kidneys, must have decreased in size. Any nodules in liver or spleen must have disappeared. If the bone marrow was involved by lymphoma before treatment, the infiltrate must be cleared on repeat bone marrow aspirate and biopsy of the same site.

CR/unconfirmed (CRu) includes those patients who fulfill criteria 1, 2, 4 and 5 above, but with one or more of the following features/exceptions: 1

2

A residual lymph node mass greater than 1.5 cm in greatest transverse diameter that has regressed by more than 75% in the PPD size. Individual nodes that were previously confluent must have regressed by more than 75% in their SPD size compared with the size of the original mass. The SPD size of the indicator lesions must have regressed with more than 75%. Indeterminate bone marrow (increased number or size of aggregates without cytologic or architectural atypia).

In case of apparent CRu it is recommended to perform, if possible, a cytological punction or biopsy of a residual lymph node mass to determine the cytopathological status. It is also recommended in case of CRu to repeat CT or US of the residual lesion after 2-4 months.

DIAGNOSTIEK 35

Partial response (PR) requires the following: 1 2 3 4 5

> 50% decrease in SPD of the indicator lesions. > 50% decrease in SPD of splenic and hepatic nodules if present and bi-dimensionally measurable at start of treatment. No increase in the size of any single node, nodule, liver, or spleen by more than 25%. No new sites of disease. All patients who meet the criteria for CR or CRu except for: • an LD >ULN that is not attributable to other causes than NHL, or • with remaining but decreased nodules in liver or spleen, or • with remaining assessable disease are classified as PR.

Stable disease (SD) 1

is defined as less than a PR (see above) but is not progressive disease (see below)

Progressive disease (PD) requires the following: 1 2

> 50% increase in the PPD-size of any at baseline identified abnormal node, nodal mass or nodule. Appearance of any new lesion during or at the end of therapy.

DIAGNOSTIEK 36

Bijlage 3b. Eindpunten gedurende follow-up (HOVON) Progression of disease is defined for all patients, irrespective of response on treatment. The following criteria apply: • ≥ 50% increase from nadir in the PPD-size of any previously identified abnormal node; • Appearance of any new lesion. Relapse requires the following: • Previous achievement of CR or CRu; • Progression of disease as defined above. N.B.: • Relapse is the same as progression of disease after CR or CRu. • An abnormal or increasing abnormal LD, not attributable to other causes than NHL, is not sufficient evidence for the determination of progression. Imaging studies must be performed in such a case. • Note the difference between PD as response category and Progression of disease as event during or after treatment. All patients whose best response on treatment is PD, per definition also have reached the endpoint Progression of disease. But also other patients with a better response may eventually show progression of disease. End Point Overall survival Event-free survival

Response Category All patients All patients

Progression-free survival Disease-free survival

All patients CR, CRu

Response duration

CR, CRu, PR

Time to next treatment

All patients

Cause-specific death

All patients

Definition Death from any cause Disease progression , relapse or death from any cause Disease progression or death from NHL Time to relapse Time to relapse or progression Time when new treatment is needed Death related to NHL

Point of Measurement Entry onto trial Entry onto trial Entry onto trial First documentation of response First documentation of response Entry onto trial Entry onto trial

DIAGNOSTIEK 37

Bijlage 4 / Tabel 1. Indicatie Immunofenotypering perifeer bloed (PB) en Beenmergaspiraat (BM): B-cel lymfomen B-cel lymfomen

leukemisch

Precursor B-cel maligniteiten 1. B lymfoblastair lymfoom/leukemie zie richtlijnen acute lymfatische leukemie Perifere B-cel maligniteiten 2. B CLL / lymfocytair lymfoom > 98% 3. B prolymfocyten leukemie 100% 4. Lymfoplasmocytair lymfoom > 98% en/of 5. Splenaal marginale zone B cel lymfoom 100% 6. Hairy cell leukemie 100% 7. Plasmacel myeloom / plasmacytoom 8. Extranodaal marginaal zone B-cel lymfoom MALT type < 5% 9. Nodaal marginaal zone lymfoom zeldzaam 10. Folliculair lymfoom (graad 1, 2, 3) > 50% 11. Mantelcel lymfoom vaak 12. Diffuus grootcellig B cel lymfoom zeer zeldzaam 13. Burkitt’s lymfoom / leukemie 25-35% 14. EBV-, transplantatie- of HIV-gerelateerd lymfoom n.b. # : met immunofenotypering is een snelle diagnose en classificatie mogelijk. n.b.: niet bekend.

localisatie beenmerg

Classificatie Diagnose PB en BM

Follow-up PB en BM

> 98% 100% > 98% > 98% 100% 100% zeldzaam zeldzaam meestal > 70% zeer zeldzaam 25-35% n.b.

++# ++# ++# ++# ++# +, alleen BM onderzoeksvraag# onderzoeksvraag# onderzoeksvraag ++# onderzoeksvraag

+ + + + + +, alleen BM onderzoeksvraag onderzoeksvraag -

DIAGNOSTIEK 38

Bijlage 4 / Tabel 1. Indicatie Immunofenotypering perifeer bloed (PB) en Beenmergaspiraat (BM): T-cel en NK-cel lymfomen T-cel en NK-cel lymfomen Precursor T-cel maligniteiten 1. T-lymfoblastair lymfoom / leukemie (zie richtlijnen acute lymfatische leukemie) Perifere T-cel en NK-cel maligniteiten 2. T-prolymfocyten leukemie 3. T-cel granulocytaire lymfocyten leukemie 4. Agressieve NK-cel leukemie 5. Adult T-cel lymfoom / leukemie 6. Extranodaal NK- / T-cel lymfoom nasaal type 7. Enteropathie-type intestinaal T-cel lymfoom 8. Hepatosplenaal gamma-delta T-cel lymfoom 9. Subcutaan panniculitis type T-cel lymfoom

leukemisch

localisatie beenmerg

> 98% > 98% > 98% vaak zeldzaam zeldzaam zeldzaam zeldzaam

toename kleine toename toename n.b. n.b. n.b. n.b. n.b.

Classificatie Diagnose PB en BM

Follow-up PB en BM

++* +* ++* +* ++* +* ++* +* onderzoeksvraag zie cutane lymfomen 10. Mucosis fungoides / Sézary-syndroom (SzS) alleen SzS n.b. zie cutane + (SzS) lymfomen 11. Primair cutaan anaplastisch grootcellig lymfoom zeldzaam n.b. zie cutane lymfomen 12. Perifeer T-cel lymfoom niet nader gespecificeerd zeldzaam n.b. ++ + 13. Angio-immunoblastair T-cel lymfoom zeldzaam n.b. 14. Primair systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom n.b. n.b. *: PB/BM follow-up en BM-stagering wordt in ongeveer 70% van de TCRαβ+ T-cel-leukemieën sterk verbeterd door gebruik van Vβ-antistoffen Opmerkingen: • Indien in de loop van het onderzoek wordt besloten om andere lichaamsvochten (bjivoorbeeld ascites, pleuraexcudaat etc.) te onderzoeken, dan dient ook flowcytometrische immunofenotypering gedaan te worden. • Indien van te voren bekend is dat in de follow up flowcytometrische immunofenotypering wordt gebruik, moet bij de diagnose ook immunofenotypering plaatsvinden. • Panelsamenstelling: Gekozen is voor de voorstellen die gedaan zijn door de SIHON voor drie kleurenpanels.

DIAGNOSTIEK 39

Bijlage 4 / Tabel 2. Panels voor drievoudige kleuringen voor de flowcytometrische immunodiagnostiek in bloed en beenmerg Fase 1. Screening en definitie van cellijn en rijpheid 1 2 3 4 5 6 7

CD34 CD36 CD5 CD4 CD3 SmIgκ CD10

CD117 CD13.33 CD7 CD8 CD16.56 SmIgλ CD20

CD45 CD14 CD3 CD3 CD38 CD19 CD19

CD2 CD2 CD8 CD57 CD1 TCRαβ CyCD3 CyTdT

CD7 CD25 HLA-DR CD16 CD5 TCRγδ CD56 CD5

CD3 HLA-DR CD3 CD3 CD7 CD3 CD3 CD19

T-cellijn 8 9 10 11 12 13 14 15

(pan-T-cellen) (reactief/ATLL) (reactief/LGL) (T/NK-LGL) (thymus/T-ALL) (TCR-complex) (T-LGL/NK-cellen) (onrijpe T/B-cellen)

B-cellijn 8 CD5 CD23 CD19 (B-CLL/MCL) 9 CD103 CD11c CD19 (HCL) 10 FMC7 CD10 CD20 (FCL/pre-foll.) 11 SmIgD SmIgM CD19 (IgH expr.) 12 SmIgA SmIgG CD19 (IgH expr.) 13 CD103 CD25 CD19 (HCL) 14 CD24 CD22 CD19 (rijpe B-cellen) Indien CD10-B-cel lymfoom: een cytocentrifugepreparaat maken om een immunocytoom uit te sluiten.

DIAGNOSTIEK 40

Bijlage 4 / Tabel 3. Immunofenotype van rijpe B-cel maligniteiten volgens SIHON (www.sihon.nl) Chronische B-cel leukemieën

(leukemische) B-NHL

Markers

B-CLL

B-PLL

HCL

HCLv

MCL

FCL

Burkitt

MALT

SLVL

SmIg CyIg IgHisotype

++w ± m ,m d ,d (g a )

++s ± m ,m d ,(g ,a )

++ m ,m d ,g ,a

++ g

++s m ,m d

++s m ,m d ,g

++ m ,m d

++ +p m ,g ,a

++ +p m ,m d ,g

Immunocytoom ++ ++ps m ,(m d )

CD19 CD20 CD22 CD23 CD24

++ ++w +w ++ ++

++ ++ ++s ++

++ ++s ++s ±p

++ ++ ++ ± -

++w ++s + ++

++ ++ ++ ± ++

++ ++ ++ ++

++ ++ ++ ++

++ ++ ++s ± ++

++ ++ ++ ++

Multipel myeloom PCL ++s g ,a , (d ,e) -

CD5/CD6 ++ ± ++ ± ± ± CD10 ± ± +w ++s ± CD11c + ++ + + + ± w CD25 + ++ ± ± ± CD103 ++ + ± CD138 + ++ FMC7 ± ++s ++ ++ + ++ ? ++ ++ ++ Symbolen: - , <10% van de maligniteiten is positief; ± , 10-25% van de maligniteiten is positief; +, 25-75% van de maligniteiten is positief; ++, >75% van de maligniteiten is positief; w, zwakke expressie; s, sterke expressie; p, expressie op een deel van de leukemiecellen. Afkortingen: B-CLL: B-cel chronische lymfatische leukemie; B-PLL: B-cel prolymfocytenleukemie; HCL: "hairy cell" leukemie; HCLv: "hairy cell variant" leukemie; MCL: mantelcellymfoom; FCL: folliculair lymfoom; Burkitt: Burkitt’s leukemie-lymfoom (inclusief "B-ALL"); MALT: "mucosa associated lymphoid tissue" lymfoom; SLVL: "splenic lymphoma with villous lymphocytes"; PCL: plasmacelleukemie.

DIAGNOSTIEK 41

Bijlage 4 / Tabel 3. Immunofenotype van chronische T-cel leukemieën volgens SIHON (www.sihon.nl) T-PLL

ATLL

CTLL

LGL leukemieën T-LGL (CD3+) NK-LGL (CD3-) ++ ++ ++ ++ ± ± ++ ± ++ ++ ++ ++ ± /+ ++ ± ++ ++ + ± NR + +

TdT CD1 CD2 ++ ++ ++ CD3 ++ ++ ++ TCRa b ++ ++ ++ TCRg d CD4+/CD8+ ++ ++ CD4+/CD8+ ± CD4- /CD8+ ± CD4- /CD8CD5 ++ ++ ++ CD7 ++s ± ± CD16 CD56 CD57 CD25 ±w ++s ± HLA-DR ± ± Symbolen: -, <10% van de leukemieën is positief; ±, 10-25% van de leukemieën is positief; +, 25-75% van de leukemieën is positief; ++, >75% van de leukemieën is positief; w, zwakke expressie; s, sterke expressie; NR, niet gerapporteerd. Afkortingen: T-PLL: T-cel prolymfocytaire leukemie; ATLL: "adult T-cell leukemia lymphoma; CTLL: "cutaneous T-cell leukemia-lymphoma; LGL: "large granular lymphocyte" leukemie.

DIAGNOSTIEK 42

Referenties 1.

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.

Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999; 17:3835-49. Jaffe ES. Pathology & genetics: tumours of hematopoietic and lymphoid tissues. World Health Organization classification of tumours. Lyon: IARC Press, 2001. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89:3909-18. NCCN preliminary non-Hodgkin's lymphoma practice guidelines. Oncology (Huntingt) 1997; 11:281-46. Zelenetz AD, Hoppe RT. NCCN: Non-Hodgkin's lymphoma. Cancer Control 2001; 8:102-13. HOVON. HOVON Staging and Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphomas, 2000. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 1999; 17:1244. International Follicular Lymphoma Prognostic Factors Project. A Prognostic Model for Follicular Lymphoma, Barcelona Meeting 2001. 2001. Kipps TJ. Chronic Lymphocytic Leukemia and Related Disorders. In: Beutler E, ed. Williams Hematology. New York: McGraw-Hill, 2001:1163-1194. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987-94. Diamandidou E, Colome M, Fayad L, Duvic M, Kurzrock R. Prognostic factor analysis in mycosis fungoides/Sezary syndrome. J Am Acad Dermatol 1999; 40:914-24. Conconi A, Zucca E, Roggero E, et al. Prognostic models for diffuse large B-cell lymphoma. Hematol Oncol 2000; 18:61-73. Federico M, Vitolo U, Zinzani PL, et al. Prognosis of follicular lymphoma: a predictive model based on a retrospective analysis of 987 cases. Intergruppo Italiano Linfomi. Blood 2000; 95:783-9. Kondo E, Ogura M, Kagami Y, et al. Assessment of prognostic factors in follicular lymphoma patients. Int J Hematol 2001; 73:363-8. Grange F, Hedelin G, Joly P, et al. Prognostic factors in primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and the Sezary syndrome. The French Study Group on Cutaneous Lymphomas. Blood 1999; 93:3637-42. Ibrahim EM, Ezzat AA, Raja MA, et al. Primary gastric non-Hodgkin's lymphoma: clinical features, management, and prognosis of 185 patients with diffuse large B-cell lymphoma. Ann Oncol 1999; 10:1441-9. Harabuchi Y, Tsubota H, Ohguro S, et al. Prognostic factors and treatment outcome in non-Hodgkin's lymphoma of Waldeyer's ring. Acta Oncol 1997; 36:413-20. Aviles A, Diaz NR, Neri N, Cleto S, Talavera A. Angiocentric nasal T/natural killer cell lymphoma: a single centre study of prognostic factors in 108 patients. Clin Lab Haematol 2000; 22:215-20.

DIAGNOSTIEK 43

19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.

27. 28.

29.

30.

31. 32. 33.

Huijgen HJ, Sanders GT, Koster RW, Vreeken J, Bossuyt PM. The clinical value of lactate dehydrogenase in serum: a quantitative review. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1997; 35:569-79. Aviles A, Narvaez BR. Beta-2 microglobulin and lactate dehydrogenase levels are useful prognostic markers in early stage primary gastric lymphoma. Clin Lab Haematol 1998; 20:297-302. Benboubker L, Valat C, Linassier C, et al. A new serologic index for low-grade non-Hodgkin's lymphoma based on initial CA125 and LDH serum levels. Ann Oncol 2000; 11:1485-91. Lazzarino M, Orlandi E, Klersy C, et al. Serum CA 125 is of clinical value in the staging and follow-up of patients with non-Hodgkin's lymphoma: correlation with tumor parameters and disease activity. Cancer 1998; 82:576-82. Ristamaki R, Joensuu H, Hagberg H, Kalkner KM, Jalkanen S. Clinical significance of circulating CD44 in non-Hodgkin's lymphoma. Int J Cancer 1998; 79:221-5. Sasaki K, Niitsu N. Elevated serum levels of soluble CD44 variant 6 are correlated with shorter survival in aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Eur J Haematol 2000; 65:195-202. Kok M, Kersten MJ, Korse T, de Jong D, Bonfrer H. Serum soluble CD27, but not thymidine kinase is an independent prognostic factor for outcome in indolent nonHodgkin's lymphoma. Submitted 2003. Salven P, Orpana A, Teerenhovi L, Joensuu H. Simultaneous elevation in the serum concentrations of the angiogenic growth factors VEGF and bFGF is an independent predictor of poor prognosis in non-Hodgkin lymphoma: a singleinstitution study of 200 patients. Blood 2000; 96:3712-8. Morra E. The biological markers of non-Hodgkin's lymphomas: their role in diagnosis, prognostic assessment and therapeutic strategy. Int J Biol Markers 1999; 14:149-53. van der Eijk AA, Doorduijn JK, Janssen HL, Schalm SW, Niesters HG, de Man RA. [Lamivudine for the prevention of chronic hepatitis B exacerbations during chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma]. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146:1140-4. van Dongen JJM, Adriaansen HJ, van Lochem EG, Hooijkaas H. Flowcytometrisch immunofenotyperen van leukemieën en lymfomen. In: van Dongen JJM, Hooijkaas H, eds. Flowcytometrische immunodiagnostiek: Nieuwe ontwikkelingen en hun toepassingen. Rotterdam: Erasmus Universiteit, 1998:165-201. van Wering ER, van Lochem EG, van der Sluijs-Gelling AJ, van der Schoot CE, van Dongen JJM. Antistofpanels voor drievoudige kleuringen ten behoeve van flowcytometrische immunodiagnostiek van rijpe en onrijpe hematologische maligniteiten. In: van Lochem EG, van der Velden VHJ, Hooijkaas H, van Dongen JJM, eds. Nieuwe diagnostische toepassingen van flowcytometrie. Rotterdam: Erasmus Universiteit, 2003:49-65. Langerak AW, van Dongen JJM. Moleculaire diagnostiek van lymfatische maligniteiten. In: van Pelt-Verkuil E, van Berlo MF, van Belkum A, Niesters HGM, eds. Moleculaire Diagnostiek. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2001:191-215. Szczepanski T, Orfao A, van der Velden VH, San Miguel JF, van Dongen JJ. Minimal residual disease in leukaemia patients. Lancet Oncol 2001; 2:409-17. van Dongen JJM, Szczepanski T, Langerak AW, Pongers-Willemse MJ. Detection of mimimal residual disease in lymphoid malignancies. In: Degos L,

DIAGNOSTIEK 44

34. 35.

36. 37. 38. 39. 40.

41. 42.

43. 44.

45.

46. 47.

Linch DC, Löwenberg B, eds. Textbook of Malignant Haematology. London: Martin Dunitz Publishers, 1999:685-724. van Dongen JJ, Wolvers-Tettero IL. Analysis of immunoglobulin and T cell receptor genes. Part I: Basic and technical aspects. Clin Chim Acta 1991; 198:191. van Dongen JJ, Wolvers-Tettero IL. Analysis of immunoglobulin and T cell receptor genes. Part II: Possibilities and limitations in the diagnosis and management of lymphoproliferative diseases and related disorders. Clin Chim Acta 1991; 198:93-174. Bottaro M, Berti E, Biondi A, Migone N, Crosti L. Heteroduplex analysis of T-cell receptor gamma gene rearrangements for diagnosis and monitoring of cutaneous T-cell lymphomas. Blood 1994; 83:3271-8. Langerak AW, Szczepanski T, van der Burg M, Wolvers-Tettero IL, van Dongen JJ. Heteroduplex PCR analysis of rearranged T cell receptor genes for clonality assessment in suspect T cell proliferations. Leukemia 1997; 11:2192-9. Kneba M, Bolz I, Linke B, Hiddemann W. Analysis of rearranged T-cell receptor beta-chain genes by polymerase chain reaction (PCR) DNA sequencing and automated high resolution PCR fragment analysis. Blood 1995; 86:3930-7. Langerak AW, van Den Beemd R, Wolvers-Tettero IL, et al. Molecular and flow cytometric analysis of the Vbeta repertoire for clonality assessment in mature TCRalphabeta T-cell proliferations. Blood 2001; 98:165-73. van Dongen JJM, Langerak AW, Brüggemann M, et al. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene combinations in suspect lymphoproliferations. Report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT983936. Leukemia in press. Gesk S, Martin-Subero JI, Harder L, et al. Molecular cytogenetic detection of chromosomal breakpoints in T-cell receptor gene loci. Leukemia 2003; 17:73845. Haralambieva E, Kleiverda K, Mason DY, Schuuring E, Kluin PM. Detection of three common translocation breakpoints in non-Hodgkin's lymphomas by fluorescence in situ hybridization on routine paraffin-embedded tissue sections. J Pathol 2002; 198:163-70. Verhagen OJ, Willemse MJ, Breunis WB, et al. Application of germline IGH probes in real-time quantitative PCR for the detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000; 14:1426-35. van der Velden VH, Willemse MJ, van der Schoot CE, Hahlen K, van Wering ER, van Dongen JJ. Immunoglobulin kappa deleting element rearrangements in precursor-B acute lymphoblastic leukemia are stable targets for detection of minimal residual disease by real-time quantitative PCR. Leukemia 2002; 16:92836. van der Velden VH, Wijkhuijs JM, Jacobs DC, van Wering ER, van Dongen JJ. T cell receptor gamma gene rearrangements as targets for detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia by real-time quantitative PCR analysis. Leukemia 2002; 16:1372-80. Castellino RA, Hilton S, O'Brien JP, Portlock CS. Non-Hodgkin lymphoma: contribution of chest CT in the initial staging evaluation. Radiology 1996; 199:129-32. Oh YK, Ha CS, Samuels BI, Cabanillas F, Hess MA, Cox JD. Stages I-III follicular lymphoma: role of CT of the abdomen and pelvis in follow-up studies. Radiology 1999; 210:483-6. DIAGNOSTIEK 45

48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59.

60. 61. 62. 63. 64. 65. 66.

Chisin R, Weber AL. Imaging of lymphoma manifestations in the extracranial head and neck region. Leuk Lymphoma 1994; 12:177-89. Sandrasegaran K, Robinson PJ, Selby P. Staging of lymphoma in adults. Clin Radiol 1994; 49:149-61. Gallamini A, Biggi A, Fruttero A, et al. Revisiting the prognostic role of gallium scintigraphy in low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Eur J Nucl Med 1997; 24:1499-506. Andrews GA, Hubner KF, Greenlaw RH. Ga-67 citrate imaging in malignant lymphoma: final report of cooperative group. J Nucl Med 1978; 19:1013-9. Waxman AD, Eller D, Ashook G, et al. Comparison of gallium-67-citrate and thallium-201 scintigraphy in peripheral and intrathoracic lymphoma. J Nucl Med 1996; 37:46-50. Hussain R, Christie DR, Gebski V, Barton MB, Gruenewald SM. The role of the gallium scan in primary extranodal lymphoma. J Nucl Med 1998; 39:95-8. Okada J, Yoshikawa K, Imazeki K, et al. The use of FDG-PET in the detection and management of malignant lymphoma: correlation of uptake with prognosis. J Nucl Med 1991; 32:686-91. Okada J, Yoshikawa K, Itami M, et al. Positron emission tomography using fluorine-18-fluorodeoxyglucose in malignant lymphoma: a comparison with proliferative activity. J Nucl Med 1992; 33:325-9. Thill R, Neuerburg J, Fabry U, et al. [Comparison of findings with 18-FDG PET and CT in pretherapeutic staging of malignant lymphoma]. Nuklearmedizin 1997; 36:234-9. Leskinen-Kallio S, Ruotsalainen U, Nagren K, Teras M, Joensuu H. Uptake of carbon-11-methionine and fluorodeoxyglucose in non-Hodgkin's lymphoma: a PET study. J Nucl Med 1991; 32:1211-8. Delcambre C, Reman O, Henry-Amar M, et al. Clinical relevance of gallium-67 scintigraphy in lymphoma before and after therapy. Eur J Nucl Med 2000; 27:176-84. Ha CS, Choe JG, Kong JS, et al. Agreement rates among single photon emission computed tomography using gallium-67, computed axial tomography and lymphangiography for Hodgkin disease and correlation of image findings with clinical outcome. Cancer 2000; 89:1371-9. Front D, Israel O, Epelbaum R, et al. Ga-67 SPECT before and after treatment of lymphoma. Radiology 1990; 175:515-9. Jochelson MS, Herman TS, Stomper PC, Mauch PM, Kaplan WD. Planning mantle radiation therapy in patients with Hodgkin disease: role of gallium-67 scintigraphy. AJR Am J Roentgenol 1988; 151:1229-31. Tumeh SS, Rosenthal DS, Kaplan WD, English RJ, Holman BL. Lymphoma: evaluation with Ga-67 SPECT. Radiology 1987; 164:111-4. King DJ, Dawson AA, McDonald AF. Gallium scanning in lymphoma. Clin Radiol 1980; 31:729-32. Salloum E, Brandt DS, Caride VJ, et al. Gallium scans in the management of patients with Hodgkin's disease: a study of 101 patients. J Clin Oncol 1997; 15:518-27. Wirth A, Seymour JF, Hicks RJ, et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography, gallium-67 scintigraphy, and conventional staging for Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma. Am J Med 2002; 112:262-8. Larcos G, Farlow DC, Antico VF, Gruenewald SM, Boyages J. The role of high dose 67-gallium scintigraphy in staging untreated patients with lymphoma. Aust N Z J Med 1994; 24:5-8. DIAGNOSTIEK 46

67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79.

80. 81. 82. 83.

Sandrock D, Lastoria S, Magrath IT, Neumann RD. The role of gallium-67 tumour scintigraphy in patients with small, non-cleaved cell lymphoma. Eur J Nucl Med 1993; 20:119-22. Sasaki M, Kuwabara Y, Koga H, et al. Clinical impact of whole body FDG-PET on the staging and therapeutic decision making for malignant lymphoma. Ann Nucl Med 2002; 16:337-45. Shen YY, Kao A, Yen RF. Comparison of 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography and gallium-67 citrate scintigraphy for detecting malignant lymphoma. Oncol Rep 2002; 9:321-5. Delbeke D, Martin WH, Morgan DS, et al. 2-Deoxy-2-[F-18]Fluoro-D-Glucose Imaging with Positron Emission Tomography for Initial Staging of Hodgkin's Disease and Lymphoma. Mol Imaging Biol 2002; 4:105-114. van den Bossche B, Lambert B, de Winter F, et al. 18FDG PET versus high-dose 67Ga scintigraphy for restaging and treatment follow-up of lymphoma patients. Nucl Med Commun 2002; 23:1079-1083. Kostakoglu L, Leonard JP, Kuji I, Coleman M, Vallabhajosula S, Goldsmith SJ. Comparison of fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography and Ga-67 scintigraphy in evaluation of lymphoma. Cancer 2002; 94:879-88. Buchmann I, Reinhardt M, Elsner K, et al. 2-(fluorine-18)fluoro-2-deoxy-Dglucose positron emission tomography in the detection and staging of malignant lymphoma. A bicenter trial. Cancer 2001; 91:889-99. Jerusalem G, Warland V, Najjar F, et al. Whole-body 18F-FDG PET for the evaluation of patients with Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma. Nucl Med Commun 1999; 20:13-20. Moog F, Bangerter M, Diederichs CG, et al. Extranodal malignant lymphoma: detection with FDG PET versus CT. Radiology 1998; 206:475-81. Carr R, Barrington SF, Madan B, et al. Detection of lymphoma in bone marrow by whole-body positron emission tomography. Blood 1998; 91:3340-6. Moog F, Bangerter M, Kotzerke J, Guhlmann A, Frickhofen N, Reske SN. 18-Ffluorodeoxyglucose-positron emission tomography as a new approach to detect lymphomatous bone marrow. J Clin Oncol 1998; 16:603-9. Moog F, Bangerter M, Diederichs CG, et al. Lymphoma: role of whole-body 2deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose (FDG) PET in nodal staging. Radiology 1997; 203:795-800. Bumann D, de Wit M, Beyer W, et al. [Computerized tomography and F-18-FDG positron emission tomography in staging of malignant lymphomas: a comparison]. Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr 1998; 168:457-65. Newman JS, Francis IR, Kaminski MS, Wahl RL. Imaging of lymphoma with PET with 2-[F-18]-fluoro-2-deoxy-D-glucose: correlation with CT. Radiology 1994; 190:111-6. Buchmann I, Moog F, Schirrmeister H, Reske SN. Positron emission tomography for detection and staging of malignant lymphoma. Recent Results Cancer Res 2000; 156:78-89. Kaplan WD, Jochelson MS, Herman TS, et al. Gallium-67 imaging: a predictor of residual tumor viability and clinical outcome in patients with diffuse large-cell lymphoma. J Clin Oncol 1990; 8:1966-70. Janicek M, Kaplan W, Neuberg D, Canellos GP, Shulman LN, Shipp MA. Early restaging gallium scans predict outcome in poor-prognosis patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma treated with high-dose CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15:1631-7. DIAGNOSTIEK 47

84. 85. 86. 87. 88. 89.

90.

91.

92.

93. 94.

95. 96. 97. 98.

Gasparini M, Bombardieri E, Castellani M, et al. Gallium-67 scintigraphy evaluation of therapy in non-Hodgkin's lymphoma. J Nucl Med 1998; 39:1586-90. Israel O, Mor M, Epelbaum R, et al. Clinical pretreatment risk factors and Ga-67 scintigraphy early during treatment for prediction of outcome of patients with aggressive non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2002; 94:873-8. Mikhaeel NG, Timothy AR, O'Doherty MJ, Hain S, Maisey MN. 18-FDG-PET as a prognostic indicator in the treatment of aggressive Non-Hodgkin's Lymphomacomparison with CT. Leuk Lymphoma 2000; 39:543-53. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Early restaging positron emission tomography with ( 18)F-fluorodeoxyglucose predicts outcome in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2002; 13:1356-63. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al. Persistent tumor 18F-FDG uptake after a few cycles of polychemotherapy is predictive of treatment failure in nonHodgkin's lymphoma. Haematologica 2000; 85:613-8. Zinzani PL, Martelli M, Magagnoli M, et al. Treatment and clinical management of primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: MACOP-B regimen and mediastinal radiotherapy monitored by (67)Gallium scan in 50 patients. Blood 1999; 94:3289-93. Vose JM, Bierman PJ, Anderson JR, et al. Single-photon emission computed tomography gallium imaging versus computed tomography: predictive value in patients undergoing high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1996; 14:2473-9. Becherer A, Mitterbauer M, Jaeger U, et al. Positron emission tomography with [18F]2-fluoro-D-2-deoxyglucose (FDG-PET) predicts relapse of malignant lymphoma after high-dose therapy with stem cell transplantation. Leukemia 2002; 16:260-7. Cremerius U, Fabry U, Wildberger JE, et al. Pre-transplant positron emission tomography (PET) using fluorine-18-fluoro-deoxyglucose (FDG) predicts outcome in patients treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant 2002; 30:103-11. Weeks JC, Yeap BY, Canellos GP, Shipp MA. Value of follow-up procedures in patients with large-cell lymphoma who achieve a complete remission. J Clin Oncol 1991; 9:1196-203. Haw R, Sawka CA, Franssen E, Berinstein NL. Significance of a partial or slow response to front-line chemotherapy in the management of intermediate-grade or high-grade non-Hodgkin's lymphoma: a literature review. J Clin Oncol 1994; 12:1074-84. Armitage JO, Weisenburger DD, Hutchins M, et al. Chemotherapy for diffuse large-cell lymphoma--rapidly responding patients have more durable remissions. J Clin Oncol 1986; 4:160-4. Surbone A, Longo DL, DeVita VT, Jr., et al. Residual abdominal masses in aggressive non-Hodgkin's lymphoma after combination chemotherapy: significance and management. J Clin Oncol 1988; 6:1832-7. Hill M, Cunningham D, MacVicar D, et al. Role of magnetic resonance imaging in predicting relapse in residual masses after treatment of lymphoma. J Clin Oncol 1993; 11:2273-8. Stroszczynski C, Amthauer H, Hosten N, et al. [Use of Ga-67 SPECT in patients with malignant lymphoma after primary chemotherapy for further treatment planning: comparison with spiral CT]. Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr 1997; 167:458-66. DIAGNOSTIEK 48

99. 100. 101. 102.

103.

104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116.

Setoain FJ, Pons F, Herranz R, et al. 67Ga scintigraphy for the evaluation of recurrences and residual masses in patients with lymphoma. Nucl Med Commun 1997; 18:405-11. Ulusakarya A, Lumbroso J, Casiraghi O, et al. Gallium scan in the evaluation of post chemotherapy mediastinal residual masses of aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 1999; 35:579-86. Front D, Ben-Haim S, Israel O, et al. Lymphoma: predictive value of Ga-67 scintigraphy after treatment. Radiology 1992; 182:359-63. Bendini M, Zuiani C, Bazzocchi M, Dalpiaz G, Zaja F, Englaro E. Magnetic resonance imaging and 67Ga scan versus computed tomography in the staging and in the monitoring of mediastinal malignant lymphoma: a prospective pilot study. Magma 1996; 4:213-24. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Prognostic value of positron emission tomography (PET) with fluorine-18 fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) after first-line chemotherapy in non-Hodgkin's lymphoma: is [18F]FDG-PET a valid alternative to conventional diagnostic methods? J Clin Oncol 2001; 19:414-9. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46:219-34. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48:198-206. Decaudin D, Lepage E, Brousse N, et al. Low-grade stage III-IV follicular lymphoma: multivariate analysis of prognostic factors in 484 patients--a study of the groupe d'Etude des lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 1999; 17:2499-505. Solal-Celigny P. Follicular Lymphoma International Prognostic Project. Ann Oncol 2002; 13:18 (abstract). van Agthoven M, Faber LM, Uyl-de Groot CA, et al. Cost analysis of CHOP (-like) chemotherapy regimens for patients with newly diagnosed aggressive nonHodgkin's lymphoma. Eur J Haematol 2002; 69:213-20. Faber LM, van Agthoven M, Uyl-de Groot CA, Lowenberg B, Huijgens PC. [Diagnosis and treatment of non-Hodgkin lymphoma in Netherlands: variation in guidelines and in practice]. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144:1223-7. Gupta AK, Nayar M, Chandra M. Reliability and limitations of fine needle aspiration cytology of lymphadenopathies. An analysis of 1,261 cases. Acta Cytol 1991; 35:777-83. Nahar Saikia U, Khirdwadkar N, Saikia B, et al. Image-guided fine-needle aspiration cytology of deep-seated enlarged lymph nodes. Acta Radiol 2002; 43:230-4. Saikia UN, Dey P, Jindal B, Saikia B. Fine needle aspiration cytology in lymphadenopathy of HIV-positive cases. Acta Cytol 2001; 45:589-92. Hoh CK, Glaspy J, Rosen P, et al. Whole-body FDG-PET imaging for staging of Hodgkin's disease and lymphoma. J Nucl Med 1997; 38:343-8. Klose T, Leidl R, Buchmann I, Brambs HJ, Reske SN. Primary staging of lymphomas: cost-effectiveness of FDG-PET versus computed tomography. Eur J Nucl Med 2000; 27:1457-64. Golder W. Positron emission tomography and lymphoma therapy. Onkologie 2001; 24:496-8. Zinzani PL, Zompatori M, Bendandi M, et al. Monitoring bulky mediastinal disease with gallium-67, CT-scan and magnetic resonance imaging in Hodgkin's disease and high-grade non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 1996; 22:131-5. DIAGNOSTIEK 49

117. 118. 119.

Elis A, Blickstein D, Klein O, Eliav-Ronen R, Manor Y, Lishner M. Detection of relapse in non-Hodgkin's lymphoma: role of routine follow-up studies. Am J Hematol 2002; 69:41-4. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, Smithers DW, Tubiana M. Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification. Cancer Res 1971; 31:1860-1. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989; 7:1630-6.

DIAGNOSTIEK 50