PROTOCOL EURO-LB-02 Protocol voor diagnostiek en behandeling van kinderen en adolescenten (0 22 jaar) met non-b Non-Hodgkin-Lymfoom (non-b NHL)

Leyweg 299, 2545 CJ The Hague PO box 43515, 2504 AM The Hague Tel. +31 (0)70 367 45 45 Fax +31 (0)70 367 08 68 E-mail: [email protected]

PROTOCOL EURO-LB-02 Protocol voor diagnostiek en behandeling van kinderen en adolescenten (0 – 22 jaar) met non-B Non-Hodgkin-Lymfoom (non-B NHL)

SKION Herziene versie 1.0 op basis van amendement (juli 2006)

STICHTING KINDERONCOLOGIE NEDERLAND PROTOCOL EURO-LB-02

Protocol voor diagnostiek en behandeling van kinderen en adolescenten (0 - 22 jaar) met non-B Non-Hodgkin-Lymfoom (non-B NHL)

BESTUUR

Prof. Dr. R.M. Egeler, voorzitter Prof. Dr. R. Pieters, secretaris Prof. Dr. H.N. Caron, penningmeester Dr. M.B. Bierings Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge Prof. Dr. W.A. Kamps Prof. Dr. G.J.L. Kaspers

CENTRAAL BUREAU

Dr. J.G. de Ridder-Sluiter, directeur

LABORATORIUM

Dr. E.R. van Wering, hoofd laboratorium A.A. Choluj L.J. Goudriaan J.W. Koning-Goedheer J. Koningen E. Laene-Bruyn W.L. de Lannoy-Houtschild B.E.M. van der Linden-Schrever E.T.J.M. Roeffen Drs. A.J. van der Sluijs-Gelling J.M. van Wijngaarde-Schmitz

SECRETARIAAT

J.M.F. Bouwman I.A. van Rijn S.S.M. van Steensel-van der Meulen A.K.Touwen

DATAMANAGEMENT

Ir. C. Korbijn, hoofd datamanagement A. van Sonsbeek-Spierings Dr. H.A. de Groot-Kruseman Drs. B.P. van Ruiven-Schuurmans M.M.Scheffers-van Schie Drs. M.M.J.W.C. Verheijen

APPLICATIE BEHEER

M.L. Tros-Batist Ing. J. Godlieb

FINANCIËN

H. Blokdijk-van der Veen N.B. Zwinkels-Paalvast

SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

Protocol DCOG EURO-LB-02 Treatment study protocol of the Dutch Childhood Oncology Group for children with newly diagnosed non-B Non-Hodgkin-Lymfoom

DCOG non-B NHL Protocol committee Dr. A. Beishuizen, chairman Dr. L. Ball Dr. A. Verschuur Drs. A.B. Versluys Dr. E.R. van Wering Dr. J. Zsiros

Erasmus MC-Sophia, Rotterdam LUMC, Leiden AMC/EKZ, Amsterdam UMC-WKZ, Utrecht DCOG, The Hague AMC/EKZ, Amsterdam

DCOG Committee Supportive Care Dr. W.J.E. Tissing, chairman Prof. Dr. W.A. Kamps Dr. A.Y.N. Schouten-van Meeteren Dr. M. van Wetering Dr. J.G. de Ridder-Sluiter

UMCG, Groningen UMCG, Groningen VUMC, Amsterdam AMC/EKZ, Amsterdam DCOG, The Hague

DCOG Malignant Lymphomas Disease committee Prof. Dr. W.A. Kamps, chairman Dr. A. Beishuizen Dr. J. Zsiros Dr. J.G. de Ridder-Sluiter

UMCG, Groningen Erasmus MC-Sophia, Rotterdam AMC/EKZ, Amsterdam DCOG, The Hague


EURO-LB 02 Treatment Protocol for Lymphoblastic Lymphoma of the European Inter-group Co-operation on Childhood Non-Hodgkin-Lymphoma (EICNHL) Final Draft November 2002

Participating Goups: AIEOP: Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica BFM Austria, Czechia, Germany and Switzerland CoALL Germany EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer SFCE: Société Française des Cancers de l'Enfant UKCCSG: United Kingdom Children Cancer Study Group PPLLSG: Polish Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group SHOP: Spanish Leukemia Group DCOG: Dutch Childhood Oncology Group NOPHO: Nordic Society of Pediatric Haematology and Oncology


Treatment Plan EURO-LB 02 for T-Cell Lymphoblastic Lymphoma Maintenance 6-Mercaptopurine / MTX Induction I/a Prednisone

Stage I + II

Random 2 Maintenance 6-Mercaptopurine / MTX

Ind uction Cytoreductive Prephase

Random 1

Induction I/b

Protocol M Maintenance 6-Mercaptopurine / MTX

Induction I/a Dexamethasone

Stage III + IV

Re-Induction II/a + II/b

Random 2 Maintenance 6-Mercaptopurine / MTX

CRT only for CNS positive

months

18

24

Treatment Plan EURO-LB 02 for non T-Cell Lymphoblastic Lymphoma Stage I + II Induction Cytoreductive Prephase

Induction I/a Prednisone

Induction I/b

Maintenance 6-Mercaptopurine / MTX

Protocol M Stage III + IV

Re-Induction II/a + II/b

Maintenance 6-Mercaptopurine / MTX

CRT only for CNS positive SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

6

EURO-LB 02

Members of the International Study Committee Paediatric Oncology AIEOP BFM BFM Austria CoALL EORTC SFCE UKCCSG PPLLSG Spain DCOG NOPHO

Angelo Rosolen Alfred Reiter Georg Mann Gritta Janka-Schaub Anne Uyttebroeck Christophe Bergeron Robert Wynn Grazyna Wróbel Rafael Delgado Auke Beishuizen Ildikó Márky

Members of the International Steering Committee and of the Data Safety and Monitoring Committee DMC Dr. P. Brice, oncologist, Paris, France Dr. D. Hasenclever, statistics, Leipzig M. Pamar, PhD, statistics, London, UK D. Poplack, MD, professor of pediatric oncology, Houston, USA


EURO-LB 02

Important Note

7

Important Note This document is intended to describe collaborative studies in lymphoblastic lymphomas and to provide information for entering patients. The International Study Committee does not intend it to serve as a guide for the treatment of unregistered patients. The present study Protocol does not represent recommendations for the standard treatment and is solely for the purpose of the current study. Whether the objectives of the study will be reached remains open. Treatment of patients according to the present Protocol without consultation of the International Study Committee is not justifiable. Before entering patients into one of the study clinicians must ensure that the study Protocol has received clearance from their ethical committee. The completion of the Protocol has been done with great care. Amendments may be necessary; these will be circulated to known participants in the trial, but institutions entering patients are advised to contact the appropriate Study Centres to confirm the correctness of the Protocol in their possession. Despite our best efforts the possibility of errors within this document cannot be entirely discounted. We therefore remind investigators that the responsibility for any therapy given lies with the attending physician alone and the authors of this Protocol do not take responsibility for any adverse consequences arising from application of this treatment. The content of the Protocol is confidential and may not be divulged in any way to centres not involved in the study, without the approval of the International Study Committee. For centres treating paediatric Non-Hodgkin-Lymphoma (NHL), but not affiliated to the study, a special reference Protocol without randomisation will be prepared and is available by request at the study centre. Protected labels are marked with the symbol ®; the absence of ® does not imply that the term is free.


8

Table of Contents

EURO-LB 02

1

TOELICHTING EN INTRODUCTIE ................................................................................................................... 11 1.1 Toelichting protocol EURO-LB 02 voor kinderen met non B-lymfoblastair NHL .................................. 11 1.2 Introduction: Results of Different European Studies............................................................................ 12 2 GOALS AND RATIONALE OF STUDY EURO-LB 02 ....................................................................................... 17 2.1 Conclusions from Previous Studies..................................................................................................... 17 2.2 Study Objectives ................................................................................................................................. 18 3 TYPE OF STUDY .............................................................................................................................................. 19 4 PARTICIPATING GROUPS............................................................................................................................... 20 5 PATIENT ELIGIBILITY ...................................................................................................................................... 21 5.1 Eligibility to the Study .......................................................................................................................... 21 5.2 Patients not evaluable for Treatment Response/Trial’s Results .......................................................... 21 5.3 Eligibility for Randomisation ................................................................................................................ 21 5.3.1 First Randomisation (Prednisone versus Dexamethasone in Induction phase I/a).............................. 21 5.3.2 Second Randomisation (total therapy duration 18 versus 24 months) ................................................ 22 6 EMERGENCY SITUATIONS ............................................................................................................................. 23 6.1 Large Mediastinal Tumour................................................................................................................... 23 6.2 Oliguria/Anuria/Hyperpotassemia........................................................................................................ 23 6.3 Incipient Paraplegia and Cranial Nerve Palsy in Epidural/Paraspinal Lymphoma ............................... 24 7 SURGERY......................................................................................................................................................... 25 8 DIAGNOSTICS, SEE ALSO SKION-BIJLAGEN CHAPTER 28.1...................................................................... 26 8.1 Diagnostic Procedures ........................................................................................................................ 26 8.2 Classification of Lymphoma................................................................................................................. 27 8.2.1 Cytomorphology .................................................................................................................................. 27 8.2.2 Immunological Classification by FACS-Analysis ................................................................................. 27 8.2.3 Histopathological and Immunohistochemical Classification ................................................................ 28 9 PROCESSING OF TUMOUR MATERIAL, SEE ALSO SKION-BIJLAGEN CHAPTER 28.1 ............................. 29 10 INITIAL STAGING ............................................................................................................................................. 30 10.1 Observation of Tumour Extension ....................................................................................................... 30 10.2 Definition of Organ Involvement .......................................................................................................... 31 10.2.1 Bone Marrow Involvement .............................................................................................................. 31 10.2.2 CNS Involvement............................................................................................................................ 31 10.2.3 Mediastinal Involvement ................................................................................................................. 31 10.2.4 Lung Involvement ........................................................................................................................... 31 10.2.5 Testicular Involvement.................................................................................................................... 31 10.2.6 Bone Involvement ........................................................................................................................... 31 10.3 Staging System ................................................................................................................................... 32 10.4 Differentiation of NHL Stage IV Disease versus Acute Lymphoblastic Leukaemia.............................. 32 11 TREATMENT PLAN .......................................................................................................................................... 33 11.1 Treatment Plan for T-cell Lymphoblastic Lymphoma .......................................................................... 33 11.2 Treatment Plan for Patients with Precursor-B-cell Lymphoblastic Lymphoma and Patients with Lymphoblastic Lymphoma with Immunophenotype not available........................................................ 33 11.3 Initial CNS Involvement ....................................................................................................................... 33 11.4 Initial Testicular Involvement ............................................................................................................... 34 11.5 Incomplete Tumour Regression .......................................................................................................... 34 11.6 Non-Response .................................................................................................................................... 34 12 TREATMENT ELEMENTS AND GUIDELINES ................................................................................................. 35 12.1 General Guidelines.............................................................................................................................. 35 12.2 Guidelines for Dose Calculation .......................................................................................................... 35 12.2.1 Systemic Therapy........................................................................................................................... 35 12.2.2 Intrathecal Therapy......................................................................................................................... 35 12.3 Induction Protocol I.............................................................................................................................. 37 12.3.1 Cytoreductive Prephase ................................................................................................................. 39 12.3.2 Induction Phase I/a – Prednisone................................................................................................... 41 12.3.3 Induction Phase I/a – Dexamethasone ........................................................................................... 44 12.3.4 Induction Phase I/b......................................................................................................................... 47 12.4 Protocol M ........................................................................................................................................... 50 12.4.1 Method of Administration of High Dose Methotrexate 5 g/m² ......................................................... 51 12.4.2 Racemic Folinic Acid (Leucovorin) Rescue .................................................................................... 51 12.4.3 Impaired Methotrexate Excretion.................................................................................................... 52 12.5 Reinduction Protocol II ........................................................................................................................ 55 12.5.1 Phase II/a ....................................................................................................................................... 55 12.5.2 Phase II/b ....................................................................................................................................... 58 12.6 Maintenance Therapy.......................................................................................................................... 59 12.6.1 Therapy Management..................................................................................................................... 59 12.6.2 Disruption of Maintenance Therapy................................................................................................ 59 12.7 Radiotherapy ....................................................................................................................................... 60 12.7.1 Cranial Irradiation ........................................................................................................................... 60 12.7.2 Testicular Irradiation ....................................................................................................................... 60 12.7.3 Quality management ...................................................................................................................... 60 SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

Table of Contents

9

13 14 15 16 17 18 19 20

DRUGS, see also SKION-BIJLAGEN PARAGRAAF 28.8 ................................................................................. 61 SUPPORTIVE THERAPY, SEE SKION-BIJLAGEN CHAPTER 28,8 ................................................................ 65 EVALUATION OF THE KINETICS OF TREATMENT RESPONSE ................................................................... 66 PROGRESSIVE DISEASE ................................................................................................................................ 67 FOLLOW-UP STUDIES OF DISEASE STATUS................................................................................................ 68 MONITORING OF LATE EFFECTS .................................................................................................................. 69 RESEARCH PROJECTS ................................................................................................................................... 70 ORGANISATIONAL ASPECTS AND DOCUMENTATION ................................................................................ 72 20.1 Status of Study .................................................................................................................................... 72 20.2 The Protocol ........................................................................................................................................ 72 20.3 International Study Committee............................................................................................................. 72 20.4 Data Safety and Monitoring Committee (DMC).................................................................................... 73 20.5 The Master Database .......................................................................................................................... 73 20.6 Registration (See also SKION-Bijlagen Chapter 28.3)......................................................................... 73 20.7 Randomisation (See also SKION-Bijlagen Chapter 28.6).................................................................... 74 20.7.1 First Randomisation ........................................................................................................................ 74 20.7.2 Second Randomisation................................................................................................................... 74 20.7.3 Mode of Randomisation .................................................................................................................. 74 20.7.4 Refusal of Randomisation ............................................................................................................... 74 20.8 Study Forms and Data Collection ........................................................................................................ 74 20.8.1 General Principles........................................................................................................................... 74 20.8.2 Data Collection Forms and Data Flow for each Patient .................................................................. 75 20.9 Follow-Up ............................................................................................................................................ 76 20.10 Reporting of Severe Adverse Events (SAE) ........................................................................................ 76 21 STATISTICAL CONSIDERATIONS ................................................................................................................... 78 21.1 Study questions ................................................................................................................................... 78 21.2 Criteria of Assessment......................................................................................................................... 78 21.2.1 Main End Point................................................................................................................................ 78 21.2.2 Secondary End Points .................................................................................................................... 78 21.2.3 Number of Subjects required .......................................................................................................... 78 21.2.4 First Randomisation (Efficacy of Dexamethasone in Induction Therapy)........................................ 78 21.2.5 Second Randomisation (Reduced Duration of Maintenance vs. Standard) .................................... 79 21.3 Analysis ............................................................................................................................................... 79 21.3.1 First Randomisation ........................................................................................................................ 79 21.3.2 Second Randomisation................................................................................................................... 79 21.4 Interim Analysis of Event Free Survival ............................................................................................... 80 21.4.1 First Randomisation ........................................................................................................................ 80 21.4.2 Second Randomisation................................................................................................................... 80 21.5 Stopping Rule (Monitoring Toxicity) ..................................................................................................... 80 22 INFORMATION OF PATIENT AND CONSENT: SEE SKION BIJLAGEN CHAPTER 28.2 ............................... 82 23 PUBLICATION RULES/PRESENTATION OF RESULTS .................................................................................. 83 24 DECLARATION OF HELSINKI .......................................................................................................................... 84 25 REFERENCE LIST ............................................................................................................................................ 87 26 INDEX OF ABBREVIATIONS ............................................................................................................................ 91 27 APPENDICES.................................................................................................................................................... 93 27.1 Imaging Guidelines for mediastinal Disease ........................................................................................ 93 27.2 Therapy schema of High-Dose Methotrexate ...................................................................................... 97 27.3 Schema Processing of Tumour Material (Lymphoma)......................................................................... 98 27.4 Consent Forms (See SKION-Bijlagen Chapter 28.2)........................................................................... 99 27.5 Forms ................................................................................................................................................ 100 27.6 Participating Groups and Centres...................................................................................................... 118 27.6.1 Contract of Participation of a Clinical Institution ............................................................................ 118 27.6.2 Principal Investigators of the Study Groups/National Reference Centres ..................................... 119 27.6.3 Participating Centres of Paediatric Haematology and Oncology in the Netherlands..................... 121 28 SKION BIJLAGEN ........................................................................................................................................... 123 28.1 Aanmeldingsprocedure nieuwe patiënten en laboratorium diagnostiek en logistiek .......................... 123 28.1.1 De kinderarts................................................................................................................................. 123 28.1.2 De plaatselijke patholoog .............................................................................................................. 123 28.1.3 Het Pathologen Panel ................................................................................................................... 123 28.1.4 Diagnostiek SKION-Laboratorium................................................................................................. 124 28.1.5 Chromosomenonderzoek / cytogenetische laboratoria ................................................................. 126 28.1.6 Checklist bij diagnose voor de kinderarts...................................................................................... 127 28.1.7 Verzenden via Fiege (BLS koerier) naar het SKION laboratorium ................................................ 127 28.2 Informatie voor ouders en patiënt (Informed consent) ....................................................................... 129 28.2.1 Informatie over de behandeling van kinderen en adolescenten vanaf 12 jaar met een non-T cel l ymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadium I - II in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. ............................................................................................... 129


10

Table of Contents

28.2.2 28.2.3 28.2.4 28.2.5 28.2.6 28.2.7 28.2.8 28.3 28.3.1 28.3.2 28.3.3 28.3.4 28.3.5 28.4 28.5 28.6 28.7 28.8 28.9

EURO-LB 02

Informatie over de behandeling van kinderen en adolescenten vanaf 12 jaar met een T-cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadium I - II in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. ............................................................................................... 134 Informatie over de behandeling van kinderen en adolescenten vanaf 12 jaar met een non-T cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadtium III- IV in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. ............................................................................................... 140 Informatie over de behandeling van kinderen en adolescenten vanaf 12 jaar met een T-cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadium III – IV in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. ............................................................................. 145 Informatie voor ouders en verzorgers over de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar met een non-T cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadium I – II in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. ................................................. 151 Informatie voor ouders en verzorgers over de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar met een T-cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadium I – II in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. ............................................................................. 156 Informatie voor ouders en verzorgers over de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar met een lymfoblastair non-T cel Non Hodgkin Lymfoom Stadium III – IV in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. ................................................. 162 Informatie voor ouders en verzorgers over de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar met een T-cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadium III – IV in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. ............................................................................. 167 SKION procedure voor registratie, randomisatie en follow up ........................................................... 173 Verdenking op Lymfoblastair NHL → aanmelden bij SKION ........................................................ 173 Bevestiging van de diagnose Lymfoblastair NHL door de plaatselijke patholoog → bericht naar de SKION........................................................................................................................................... 173 Registratie .................................................................................................................................... 173 Randomisaties.............................................................................................................................. 173 Follow up en documentatie........................................................................................................... 173 Diagnostiek/ onderzoek bij diagnose................................................................................................. 173 Onderzoek na behandeling ............................................................................................................... 174 Nederlandse randomisatie procedure Euro-LB 02 ............................................................................ 174 Berekening lichaamsoppervlak.......................................................................................................... 176 Supportive Care Richtlijnen; ondersteunende maatregelen .............................................................. 177 METC toestemming........................................................................................................................... 182


EURO-LB 02

Table of Contents

11

1 TOELICHTING EN INTRODUCTIE 1.1 Toelichting protocol EURO-LB 02 voor kinderen met non B-lymfoblastair NHL Het EURO-LB 02 protocol is een Europees behandelschema voor kinderen met een non Blymfoblastair NHL (LBL). Het EURO-LB-02 protocol is een multicenter vergelijkende prospectieve studie en is een vervolg op diverse Europese behandelingsprotocollen voor LBL op de kinderleeftijd. In Nederland was voor deze kinderen met LBL het SNWLK NHL 94 protocol in gebruik. Gezien de studieresultaten van verschillende Europese centra is het noodzakelijk gebleken om zeldzaam voorkomende lymfomen in Europees verband te behandelen zodat een groter aantal patiënten in één studie gezamenlijk geëvalueerd kan worden. Het doel van dit protocol is om binnen Europa de Event Free Survival (EFS), thans in Nederland ongeveer 75%, te verbeteren naar de reeds in Duitsland behaalde resultaten met dit protocol (EFS 90%). Ook wordt in het protocol getracht twee randomisatie vragen te beantwoorden bij kinderen met een T-cel Lymfoblastair NHL (T-LBL). De vraagstellingen zijn: 1. Levert Dexamethason als vervanging voor Prednison tijdens de eerste inductiefase een verbetering van de EFS op bij nieuw gediagnostiseerde T-LBL? 2. Wat is het effect op de EFS bij zes maanden reductie van onderhoudstherapie op nieuw gediagnostiseerde T-LBL? De verwachting is in Nederland ongeveer 7 patiënten per jaar te includeren. In Europa zullen ca. 170 patiënten per jaar geïncludeerd worden. De totale studieduur zal ongeveer 4 jaar zijn. Voor de patiënten waarbij toestemming is verkregen voor behandeling volgens het EURO-LB02 Protocol zijn de volgende items van belang: 1. De randomisatie procedure bij T-LBL staat beschreven in paragraaf 28.3 (SKIONBijlagen). De eerste randomisatie zal binnen de prefase van het behandelprotocol plaats moeten vinden. De tweede randomisatie zal binnen 21 dagen na start van de onderhoudsbehandeling plaats moeten vinden. De randomisatie zal in het Centraal Bureau van de SKION te Den Haag plaatsvinden. 2. Een belangrijk onderdeel van het protocol is het verzamelen van tumor materiaal voor het stellen van de diagnose (pathologie, immunologie en cytogenetica), zie Hoofdstuk 7 en 8 van het protocol. Daarnaast zal er ook tumormateriaal ingevroren moeten worden om de mogelijkheid voor aanvullende studies open te houden. In Hoofdstuk 9 wordt aangegeven wat er met het materiaal moet gebeuren. Voor de Nederlandse logistiek zie aldaar. 3. Is er sprake van een mediastinale tumor, dan wordt voor een goede en veilige diagnostiek verwezen naar paragraaf 7: “Mediastinal tumour”. 4. In 10.2.2 staan de criteria vermeldt voor het vaststellen van eventuele uitbreiding van het LBL in het centraal zenuwstelsel (CZS). 5. Bij initiële uitbreiding van het LBL in het CZS zal er naast extra intrathecale injecties met MTX therapie ook radiotherapie van de schedel plaatsvinden voor kinderen ouder dan 1 jaar. Na de reinductie fase krijgen kinderen tot 2 jaar 12 Gy en vanaf 2 jaar 18 Gy. Patiënten onder het eerste levensjaar krijgen geen radiotherapie ondanks uitbreiding in het CZS. 6. Bij een incomplete tumor respons wordt de behandeling voortgezet. In eerdere BFM studies, vooral bij T-LBL met mediastinale uitbreiding, bleek de afwezigheid of aanwezigheid van residuale tumor niet prognostisch van belang (zie paragraaf 11.5). 7. Een belangrijk doel van de studie is de prognostische waarde vast te stellen van de respons van de tumor in het mediastinum. De kinetiek van deze tumor respons (volume verandering) zal bepaald worden met behulp van CT-scans. Deze dienen op de volgende dagen bepaald te worden. Bij diagnose, op dag 8 na start protocol en op dag 15 na start protocol. Bij een tumor respons van minder dan 35% op dag 15 zal er nogmaals een CT-scan plaats moeten vinden op dag 33 na start protocol (zie Hoofdstuk 15). Bij onduidelijkheden of vragen kan contact worden opgenomen met dr. A. Beishuizen als nationale studie coördinator. Voor adres zie paragraaf 27.6.2. SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

12

1.2

1

Toelichting en Introductie

EURO-LB 02

Introduction: Results of Different European Studies

Lymphoblastic lymphoma (LBL) accounts for 20 - 25 % of the Non Hodgkin lymphoma of childhood and adolescence. The vast majority are T-cell-lymphoblastic lymphoma (T-LBL). With contemporary treatment Protocols event-free survival rates in the range of 70% to 80% have been reported1-9. A major problem is the dismal prognosis of individuals with T-LBL failing first line therapy. Therefore, efforts have to be undertaken to induce and maintain disease response without early relapse. Although the majorities of failures are local recurrences, the contribution that local therapy modalities can make to the cure of patients is uncertain. Local radiotherapy (LRT) is certainly an effective local therapy10. However, the contribution of LRT to failure-free survival in addition to chemotherapy may depend on the efficacy of the chemotherapy applied. Furthermore, mediastinal irradiation in particular carries serious late risks11-13. Criteria to identify those patients that are at risk for local relapse and who might therefore benefit from LRT are currently lacking14. Because of the relatively low incidence of the disease a number of national European cooperative study groups decided to co-operate in optimising the treatment and investigating the disease. The participating groups in this European Inter-Group Co-operation on Childhood NonHodgkin`s Lymphoma are: AIEOP (Italy), BFM (Austria, Czechia, Germany, Switzerland), CoALL (Germany), DCOG (Netherlands), EORTC (France, Belgium), NOPHO (Norway, Sweden, Finland, Denmark, Iceland), PPLLSG (Poland), Spain, SFCE (France) and UKCCSG (United Kingdom). AIEOP Studies From 1992 two different Protocols for lymphoblastic lymphomas were conducted. The AIEOP LNH92 Protocol was based on a modified LSA2L2 strategy with a 4-week Induction phase including Prednisone, Cyclophosphamide, Daunomycin and High-Dose (HD) Methotrexate; a consolidation phase with HD-Methotrexate, low dose Cytarabine and Etoposide succeeded this Induction phase and was followed by a Maintenance treatment according to LSA2L2 regimen in order to complete a 24 months therapy in total. A total of 56 patients were enrolled, 5 stage I or II and 51 stage III or IV. The 8-year probability of event-free survival (pEFS) was 71% (confidence interval (CI) 59.6%-83.3%) and the probability of overall survival (pOS) 74.9% (CI 63.5%-86.2%). There were 16 recorded events, all of them resistant disease or relapses and occurring predominantly during early stages of maintenance treatment. The AIEOP LNH97 Protocol was designed with the aim of intensifying the Induction phase of LNH92 (with the inclusion of early Cyclophosphamide and multiple doses of L-Asparaginase) and the treatment preceding Maintenance, with the addition of a Reinduction phase, following the strategy of the AIEOP acute lymphatic leukemia (ALL) Protocol. Total therapy duration was 12 months for localised disease and 24 months for stage III and IV. 42 patients have been enrolled so far, 2 stage I or II and 40 stage III or IV. Estimated pEFS at 3 years is currently 87% (CI 74.9%98.9%) with a total of 4 events, all of which were relapses occurring during the Maintenance treatment, within the first 12 months from diagnosis. Three year pOS is 74.7% (CI 45%-100%). Events were 4; 3 of them early relapses. A longer follow-up is needed to have a reliable comparative analysis of these two Protocols, in order to ascertain whether we could obtain an improvement in outcome and/or to define whether the pattern of relapses has significantly changed from the LNH92 to the LNH97 Protocol. BFM Studies In the study NHL-BFM 90, patients were stratified according to stage15. All patients received an 8-drug Induction including Prednisone over 9-weeks followed by an 8-week consolidation including Methotrexate 4 x 5g/m². Patients with stage I and II disease continued with maintenance therapy (6-Mercaptopurine daily/Methotrexate weekly, both orally) for a total therapy duration of 24 months. Patients with stage III and IV disease received, after consolidation additionally an 8-drug Reinduction over 7 weeks and cranial radiotherapy (12 Gray (Gy) for prophylaxis). Patients received intensified chemotherapy if tumour regression on day 33 of Induction was <70% or when vital residual tumour was present after the Induction, but no local radiotherapy. With a median follow-up of 4.5 years, the estimated event-free survival at 5 years for 137 patients with SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

Table of Contents

13

lymphoblastic lymphoma (T-cell: 106; precursor B-cell: 24; immunophenotype not available: 7) was 82+5%. For 105 evaluable patients with T-LBL pEFS at 5 years is 90% (CI 82%-100%). Among these 105 T-LBL patients events were one early death, 8 tumour failures (within the first year from diagnosis) and one secondary AML. All eight T-LBL patients who failed therapy died. Tumour regression in patients with lymphoblastic lymphoma is frequently incomplete. Therefore the evaluation of the prognostic impact of the degree of tumour regression at defined points in time during Induction was one objective of that study. 101 T-LBL patients were evaluable for the speed of tumour response. Two patients received intensified therapy due to <70% tumour regression on day 33. Of 19 patients with tumour residues after Induction, 2 relapsed as compared to 4 of 80 patients with complete tumour regression. Except B-symptoms there was no prognostic factor identified that was predictive for increased risk for failure14. The main question of the subsequent study NHL-BFM 95 is whether prophylactic cranial irradiation (CRT) for Central Nervous System (CNS) negative patients can be omitted. Although the final analyses of that trial is still pending, in two of two planned interim analysis there was no indication that omission of prophylactic CRT will worsen the outcome of these patients. The main toxicity of this treatment program is haematotoxicity, while non-haematological toxicity is moderate. By now, the results of the toxicity monitoring according to GPOH-classification (modified NCI-CTC) of toxicity are available. The results are shown in the table below. Percentage of Patients with Grade 3 and Grade 4 Toxicity in Study NHL-BFM 95 Treatment Phase

Induction phase I/a N=139* % 16

Induction phase I/b N=139 % 4

Prot. M N=141 % 4

Reinduction phase II/a N=128 % 9

Reinduction phase II/b N=125 % 0

general condition Haematology 16 82 17 23 60 haemoglobin 36 93 55 84 90 leukocytes 43 92 64 83 83 granulocytes 10 57 19 41 47 thrombocytes Infection 4 8 1 11 2 infection 3 4 1 2 1 fever Mucosa 1 2 4 14 1 stomatitis 3 1 2 4 0 diarrhoea Skin 1 1 2 1 3 skin lesions Kidney: same percentage, less or no grade 3/4 toxicity for creatinine, haematuria and creatinine-clearance 1 0 1 0 0 proteinuria Liver 12 11 10 4 3 bilirubin 12 17 9 8 11 SGOT/SGPT Cor: no grade 3 or 4 toxicity at arrhythmia, action of heart or Echo-CG Neurology 2 1 1 0 0 central neurotoxicity 2 1 1 2 0 peripheral neurotoxicity

*) The number of patients is slightly reduced for some scales because of missing values. COALL Studies Since 1982 children with T-NHL have been treated in 5 therapy trials COALL 82,85,89,92 and 97. Patients with T – NHL stage III + IV received the high risk Protocol for ALL patients. In COALL 82 patients received one additional course of Cyclophosphamide before Induction was started and local radiotherapy was performed in case of residual tumour at the end of intensive therapy. In COALL 85 local irradiation and Cyclophosphamide in front of Induction was omitted. Only 1 patient in study COALL 89 with T-NHL stage 1 was treated with a six-week Induction therapy consisting Vincristine/Methotrexate/ Cyclophosphamide and Prednisone and then continued with maintenance therapy. Since COALL 92 patients with stage I + II have been treated according to the low risk ALL Protocol. SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

14

1


EURO-LB 02

From 1999 the cranial irradiation for CNS – negative patients was omitted. For all patients with T – NHL treated in the COALL 92+97 Protocol the estimated event free survival was 79% (60 patients/11 events), patients with stage III + IV T – NHL had an EFS of 77% (56 patients/11 events) and patients with stage I + II had an EFS of 100% (4 patients no event). DCOG The DCLSG (currently the Dutch Childhood Oncology Group: DCOG) treats children with non BNHL since 1994 according to the BFM-90 strategy without profylactic CNS radiation. 37 children are included in the protocol: 34 (92%) T-cell, 2 (5%) pre-B cell, 1 (3%) unknown immunophenotyping. 1 child is stage 2, 28 children stage 3, 8 stage 4. Four children did not receive CR: one child died before starting treatment, 1 early death, 2 nonresponders. Thirty three (92%) achieved CR; 4 relapses were monitored, all during therapy. The EFS at 5 years is 73,8%, the overall survival 74,7%. NOPHO Studies Since 1995 the five Nordic countries (Denmark, Finland, Iceland, Norway and Sweden), use a common Protocol for the diagnostic work-up, classification, staging and treatment of children with NHL: the NOPHO - NHL. – 95. Treatment is based on immune phenotypic subgroup: NonB-NHL, B-NHL and LACL and the stage of the disease. Patients with non-B-NHL are treated with a modified NOPHO – ALL –92 Protocol while B-NHL and LCAL cases were treated with the BFM–90 Protocol but without prophylactic CNS irradiation. During the period of 1995–2000, 230 children under the age of 15 years were diagnosed with NHL. The pEFS was 87.0 +2.4% at 5 years. The 5 year pEFS-values were 90 % for B-cell, 87% for pre-B, 84 % for LCAL and 82% for T-cell NHL. Patients with CNS involvement at diagnosis had a significant worse prognosis among the Stage IV patients with a pEFS of 49% compared to children without CNS involvement (pEFS =90 %); (p<0.01). Patients without CNS-disease at diagnosis had a 5 -year pEFS of 89 %. PPLLSG Studies From 1993 to 2001 54 patients 0.9 to 17 years of age with non-B LBL were treated in 11 centres of PPLLSG according to the NHL-BFM-90 Protocol. According to the extent of primary disease, patients were sub-staged into 4 groups; stage I: 1 (1.9%); II: 5 (9.3%); III: 30 (55.5%); IV: 18 (33.3%). 47 children entered a complete remission (87%), 3 partial remission (5.6%). After median follow-up of 2.8 years the estimated EFS was 65% for all stages and 60% for those with stage III disease and 63% for those with stage IV disease. EFS for patients with residual tumour less than 70% on day 33 was 68% compared with 84% for those patients with complete tumour response on this day. Events were: 1 toxic death (1.9%), 3 progression during therapy and eight relapses during and after therapy. Most relapses were local and occurred up to 16 months from diagnosis. We did not identify the significant prognostic factors, which may have had an impact on outcome in these patients. SFCE Studies Since 1981 SFOP (currently the Société Française des Cancers de l'Enfant; SFCE ) has organised three consecutive therapy trials. In study LMT 81 (84 pts) the former LSA2L2 strategy was complemented by 10 courses of high dose Methotrexate (3g/m2 i.v. over 3 hours). Local radiotherapy was performed in case of residual tumour. The estimated event-free survival at 5 years is 75% (standard deviation (SE): 2.5). Events were 13 tumour failures (2 to 29 months from diagnosis) and 4 deaths in first complete remission. In study LMT 89 (88 pts) the LMT 81 Protocol was complemented by an Induction Protocol containing 1 course of COP (Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisone) and 2 courses COPADM (Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisone, Adriamycin and Methotrexate). 1 year therapy duration was given for localised lymphoma and 2 years for stage IV. The pEFS at 5 years is 69% (SE: 9.0). 24 events occurred: 2 partial remissions, 1 toxic death and 21 relapses.


EURO-LB 02

Table of Contents

15

In conclusion, the pulse therapy during Induction did not improve the results of study LMT81 and strategy was re-focussed on sequential therapy. Study LMT 96 is a modified BFM Protocol: After a classic prephase with Prednisone alone, Cyclophosphamide (1g/m2) and HD-Methotrexate (3g/m² i.v. over 3 hours) are given in Induction phase. After consolidation with 6 courses of HD-Methotrexate with Cytarabine or Asparaginase, a classic BFM Protocol II is given and, in addition, 6 monthly Reinduction with HD-Methotrexate, Cytarabine and Prednisone, followed by the classic maintenance therapy (6-Mercaptopurine, Methotrexate) for a total therapy duration of 24 months. pEFS at 20 months is 78%. Spain The Spanish group for the treatment of lymphoblastic lymphomas registers and treats children within the Protocol LNHnoB98 (based on LMT96 of the SFOP without modifications) since 1998. The OS is 72% and the EFS is 69% with a median follow-up of 16 months. UKCCSG Studies NHL 9004 This trial ran between 1st July 1990 and 30th April 1995 and followed identically the Medical research Council UKALL XI protocol. Between 1990 and March 1992 patients received a 5 drug Induction regimen consisting of daunorubicin 45 mg/m2 daily on the first two days of treatment, weekly intravenous vincristine X 5, daily oral prednisolone for 28 days, 9 injections of Erwinia asparaginase over the first three weeks of therapy and intrathecal methotrexate injections X 3 over one month followed by randomisation to either a late intensification pulse at week 20 or both an early and late intensification identical module at week 5 and week 20. Central nervous system directed therapy was with high dose methotrexate 6 - 8 g/m2 X 3 doses. After 1992 all patients received 2 intensification modules but the Induction daunorubicin was dropped to keep the total dose below 200mg/m2 in view of the worries about late cardiac toxicity. 98 patients were recruited into the study; Stage I - 10, II - 4, III - 63, IV - 21. Of the Stage I patients there was just one event, a secondary leukaemia at 5 years, whilst in Stage II there was a single relapse at 4 years 2 months from diagnosis but the patient was rescued and remains alive and well. Of the Stage III patients there have been 17 relapses of whom 8 are still alive. The median time to relapse was 8.7 months. In Stage IV 13 out of the 21 patients have relapsed at a median time of 8.0 months and of them 11 have died. For all patients in the study 5 year overall survival was 81.6% (95% CI 72.8 - 88%) and at 9 years 77.1% (67.2 - 84.7%). Corresponding event free survival figures were 69.4% and 66.7% at 5 and 9 years respectively. For Stage III the overall survival was 86% and event free 73%. For Stage IV 48% and 38% respectively at 5 years. Conclusion Overall in 9004 the event free survival at 5 years was comparable to that seen in 8503, possibly a little improved. However the most disappointing feature was the poor survival overall and of events for Stage IV patients. Clearly the low stage patients in general faired well although the secondary leukaemia in the Stage I patient in a worrying feature. These results however are disappointing when set alongside the results of the recently published BFM 90 protocol. NHL 9503 Between May 1995 and February 2000 UKCCSG registered 109 patients on to the 9503 protocol. However 12 patients have been excluded from the analysis for the following reasons: 5 had peripheral T cell disease, 2 had previous treatment, 2 had no pathology review and 3 were removed for various other reasons. The breakdown by stage of the residual 97 patients was 4 Stage I, 5 Stage II, 73 Stage III and 15 Stage IV. A recent review of staging and histology has identified that 3 of the patients formerly of stage II did in fact have Stage III disease making a total number of Stage II patients of 76. Patients analysed have T or precursor B cell lymphoblastic lymphoma or lymphoblastic lymphoma of determinant cell type where immunophenotyping is absent. Between 1995 and June 1998 patients received a leukaemia protocol identical to the then current Medical Research Council protocol UKALL XI and ALL 97 in which they received standard Induction without daunorubicin, 2 intensification pulses, high dose methotrexate as SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

16

1


EURO-LB 02

CNS therapy and were then randomised to receive a third intensification module or not. After June 1998 until the close of the study in February 2000 all patients received the same basic protocol plus a third intensification. 15 patients were randomised to a third block of chemotherapy, 18 to no further treatment and after June 1998 all remaining patients received a third intensification. Median follow-up for all 97 patients is 50 months with the range from 4 to 85 months off treatment. 21 patients have died since registration, 5 from other causes with no previous relapse and 24 have relapsed of whom 8 remain alive. In view of the doubts about staging of patients in Stage I and II they will be further analysed in due course but for the whole study 5 year event free survival is 66.7% and overall survival 77.3%. The values for Stage III disease are 70.2% event free and 80.1 overall survival, for Stage IV 77.9% and 76.6% respectively. There appears in this trial to be a better survival for Stage IV patients with almost identical therapy to that given in 9004. Conclusion There seems to be little evidence of improvement in event free or overall survival for advanced stage lymphoblastic lymphoma over the last decade in the UKCCSG studies. Variations between the protocols in terms of outcome despite almost identical therapy is delivered probably due to small numbers and individual adverse prognostic features which we are very poorly able to define. It is too early to predict long term survival on the patients from the protocol 9503 but there is no doubt that the results are still inferior to BFM 90 giving greater strength to our decision to move towards usage of that protocol in the proposed new European wide lymphoblastic lymphoma protocol.


EURO-LB 02

3

Type of Study

17

2 GOALS AND RATIONALE OF STUDY EURO-LB 02 2.1

Conclusions from Previous Studies

The NHL-BFM 90 study produced favourable results, especially for patients with T-LBL. The participating national study groups have agreed to use NHL-BFM 90 as a reference arm with the exception, that prophylactic cranial irradiation should not be applied in CNS-negative patients. In the NHL-BFM 90 study in T-LBL patients all therapy failures occurred within the first year of diagnosis, whilst relapses in patients with Precursor-B-Cell-Lymphoblastic Lymphoma (pB-LBL) were observed later, as late as the 3rd and 4th year after diagnosis. Whilst all patients with T-LBL who failed to the front-line therapy died, 3 of 5 patients with pB-LBL who relapsed entered long term second remission. The overall survival of patients with pB-LBL of study NHL-BFM 90 is 91% at 10 years (SE 6%). Based on this observation, patients with pB-LBL will be treated according to the reference arm without randomisation. Patients with lymphoblastic lymphoma in whom immunophenotype is not available are also to be treated according to the reference arm without randomisation. Patients with T-LBL will enter a randomised trial aimed at optimisation of treatment. Based upon in vitro and in vivo data, which demonstrated that compared to Prednisone, Dexamethasone is associated with increased anti-lymphoblastic activity and enhanced CNS penetration, the effect of Dexamethasone during Induction will be tested in a randomised study against the reference treatment strategy of study NHL-BFM 9016-22. It is reported that the substitution of Dexamethasone for Prednisone during remission Induction may be associated with a higher incidence of septic episodes and deaths and, in post-remission therapy, neurocognitive late effects23,24. In some studies the incidence of osteopathology is reported to be increased in patients receiving Dexamethasone25-27. Therefore, it has to be ensured that the introduction of Dexamethasone during Induction does not lead to an unacceptable excess of toxicity. Thus toxicity will be closely monitored (see chapter 21.5, page 80). In the MRC ALL97/99 Study in UK there was an equal distribution of avascular necrosis of bone for Dexamethasone and Prednisolone (Mitchell C, Kinsey S, Vora A, Richards S, Eden T; MRC ALL 97/99 – A Randomized Comparison of Dexamethasone versus Prednisolone and Thioguanine versus Mercaptopurine in the Treatment of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Abstract. Blood. Volume 100, Number 11, November 2002). Based on the observation that in patients with T-LBL treatment failure occurred almost exclusively in the first 12 to 15 months after the beginning of therapy the Protocol will further test whether the duration of maintenance treatment for these patients can be reduced from 24 months to 18 months total therapy duration (counted from the first day of cytoreductive prephase). Incomplete tumour regression during Induction is a frequent observation in patients with lymphoblastic lymphoma. In previous BFM studies, especially in T-LBL patients with mediastinal tumours, absence or presence of tumour remnants after Induction phase I/a and I/b were not predictive for the subsequent course of the patients. Therefore, no change in therapy is recommended in case of incomplete tumour regression. An exception may be those rare cases of virtually no tumour shrinking at all. Even in these patients, however, there is currently no alternative therapeutic strategy proven to be efficacious. The vast majority of tumour failures, especially in T-LBL patients, occurred within the first year of treatment, and all these relapsed T-LBL patients died. This observation suggests a major biological difference of the tumour in these patients. None of the currently available clinical and biological parameters was predictive for the risk for failure. However, important candidate parameters such as kinetics of treatment response and genetics are not available for the majority of patients. Therefore, an important component of EURO-LB 02 is the assessment of these parameters in as many patients as possible so that they may be assessed as candidate SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

18

3

Type of Study

EURO-LB 02

markers for risk of treatment failure. The identification of the patients at risk for this kind of early failure is an essential step in designing risk-based therapy in future trials. The kinetics of response are the most important prognostic factor in childhood T-ALL28. Monitoring the decrease of leukemic blasts in the bone marrow by means of clone specific probes technology (minimal residual disease monitoring) resulted in an even higher predictive power29,30. Due to shortness of diagnostic tumour material, clone specific probes are not always available; this method is difficult to apply in lymphoma patients. More recently, immunological methods have become available which allow the detection of rare residual lymphoblasts in blood or bone marrow by phenotype at a detection level of 103 to 104 even during the course of treatment31,32. In an international cooperation, a consensus panel of antibodies useful for minimal residual disease (MRD) monitoring in particular in T-cell acute lymphoblastic leukemia has recently been accepted. According to pilot observations, this panel can also be adopted for T-LBL. The technique of MRD monitoring could therefore also be used to estimate the presence of minimally disseminated disease (MDD) in blood and bone marrow of patients with clinically localised T-LBL. There is a currently ongoing pilot-study concerning Minimal Residual Disease Monitoring of children with lymphoblastic lymphoma. One aim of this pilot study is to find out about the feasibility of MRD Monitoring for these patients. If the study will show, that MRD Monitoring is feasible, an accompanying research project of the EURO-LB 02 Protocol with MRD Monitoring will be started. 2.2

Study Objectives

• The first aim of the study is to test the impact of replacing Prednisone by Dexamethasone during Induction treatment (Protocol I) on the improvement of the event free survival of patients with newly diagnosed T-LBL. • The second question is to test whether for patients with T-LBL the standard maintenance therapy of 24 months total therapy duration can safely be reduced to 18 months total therapy duration (calculated from the first day of treatment). The first main question of the study will be able to be answered after a recruiting period of 3.5 to 4 years, according to the expected amount of patients of the participating groups. See chapter 21.2.3. For answering the second aim, it will be necessary to continue the second randomisation in the subsequent inter-group study on lymphoblastic lymphoma. Further aims of the study are: • to test if the treatment results of study NHL-BFM 90 can be reproduced in an international study including most European study groups. The omission of prophylactic cranial irradiation for patients with advanced stage disease in study EURO-LB 02 has to be considered in this regard. • to evaluate prognostic factors highly predictive for treatment failure. • to study the epidemiology and biology of the disease.


EURO-LB 02

3

Type of Study

19

3 TYPE OF STUDY EURO-LB 02 is an international multicentre cooperative study. The study includes: • registration of all patients of participating centres with newly diagnosed lymphoblastic lymphoma • trial with two consecutive randomisations using a factorial design for patients with T-LBL • reference treatment arm for patients with pB-LBL and patients with LBL in whom immunophenotype is not available • program of investigations to identify prognostic factors highly predictive for failure of current treatment The first randomisation concerns the glucocorticoide hormone given in Induction phase I/a, namely Prednisone versus Dexamethasone. The second randomisation concerns the total therapy duration of 24 months versus 18 months. After second randomisation, there will be four arms: • Arm 1 (reference arm): strategy NHL-BFM 90 without prophylactic CRT • Arm 2: NHL-BFM 90 without prophylactic CRT, but Dexamethasone 10 mg/m²/d instead of Prednisone 60 mg/m²/d in Induction phase I/a • Arm 3: NHL-BFM 90 without prophylactic CRT, but with a duration of maintenance treatment until 18 months instead of 24 months total therapy duration calculated from the first day of therapy • Arm 4: NHL-BFM 90 without prophylactic CRT, but with Dexamethasone 10 mg/m²/d instead of Prednisone 60 mg/m²/d in Induction phase I/a and duration of maintenance treatment until 18 months instead of 24 months total therapy duration calculated from the first day of therapy The programs to identify prognostic factors include: 1. Kinetics of early tumour response to treatment 2. Cytogenetics of diagnostic material 3. Gene expression profile of tumour cells 4. Matrix comparative genomic hybridisation (Matrix-CGH) 5. SELDI (Surface Enhanced Laser Desorption/Ionisation) 6. Tumour cell/DNA/RNA-banking to ascertain appropriate material for additional projects, which may become available during the course of study. A biological committee will be responsible for approval of research projects that should have access to this material. It is agreed that research projects approved by the biological committee will have access to the material of the patients from all participating groups and to the clinical data of the study in an anonymous way. In turn, data generated in research projects will be made available to the database of the study. The rules for publication of data are described in chapter 23.


20

4

Participating Groups

EURO-LB 02

4 PARTICIPATING GROUPS Participating groups are: • AIEOP: Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica • BFM Germany - Switzerland - Czechia • BFM Austria • CoALL Germany • EORTC for France and Belgium • SFCE: Société Française des Cancers de l'Enfant • UKCCSG: United Kingdom Children’s Cancer Study Group • PPLLSG Poland • Spain • DCOG: Dutch Childhood Oncology Group • NOPHO for Scandinavian group These groups form the core collaborative group. Other national groups may join this study after discussion with the core group. Participating groups are expected • to register all patients with lymphoblastic lymphoma diagnosed within the clinics of that groups in order to avoid patient selection bias. • to provide diagnostic material for central review and research projects. All centres are expected to obtain approval for the study from their local research ethical committee according to their national policy and to control whether the Protocol matches with GCP-guidelines and local law/requirements. Further more all participating centres have to agree to the contract of participation and all centres have to declare to adhere to the EURO-LB 02 Protocol. Guidelines to review and audit participating centres Cases of treatment related mortality have to be reported to the national data centre within 48 hours (Master protocol paragraph 20.10). The report will be forwarded to the international data centre Giessen without any delay. Additional detailed information on the individual course should be provided within two weeks. If a participating centre does not inform the national data centre within 48 hours in case of TRM, the participation of that centre in the trial EURO-LB 02 will be suspended. Also life-threatening SAEs have to be reported to the national data centre within 48 hours. The report will be forwarded to the international data centre without any delay. In case of repeated delay in the reporting of a life-threatening SAE by a treating centre, the general compliance of documentation and reporting of the particular centre will be assessed. In case of missing data or CRFs, the centre will be suspended until all requirements are fulfilled. To asses protocol compliance, each participating group will perform a detailed review of the compliance of documentation and reporting and an audit of three centres per years. The audit of centres may be part of a general audit program of the respective study group. In addition, in any case of suspected severe protocol violations or conflicts with the fulfillment of the qualification criteria an audit of the respected institution will be performed. In case an audit reveals substantial violations of the protocol, substantial deficits in the documentation or conflicts with the qualification criteria the particular centre will be suspended from participation in the study until all requirements are fulfilled. Audits of participating centres will be performed according to the rules and under the responsibility of each study group cooperating in EURO-LB 02.


EURO-LB 02

5

Patient Eligibility

21

5 PATIENT ELIGIBILITY 5.1

Eligibility to the Study

Patients meeting the following criteria are admitted to the study: lymphoblastic lymphoma diagnosed either by histomorphological or cytomorphological characterisation age 0 - 22 years (i.e. up to the 22nd birthday, not including the 22nd birthday) signed informed consent of patient/guardians for participation in the study EURO-LB 02 no evidence of pregnancy or lactation period no participation in another clinical study All patients fulfilling these eligibility criteria will be registered in the study. A registration fax must be sent to the responsible coordination centre within 7 days after the beginning of the prephase. For the Registration Form see Appendix. In return the treating hospital will receive a confirmation of registration. A subsequent exclusion is allowed only if the diagnosis of a lymphoblastic lymphoma has been incorrectly made.

5.2

Patients not evaluable for Treatment Response/Trial’s Results

Patients who fulfil the eligibility criteria for the study and who meet one of the following criteria will not be randomised and are not evaluable for treatment response and trial’s results. Nevertheless, they should be registered and documented in the study. The national study coordinator should be contacted for potential therapy modifications before the start of treatment. HIV infection or AIDS severe immunodeficiency previous organ transplantation previous malignancy pre-existing disease prohibiting chemotherapy as per instructions of the Protocol previous chemotherapy or radiotherapy previous systemic corticosteroid treatment for more than 8 days within two months before the beginning of therapy according to the Protocol EURO-LB 02 5.3

Eligibility for Randomisation

Only patients with T-LBL will be randomised. Patients with pB-LBL are to be treated according to the reference arm without randomisation. Patients with lymphoblastic lymphoma in whom immunophenotype is not available are also to be treated according to the reference arm without randomisation. 5.3.1 First Randomisation (Prednisone versus Dexamethasone in Induction phase I/a) Eligibility for Randomisation: eligibility for the study (see chapter 5.1) evaluable for treatment response (see chapter 5.2) diagnosis of T-LBL prephase started slides available for national pathological and/or cytomorphology review potential follow-up of at least 36 months signed informed consent of patient/guardians Randomisation should be obtained for eligible patients within the first seven days of prephase.


22

5

Patient Eligibility

EURO-LB 02

5.3.2 Second Randomisation (total therapy duration 18 versus 24 months) Eligibility for Randomisation: eligibility for the study (see chapter 5.1) evaluable for treatment response (see chapter 5.2) diagnosis of T-LBL confirmed by the national reference laboratory (pathology and/or cytomorphology and immunophenotyping) signed informed consent of patient/guardians no progressive disease Randomisation should be obtained within 21 days after the beginning of the maintenance treatment. In the case of refusal of either one of these randomisations the patients can still be included in the other randomisation.


EURO-LB 02

6

Emergency Situations

23

6 EMERGENCY SITUATIONS Patient management in emergency situations is primarily the responsibility of the physician in charge. In this chapter only recommendations are given for certain situations. The national study coordinators are available for consultation. 6.1 Large Mediastinal Tumour If there is considerable respiratory impairment, e.g. orthopnea, then, except for a blood count, all invasive diagnostic procedures including lumbar puncture should be postponed. If at the same time a pleural effusion exists, it should be carefully relieved under local anaesthesia with a 16 G Teflon needle. Replace plasma! No long-term drainage, if possible. For critical pericardial effusion drainage is required. The drained fluid is used for diagnosis (see chapter, page). A cytoreductive therapy with Prednisone/Prednisolone 60 mg/m²/d and Cyclophosphamide 100 mg/m2/d should be started immediately. The dosage can be increased depending on clinical progress. Guidance for the prevention and treatment of tumour lysis syndrome is given in chapter Fout! Verwijzingsbron niet gevonden., page Fout! Bladwijzer niet gedefinieerd.. After stabilisation of the clinical condition, normally after 1 or 2 days, diagnostic procedures may be undertaken. If there is slight, but noticeable respiratory congestion, the next step is to try to make a diagnosis by examining the bone marrow and any available pleural effusion. Following intubation life-threatening respiratory failure can occur due to tracheal edema and tracheal compression post-operatively. If intubation is performed in such patients, it is recommended to electively continue ventilation after surgery and to start cytoreductive therapy immediately. Extubation should be postponed until a significant shrinking of the tumour is achieved by cytoreductive therapy. If a thoracotomy is necessary for the sample excision, then a debulking of the tumour should be performed in order to reduce the risk of tracheal compression post-operatively. 6.2

Oliguria/Anuria/Hyperpotassemia

Definition Urine excretion < 50 ml/m²/h in spite of:

Furosemide 10 mg/kg/d i.v. hydration 130 - 200 ml/m²/h The usual definition of < 5 ml/m²/h is not useful in this situation: Because of the rapid accumulation of potassium, in this situation it is more useful to evaluate the urine output in relation to the fluid input. Differential Diagnosis of reduced urine output: Four reasons for oligo-/anuria are most frequent in these patients and require different therapy procedures: urinary tract obstruction by lymphoma direct kidney infiltration uric acid nephropathy due to pre-existing cell lysis calcium-phosphate nephropathy due to pre-existing cell lysis It is possible to make a differential diagnosis with ultrasound and by determining the serum concentration of creatinine, urea and phosphate. Ultrasound: Biochem:

Urine:

* obstruction of the urinary tract * kidney infiltration * potassium * uric acid * phosphate * calcium * uric acid crystals * calcium-phosphate crystals SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

24

6

Emergency Situations

EURO-LB 02

Therapy - If hyperpotassemia already exists (potassium > 5.6 mmol /l), Resonium A® is given orally 1 g/kg (Caution: constipation), glucose 1 g/kg plus soluble insulin 0.3 IU/kg infusion is used for 30 minutes pending institution of haemodialysis, and NaHCO3 2 mmol/kg i.v. should be given. If there are electrocardiographic (ECG) changes, then calcium gluconate 10% 0.5 - 1 (-2) ml/kg is injected slowly i.v. (Caution: bradycardia). Begin haemodialysis immediately. If this is not possible, then the patient has to be moved as soon as possible to an oncology centre that can provide haemodialysis. - If it is probable that a kidney infiltration and/or a urinary tract obstruction is responsible for the oliguria/anuria, then a cytoreductive therapy with Prednisone 30 mg/m2/day is added to the haemodialysis. Prednisone is given 3 times a day and if Cyclophosphamide is necessary additionally, Cyclophosphamide is administered in between two dialysis sessions (it is low protein binding and 30% to 60% is eliminated with haemodialysis). - If oligo-/anuria is most probably caused by an already existing acute cell lysis syndrome (hyperuricaemia, hyperphosphataemia, no kidney infiltration and no obstruction of the ureter), then cytoreductive therapy should be postponed until acute cell lysis syndrome has been treated. However, the cytoreductive therapy should not be postponed much beyond 48 hours. 6.3

Incipient Paraplegia and Cranial Nerve Palsy in Epidural/Paraspinal Lymphoma

Caution: Lumbar puncture may carry the risk of brainstem herniation and incarceration. If the diagnosis of lymphoblastic lymphoma can be established by other manifestations, a cytoreductive therapy with Cyclophosphamide 200 mg/m²/d and Prednisone 60 mg/m²/d should be started immediately. The dosage of both medications can be increased, if necessary. In case of no other manifestations useful for diagnostic procedures beside an epidural manifestation, a surgery should be performed with a decompression of the cord. In case of a cranial nerve palsy caused by lymphoma localised at epipharynx, paranasal sinus or skull base, surgery should be limited and used for gaining utilisable biopsy, if decompressing resection would cause mutilation or a loss of function. Cytoreductive therapy should be started immediately.


EURO-LB 02

7

Surgery

25

7 SURGERY Surgery is firstly for diagnosis. In case of suspected lymphoma all other options to establish the diagnosis should be considered before surgery is performed: • examination of blood and bone marrow • in case of pleural effusion/ascites: puncture and cytological and immunophenotypic examination Only if the diagnosis cannot be established using these simple procedures surgery should be performed. Any surgery is primarily to establish the diagnosis. Complete resection should not be intended except if it is possible without any risk and functional loss for the patient. The most peripheral lesion should be chosen for biopsy, e.g. in case of mediastinal tumour, extra-thoracic manifestations which can be used for a biopsy should be carefully sought. A complete primary resection should only be performed under the following three circumstances: 1. It is carefully shown (including bone marrow aspiration (BMP)) that the lymphoma to be resected is the only one existing (stage I). 2. An unusual or incalculable operation risk is not foreseen, and it is possible to begin chemotherapy within 5 days of the operation. 3. The resection does not lead to any substantial loss of function. Substantial loss of function is: Loss of a large portion of the gastrointestinal tract, which is more than in normal resections and which could lead to a decrease in resorption capability. Loss or partial loss of the kidney, spleen, pancreas, adrenal gland, uterus, both ovaries, both testicles, loss of an eye. Mediastinal Tumour Important: For a mediastinal tumour, all other diagnostic procedures (BMP, pleura puncture, etc.) should be used before surgery. If there is no pleural effusion and no lymphoblasts in the Bone Marrow (BM), then a thorough search for extrathoracic manifestations, which can be used for a biopsy, should be carried out. Note that with intubation respiratory failure can occur due to tracheal edema and tracheal compression post-operatively. If intubation is performed in such patients, it is recommended to electively continue ventilation after surgery and to start cytoreductive therapy immediately. Extubation should be postponed until a significant shrinking of the tumour is achieved by cytoreductive therapy. If a thoracotomy is necessary for the sample excision, then a debulking of the tumour should be performed in order to reduce the risk of tracheal compression post-operatively. Under no circumstances should a critically large mediastinal tumour with clinical symptoms of respiratory distress be treated surgically. In such a situation, a cytoreductive therapy with Prednisone and eventually with Cyclophosphamide should be started immediately. Surgery should be postponed until clinical stabilisation is achieved. Most important: Although surgery should be a minimal invasive process, in most cases, an important contribution of surgery is to gain enough material for comprehensive characterisation of the disease. In no case the biopsy material may be fixed completely in Formol, because most important biological investigations of the tumour cells, e.g. Cytogenetics, would then be prevented. The optimal way is to the surgeon and the paediatric oncologist and pathologist to co-operate in planning surgery. Ideally, the biopsy material should be taken over by the paediatric oncologist or the pathologist already in the operation room for further appropriate processing (see chapter 8).


26

8

Diagnostics

EURO-LB 02

8 DIAGNOSTICS, SEE ALSO SKION-BIJLAGEN CHAPTER 28.1 Important notice: If there is either severe respiratory insufficiency and/or vena cava compression syndrome due to a mediastinal tumour, then with the exception of blood tests all further diagnostic and especially invasive diagnostic procedures should be postponed. These procedures (Bone Marrow Puncture (BMP)/Liquor Puncture (LP) etc.) can all be safely completed once the clinical condition has been stabilised. Cytoreductive therapy with Prednisone and eventually with Cyclophosphamide should be started immediately; the surgical intervention should be postponed until clinical stabilisation has taken place (see chapter 7). 8.1

Diagnostic Procedures

To establish the diagnosis of Non-Hodgkin’s-lymphoma, the least invasive procedure should be preferred. It is important to notice, however, that fine-needle or trocar needle biopsy is usually not recommended. Tissue specimen gained by needle biopsy is mostly insufficient for complete characterisation of the disease. Therefore, needle biopsy should be restricted to those where more invasive intervention poses undue risk. In case of suspected lymphoma all other options to establish the diagnosis should be considered before surgery is performed: • examination of blood and bone marrow • in case of pleural effusion/ascites: puncture and cytological and immunophenotypic examination In case of malignant effusions and/or significant bone marrow infiltration (>20% blasts) the diagnosis can be established by means of cytomorphology on cytospin preparations and immunophenotyping of cell suspensions. Only if the diagnosis cannot be established using these simple techniques surgery should be performed. Surgery is primarily performed so that a diagnosis is achieved. Complete resection should not be intended, except if possible, without any risk and functional loss for the patient. The most peripheral lesion should be chosen for biopsy, e.g. in case of a mediastinal tumour, extra-thoracic manifestations should be carefully sought, which can be used for a biopsy (see also chapter 7). Material has to be ascertained in the following way: • Tumour touch imprints • Formol fixated material for histology • Fresh material in cell culture media or, if not available, NaCl 0.9% for: 1. Cytogenetics 2. Immunophenotyping 3. Gene expression profiling 4. Matrix comparative genomic hybridisation 5. Proteomics studies 6. Tumour cell banking If only limited biopsy material is available for carrying out all the diagnostic and research studies described above, tumour processing must follow a priority algorithm. 1. Assurance of diagnosis • In case of tumour biopsy assurance of diagnosis by histology, immunohistochemistry and cytomorphology of tumour touch imprints • In case of malignant effusions or bone marrow infiltration assurance of diagnosis by cytomorphology and immunophenotyping 2. Cytogenetics 3. Gene expression profiling SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

8

Diagnostics

27

4. Matrix-CGH 5. SELDI 6. Tumour cell banking The following procedure is recommended: Ideally, the paediatric oncologist or the pathologist should take over the biopsy specimen directly in the surgery room for appropriate processing. As a first step, the biopsy should be subdivided into one-third to two-thirds of volume. The twothird portion is kept sterile. Prepare touch preparations from the one-third proportion. If cytomorphology shows NHL, use the one-third proportion for pathology, if sufficient according to the agreement of the pathologist. Use the two-thirds proportion for further biological studies according to the priority list above. Ideally, the tissue for further biological studies should be sent as one sterile piece within 24 hours to a national central laboratory for further processing (see chapter 28.1. Appendix: “Processing of tumour material”). Important note: Central histological review is necessary to enter in the study. A block of paraffin embedded material or 16 unstained slides will be requested for each patient. The processing and shipment of the tumour material (biopsy, effusions, bone marrow, blood) is described in details (see chapter 9). 8.2

Classification of Lymphoma

8.2.1 Cytomorphology Cytomorphological classification will be performed according to the French-American-British (FAB) classification for haematological malignancies. FAB-L1 or FAB-L2 type cytomorphology defines lymphoblastic lymphoma. 8.2.2 Immunological Classification by FACS-Analysis Immunological classification will be performed according to the Criteria of the European Group for Immunophenotyping of Leukemias (EGIL)33. 1. Lymphoblastic Lymphoma of the T-cell lineage Subtype all: pro T pre-T intermediate T mature

Marker cytoplasmic or membrane-bound CD3 pos., mostly TdT pos., HLA-DR neg. and CD34 neg. CD7 pos. CD2 pos. and/or CD5 pos. and/or CD8 pos. CD1a pos. membrane-bound CD3 pos., CD1a neg.

α/β + T δ/γ + T

anti TCR α/β pos. anti TCR δ/γ pos.

2. Lymphoblastic Lymphoma of precursor-B-cell-lineage Subtype all: pro-B common-ALL type pre-B

Marker CD19 pos. and/or CD79a pos. and/or CD22 pos. (at least 2 of 3 pos.) TdT pos. and HLA-DR pos. no further antigens for differentiation CD10 pos. cytoplasmic IgM pos., surface-Ig negative

Criteria for Marker Positivity: For cytoplasmic or nuclear markers: Found in at least 10% of the lymphoma cells. For surface markers: Found on at least 20% of the lymphoma cells.


28

8

Diagnostics

EURO-LB 02

Early-B-Cell-Lymphoma Early B-Cell-Lymphoma is defined as lymphoma, where the morphology is FAB L1 or L2 but surface immunoglobulin (sIg) is identified by immunophenotype. These patients should be treated as lymphoblastic lymphoma. The complete immunophenotypic and genetic characterisation of these cases is especially important, since these constellations are not yet confirmed entities. In any case, it is requested to consult the Study Centre. Lymphoblastic lymphoma with co-expression of myeloid antigens Expression of CD13, CD33, CDs65 on ≥20% of the lymphoblasts. 8.2.3 Histopathological and Immunohistochemical Classification Histopathological classification will be performed according to the WHO classification for haematological malignancies34-36. The WHO classification divides lymphoblastic lymphoma into two subtypes: • Precursor-B-cell-lymphoblastic Lymphoma • T-cell-lymphoblastic-Lymphoma Precursor-B-lymphoblastic lymphoma (WHO: precursor B-lymphoblastic lymphoma; ICD-0: 9728/3) Precursor-B-lymphoblastic lymphoma express TdT, CD79a, HLA-DR, CD19, CD22 and are usually negative for surface immunoglobulin. In addition, most express CD10, and some of them express CD34. T-lymphoblastic lymphoma (WHO: precursor T-lymphoblastic lymphoma; ICD-0: 9729/3) T-lymphoblastic lymphoma express TdT and cytoplasmic CD3. In addition, there is a variable expression of membrane-bound CD3, CD1a, CD4, CD8, CD2, CD5, CD7, ßF1 and CD34. Only CD3 and anti TCR antibodies are to be regarded as line-specific. In case of uncertain differential diagnosis of physiological thymic tissue or a thymoma (very rare during childhood), a pan-cyto-ceratin marker may be employed to identify thymic epithelium. Precursor lymphoma/leukemia with uncertain line-specification 1) stem-cell neoplasia/undifferentiated leukemia WHO: undifferentiated acute leukemia/lymphoma; ICD-0 9801/3) • variable expression of line-un-specific markers /stem-cell-markers: HLA-DR, TdT, CD7, CD34, CD38 • absence of markers defining specific lineage commitment 2) bilineage neoplasia (WHO: bilineage acute leukemia/lymphoma; ICD-0 9805/3) • two populations of blasts with expression of myeloid/lymphoid or B-/T- markers 3) biphenotypic neoplasia (WHO: biphenotypic acute leukemia/lymphoma; ICD-0 9805/3) • blast with expression of markers of myeloid/lymphoid lines resp. B-/T-markers according to EGIL score-system The panel of mandatory and optional antibodies for a comprehensive characterisation of the cases by the reference pathological laboratories are described on the histopathological Review form (see Appendix, chapter 27.5).


EURO-LB 02

9

Processing of Tumour Material

29

9 PROCESSING OF TUMOUR MATERIAL, SEE ALSO SKION-BIJLAGEN CHAPTER 28.1 Material

Processing

Investigation

send to

Formol fixated

Histology Immunohistochemistry

See below

Lymphoma

in culture media or, if not available, 0,9% NaCl

Cytogenetics Molecular genetics Immunology Cell banking

Tumour touch imprints

preparations, unstained

Morphology

20-25 ml with heparin**

Cytogenetics* Molecular genetics Immunology* Cell banking

10 slides, unstained

Cytomorphology

2 cytospin preparations, unstained

Cytomorphology

Blood

10 slides, unstained 10 ml with heparin**

Cytomorphology Molecular genetics Cell banking

Serum

2 ml

Bone marrow

Liquor

Pleural effusion/Ascites

*) **)

10 cytospin preparations, unstained as much as possible with heparin**

Cytomorphology Cytogenetics Molecular genetics Immunology Cell banking

Only if there are at least 10% Lymphoma-cells in BM. Use heparin without stabilizer.

Study Centre Cytomorphology / Genetics SKION-Laboratorium Postbus 43515 2504 AM DEN HAAG

National Reference Pathology

National Reference Immunology

Prof. Dr. Ph.M. Kluin UMCG Postbus 30001 9700 RB Groningen

SKION-Laboratorium Postbus 43515 2504 AM DEN HAAG


30

10 Initial Staging

EURO-LB 02

10 INITIAL STAGING 10.1

Observation of Tumour Extension

Important note: The evaluation of the prognostic impact of the kinetics of tumour response to treatment is a major goal of this study. Therefore, the primary (largest) tumour – usually a mediastinal tumour – should be documented by CT-scan for accurate calculation of tumour volume and to gain reproducible and comparable data for all patients in all countries. See chapter 15. A Protocol for accurate calculation of tumour volume is given in Appendix, chapter 27. Observation of tumour extension • Detailed clinical examination with careful attention to o general condition o fever over 38°C for at least 7 days o loss of weight >10% over 6 month o night sweats • Performance Status (Karnofsky) o able to carry on normal activity, no or minor symptoms o normal activity with effort, cares for self, requires no occasional assistance o requires occasional assistance, limited normal activity o bedridden, requires special care and assistance o very sick, in need of intensive care, bedridden • x-ray of chest (p.a. and lateral) and, in case of a mediastinal mass, chest CT (computerized tomography). Please note renal function before administration of contrast agent • Ultrasound scan of abdomen/pelvis, thorax (pleural effusion, pericardial effusion), testes • BM aspirate from iliac crest (one site for patients with stage III or IV disease and 2 sites for patients with stage I or II disease) • CSF (cerebrospinal fluid) cytospin and cell number Recommendations for cytospin preparations cells in CSF

filling quantity

revolutions/min

time

< 100/µl

0.5 ml

1 000/min

5 min.

100-1 000/µl

0.2 ml

1 000/min

5 min.

>1 000/µl

0.05 ml

1 100/min

3 min.

Even if there is no apparent infiltrate, an initial cytospin preparation should be done. • Cytology of pleural fluid/ascites (cytospin preparations) • abdominal MRI (magnetic resonance imaging) or CT in case of equivocal results in ultrasound • cranial MRI in case of neurological signs and/or blasts in CSF and/or lymphoma manifestations at head/neck • spinal MRI in case of neurological signs • local x-ray in case of local bone symptoms Further Examinations: full blood count and film Electrolytes, urea, creatinine, uric acid, calcium, phosphate, alkaline phosphatase GFR (glomerular filtration rate), if there is any evidence of renal dysfunction LDH (lactate dehydrogenase) clotting tests for inherited thrombophilia Echocardiography


EURO-LB 02

10.2

10 Initial Staging

31

Definition of Organ Involvement

10.2.1 Bone Marrow Involvement Bone Marrow involvement is diagnosed if there are ≥ 5% and < 25% lymphoblasts in the BM aspiration smears. If there are ≥ 25 % lymphoblasts in the BM the diagnosis of Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) should be made. There is one exception: patients with a focal bone lesion and a bone marrow infiltration of more than 25% of blasts in this lesion, but less than 25% blasts in all other puncture sites. These patients are to be treated according to the EURO-LB 02 Protocol. 10.2.2 CNS Involvement a) CNS status is defined as follows: • CNS1: nontraumatic puncture, ≤ 5 WBC/µl CSF without leukemic cells after cytocentrifugation • CNS2: nontraumatic puncture, ≤ 5 WBC/µl CSF with identifiable leukemic cells • CNS3: nontraumatic puncture, > 5 WBC/µl CSF with identifiable leukemic cells • TLP+: traumatic puncture with leukemic cells • TLP-: traumatic puncture without leukemic cells A traumatic lumbar puncture (TLP) is defined as 10 or more erythrocytes/µl CSF or as CSF macroscopically contaminated with blood. b) CNS involvement is defined as follows: • CNS3 status OR • Intracerebral or meningeal mass seen on the MRI or CT scans OR • Cranial nerve palsy (irrespective of CSF or imaging findings) OR Retinal Involvement (irrespective of CSF findings) CNS-disease is not to be diagnosed in case of CNS2 and TLP+, but these patients should receive additional intrathecal MTX administrations at day 18 and 27 of protocol I. 10.2.3 Mediastinal Involvement Mediastinal involvement should be confirmed by x-ray or CT-scan. If the histopathological diagnosis can be performed by biopsy of other organs, such as peripheral lymph nodes, invasive methods, such as mediastinoscopy or thoracotomy, should not be carried out, because biopsy of these other organs is likely to be less hazardous to the patient. 10.2.4 Lung Involvement Lung involvement should be confirmed by CT-scan. If the histopathological diagnosis can be performed by biopsy of other organs, such as peripheral lymph nodes, a lung biopsy should not be carried out since it might compromise the patient. 10.2.5 Testicular Involvement Testicular involvement is diagnosed clinically as the presence of painless enlargement of one or both testicles, provided the diagnosis of NHL is established otherwise. If painless enlargement of one or both testicles is the only detectable lesion, biopsy must be performed. 10.2.6 Bone Involvement Bone involvement is diagnosed if there are bone lesions on x-ray, provided the diagnosis of NHL is already histologically established. If the bone lesion is the only manifestation of a suspected NHL, biopsy must be performed.


32

10.3

10 Initial Staging

EURO-LB 02

Staging System

St. Jude's Classification37 Stage

Criteria for extent of disease

I

A single tumour (extra nodal) or single anatomic area (nodal) with the exclusion of mediastinum or abdomen or epidural.

II

A single tumour (extra nodal) with regional node involvement. Two or more nodal areas on the same side of the diaphragm. Two single (extra nodal) tumours with or without regional node involvement on the same side of the diaphragm. A primary gastrointestinal tumour usually in the ileocaecal area with or without involvement of associated mesenteric nodes only, grossly completely resected.

III

Two single tumours (extra nodal) on opposite sides of the diaphragm. Two or more nodal areas above and below the diaphragm. All primary intra-thoracic tumours (mediastinal, pleural, thymic). All extensive primary intra-abdominal disease. All paraspinal or epidural tumours regardless of other tumour site(s).

IV

Any of the above with initial CNS and/or bone marrow involvement.

10.4

Differentiation of NHL Stage IV Disease versus Acute Lymphoblastic Leukaemia

Bone Marrow involvement is diagnosed, if there are ≥ 5% and < 25% lymphoblasts in the BM. This is equivalent to stage IV disease, according to St. Jude’s Classification. If there are ≥ 25% lymphoblasts in the BM the diagnosis of ALL should be made. There is one exception: patients with a focal bone lesion and a bone marrow infiltration of more than 25% of blasts in this lesion, but less than 25% blasts in all other puncture sites. These patients are to be treated according to the EURO-LB 02 Protocol.


EURO-LB 02

11 Treatment Plan

33

11 TREATMENT PLAN Note: Only patients with proven T-cell lymphoblastic lymphoma are eligible for the randomised trial. Patients with pB-LBL are to be treated according to the reference arm without randomisation. Patients with lymphoblastic lymphoma in whom an immunophenotype is not available are also to be treated according to the reference arm without randomisation. 11.1

Treatment Plan for T-cell Lymphoblastic Lymphoma

Details of all therapy elements, including guidelines for application, are given in chapter 12. All patients receive a cytoreductive prephase consisting of one intrathecal dose of Methotrexate on day 1 and a 7-day therapy with Prednisone alone. This prephase is followed by Induction phase I/a and Induction phase I/b. During the 7-day cytoreductive prephase, patients are to be randomised either to receive Prednisone or to receive Dexamethasone in Induction phase I/a. Two weeks after completion of Induction phase I/b, patients receive Protocol M consisting of 6-Mercaptopurine and 4 cycles of Methotrexate 5 g/m2. After Protocol M patients are stratified according to stage of disease. Stage I, II disease Two weeks after completion of Protocol M, patients with stage I or II disease start with maintenance treatment consisting of daily 6-Mercaptopurine orally and Methotrexate orally once a week. All patients that are still free of progressive disease at the beginning of maintenance treatment are to be randomised at the beginning of maintenance treatment to receive maintenance treatment with a total therapy duration (beginning with the first day of cytoreductive prephase) of either 24 months or 18 months. Stage III, IV disease Two weeks after completion of Protocol M patients with stage III or IV disease start with the 8-drug Reinduction Protocol II. Two weeks after completion of Reinduction Protocol II patients receive maintenance treatment consisting of daily 6-Mercaptopurin orally and Methotrexate orally once a week. All patients that are still free of progressive disease at the beginning of maintenance treatment are to be randomised at the beginning of maintenance treatment to receive maintenance treatment until a total therapy duration (beginning with the first day of cytoreductive prephase) of either 24 months or 18 months. 11.2

Treatment Plan for Patients with Precursor-B-cell Lymphoblastic Lymphoma and Patients with Lymphoblastic Lymphoma with Immunophenotype not available

These patients are to be treated according to the reference arm of the trial. They receive Prednisone in the Induction phase I/a and maintenance treatment continuing for a total therapy duration (beginning with the cytoreductive prephase) of 24 months. 11.3

Initial CNS Involvement

For Definition of CNS involvement see chapter 10.2.2, page 31. Patients with initial CNS involvement receive two additional intrathecal Methotrexate-doses in Induction phase I/a (days 18 and 27) and cranial irradiation of 12 Gy (ages 1 - < 2 years) or 18 Gy (ages ≥ 2 years) after Reinduction. Cranial irradiation may be performed right after Reinduction, provided the patient is in good clinical condition. Children less than 1 year of age receive no cranial irradiation, even in case of initial CNS involvement.


34

11 Treatment Plan

EURO-LB 02

Patients with a type 3 CNS status (CSF-blasts, but CSF-cell number < 5/µl, see chapter 10.2.2, page 31) receive the two additional i.th. Methotrexate-doses during Induction phase I/a at day 18 and 27. Cranial irradiation is not to be performed in these patients, however. 11.4

Initial Testicular Involvement

In the case of testicular involvement, no orchidectomy is planned. If, after Protocol M, a complete normalisation of testicle size, according to both clinical examination and ultrasound appearances has occurred then testicular irradiation is not undertaken. If after Protocol M doubtful clinical findings remain, a biopsy should be performed. If vital lymphoma tissue is detected, testicular irradiation of 20 Gy is applied (see chapter 12.7.2). 11.5

Incomplete Tumour Regression

Tumour regression in patients with lymphoblastic lymphoma is frequently incomplete. The ability to diagnose residual tumour depends on the modality of investigation (plain x-ray or CT, for example). In previous BFM studies, especially in T-LBL patients with mediastinal tumours, the absence or presence of residual tumour after Induction phase I/a and I/b was not predictive for the subsequent course of the patients. Therefore, no therapeutic consequences are recommended, in case of incomplete tumour-regression. Exceptions are those few patients where there is virtually no tumour regression, see below (chapter 11.6). 11.6

Non-Response

Non-responders are patients with less than 35% volume response/regression at day 33, and/or persistence of >5% blasts in the bone marrow and/or persistence of blasts in the CSF at day 33. In such cases the national study coordinator should be contacted, and diagnostic material should be sent to the national study centre. If non-response is confirmed, these patients are to be counted as treatment failures. They may be treated according to national Protocols for high risk ALL. Local irradiation can also be considered.


EURO-LB 02

12 Treatment Elements

35

12 TREATMENT ELEMENTS AND GUIDELINES 12.1

General Guidelines

Adhere to the Protocol as close as possible. Interruptions in a therapy element which has already begun should be avoided, except in case of a severe infection or serious toxicity. There are no planned adjustments to drug doses (except after consultation with the national study coordinator). If necessary, a postponement is preferable. Special guidelines are given within the description of each treatment element. Treatment guidelines Induction phase I/a and II/a Therapy application schedule during induction phase I/a and re-induction phase II/a should adhere to the protocol prescription as tight as possible. However, during induction phase I/a and re-induction pahes II/a patients have increased risk for serious adverse events, especially infection and sepsis. Note, early signs of sepsis may be only discrete such as malaise or bone pain in the absence of fever. Other main risks are severe pancreatitis, severe hepatopathy, thrombotic events, especially sinus venosus thrombosis, hyperglycaemia due to steroid treatment. Therefore, before administration of each chemotherapy an experienced paediatric oncologist must check patients. If necessary, administration of chemotherapy should be postponed while dose reductions should be performed in exceptional cases only. White blood cell count and absolute neutrophile count are not main criteria for chemotherapy administration during this phases although in case of an absolute neutrophile count < 100/µL postponement of chemotherapy should be considered. In case of suspected sinus venosus thrombosis, appropriate diagnostic should be performed promptly. Patients treated on outpatient care basis should be seen by an experienced physician before the patient will be discharged. 12.2

Guidelines for Dose Calculation

12.2.1 Systemic Therapy Dosage is based on body surface area (BSAFout! Bladwijzer niet gedefinieerd.), which is determined before every therapy element. Infants receive reduced chemotherapy dosage according to age: Age

Dosage according to BSA

birth - ≤ 6 months

2/3 of the calculated dose

7 - ≤ 12 months

3/4 of the calculated dose

≥ 1 year

full dose

12.2.2 Intrathecal Therapy Dose according to age. The age at the time of administration is the determining factor. Age <1 year 1 -≤ 2 years 2 -≤ 3 years ≥ 3 years

Methotrexate i.th. (mg) 6 8 10 12


Induction Protocol I Prednisone Corticosteroid

i.v. or p.o.

60 mg/m 2/d

Prednisone Randomisation 60 mg/m2 /d

Dexamethasone

Vincristine

EURO-LB 02 Version Nov. 2002

10 mg/m 2/d

i.v.

1.5 mg/m2/d (max. 2mg)

Daunorubicin

i.v. (1h)

30 mg/m 2/d

E. coli Asparaginase i.v. (1h) 10 000 U/m 2/d

Cyclophosphamide 1 000 mg/m2/d

Cytarabine 75 mg/m

i.v. (1h) i.v.

2/d

6-Mercaptopurine

p.o.

60 mg/m 2/d

Methotrexate

*

i.th.

*

*

only in CNS positive patients

Day

1

8

12

15

18

2122 24

27 2930

33

36 38

41

45

48

52

55

59

62 64

EURO-LB 02

12.3


37

Induction Protocol I

Induction Protocol I consists of • cytoreductive prephase • phase I/a (for T-LBL, randomisation I/a-Prednisone versus I/a-Dexamethasone during the cytoreductive prephase) • phase I/b


Cytoreductive prephase

EURO-LB 02, DCOG Version 1.0, Feb. 2005

Name (or initials):__________________________________________________________________________________

Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__|

Registration number: |__|__|__|__|__|

(dd mm yy)

6

7 ..... / ..... / .....

5

..... / ..... / .....

4

..... / ..... / .....

Date The grey fields have to be filled in, in any case!

3

DCOG number: |__|__|__|__|__|

..... / ..... / .....

2 ..... / ..... / .....

1

Day

(if known)

Body Surface: |__|.|__|__|m² ..... / ..... / .....

Height: |__|__|__|cm ..... / ..... / .....

Weight: |__|__|__|.|__|kg

( )

( )

( )

( )

Prednisone 60 mg/m²/d, i.v. or p.o. in 3 single doses |__|__|mg |__|__|mg |__|__|mg

Methotrexate i.th. age-adjusted dose |__|__|mg

Rasburicase 0.2 mg/kg/d, i.v. (30min) |__|__| . |__|mg

Creatinine

|__|__|__| x UNL*

|__|__|__| x UNL

|__|__|__| x UNL

Initial complications during cytoreductive prephase:

Uric acid

|__|__|__| x UNL*

|__|__|__| x UNL

|__|__|__| x UNL

no yes no yes Cell lysis syndrome Complication(s) caused by a mediastinal tumour: Reduced renal function Respiratory impairment Reduced cardial function Superior vena cava syndrome Paraplegia/paresis Complication(s) caused by effusions: Life-threatening sepsis Respiratory impairment Life-threatening bleeding Superior vena cava syndrome Complication(s) of primary surgery Other complication(s)

Phosphate

|__|__|__| x UNL*

|__|__|__| x UNL

|__|__|__| x UNL

Calcium

|__|__|__| x UNL*

|__|__|__| x UNL

|__|__|__| x UNL

LDH

|__|__|__| x UNL* * before start of therapy UNL = Upper normal limit

Please describe the complication(s):_________________________________________ ___________

Dose modification? Cytostatic agents added or omitted? no

yes → Description of modification(s) and reason(s):________________________________________________________________________________________________________________________

In case of dose modification, please fill in the cumulative doses! Prednisone: |__|__|__|__|mg; MTX i.th.: |__|__|mg; Rasburicase: |__|__| . |__|mg Remarks:

________________________ Date (dd mm yy)

__________________________________________________ Physician: Name (in block letters)

______________________________________ Physician: Signature

Please fill in a toxicity form for this therapy element!

Please send original and yellow copy to DCOG data center Leyweg 299, 2545 CJ Den Haag Postbus 43515, 2504 AM Den Haag

__________________________________ Hospital stamp

EURO-LB 02


39

12.3.1 Cytoreductive Prephase Prednisone Methotrexate intrathecal

60 mg/m²/d, i.v. or p.o. (in three single doses), days 1 – 7 •

in an age-adjusted dose on day 1:

Age <1 year 1 -≤ 2 years 2 -≤ 3 years ≥3 years

• •


lowered-head position for at least 2 hours after intrathecal Methotrexate application Cave: postpone i.th. therapy and diagnostic lumbar puncture in the case of either upper vena cava syndrome or respiratory distress until the period after stabilisation of the patient!

Rasburicase

•

0.2 mg/kg/d, i.v. over 30 min., days 1, 2, 3 treatment may be prolonged where clinically indicated

Hydration

•

3 000 ml/m²/d

Prevention/Treatment of acute cell lysis syndrome: see also SKION-Bijlagen chapter 28.8


Induction Phase I/a Prednisone


Name (or initials):__________________________________________________________________________________

Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__|


(dd mm yy)

33* 34

35 ..... / ..... / .....

32

..... / ..... / .....

31

..... / ..... / .....

30

..... / ..... / .....

29

..... / ..... / .....

28

..... / ..... / .....

27

..... / ..... / .....

26

..... / ..... / .....

25

..... / ..... / .....

24

..... / ..... / .....

23

..... / ..... / .....

22

..... / ..... / .....

21

..... / ..... / .....

20

..... / ..... / .....

19

DCOG number: |__|__|__|__|__|

..... / ..... / .....

18

..... / ..... / .....

17

..... / ..... / .....

16

..... / ..... / .....

15

..... / ..... / .....

14

..... / ..... / .....

13

..... / ..... / .....

12

..... / ..... / .....

11

..... / ..... / .....


10

..... / ..... / .....

9 ..... / ..... / .....

8

..... / ..... / .....

Day

(if known)

Body Surface: |__|.|__|__|m²

..... / ..... / .....

Height: |__|__|__|cm

..... / ..... / .....

Weight: |__|__|__|.|__|kg

Prednisone 60 mg/m²/d, i.v. or p.o. in 3 single doses

30 mg/m²/d

15 mg/m²/d

7.5 mg/m²/d

|__|__|mg |__|__|mg |__|__|mg

Vincristine 1.5 mg/m²/d (max. 2 mg), i.v.

|__| . |__|mg

Daunorubicin 30 mg/m²/d, i.v. (1h)

|__|__|mg

E. coli Asparaginase 10 000 U/m²/d, i.v. (1h)

|__|__|__|__|__|U

Methotrexate i.th. age-adjusted dose

|__|__|mg

( )

( )

only if CNS pos.

only if CNS pos.

*

*At day 33: In case of blasts in CSF at diagnosis, please send slides to the national study centre! In case of bone marrow infiltration at diagnosis, please send slides to the national study centre! In case of Non-Response please fill in the event-form and send it to the responsible study centre (see Protocol chapter 11.6, page 34)!

Dose modification? Cytostatic agents added or omitted? no yes → Description of modification(s) and reason(s):_______________________________________________________________________________________________________________________ In case of dose modification, please fill in the cumulative doses! Asparaginase: E. coli Asparaginase |__|__|__|__|__|__|U; (Erwinase |__|__|__|__|__|__|U); (PEG-Asparaginase |__|__|__|__|__|__|U) Prednisone (incl. tapering): |__|__|__|__|mg; Vincristine: |__|__| . |__|mg; Daunorubicin: |__|__|__|mg; MTX i.th.: |__|__|mg Remarks:

________________________ Date (dd mm yy)



Please fill in a toxicity form for this therapy element! Please send original and yellow copy to DCOG data center Leyweg 299, 2545 CJ Den Haag Postbus 43515, 2504 AM Den Haag

__________________________________ Hospital stamp

EURO-LB 02


41

12.3.2 Induction Phase I/a – Prednisone Treatment guidelines Induction phase I/a Therapy application schedule during induction phase I/a and re-induction phase II/a should adhere to the protocol prescription as tight as possible. However, during induction phase I/a and re-induction pahes II/a patients have increased risk for serious adverse events, especially infection and sepsis. Note, early signs of sepsis may be only discrete such as malaise or bone pain in the absence of fever. Other main risks are severe pancreatitis, severe hepatopathy, thrombotic events, especially sinus venosus thrombosis, hyperglycaemia due to steroid treatment. Therefore, before administration of each chemotherapy an experienced paediatric oncologist must check patients. If necessary, administration of chemotherapy should be postponed while dose reductions should be performed in exceptional cases only. White blood cell count and absolute neutrophile count are not main criteria for chemotherapy administration during this phases although in case of an absolute neutrophile count < 100/µL postponement of chemotherapy should be considered. In case of suspected sinus venosus thrombosis, appropriate diagnostic should be performed promptly. Patients treated on outpatient care basis should be seen by an experienced physician before the patient will be discharged. Non-T-LBL patients and T-LBL patients in randomisation arm Prednisone.

Prednisone

60 mg/m²/d, i.v. or p.o. (in 3 single doses(SD)), days 8 – 28 from day 29: decrease over 3x3 days, each time with half the dosage Recommendation for prevention of gastritis/ulceration: Ranitidine 2 mg/kg/d, i.v. in 2 SD or 4 mg/kg/d, p.o. in 2 SD; dose-reduction in case of restricted GFR In case of persistent abdominal pain: Omeprazole 0.25 mg/kg/d, i.v. over 30 min or 0.5-1 mg/kg/d, p.o. in 2 SD

Vincristine

1.5 mg/m2/d, i.v. (maximum single dose 2 mg), days 8, 15, 22, 29 Main toxicity: peripheral neuropathy, paresis, myopathy

Daunorubicin

30 mg/m2/d, i.v. over one hour, days 8, 15, 22, 29 • Main toxicity: cardiomyopathy • Echocardiogram before first and third Daunorubicin-dose In case of significant and reproducible decrease in ejection fraction compared to the initial value, omission of Daunorubicin is to be considered.

10 000 U/m2/d (KYOWA®), i.v. over one hour, E. coli Asparaginase days 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 • Main toxicity: allergy, hyperglycaemia, pancreatitis, thrombosis, bleeding • A test dose of 10-50 U could be given In the case of hypersensitivity to native E. coli Asparaginase: PEG-Asparaginase 2 500 U/m²/SD, i.v. over 2 hours recommended: If hypersensitivity to native E. coli Asparaginase occurs during the first four doses, give two doses PEG-Asparaginase 10 days apart. If hypersensitivity to native E. coli Asparaginase occurs during doses Nr. 5-7, give one dose PEG-Asparaginase. In the case of hypersensitivity to PEG-Asparaginase, Erwinia Asparaginase should be given: 20 000 U/m2 i.m. every second day (replace 3 doses Erwinia Asparaginase for 2 doses E. coli). SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

42

Methotrexate intrathecal


EURO-LB 02

in an age-adjusted dose on days 12 and 33 for initial CNS involvement: additional Methotrexate i.th. on days 18 and 27 Age <1 year 1 -≤ 2 years 2 -≤ 3 years ≥ 3 years


lowered-head position for at least 2 hours after intrathecal Methotrexate application


Induction Phase I/a Dexamethasone

EURO-LB 02, DCOG Version 1.0, Feb. 2005 Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__|


(dd mm yy)

32 33* 34 35 ..... / ..... / .....

31

..... / ..... / .....

30

..... / ..... / .....

29

..... / ..... / .....

28

..... / ..... / .....

27

..... / ..... / .....

26

..... / ..... / .....

25

..... / ..... / .....

24

..... / ..... / .....

23

..... / ..... / .....

22

..... / ..... / .....

21

..... / ..... / .....

20

..... / ..... / .....

19

DCOG number: |__|__|__|__|__| ..... / ..... / .....

18

..... / ..... / .....

17

..... / ..... / .....

16

..... / ..... / .....

15

..... / ..... / .....

14

..... / ..... / .....

13

..... / ..... / .....

12

..... / ..... / .....

11

..... / ..... / .....


10

..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

9 ..... / ..... / .....

8

Day

(if known)

Body Surface: |__|.|__|__|m² ..... / ..... / .....

Height: |__|__|__|cm ..... / ..... / .....

Weight: |__|__|__|.|__|kg

..... / ..... / .....

Name (or initials):__________________________________________________________________________________

Dexamethasone 10 mg/m²/d, i.v. or p.o. in 3 single doses

5 mg/m²/d

2.5 mg/m²/d

1.25 mg/m²/d

|__|__|mg |__|__|mg |__|__|mg

Vincristine 1.5 mg/m²/d (max. 2 mg), i.v.

|__| . |__|mg

Daunorubicin 30 mg/m²/d, i.v. (1h)

|__|__|mg


|__|__|__|__|__|U

Methotrexate i.th. age-adjusted dose

|__|__|mg

( )

( )

only if CNS pos.

only if CNS pos.

*

*At day 33: In case of blasts in CSF at diagnosis, please send slides to the national study centre! In case of bone marrow infiltration at diagnosis, please send slides to the national study centre! In case of Non-Response please fill in the event-form and send it to the responsible study centre (see Protocol chapter 11.6, page 34)!

Dose modification? Cytostatic agents added or omitted? no yes → Description of modification(s) and reason(s):____________________________________________________________________________________________________________________ In case of dose modification, please fill in the cumulative doses! Asparaginase: E. coli Asparaginase |__|__|__|__|__|__|U; (Erwinase |__|__|__|__|__|__|U); (PEG-Asparaginase |__|__|__|__|__|__|U) Dexamethasone (incl. tapering): |__|__|__|__|mg; Vincristine: |__|__| . |__|mg; Daunorubicin: |__|__|__|mg; MTX i.th.: |__|__|mg Remarks:

________________________ Date (dd mm yy)




__________________________________ Hospital stamp

44


EURO-LB 02

12.3.3 Induction Phase I/a – Dexamethasone Treatment guidelines Induction phase I/a Therapy application schedule during induction phase I/a and re-induction phase II/a should adhere to the protocol prescription as tight as possible. However, during induction phase I/a and re-induction pahes II/a patients have increased risk for serious adverse events, especially infection and sepsis. Note, early signs of sepsis may be only discrete such as malaise or bone pain in the absence of fever. Other main risks are severe pancreatitis, severe hepatopathy, thrombotic events, especially sinus venosus thrombosis, hyperglycaemia due to steroid treatment. Therefore, before administration of each chemotherapy an experienced paediatric oncologist must check patients. If necessary, administration of chemotherapy should be postponed while dose reductions should be performed in exceptional cases only. White blood cell count and absolute neutrophile count are not main criteria for chemotherapy administration during this phases although in case of an absolute neutrophile count < 100/µL postponement of chemotherapy should be considered. In case of suspected sinus venosus thrombosis, appropriate diagnostic should be performed promptly. Patients treated on outpatient care basis should be seen by an experienced physician before the patient will be discharged. T-LBL-patients in randomisation arm Dexamethasone only!

Dexamethasone

10 mg/m²/d, i.v. or p.o. (in 3 divided doses), days 8 – 28 from day 29: decrease over 3x3 days, each time with half the dosage Recommendation for prevention of gastritis/ulceration: Ranitidine 2 mg/kg/d, i.v. in 2 SD or 4 mg/kg/d, p.o. in 2 SD; dose-reduction in case of restricted GFR In case of persistent abdominal pain: Omeprazole 0.25 mg/kg/d, i.v. over 30 min or 0.5-1 mg/kg/d, p.o. in 2 SD

Vincristine

1.5 mg/m2/d, i.v. (maximum single dose 2 mg), days 8, 15, 22, 29 Main toxicity: peripheral neuropathy, paresis, myopathy

Daunorubicin

30 mg/m2/d, i.v. over one hour, days 8, 15, 22, 29 • Main toxicity: cardiomyopathy • Echocardiogram before first and third Daunorubicin-dose In case of significant and reproducible decrease in ejection fraction compared to the initial value, omission of Daunorubicin is to be considered.

E. coli Asparaginase

10 000 U/m2/d (KYOWA®), i.v. over one hour, days 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 • Main toxicity: allergy, hyperglycaemia, pancreatitis, thrombosis, bleeding • A test dose of 10-50 U could be given In the case of hypersensitivity to native E. coli Asparaginase: PEG-Asparaginase 2 500 U/m²/SD, i.v. over 2 hours recommended: If hypersensitivity to native E. coli Asparaginase occurs during the first four doses, give two doses PEG-Asparaginase 10 days apart. If hypersensitivity to native E. coli Asparaginase occurs during doses Nr. 5-7, give one dose PEG-Asparaginase. In the case of hypersensitivity to PEG-Asparaginase, Erwinia Asparaginase should be given: 20 000 U/m2 i.m. every second day (replace 3 doses Erwinia Asparaginase for 2 doses E. coli). SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02



45

in an age-adjusted dose on days 12 and 33 for initial CNS involvement: additional Methotrexate i.th. on days 18 and 27 Age <1 year 1 -≤ 2 years 2 -≤ 3 years ≥ 3 years




Induction Phase I/b


Name (or initials):__________________________________________________________________________________

Prednisone or Dexamethasone (see Prot. I/a), i.v. or p.o. in 3 single doses

|__|__|mg

(if known)

62

63

64

7.5 mg/m²/d or 1.25 mg/m²/d

Cyclophosphamide 1 000 mg/m²/d, i.v. (1h) |__|__|__|__|mg

Cytarabine 75 mg/m²/d, i.v. |__|__|__|mg

6-Mercaptopurine 60 mg/m²/d, p.o |__|__|__| . |__|mg

Methotrexate i.th.

age-adjusted dose

|__|__|mg


yes → Description of modification(s) and reason(s):_______________________________________________________________________________________________________________________

In case of dose modification, please fill in the cumulative doses! Prednisone / Dexamethasone: see documentation form "Phase I/a" Cyclophosphamide: |__|__|__|__|mg; Cytarabine: |__|__|__|__|mg; 6-Mercaptopurine: |__|__|__|__|mg; MTX i.th.: |__|__|mg Central venous catheter (CVC) no

yes, implanted on |__|__|.|__|__|.|__|__|

Port

Broviac

Quinton

Hickman

other CVC

Localisation:

left

right

Remarks:

________________________ Date (dd mm yy)





__________________________________ Hospital stamp

..... / ..... / .....

61

..... / ..... / .....

60

..... / ..... / .....

59

..... / ..... / .....

58

..... / ..... / .....

57

..... / ..... / .....

56

..... / ..... / .....

55

..... / ..... / .....

54

..... / ..... / .....

53

..... / ..... / .....

52

..... / ..... / .....

51

..... / ..... / .....

50

..... / ..... / .....

49

..... / ..... / .....

48

..... / ..... / .....

47

..... / ..... / .....

46

DCOG number: |__|__|__|__|__|

..... / ..... / .....

45

..... / ..... / .....

44

..... / ..... / .....

43

..... / ..... / .....

42

..... / ..... / .....

41

..... / ..... / .....

40

..... / ..... / .....

39

..... / ..... / .....

38

..... / ..... / .....

37

..... / ..... / .....


..... / ..... / .....

36

Day


Body Surface: |__|.|__|__|m²

..... / ..... / .....

Height: |__|__|__|cm

..... / ..... / .....

Weight: |__|__|__|.|__|kg

Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

EURO-LB 02


47

12.3.4 Induction Phase I/b Requirements for beginning phase I/b • in case of initial BM and/or CSF blasts: < 5% BM-blasts and no CSF-blasts at day 33* • at least 35% of tumour volume regression* • good general condition without serious infections • creatinine within normal limits according to age • WBC ≥ 2 x 109/l • platelets ≥ 50 x 109/l • *) If these criteria are not fulfilled see chapter 11.6. Therapy guidelines during phase I/b • Requirements for beginning an Cytarabine block WBC > 0.5 x 109/l platelets > 30 x 109/l • Requirements for the second Cyclophosphamide-dose at day 64 WBC ≥ 1 x 109/l granulocytes ≥ 0.3 x 109/l platelets ≥ 50 x 109/l • If possible the Cytarabine blocks should not be interrupted. If nevertheless a Cytarabine block has to be postponed or interrupted, the 6-Mercaptopurine should also be interrupted. Omitted 6-Mercaptopurine doses should be made up until the planned cumulative total dose of 1 680 mg/m2 (28 × 60 mg/m2) is reached. Cyclophosphamide

1 000 mg/m2/d, i.v. over one hour, days 36 and 64 • Main toxicity: haemorrhagic cystitis, suppression of myelum • Hydration and haemorrhagic cystitis-prophylaxis: 3 000 ml/m2 fluid/24 h MESNA (Uromitexan®) 400 mg/m2, i.v., before and 4 and 8 hours after the beginning of each Cyclophosphamide-infusion Furosemide 0.5 mg/kg, i.v., 6 hours and 12 hours after Cyclophosphamide, if required • check the fluid balance

Cytarabine 6-Mercaptopurine


75 mg/m2/d, i.v. in 4 blocks spread over 4 days each, days: 38, 39, 40, 41; 45, 46, 47, 48; 52, 53, 54, 55; 59, 60, 61, 62 60 mg/m²/d, p.o., days 36 – 63 (28 days total) Omitted 6-Mercaptopurine doses should be made up until the planned cumulative total dose of 1 680 mg/m2 (28 × 60 mg/m2) is reached Administration: with empty stomach, in the evening, not with milk in an age-adjusted dose parallel to the first Cytarabine dose in block 2 (day 45) and 4 (day 59) Age <1 year 1 -≤ 2 years 2 -≤ 3 years ≥ 3 years




Protocol M

6-Mercaptopurine


p.o.

25 mg/m2/d

Methotrexate

i.v. (24h)

5 g/m²

Folinic Acid

i.v.

15 mg/m² at h 42, 48, 54 after start of MTX infusion

Methotrexate

i.th.

Day

1

8

15

22

29

36

43

50

56


Protocol M


Name (or initials):__________________________________________________________________________________

Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__|


(dd mm yy)

6-Mercaptopurine

51

52

53-55 56 ..... / ..... / .....

39-49 50

..... / ..... / .....

38

..... / ..... / .....

37

..... / ..... / .....

25-35 36

..... / ..... / .....

24

..... / ..... / .....

23

..... / ..... / .....

11-21 22

DCOG number: |__|__|__|__|__| ..... / ..... / .....

10

..... / ..... / .....

9

..... / ..... / .....

The grey fields have to be filled in, in any case!

8 ..... / ..... / .....

Date

2-7 ..... / ..... / .....

1

Day

(if known)

Body Surface: |__|.|__|__|m² ..... / ..... / .....

Height: |__|__|__|cm ..... / ..... / .....

Weight: |__|__|__|.|__|kg

25 mg/m²/d,

p.o., in the evening

|__|__| . |__|mg

HD - Methotrexate

5 g/m², i.v. (24h)

|__|__| . |__|__|__|g

Folinic Acid Rescue 15 mg/m², i.v. at h 42, 48, 54 after the start of MTX infusion Please fill in the white fields in the table below!

Methotrexate i.th.

age-adjusted dose

|__|__|mg

Dose modification? Cytostatic agents added or omitted? no yes → Description of modification(s) and reason(s):_______________________________________________________________________________________________________________________ In case of dose modification, please fill in the cumulative doses! 6-Mercaptopurine: |__|__|__|__| . |__|mg; HD-MTX: |__|__| . |__|__|__|g; MTX i.th.: |__|__|mg hour 1st HD-MTX after start of MTX MTX level (µmol/l) infusion 0 24 (36) 42 48 54 later

2nd HD-MTX Creatinine Folinic Acid Rescue MTX level times of upper normal limit (mg) (µmol/l)

Folinic Acid Rescue given after hour 54:

no

3rd HD-MTX Creatinine Folinic Acid Rescue MTX level times of upper normal limit (mg) (µmol/l)

yes Folinic Acid Rescue given after hour 54:

no

4th HD-MTX Creatinine Folinic Acid Rescue MTX level times of upper normal limit (mg) (µmol/l)


no

Creatinine Folinic Acid Rescue times of upper normal limit (mg)


no

Remarks:

________________________ Date (dd mm yy)



Please fill in a toxicity form for this therapy element! Please send original and yellow copy to DCOG data center Leyweg 299, 2545 CJ Den Haag Postbus 43515, 2504 AM Den Haag

__________________________________ Hospital stamp

yes

50


12.4

EURO-LB 02

Protocol M

Protocol M begins 2 weeks after the completion of Protocol I. Requirements for beginning Protocol M • good general condition without severe infections • renal function within the normal age-adapted limits • GOT/GPT ≤ 5× upper normal limit (UNL), bilirubin normal • •

WBC platelets

≥ 1.5 x 109/l ≥ 50 x 109/l

Requirements for high-dose Methotrexate 5 g/m² • no infection, no diarrhoea, no mucositis • renal function within normal limits corrected for age • no effusions • SGOT/SGPT ≤ 5× upper normal limit for age, bilirubin normal limit corrected for age • If transaminases are between 5x maximum normal range and 20x maximum normal range, wait 36-48 hours and check to ensure that the levels are decreasing. If SGOT and/or SGPT are ≥ 20 times of normal upper limits, contact the national study coordinator for further recommendations. • In case of seizures, which may be due to Methotrexate, contact the national study coordinator for drug modification. Drug interactions • Drugs which compromise renal function, e.g. aminoglycosides, can decrease clearance of Methotrexate and lead to systemic toxicity. Due to Methotrexate-metabolism interactions, Co-trimoxazole should not be given for at least 6 days prior to beginning Methotrexate-therapy, and should only be resumed after ending Methotrexate-therapy. 6-Mercaptopurine high-dose Methotrexate

Folinic Acid Methotrexate intrathecal

25 mg/m2/d, p.o., for 56 days Administration: with empty stomach, in the evening, not with milk 5 g/m2/d, i.v., over 24 hours, days 8, 22, 36, 50 Main toxicity: mucositis, dermatitis, nephrotoxicity • Schedule of Methotrexate administration, see chapters 12.4.1 to12.4.3, page 51 and Appendix page 104 15 mg/m², i.v., 42, 48, 54 hours after beginning of Methotrexate infusion in an age-adjusted dose 2 hours after the start of the Methotrexateinfusion (see also above) on days 8, 22, 36, 50 Age <1 year 1 -≤ 2 years 2 -≤ 3 years ≥ 3 years




EURO-LB 02


51

12.4.1 Method of Administration of High Dose Methotrexate 5 g/m² ⇒ Detailed description plan see Appendix “Therapy schema of High-Dose Methotrexate”, see paragraph 27.2. Pre-Hydration • 2 ml/kg/1 hour NaHCO3 8.4% • 2 ml/kg/1 hour aqua dest. followed by: • 500 ml NaCl 0.45% / Dex 5% + 40 ml NaHCO3 8.4% + 10 ml KCl 7.45% over a minimum of 2 hours in order to achieve a pH of ≥ 7 and a urine output of ≥ 100 ml/m2/h Methotrexate Infusion • 10% of Methotrexate dose in 5% Dex loading dose continuous infusion over 30 minutes • 90 % of Methotrexate dose continuous intravenous infusion over 23 ½ hours • + 3 000 ml/m² NaCl 0.45% / Dex 5% + 180 ml/m² NaHCO3 8.4% + 90 ml/m² KCl 7.45% Hydration after HD-Methotrexate infusion, continue with hydration for another 48 hours: • 3 000 ml/m²/24 hours NaCl 0,45% / Dex 5% • 180 ml/m²/24 hours NaHCO3 8.4% • 90 ml/m²/24 hours KCl 7.45% • check fluid balance every 12 hours • check for every miction urine pH with test strips • if urine pH< 7.0, administer 2 ml/kg NaHCO3 and 2 ml/kg aqua dest., i.v. (30 min.) 12.4.2 Racemic Folinic Acid (Leucovorin) Rescue It is important to note that for this schedule the Folinic Acid rescue starts very late and is short (3 doses in cases of normal Methotrexate excretion). Therefore the Folinic Acid should be administered intravenously, so that the rescue is optimal. Methotrexate plasma concentrations are measured at hours 24, (36), 42, 48 and 54 from start of the Methotrexate infusion. The expected Methotrexate plasma concentrations are given in the following table. Folinic acid rescue begins 42 hours from the start of Methotrexate infusion. 15 mg/m² Folinic Acid should be given intravenously at 42, 48, and 54 hours from the start of the Methotrexate infusion as shown in the table below. Time from start of Methotrexate 24 hours

Serum creatinine measurement yes

36 hours 42 hours 48 hours 54 hours

yes

Methotrexate-level measurement

Methotrexate-plasma concentration expected

yes

< 150 µmol/l

(yes)

< 3 µmol/l

Folinic acid dose

yes

< 1 µmol/l

15 mg/m² i.v.

yes

< 0.4 µmol/l

15 mg/m² i.v.

yes

< 0.25 µmol/l

15 mg/m² i.v.

Folinic Acid rescue is stopped after 54 hours and no further measurements of plasma Methotrexate concentrations are needed, if the plasma Methotrexate concentration at 54 hours from start of Methotrexate infusion is <0.25 µmol/l. In the case that the serum Methotrexate concentration at the end of HD-Methotrexate infusion (hour 24) exceeds 150 µmol/l and/or there is a significant increase of serum creatinine level SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

52


EURO-LB 02

compared to baseline, determination of the serum Methotrexate level at 36 hours is recommend. If the serum Methotrexate concentration at 36 hours exceeds 3 µmol/l • give 30 mg/m² i.v. Folinic Acid immediately • ensure that 42 hours Methotrexate concentration measurement is promptly processed so that the Folinic Acid rescue dose may be adjusted in the case of persistently increased Methotrexate levels according to the table below. 12.4.3 Impaired Methotrexate Excretion Impaired Methotrexate excretion is to be expected in case of • diarrhoea starting during Methotrexate infusion • severe vomiting during Methotrexate infusion • significant increase of serum creatinine concentration 24 hours after the start of Methotrexate infusion compared to the baseline • Methotrexate-serum concentration > 150 µmol/l at the end of Methotrexate-infusion (24 hours from the start of Methotrexate infusion) In cases of impaired Methotrexate excretion • increase hydration to 4500 ml/m²/24 h • carry out alkalisation of urine (pH >7.0) • care for strict balance of fluid intake and output • determine serum Methotrexate level at 36 hours. If the serum Methotrexate concentration at 36 hours exceeds 3 µmol/l, give 30 mg/m² Folinic Acid i.v. immediately. Ensure that 42 hours Methotrexate concentration measurement is promptly processed so that the Folinic Acid rescue dose may be adjusted in the case of persistently increased Methotrexate levels. If the plasma Methotrexate concentration at hours 42, 48 or 54 from the start of Methotrexate exceeds the normal range for time, increase the Folinic Acid rescue according the schedule below. Continue with Folinic Acid rescue and measurement of plasma Methotrexate concentration every 6 hours until plasma Methotrexate concentration is <0.25 µmol/l. Methotrexate plasma concentration µmol/l mol/l

0.25 - 1 -7

2.5x10 1x10

-6

>1 - 2

>2 –3 -6

>1x10 2x10

-6

>3 - 4 -6

>2x10 3x10

-6

>4 -5 -6

>3x10 4x10

-6

>5 -6

>4x10 5x10

>5x10-6 mol

-6

mg Folinic Acid i.v. Folinic acid

15 mg/m²

30 mg/m²

45 mg/m²

60 mg/m²

75 mg/m²

q6h =

rescue

i.v. q6h

i.v. q6h

i.v. q6h

i.v. q6h

i.v. q6h

plasma Methotrexate concentration [µmol/l] x body weight [kg] *

Consider use of carboxipeptidaseG2 if available. Contact national study coordinator.

*) Caution: Use continuous infusion of Folinic Acid preparation over 1 hour in order to avoid hypercalcaemia.


Re-Induction Protocol II Dexamethasone


p.o.

10 mg/m2/d

Vincristine

i.v.

1.5 mg/m 2/d (max. 2 mg)

Doxorubicin

i.v. (1h)

2

30 mg/m /d


i.v. (1h)

10 000 U/m2 /d

Cyclophosphamide

i.v. (1h)

1 000 mg/m 2/d

Cytarabine

i.v.

75 mg/m2/d

6-Thioguanine

p.o.

2

60 mg/m /d

Methotrexate

i.th.

Day

1

8

11

15

18

22

29

36 38

45

49


Re - Inductions Phase II/a


Name (or initials):__________________________________________________________________________________

Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__|


(dd mm yy)

29

30 ..... / ..... / .....

28

..... / ..... / .....

27

..... / ..... / .....

26

..... / ..... / .....

25

..... / ..... / .....

24

..... / ..... / .....

23

..... / ..... / .....

22

..... / ..... / .....

21

..... / ..... / .....

20

..... / ..... / .....

19

..... / ..... / .....

18

..... / ..... / .....

17

..... / ..... / .....

16

..... / ..... / .....

15

..... / ..... / .....

14

..... / ..... / .....

13

DCOG number: |__|__|__|__|__| ..... / ..... / .....

12

..... / ..... / .....

11

..... / ..... / .....

10

..... / ..... / .....

9 ..... / ..... / .....

8 ..... / ..... / .....

7 ..... / ..... / .....

6 ..... / ..... / .....

5 ..... / ..... / .....

4 ..... / ..... / .....

3 ..... / ..... / .....


2 ..... / ..... / .....

1

Day

(if known)

Body Surface: |__|.|__|__|m² ..... / ..... / .....

Height: |__|__|__|cm ..... / ..... / .....

Weight: |__|__|__|.|__|kg

Dexamethasone 10 mg/m²/d, i.v. or p.o. in 3 single doses

|__|__|mg

|__|__|mg

5 mg/m²/d

2.5 mg/m²/d

1.25 mg/m²/d

|__|__|mg

Vincristine 1.5 mg/m²/d (max. 2 mg), i.v. |__| . |__|mg

Doxorubicin 30 mg/m²/d, i.v. (1h) |__|__|__| . |__|mg


|__|__|__|__|__|U


yes → Description of modification(s) and reason(s):_________________________________________________________________________________________________________________________

In case of dose modification, please fill in the cumulative doses! Asparaginase: E. coli Asparaginase |__|__|__|__|__|__|U; (Erwinase |__|__|__|__|__|__|U); (PEG-Asparaginase |__|__|__|__|__|__|U) Dexamethasone (incl. tapering): |__|__|__|__|mg; Vincristine: |__|__| . |__|mg; Doxorubicin: |__|__|__| . |__|mg Remarks:

________________________ Date (dd mm yy)





__________________________________ Hospital stamp

55


12.5

EURO-LB 02

Reinduction Protocol II

Protocol II begins 2 weeks after the end of Protocol M and consists of phase II/a and phase II/b. 12.5.1 Phase II/a Treatment guidelines Induction phase II/a Therapy application schedule during induction phase I/a and re-induction phase II/a should adhere to the protocol prescription as tight as possible. However, during induction phase I/a and re-induction pahes II/a patients have increased risk for serious adverse events, especially infection and sepsis. Note, early signs of sepsis may be only discrete such as malaise or bone pain in the absence of fever. Other main risks are severe pancreatitis, severe hepatopathy, thrombotic events, especially sinus venosus thrombosis, hyperglycaemia due to steroid treatment. Therefore, before administration of each chemotherapy an experienced paediatric oncologist must check patients. If necessary, administration of chemotherapy should be postponed while dose reductions should be performed in exceptional cases only. White blood cell count and absolute neutrophile count are not main criteria for chemotherapy administration during this phases although in case of an absolute neutrophile count < 100/µL postponement of chemotherapy should be considered. In case of suspected sinus venosus thrombosis, appropriate diagnostic should be performed promptly. Patients treated on outpatient care basis should be seen by an experienced physician before the patient will be discharged. Requirements for beginning Protocol II/a • good general condition without severe infections • WBC ≥ 2.5 x 109/l • granulocytes ≥ 1 x 109/l •

platelets

≥ 100 x 109/l

Dexamethasone 10 mg/m2/d, i.v. or p.o. (in 3 single doses), days 1 - 21 from day 22: decrease over 3x3 days, each time with half the dosage Recommendation for prevention of gastritis/ulceration: Ranitidine 2 mg/kg/d, i.v. in 2 SD or 4 mg/kg/d, p.o. in 2 SD; dose-reduction in case of restricted GFR In case of persistent abdominal pain: Omeprazole 0.25 mg/kg/d, i.v. over 30 min or 0.5-1 mg/kg/d, p.o. in 2 SD 1.5 mg/m2/ d, i.v. (maximum single dose 2 mg), days 8, 15, 22, 29 Vincristine Doxorubicin

30 mg/m2/d, i.v. over one hour, days 8, 15, 22, 29 • Main toxicity: cardiomyopathy • Echocardiogram before first and third Doxorubicin-dose In case significant and reproducible decrease in ejection fraction compared to the initial value, omission of Daunorubicin is to be considered.


56



EURO-LB 02

10 000 U/m2/d (KYOWA®), i.v. over one hour, days 8, 11, 15, 18 • Main toxicity: allergy, hyperglycaemia, pancreatitis, thrombosis, bleeding • A test dose of 10-50 U should be given In the case of hypersensitivity to native E. coli Asparaginase: One dose of PEG-Asparaginase 2 500 U/m²/SD, i.v. over 2 hours is recommended. In the case of hypersensitivity to PEG-Asparaginase, Erwinia Asparaginase should be given: 20 000 U/m2 i.m. every second day (replace 3 doses Erwinia Asparaginase for 2 doses E. coli).


Re - Inductions Phase II/b


Name (or initials):__________________________________________________________________________________

Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__|


(dd mm yy)

48

49 ..... / ..... / .....

47

..... / ..... / .....

46

..... / ..... / .....

45

..... / ..... / .....

44

..... / ..... / .....

43

..... / ..... / .....

42

..... / ..... / .....

41

DCOG number: |__|__|__|__|__| ..... / ..... / .....

40

..... / ..... / .....

39 ..... / ..... / .....

38 ..... / ..... / .....


37 ..... / ..... / .....

36

Day

(if known)

Body Surface: |__|.|__|__|m² ..... / ..... / .....

Height: |__|__|__|cm ..... / ..... / .....

Weight: |__|__|__|.|__|kg

Cyclophosphamide 1 000 mg/m²/d, i.v. (1h) |__|__|__|__|mg Cytarabine 75 mg/m²/d, i.v. |__|__|__|mg 6-Thioguanine 60 mg/m²/d, p.o. |__|__|__| . |__|mg Methotrexate i.th.

age-adjusted dose

|__|__|mg Dose modification? Cytostatic agents added or omitted? no

yes → Description of modification(s) and reason(s):_______________________________________________________________________________________________________________________

In case of dose modification, please fill in the cumulative doses! Cyclophosphamid: |__|__|__|__|mg; Cytarabine: |__|__|__|mg; 6-Thioguanine: |__|__|__|__| . |__|mg; MTX i.th.:|__|__|mg Remarks:

________________________ Date (dd mm yy)





__________________________________ Hospital stamp

58


EURO-LB 02

12.5.2 Phase II/b Requirements for beginning phase II/b • good general condition without acute infections • creatinine within normal limits (corrected for age) • WBC ≥ 2 x 109/l •

granulocytes

≥ 0.5 x 109/l

•

platelets

≥ 50 x 109/l

Therapy guidelines during phase II/b • Requirements for beginning a Cytarabine block are: WBC ≥ 0.5 x 109/l platelets ≥ 30 x 109/l • If possible, the Cytarabine blocks should not be interrupted. If nevertheless a Cytarabine block has to be postponed or interrupted, 6-Thioguanine should also be interrupted. Missed 6-Thioguanine doses should be administered until the planned cumulative dose of 840 mg/m2 is reached. Cyclophosphamide 1 000 mg/m²/d, i.v. over one hour, day 36 • Main toxicity: haemorrhagic cystitis, suppression of myelum • Hydration and Haemorrhagic cystitis-prophylaxis: 3 000 ml/m2 fluid/24 h

Cytarabine

6-Thioguanine Methotrexate intrathecal

MESNA (Uromitexan®) 400 mg/m2 i.v., before and 4 and 8 hours after the beginning of the Cyclophosphamide-infusion Furosemide 0.5 mg/kg, i.v., 6 hours and 12 hours after Cyclophosphamide, if required • check the fluid balance 75 mg/m2/d, i.v. (in 2 blocks spread over 4 days each) • days 38, 39, 40, 41 • days 45, 46, 47, 48 60 mg/m2/d, p.o., days 36 - 49, a total duration of 14 days Administration: with empty stomach, in the evening, not with milk in an age-adjusted dose, at the same time as the first dose of Cytarabine in block 1 (day 38) and block 2 (day 45) Age <1 year 1 -≤ 2 years 2 -≤ 3 years ≥ 3 years




EURO-LB 02

12.6


59

Maintenance Therapy

Maintenance therapy begins for patients with stage I or II disease 2 weeks after the end of Protocol M and for patients with stage III or IV disease 2 weeks after completion of Reinduction Protocol II. Patients with pB-LBL and patients with LBL, in whom immunophenotype is not available receive maintenance therapy until 24 months total therapy duration calculated from the first day of the cytoreductive prephase. Randomisation of Patients with T-LBL: Patients are to be randomised to receive maintenance therapy consisting of a total duration of either 24 months or 18 months, calculated from the first day of the cytoreductive prephase. Patients need to be free from progressive disease to be eligible for the randomisation. The randomisation has to be performed within the first 21 days of maintenance treatment. Requirements for beginning of maintenance therapy • Freedom from progressive disease • good general condition without acute infections • WBC ≥ 1 x 109/l • granulocytes ≥ 0.2 x 109/l •

platelets

≥ 50 x 109/l (increasing tendency)

12.6.1 Therapy Management 6-Mercaptopurine Methotrexate

50 mg/m2/d, p.o., once a day Administration: with empty stomach, in the evening, not with milk 20 mg/m2, p.o., once a week Administration: in the evening, not with milk

• Complete Blood Count, once a week • WBC determines therapy management • Guidelines for dose calculation WBC x 109/l <1 1–2 2–3 >3 lymphocytes < 0.3

% of 6-Mercaptupurine/Methotrexate dose 0 50 100 up to 150 50

Pneumocystis carinii prophylaxis with Co-trimoxazole (TMP-SMZ): 5 mg/kg/d TMP, p.o. in 2 single doses for two consecutive days, e.g. at weekend, with the largest possible interval to Methotrexate dose 12.6.2 Disruption of Maintenance Therapy Maintenance therapy should be disrupted in case of • infections • liver toxicity grade 3: bilirubin > 3 x upper normal limit • chronic diarrhoea • radiological pulmonary changes (Methotrexate-pneumonitis) SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

60

12.7


EURO-LB 02

Radiotherapy

12.7.1 Cranial Irradiation Indication for cranial irradiation and dose Cranial irradiation is performed only for patients with initial CNS disease. For criteria for CNSpositivity see chapter 10.2.2 page 31. CNS positive patients receive cranial irradiation in agedependent dose. Age

< 1 year

≥ 1 and < 2 years

≥ 2 years

dose of cranial irradiation

no cranial irradiation

12 Gy

18 Gy

Note: Children less than 1 year of age do not receive cranial irradiation, even if they have initial CNS disease. Timing of Radiation Cranial irradiation may be performed straight after Reinduction, provided the patient is in good clinical condition. At the start of cranial irradiation, no signs of a central nervous system disorder should be present. Radiotherapy Technique Cranial irradiation is performed with a high-voltage Telecobalt-60 apparatus or linear accelerator. The exact reproducibility of the daily setting, e.g. with a mask-technique, must be possible. CNS irradiation must include the complete neurocranium, including the first two cervical vertebrae (C1 and C2), the retro bulbar space, and the complete skull base, including the middle cranial fossa. This implies the use of individual screens and the performance of a field-verification shooting. The dose-distribution during radiation therapy should be homogeneous. All fields must be irradiated in each sitting. The daily single dose is 1.5 Gy. This is given in 5 sittings a week until the total dose has been applied. For children with 1 to 2 years of age, a hyperfractionated irradiation (2 x 0,8 Gy or 2 x 1.0 Gy) may be considered. Dexamethasone (15 mg/m2/d) is recommended for radiation-induced headaches. 12.7.2 Testicular Irradiation Testicular irradiation is performed only in patients with vital Lymphoma tissue detected by biopsy after chemotherapy (see chapter 11.4, page 34). A total dose of 20 Gy has to be applied in single daily doses of 2.0 Gy five times a week. It is recommended to use fast electrons of an energy which takes into account the size and location of the testicles. Testicular Irradiation may be performed after diagnosis of vital Lymphoma tissue. 12.7.3 Quality management Individual documentations of shootings for field-verification have to be made available to the reference radiologist of the study. The documentation will be analysed. Naturally this will be done after completion of radiation treatment. It is assumed that there is a shooting for fieldverification at first adjustment and at least at one interim time point during therapy.


EURO-LB 02

13 Drugs

61

13 DRUGS, SEE ALSO SKION-BIJLAGEN PARAGRAAF 28.8 This chapter deals with the most important specific side effects of active substances. The side effects are related to the dosage given in the Protocol and are according to present knowledge and experience. The list also includes important interactions of these agents with other medications, which might augment or lessen the effect of the drug. The following are guidelines only and it is the responsibility of the attending physician to be thoroughly conversant with the full toxicity profile of each of the drugs. Only some of the possible interactions are stated below. Further information may be available from the manufacturers. Data about stability of the drugs are based on to manufacturers’ information but in some cases it is exceeded provided the drug is prepared in strictly aseptic conditions. The attending physician is responsible for all administered substances. Asparaginase (KYOWA®) Formulation 10 000 U for reconstitution. Storage At room temperature. Stability 2 years. Reconstituted solution 6 hours. Administration See chapter 12. Interaction Enhancement of effects of Vincristine. Toxicity Allergy, hyperglycaemia, pancreatitis, thrombosis, bleeding, hepatic toxicity, diarrhoea, encephalopathy, changes in EEG, vigilance disorder, kidney defects, transient hypothyroidism and hypoparathyroidism. Test dose: a test dose of 10-50 U is recommended. Cyclophosphamide Formulation 100 mg, 200 mg, 500 mg and 1 g vials for reconstitution. Storage At room temperature. Stability Unreconstituted vials are stable for 5 years at room temperature. A solution of Cyclophosphamide appears to be chemically stable for at least 28 days when stored at 4°C. Reconstituted solution (20 mg/ml) should be used within 8 hours when stored at room temperature. Administration See chapter 12. Interaction Cyclophosphamide plus Amphotericin B: hypotension, bronchospasm Cyclophosphamide plus insulin: enhancement of effects of insulin Cyclophosphamide plus narcotics: enhancement of effects of narcotics Toxicity Haemorrhagic cystitis, myelosuppression, nausea, vomiting, alopecia, fluid retention, kidney defects, sterility, second malignancies including leukaemia or bladder cancer, cardiotoxicity, gustatory disorders, SIADH, anaphylaxis. Cytarabine Formulation Storage Stability Administration Toxicity

Vials containing freeze dried powder of 100 mg Cytarabine. Other preparations available. ARA-cell®: Solution containing 20 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml. At room temperature. Alexan® is stable for 3 years below 15°C. Cytosar/ARA-cell® vials are stable for 3 years at room temperature. Reconstituted solution (5% dextrose or 0.9% saline) is stable for 7 days. See chapter 12. Bone marrow suppression, mucosal membrane inflammation, nausea, vomiting, oral ulceration, fever, arthralgia, diarrhoea, ulceration and bleeding, alopecia and flu-like syndrome. At higher doses (3 000 mg/m2) cerebellar toxicity may occur. Gastrointestinal toxicity with diarrhoea, mucositis and vomiting may also be more severe. Pulmonary toxicity is uncommon, but may present with unexplained breathlessness. Conjuctivitis can be distressing, but it may be prevented by the regular use of Prednisolone eye drops.


62

Daunorubicin Formulation Storage Stability Administration Interaction Toxicity

13 Drugs

EURO-LB 02

Vials containing 20 mg as powder. Room temperature. Powder 3 years at room temperature. Reconstituted solution stable 24 hours at room temperature and 48 hours when stored in the refrigerator. Solutions should be protected from light during storage! See chapter 12. Reduced effects of some antibiotics. Acute and chronic cardiotoxicity with cardiomyopathy, local necrosis if extravasation occurs, bone marrow suppression, mucosal ulceration, nausea, vomiting, alopecia.

Dexamethasone Formulation 5 mg tablets. Intravenous preparation also available. Storage Room temperature. Administration See chapter 12. Toxicity Obesity, hirsutism, fluid and salt retention, hypertension, irritability, glycosuria and hyperglycaemia, pancreatitis, seizures and mental instability. Doxorubicin Formulation Storage Stability

Administration

Interaction Toxicity

Vials containing 10 mg or 50 mg in solution (2 mg/ml). Vials containing 10 mg, 50 mg and 150 mg as powder. Solution at 2-8°C in refrigerator. Powder can be stored at room temperature. Powder 4 years at room temperature. Solution 18 months at 2-6°C in refrigerator. Reconstituted solution (100 µg/ml) in 5% dextrose or 0,9% saline is stable for 24 hours at room temperature and 48 hours when stored in refrigerator 2-8°C, but providing it is manipulated in aseptic conditions, it is stable for 28 days at 2-6°C in refrigerator (protected from light). Solutions should be protected from light during storage and administration unless concentration is > 500 µg/ml and freshly prepared. Photodegradation may be substantial at concentrations below 100 µg/ml if solution is exposed to light. See chapter 12. The drug should be mixed with 5% dextrose. Prolonged contact with solutions of alkaline pH should be avoided, as this will result in hydrolysis of the drug. Doxorubicin should therefore be infused via a separate lumen from alkaline solutions following Methotrexate administration. Doxorubicin plus Amphotericin B: enhancement of effects of Doxorubicin. Acute and chronic cardiotoxicity with cardiomyopathy, local necrosis if extravasation occurs, bone marrow suppression, mucosal ulceration, nausea, vomiting, alopecia.

Folinic Acid (Leucovorin) Formulation Lyophilized powder, 3 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg and 100 mg per vial. Tablets of 5 mg, 10 mg, 15 mg, and 25 mg. Storage Room temperature. Reconstitution Reconstitute each vial with sterile water for injection, to achieve a final concentration of 10 mg/ml. No data is available concerning compatibility with KCl; incompatibility with NaHCO3. Stability Reconstituted solution should be discarded after eight hours. Administration See chapter 12. Toxicities Allergic reactions (rash, pruritus and erythema).


EURO-LB 02

13 Drugs

63

6-Mercaptopurin Formulation 50 mg tablets. Storage Room temperature. Stability 5 years. Administration See chapter 12. Interaction Allopurinol: enhancement of bioavailability. Toxicity Myelosuppression, nausea, vomiting, stomatitis, diarrhoea, hepatotoxicity, hyperuricaemia with nephropathy, drug fever, exanthema, pancreatitis. Methotrexate Formulation

Storage Stability

Administration Interaction

Toxicity

Ready mixed vials in following strengths: 2.5 mg in 1 ml 200 mg in 8 ml 5 mg in 2 ml 500 mg in 20 ml 25 mg in 1 ml 1 g in 40 ml 50 mg in 2 ml 5 g in 200 ml 100 mg in 4 ml 1 g in 10 ml and 5 g in 50 ml (hypertonic requires dilution) The vials contain sodium chloride and sodium hydroxide adjusted to a pH of approx 8.5; there is no preservative present. Room temperature. 25 mg/ml solution 3 years, other strengths 2 years at room temperature. The manufacturers do not recommend re-use of Methotrexate injection, but providing it is manipulated in aseptic conditions it is stable for 28 days at 2-6°C in refrigerator (protected from light). Solutions of 1-10 mg/ml in 5% dextrose or 1.25-12.5 mg/ml in 0.9% saline are stable for 28 days at 4°C in e.g. PVC, PP, PE, and Polyisopren bags. See chapter 12. Enhancement of effects of Methotrexate: non-steroidal antirheumatics, some antibiotics, Probenecid, Phenytoin, Barbiturats, Vitamin A and C, Theophyllin, Asparaginase (doubtful), salicylates. Reduction of effects of Methotrexate: Folinic Acid, Asparaginase (doubtful), Allopurinol, glucocorticoide hormones, Penicillin G, vinca alkaloids, thymilidat-infusion. Neurotoxicity, mucositis, liver dysfunction, bone marrow depression, renal failure, mucosal membrane inflammation, ulceration, and bleeding. In addition to the side effects associated with this agent, the effects of intrathecal administration include headache, stiff neck, lethargy, nausea and vomiting, confusion, and seizures.

PEG-Asparaginase Formulation 3 750 U/ml (concentration: 750 U/ml) Storage 4 years in the refrigerator 2-8°C. Do not shake, do not freeze (loss of activity). Reconstituted solution (100 ml NaCl 0,9% or dextrose 5%) prepared in strictly aseptic and validated conditions are stable for four hours at room temperature and up to 3 days when stored in the refrigerator (cave: no interruption of cooling; more favourable handling: storage up to four hours at room temperature). Do not use reconstituted solution if it was stored for more than 48 hours at room temperature, if solution is turbid or precipitated. Administration See chapter 12. Toxicity Allergy, hyperglycaemia, pancreatitis, thrombosis, bleeding, hepatic toxicity, diarrhoea, encephalopathy, changes in EEG, vigilance disorder, kidney defects, transient hypothyroidism and hypoparathyroidism.


64

Prednisone Formulation Storage Administration Toxicity Thioguanin Formulation Storage Stability Administration Toxicity Vincristine Formulation Storage Stability Administration Toxicity

13 Drugs

EURO-LB 02

1 mg, 5mg, 20 mg, 50 mg tablets Room temperature. See chapter 12. Obesity, hirsutism, fluid and salt retention, hypertension, irritability, glycosuria and hyperglycaemia, pancreatitis, seizures and mental instability. 40 mg tablets Room temperature. 5 years. See chapter 12. Myelosuppression, nausea, vomiting, stomatitis, diarrhoea, hepatotoxicity, hyperuricaemia with nephropathy, drug fever, exanthema, pancreatitis. Vials containing 1 mg, 2 mg, 5mg in solution (1 mg/ml). At 2-8°C in the refrigerator. 2 years. See chapter 12. peripheral neuropathy, paresis, myopathy, fever, neuralgic pain, constipation, paralytic ileus, syndrome of inappropriate ADH, cerebral convulsion, myelosuppression, alopecia, cardiovascular complications, photosensitisation, headache, dysphagia, polyuria, dysuria, dysfunction of cranial nerves, rare: atrophy of optic nerve with blindness.

Intrathecal drugs Please note details of the suitable solvent for the drug for intrathecal use. Methotrexate Formulation Storage Stability Administration Toxicity

Ready mixed vials 5mg/2ml or 25mg/ml without preservative. The vials contain sodium chloride and sodium hydroxide adjusted to a pH of approx 8.5; there is no preservative present. Room temperature. 25 mg/ml solution 3 years, other strengths 2 years at room temperature. Dose is age dependent. See chapter 12. The effects of intrathecal administration include headache, stiff neck, lethargy, nausea and vomiting, confusion and seizures.


EURO-LB 02

14 Supportive Therapy

65

14 SUPPORTIVE THERAPY, SEE SKION-BIJLAGEN CHAPTER 28,8


66

16 Progressive Disease

EURO-LB 02

15 EVALUATION OF THE KINETICS OF TREATMENT RESPONSE The evaluation of the prognostic impact of the kinetics of treatment response is a goal of the study. The kinetics of tumour response to treatment is to be determined by CT-scan evaluation of tumour volume regression from day 1 to day 8 and day 15 diagnosis

tumour volume determined by CT-scan

X

day 8 (after beginning of cytoreductive prephase) X

day 15 (after beginning of cytoreductive prephase)

day 33 (after beginning of cytoreductive prephase)

X

*

*) At day 33 CT-scan only, if there was no tumour regression of at least 35% at day 15. CT-scan for determination of tumour volume at days 0, 8, 15 is chosen due to the following reasons: • The Method delivers reproducible results. Automated computation of tumour volume is possible. • It is available in all participating institutions and scans can be done immediately after admittance of a patient. This may not be the case with MRI. • Due to short processing time and possibility of continued patient monitoring CT-scan is feasible, even in a severe ill patient. This contrasts with MRI. A detailed Protocol for chest scan acquisition and tumour volume measurement is given in Appendix “Imaging Guidelines” (paragraaf 27.1). There is a currently ongoing pilot-study concerning Minimal Residual Disease Monitoring of children with lymphoblastic lymphoma. One aim of this pilot study is to find out about the feasibility of MRD Monitoring for these patients. If the study will show, that MRD Monitoring is feasible, an accompanying research project of the EURO-LB 02 Protocol with MRD Monitoring will be started.


EURO-LB 02

16 Progressive Disease

67

16 PROGRESSIVE DISEASE Disease progression is suspected in case of: • bone marrow progression is diagnosed in case of > 25 % lymphoblasts in the bone marrow. If disease progression has been otherwise diagnosed by biopsy, then the BM is considered involved, if it contains ≥ 5% lymphoblasts. • CNS progression is diagnosed, if lymphoma cells are present in the CNS and cell count ≥ 5 µl and/or in case of (re)appearance of an intra-cerebral tumour. • appearance of new manifestations • local manifestations: reappearance or increase in size of residual remnants • testes: increase in volume If there is an increase in the diameter of a residual mass which is not obviously a progress it is recommended to repeat the examination within a short interval. The diagnosis of progressive disease must be proven by biopsy and histology, except where it can be established by a simpler procedure, e. g. by examination of the bone marrow. In case of progressive disease the initial diagnostic and staging procedures should be repeated including • Histology and Cytology • Immunophenotyping • Cytogenetics • Gene expression profiling • Matrix-CGH See chapter 8. As soon as progression is diagnosed, the study centre should be informed to evaluate the individual second line treatment strategy. The event-form for progressive disease should be completed and sent to the study centre (see Appendix 27.5).


68

17 Follow-up

EURO-LB 02

17 FOLLOW-UP STUDIES OF DISEASE STATUS Routine follow-up studies are to be performed to follow and document the status of the disease. Imaging methods for follow-up studies depend on the localisation.

Localisation

Method for follow-up studies

mediastinal tumour, lung

x-ray

head, brain, spinal

clinical symptoms: MRI

peripheral nodes

physical examination, ultrasound

abdominal sites

ultrasound, if doubtful: CT or MRI

bone

clinics, if symptoms: x-ray, MRI

soft tissue

physical examination, ultrasound, MRI

skin

physical examination

testes

physical examination

Time points of follow-up studies of disease status Time point

Local manifestations appropriate imaging as described above

BM

CSF with each i.th. therapy

day 33 of Induction

x

if positive initially*

x**

before Protocol M

x

before Reinduction (stage III and IV only)

x

only if progression with i.th. therapy*** suspected with i.th. therapy***

before Maintenance

x

with i.th. therapy***

during Maintenance first year

4-weekly

only if progression suspected***

during Maintenance second year

8-weekly

3rd year

6-monthly or if progression suspected

4th year

once a year or if progression suspected

later

if progression suspected

*

) In case of bone marrow infiltration at diagnosis, please send slides to the national study centre. ** ) In case of blasts in CSF at diagnosis, please send CSF cytospin preparations at day 33 to the national study centre. **** ) In case of blasts in CSF, please send cytospin preparations to the national study centre. In case of non-response at day 33, pleas fill in an event-form and send it to the responsible data centre. Persistent tumour remnants may not have therapeutic consequences except where there is virtually no treatment response until day 33 of Induction. In such a case, contact national study coordinator, see chapter 11.5 and 11.6.


EURO-LB 02

17 Follow-up

69

18 MONITORING OF LATE EFFECTS Echocardiogram • Echocardiograms must be performed 3 months after beginning of maintenance treatment and then every year. Renal evaluation • After completion of therapy renal function (creatinine-clearance, Na-reabsorption fraction) should be performed every six months during the first two years and later on once per year. FSH and LH levels • for boys: FSH and LH levels must be measured at the completion of puberty and any abnormality must be investigated. Osteonecrosis • In case of bone pain, osteonecrosis should be considered and ruled out. Diagnostic method: MRI. Futher examinations may be perforemed according to local practice


70

19 Reasearch Projects

EURO-LB 02

19 RESEARCH PROJECTS The vast majority of tumour failures, especially in T-LBL patients, occur within the first year of treatment, and most relapsed T-LBL are highly resistant to salvage therapy. This observation suggests a major biological difference of the tumour in these patients. The identification of the patients at risk for this kind of early failure is essential to be able to alter their treatment in future trials. The program to identify prognostic factors in study EURO-LB 02 includes: • • • • •

Kinetics of early tumour response to treatment Cytogenetics Gene expression profile of tumour cells Matrix comparative genomic hybridisation SELDI (Surface Enhanced Laser Desorption/Ionization)

In study EURO-LB 02 any effort has to be undertaken to ascertain these parameters for every patient. Collection and preservation of appropriate material for the biological studies is described in chapters 7, 8 and 9. Kinetics of Tumour Response to Therapy The elimination of leukaemia blasts in the peripheral blood during a seven-day Prednisone therapy (plus one intrathecal Methotrexate dose) is the most important prognostic factor in childhood T-ALL67. It can be assumed that the kinetics of tumour response is also an important prognostic factor in T-LBL patients. Unfortunately, such an easy reproducible and always available parameter as counting blasts in the blood is not available for the evaluation of the response to therapy in lymphoma patients. In study EURO-LB 02 the prognostic impact of the kinetics of tumour response to therapy will be evaluated by means of evaluation of the regression of tumour volume from day 1 to day 8 and day 15 (for details see Appendix “Imaging Guidelines”, paragraph 27.1). Minimal Residual Disease Monitoring Monitoring the decrease of leukemia blasts in the bone marrow by means of clone specific probes (minimal residual disease monitoring) technology resulted in an even higher predictive power for the subsequent relapse in childhood ALL30,68. Because clone specific probes are not always available, due to the shortness of diagnostic tumour material, this method is difficult to apply in lymphoma patients. More recently, immunological methods have become available, which allow also the detection of rare residual lymphoblasts by phenotype in blood or bone marrow at a detection level of 103 to 104 even during the course of treatment69,70. In an international cooperation, a consensus panel of antibodies useful for MRD monitoring, in particular in T-cell acute lymphoblastic leukemia, has been recently accepted. According to pilot observations, this panel can also be adopted for T-LBL. The technique of MRD monitoring could therefore also be used to estimate the presence of minimally disseminated disease (MDD) in blood and bone marrow of patients with clinically localised T-LBL. There is a currently ongoing pilot-study concerning Minimal Residual Disease Monitoring of children with lymphoblastic lymphoma. One aim of this pilot study is to find out about the feasibility of MRD Monitoring for these patients. If the study will show, that MRD Monitoring is feasible, an accompanying research project of the EURO-LB 02 Protocol with MRD Monitoring will be started. Cytogenetics Cytogenetic aberrations are known to be powerful prognostic parameters in many malignant diseases. Chromosomal aberrations are also known in lymphoblastic lymphomas. However, data on cytogenetics are lacking in large series of uniformly treated patients, mainly due to the lack of appropriate tumour material. Therefore, gaining appropriate material for cytogenetics from all study patients has a very high priority.


EURO-LB 02

19 Reasearch Projects

71

Microarrays Microarrays are a new tool to analyse the gene expression profile of defined cell populations. In tumour research, microarray analyses have been performed to classify tumours, to define new prognostic subgroups and to dissect the molecular networks deregulated in transformation and progression. Matrix-Comparative Genomic Hybidization (Matrix-CGH) Matrix-CGH is a microarray-based technique to detect genomic imbalances like deletions or trisomies. In contrast to microarrays designed to evaluate gene expression profiles, which usually uses oligonucleotids or cDNA-clones, for matrix-CGH clones with large human inserts are spotted on glass surfaces and hybridised with differentially labelled tumour and reference DNA. Amplifications and deletions of small genomic regions not detectable by chromosome analyses or CGH can then be recognised. SELDI Surface Enhanced Laser Desorption/Ionization (SELDI) is a new mass spectrometry to enable protein profiling. It is based on the binding of matrices and cell lysates or other protein mixtures on a surface, which can be changed in order to identify different protein modifications like acetylation or phosphorylation. Moreover, proteins binding to an antibody coupled to the surface can be found. We plan to use these advanced technologies to perform large-scale genomics and proteomics. The aim is to identify genomic changes, genes and proteins deregulated during the malignant transformation and progression of lymphoblastic lymphomas of childhood. The parallel use of these methods enables us to compare genomic and proteomic changes. It is agreed that for these biological studies, appropriate material will be made available from the study patients from all participating groups. Data generated in these studies will be recorded in the database of the study. The statistician of the study will carry out statistical analysis aimed at the evaluation of the association of treatment outcome with biological parameters generated in these studies. The national study groups organise archiving and processing of the appropriate material. The best way to assure that appropriate tumour material will be available for biological studies according to the priority list may be that the participating clinics have to limit the number of laboratories requiring diagnostic material. Ideally a central laboratory will be responsible for the primary processing of the tumour material for these research studies. Because cytogenetics depends on fresh material, the national cytogenetics laboratory may be the most logical centre for this primary processing of the tumour for research purposes. From there, the laboratories carrying out the different biological studies shall receive the appropriate material according to the agreed priority list. It is further agreed that the researchers responsible for the biological studies will have access to anonymised clinical data of the study for their own analysis. The statistician of the study will support those analyses. Moreover, analyses of the combined data of all biological studies and of the data on clinical features and treatment outcome are one the aims of the study. The rules for publication of data are described in chapter 23. Tumour cell/DNA/RNA-banking In order to ascertain appropriate material for additional projects, which may become available during the study, tumour cell/DNA/RNA-banking is another project of the study. The biological committee will be responsible for approval of research projects, which should have access to that material. It is agreed, that research projects, approved by the biological committee, will have access to the material of the patients from all participating groups as well as to the clinical data of the study in anonymous way. Vice versa, data generated in research projects will be made available to the database of the study, in order to connect as much information on the disease as possible. The rules for publication of data are described in chapter 23. SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

72

20 Organisational Aspects and Documentation

EURO-LB 02

20 ORGANISATIONAL ASPECTS AND DOCUMENTATION 20.1

Status of Study

This is a collaborative study between several equal participating national groups. The core group includes AIEOP (Italy), BFM (Austria, Czechia, Germany, Switzerland), CoALL (Germany), DCOG (Netherlands), EORTC (Belgium, France), NOPHO (Denmark, Finland, Iceland, Norway, Sweden), PPLLSG (Poland), SFCE (France), Spain and UKCCSG (United Kingdom). Other national groups may join the study after discussion with the study committee. Each of these groups has established own infrastructures in their countries regarding data management, quality control of diagnostics and treatment application and consulting support for the participating hospitals. It is agreed that this Protocol should exploit these established infrastructures. Moreover, they necessarily form the basis for the quality of this inter-group study as well as for the provision of optimal patient care. Therefore, each participating group remains responsible for its national patients regarding the execution of the Protocol and data management. The common constitutional organs of the inter-group study will be the common Protocol, the Steering Committee, a committee consisting of the national reference pathologists, the study commission and an external Data Safety and Monitoring Committee. A common biological committee for issues of biological investigations and research may be set up in the future. 20.2

The Protocol

One common Protocol will be used for the international study by all national groups. The finalised master Protocol in English can be obtained from the NHL-BFM data centre at Giessen, Germany. Translations of the English master Protocol into the local language will be prepared, if necessary, by each national group. The data centre of each national group will be responsible for distribution of Protocols to hospitals within that national group. Addenda may be added or removed independently by any of the national groups to address local needs, provided they have no bearing on the essential aims of the international Protocol. Subsequent to finalisation, any amendments to the Protocol must be agreed by the International Study Committee and by all the national groups. The originals of all documents of the study have to be stored in the responsible data centres for at least 15 years after preparation of the final report. 20.3

International Study Committee

One or two paediatric oncologists of each national group and at least two statisticians will participate in the International Study Committee of the study. The International Study Committee shall meet as appropriate to consider patients’ treatment, eligibility and outcome to ensure the smooth running of the study. The information given twice yearly to the International Study Committee are: • accrual rate, description of causes of ineligibility • group allocation • toxicity data • description of the events


EURO-LB 02


73

The members of the International Study Committee will receive the survival curves (overall and event-free survivals) of the whole population of the interim analysis. The interim analyses of the randomised trials will be given to the International Study Committee in blinded form (curves without the identification of the groups and with tests). All scientific decisions concerning stopping, continuation or any amendment of the study will be made by the International Study Committee after discussion with the Data Safety and Monitoring Committee. 20.4

Data Safety and Monitoring Committee (DMC)

An independent Data Safety and Monitoring Committee composed of 4 international experts will monitor the progress of the study on ethical and scientific grounds. The role of the DMC will be: 1. to review accrual rate 2. to examine interim analyses Two sequential interim analyses and a final analysis are planned. O’Brien-Fleming boundaries require very convincing evidence that a treatment effect is real before early termination of the study. These interim analyses will remain confidential. On the basis of these analyses, the DMC may recommend whether the study should continue or whether it should be changed or terminated prematurely. 3. to monitor toxicity Every 6 months the statistician for the trial will circulate a report to the members of the DMC about toxicity. The DMC will review these interim toxicity data although this is primarily the responsibility of the International Study Committee. This biannual procedure prevents against problems of major toxicity. 4. to examine other trials The DMC will review reports of related studies performed by other groups or organisations to determine whether such information materially affects the aims or preliminary findings of the trial. 5. other The DMC will be asked to review any major modification to the study proposed by the study committee prior to its implementation. 20.5

The Master Database

The Master Database for the entire study will be held at the NHL-BFM Data Centre (Children’s University Hospital, Feulgenstr. 12, D – 35385 Giessen/Germany). 20.6

Registration (See also SKION-Bijlagen Chapter 28.3)

Each national group will carry out registration of patients in their own Data Centre and each group is responsible for data quality, data plausibility and data completeness of their registered patients. After assurance of diagnosis of a lymphoblastic lymphoma, a registration fax has to be sent to the responsible data centre within 7 days after the beginning of the prephase (see Appendix, page 119). In return the treating hospital will receive both a confirmation of registration and the registration number, which clearly identifies the patient in the common database. The registration number may be used for data transfer and for the master database. The use of names or initials as patient identifiers on paper forms and on national databases will be handled according to national practice. All eligible patients will be registered in the study, regardless of whether they are evaluable for treatment response and/or for the randomised trial. For each study patient there will be an individual file at the responsible data centre, which includes all information concerning this patient. These files will be stored with an open-end. Nevertheless, the participating hospitals are bound to store the patient-files for at least 15 years. SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

74

20.7


EURO-LB 02

Randomisation (See also SKION-Bijlagen Chapter 28.6)

Each national group will decide whether the two randomisations will be carried out in its own data centre or sent by fax to the International Data Centre. 20.7.1 First Randomisation The first randomisation should be obtained for eligible patients within the first 7 days of prephase. The fax randomisation form should be completed and sent to the responsible data centre (see Appendix). This could be done together with the registration. The treating hospital will promptly receive the result of randomisation. If a randomisation on weekend is unavoidable, please inform the responsible data centre in time, at least on Friday by noon. 20.7.2 Second Randomisation The second randomisation should be obtained within the first 21 days after the beginning of the maintenance treatment (so there is enough time to check the disease status after the end of intensive chemotherapy and before randomisation). The fax randomisation form should be completed and sent to the responsible data centre (see Appendix). The treating hospital will promptly receive the result of randomisation. 20.7.3 Mode of Randomisation The random assignment will be produced by an automatic procedure based on random permuted blocks. Due to the small number of patients entered by each group, it is reasonable to define blocks of small size. The minimisation technique, when available, could be used instead of the permuted blocks. Randomisation will be stratified according to: • participating study group • stage of disease The second randomisation will additionally be stratified according to the therapy given in Protocol I. 20.7.4 Refusal of Randomisation Patients refusing randomisation should be treated according to the reference arm. However, patients/guardians may choose the treatment arm. In case of refusal of one of the randomisations, a patient remains eligible for the other randomisation. 20.8

Study Forms and Data Collection

20.8.1 General Principles The International Coordination Centre provides a common set of forms for data collection. Each national group will be responsible for distribution of forms to centres within this national group. Subsequent to finalisation, amendments to the forms must be agreed by the International Study Committee. The International Coordination Centre will be responsible for the issue of amended forms. Additional forms may be produced independently by any national group for the collection of data additional to that required for the international study. Each national group shall collect forms for its own patients and shall be responsible for data quality according to local practice. The master database for the entire study will be held at the BFM Data Centre (Children’s University Hospital, Feulgenstr. 12, D – 35385 Giessen/Germany). Each national group may choose either to forward the forms directly to the master data centre at Giessen or data may be collected at the national centre and sent electronically to the master data base, using a common coding system, a common format and identical cross-checks. The data are requested to be sent to the international coordination centre at least once every 6 months.


EURO-LB 02


75

20.8.2 Data Collection Forms and Data Flow for each Patient Amendment SAE and TRM reporting Cases of TRM and SAE have to be reported to the national data center within 48 hours. Additional detailed information on the individual course should be provided within two weeks. If a participating centre does not inform the national data centre within 48 hours in case of TRM, the participation of that centre in the trial EURO-LB 02 will be suspended. Also life-threatening SAEs have to be reported to the national data centre within 48 hours. The report will be forwarded to the international data centre without any delay. In case of repeated delay in the reporting of a life-threatening SAE by a treating centre, the general compliance of documentation and reporting of the particular centre will be assessed. In case of missing data or CRFs, the centre will be suspended until all requirements are fulfilled. Amendment documentation CRFs (treatment documentation and toxicity reports) of the particular treatment elements induction, consolidation, re-induction should be completed and sent to the responsible data center within four weeks after completion of the treatment element. In case of missing data or CRFs, the centre will be suspended until all requirements are fulfilled. The common set of data collection forms consists of the forms listed in the table below. Furthermore, this table gives an overview about the data flow for each patient. A flow sheet for this data flow is enclosed in Appendix. Form

Time Point for Sending to the Responsible Data Centre

After Assurance of Diagnosis Informed consents

•

asking for the informed consents (for data processing, for participation in the study, for randomisation etc.);

Registration

•

initially (within the first 7 days of prephase); (for German patients an additional registration form has to be filled in and to be sent to the "Deutsches Kinderkrebsregister")

First Randomisation

•

initially (within the first 7 days of prephase);

•

only for T-LBL

•

initially (within the first month from beginning of therapy);

•

should be sent together with local cytomorphological report and local histological report

•

have to be filled in and sent by the corresponding reference institutes

•

have to be filled in and sent by the corresponding reference institutes

Therapy documentation of intensive • treatment (Prephase, I/aPrednisone, I/a-Dexamethasone, I/b, M, II/a, II/b) together with toxicity forms

each approximately 2 weeks after end of the treatment element, all at least at the end of intensive treatment

Initial Observation

•

pathological report

•

immunological report

•

cyto-/moleculargenetical report

After Induction Phase I/a Kinetics of Treatment Response After End of Intensive Treatment

Second Randomisation

•

within the first 21 days after the beginning of the maintenance treatment;

•

only for T-LBL

After End of Maintenance Treatment


76


EURO-LB 02

Form

Time Point for Sending to the Responsible Data Centre

Documentation of Maintenance treatment

•

at least at the end of maintenance treatment; forms could be used as handout for parents/patients internal hospital documentation

End of treatment

•

at least one month after end of treatment

SAE

•

In case of a SAE (see chapter 20.10, page 76): immediately after occurrence of the event.

Event

•

In case of any event (death from any cause, disease progression, secondary malignancy, late event): at least two weeks after occurrence of the event

Late Effects

•

In case of a late effect the responsible data centre will send this form to the treating hospital

•

the form should be returened to the data centre soon

•

will be sent to the treating hospitals at regular intervals;

•

have to be returned to the responsible data centre as soon as possible

In General

Follow-Up-Forms

Please fill in the forms with permanent ink or ball-pen only. Entries with pencil are not acceptable. Corrections are to be made as described in the following: The false entry is crossed out with a simple line. The correct information is inscribed aside and signed by the attending physician; with specification of the date and if necessary the reason for correction. Data fields, which cannot be completed because of missing information, are to be commented. The forms are to be filled out promptly. Subsequently, they are to be controlled from the attending physician and to be signed with date. Please send the forms to the responsible data centre promptly (see also the table above). A copy shall remain in the treating hospital. Please keep in mind not to send to the International Coordination Centre any copies of written results, nor any medical letter, except in case of an appropriate request of the International Coordination Centre. All necessary information inquired is on the documentation forms; supplementary documents are required only in special cases. 20.9

Follow-Up

Follow-up-requests will be performed • six-monthly for patients within the first three years from diagnosis • once a year for patients in the fourth and fifth year from diagnosis • every two years for patients after the fifth year from diagnosis The international data centre offers to start requests centrally. In this way the international data centre will send the request-lists to the national study groups for further distribution to the national centres. The national centres should send the completed forms back to the national study group, which will then forward them to the international data centre. If there will be relevant changes to the data in the database (for example new events), there will be a subsequent request. Or requests can be conducted according to local practice. 20.10 Reporting of Severe Adverse Events (SAE) Amendment SAE and TRM reporting Cases of TRM and SAE have to be reported to the national data center within 48 hours. Additional detailed information on the individual course should be provided within two weeks. If SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02


77

a participating centre does not inform the national data centre within 48 hours in case of TRM, the participation of that centre in the trial EURO-LB 02 will be suspended. Also life-threatening SAEs have to be reported to the national data centre within 48 hours. The report will be forwarded to the international data centre without any delay. In case of repeated delay in the reporting of a life-threatening SAE by a treating centre, the general compliance of documentation and reporting of the particular centre will be assessed. In case of missing data or CRFs, the centre will be suspended until all requirements are fulfilled. The treatment of the reference arm of this study has been published and is considered to be high standard and the toxicity is well known (see chapter 1.2, page 12). The modifications in the experimental arms concern only the steroid in the Induction and the duration of the maintenance therapy. In case of severe adverse events, these are to be reported on a special event form (SAE-form). This form has to be filled in in each of the following cases: • SAE if death results • SAE with permanent handicap/damage in consequence • SAE, which impair further therapy according to the Protocol or make it impossible • SAE, which is life-threatening • Unexpected, severe side effects, which can not be documented on the toxicity form


78

21 Satistical Considerations

EURO-LB 02

21 STATISTICAL CONSIDERATIONS 21.1

Study questions

The aim of the study is to prove in a randomised way for patients with T-LBL: 1. the efficacy of Dexamethasone in Induction therapy (Protocol I), as compared to standard treatment (Prednisone) 2. the equivalence of reduced duration of maintenance (18 months) vs. standard (24 months) total therapy duration, calculated from the first day of cytoreductive therapy In order to collect data for biological studies, all patients with other lymphoblastic lymphoma will be registered but not randomised. These patients will be treated in the reference arm (Prednisone and 24 months maintenance therapy). 21.2

Criteria of Assessment

21.2.1 Main End Point The main end point is the conditional event free survival (EFSc), defined as minimum time from the date of randomisation to: - death by any cause - progressive disease - non-response at day 33: > 5% blasts in BM and/or blasts in CSF or/and <35% regression of primary tumour (see chapter 11.6, page 34). In case of non-response, the date of event will be considered the date of the beginning of treatment) - second malignancy - late event (malignancy more than 3 years after diagnosis of T-LBL; no differentiation between progression and second malignancy possible) EFSc will be estimated using the Kaplan-Meier method. 21.2.2 Secondary End Points - overall survival: defined as time of death by any cause, measured from the date of randomisation - acute and long term toxicity - non-lymphoma related deaths and early deaths (excluding deaths occurring after second line treatment for failure or relapse) 21.2.3 Number of Subjects required 21.2.4 First Randomisation (Efficacy of Dexamethasone in Induction Therapy) Assuming that the 3-year EFS is about 80% with the reference treatment, about 270 patients per group have to be randomised (overall 82 events)71 to be able to show a 3-year EFSc absolute difference of 10% between the two arms, with α of 5%, β of 10% and bilateral formulation log-rank test. With this number of patients, the power will be 82%, 71% and 59% for a difference of 9%, 8% and 7% respectively. Under the assumption that about 10% of the patients will not be randomised because of very early events or refusal, 600 patients have to be recruited. The expected number of patients newly diagnosed with lymphoblastic T-cell lymphoma in the core group of participating countries/study groups is about 170 per year.


EURO-LB 02


BFM-Austria BFM-Czechia/Germany/Switzerland AIEOP-Italy DCOG-Netherlands EORTC SFCE-France UKCCSG-U.K. PPLLSG-Poland NOPHO-Scandinavia Spain Israel Total

79

4 38 16 8 12 24 20 24 12 12 3 173

With 170 patients per year, the duration of the recruitment should be 3.5 years. The Data Safety and Monitoring Committee will decide if more or less patients are required, according to the recruitment rate and the proportion of randomised patients. 21.2.5 Second Randomisation (Reduced Duration of Maintenance vs. Standard) The probability of 3-years EFSc after having survived event-free for 15 months is estimated to be 95%. With an equivalence range of 4% and a first type error of 5%, 450 patients have to be randomised in each randomisation arm to prove equivalence with a power of 80%72. The power will be 85%, 74% and 69% with a baseline of 96%, 94% and 93% respectively. Under the assumption that about 25% of the patients will not be randomised because of early events or refusal, 1 200 T-LBL-patients have to be enrolled. Therefore, the second randomisation will be continued in the subsequent inter-group study on lymphoblastic lymphoma. 21.3 Analysis According to the factorial design of the study each randomisation will be analysed separately. If there is evidence of interaction, this has to be taken into account in the final analysis. 21.3.1 First Randomisation The test of the null hypothesis (no difference) for first randomisation will be carried out, according to the “intention to treat” principle for all randomised patients in order to ensure an unbiased estimation of treatment effect. The EFSc in the two treatment arms will be compared with the log-rank test stratified by participating group. A combined estimate of treatment effect and the confidence interval will be given, adjusting by participating group, if no significant heterogeneity of the effects will be detected. 21.3.2 Second Randomisation The test for second randomisation will be based on a one-sided confidence interval of the estimated probability of 3-years EFSc from randomisation (pEFSc). Reduced maintenance will be considered equivalent if the lower limit of a one sided confidence interval for the difference of the pEFSc is below 4% (equivalence range 4%). Primary analysis will be a per-Protocolanalysis. All randomised patients, except those who fail before month 18 of treatment, will be included in this analysis, but patients who switch the arm will be included in the treatment arm actually given. Patients, who fail from month 18 to 24 of therapy, remain in their randomised arm if no switch was intended. If there are conflicting results for the per-Protocol and the intent-to treat analysis, the International Study Committee and the Data Safety and Monitoring Committee will have to decide about the implication on conclusions from the main analysis for first and second randomisation. SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

80


EURO-LB 02

21.4 Interim Analysis of Event Free Survival Two interim analyses are planned for each of the randomisations. The O’Brien and Fleming rules will be followed to conclude at each sequential analysis73. The boundary proposed in such rules requires very strong evidence of an effect to terminate at the first interim test, whereas the criteria at the final test are rather close to those for a single sample design (i.e. a design with no interim testing). On the discretion of the DMC other time-points and frequencies of interim analysis may be chosen. The p-values will then be based on a Lan-DeMets spending function approach with O´Brien-Fleming type spending function. If any of the boundaries are reached, patient recruitment will be stopped by the DMC, the international study coordinator will be informed and a meeting of the International Study Committee will be held to discuss further continuation or modification of the trial. Final analysis will be performed three years after the inclusion of the last patient. 21.4.1 First Randomisation Two interim analyses are planned after observing 33% and 66% of the expected events. p value*

events**

Approximate time of the analysis

first analysis

0.0005

28

2 years after the beginning of patient enrolment

second analysis

0.014

56

3.5 years after beginning of patient enrolment

final analysis

0.045

p value *) events **)

3 years after the end of patient enrolment

nominal p values for overall type I error of 0.05 O’Brien-Fleming boundaries number of events required for the interim analysis.

21.4.2 Second Randomisation For practical reasons (planning of subsequent studies) the first interim analysis will be conducted at the end of patient enrolment of this study, the second after the end of patient enrolment of the subsequent study. For safety reasons, the interim analysis will be a log-rank test of difference instead of the equivalence test planned for the final analysis (p-values see chapter 21.4.1). 21.5

Stopping Rule (Monitoring Toxicity)

Amendment Stopping Rule A compilation of TRM in previous trials of the CoALL, SFCE, PPLLSG and NOPHO study group showed that 13 out of 430 patients suffered from TRM in these trials (TRM rate 3%, 95% confidence interval 1.6-5.1%). Based on this previous experience, we choose the following parameters: p0 = 2% and p1 = 4%, with α = 5% and β = 1%. This means that the risk to wrongly conclude that there is an excess of toxic deaths (whereas the real rate is equal to p0 ≤ 2%) is equal to α = 5%. On the other hand, the power to detect an excess of toxic deaths (if the real rate is equal to p1 = 4%) is equal to 1-β = 99%. Using the Wald’s test with these parameters, the boundary is:


EURO-LB 02


Number of patients with at least 30 weeks follow up or toxic death 6-28 29-62 63-97 98-132 133-166 167-201 202-235 236-270 271-305 306-339 340-374

81

Number of toxic deaths 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

If the number of toxic deaths observed reaches the boundary defined in this sequential plan (for example a eightth death occurs amongst the first 130 patients), then the International Study Committee has to decide in co-operation with the DMC, whether the trial has to be stopped.


82

22 Information of Patient and Consent

EURO-LB 02

22 INFORMATION OF PATIENT AND CONSENT: SEE SKION BIJLAGEN CHAPTER 28.2


EURO-LB 02

23 Publication Rules/Presentation of Results

83

23 PUBLICATION RULES/PRESENTATION OF RESULTS Final results of the study will be published irrespective of whether the aims of the study have been reached or not. Publication will follow the CONSORT-Statement74 and include a thorough safety analysis. Data relating to the study must not be reported or published without prior consultation with the International Study Committee of the study. Any publication arising from the trial will have as its authors those who have produced the paper and acknowledgement to the inter-group members.


84

24 Declaration of Helsinki

EURO-LB 02

24 DECLARATION OF HELSINKI

WORLD MEDICAL ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects Adopted by the 18th WMA General Assembly Helsinki, Finland, June 1964 and amended by the 29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975 35th WMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983 41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989 48th WMA General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996 and the 52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000 A. INTRODUCTION 1) The World Medical Association has developed the Declaration of Helsinki as a statement of ethical principles to provide guidance to physicians and other participants in medical research involving human subjects. Medical research involving human subjects includes research on identifiable human material or identifiable data. 2) It is the duty of the physician to promote and safeguard the health of the people. The physician's knowledge and conscience are dedicated to the fulfilment of this duty 3) The Declaration of Geneva of the World Medical Association binds the physician with the words, "The health of my patient will be my first consideration," and the International Code of Medical Ethics declares that, "A physician shall act only in the patient's interest when providing medical care which might have the effect of weakening the physical and mental condition of the patient." 4) Medical progress is based on research, which ultimately must rest in part on experimentation involving human subjects. 5) In medical research on human subjects, considerations related to the well-being of the human subject should take precedence over the interests of science and society 6) The primary purpose of medical research involving human subjects is to improve prophylactic, diagnostic and therapeutic procedures and the understanding of the aetiology and pathogenesis of disease. Even the best-proven prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods must continuously be challenged through research for their effectiveness, efficiency, accessibility and quality. 7) In current medical practice and in medical research, most prophylactic, diagnostic and therapeutic procedures involve risks and burdens. 8) Medical research is subject to ethical standards that promote respect for all human beings and protect their health and rights. Some research populations are vulnerable and need special protection. The particular needs of the economically and medically disadvantaged must be recognized. Special attention is also required for those who cannot give or refuse consent for themselves, for those who may be subject to giving consent under duress, for those who will not benefit personally from the research and for those for whom the research is combined with care. 9) Research Investigators should be aware of the ethical, legal and regulatory requirements for research on human subjects in their own countries as well as applicable international requirements. No national ethical, legal or regulatory requirement should be allowed to reduce or eliminate any of the protections for human subjects set forth in this Declaration. B. BASIC PRINCIPLES FOR ALL MEDICAL RESEARCH 10) It is the duty of the physician in medical research to protect the life, health, privacy, and dignity of the human subject.


EURO-LB 02


85

11) Medical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific principles, be based on a thorough knowledge of the scientific literature, other relevant sources of information, and on adequate laboratory and, where appropriate, animal experimentation. 12) Appropriate caution must be exercised in the conduct of research, which may affect the environment, and the welfare of animals used for research must be respected. 13) The design and performance of each experimental procedure involving human subjects should be clearly formulated in an experimental Protocol. This Protocol should be submitted for consideration, comment, guidance, and where appropriate, approval to a specially appointed ethical review committee, which must be independent of the investigator, the sponsor or any other kind of undue influence. This independent committee should be in conformity with the laws and regulations of the country in which the research experiment is performed. The committee has the right to monitor ongoing trials. The researcher has the obligation to provide monitoring information to the committee, especially any serious adverse events. The researcher should also submit to the committee, for review, information regarding funding, sponsors, institutional affiliations, other potential conflicts of interest and incentives for subjects. 14) The research Protocol should always contain a statement of the ethical considerations involved and should indicate that there is compliance with the principles enunciated in this Declaration. 15) Medical research involving human subjects should be conducted only by scientifically qualified persons and under the supervision of a clinically competent medical person. The responsibility for the human subject must always rest with a medically qualified person and never rest on the subject of the research, even though the subject has given consent. 16) Every medical research project involving human subjects should be preceded by careful assessment of predictable risks and burdens in comparison with foreseeable benefits to the subject or to others. This does not preclude the participation of healthy volunteers in medical research. The design of all studies should be publicly available. 17) Physicians should abstain from engaging in research projects involving human subjects unless they are confident that the risks involved have been adequately assessed and can be satisfactorily managed. Physicians should cease any investigation if the risks are found to outweigh the potential benefits or if there is conclusive proof of positive and beneficial results. 18) Medical research involving human subjects should only be conducted if the importance of the objective outweighs the inherent risks and burdens to the subject. This is especially important when the human subjects are healthy volunteers. 19) Medical research is only justified if there is a reasonable likelihood that the populations in which the research is carried out stand to benefit from the results of the research. 20) The subjects must be volunteers and informed participants in the research project. 21) The right of research subjects to safeguard their integrity must always be respected. Every precaution should be taken to respect the privacy of the subject, the confidentiality of the patient's information and to minimize the impact of the study on the subject's physical and mental integrity and on the personality of the subject. 22) In any research on human beings, each potential subject must be adequately informed of the aims, methods, sources of funding, any possible conflicts of interest, institutional affiliations of the researcher, the anticipated benefits and potential risks of the study and the discomfort it may entail. The subject should be informed of the right to abstain from participation in the study or to withdraw consent to participate at any time without reprisal. After ensuring that the subject has understood the information, the physician should then obtain the subject's freely given informed consent, preferably in writing. If the consent cannot be obtained in writing, the non-written consent must be formally documented and witnessed. 23) When obtaining informed consent for the research project the physician should be particularly cautious if the subject is in a dependent relationship with the physician or may consent under


86


EURO-LB 02

duress. In that case the informed consent should be obtained by a well-informed physician who is not engaged in the investigation and who is completely independent of this relationship. 24) For a research subject who is legally incompetent, physically or mentally incapable of giving consent or is a legally incompetent minor, the investigator must obtain informed consent from the legally authorized representative in accordance with applicable law. These groups should not be included in research unless the research is necessary to promote the health of the population represented and this research cannot instead be performed on legally competent persons. 25) When a subject deemed legally incompetent, such as a minor child, is able to give assent to decisions about participation in research, the investigator must obtain that assent in addition to the consent of the legally authorized representative. 26) Research on individuals from whom it is not possible to obtain consent, including proxy or advance consent, should be done only if the physical/mental condition that prevents obtaining informed consent is a necessary characteristic of the research population. The specific reasons for involving research subjects with a condition that renders them unable to give informed consent should be stated in the experimental Protocol for consideration and approval of the review committee. The Protocol should state that consent to remain in the research should be obtained as soon as possible from the individual or a legally authorized surrogate. 27) Both authors and publishers have ethical obligations. In publication of the results of research, the investigators are obliged to preserve the accuracy of the results. Negative as well as positive results should be published or otherwise publicly available. Sources of funding, institutional affiliations and any possible conflicts of interest should be declared in the publication. Reports of experimentation not in accordance with the principles laid down in this Declaration should not be accepted for publication. C. ADDITIONAL PRINCIPLES FOR MEDICAL RESEARCH COMBINED WITH MEDICAL CARE 28) The physician may combine medical research with medical care, only to the extent that the research is justified by its potential prophylactic, diagnostic or therapeutic value. When medical research is combined with medical care, additional standards apply to protect the patients who are research subjects. 29) The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods. This does not exclude the use of placebo, or no treatment, in studies where no proven prophylactic, diagnostic or therapeutic method exists. 30) At the conclusion of the study, every patient entered into the study should be assured of access to the best-proven prophylactic, diagnostic and therapeutic methods identified by the study. 31) The physician should fully inform the patient which aspects of the care are related to the research. The refusal of a patient to participate in a study must never interfere with the patientphysician relationship. 32) In the treatment of a patient, where proven prophylactic, diagnostic and therapeutic methods do not exist or have been ineffective, the physician, with informed consent from the patient, must be free to use unproven or new prophylactic, diagnostic and therapeutic measures, if in the physician's judgement it offers hope of saving life, re-establishing health or alleviating suffering. Where possible, these measures should be made the object of research, designed to evaluate their safety and efficacy. In all cases, new information should be recorded and, where appropriate, published. The other relevant guidelines of this Declaration should be followed.


EURO-LB 02

25 Reference List

87

25 REFERENCE LIST (1) Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R et al. Non-Hodgkin's lymphomas of childhood and adolescence: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage--a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol. 1995;13:359-372. (2) Wollner N, Burchenal JH, Lieberman PH et al. Non-Hodgkin's lymphoma in children. A comparative study of two modalities of therapy. Cancer. 1976;37:123-134. (3) Muller-Weihrich S, Henze G, Jobke A et al. [BFM study 1975/81 for treatment of non-Hodgkin lymphoma of high malignancy in children and adolescents]. Klin Padiatr. 1982;194:219-225. (4) Anderson JR, Wilson JF, Jenkin DT et al. Childhood non-Hodgkin's lymphoma. The results of a randomized therapeutic trial comparing a 4-drug regimen (COMP) with a 10-drug regimen (LSA2-L2). N Engl J Med. 1983;308:559-565. (5) Sullivan MP, Boyett J, Pullen J et al. Pediatric Oncology Group experience with modified LSA2-L2 therapy in 107 children with non-Hodgkin's lymphoma (Burkitt's lymphoma excluded). Cancer. 1985;55:323-336. (6) Dahl GV, Rivera G, Pui CH et al. A novel treatment of childhood lymphoblastic non-Hodgkin's lymphoma: early and intermittent use of teniposide plus cytarabine. Blood. 1985;66:1110-1114. (7)

Patte C, Kalifa C, Flamant F et al. Results of the LMT81 protocol, a modified LSA2L2 protocol with high dose methotrexate, on 84 children with non-B-cell (lymphoblastic) lymphoma. Med Pediatr Oncol. 1992;20:105-113.

(8)

Eden OB, Hann I, Imeson J et al. Treatment of advanced stage T cell lymphoblastic lymphoma: results of the United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG) protocol 8503. Br J Haematol. 1992;82:310316.

(9) Tubergen DG, Krailo MD, Meadows AT et al. Comparison of treatment regimens for pediatric lymphoblastic non-Hodgkin's lymphoma: a Childrens Cancer Group study. J Clin Oncol. 1995;13:1368-1376. (10) Mott MG, Chessells JM, Willoughby ML et al. Adjuvant low dose radiation in childhood T cell leukaemia/lymphoma (report from the United Kingdom Childrens' Cancer Study Group--UKCCSG). Br J Cancer. 1984;50:457-462. (11) Hancock SL, Donaldson SS, Hoppe RT. Cardiac disease following treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents. J Clin Oncol. 1993;11:1208-1215. (12)

Ingram L, Mott MG, Mann JR et al. Second malignancies in children treated for non-Hodgkin's lymphoma and T-cell leukaemia with the UKCCSG regimens. Br J Cancer. 1987;55:463-466.

(13) Bhatia S, Robison LL, Oberlin O et al. Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin's disease. N Engl J Med. 1996;334:745-751. (14) Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood. 2000;95:416-421. (15) Murphy SB. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin's lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol. 1980;7:332-339. (16) Schwartz CL, Thompson EB, Gelber RD et al. Improved response with higher corticosteroid dose in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2001;19:1040-1046. (17) Gaynon PS, Carrel AL. Glucocorticosteroid therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Adv Exp Med Biol. 1999;457:593-605. (18) Kaspers GJ, Veerman AJ, Popp-Snijders C et al. Comparison of the antileukemic activity in vitro of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol. 1996;27:114-121. (19) Jones B, Freeman AI, Shuster JJ et al. Lower incidence of meningeal leukemia when prednisone is replaced by dexamethasone in the treatment of acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol. 1991;19:269-275. SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

88

25 Reference List

EURO-LB 02

(20) Balis FM, Lester CM, Chrousos GP, Heideman RL, Poplack DG. Differences in cerebrospinal fluid penetration of corticosteroids: possible relationship to the prevention of meningeal leukemia. J Clin Oncol. 1987;5:202-207. (21) Ito C, Ribeiro RC, Behm FG et al. Cyclosporin A induces apoptosis in childhood acute lymphoblastic leukemia cells. Blood. 1998;91:1001-1007. (22) Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood. 2001;97:1211-1218. (23)

Hurwitz CA, Silverman LB, Schorin MA et al. Substituting dexamethasone for prednisone complicates remission induction in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2000;88:1964-1969.

(24) Waber DP, Carpentieri SC, Klar N et al. Cognitive sequelae in children treated for acute lymphoblastic leukemia with dexamethasone or prednisone. J Pediatr Hematol Oncol. 2000;22:206-213. (25) Mattano LA, Jr., Sather HN, Trigg ME, Nachman JB. Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol. 2000;18:32623272. (26) Strauss AJ, Su JT, Dalton VM et al. Bony morbidity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2001;19:3066-3072. (27) van der Sluis IM, van den Heuvel-Eibrink MM, Hahlen K, Krenning EP, de Muinck Keizer-Schrama SM. Altered bone mineral density and body composition, and increased fracture risk in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr. 2002;141:204-210. (28) Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R et al. Non-Hodgkin's lymphomas of childhood and adolescence: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage--a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol. 1995;13:359-372. (29) van Dongen JJ, Macintyre EA, Gabert JA et al. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Report of the BIOMED-1 Concerted Action: investigation of minimal residual disease in acute leukemia. Leukemia. 1999;13:1901-1928. (30) Gruemayer ER, Gadner H, Mutz I et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the Austrian Cooperative Study Group with the ALL A 84 protocol. Med Pediatr Oncol. 1990;18:6-14. (31) Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2000;96:2691-2696. (32) Dworzak MN, Froschl G, Printz D et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;99:1952-1958. (33) Bene MC, Castoldi G, Knapp W et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995;9:17831786. (34) Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol. 1999;17:3835-3849. (35) Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues. Report of the Clinical Advisory Committee meeting, Airlie House, Virginia, November, 1997. Ann Oncol. 1999;10:1419-1432. (36) Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. The World Health Organization classification of neoplasms of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting--Airlie House, Virginia, November, 1997. Hematol J. 2000;1:53-66. (37) Murphy SB. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin's lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol. 1980;7:332-339. (38) Sutor AH, Mall V, Thomas KB. Bleeding and thrombosis in children with acute lymphoblastic leukaemia, treated according to the ALL-BFM-90 protocol. Klin Padiatr. 1999;211:201-204. SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

25 Reference List

89

(39) Sutor AH, Mall V, Thomas KB. Bleeding and thrombosis in children with acute lymphoblastic leukaemia, treated according to the ALL-BFM-90 protocol. Klin Padiatr. 1999;211:201-204. (40)

Nowak-Gottl U, Wermes C, Junker R et al. Prospective evaluation of the thrombotic risk in children with acute lymphoblastic leukemia carrying the MTHFR TT 677 genotype, the prothrombin G20210A variant, and further prothrombotic risk factors. Blood. 1999;93:1595-1599.

(41)


(42)


(43) Sutor AH, Mall V, Thomas KB. Bleeding and thrombosis in children with acute lymphoblastic leukaemia, treated according to the ALL-BFM-90 protocol. Klin Padiatr. 1999;211:201-204. (44) Halton JM, Mitchell LG, Vegh P, Eves M, Andrew ME. Fresh frozen plasma has no beneficial effect on the hemostatic system in children receiving L-asparaginase. Am J Hematol. 1994;47:157-161. (45)


(46) Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. N Engl J Med. 1993;328:1323-1332. (47)

Feusner JH, Hastings CA. Infections in children with acute myelogenous leukemia. Concepts of management and prevention. J Pediatr Hematol Oncol. 1995;17:234-247.

(48) Winston DJ, Chandrasekar PH, Lazarus HM et al. Fluconazole prophylaxis of fungal infections in patients with acute leukemia. Results of a randomized placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Ann Intern Med. 1993;118:495-503. (49) Weinthal J, Frost JD, Briones G, Cairo MS. Successful Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis using aerosolized pentamidine in children with acute leukemia. J Clin Oncol. 1994;12:136-140. (50) Gershon AA, Steinberg SP. Persistence of immunity to varicella in children with leukemia immunized with live attenuated varicella vaccine. N Engl J Med. 1989;320:892-897. (51) Wagstaff AJ, Faulds D, Goa KL. Aciclovir. A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1994;47:153-205. (52) Asano Y, Yoshikawa T, Suga S et al. Postexposure prophylaxis of varicella in family contact by oral acyclovir. Pediatrics. 1993;92:219-222. (53) Feldman S, Lott L. Varicella in children with cancer: impact of antiviral therapy and prophylaxis. Pediatrics. 1987;80:465-472. (54) Nyerges G, Meszner Z. Treatment of chickenpox in immunocompromised children. Am J Med. 1988;85:9495. (55)

Arikoski P, Komulainen J, Voutilainen R et al. Reduced bone mineral density in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 1998;20:234-240.

(56) Rauch F, Travers R, Norman ME et al. Deficient bone formation in idiopathic juvenile osteoporosis: a histomorphometric study of cancellous iliac bone. J Bone Miner Res. 2000;15:957-963. (57) Srivastava T, Alon US. Bisphosphonates: from grandparents to grandchildren. Clin Pediatr (Phila). 1999;38:687-702. (58) Shoemaker LR. Expanding role of bisphosphonate therapy in children. J Pediatr. 1999;134:264-267.


90

25 Reference List

EURO-LB 02

(59) Brumsen C, Hamdy NA, Papapoulos SE. Long-term effects of bisphosphonates on the growing skeleton. Studies of young patients with severe osteoporosis. Medicine (Baltimore). 1997;76:266-283. (60) van Persijn van Meerten EL, Kroon HM, Papapoulos SE. Epi- and metaphyseal changes in children caused by administration of bisphosphonates. Radiology. 1992;184:249-254. (61) von Heimburg D, Pallua N. [Early and late treatment of iatrogenic injection damage]. Chirurg. 1998;69:13781382. (62) Bertelli G, Gozza A, Forno GB et al. Topical dimethylsulfoxide for the prevention of soft tissue injury after extravasation of vesicant cytotoxic drugs: a prospective clinical study. J Clin Oncol. 1995;13:2851-2855. (63) Wermes C, Fleischhack G, Junker R et al. Cerebral venous sinus thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia carrying the MTHFR TT677 genotype and further prothrombotic risk factors. Klin Padiatr. 1999;211:211-214. (64) Einhaupl KM, Masuhr F. [Cerebral sinus and venous thrombosis]. Ther Umsch. 1996;53:552-558. (65) Einhaupl KM, Villringer A, Meister W et al. Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet. 1991;338:597-600. (66) deVeber G, Chan A, Monagle P et al. Anticoagulation therapy in pediatric patients with sinovenous thrombosis: a cohort study. Arch Neurol. 1998;55:1533-1537. (67) Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R et al. Non-Hodgkin's lymphomas of childhood and adolescence: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage--a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol. 1995;13:359-372. (68) van Dongen JJ, Macintyre EA, Gabert JA et al. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Report of the BIOMED-1 Concerted Action: investigation of minimal residual disease in acute leukemia. Leukemia. 1999;13:1901-1928. (69) Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2000;96:2691-2696. (70) Dworzak MN, Froschl G, Printz D et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;99:1952-1958. (71) Freedman LS. Tables of the number of patients required in clinical trials using the logrank test. Stat Med. 1982;1:121-129. (72) Rodary C, Com-Nougue C, Tournade MF. How to establish equivalence between treatments: a one-sided clinical trial in paediatric oncology. Stat Med. 1989;8:593-598. (73) O'Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics. 1979;35:549-556. (74) Begg C, Cho M, Eastwood S et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA. 1996;276:637-639.


EURO-LB 02

26 Index of Abbreviations

91

26 INDEX OF ABBREVIATIONS AIEOP ALL APC APCR AT-III AUT B-ALL BFM BM BMP B-NHL BSA Ca CG CGH CHF CI CMV CNS CoALL CRT CSF CT d DCOG DIC DMC DNA EBV ECG ECOG EDTA EF EFI EFS EFSc EGIL EORTC FAB FACS FFP FSH GCP GER GFR Glc GOT GPOH GPT GVHD Gy h HD HIV

Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica acute lymphatic leukaemia activated protein C activated protein C resistance, Factor V Leiden mutation antithrombin III Austria B-cell acute lymphatic leukemia Berlin-Frankfurt-Münster bone marrow bone marrow puncture B-cell Non-Hodgkin Lymphoma body surface area calcium Cardiogram Comparative Genomic Hybridization congestive heart failure confidence interval cytomegalovirus central nervous system Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia cranial radiation therapy cerebrospinal fluid computerized tomography day Dutch Childhood Oncology Group disseminated intravascular coagulation Data Safety and Monitoring Committee desoxyribunucleic acid Epstein-Barr virus electrocardiogram Eastern Cooperative Oncology Group ethylenediaminetetracetic acid ejection fraction event-free interval event-free survival conditional event free survival European Group for Immunophenotyping of Leukemias European Organisation for research and treatment of cancer French-American-British (cytomorphological classification) flourescence-activeted cell sorter fresh frozen plasma follicle stimulating hormone good clinical practice Germany glomerular filtration rate glucose glutamic-oxaloacetic-transaminase Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie glutamic-pyruvic-transaminase graft versus host disease Gray hour high-dose human immunodeficiency virus SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

92

i.m. i.th. i.v. kg LBL LDH LH LLN LP LRT MDD mg ml MRD MRI MTHFR N Na NB-NHL NCI-CTC NHL NOPHO OS P p.a. p.o. pB-LBL pEFS pOS PPLLSG PRED pts PTT RNA s.c. SAE SD SE SELDI SF SFOP SGOT SGPT SIADH STIKO tbl. T-LBL TPM-SMZ TPMT TPN U UKCCSG UNL WBC WNL

26 Index of Abbreviations

EURO-LB 02

intramuscular intrathecal intravenous kilogram lymphoblastic lymphoma lacate dehydrogenase luteinising hormone lower limit of normal lumbar puncture local radiotherapy minimally disseminated disease milligram millilitre minimal residual disease magnetic resonance imaging methylentetrahydrofolatreductase number sodium Non-B Non-Hodgin lymphoma National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria Non-Hodgkin lymphoma Nordic Society of Pediatric Haematology and Oncology overall survival phosphate posterior-anterior per os precursor-B-cell-lymphoblastic lymphoma probability of event-free survival probability of overall survival Polish Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group Prednisone, Prednisolone patients partial thromboplastine time ribonucleic acid subcutaneous severe adverse events single dose standard deviation surface enhanced laser desorption/ionization shortening fraction Société Française d’Oncologie Pédiatrique serum glutamic-oxaloacetic-transaminase serum glutamic-pyruvic-transaminase syndrome of inappropriate antidiuretic hormone Ständige Impfkomission tablet T-cell-lymphoblastic lymphoma Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Cotrim) Thiopurinmethyltransferase total parenteral nutrition units United Kingdom Children Cancer Study Group upper normal limit white blood cell/count within normal limits SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

27 Imaging Guidelines

93

27 APPENDICES 27.1

Imaging Guidelines for mediastinal Disease

INTRODUCTION Objectives of the radiological evaluation: • To define the precise volume and extension of the disease at diagnosis. • To define the precise response to initial chemotherapy, since the absence of response at the end of I/a phase of Induction leads to a more intensive treatment regimen (high risk ALL Protocol and possibly local irradiation). • To search for new prognostic factors such as the absolute volume at day 8 (after prephase) and kinetics of tumour response during Induction therapy. Tumour volume can be estimated: • Either on «classical» elliptical extrapolation from the three one-dimensional measurements, and this represents the current reference. • Either on direct volume measurement with 3D-softwares and manual tumour delineation on each slice (Breiman, Nawaratne, Hopper, Eggli). This method is currently considered as more precise but also more time-consuming for radiologists and not yet available in each institution. OBJECTIVES OF THE RADIOLOGICAL STUDY Main objectives: • To study the prognostic signification of the tumour response during Induction therapy: shrinking of tumour volume from Day 1 to Day 8 and Day 15. • To study the prognostic signification of the absolute tumour volume at Day 8. Secondary objectives: • To homogenise the imaging acquisition Protocols and the radiological response criteria. • To study the feasibility of a centralised imaging review in each national group. • To compare the calculated and the computed-direct 3D evaluation of tumour volumes. CHEST IMAGING MODALITIES AND TIMING Time Day 1 Pre-treatment

x-ray +

CT-scan +

Day 8 End of Prephase

-

+

Day 15 During I/a-phase Induction

-

+

Day 33 End of I/a-phase Induction

+

+*

Before Protocol M

+

-

Before Reinduction (stage III and IV only)

+

-

Before Maintenance

+

During Maintenance After Completion

st

4-weekly 1 year 8-weekly 2nd year or if progression suspected rd 6-monthly in 3 and once a year in 4th year or if progression suspected

if progression suspected only if progression suspected only

*) CT-scan only, if there was no tumour regression of at least 35% at day 15.


94


EURO-LB 02

Important note: The evaluation of the prognostic impact of the kinetics of tumour response to treatment is a major goal of this study. Therefore, the primary mediastinal tumour should be documented by CT-scan for accurate calculation of tumour volume and to gain reproducible and comparable data for all patients in all countries. CHEST CT SCAN ACQUISITION PROTOCOL General case: • Spiral mode acquisition, with breath-holding when possible • Contiguous 3 to 7 mm slice thickness • Tube potential: 100-120 kV • Rotation time of the tube, mA and pitch are adjusted in order to optimise the radiation dose while keeping sufficient diagnostic-quality signal-to-noise ratio. • An acquisition pitch of 1 to 2 is recommended in order to reduce the acquisition time. • Field of view, between 250 and 500 mm, is adapted to the patient size. Axillary areas must always be included in the FOV. • Two reconstructions are mandatory: one for the mediastinum and one for the lung with adapted reconstruction filters and windowing. • Intravenous iodine contrast agent is mandatory and may be directly used (vascular contrast agent between 240 and 300 mg I/l, volume: 2 ml/Kg, injection rate 0.8-2 ml/sec). Automatic injection is recommended. In case of respiratory distress (orthopnea) at diagnosis: In case of respiratory distress at diagnosis the advisability of pre-treatment CT-scan should be discussed with caution. In critically ill children the initial CT-scan may be postponed after stabilisation of the patient. When finally accepted, CT scan should be obtained: • without any sedation • with continuous visual and transcutaneous SaO2 control • with a dorsal block if necessary (appropriate axial slices may be obtained with multiplanar post-reconstruction) • with reduced time acquisition: pitch 1:2 or more, lowest time of tube rotation and adjusted mA In case of patients with personal history of severe allergic adverse effect (asthma, Quincke edema, anaphylactic shock) after a previous iodine injection: • initial imaging will be limited to the chest-x-ray, and non-injected CT-scan if MRI is not available or feasible (respiratory distress) • following imaging may be done with MRI CHEST MR: Only when history of severe allergic severe adverse effect after iodine injection limits the use of CT-scan. • Cardiac and respiratory gating are recommended • Axial 5-7 mm thickness slices • FOV adjusted (see above) • Acquisition matrix: 256 x 192 or more • Non enhanced and enhanced-T1-weighted and T2-weighted sequences • Spin echo (or Fast spin echo) sequences are recommended • Intravenous gadolinium injection (0.2 ml/kg) is mandatory but not directly (after a pre-contrast acquisition) • Specific T1w or T2w 3D-acquisition (gap 0) for volume calculation is needed


EURO-LB 02


95

TARGETS AND MEASUREMENTS Targets: Measurable targets: • Thymic mass • Enlarged lymph nodes: short axis > or = 10 mm • Other targets: • Pleural or pericardial effusion • Pulmonary involvement Measurements: Measurements are made at the highest tumour size level. The largest diameter and the largest perpendicular diameter are chosen (Axial Dim1 and Axial Dim2, see figure below). Height of the tumour may be obtained either from vertical reconstruction or from subtraction of the highest and the lowest reference levels.

Volume calculation: Tumour volume [ml] = Axial Dim1 [cm] x Axial Dim2 [cm] x Height [cm] x 0,52 Response criteria: Response Stable disease Objective effect Partial response Very good partial response Complete Remission

3D response criteria* < 35% 35 - 65% 65 – 85% > 85%

Corresponding CT Pattern Abnormal enlarged thymus or mediastinal mass

Normal thymus and no mediastinal residual mass and no residual pleuro-pericardial effusion and no residual pulmonary involvement

*) 3D response criteria are adapted and calculated from classical 2D response criteria of the WHO classification: SD < 25%; OE 25-50%; PR > 50% (Therasse et al.). 2D-VGPR is defined as > 70%. Important Note: • Definition of the non-responders during Induction: Volume response < 35%. Non-response at Day 33 (after I/a phase of Induction) leads to a more intensive treatment regimen (see chapter 11.6). • Definition of progressive disease: reappearance or increase in size of residual remnants (see chapter 16).


96


EURO-LB 02

DATA STORAGE AND NATIONAL REVIEW CT data should be printed on films (including scales). As far as possible, CT data should also be burned on a CD-ROM using DICOM format with a Dicom.directory file. This CD-ROM will be transmitted to the national reference radiologist: • A centralised review process will confirm the volume evaluations at Day 1, 8 and 15 (reference measurement, using the three dimensions and the formula). • If available, a direct volume will be measured with 3D-software and manual tumour delineation on each slice (values also transmitted to the database, for further comparison to the reference measurements). CONTRIBUTORS: C Baunin1, C Bergeron2, B Bourlière3, H Brisse4, D Couanet5, S Neuenschwander4, L Ollivier4, H Pacquement4, C Patte5, P Thiesse2 • • • • •

1

Hôpital Mère-Enfant, Toulouse Centre Régional Léon Berard, Lyon 3 CHU La Timone, Marseille 4 Insitut Curie, Paris 5 Institut Gustave Roussy, Villejuif 2

REFERENCES Nawaratne S, Fabiny R, Brien JE, Zalcberg J, Cosolo W, Whan A, Morgan DJ. Accuracy of volume measurement using helical CT. J Comput Assist Tomogr 1997 May-Jun;21(3):481-6 Breiman RS, Beck JW, Korobkin M, Glenny R, Akwari OE, Heaston DK, Moore AV, Ram PC. Volume determinations using computed tomography. AJR Am J Roentgenol 1982 Feb;138(2):329-33 Brisse H, Pacquement H, Burdairon E, Plancher C, Neuenschwander S. Outcome of residual mediastinal masses of thoracic lymphomas in children: impact on management and radiological follow-up strategy. Pediatr Radiol 1998 Jun;28(6):444-50. Thiesse P, Ollivier L, Di Stefano-louineau D, Negrier S, Savary J, Pignard K, Lasset C, Escudier B for the Groupe Français d’Immunothérapie of the Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. Response rate accuracy in oncology trials: reasons for interobserver variability. J Clin Oncol 1997 Dec; 15(12): 3507-14 Therasse P et col. New Guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst. 2000; 92: 205-16 Eggli KD, Close P, Dillon PW, Umlauf M, Hopper KD. Three-dimensional quantitation of pediatric tumor bulk. Pediatr Radiol 1995;25(1):1-6 Hopper KD, Kasales CJ, Eggli KD, TenHave TR, Belman NM, Potok PS, Van Slyke MA, Olt GJ, Close P, Lipton A, Harvey HA, Hartzel JS. The impact of 2D versus 3D quantitation of tumor bulk determination on current methods of assessing response to treatment. J Comput Assist Tomogr 1996 Nov-Dec;20(6):930-7 St Amour TE, Siegel MJ, Glazer HS, Nadel SN. CT appearances of the normal and abnormal thymus in childhood. J Comput Assist Tomogr 1987 Jul-Aug;11(4):645-50 WHO handbook for reporting results of cancer treatment. Geneva (Switzerland): World Health Organization Offset Publication N 48; 1979.


EURO-LB 02

27.2

Therapy Schema of High-Dose MTX

97

Therapy schema of High-Dose Methotrexate

Protocol M starts 2 weeks after completion of Protocol I and is composed of 6-MP over 56 days and 4 courses of high-dose MTX (5g/m2 as 24 h infusion day 8, 22, 36 and 50).

Name:_______________________________ Weight:________________

Date of Birth:_______________________

Height:____________

BSA: ______________________

Requirements: Good general condition without serious infections, renal function within normal age-adapted limits, 9 9 GOT/GPT ≤ 5xUNL, bilirubin normal, WBC ≥ 1.5 x 10 /l, platelets ≥ 50 x 10 /l Therapy management: Due to MTX-metabolism interactions Co-trimoxazole should not be given for at least 6 days prior to the beginning of the MTX-therapy and it should be resumed only after completion of the MTX-therapy.

Days 1 – 56 _______ mg 6-Mercaptopurine p.o. (25 mg/m2/d), in the evening (_______-_______) (1 tbl. Puri-Nethol contains 50 mg) _______ mg/d x 56 d = _______mg cumulative dose _______ mg cumulative dose :50 mg = _______ tbl. Puri-Nethol distributed over 56 days Therapy schema of high-dose Methotrexate: Day 1 Pre-Hydration (_______) _______ ml NaHCO3 8.4% (2 ml/kg) in _______ ml aqua dest. (2 ml/kg) infusion over 1 h, then 500 ml NaCl 0.45%:Gluc 5% + 40 ml NaHCO3 8.4% + 10 ml KCl 7.45% over at least 2 hrs, in order to achieve urine pH ≥ 7 and urine output ≥ 100 ml/m²/h Day 1 (1400 h) if urine pH > 7.0 (_______) _______ mg Methotrexate 500 mg/m2 initially as infusion over 30 min _______ mg Methotrexate 4.5 g/m2 as infusion over 23 ½ hours + _______ ml NaCl 0.45%:Gluc 5% (3 000 ml/m2/d) + _______ ml NaHCO3 8.4% (180 ml/m2/d) + _______ ml KCl 7.45% (90 ml/m2/d) _______ ml/h Day 1 (1600 h) _______Methotrexate i.th. in age-adapted dose: LP! 2 hours after start of MTX years: <1 <2 <3 ≥3 dose (mg i.th.): 6 8 10 12 (lowered head, prone position for 2 hrs) Days 1-3 Fluid balance every 12 hours, urine pH (test strips) at every miction (_______-_______) if urine pH < 7.0 _______ NaHCO3 8.4% (2 ml/kg) in _______ aqua dest. (2 ml/kg) as infusion over 30 min. if input > output + 400 ml/m2/12 hrs:_______ Furosemide i.v. (0.5 mg/kg, maximum 20 mg SD) Days 2+3 Hydration (_______-_______) _______ ml NaCl 0.45%:Gluc 5% (3 000 ml/m2/d) _______ ml NaHCO3 8.4% (180 ml/m2/d) _______ ml KCl 7.45% (90 ml/m2/d) Days 2+3 Folinic Acid Rescue (Leucovorin) (_______-_______) _______ mg LCV i.v. (15 mg/m2/SD) at hour 42, 48 and 54 • MTX-level measurement: 24, 42 and 48 hrs after start of MTX-infusion MTX42 > 1 µmol/l or MTX48 > 0.4 µmol/l • if MTX24 > 150 µmol/l, then forced diuresis, MTX-levels every 6 hrs and LCV as described below Supportive Therapy: Amphomoronal:___________ TMP-SMZ:_______________ Colistin:_________________

Date:_____________________ Signature 1:____ __________ Signature

2:________________


98

27.3

Schema Processing of Tumour Material

EURO-LB 02

Schema Processing of Tumour Material (Lymphoma)

Biopsy

sterile

Sterile specimen in NaCl further proceeding see below

Tumour touch imprints

NHL

NHL questionable

sterile

no NHL Proceeding according to diagnosis

Devide sterile specimen into two parts

sterile

Local pathologist Keep sterile! Send specimen (in NaCl) to the NHL-laboratory within 24 hours Reference-pathologist

Local pathologist

NHL-laboratory


EURO-LB 02

27.4

Consent Forms

99

Consent Forms (See SKION-Bijlagen Chapter 28.2)


100

Forms

27.5 -

EURO-LB 02

Forms

Flow Sheet of Data Flow and Collection Registration Initial Observation 1st Randomisation 2nd Randomisation Events Severe Adverse Events (SAE) Late effects Maintenance Therapy End of Treatment Toxicity Form Kinetics of Treatment Response Histopathological and Immunohistochemical Review Genetics Immunological Report


Therapy Study EURO-LB 02

DCOG Version 1.0, Feb. 2005

DCOG number: |__|__|__|__|__|

Flow Sheet of Data Flow and Data Collection (for patients dossier) Name: _________________________________________________

Date of Birth:

|__|__|.|__|__|.|__|__|

(dd mm yy)

Diagnosis:

Date of Diagnosis: |__|__|.|__|__|.|__|__|

(dd mm yy)

T-LBL

precursor B-LBL

other

done / received

After Assurance of Diagnosis asking for informed consents (for data processing, for participation in the study, for ⇒ accompanying research projects and – for T-LBL – for randomisation) faxing form "Registration":

⇒ hospital → responsible data centre

(within the prephase)

only for T-LBL: faxing form "First Randomisation": (within the prephase)

⇒ hospital → responsible data centre

date

name / signature

____/____/____

________________

____/____/____

________________

____/____/____

________________

⇒

result of randomisation: responsible data centre → hospital

____/____/____

________________

⇒

acceptation/rejection of the result of randomisation: hospital → responsible data centre

____/____/____

________________

____/____/____

________________

____/____/____

________________

____/____/____

________________

form "Initial Observation", local histological rep.

⇒ cytomorphological rep., immunological rep. reference histolg. rep.: hospital → responsible data centre

At Beginning of Maintenance Therapy forms for therapy + toxicity documentation of intensive treatment

⇒ (prephase, I/a, I/b, M and – for stage III and IV – II/a und II/b): hospital → responsible data centre

only for T-LBL: faxing form "Second Randomisation":

⇒ hospital → responsible data centre (within the first 21 days of maintenance treatment)

⇒

result of randomisation: responsible data centre → hospital

____/____/____

________________

⇒

acceptation/rejection of the result of randomisation: hospital → responsible data centre

____/____/____

________________

____/____/____

________________

____/____/____

________________

After End of Maintenance Treatment documentation of maintenance treatment:

⇒ hospital → responsible data centre Form: "End of Treatment":

⇒ hospital → responsible data centre In General ⇒ At Regular Intervals ⇒ ⇒

forms "Follow-Up": responsible data centre → hospital

⇒

forms "Follow-Up": hospital → responsible data centre

In Case of Event (disease progression, 2nd malignancy, late events, death of any cause, nonresponse)

⇒

form "Event": hospital → responsible data centre

⇒ In Case of SAE ⇒

form "SAE": hospital → responsible data centre

⇒ In Case of Late Effects ⇒

form "Late Effects": hospital → responsible data centre



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Registration All patients who fulfil the registration criteria are registered in the study, regardless whether they are eligible for treatment response or randomisation. The registration fax must be sent to the responsible data centre within 7 days after the beginning of the prephase.

Surname (or initial): Date of birth:

_____________________________

|__|__|.|__|__|.|__|__|

(dd mm yy) (age at diagnosis < 22 years)

First name (or initial): sex:

male

______________________________

female

Lymphoblastic lymphoma diagnosed by histomorphological and/or cytomorphological characterisation?

no

yes

Signed informed consent for participation in the study EURO-LB 02?

no

yes

For female patients: Pregnancy or lactation period?

no

yes

Simultaneous participation in another clinical study? If "yes": which clinical study? _________________________________________________________

no

yes

HIV infection or AIDS?

no

yes

Severe immunodeficiency? If "yes": specify: ______________________________________________________________________

no

yes

Previous organ transplantation? If "yes": specify: ______________________________________________________________________

no

yes

Previous malignancy? If "yes": specify: ______________________________________________________________________

no

yes

Other pre-existing disease prohibiting chemotherapy as per instruction of the Protocol? If "yes": specify: ______________________________________________________________________

no

yes

Previous chemotherapy? If "yes": specify: ______________________________________________________________________

no

yes

Previous radiotherapy? If "yes": specify: ______________________________________________________________________ Previous systemic corticosteroid treatment for more than 8 days within two months before the beginning of therapy according to the Protocol EURO-LB 02? If "yes": specify: ______________________________________________________________________

no

yes

no

yes

For T-cell lymphoblastic lymphoma: Please send the fax for the 1st randomisation (Prednisone vs Dexamethasone) to the responsible data centre! If no randomisation should be performed, please give the reason: due to patients/guardians refusal due to physician's refusal other reason: ______________________________________________________________________________ Please indicate, which therapy was selected:

________________________________

Study Group: ___________________________________

PRED

DEXA

Treating centre: ___________________________________

Responsible physician: _________________________________________________________________________________ Phone:_______________________________________________

_______________________________ Hospital-Stamp

_______________ Date (dd mm yy)

Fax:

_________________________________________

_______________________________ Name responsible physician

___________________ Signature

(in block letters)


2/2



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Initial Observation The initial observation form should be sent within the first month after the beginning of therapy. Surname (or initial): ___________________________________ Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__|

sex:

(dd mm yy)

First name (or initial): __________________________________

male

female

Registration number: |__|__|__|__|__| (if known)

Please note: before sending this form to the responsible data centre, the informed consent for data exchange, digital data storage and data processing must be signed by patient / guardian(s)

General condition at diagnosis (Karnofsky): normal activity, no impairment slight impairment of activity, requires no occasional assistance obvious impairment of normal activity bedridden, requires special care and assistance bedridden, very sick, in need of intensive care General signs: no yes loss in weight (> 10% in last 6 months) fever (> 38°C for at least 7 days) night sweat Diagnosis: no no yes • by puncture: yes: bone marrow before start of therapy ascites pleural effusion pericardial effusion no • by surgery: yes: fine-needle biopsy biopsy (partial-) resection Date of diagnostic surgery / puncture: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy) Blood:

WBC (x 109/l): |__|__| . |__|

platelets (x 109/l): |__|__|__|

Hb (g/l): |__|__|__| before start of therapy

lymphoma-cells (%): |__|__|__| before start of therapy Lymphoma-cells in bone marrow aspirates (%): |__|__|__| CSF:

nucleated cells /µl CSF: erythrocytes /µl CSF: lymphoma-cells /µl CSF

not done

|__|__|__|__|__| before start of therapy |__|__|__|__|__| before start of therapy |__|__|__|__|__| before start of therapy

Biochemical parameters: Maximum increase of LDH before the start of therapy:

|__|__|.|__| times upper normal limit according to age

Example: patient 8 years of age; maximum LDH before start of lymphoma treatment: 690 U/l local laboratory: upper normal limit according to age: 344 U/l 690 U/l : 344 U/l = 2 It should be filled in: Maximum increase of LDH before the start of therapy: |__|_2_|.|_0_| times upper normal limit according to age

Local diagnosis: Histology: (Please send a copy of the report to the responsible data centre!)

Cytomorphology/FAB: (Please send a copy of the report to the responsible data centre!)

diagnosis of lymphoblastic lymphoma: yes no, diagnosis:_____________________ not done L1 L2 L1/L2 other:_________________________ not done

Reference diagnosis: Reference histology initiated:

no

Immunohistochemistry: (Please send a copy of the report to the responsible data centre!)

Immunology: (Please send a copy of the report to the responsible data centre!)

(precursor-) T (precursor-) B bilineage not definable not done (precursor-) T (precursor-) B bilineage not definable not done

yes, at: ________________________ ⇒ Please send a copy of the report to the responsible data centre!

Reference cytomorphology/FAB initiated:

______________________________ Hospital-Stamp

no result:

_______________ Date (dd mm yy)

yes, at: _______________________ L1 L2 L1/L2 other:_________________________ _______________________________ Name responsible physician (in block letters)


⇒ Please send a copy of the report to the responsible data centre!

___________________ Signature

1/2



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Initial Observation, continued The initial observation form should be sent within the first month after the beginning of therapy. Surname (or initial): ___________________________________ First name (or initial): __________________________________ Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__|


(dd mm yy)

Manifestations of lymphoma

(if known)

clinical examination

ultrasound

x-ray

CT / MRI

PET (optional)

histology / morphology

not tested

not tested

not tested

not tested

not tested

not tested

-

+

-

+

-

+

-

+

-

+

-

+

BONE MARROW CNS CNS: tumour intra-cerebral intra- medullary CNS: cerebral nerve palsy CNS: lymphoma-cells in CSF PERIPHERAL LYMPH NODES (LN) LN cervical, submandibular, nuchal LN supra- / infraclavicular / axillary LN inguinal other peripheral LN HEAD AND NECK area of ear, nose and throat (ENT) other manifestation(s) THORAX mediastinum pleura / pleural effusion pericard / pericardial effusion lung other thoracal manifestation(s) ABDOMEN ascites bowel liver spleen kidney(s) unilateral bilateral abdominal LN other abdominal manifestation(s) OTHER LOCALISATIONS testis unilateral bilateral soft tissue unilocular multilocular skin unilocular multilocular bone(s) unilocular multilocular ↳bone scan:

not tested

neg.

pos.

epidural other localisation(s): __________________

Stage (Murphy/St. Jude): Therapy: CNS treatment:

I II III IV Stage I or II (Induction Phase I a/b → Protocol M → Maintenance) Stage III or IV (Induction Phase I a/b → Protocol M → Re-Induction II a/b → Maintenance) CNS Type 1: negative CNS Type 2: positive CNS Type 3: blasts, but < 5 nucleated cells/µl CSF

Date of the beginning of the protocol therapy: Initial complications before start of therapy: no yes Cell lysis syndrome Reduced renal function Reduced cardial function Paraplegia/paresis Life-threatening sepsis Life-threatening bleeding Complication(s) of primary surgery

|__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy) no

yes

Complication(s) caused by a mediastinal tumour: Respiratory impairment Superior vena cava syndrome

Complication(s) caused by effusions: Respiratory impairment Superior vena cava syndrome Other complication(s) Please describe the complication(s):____________________________________________________________________ Remarks: ______________________________ Hospital-Stamp

_______________ Date (dd mm yy)

_______________________________ Name responsible physician (in block letters)


___________________ Signature 2/2



DCOG number: |__|__|__|__|__|

1st Randomisation (Prednisone vs Dexamethasone in Induction Phase I/a) Randomisation should be obtained for eligible patients within the first 7 days of prephase. Surname (or initial): Date of birth:

_____________________________

|__|__|.|__|__|.|__|__|

(dd mm yy)


male

______________________________

female


(if known)

Eligibility for the 1st randomisation: T-cell-immunophenotype (by immunohistochemistry or immunology)?

no

yes

Slides available for national pathological and/or cytomorphological review?

no

yes

Potential follow-up of at least 36 months?

no

yes

Signed informed consent for first randomisation?

no

yes

Start of prephase:

|__|__|.|__|__|.|__|__|

(dd mm yy)

Planned day 8 of Induction phase I/a: |__|__|.|__|__|.|__|__|

(dd mm yy)

Risk group:

Treating centre:

Stage I or II

Stage III or IV

________________________________________________________________________________________

Responsible physician:

_________________________________________________________________________________

Phone:_______________________________________________

______________________________ Hospital-Stamp

_______________ Date (dd mm yy)

Fax:

_________________________________________



___________________ Signature

1/1



DCOG number: |__|__|__|__|__|

2nd Randomisation (Total therapy duration 18 months vs 24 months) Randomisation should be obtained within 21 days after the beginning of the maintenance treatment. Surname (or initial): Date of birth:

__________________________

|__|__|.|__|__|.|__|__|

(dd mm yy)


male

_______________________________

female


(if known)

Eligibility for the 2nd randomisation: Diagnosis of T-cell lymphoblastic lymphoma confirmed by the national reference laboratory (pathology and immunophenotyping and/or cytomorphology and immunophenotyping)?

no

yes

Signed informed consent for second randomisation?

no

yes

Progressive disease?

no

yes

Risk group:

Stage I or II

Stage III or IV

Participation in 1st randomisation? no

⇒

treated with Induction phase I/a-Prednisone treated with Induction phase I/a-Dexamethasone

yes

⇒

randomised for Induction phase I/a-Prednisone randomised for Induction phase I/a-Dexamethasone

Start of maintenance treatment: |__|__|.|__|__|.|__|__|

(dd mm yy)

If no randomisation should be performed, please give the reason: due to patients/guardians refusal due to physician's refusal other reason: ___________________________________________________________________________________ Please indicate, which therapy was selected: Treating centre:

___________________________

18 months

24 months

________________________________________________________________________________________

Responsible physician:

_________________________________________________________________________________

Phone:_______________________________________________

______________________________ Hospital-Stamp

_______________ Date (dd mm yy)

Fax:

_________________________________________



___________________ Signature 1/1



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Events should be sent at least two weeks after occurrence of any event Surname (or initial): ____________________________________ First name (or initial): ____________________________________ Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy) Non-responder at day 33

Progression


no yes ⇒ less than 35% regression of tumour volume at day 33

no

yes

⇒ persistence of ≥ 5% blasts in bone marrow at day 33

no

yes

⇒ persistence of blasts in CSF at day 33

no

yes

no

yes, at |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

Localisation(s) of progression: bone marrow

no

yes

CNS

no

yes

testes

no

yes

reappearance or increase of residuals

no

yes:_______________________________________________

appearance of new location(s)

no

yes:_______________________________________________

Therapy of progression planned/done? Second Malignancy Diagnosis:

AML

no

no

yes:_______________________________________________

yes, at |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

MDS

other:______________________________________________________________________

Therapy after diagnosis of second malignancy no yes: _________________________________________________________________________________________________________ Late Event

no

yes, at |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

(malignancy more than 3 years after diagnosis of T-LBL; no differentiation between progression and second malignancy possible)

Diagnosis: _____________________________________________________________________________________________________ Therapy after diagnosis of Late Event no yes: ________________________________________________________________________________________________________ Patient deceased Autopsy:

no

yes, at |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

no

yes

Reason for death: caused by lymphoma caused by therapy complications caused by late effect of lymphoma caused by late effect of therapy caused by second malignancy caused by late event caused by other illness: _____________________________________________________________________________________ caused by other reasons:____________________________________________________________________________________ Remarks: __________________________ Hospital-Stamp

______________ Date (dd mm yy)

________________________________ Name responsible physician (in block letters)


______________________ Signature

1/1



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Severe Adverse Events (SAE) Please send a Fax to the National Study Centre within 48 hours. Surname (or initial): ____________________________________

First name (or initial): ____________________________________


Registration number: |__|__|__|__|__|(if known)

Reasons for SAE Report Therapy associated death → please fill in the "Event" form and send it to the responsible data centre Permanent handicap/damage in consequence SAE which impair further therapy according to the Protocol EURO-LB 02 or make it impossible Life threatening SAE Unexpected, severe side effects, which can not be documented on the toxicity form NCI-CTC toxicity grading of SAE:

1

Beginning resp. detection of the SAE: at

2

3

4

no no no no no

yes yes yes yes yes

unknown / not to arrange

|__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

During/after therapy element: Prephase

I/a

I/b

M

II/a

II/b

Maintenance therapy

after end of therapy

Other, please describe:__________________________________________________________________________________________ Please describe the event and the taken measures: (Symptoms, localisation, laboratory reports, diagnostics, duration, therapy and course; if necessary please attach additional sheet) _____________________________________________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________________________________

Medication at the occurrence of the SAE insufficient data to assess

Relationship between medication and event related

Dates of therapy (from/to)

probable

Application

possible

Daily dosage

Unlikely

Medicament

not related

N°

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Is there a relationship possible between the SAE and medication administered before the SAE occurred?

no

yes, ___________________________

Has (have) one (or several) treatment(s) been stopped?

no

yes, N°: ______________________

Did reaction abate after stopping the treatment(s)?

no

yes, N°: ______________________

Has (have) one (or several) treatment(s) been reintroduced?

no

yes, N°: ______________________

Did reaction reappear after reintroduction?

no

yes, N°: ______________________

Was (were) the dosage(s) changed? no yes, N°: ______________________ According to your opinion, SAE is related to: Disease aggravation, which the patient was in the trial for Other concomitant disease(s) Treatment according to Protocol EURO-LB 02 Other concomitant treatment(s) Other known or suspected cause(s), please comment: ___________________________________________________________ Outcome Ongoing Death due to the SAE

Recovered without after-effects Death unconnected with the SAE

Date of recovering or of death: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

__________________________ Hospital-Stamp

______________ Date (dd mm yy)

or

Recovered with after-effects not applicable (still ongoing)



______________________ Signature 1/1



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Late Effects Surname (or initial): ____________________________________ First name (or initial): _____________________________________ Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)


Late effect(s):

Date of 1st occurrence Specification of late effect(s)

no

yes

(dd mm yy)

Cardiovascular system

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

CNS / peripheral nerves

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

Endocrinology

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

Lung / Respiratory tract

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

Psychosocial late effects

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

Kidney / Urinary tract

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

Sensory organs

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

Musculoskeletal system

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

Liver

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

Skin

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

Haematology

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

Gastrointestinal tract

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

Other

|__|__|.|__|__|.|__|__|

___________________________________

In case of Osteonecrosis: CT

Localisation(s)

MRI

not tested

+

-

not tested

X-Ray +

-

not tested

NCI-CTC Grading*

Biopsy +

-

not tested

+

-

Head of femur

|__|

Spinal column

|__|

Lower limb

|__|

Upper limb

|__|

Involvement of articulation(s)

|__|

Other location(s)

|__|

Please specify location(s): _____________________________________________________________________________________________________________ * Grade of osteonecrosis:

0 = no osteonecrosis 1 = asymptomatic and detected by imaging only 2 = symptomatic and interfering, but not interfering with activities of daily living 3 = symptomatic and interfering with activities of daily living 4 = symptomatic or disabling

In case of Cardiac Toxicity: not tested

Grade

0

1

2

3

4

Cardiac function

normal

asymptomatic decline of resting EF of ≥10% but <20% of baseline value; SF ≥24% but <30%

mild CHF, therapeutically compensated

severe or refractory CHF or requiring intubation

Arrhythmia

none

asymptomatic, not requiring treatment

asymptomatic but resting EF below LLN for laboratory or decline of resting EF ≥20% of baseline value; SF <24% recurr. / persist., but not requiring treatment

requiring treatment

hypotension, ventr. arrhythmia, defibrillation

Other cardiac toxicity:

no

yes, specify: __________________________________________________

Remarks: __________________________ Hospital-Stamp

______________ Date (dd mm yy)



______________________ Signature

1/1



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Maintenance Therapy Documentation form for the study which can also be used as „handout“ for parents and as a control slip for the clinic.

Surname(or initial): _________________________________

First name(or initial): __________________________________


Registration number: |__|__|__|__| (if known)

Weight: |__|__|__|.|__| kg

Body Height: |__|__|__|cm

Body Surface: |__|.|__|__| m²

Number of therapy-week

1

2

3

4

5

6

7

8

Date of MTX-Administration

___/___

___/___

___/___

___/___

___/___

___/___

___/___

___/___

Dose of administered cytostatic agent:

target dose of MTX (20 mg/m²/once a week):

|__|__|.|__| mg

target dose of 6-Mercaptopurine (50 mg/m²/once a day):

|__|__|__| mg

MTX in mg/week

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

Number of tablets à 10 mg*

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

Number of tablets à 2,5 mg*

|__|.|__|

|__|.|__|

|__|.|__|

|__|.|__|

|__|.|__|

|__|.|__|

|__|.|__|

|__|.|__|

6-Mercaptopurine in mg/day

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

Number of tablets à 50 mg*

|__|.|__|

|__|.|__|

|__|.|__|

|__|.|__|

|__|.|__|

|__|.|__|

|__|.|__|

|__|.|__|

* information of number of tablets optional (if used as „handout“ for parents), not necessary for documentation

Reasons for modification, if modification is necessary: - Haematological Toxicity

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

- Chronic diarrhoea

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

- MTX-pneumonitis

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

- Other reasons

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

- Infections

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

- Bilirubin > 3 x UNL (upper normal limit)

Please specify kind of infection in case of grade 3 or 4 infection (e.g. pneumonitis): __________________________________________ ____________________________________________________________________________________________________________

Haematological toxicity: 9

- WBC (x 10 /l)

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

|__|__|.|__|

- Hb (g/l)

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

|__|__|__|

9

- Platelets (x 10 /l) Osteonecrosis occurred? If "yes": please fill in the form "late effects"

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

yes

no

Remarks:

__________________________ Hospital-Stamp

______________ Date (dd mm yy)



______________________ Signature

1/1

yes



DCOG number: |__|__|__|__|__|

End of Treatment should be sent after end of maintenance therapy Surname (or initial): _____________________________________ First name (or initial): ____________________________________ Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

Registration number: |__|__|__|__|__|(if known)

End of maintenance therapy Withdrawal of therapy?

at |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy) no

yes, at |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

Please give the reasons for the withdrawal:

CNS radiotherapy no

CNS radiotherapy performed?

yes

Begin of CNS radiotherapy

at |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

End of CNS radiotherapy

at |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

Cumulative dose of CNS radiotherapy:

|__|__|.|__| Gy

Number of single fractions of CNS radiotherapy: |__|__|__| Remarks:

__________________________ Hospital-Stamp

______________ Date (dd mm yy)



______________________ Signature 1/1



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Acute toxicity during / after therapy elements of EURO-LB 02 Surname (or initial): __________________________________ First name (or initial): _____________________________ Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)


(if known)

Maximum toxicity during / after: Prephase I/a I/b M II/a II/b Begin of therapy element: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy) End of therapy element: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy) Grade Haematology

0

Haemoglobin (g/l) WBC (x 109/l) 9

1

2

3

4

normal for 100 - < LLN age

80 - < 100

65 - < 80

< 65

≥ 4.0

2.0 - < 3.0

1.0 - < 2.0

< 1.0

3.0 - < 4.0

not tested

Granulocytes (x 10 /l)

≥ 2.0

1.5 - < 2.0

1.0 - < 1.5

0.5 - < 1.0

< 0.5

Platelets (x 109/l)

≥ 100

75 - < 100

50 - < 75

10 - < 50

< 10

Infection

none

mild

moderate, pathogen not identified; i.v. antibiotics

severe, pathogen identified; i.v. antibiotics

life threatening, with hypotonia

Fever (°C)

< 38

38 - 39

> 39 - 40

> 40 for < 24 h

> 40 for ≥ 24 h

Stomatitis

none

painless ulcer, erythema

none

2-3

painful erythema or ulceration, cannot eat 7-9 or incontinence or severe cramps

TPN required, due to stomatitis

Diarrhea (stool/day)

painful erythema or ulceration, can still eat 4–6 or nightly stool or light cramps

normal for > UNL - 1.5 x UNL age

> 1.5 - 3.0 x UNL

> 3.0 - 6.0 x UNL

> 6 x UNL

normal for > UNL - 1.5 x UNL age normal for > UNL - 2.5 x UNL age

> 1.5 - 3.0 x UNL

> 3.0 - 10.0 x UNL

>10.0 x UNL

> 2.5 - 5.0 x UNL

> 5.0 - 20.0 x UNL

> 20 x UNL

Cardiac function

normal

asymptomatic decline of resting EF of ≥10% but <20% of baseline value; SF ≥24% but <30%

severe or refractory CHF or requiring intubation

Arrhythmia

none

asymptomatic, not requiring treatment

asymptomatic but mild CHF, therapeutically resting EF below LLN compensated for laboratory or decline of resting EF ≥20% of baseline value; SF <24% recurr. / persist., requiring treatment but not requiring treatment

-

deep vein thrombosis, deep vein thrombosis, not requiring requiring anticoagulant anticoagulant therapy

embolic event (including pulmonary embolism)

somnolence < 50% of the time, moderate disorientation severe paresthesia and/or mild weakness

coma, seizures somnolence ≥ 50% of the time, severe disorientation, hallucination unbearable paresthesia, paralysis obvious deficits in motoric function Severe

Infections

Mucosal toxicity

≥10 or bloody diarrhoea or TPN required

Renal toxicity Creatinine

Liver toxicity Bilirubin SGOT / SGPT

Cardiac toxicity

hypotension, ventr. arrhythmia, defibrillation

Thrombosis Thrombosis / embolism none

Neurological toxicity Central neurotoxicity

none

temporary lethargy

Peripheral neurotoxicity

none

paresthesia

none

mild

moderate

none

asymptomatic and detected by imaging only

symptomatic and symptomatic and interfering, but not interfering with activities interfering with of daily living activities of daily living

Anaphylaxis Anaphylaxis

life threatening

Osteonecrosis Osteonecrosis (avascular necrosis)

Other toxicity:

no

symptomatic or disabling

yes

(specify, and if possible, precise the NCI-grades: 0=normal; 1=mild; 2=moderate; 3=severe; 4=life-threatening) If case of SAE, please use the SAE-form from page 125

Abbreviations:

EF = ejection fraction UNL = upper normal limit

__________________________ Hospital-Stamp

SF = shortening fraction TPN = total parenteral nutrition

______________ Date (dd mm yy)

LLN = lower normal limit CHF = congestive hear failure



______________________ Signature 1/1



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Kinetics of Treatment Response The "Kinetics of Treatment Response" form should be sent after Induction Phase I/a

Surname (or initial): ____________________________

First name (or initial): _____________________________

Date of birth:


|__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

Volume of the following lymphoma manifestation: _______________________________________ CT

day 0

Volume:

(initial staging)

Date: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

not evaluated |__|__|__|__| ml ⇒ evaluated by volume calculation by measurement with 3D software

DICOM data available?

CT not done day 8

Volume:

(after beginning of cytoreductive prephase)

Date: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

day 15

Volume:


Date: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

day 33 *

Volume:


Date: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

yes

no

yes



CT not done

no



CT not done

yes



CT not done

no

no

yes

*) At day 33 CT-scan only, if the tumour regression at day 15 was less than 35%. Volume calculation: Tumour volume [ml]

=

Axial Dim1 [cm]

x

Axial Dim2 [cm]

x

Height [cm]

x

0,52

Remarks:

__________________________ Hospital-Stamp

______________ Date (dd mm yy)



______________________ Signature

1/1



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Histopathological and Immunohistochemical Review (page 1/2) (to be filled in by the reference pathologist and to be sent with a written report to the responsible data centre)

Surname (or initial): ______________________________

First name (or initial):

Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__|


(dd mm yy)

___________________________ (if known)

Site / origin of the material: a) Material with infiltration of lymphoma:

____________________________________________________________

b) Material without infiltration of lymphoma:

_________________________________________________________

Organisational Aspects Histology number of local pathology:

|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|

Histology number of reference pathology:

|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|

Name of the reviewer:

__________________________________________________________________________

Date of review:

|__|__|.|__|__|.|__|__|

Sufficient / representative material?

no

(dd mm yy)

yes

Diagnosis B precursor lymphoblastic lymphoma (WHO: precursor B lymphoblastic lymphoma; ICD-O 9728/3); please specify the subtype: pro-B (pre-pre B) common pre-B no subtyping possible T lymphoblastic lymphoma (WHO: precursor T lymphoblastic lymphoma; ICD-O 9729/3); please specify the subtype: T-I (pro-T) T II (pre-T) T III (cortical-T) T-IV (mature-T) no subtyping possible bilineal / biphenotypical precursor lymphoblastic lymphoma (WHO: bilineal / biphenotypical acute leukaemia / lymphoma; ICD-0 9805/3); please specify: ___________________________________________________________________________________ Other diagnosis (e.g. immature reticular neoplasia) (WHO: undifferentiated acute leukaemia / lymphoma; ICD-0 9801/3); please specify: ___________________________________________________________________________________ Morphology Typical morphology of lymphoblastic lymphoma? yes no, please specify: _______________________________________________________________________________

__________________________ Hospital-Stamp

______________ Date (dd mm yy)



______________________ Signature 1/2



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Histopathological and Immunohistochemical Review (page 2/2) (to be filled in by the reference pathologist and to be sent with a written report to the responsible data centre)

Name (or initials):

_______________________________________


Immunhistochemie: "n.i.": not interpretable " / n.d.": not done / "-" : negative "+": few positive cells / "++": significant number of positive cells / "+++": positivity of almost all the cells Mandatory Antibodies for all Entities: TdT: CD3: CD79a: MPO: if TdT negative: CD34: if CD3 and CD79a negative: CD20: KiS5 or Ki67:

+ ++ +++ + ++ +++ + ++ +++ + ++ +++ + ++ +++ + ++ +++ done, rate of proliferation:|__|__|__|%

n.i. n.i. n.i. n.i. n.i. n.i. n.i.

n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.

Additional mandatory Antibodies for Precursor B Cell Lymphoblastic Lymphoma (ICD-O 9728/3): CD10: µ-Expression:

+ negative if positive:

κ-Expression: λ-Expression:

negative negative

++ +++ n.i. n.d. positive n.i. n.d. surface cytoplasmic surface and cytoplasmic not decidable, if surface or cytoplasmic positive n.i. n.d. positive n.i. n.d.

Additional mandatory Antibodies for T Cell Lymphoblastic Lymphoma (ICD-O 9729/3): CD1a: CD4: CD8: CD56:

-

+ + + +

++ ++ ++ ++

+++ +++ +++ +++

n.i. n.i. n.i. n.i.

n.d. n.d. n.d. n.d.

n.i. n.i. n.i. n.i.

n.d. n.d. n.d. n.d.

Optional Antibodies for T Cell Lymphoblastic Lymphoma (ICD-O 9729/3): CD2: CD5: CD7: ßF1:

-

+ + + +

++ ++ ++ ++

+++ +++ +++ +++

Optional Antibodies for CD56-positive T Cell Lymphoblastic Lymphoma (ICD-O 9729/3): Perforin: Granzyme B:

-

+ +

++ ++

+++ +++

n.i. n.i.

n.d. n.d.

Other Antibodies (please give name(s) and result(s)): ___________________________________ : + ___________________________________ : + ___________________________________ : +

++ ++ ++

+++ +++ +++

n.i. n.i. n.i.

n.d. n.d. n.d.

Other Characteristics / Remarks:

__________________________ Hospital-Stamp

______________ Date (dd mm yy)



______________________ Signature

2/2



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Genetics (to be filled in by the genetic laboratory and to be sent with a written report to the responsible data centre) Surname (or initial):

________________________________

Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__|


___________________________________


(dd mm yy)

Use further forms, if necessary!

Cytogenetic result: Kind of material:

_______________________________________

Date of biopsy/puncture: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm yy)

culture time

24 h

48 h

Specimen-/Entrance-number: |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|

Results: no evaluable metaphases number of evaluated metaphases: |__|__|__| • Karyotype (according to ISCN95): _____________________________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________________

FISH: Kind of material:

_______________________________________


culture time

24 h

48 h

Specimen-/Entrance-number: |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|

• analysed chromosomal region: _____________________________________________________________________ • used probes: ________________________________________________________________________________________ • number of analysed

metaphases: |__|__|__|__|

interphases: |__|__|__|__|

• result:

no result

positive in

negative

|__|__|__| % of cells

_____________________________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________________

Results of molecular genetics: Kind of material:

_______________________________________


Specimen-/Entrance-number: |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| • analysed gene rearrangement: _____________________________________________________________________ • result:

no result

negative

positive

_____________________________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________________

__________________________ Hospital-Stamp

______________ Date (dd mm yy)



______________________ Signature

1/1



DCOG number: |__|__|__|__|__|

Immunological report (to be filled in by the laboratory and to be sent with a written report to the responsible data centre) Surname (or initial):

________________________________

Date of birth: |__|__|.|__|__|.|__|__|


___________________________________


(dd mm yy)

Use further forms, if necessary! Please indicate if an antigen was not analysed ( - ). Kind of material:

___________________________________________


Specimen-/Entrance-number: |__|__|__|__|__|__|__|__|__| Volume: |__|__|__| ml

T / NK-cell line (%)

B-cell line (%)

cell count:|__|__|__| x106

precursor cell antigen or activation associated antigen (%)

myeloid cell line (%)

CD7

CD79a

CD10

CD13

CD5

CD19

TdT

CD33

cyCD3

CD20

CD34

CD65s

CD2

CD24

CD1a

cyCD22

CD3

cyIgM

CD64

CD4

κ-expression

MPO-7

CD8

λ-expression

CD56

µ-expression

CD15 CD99

CD14

cytokine receptor (%)

TCR–α/β

CD117

TCR–γ/δ β -F1 Granzyme Perforin further antigens (%) _______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

_______

Immunophenotype pro-T-cell

pro-B-cell

other _________________________________

pre-T-cell

common B-cell

no diagnosis possible

intermediate T-cell

pre-B-cell

bilineal/biphenotypical, specify _____________

mature T-cell

B-cell, not further spec.

T-cell, not further spec. __________________________ Hospital-Stamp

______________ Date (dd mm yy)



______________________ Signature

1/1

118

Contract of Participation

27.6

EURO-LB 02

Participating Groups and Centres

27.6.1 Contract of Participation of a Clinical Institution Hospital (batch): Investigator Name: ___________________________________________________________________ Phone: ________________ Fax: ________________ e-mail: _______________________ Investigator representative Name: ___________________________________________________________________ Phone: ________________ Fax: ________________ e-mail: _______________________ Investigator representative Name: ___________________________________________________________________ Phone: ________________ Fax: ________________ e-mail: _______________________ Contact person for study affairs and mail Name: ___________________________________________________________________ Phone: ________________ Fax: ________________ e-mail: _______________________ Data Management Name: ___________________________________________________________________ Phone: ________________ Fax: ________________ e-mail: _______________________ I have thoroughly read and reviewed the study Protocol EURO LB 02. Having read and understood the requirements and conditions of the study Protocol, I agree to perform the clinical study according to this Protocol, the international good clinical practice principles, the declaration of Helsinki (version 2000) and regulatory authority requirements for source document verification and inspection of the study. Further I will archive the study documents in accordance to valid regulations. I agree to inform the study chair on problems in diagnostic and therapeutic decision making. I agree to report within 48 hours of any clinical adverse event that is serious, whether considered treatment-related or not. Investigator:

________________________________________________________________

Investigator representative: _____________________________________________________ Investigator representative: _____________________________________________________

Please fax page to DCOG data center Leyweg 299, 2545 CJ Den Haag Postbus 43515, 2504 AM Den Haag

EURO-LB 02

Study Groups

119

27.6.2 Principal Investigators of the Study Groups/National Reference Centres Study Group

Paediatric Oncologist

Data Management

Statistician

Pathologist

AIEOP Name

Angelo Rosolen

Address

Clinica di Oncoematologia Università di Padova Via Giustiniani 3 I-35128 Padova

Phone Fax E-mail

0039 049 821 3579 0039 049 821 3510 [email protected]

BFM-Austria Name

Georg Mann

Nora Mühlegger

Ulrike Potschger

Address

St. Anna Kinderspital Kinderspitalgasse 6 A-1090 Wien

St Anna Kinderspital Dokumentation Kinderspitalg.6 A-1090 WIEN

St Anna Kinderspital Dokumentation Kinderspitalg.6 A-1090 WIEN

Klinisches Institut F. Klinische Pathologie Währinger Gürtel 18-20, A-1090 WIEN

0043 1 401 70250 0043 1 401 7070 [email protected]

00 43 1 401 70 478 00 43 1 401 70 430 muehlegger@ccri. univie.ac.at

00 43 1 401 70 477 00 43 1 401 70 430 poetschger@ccri. univie.ac.at

00 43 1 400 36 50 00 43 1 405 34 02 ingrid.simonitsch@ akh-wien.ac.at

Phone Fax E-mail

Ingrid Simonitsch Andeas Chott

BFM-Germany/Switzerland/Czechia Name

Alfred Reiter

Andrea Kreze / Ulrike Meyer

Martin Zimmermann

Reza Parwaresch / Ilske Oschlies

Address

Universitäts-Kinderklinik Studienzentrale NHL-BFM Feulgenstr. 12 D – 35385 Giessen

UniversitätsKinderklinik Studienzentrale NHL-BFM Feulgenstr. 12 D – 35385 Giessen

MHH Päd. Hämatologie/ Onkologie Carl-Neuberg-Str. 1 D - 30625 Hannover

Institut für Hämatopathologie der Universität Kiel Niemannsweg 11 D – 24105 Kiel

Phone Fax E-mail

0049 641 9943420 0049 641 9943429/629 [email protected]. uni-giessen.de

0049 641 9943568 0049 641 9943629 nhl.studien@ paediat.med. uni-giessen.de

0049 511 5323764 0049 511 5329029 zimmermann. [email protected]

0049 431 5973425 0049 431 5973426 [email protected]/ioschlies@ path.uni-kiel.de


120

Study Group

Study Groups


Data Management

EURO-LB 02

Statistician

Pathologist

CoALL Dr. Escherich

Alfred

C.

Feller

Name

Gritta Janka-Schaub

Address

Studienzentrale CoALL Universitäts-Kinderklinik Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie Martinistr. 52 D – 20246 Hamburg

Institut für Pathologie der Universität Lübeck Ratzeburger Allee 160 D-23538 Lübeck

Phone Fax

0049 40 42803 2580 0049 40 42803 8101

0049 451 500 2707 0049 451 500 3328

DCOG Name

Auke Beishuizen

Address

Erasmus MC/ Sophia Children's Hospital Dept. pediatric oncology/hematology Dr. Molewaterplein 60 NL-3015 GJ Rotterdam

Phone Fax E-mail

0031.70.3674545 0031 10 4636691 0031.70.3670868 0031 10 4636801 [email protected] [email protected]

C.M. Korbijn Postbox 43515 2504 AM The Hague The Netherlands

Ph.M. Kluin Dept Pathology University Hospital Groningen, U1-109 Postbox 30001 9700 RB Groningen The Netherlands 0031.50.3611766 0031.50.3632510 [email protected]

EORTC Name

Anne Uyttebroeck

Address

Dept. of Pediatrics V. z. Gasthuisberg Herestraat 49 B – 3000 Leuven [email protected]. ac.be

E-mail

NOPHO Name

Ildiko Marky

Address

Dept. of Oncology & Hematology Inst. of Pediatrics Göteborg University Smorslotts S-141685 Göteborg

Phone Fax E-mail

0046 31 3434663 0046 31 843010 [email protected]

PPLLSG Name

Grazyna Wrobel

Jadwiga Maldyk

Address

Dept. Of Children's Oncology & Hematology Ul. Bujwida 44 P-50345 Wroclaw

Department of Pathology Children’s Hospital Marszalkowska 24 00-576 Warsaw

Phone Fax E-mail

0048 71 3282040 0048 71 3282040 [email protected] [email protected]

0048 22 629 10 40 0048 22 629 10 40 patomorfologia@litewska. edu.pl


EURO-LB 02

Study Group

Study Groups


Data Management

121

Statistician

Pathologist

SFCE Name

Christophe Bergeron

Address

Centre Léon Bérard 28, rue Laennec F-69373 Lyon

Phone Fax E-mail

0033 4 78782642 0033 4 78782716 [email protected]

G. Delsol L. Lamat P. Brousset

Spain Name

Rafael Delgado

Address

Dept. de Pediatria Hospital Clinic Universitaire Blasco Ibanez 17 46010 Valencia

Phone Fax E-mail

0034 6 3862624 0034 6 3864815 [email protected]

UKCCSG Name

Robert Wynn

Address

Dept. of Paed. Haematology/Oncology Royal Manchester Children's Hospital Hospital Road Manchester M274HA United Kingdom

Phone Fax E-mail

0044 161 7272172 0044 161 7272322

K. McCarthy

27.6.3 Participating Centres of Paediatric Haematology and Oncology in the Netherlands Erasmus MC/Sophia Kinderziekenhuis Prof. Dr. R. Pieters, hoofd sub-afdeling Kinderoncologie Afdeling Kindergeneeskunde Dr. Molewaterplein 60 3015 GJ Rotterdam Academisch Medisch Centrum Prof. Dr. H.N. Caron, hoofd sub-afdeling Kinderoncologie Afdeling Kindergeneeskunde Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam VU Medisch Centrum Prof. Dr. A.J.P. Veerman, hoofd sub-afdeling Kinderoncologie Afdeling Kindergeneeskunde De Boelelaan 1117 1081 HV Amsterdam UMCG, Groningen/Beatrix Kinderkliniek SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

122

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Prof. Dr. W.A. Kamps, hoofd sub-afdeling Kinderoncologie Afdeling Kindergeneeskunde Hanzeplein 1 9713 GZ Groningen UMC Wilhelmina Kinderziekenhuis Dr. M. Bierings, hoofd sub-afdeling Kinderoncologie Afdeling Kindergeneeskunde Lundlaan 6 3584 EA Utrecht Leids Universitair Medische Centrum Prof. Dr. R.M. Egeler, hoofd sub-afdeling Kinderoncologie Afdeling Kindergeneeskunde Albinusdreef 2 2333 ZA Leiden UMC St. Radboud Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge, hoofd sub-afdeling Kinderoncologie Afdeling Kindergeneeskunde G. Grooteplein Zuid 20 6525 GA Nijmegen


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

123

28 SKION BIJLAGEN 28.1

Aanmeldingsprocedure nieuwe patiënten en laboratorium diagnostiek en logistiek

SKION LOGISTIEK EN LABORATORIUM ONDERZOEK 28.1.1 De kinderarts De behandelend kinderarts coördineert de verzending van het patiëntenmateriaal naar het Lymfomen Panel (zie paragraaf 28.1.2), het cytogenetisch laboratorium (zie paragraaf 28.1.5) en de SKION (zie paragraaf 28.1.7). De kinderarts meldt nieuwe patiënten voordat met de behandeling begonnen wordt, telefonisch (SKION tel. 070-3674545) bij de SKION aan met opgave van naam, geboortedatum, geslacht, primaire tumorlokalisatie, initiële leukocyten- en trombocytenaantallen in perifeer bloed, uitslag van X-thorax (longen mediastinum), lever- en miltvergroting, huidinfiltraten, eventueel voorlopige histologische bevindingen en derhalve verwachte diagnose. Voor een goede gang van zaken is het belangrijk dat ook de verzending van patiëntenmateriaal vooraf telefonisch wordt aangemeld bij de SKION. Op werkdagen van 09.00 - 17.00 uur, telefoon 070-3674545 (van patiëntenmateriaal buiten deze uren kan een boodschap worden ingesproken op het antwoordapparaat). Op vrijdagavond en zaterdag via telefoon 06-51201297. De behandelend kinderarts stuurt aan de SKION: a. Bloed, beenmerg, liquor en evt. ander materiaal (b.v. ascites- of pleuravocht) voor morfologisch en immunologisch onderzoek (op dezelfde wijze als bij verdenking op leukemie). b. Registratie en klinische gegevens via het daartoe ontworpen formulier". De kinderarts start de behandeling volgens het protocol EURO-LB 02 op basis van de diagnose van de plaatselijke patholoog en de uitslagen van het SKION-Laboratorium. 28.1.2 De plaatselijke patholoog Voor richtlijnen betreffende specifieke aard, hoeveelheid, bewerking etc. van tumormateriaal wordt verwezen naar: de paragraven 7 t/m 9 van het EURO-LB 02 protocol. De plaatselijke patholoog vervaardigt bij verdenking op een lymfoblastair NHL van het verkregen materiaal deppreparaten, fixeert weefsel in gebufferde formaline voor paraffine coupes, en vriest weefsel in. Naast histologische beoordeling wordt immunologisch onderzoek verricht. Dit kan op paraffine en/of ingevroren materiaal, in sommige gevallen (zie onder) kan dit alleen betrouwbaar op ingevroren materiaal en/ of celsuspensie. Vriesmateriaal is met name ook nodig voor latere detectie naar minimal residial disease. Daarom moet van elke laesie die verdacht is, materiaal afgenomen worden om in te vriezen voor eventuele (latere) (DNA) typering, evt ook om een celsuspensie van te maken. De patholoog stuurt 1 HE en 10 blanco coupes naar de secretaris van het Pathologen Panel (zie 1.3.), de laatste op APES gecoate glaasjes, alsmede een verslag van de histologische en immunofenotypische en evt. andere relevante bevindingen, met vermelding van "SKION-EUROLB 02 Protocol". 28.1.3 Het Pathologen Panel Leden van het Pathologen Panel zijn: - Prof. Dr. Ph.M. Kluin, Groningen (coördinator/secretaris) - Prof. Dr. J.G. van den Tweel (Utrecht) - Dr. J. Hebeda (Nijmegen) - Prof. Dr. S.T. Pals, Amsterdam (AMC) SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

124

-

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Dr. J.J. Oudejans, Amsterdam (VU) Dr. F.J. Bot (Maastricht) Dr. K. Lam (Rotterdam) Dr. P.M. Jansen (Leiden)

De secretaris ontvangt coupes, verslagen etc. van de plaatselijke pathologen en registreert deze (het verzoek tot inzending wordt door de lokale kinderarts geregeld). Tevens voert deze desgewenst aanvullende immunofenotypering uit. De coördinator/secretaris roept het Pathologen Panel twee keer per jaar bijeen voor gezamenlijke beoordeling van de preparaten. Na het bereiken van consensus, stuurt de secretaris de panelbevindingen aan de inzendend patholoog, de SKION krijgt hiervan een kopie. De secretaris bewaart de coupes in een apart en overdraagbaar archief. 28.1.4 Diagnostiek SKION-Laboratorium Beenmergonderzoek: Cytologisch en immunologisch Tijdstippen afname:

• diagnose • overige (MRD) afname punten • bij recidief (of verdenking recidief) Diagnostiek voorafgaande aan en tijdens de behandeling is uiterst belangrijk. Mede bepalend hiervoor is het afnemen van voldoende materiaal. Indien onvoldoende diagnostiek mogelijk is op basis van de beenmergpunctie(s), b.v. bij een “dry-tap”, dient een botbiopt te worden overwogen. 28.1.4.1 Cytologische diagnostiek (uitstrijkpreparaten) Benodigd materiaal Dit betreft uitstrijkpreparaten van bloed en beenmerg. In voorkomende gevallen kunnen ascitesen/of pleuravocht worden ingestuurd in de (heparine-)buizen van het SKION-hemoblok. Voorafgaande aan de behandeling worden 6 ongekleurde beenmerguitstrijkjes en 3 ongekleurde bloeduitstrijkjes zo snel mogelijk gestuurd naar het laboratorium van de SKION. De uitstrijkjes moeten zijn afgenomen vóór eventuele transfusie van bloed of bloedproducten. Richtlijnen voor het vervaardigen van bloed- en beenmerguitstrijken Ter realisatie van de gewenste uniformiteit van bloed- en beenmergpreparaten gaarne aandacht voor de volgende richtlijnen voor bloed- en beenmerguitstrijken: - het opbrengen van slechts een kleine druppel op het objectglas. - het uitstrijken met een glaasje dat smaller is dan het objectglas onder een hoek van 45°. Langzaam uitstrijken van de preparaten. - zodanig uitstrijken dat het einde van de film ongeveer halverwege het objectglas komt te liggen. Pathologische cellen zijn vaak erg kwetsbaar en vallen spoedig uiteen bij snelle verplaatsing. De hoeveelheid plasma dient gering te zijn. Indien het plasma meer dan enkele seconden nodig heeft om op te drogen, gaan de cellen door osmotische invloed schrompelen. Men gebruike een geslepen dekglaasje van een telkamer of een geslepen objectglas. Doel Op de uitstrijkpreparaten wordt standaard een May-Grünwald-Giemsa kleuring gedaan voor het tellen van het percentage blasten. Voor het classificeren van de eventueel pathologische cellen worden tevens gedaan een PAS, Sudan-Black B, een Peroxidase en gecombineerde naftol AS-D chloroacetaat esterase, α-naftyl-acetaat-esterase kleuring en een zure fosfatase. Beoordeling en typering geschiedt volgens de WHO-classificatie (WHO Classification of Tumours: Pathology and


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

125

Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Edited by ES Jaffe, NL Harris, H Stein, JW Vardiman. IARC press, Lyon 2001). Uitslag De uitslag wordt telefonisch en schriftelijk doorgegeven aan de behandelende kinderarts. 28.1.4.2 Immunologisch onderzoek ("Haemoblok") Benodigde materiaal Voor immunologisch onderzoek, op cellen in suspensie, dient te worden afgenomen: Heparine beenmerg: 2 ml- 5 ml heparine bloed: 20 ml Werkwijze Hiervoor zijn in het zgn. haemoblok heparinebuizen aanwezig; na afname goed mengen om stolling te voorkomen. Deze heparinebuizen kunnen ook worden gebruikt voor verzending van pleura- en/of ascitesvocht. Wordt er voor meer doeleinden beenmerg afgenomen, dan zonodig een tweede beenmergpunctie op een andere plaats uitvoeren, om teveel bloedbijmenging te voorkomen. Bewaren en transporteren kan gebeuren bij kamertemperatuur. Doel Immunofenotypering in suspensie, (bloed, beenmerg, ascitesen/of pleuravocht) geschiedt op het laboratorium van de SKION in meervoudige labeling en volgens de richtlijnen van de SIHON (www.sihon.nl) in een gefaseerde aanpak. De volgende markers worden in elk geval gebruikt: - Niet specifiek - B-cel markers - T-cel markers - myelo-monocytaire markers

CD45, CD34, CD117, TdT en HLA-DR Cyµ(zwak), SmIg (zware en lichte ketens) CD10, CD19, CD20, CD22 en CD79a CD1, CD2, CD3, CyCD3, CD4, CD5, CD7 en CD8 CD13.33, CD14, CD15 en MPO

28.1.4.3 Minimal Residual Disease (MRD) onderzoek (Add-on studie) Benodigde materiaal Lymfoom materiaal (celsuspensie of ingevroren materiaal) bij diagnose. Heparine beenmerg: (minimaal) 2 ml op de in het protocol vastgelegde afnamepunten. Heparine bloed: (minimaal) 10 ml op de in het protocol vastgelegde afnamepunten. Werkwijze Hiervoor zijn in het zgn. hemoblok heparinebuizen aanwezig; na afname goed mengen om stolling te voorkomen. Het materiaal dient te worden bewaard en getransporteerd op kamertemperatuur. Afnametijdstippen • Therapie-evaluatie: Dag 33 en 79 (begin protocol M) bij initiële uitbreiding van het lymfoom in het BM. Dag 8, 15, 33 en 79 (begin protocol M) bij initiële uitbreiding van het lymfoom in het bloed. Doel Doel bij diagnose is het vaststellen van PCR targets voor MRD onderzoek, door middel van PCR en sequentie analyse van immunoglobuline (Ig) en/of T-cel receptor (TCR) gen herschikkingen. Voor de aanwezige Ig/TCR genherschikkingen worden patiënt-specifieke PCR testen opgezet om gedurende de therapie de LBL cellen te vervolgen in het BM en/ of PB. Bij TLBL is immunofenotypering van lymfoomcel specifieke markers in de meeste gevallen voldoende voor MRD analyse tijdens de inductie therapie.


126

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

28.1.4.4 Liquordiagnostiek Benodigde materiaal • Bij diagnose 2,5 ml liquor • Indien tijdens de behandeling door de behandelend kinderarts een celaantal van ≥ 15/3 (of ≥ 5/mm3) in de liquor gevonden wordt, dient eveneens liquor naar het laboratorium van de SKION te worden gezonden. Werkwijze Bij de lumbaalpunctie wordt als 2e of 3e afnamemateriaal, het buisje uit het "liquorblok" van de SKION gevuld. Dit wordt aangevuld tot aan de aangegeven streep met liquor. Eventueel is het mogelijk ongekleurde cytospinpreparaten naar het laboratorium te sturen, mits deze van goede kwaliteit zijn. Doel Bepaald worden het aantal cellen in de liquor en de cytomorfologie (cytospinpreparaten MGG gekleurd). Macroscopisch zichtbare bloedbijmenging maakt het stellen van de diagnose CZSleukemie onmogelijk. Erythrocyten (> 50/3) in de cytospinpreparaten (microscopische bloedbijmenging), maken het resultaat onbetrouwbaar. In geval van dubieuze bevindingen bij het liquoronderzoek of bloedbijmenging wordt na 1 of enkele dagen opnieuw een liquormonster afgenomen en opgestuurd naar het laboratorium van de SKION. Uitslag De uitslag wordt telefonisch en schriftelijk aan de behandelende kinderarts doorgegeven. 28.1.5 Chromosomenonderzoek / cytogenetische laboratoria Het chromosomenonderzoek geschiedt bij voorkeur op tumorweefsel; indien dit niet mogelijk is, kan het onderzoek worden verricht op beenmerg, bloed, liquor, pleura- of ascitesvocht, mits dit tumorcellen bevat. Het chromosomenonderzoek geschiedt in 9 cytogenetische laboratoria in Nederland. Deze zijn hiervoor een gezamenlijk te volgen procedure overeengekomen voor het verkrijgen van materiaal. Voor het doen verrichten van cytogenetisch onderzoek neme men telefonisch contact op met één der onderstaande personen en instituten: Dr C Mellink Academisch Medisch Centrum Afd. Klinische Genetica Meibergdreef 15 1105 AZ Amsterdam ZO Tel: 020 - 566 51 69 / 566 52 27 Fax 020-6918626 e-mail: [email protected]

Dr. A. Simons UMC St.Radboud 417 Cytogenetica Postbus 9101 6500 HB Nijmegen Tel: 024-3614939 Fax : 024-3542151 e-mail: [email protected]

Dr. E. van den Berg-de Ruiter Vakgroep Medische Genetica Cytogenetisch Laboratoium Ant. Deusinglaan 4 9713 AW Groningen Tel : 050 - 363 29 38 Fax : 050- 363 24 57 e-mail: [email protected]

Mevr. Dr. H.B. Beverloo Erasmus MC Universitair Medisch Centrum Afd. Celbiologie en Genetica Postbus 1738 3000 DR Rotterdam Tel: 010 - 408 83 15 Fax: 010- 408 94 92 e-mail: [email protected]

Drs. G. Hamers Acad Ziekenhuis Maastricht Klin Genetica 3X-gebouw Cytogenetisch Laboratorium Postbus 5800

Drs HF de France Divisie Medische Genetica UMCU Huispostnr. KC 04.084.2 Postbus 85090 3508 AB Utrecht SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

127

6202 AZ Maastricht Tel: 043 - 387 58 44 Fax: 043- 387 78 77 e-mail: [email protected]

Tel: 030- 250 38 62 Fax: 030- 250 38 01 e-mail: [email protected]

Mevr. Drs W Kroes Stg. Klinisch Genetisch Centrum Leiden Afd. Klinische Cytogenetica Rijnsburgerweg 10 Poortgebouw Zuid, Begane Grond, 014 2333 AA Leiden Tel: 071- 526 47 83 Fax: 071-5266920 e-mail: [email protected]

Mevr. Drs A.W.M. Nieuwint VU medisch centrum Laboratorium voor Cytogenetisch onderzoek Afd. Klinische Genetica en Antropogenetica Postbus 7057 1007 MB Amsterdam Tel: 020-4440157 Fax: 020-4440744 e-mail: [email protected]

Mw. Ir. M. Blij-Philipsen Stg. Klinische Genetica Z-O Nederland Postbus 108 5500 AC VELDHOVEN Tel. 040- 258 83 00 Fax: 040- 258 83 03 e-mail: [email protected] De uitslagen worden rechtstreeks aan de behandelend kinderarts toegestuurd. De SKION ontvangt eveneens de uitslag van het desbetreffende cytogenetisch laboratorium. 28.1.6 Checklist bij diagnose voor de kinderarts Checklist bij diagnose • Patiënt telefonisch aanmelden bij de SKION (070-3674545). Hierbij worden naam, geslacht, geboortedatum en (voorlopige) diagnose gemeld, alsmede gegevens over het afgenomen materiaal. • U verzendt per BLS koerier naar het laboratorium van de SKION - hemoblok met 2 - 3 ml beenmerg en 10 ml bloed t.b.v. immunofenotypering - Liquorblok met 2 ml liquor (tot de streep op de buis) - Preparaten, ongekleurd 6 beenmerg en 3 bloedpreparaten - (Ingevroren) tumor materiaal voor MRD add-on studie • Bloed en beenmerg naar het cytogenetische laboratorium, na telefonisch overleg. Checklist tijdens de behandeling • Telefonische melding aan het laboratorium van de SKION indien een hemoblok wordt ingestuurd • U verzendt per BLS koerier naar het laboratorium van de SKION - Hemoblok met 2 ml beenmerg tbv MRD bepaling • Bloed en beenmerg uitstrijkpreparaten per post (tenzij er ook een hemoblok wordt ingestuurd) 28.1.7 Verzenden via Fiege (BLS koerier) naar het SKION laboratorium Instructies voor verzenden Materiaal naar de SKION: Hemoblok: Bloed en/of beenmerg kunnen in een, door de SKION verstrekt hemoblok worden verstuurd.


128

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Liquorblok: Voor het verzenden van liquor is een liquorblok beschikbaar, met een afnamebuis met "verzendmedium“. Deze zijn in de regel in het laboratorium van het ziekenhuis van de kinderarts aanwezig (evt. aanvragen bij het laboratorium van de SKION). In de blokken zit een formulier met instructies waarop tevens enkele gegevens van de patiënt moeten worden ingevuld. Controle preparaten: deze kunnen in de daartoe ontworpen goedgekeurde verpakking maar per gewone post kunnen worden verstuurd. Telefonisch wordt de verzending vóóraf gemeld aan de SKION: Op werkdagen van 09.00-17.00 uur: telefoon 070 367 45 45 (buiten deze uren kan een boodschap worden ingesproken op het antwoordapparaat). Op zaterdag van 08.30-17.30 uur via telefoon 06 51 20 12 97 de dienstdoende analist(e) waarschuwen. Indien de analiste niet reageert via dit telefoonnummer (b.v omdat ze bezig is), dan graag uw boodschap op de voice-mail inspreken, opdat u kan worden teruggebeld. Verzending hemo-, liquorblokken en diagnosepreparaten via Fiege (BLS-Koerier): Aanmelding voor vervoer dient te geschieden per fax 075-650 16 98 of per email ([email protected]) bij voorkeur vóór 16.00 uur en met een speciaal daarvoor ontworpen opdrachtformulier. Eventueel tot 21.00 uur bellen naar nummer: 075-650 16 19; bgg 06-100 30 619. Formulieren zijn indien nodig aan te vragen bij het SKION laboratorium. U dient ervoor te zorgen, dat het pakket in SKION verpakking, lekdicht en met absorberend materiaal verpakt, klaar ligt op de met de koeriersdienst afgesproken plaats.


EURO-LB 02

28.2

28 SKION-Bijlagen

129

Informatie voor ouders en patiënt (Informed consent)

28.2.1 Informatie over de behandeling van kinderen en adolescenten vanaf 12 jaar met een non-T cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadium I - II in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. Officiële titel: “EURO-LB 02 - International treatment for children with lymphoblastic lymphoma”. Patiënteninformatie voor kinderen vanaf 12 jaar Beste Inleiding Kortgeleden heeft de dokter je verteld dat je een speciale vorm van lymfklierkanker hebt. We noemen deze ziekte lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom. Dit korten we af tot LBL. LBL is een ziekte van jonge bloedcellen. Deze cellen kunnen zich ophopen in lymfeklieren, maar ze kunnen zich ook verspreiden in andere organen in het lichaam. Voorbeelden hiervan zijn de huid, borstholte, nieren, lever, milt en het CZS (centraal zenuwstelsel of hersenen). Bovendien zijn deze cellen te zien in het bloed en het beenmerg. Er zijn verschillende soorten LBL. Bij jou is er sprake van de soort die we non T-cel LBL of ook wel voorloper B-cel LBL noemen. De oorzaak van LBL is helaas onbekend. Kort na de diagnose heeft de dokter die jou behandelt jou en je ouders alle informatie over deze ziekte en de behandeling ervan verteld. Om de behandelingsmogelijkheden voor kinderen met kanker te verbeteren wordt wetenschappelijk onderzoek gedaan. Daarom geven we jou en je ouders informatie over het onderzoeks- en behandelingsprotocol voor kinderen met LBL. Het is belangrijk dat je samen met je ouders goed geïnformeerd bent hierover zodat je samen tot een besluit kunt komen. Vandaar dat je ook nog deze schriftelijke informatie krijgt. Die kan je rustig (her)lezen en erover praten. Als je meer wilt weten dan kan je altijd vragen stellen aan de artsen die aan het eind van deze informatie genoemd staan. Diagnose Om te weten of je LBL hebt en om te weten op welke plaatsen in je lichaam precies, worden eerst verschillende onderzoeken gedaan. Er worden röntgenfoto’s en vaak ook een CT-scan of MRI (een nauwkeurige computerfoto) gemaakt. Ook wordt er bloedonderzoek gedaan. Verder zal er een stukje weefsel worden weggenomen voor onderzoek. Dit laatste is een kleine operatie die we biopsie noemen. Tijdens deze kleine operatie wordt ook altijd bloed, beenmerg en hersenvocht (liquor) afgenomen. Al deze onderzoeken zijn nodig om te zien of de ziekte op één plaats zit of zich uitgebreid heeft. Hier hangt de behandeling van af. De meeste kinderen krijgen aan het begin van de behandeling een Porth-A-Cath, die meestal PAC genoemd wordt. Dit is een klein doosje dat vlak onder je huid geplaatst wordt en in verbinding staat met een bloedvat. Een klein prikje door de huid heen is dan al voldoende om een infuus aan te kunnen sluiten. Als de PAC wordt geplaatst krijg je een korte narcose, zodat je daar niets van voelt. Behandeling en wetenschappelijk onderzoek In het Erasmus MC – Sophia worden kinderen met LBL door de artsen van de kinderoncologische groep behandeld. Binnen de kinderoncologische groep is er regelmatig overleg met andere specialisten, verpleegkundigen, maatschappelijk werkers en psychologen. Er is afgesproken kinderen met de diagnose LBL overal op dezelfde manier te behandelen. Deze afspraken zijn opgeschreven door de EICNHL groep (European Inter-group Co-operation on Childhood NonHodgkin-Lymphoma). Dit is een organisatie voor kinderziekenhuizen uit heel Europa waar al sinds 1992 onderzoek naar de behandeling van kinderen met LBL wordt gedaan. Die afspraken heten met elkaar een protocol (behandelprogramma). De naam van dit protocol is EURO-LB 02. Zo’n protocol maakt het mogelijk om de behandeling van een ziekte die niet vaak voorkomt te SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

130

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

bestuderen en te verbeteren. In Nederland werken de kinderziekenhuizen die kinderen behandelen volgens het EURO-LB 02 protocol samen onder de naam SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland). Behandelschema Uit onderzoek is bekend dat kinderen met LBL succesvol behandeld kunnen worden met een combinatie van verschillende soorten medicijnen. Je krijgt, samen met je ouders, uitleg over de behandeling aan de hand van een schema. Uiteraard kun je de dokter dan alle vragen stellen die je hebt. De behandeling ziet er zo uit: - Je begint met één week behandeling met het medicijn Prednison. Dit noemen we de voorfase van de behandeling. - Hierna volgt het inductie protocol in twee fasen. Inductie betekent dat het protocol gericht is op een zo snel mogelijke uitroeiing van de ziekte zodat een complete remissie bereikt wordt (CR). CR betekent dat er geen lymfoom meer voelbaar is of zichtbaar is onder de microscoop of met röntgenfoto’s. De eerste fase van het inductieprotocol bestaat uit een behandeling met Prednison, Vincristine (VCR), Daunorubicine (DNR) en Asparaginase (ASP). De tweede fase bestaat uit een behandeling met Cyclophosphamide (Cyclo), Cytarabine (ARA-C) en 6-Mercaptopurine (6-MP). - Daarna krijg je een behandeling met een medicijn dat Methotrexaat (MTX) heet. Dit gedeelte van de behandeling noemen we protocol M. - Om te voorkomen dat het LBL uitbreidt naar het CZS zal tot aan de onderhoudsbehandeling een aantal maal het medicijn MTX via een lumbaalpunctie worden toegediend. - Daarna begin je met de onderhoudsbehandeling met de medicijnen 6 MP en MTX. De onderhoudsbehandeling is gericht op het uitroeien van misschien nog aanwezige LBL cellen die niet aantoonbaar zijn. De onderhoudsbehandeling is daarom langdurig, de totale behandeltijd hiervan is 2 jaar. In dit protocol gaat het onderzoek naar de effecten van de behandeling om de volgende punten: 1. Verzamelen van gegevens Alle gegevens over het verloop van de behandeling bij jou worden verzameld en anoniem (zonder je naam) in een computer (database) bewaard. In die database zitten alle gegevens van alle kinderziekenhuizen die meewerken aan dit wetenschappelijk onderzoek. De resultaten van de verschillende behandelingen zullen met elkaar vergeleken worden. Wij hopen met deze informatie de behandeling van kinderen met LBL in de toekomst nog verder te verbeteren. 2. Opslag van bloed, beenmerg en liquor Voor de verbetering van een ziekte als LBL zal altijd onderzoek nodig zijn. Daarom willen we graag bloed, beenmerg en liquor dat tijdens de behandeling bij jou is afgenomen langdurig (tientallen jaren) voor verder onderzoek op het laboratorium bewaren. Hiermee kunnen we nieuwe behandelingen voor kinderen met LBL ontwikkelen. Voor- en nadelen In de behandeling volgens het SKION - EURO LB 02 protocol wordt onderzoek gedaan om tot een zo goed mogelijke behandeling te komen. In die zin is de behandeling tevens een wetenschappelijke studie voor verbetering van de therapie in de toekomst. Er is bij de behandeling volgens dit protocol geen extra belasting door toevoeging van extra ingrepen. Het doel van behandeling volgens dit protocol is het verbeteren van de overlevingskansen, met zo min mogelijk bijwerkingen van de behandeling, van kinderen met LBL. Bijwerkingen Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De dokter zal jou en je ouders daar in een gesprek alles over vertellen. Meer over de bijwerkingen van de SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

131

chemotherapie kun je lezen in de dagboekagenda die je krijgt als de behandeling begint. Er wordt tijdens de behandeling en erna goed opgelet of er bijwerkingen ontstaan. Als het nodig is past de dokter de behandeling aan. Toestemming Omdat onderzoek naar de behandeling van kinderen met LBL nodig is vragen wij jou en je ouders toestemming voor de punten uit het SKION - EURO LB 02 protocol die hierboven geschreven zijn. Als jij en je ouders nu of later besluiten om hier geen toestemming voor te geven, dan heeft dit geen invloed op de zorg en aandacht die je krijgt. De behandeling gaat dan verder met de standaardbehandeling van dit moment. Je kunt altijd om extra informatie vragen of op eerdere beslissingen terugkomen. Als je ouder bent dan 12 jaar moeten jij en je ouders/verzorgers samen beslissen of je aan dit onderzoek mee wilt doen. Zowel jij als je ouders/verzorgers moeten een handtekening zetten onder het toestemmingsformulier. Wanneer je niet dezelfde mening hebt als je ouders/verzorgers kun je dit bespreken met je behandelend arts. We zullen je huisarts van deze behandeling op de hoogte brengen. Ook daar moet je toestemming voor geven. Verantwoording / vertrouwelijkheid Deelname aan het onderzoek horend bij het SKION - EURO LB 02 protocol is vrijwillig. Voor het onderzoek verzamelen we algemene gegevens van jou (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken gedaan. De onderzoeksgegevens worden anoniem verwerkt en deze gegevens zijn vertrouwelijk. Onderzoeksgegevens van jou kunnen alleen door medewerkers van het Erasmus MC – Sophia die daar toestemming voor hebben worden ingezien. Bij gebruik van onderzoeksgegevens houden wij ons aan de wet bescherming persoonsgegevens en het privacyreglement van het Erasmus MC – Sophia. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke gegevens (zoals je naam of adres) zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verzekering Voor de uitvoering van medisch wetenschappelijk onderzoek heeft het ziekenhuis een verzekering afgesloten. Als je van mening bent dat je door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij je zo snel mogelijk contact op te nemen met de onderzoeker. Wij willen je erop wijzen dat aansprakelijkheid voor gezondheidsschade aan nakomelingen als gevolg van deelname aan het onderzoek is uitgesloten, evenals schade die direct samenhangt met tevoren bekende tijdelijke bijverschijnselen. Naam, adres en telefoonnummer verzekeraar Akkermans Van Elten Assurantiën BV Postbus 181 6660 AD Elst Telefoonnummer: 0481-367000 Contactpersoon: de heer O.Zondervan Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kan je contact opnemen met dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog of met Eline Visser of Inekee van der Vaart, researchverpleegkundigen van de afdeling kinderoncologie, tel. 010-4636681 SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

132

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Als je twijfelt over deelname kan je een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is: Dr. J.B. van Goudoever, kinderarts, Erasmus MC - Sophia, tel. 010-4636363. Ook kan je voor of tijdens het onderzoek aan de onafhankelijke arts vragen stellen die je liever niet aan de onderzoekers wilt stellen. Als je niet tevreden bent over het onderzoek of de behandeling dan kan je terecht bij de onafhankelijke klachtencommissie van het ziekenhuis: de secretaris van de klachtencommissie Postbus 2040 3000 CA Rotterdam tel. 010-4635474 Met vriendelijke groet, Dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog Hoofdonderzoeker SKION - EURO LB 02 protocol


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

133

Toestemmingsformulier voor kinderen vanaf 12 jaar** Titel van het onderzoek: SKION - EURO LB-02: Internationaal protocol voor kinderen met een lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom (LBL). Mij is gevraagd toestemming te verlenen voor deelname aan bovengenoemd medisch wetenschappelijk onderzoek. Naam: Geboortedatum: __ / __ / __ Ik bevestig dat ik het informatieformulier heb gelezen. Ik begrijp de informatie. Ik heb de gelegenheid gehad om aanvullende vragen te stellen. Deze vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb voldoende tijd gehad om hierover na te denken. Ik weet dat deelname geheel vrijwillig is en dat ik mijn toestemming op ieder moment kan intrekken zonder dat ik daarvoor een reden hoef te geven. Ik geef wel/geen* toestemming voor mijn deelname aan het onderzoek naar de behandeling van het EURO-LB 02 protocol onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik geef wel/geen* toestemming voor het anoniem verzamelen en verwerken van de gegevens over het verloop van de behandeling, zoals in deze informatie beschreven is. De gegevens zullen worden opgeslagen in een database. De resultaten van het onderzoek zullen voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt waarbij de anonimiteit gewaarborgd wordt. Ik geef wel/geen* toestemming voor het langdurig bewaren van bloed, beenmerg en liquor, waar mogelijk in de toekomst verder onderzoek naar LBL mee gedaan wordt. Ik geef toestemming om mijn huisarts op de hoogte te brengen van de mijn deelname aan dit onderzoeken behandelprotocol. Naam patiënt Handtekening

: :

Naam onderzoeker : Handtekening :

Datum : __ / __ / __

Datum : __ / __ / __

* Doorhalen wat niet van toepassing is. ** Voor kinderen van 12 t/m 17 jaar, die wilsbekwaam zijn, moet apart het toestemmingsformulier passend bij het type lymfoom en het stadium voor kinderen onder de 12 jaar, door de ouders/voogd worden ondertekend.


134

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

28.2.2 Informatie over de behandeling van kinderen en adolescenten vanaf 12 jaar met een T-cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadium I - II in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. Officiële titel: “EURO-LB 02 - International treatment for children with lymphoblastic lymphoma”. Patiënteninformatie voor kinderen vanaf 12 jaar Beste Inleiding Kortgeleden heeft de dokter je verteld dat je een speciale vorm van lymfklierkanker hebt. We noemen deze ziekte lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom. Dit korten we af tot LBL. LBL is een ziekte van jonge bloedcellen. Deze cellen kunnen zich ophopen in lymfeklieren, maar ze kunnen zich ook verspreiden in andere organen in het lichaam. Voorbeelden hiervan zijn de huid, borstholte, nieren, lever, milt en het CZS (centraal zenuwstelsel of hersenen). Bovendien zijn deze cellen te zien in het bloed en het beenmerg. Er zijn verschillende soorten LBL. Bij jou is er sprake van de soort die we T-cel LBL noemen. De oorzaak van LBL is helaas onbekend. Kort na de diagnose heeft de dokter die jou behandelt jou en je ouders alle informatie over deze ziekte en de behandeling ervan verteld. Om de behandelingsmogelijkheden voor kinderen met kanker te verbeteren wordt wetenschappelijk onderzoek gedaan. Daarom geven we jou en je ouders informatie over het onderzoeks- en behandelingsprotocol voor kinderen met LBL. Het is belangrijk dat je samen met je ouders goed geïnformeerd bent hierover zodat je samen tot een besluit kunt komen. Vandaar dat je ook nog deze schriftelijke informatie krijgt. Die kan je rustig (her)lezen en erover praten. Als je meer wilt weten dan kan je altijd vragen stellen aan de artsen die aan het eind van deze informatie genoemd staan. Diagnose Om te weten of je LBL hebt en om te weten op welke plaatsen in je lichaam precies, worden eerst verschillende onderzoeken gedaan. Er worden röntgenfoto’s en vaak ook een CT-scan of MRI (een nauwkeurige computerfoto) gemaakt. Ook wordt er bloedonderzoek gedaan. Verder zal er een stukje weefsel worden weggenomen voor onderzoek. Dit laatste is een kleine operatie die we biopsie noemen. Tijdens deze kleine operatie wordt ook altijd bloed, beenmerg en hersenvocht (liquor) afgenomen. Al deze onderzoeken zijn nodig om te zien of de ziekte op één plaats zit of zich uitgebreid heeft. Hier hangt de behandeling van af. De meeste kinderen krijgen aan het begin van de behandeling een Porth-A-Cath, die meestal PAC genoemd wordt. Dit is een klein doosje dat vlak onder je huid geplaatst wordt en in verbinding staat met een bloedvat. Een klein prikje door de huid heen is dan al voldoende om een infuus aan te kunnen sluiten. Als de PAC wordt geplaatst krijg je een korte narcose, zodat je daar niets van voelt. Behandeling en wetenschappelijk onderzoek In het Erasmus MC – Sophia worden kinderen met LBL door de artsen van de kinderoncologische groep behandeld. Binnen de kinderoncologische groep is er regelmatig overleg met andere specialisten, verpleegkundigen, maatschappelijk werkers en psychologen. Er is afgesproken kinderen met de diagnose LBL overal op dezelfde manier te behandelen. Deze afspraken zijn opgeschreven door de EICNHL groep (European Inter-group Co-operation on Childhood NonHodgkin-Lymphoma). Dit is een organisatie voor kinderziekenhuizen uit heel Europa waar al sinds 1992 onderzoek naar de behandeling van kinderen met LBL wordt gedaan. Die afspraken heten met elkaar een protocol (behandelprogramma). De naam van dit protocol is EURO-LB 02. Zo’n protocol maakt het mogelijk om de behandeling van een ziekte die niet vaak voorkomt te bestuderen en te verbeteren. In Nederland werken de kinderziekenhuizen die kinderen behandelen volgens het EURO-LB 02 protocol samen onder de naam SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland). SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

135

Behandelschema Door eerdere studies weten we dat kinderen met LBL behandeld kunnen worden met een combinatie van verschillende soorten medicijnen. Je krijgt, samen met je ouders, uitleg over de behandeling aan de hand van een schema. Uiteraard kun je de dokter dan alle vragen stellen die je hebt. In dit protocol gaat het onderzoek om de volgende punten: 1. Eerste randomisatie In het EURO-LB-02 protocol worden in een eerste randomisatie twee behandelingen vergeleken, behandeling A en behandeling B. De ene helft van de kinderen krijgt behandeling A. Dit is de standaardbehandeling van dit moment. De andere helft van de kinderen krijgt behandeling B. Dit is een nieuwe vorm van behandelen. Een soort loting bepaalt welke van deze twee behandelingen jij krijgt. Dit heet in wetenschappelijke taal randomisatie. Het verschil tussen de twee behandelingen is dat bij het eerste deel van het inductieprotocol de behandeling van Prednison bij behandeling A vervangen wordt door Dexamethason bij behandeling B Behandeling A ziet er zo uit: - Je begint met één week behandeling met het medicijn Prednison. Dit noemen we de voorfase van de behandeling. - Hierna volgt het inductie protocol in twee fasen. Inductie betekent dat het protocol gericht is op een zo snel mogelijke uitroeiing van de ziekte zodat een complete remissie bereikt wordt (CR). CR betekent dat er geen lymfoom meer voelbaar is of zichtbaar is onder de microscoop of met röntgenfoto’s. De eerste fase van het inductieprotocol bestaat uit een behandeling met Prednison, Vincristine (VCR), Daunorubicine (DNR) en Asparaginase (ASP). De tweede fase bestaat uit een behandeling met Cyclophosphamide (Cyclo), Cytarabine (ARA-C) en 6-Mercaptopurine (6-MP). - Daarna krijg je een behandeling met een medicijn dat Methotrexaat (MTX) heet. Dit gedeelte van de behandeling noemen we protocol M. - Om te voorkomen dat het LBL uitbreidt naar het CZS zal tot aan de onderhoudsbehandeling een aantal maal het medicijn MTX via een lumbaalpunctie worden toegediend. - Daarna begin je met de onderhoudsbehandeling met de medicijnen 6 MP en MTX. De onderhoudsbehandeling is gericht op het uitroeien van misschien nog aanwezige LBL cellen die niet aantoonbaar zijn. De onderhoudsbehandeling is daarom langdurig. De duur van de onderhoudsbehandeling hangt af van een tweede randomisatie. Behandeling B ziet er zo uit: - Je begint met één week behandeling met het medicijn Prednison. Dit noemen we de voorfase van de behandeling. - Dan volgt een inductieprotocol in twee delen. Dit gedeelte noemen we inductieprotocol en is er op gericht om de ziekte zoveel mogelijk uit te roeien (complete remissie). De eerste fase van het inductieprotocol bestaat uit een behandeling met Dexamethason (Dexa), Vincristine (VCR), Daunorubicine (DNR) en Asparaginase (ASP). De tweede fase bestaat uit een behandeling met Cyclophosphamide (Cyclo), Cytarabine (ARA-C) en 6-Mercaptopurine (6-MP). - Daarna krijg je een behandeling met een medicijn dat Methotrexaat (MTX) heet. Dit gedeelte van de behandeling noemen we protocol M. - Om te voorkomen dat het LBL uitbreidt naar het CZS zal tot aan de onderhoudsbehandeling een aantal maal het medicijn MTX via een lumbaalpunctie worden toegediend. - Daarna begin je met de onderhoudsbehandeling met de medicijnen 6 MP en MTX. De onderhoudsbehandeling is gericht op het uitroeien van misschien nog aanwezige LBL cellen die niet aantoonbaar zijn. De onderhoudsbehandeling is daarom langdurig. De duur van de onderhoudsbehandeling in dit protocol hangt af van de tweede randomisatie. SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

136

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

2. Tweede randomisatie Voor dat je begint met de onderhoudsbehandeling is er een tweede randomisatie. Ook nu worden twee behandelingen vergeleken: behandeling C en behandeling D. De ene helft van de kinderen krijgt behandeling C. Dit is de standaardbehandeling van dit moment. De andere helft van de kinderen krijgt behandeling D. Behandeling D duurt zes maanden korter dan behandeling C. We hopen zo aan te tonen dat een kortere tijd van behandelen bij LBL mogelijk is zonder dat de resultaten van de behandeling achteruit gaan. Het verschil van de twee onderhoudsbehandelingen is dus duur van de onderhoudsbehandeling. Behandeling C duurt in totaal 24 maanden, behandeling D duurt in totaal 18 maanden. De medicijnen die tijdens de onderhoudsbehandeling gegeven worden zijn voor alle kinderen hetzelfde. 3. Verzamelen van gegevens Alle gegevens over het verloop van de behandeling bij jou worden verzameld en anoniem (zonder je naam) in een computer (database) bewaard. In die database zitten alle gegevens van alle kinderziekenhuizen die meewerken aan dit wetenschappelijk onderzoek. De resultaten van de verschillende behandelingen zullen met elkaar vergeleken worden. Wij hopen met deze informatie de behandeling van kinderen met LBL in de toekomst nog verder te verbeteren. 4. Opslag van bloed, beenmerg en liquor Voor de verbetering van een ziekte als LBL zal altijd onderzoek nodig zijn. Daarom willen we graag bloed, beenmerg en liquor dat tijdens de behandeling bij jou is afgenomen langdurig (tientallen jaren) voor verder onderzoek op het laboratorium bewaren. Hiermee kunnen we nieuwe behandelingen voor kinderen met LBL ontwikkelen. Voor- en nadelen Zoals gezegd wordt onderzoek gedaan om tot een zo goed mogelijke behandeling te komen. De behandeling is dus tegelijkertijd een wetenschappelijk onderzoek voor verbetering van de behandeling in de toekomst. Of er verschil zal zijn tussen behandeling A of behandeling B is nog niet bekend. Er zijn ook geen garanties te geven over mogelijke resultaten. In de behandeling volgens het SKION - EURO LB 02 protocol wordt gezocht naar de juiste balans tussen een goede aanpak van de ziekte, het verbeteren van de overlevingskansen en het zo klein mogelijk houden van de kans op nadelige bijwerkingen. In die zin is de behandeling tevens een wetenschappelijke studie voor verbetering van de therapie in de toekomst. Of er verschil zal zijn tussen de verschillende behandelingen is onbekend. Dit onderzoek kan nuttige wetenschappelijke gegevens opleveren en de kennis ten aanzien van de werking van de medicijnen Dexamethason en Prednison in de eerste fase van de inductie behandeling en de duur van de behandeling, 18 maanden of 24 maanden, zal erdoor vergroten. Het valt echter niet te voorspellen hoe de behandeling bij jou zal verlopen. Mogelijk voordeel van deelname aan deze behandeling kan de kortere duur van de behandeling zijn. Het mogelijk nadeel kan zijn dat nog onbekend is of dit van invloed is op de genezing. Er is bij de behandeling volgens dit protocol geen extra belasting door toevoeging van extra ingrepen. Bijwerkingen Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De dokter zal jou en je ouders daar in een gesprek alles over vertellen. Meer over de bijwerkingen van de chemotherapie kun je lezen in de dagboekagenda die je krijgt als de behandeling begint. Eén van de belangrijkste bijwerkingen van dexamethason en prednison is dat het je eetgedrag kan veranderen. Je kan bijvoorbeeld veel meer gaan eten dan je gewend was of gaan eten op rare momenten. Ook kunnen beide medicijnen van invloed zijn op je stemming en je gedrag. Het is mogelijk dat deze bijwerkingen bij dexamethason sterker zijn dan bij prednison. Dit kan echter ook per kind verschillend zijn. Ook daar kan je over lezen in de dagboekagenda. Er wordt


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

137

tijdens de behandeling en erna goed opgelet of er bijwerkingen ontstaan. Als het nodig is past de dokter de behandeling aan. Toestemming Omdat onderzoek naar de behandeling van kinderen met LBL nodig is vragen wij jou en je ouders toestemming voor de punten uit het SKION - EURO LB 02 protocol die hierboven geschreven zijn. Als jij en je ouders nu of later besluiten om hier geen toestemming voor te geven, dan heeft dit geen invloed op de zorg en aandacht die je krijgt. De behandeling gaat dan verder met de standaardbehandeling van dit moment. Je kunt altijd om extra informatie vragen of op eerdere beslissingen terugkomen. Als je ouder bent dan 12 jaar moeten jij en je ouders/verzorgers samen beslissen of je aan dit onderzoek mee wilt doen. Zowel jij als je ouders/verzorgers moeten een handtekening zetten onder het toestemmingsformulier. Wanneer je niet dezelfde mening hebt als je ouders/verzorgers kun je dit bespreken met je behandelend arts. We zullen je huisarts van deze behandeling op de hoogte brengen. Ook daar moet je toestemming voor geven. Verantwoording / vertrouwelijkheid Deelname aan het onderzoek horend bij het SKION - EURO LB 02 protocol is vrijwillig. Voor het onderzoek verzamelen we algemene gegevens van jou (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken gedaan. De onderzoeksgegevens worden anoniem verwerkt en deze gegevens zijn vertrouwelijk. Onderzoeksgegevens van jou kunnen alleen door medewerkers van het Erasmus MC – Sophia die daar toestemming voor hebben worden ingezien. Bij gebruik van onderzoeksgegevens houden wij ons aan de wet bescherming persoonsgegevens en het privacyreglement van het Erasmus MC – Sophia. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke gegevens (zoals je naam of adres) zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verzekering Voor de uitvoering van medisch wetenschappelijk onderzoek heeft het ziekenhuis een verzekering afgesloten. Als je van mening bent dat je door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij je zo snel mogelijk contact op te nemen met de onderzoeker. Wij willen je erop wijzen dat aansprakelijkheid voor gezondheidsschade aan nakomelingen als gevolg van deelname aan het onderzoek is uitgesloten, evenals schade die direct samenhangt met tevoren bekende tijdelijke bijverschijnselen. Naam, adres en telefoonnummer verzekeraar Akkermans Van Elten Assurantiën BV Postbus 181 6660 AD Elst Telefoonnummer: 0481-367000 Contactpersoon: de heer O.Zondervan Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kan je contact opnemen met dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog of met Eline Visser of Inekee van der Vaart, researchverpleegkundigen van de afdeling kinderoncologie, tel. 010-4636681


138

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Als je twijfelt over deelname kan je een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is: Dr. J.B. van Goudoever, kinderarts, Erasmus MC - Sophia, tel. 010-4636363. Ook kan je voor of tijdens het onderzoek aan de onafhankelijke arts vragen stellen die je liever niet aan de onderzoekers wilt stellen. Als je niet tevreden bent over het onderzoek of de behandeling dan kan je terecht bij de onafhankelijke klachtencommissie van het ziekenhuis: de secretaris van de klachtencommissie Postbus 2040 3000 CA Rotterdam tel. 010-4635474 Met vriendelijke groet, Dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog Hoofdonderzoeker SKION - EURO LB 02 protocol


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

139

Toestemmingsformulier voor kinderen vanaf 12 jaar** Titel van het onderzoek: SKION - EURO LB-02: Internationaal protocol voor kinderen met een lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom (LBL). Mij is gevraagd toestemming te verlenen voor deelname aan bovengenoemd medisch wetenschappelijk onderzoek. Naam: Geboortedatum: __ / __ / __ Ik bevestig dat ik het informatieformulier heb gelezen. Ik begrijp de informatie. Ik heb de gelegenheid gehad om aanvullende vragen te stellen. Deze vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb voldoende tijd gehad om hierover na te denken. Ik weet dat deelname geheel vrijwillig is en dat ik mijn toestemming op ieder moment kan intrekken zonder dat ik daarvoor een reden hoef te geven. Ik geef wel/geen* toestemming voor mijn deelname aan het onderzoek naar de behandeling van het EURO-LB 02 protocol en de eerste randomisatie hiervan, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik geef wel/geen* toestemming voor mijn deelname aan de tweede randomisatie, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik geef wel/geen* toestemming voor het anoniem verzamelen en verwerken van de gegevens over het verloop van de behandeling, zoals in deze informatie beschreven is. De gegevens zullen worden opgeslagen in een database. De resultaten van het onderzoek zullen voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt waarbij de anonimiteit gewaarborgd wordt. Ik geef wel/geen* toestemming voor het langdurig bewaren van bloed, beenmerg en liquor, waar mogelijk in de toekomst verder onderzoek naar LBL mee gedaan wordt. Ik geef toestemming om mijn huisarts op de hoogte te brengen van de mijn deelname aan dit onderzoeken behandelprotocol. Naam patiënt Handtekening

: :


Datum : __ / __ / __

Datum : __ / __ / __



140

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

28.2.3 Informatie over de behandeling van kinderen en adolescenten vanaf 12 jaar met een non-T cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadtium III- IV in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. Officiële titel: “EURO-LB 02 - International treatment for children with lymphoblastic lymphoma”. Patiënteninformatie voor kinderen vanaf 12 jaar Beste Inleiding Kortgeleden heeft de dokter je verteld dat je een speciale vorm van lymfklierkanker hebt. We noemen deze ziekte lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom. Dit korten we af tot LBL. LBL is een ziekte van jonge bloedcellen. Deze cellen kunnen zich ophopen in lymfeklieren, maar ze kunnen zich ook verspreiden in andere organen in het lichaam. Voorbeelden hiervan zijn de huid, borstholte, nieren, lever, milt en het CZS (centraal zenuwstelsel of hersenen). Bovendien zijn deze cellen te zien in het bloed en het beenmerg. Er zijn verschillende soorten LBL. Bij jou is er sprake van de soort die we non T-cel LBL of ook wel voorloper B-cel LBL noemen. De oorzaak van LBL is helaas onbekend. Kort na de diagnose heeft de dokter die jou behandelt jou en je ouders alle informatie over deze ziekte en de behandeling ervan verteld. Om de behandelingsmogelijkheden voor kinderen met kanker te verbeteren wordt wetenschappelijk onderzoek gedaan. Daarom geven we jou en je ouders informatie over het onderzoeks- en behandelingsprotocol voor kinderen met LBL. Het is belangrijk dat je samen met je ouders goed geïnformeerd bent hierover zodat je samen tot een besluit kunt komen. Vandaar dat je ook nog deze schriftelijke informatie krijgt. Die kan je rustig (her)lezen en erover praten. Als je meer wilt weten dan kan je altijd vragen stellen aan de artsen die aan het eind van deze informatie genoemd staan. Diagnose Om te weten of je LBL hebt en om te weten op welke plaatsen in je lichaam precies, worden eerst verschillende onderzoeken gedaan. Er worden röntgenfoto’s en vaak ook een CT-scan of MRI (een nauwkeurige computerfoto) gemaakt. Ook wordt er bloedonderzoek gedaan. Verder zal er een stukje weefsel worden weggenomen voor onderzoek. Dit laatste is een kleine operatie die we biopsie noemen. Tijdens deze kleine operatie wordt ook altijd bloed, beenmerg en hersenvocht (liquor) afgenomen. Al deze onderzoeken zijn nodig om te zien of de ziekte op één plaats zit of zich uitgebreid heeft. Hier hangt de behandeling van af. De meeste kinderen krijgen aan het begin van de behandeling een Porth-A-Cath, die meestal PAC genoemd wordt. Dit is een klein doosje dat vlak onder je huid geplaatst wordt en in verbinding staat met een bloedvat. Een klein prikje door de huid heen is dan al voldoende om een infuus aan te kunnen sluiten. Als de PAC wordt geplaatst krijg je een korte narcose, zodat je daar niets van voelt. Behandeling en wetenschappelijk onderzoek In het Erasmus MC – Sophia worden kinderen met LBL door de artsen van de kinderoncologische groep behandeld. Binnen de kinderoncologische groep is er regelmatig overleg met andere specialisten, verpleegkundigen, maatschappelijk werkers en psychologen. Er is afgesproken kinderen met de diagnose LBL overal op dezelfde manier te behandelen. Deze afspraken zijn opgeschreven door de EICNHL groep (European Inter-group Co-operation on Childhood NonHodgkin-Lymphoma). Dit is een organisatie voor kinderziekenhuizen uit heel Europa waar al sinds 1992 onderzoek naar de behandeling van kinderen met LBL wordt gedaan. Die afspraken heten met elkaar een protocol (behandelprogramma). De naam van dit protocol is EURO-LB 02. Zo’n protocol maakt het mogelijk om de behandeling van een ziekte die niet vaak voorkomt te bestuderen en te verbeteren. In Nederland werken de kinderziekenhuizen die kinderen


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

141

behandelen volgens het EURO-LB 02 protocol samen onder de naam SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland). Behandelschema Uit onderzoek is bekend dat kinderen met LBL succesvol behandeld kunnen worden met een combinatie van verschillende soorten medicijnen. Je krijgt, samen met je ouders, uitleg over de behandeling aan de hand van een schema. Uiteraard kun je de dokter dan alle vragen stellen die je hebt. De behandeling ziet er zo uit: - Je begint met één week behandeling met het medicijn Prednison. Dit noemen we de voorfase van de behandeling. - Hierna volgt het inductie protocol in twee fasen. Inductie betekent dat het protocol gericht is op een zo snel mogelijke uitroeiing van de ziekte zodat een complete remissie bereikt wordt (CR). CR betekent dat er geen lymfoom meer voelbaar is of zichtbaar is onder de microscoop of met röntgenfoto’s. De eerste fase van het inductieprotocol bestaat uit een behandeling met Prednison, Vincristine (VCR), Daunorubicine (DNR) en Asparaginase (ASP). De tweede fase bestaat uit een behandeling met Cyclophosphamide (Cyclo), Cytarabine (ARA-C) en 6-Mercaptopurine (6-MP).Daarna krijg je een behandeling met een medicijn dat Methotrexaat (MTX) heet. Dit gedeelte van de behandeling noemen we protocol M. - Na protocol M volgt weer een periode van behandeling met een combinatie van verschillende medicijnen. Dit gedeelte van de behandeling heet reïnductie. - Afsluitend zal bij kinderen waarbij LBL ook in het CZS zit een bestraling van het ruggenmerg en de schedel nodig zijn. - Om te voorkomen dat het LBL uitbreidt naar het CZS zal tot aan de onderhoudsbehandeling een aantal maal het medicijn MTX via een lumbaalpunctie worden toegediend. - Daarna begin je met de onderhoudsbehandeling met de medicijnen 6 MP en MTX. De onderhoudsbehandeling is gericht op het uitroeien van misschien nog aanwezige LBL cellen die niet aantoonbaar zijn. De onderhoudsbehandeling is daarom langdurig, de totale behandeltijd hiervan is 2 jaar. In dit protocol gaat het onderzoek naar de effecten van de behandeling om de volgende punten: 1. Verzamelen van gegevens Alle gegevens over het verloop van de behandeling bij jou worden verzameld en anoniem (zonder je naam) in een computer (database) bewaard. In die database zitten alle gegevens van alle kinderziekenhuizen die meewerken aan dit wetenschappelijk onderzoek. De resultaten van de verschillende behandelingen zullen met elkaar vergeleken worden. Wij hopen met deze informatie de behandeling van kinderen met LBL in de toekomst nog verder te verbeteren. 2. Opslag van bloed, beenmerg en liquor Voor de verbetering van een ziekte als LBL zal altijd onderzoek nodig zijn. Daarom willen we graag bloed, beenmerg en liquor dat tijdens de behandeling bij jou is afgenomen langdurig (tientallen jaren) voor verder onderzoek op het laboratorium bewaren. Hiermee kunnen we nieuwe behandelingen voor kinderen met LBL ontwikkelen. Voor- en nadelen In de behandeling volgens het SKION - EURO LB 02 protocol wordt onderzoek gedaan om tot een zo goed mogelijke behandeling te komen. In die zin is de behandeling tevens een wetenschappelijke studie voor verbetering van de therapie in de toekomst. Er is bij de behandeling volgens dit protocol geen extra belasting door toevoeging van extra ingrepen. Het doel van behandeling volgens dit protocol is het verbeteren van de overlevingskansen, met zo min mogelijk bijwerkingen van de behandeling, van kinderen met LBL.


142

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Bijwerkingen Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De dokter zal jou en je ouders daar in een gesprek alles over vertellen. Meer over de bijwerkingen van de chemotherapie kun je lezen in de dagboekagenda die je krijgt als de behandeling begint. Er wordt tijdens de behandeling en erna goed opgelet of er bijwerkingen ontstaan. Als het nodig is past de dokter de behandeling aan. Toestemming Omdat onderzoek naar de behandeling van kinderen met LBL nodig is vragen wij jou en je ouders toestemming voor de punten uit het SKION - EURO LB 02 protocol die hierboven geschreven zijn. Als jij en je ouders nu of later besluiten om hier geen toestemming voor te geven, dan heeft dit geen invloed op de zorg en aandacht die je krijgt. De behandeling gaat dan verder met de standaardbehandeling van dit moment. Je kunt altijd om extra informatie vragen of op eerdere beslissingen terugkomen. Als je ouder bent dan 12 jaar moeten jij en je ouders/verzorgers samen beslissen of je aan dit onderzoek mee wilt doen. Zowel jij als je ouders/verzorgers moeten een handtekening zetten onder het toestemmingsformulier. Wanneer je niet dezelfde mening hebt als je ouders/verzorgers kun je dit bespreken met je behandelend arts. We zullen je huisarts van deze behandeling op de hoogte brengen. Ook daar moet je toestemming voor geven. Verantwoording / vertrouwelijkheid Deelname aan het onderzoek horend bij het SKION - EURO LB 02 protocol is vrijwillig. Voor het onderzoek verzamelen we algemene gegevens van jou (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken gedaan. De onderzoeksgegevens worden anoniem verwerkt en deze gegevens zijn vertrouwelijk. Onderzoeksgegevens van jou kunnen alleen door medewerkers van het Erasmus MC – Sophia die daar toestemming voor hebben worden ingezien. Bij gebruik van onderzoeksgegevens houden wij ons aan de wet bescherming persoonsgegevens en het privacyreglement van het Erasmus MC – Sophia. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke gegevens (zoals je naam of adres) zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verzekering Voor de uitvoering van medisch wetenschappelijk onderzoek heeft het ziekenhuis een verzekering afgesloten. Als je van mening bent dat je door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij je zo snel mogelijk contact op te nemen met de onderzoeker. Wij willen je erop wijzen dat aansprakelijkheid voor gezondheidsschade aan nakomelingen als gevolg van deelname aan het onderzoek is uitgesloten, evenals schade die direct samenhangt met tevoren bekende tijdelijke bijverschijnselen. Naam, adres en telefoonnummer verzekeraar Akkermans Van Elten Assurantiën BV Postbus 181 6660 AD Elst Telefoonnummer: 0481-367000 Contactpersoon: de heer O.Zondervan


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

143

Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kan je contact opnemen met dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog of met Eline Visser of Inekee van der Vaart, researchverpleegkundigen van de afdeling kinderoncologie, tel. 010-4636681 Als je twijfelt over deelname kan je een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is: Dr. J.B. van Goudoever, kinderarts, Erasmus MC - Sophia, tel. 010-4636363. Ook kan je voor of tijdens het onderzoek aan de onafhankelijke arts vragen stellen die je liever niet aan de onderzoekers wilt stellen. Als je niet tevreden bent over het onderzoek of de behandeling dan kan je terecht bij de onafhankelijke klachtencommissie van het ziekenhuis: de secretaris van de klachtencommissie Postbus 2040 3000 CA Rotterdam tel. 010-4635474 Met vriendelijke groet, Dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog Hoofdonderzoeker SKION - EURO LB 02 protocol


144

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Toestemmingsformulier voor kinderen vanaf 12 jaar** Titel van het onderzoek: SKION - EURO LB-02: Internationaal protocol voor kinderen met een lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom (LBL). Mij is gevraagd toestemming te verlenen voor deelname aan bovengenoemd medisch wetenschappelijk onderzoek. Naam: Geboortedatum: __ / __ / __ Ik bevestig dat ik het informatieformulier heb gelezen. Ik begrijp de informatie. Ik heb de gelegenheid gehad om aanvullende vragen te stellen. Deze vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb voldoende tijd gehad om hierover na te denken. Ik weet dat deelname geheel vrijwillig is en dat ik mijn toestemming op ieder moment kan intrekken zonder dat ik daarvoor een reden hoef te geven. Ik geef wel/geen* toestemming voor mijn deelname aan het onderzoek naar de behandeling van het EURO-LB 02 protocol onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik geef wel/geen* toestemming voor het anoniem verzamelen en verwerken van de gegevens over het verloop van de behandeling, zoals in deze informatie beschreven is. De gegevens zullen worden opgeslagen in een database. De resultaten van het onderzoek zullen voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt waarbij de anonimiteit gewaarborgd wordt. Ik geef wel/geen* toestemming voor het langdurig bewaren van bloed, beenmerg en liquor, waar mogelijk in de toekomst verder onderzoek naar LBL mee gedaan wordt. Ik geef toestemming om mijn huisarts op de hoogte te brengen van de mijn deelname aan dit onderzoeken behandelprotocol. Naam patiënt Handtekening

: :


Datum : __ / __ / __

Datum : __ / __ / __



EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

145

28.2.4 Informatie over de behandeling van kinderen en adolescenten vanaf 12 jaar met een T-cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadium III – IV in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. Officiële titel: “EURO-LB 02 - International treatment for children with lymphoblastic lymphoma”. Patiënteninformatie voor kinderen vanaf 12 jaar Beste Inleiding Kortgeleden heeft de dokter je verteld dat je een speciale vorm van lymfklierkanker hebt. We noemen deze ziekte lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom. Dit korten we af tot LBL. LBL is een ziekte van jonge bloedcellen. Deze cellen kunnen zich ophopen in lymfeklieren, maar ze kunnen zich ook verspreiden in andere organen in het lichaam. Voorbeelden hiervan zijn de huid, borstholte, nieren, lever, milt en het CZS (centraal zenuwstelsel of hersenen). Bovendien zijn deze cellen te zien in het bloed en het beenmerg. Er zijn verschillende soorten LBL. Bij jouw is er sprake van de soort die we T-cel LBL noemen. De oorzaak van LBL is helaas onbekend. Kort na de diagnose heeft de dokter die jou behandelt jou en je ouders alle informatie over deze ziekte en de behandeling ervan verteld. Om de behandelingsmogelijkheden voor kinderen met kanker te verbeteren wordt wetenschappelijk onderzoek gedaan. Daarom geven we jou en je ouders informatie over het onderzoeks- en behandelingsprotocol voor kinderen met LBL. Het is belangrijk dat je samen met je ouders goed geïnformeerd bent hierover zodat je samen tot een besluit kunt komen. Vandaar dat je ook nog deze schriftelijke informatie krijgt. Die kan je rustig (her)lezen en erover praten. Als je meer wilt weten dan kan je altijd vragen stellen aan de artsen die aan het eind van deze informatie genoemd staan. Diagnose Om te weten of je LBL hebt en om te weten op welke plaatsen in je lichaam precies, worden eerst verschillende onderzoeken gedaan. Er worden röntgenfoto’s en vaak ook een CT-scan of MRI (een nauwkeurige computerfoto) gemaakt. Ook wordt er bloedonderzoek gedaan. Verder zal er een stukje weefsel worden weggenomen voor onderzoek. Dit laatste is een kleine operatie die we biopsie noemen. Tijdens deze kleine operatie wordt ook altijd bloed, beenmerg en hersenvocht (liquor) afgenomen. Al deze onderzoeken zijn nodig om te zien of de ziekte op één plaats zit of zich uitgebreid heeft. Hier hangt de behandeling van af. De meeste kinderen krijgen aan het begin van de behandeling een Porth-A-Cath, die meestal PAC genoemd wordt. Dit is een klein doosje dat vlak onder je huid geplaatst wordt en in verbinding staat met een bloedvat. Een klein prikje door de huid heen is dan al voldoende om een infuus aan te kunnen sluiten. Als de PAC wordt geplaatst krijg je een korte narcose, zodat je daar niets van voelt. Behandeling en wetenschappelijk onderzoek In het Erasmus MC – Sophia worden kinderen met LBL door de artsen van de kinderoncologische groep behandeld. Binnen de kinderoncologische groep is er regelmatig overleg met andere specialisten, verpleegkundigen, maatschappelijk werkers en psychologen. Er is afgesproken kinderen met de diagnose LBL overal op dezelfde manier te behandelen. Deze afspraken zijn opgeschreven door de EICNHL groep (European Inter-group Co-operation on Childhood NonHodgkin-Lymphoma). Dit is een organisatie voor kinderziekenhuizen uit heel Europa waar al sinds 1992 onderzoek naar de behandeling van kinderen met LBL wordt gedaan. Die afspraken heten met elkaar een protocol (behandelprogramma). De naam van dit protocol is EURO-LB 02. Zo’n protocol maakt het mogelijk om de behandeling van een ziekte die niet vaak voorkomt te bestuderen en te verbeteren. In Nederland werken de kinderziekenhuizen die kinderen behandelen volgens het EURO-LB 02 protocol samen onder de naam SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland). SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

146

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Behandelschema Door eerdere studies weten we dat kinderen met LBL behandeld kunnen worden met een combinatie van verschillende soorten medicijnen. Je krijgt, samen met je ouders, uitleg over de behandeling aan de hand van een schema. Uiteraard kun je de dokter dan alle vragen stellen die je hebt. In dit protocol gaat het onderzoek om de volgende punten: 1. Eerste randomisatie In het EURO-LB-02 protocol worden in een eerste randomisatie twee behandelingen vergeleken, behandeling A en behandeling B. De ene helft van de kinderen krijgt behandeling A. Dit is de standaardbehandeling van dit moment. De andere helft van de kinderen krijgt behandeling B. Dit is een nieuwe vorm van behandelen. Een soort loting bepaalt welke van deze twee behandelingen jij krijgt. Dit heet in wetenschappelijke taal randomisatie. Behandeling A ziet er zo uit: - Je begint met één week behandeling met het medicijn Prednison. Dit noemen we de voorfase van de behandeling. - Hierna volgt het inductie protocol in twee fasen. Inductie betekent dat het protocol gericht is op een zo snel mogelijke uitroeiing van de ziekte zodat een complete remissie bereikt wordt (CR). CR betekent dat er geen lymfoom meer voelbaar is of zichtbaar is onder de microscoop of met röntgenfoto’s. De eerste fase van het inductieprotocol bestaat uit een behandeling met Prednison, Vincristine (VCR), Daunorubicine (DNR) en Asparaginase (ASP). De tweede fase bestaat uit een behandeling met Cyclophosphamide (Cyclo), Cytarabine (ARA-C) en 6-Mercaptopurine (6-MP). - Daarna krijg je een behandeling met een medicijn dat Methotrexaat (MTX) heet. Dit gedeelte van de behandeling noemen we protocol M. - Na protocol M volgt weer een periode van behandeling met een combinatie van verschillende medicijnen. Dit gedeelte van de behandeling heet reïnductie. - Afsluitend zal bij kinderen waarbij LBL ook in het CZS zit een bestraling van het ruggenmerg en de schedel nodig zijn. - Om te voorkomen dat het LBL uitbreidt naar het CZS zal tot aan de onderhoudsbehandeling een aantal maal het medicijn MTX via een lumbaalpunctie worden toegediend. - Daarna begin je met de onderhoudsbehandeling met de medicijnen 6 MP en MTX. De onderhoudsbehandeling is gericht op het uitroeien van misschien nog aanwezige LBL cellen die niet aantoonbaar zijn. De onderhoudsbehandeling is daarom langdurig, De duur van de onderhoudsbehandeling hangt af van een tweede randomisatie. Behandeling B ziet er zo uit: - Je begint met één week behandeling met het medicijn Prednison. Dit noemen we de voorfase van de behandeling. - Dan volgt een inductieprotocol in twee delen. Dit gedeelte noemen we inductieprotocol en is er op gericht om de ziekte zoveel mogelijk uit te roeien (complete remissie). De eerste fase van het inductieprotocol bestaat uit een behandeling met Dexamethason (Dexa), Vincristine (VCR), Daunorubicine (DNR) en Asparaginase (ASP). De tweede fase bestaat uit een behandeling met Cyclophosphamide (Cyclo), Cytarabine (ARA-C) en 6-Mercaptopurine (6-MP). - Daarna krijg je een behandeling met een medicijn dat Methotrexaat (MTX) heet. Dit gedeelte van de behandeling noemen we protocol M. - Na protocol M volgt weer een periode van behandeling met een combinatie van verschillende medicijnen. Dit gedeelte van de behandeling heet reïnductie. - Afsluitend zal bij kinderen waarbij LBL ook in het CZS zit een bestraling van het ruggenmerg en de schedel nodig zijn.


EURO-LB 02

-

-

28 SKION-Bijlagen

147

Om te voorkomen dat het LBL uitbreidt naar het CZS zal tot aan de onderhoudsbehandeling een aantal maal het medicijn MTX via een lumbaalpunctie worden toegediend. Daarna begin je met de onderhoudsbehandeling met de medicijnen 6 MP en MTX. De onderhoudsbehandeling is gericht op het uitroeien van misschien nog aanwezige LBL cellen die niet aantoonbaar zijn. De onderhoudsbehandeling is daarom langdurig. De duur van de onderhoudsbehandeling in dit protocol hangt af van de tweede randomisatie.

Het verschil tussen de twee behandelingen is dat bij het eerste deel van het inductieprotocol de behandeling van Prednison bij behandeling A vervangen wordt door Dexamethason bij behandeling B. 2. Tweede randomisatie Voor dat je begint met de onderhoudsbehandeling is er een tweede randomisatie. Ook nu worden twee behandelingen vergeleken: behandeling C en behandeling D. De ene helft van de kinderen krijgt behandeling C. Dit is de standaardbehandeling van dit moment. De andere helft van de kinderen krijgt onderhoudsbehandeling D. Behandeling D duurt zes maanden korter dan behandeling C. We hopen zo aan te tonen dat een kortere tijd van behandelen bij LBL mogelijk is zonder dat de resultaten van de behandeling achteruit gaan. Het verschil van de twee onderhoudsbehandelingen is dus duur van de onderhoudsbehandeling. Behandeling C duurt in totaal 24 maanden, behandeling D duurt in totaal 18 maanden. De medicijnen die tijdens de onderhoudsbehandeling gegeven worden zijn voor alle kinderen hetzelfde. 3. Verzamelen van gegevens Alle gegevens over het verloop van de behandeling bij jou worden verzameld en anoniem in een computer (database) bewaard. In die database zitten alle gegevens van alle kinderziekenhuizen die meewerken aan dit wetenschappelijk onderzoek. De resultaten van de verschillende behandelingen zullen met elkaar vergeleken worden. Wij hopen met deze informatie de behandeling van kinderen met LBL in de toekomst nog verder te verbeteren. 4. Opslag van bloed, beenmerg en liquor Voor de verbetering van een ziekte als LBL zal altijd onderzoek nodig zijn. Daarom willen we graag bloed, beenmerg en liquor dat tijdens de behandeling bij jou is afgenomen langdurig (tientallen jaren) voor verder onderzoek op het laboratorium bewaren. Hiermee kunnen we nieuwe behandelingen voor kinderen met LBL ontwikkelen. Voor- en nadelen Zoals gezegd wordt onderzoek gedaan om tot een zo goed mogelijke behandeling te komen. De behandeling is dus tegelijkertijd een wetenschappelijk onderzoek voor verbetering van de behandeling in de toekomst. Of er verschil zal zijn tussen behandeling A of behandeling B is nog niet bekend. Er zijn ook geen garanties te geven over mogelijke resultaten. In de behandeling volgens het SKION - EURO LB 02 protocol wordt gezocht naar de juiste balans tussen een goede aanpak van de ziekte, het verbeteren van de overlevingskansen en het zo klein mogelijk houden van de kans op nadelige bijwerkingen. In die zin is de behandeling tevens een wetenschappelijke studie voor verbetering van de therapie in de toekomst. Of er verschil zal zijn tussen de verschillende behandelingen is onbekend. Dit onderzoek kan nuttige wetenschappelijke gegevens opleveren en de kennis ten aanzien van de werking van de medicijnen Dexamethason en Prednison in de eerste fase van de inductie behandeling en de duur van de behandeling, 18 maanden of 24 maanden, zal erdoor vergroten. Het valt echter niet te voorspellen hoe de behandeling bij uw kind zal verlopen. Mogelijk voordeel van deelname aan deze behandeling kan de kortere duur van de behandeling zijn. Het mogelijk nadeel kan zijn dat nog onbekend is of dit van invloed is op de genezing. Er is


148

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

bij de behandeling volgens dit protocol geen extra belasting door toevoeging van extra ingrepen. Bijwerkingen Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De dokter zal jou en je ouders daar in een gesprek alles over vertellen. Meer over de bijwerkingen van de chemotherapie kun je lezen in de dagboekagenda die je krijgt als de behandeling begint. Eén van de belangrijkste bijwerkingen van dexamethason en prednison is dat het je eetgedrag kan veranderen. Je kan bijvoorbeeld veel meer gaan eten dan je gewend was of gaan eten op rare momenten. Ook kunnen beide medicijnen van invloed zijn op je stemming en je gedrag. Het is mogelijk dat deze bijwerkingen bij dexamethason sterker zijn dan bij prednison. Dit kan echter ook per kind verschillend zijn. Ook daar kan je over lezen in de dagboekagenda. Er wordt tijdens de behandeling en erna goed opgelet of er bijwerkingen ontstaan. Als het nodig is past de dokter de behandeling aan. Toestemming Omdat onderzoek naar de behandeling van kinderen met LBL nodig is vragen wij jou en je ouders toestemming voor de punten uit het SKION - EURO LB 02 protocol die hierboven geschreven zijn. Als jij en je ouders nu of later besluiten om hier geen toestemming voor te geven, dan heeft dit geen invloed op de zorg en aandacht die je krijgt. De behandeling gaat dan verder met de standaardbehandeling van dit moment. Je kunt altijd om extra informatie vragen of op eerdere beslissingen terugkomen. Als je ouder bent dan 12 jaar moeten jij en je ouders/verzorgers samen beslissen of je aan dit onderzoek mee wilt doen. Zowel jij als je ouders/verzorgers moeten een handtekening zetten onder het toestemmingsformulier. Wanneer je niet dezelfde mening hebt als je ouders/verzorgers kun je dit bespreken met je behandelend arts. We zullen je huisarts van deze behandeling op de hoogte brengen. Ook daar moet je toestemming voor geven. Verantwoording / vertrouwelijkheid Deelname aan het onderzoek horend bij het SKION - EURO LB 02 protocol is vrijwillig. Voor het onderzoek verzamelen we algemene gegevens van jou (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken gedaan. De onderzoeksgegevens worden anoniem verwerkt en deze gegevens zijn vertrouwelijk. Onderzoeksgegevens van jou kunnen alleen door medewerkers van het Erasmus MC – Sophia die daar toestemming voor hebben worden ingezien. Bij gebruik van onderzoeksgegevens houden wij ons aan de wet bescherming persoonsgegevens en het privacyreglement van het Erasmus MC – Sophia. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke gegevens (zoals je naam of adres) zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verzekering Voor de uitvoering van medisch wetenschappelijk onderzoek heeft het ziekenhuis een verzekering afgesloten. Als je van mening bent dat je door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij je zo snel mogelijk contact op te nemen met de onderzoeker. Wij willen je erop wijzen dat aansprakelijkheid voor gezondheidsschade aan nakomelingen als gevolg van deelname aan het onderzoek is uitgesloten, evenals schade die direct samenhangt met tevoren bekende tijdelijke bijverschijnselen.


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

149

Naam, adres en telefoonnummer verzekeraar Akkermans Van Elten Assurantiën BV Postbus 181 6660 AD Elst Telefoonnummer: 0481-367000 Contactpersoon: de heer O.Zondervan Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kan je contact opnemen met dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog of met Eline Visser of Inekee van der Vaart, researchverpleegkundigen van de afdeling kinderoncologie, tel. 010-4636681 Als je twijfelt over deelname kan je een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is: Dr. J.B. van Goudoever, kinderarts, Erasmus MC - Sophia, tel. 010-4636363. Ook kan je voor of tijdens het onderzoek aan de onafhankelijke arts vragen stellen die je liever niet aan de onderzoekers wilt stellen. Als je niet tevreden bent over het onderzoek of de behandeling dan kan je terecht bij de onafhankelijke klachtencommissie van het ziekenhuis: de secretaris van de klachtencommissie Postbus 2040 3000 CA Rotterdam tel. 010-4635474 Met vriendelijke groet, Dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog Hoofdonderzoeker SKION - EURO LB 02 protocol


150

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Toestemmingsformulier voor kinderen vanaf 12 jaar** Titel van het onderzoek: SKION - EURO LB-02: Internationaal protocol voor kinderen met een lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom (LBL). Mij is gevraagd toestemming te verlenen voor deelname aan bovengenoemd medisch wetenschappelijk onderzoek. Naam: Geboortedatum: __ / __ / __ Ik bevestig dat ik het informatieformulier heb gelezen. Ik begrijp de informatie. Ik heb de gelegenheid gehad om aanvullende vragen te stellen. Deze vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb voldoende tijd gehad om hierover na te denken. Ik weet dat deelname geheel vrijwillig is en dat ik mijn toestemming op ieder moment kan intrekken zonder dat ik daarvoor een reden hoef te geven. Ik geef wel/geen* toestemming voor mijn deelname aan het onderzoek naar de behandeling van het EURO-LB 02 protocol en de eerste randomisatie hiervan, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik geef wel/geen* toestemming voor mijn deelname aan de tweede randomisatie, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik geef wel/geen* toestemming voor het anoniem verzamelen en verwerken van de gegevens over het verloop van de behandeling, zoals in deze informatie beschreven is. De gegevens zullen worden opgeslagen in een database. De resultaten van het onderzoek zullen voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt waarbij de anonimiteit gewaarborgd wordt. Ik geef wel/geen* toestemming voor het langdurig bewaren van bloed, beenmerg en liquor, waar mogelijk in de toekomst verder onderzoek naar LBL mee gedaan wordt. Ik geef toestemming om mijn huisarts op de hoogte te brengen van de mijn deelname aan dit onderzoeken behandelprotocol. Naam patiënt

:

Handtekening

:

Datum : __ / __ / __

Naam onderzoeker : Handtekening

:

Datum : __ / __ / __



EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

151

28.2.5 Informatie voor ouders en verzorgers over de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar met een non-T cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadium I – II in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. Officiële titel: “EURO-LB 02 - International treatment for children with lymphoblastic lymphoma”. Geachte ouders - verzorgers Inleiding Bij uw kind is onlangs een speciale vorm van lymfklierkanker vastgesteld. Het gaat om het zogeheten lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom (LBL). LBL is een ziekte van jonge bloedcellen (voorloper lymfocyten). Deze cellen kunnen zich ophopen in lymfeklieren, maar ze kunnen zich ook verspreiden in andere organen in het lichaam. Voorbeelden hiervan zijn de huid, borstholte (mediastinum; achter het borstbeen), nieren, lever, milt en het centraal zenuwstelsel (hersenen, CZS). Bovendien zijn deze cellen te zien in het perifere bloed en het beenmerg. Er zijn verschillende soorten LBL. Bij uw kind is sprake van de soort die non T-cel LBL of ook wel voorloper B-cel LBL wordt genoemd. De oorzaak van LBL is tot op heden helaas onbekend. Kort na de diagnose heeft u van de behandelend arts alle informatie over deze ziekte gekregen en bent u ook geïnformeerd over de behandelingsmogelijkheden. Om de behandelingsmogelijkheden voor kinderen met kanker te blijven verbeteren en verder te ontwikkelen, wordt wetenschappelijk onderzoek gedaan. De behandelend arts van uw kind heeft u en uw kind geïnformeerd over bovengenoemd onderzoeks- en behandelingsprotocol. Hij/zij heeft u al het één en ander uitgelegd. Voor toestemming of weigering is goede voorlichting van onze kant nodig en een zorgvuldige afweging van uw kant. Vandaar dat u deze schriftelijke informatie ontvangt. U kunt die rustig (her)lezen en in eigen kring bespreken. Ook daarna kunt u nog altijd vragen stellen aan de artsen die aan het eind van deze informatie genoemd staan. Diagnose Voordat de definitieve diagnose wordt gesteld, zullen altijd meerdere onderzoeken zijn gedaan. Er worden röntgenfoto's gemaakt en aanvullend worden ook vaak een CT-scan of MRI-scan uitgevoerd. Daarnaast is bloedonderzoek verricht. Verder zal er een stukje weefsel worden weggenomen voor onderzoek. Dit gaat door middel van een operatie, waarbij een klein deel van de tumor (bijvoorbeeld een aangedane lymfklier of een huidinfiltraat) wordt verwijderd. Dit heet een biopsie. Tijdens deze ingreep wordt altijd bloed, beenmerg en hersenvocht (liquor) afgenomen. Al deze onderzoeken zijn nodig om de diagnose en de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen. Het type behandeling van uw kind hangt hiervan af. De meeste kinderen krijgen aan het begin van de behandeling een Port-A-Cath (PAC) geplaatst. Dit is een toedieningssysteem voor infuusvloeistoffen en medicijnen. De PAC is een klein reservoir dat vlak onder de huid wordt ingebracht, meestal op de borst. De PAC is verbonden met een bloedvat. Voordeel van een PAC is dat één maal door de huid prikken voldoende is om het infuus te kunnen aansluiten. Daarnaast kan er ook eenvoudig bloed worden afgenomen. Behandeling en wetenschappelijk onderzoek In het Erasmus MC – Sophia worden kinderen met LBL multidisciplinair behandeld. Dat wil zeggen dat er overleg is tussen verschillende specialisten, verpleegkundigen, maatschappelijk werkers en psychologen. De artsen binnen de kinderoncologische groep zijn overeengekomen kinderen met de diagnose LBL te behandelen volgens internationaal gemaakte afspraken. Deze afspraken zijn vastgelegd door de European Inter-group Co-operation on Childhood Non-Hodgkin-Lymphoma (EICNHL). Dit is een organisatie waar kindercentra uit heel Europa in vertegenwoordigd zijn en waar al sinds 1992 onderzoek naar de behandeling van kinderen met LBL wordt gedaan. De gemaakte afspraken staan in een protocol (behandelprogramma) onder de naam EURO-LB 02. Een protocol is een beschrijving van de behandelmethode voor een patiënt met een specifieke SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

152

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

diagnose. Tevens wordt er onderzoek gedaan naar de effecten van deze behandeling. In Nederland werken de zeven kinderoncologische behandelcentra die kinderen behandelen volgens het EURO-LB 02 protocol samen onder de naam SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland). Behandelschema Uit onderzoek is bekend dat kinderen met LBL succesvol behandeld kunnen worden met een combinatie van verschillende soorten medicijnen. De behandelend arts zal aan de hand van een schema de behandeling toelichten. Behandeling De behandeling van kinderen met een non T-cel (voorloper B-cel) LBL ziet er als volgt uit: - Eén week Prednison. Dit noemen we de voorfase van de behandeling. - Hierna volgt het inductie protocol in twee fasen. Inductie betekent dat het protocol gericht is op een zo snel mogelijke uitroeiing van de ziekte zodat een complete remissie bereikt wordt (CR). CR betekent dat er geen lymfoom meer voelbaar is of zichtbaar is onder de microscoop of met röntgenfoto’s. De eerste fase van het inductieprotocol bestaat uit een behandeling met Prednison, Vincristine (VCR), Daunorubicine (DNR) en Asparaginase (ASP). De tweede fase bestaat uit een behandeling met Cyclophosphamide (Cyclo), Cytarabine (ARA-C) en 6-Mercaptopurine (6-MP). - Daarna vervolgt de behandeling met hoge dosis Methotrexaat (MTX). Dit gedeelte van de behandeling heet protocol M. - Bij patiënten zonder LBL in het CZS zal ter voorkoming van uitbreiding van het LBL naar het CZS tot aan de onderhoudsbehandeling een aantal maal het medicijn MTX via een lumbaalpunctie worden toegediend. - Daarna start de onderhoudsbehandeling met 6 MP en MTX. De onderhoudsbehandeling is gericht op het uitroeien van eventueel nog aanwezige maar niet aantoonbare LBL cellen. De onderhoudsbehandeling is daarom langdurig, de totale behandeltijd is 24 maanden. Ten aanzien van onderzoek naar de effecten van de behandeling spelen de volgende punten een rol. 1. Verzamelen van gegevens Alle gegevens over het verloop van de behandeling bij uw kind worden verzameld en geanonimiseerd (zonder naam) opgeslagen in een database van de al eerder hiergenoemde SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland). Deze database bevat alle gegevens van alle kinderoncologische centra in Nederland die meewerken aan dit onderzoeken behandelprotocol. De resultaten zullen uiteindelijk samengebracht worden met de resultaten uit de andere Europese centra en wetenschappelijk beoordeeld worden. 2. Opslag van bloed, beenmerg en liquor Overgebleven bloed, beenmerg en liquor dat gedurende deze periode is afgenomen wordt langdurig (tientallen jaren) op het laboratorium bewaard. Reden hiervoor is dat voor de verbetering van een ziekte als LBL altijd onderzoek nodig zal zijn. Vooral het laboratoriumonderzoek naar de eigenschappen van cellen is hierbij van groot belang. Het doel van dergelijk aanvullend onderzoek is het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor kinderen met LBL. Voor- en nadelen In de behandeling volgens het SKION - EURO LB 02 protocol wordt gezocht naar de juiste balans tussen een goede aanpak van de ziekte, het verbeteren van de overlevingskansen en het zo klein mogelijk houden van de kans op nadelige effecten. In die zin is de behandeling tevens een wetenschappelijke studie voor verbetering van de therapie in de toekomst. Er is bij de behandeling volgens dit protocol geen extra belasting door toevoeging van extra ingrepen.


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

153

Bijwerkingen Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De behandelend arts zal daar in een gesprek nader op ingaan. Meer over de bijwerkingen van chemotherapie kunt u lezen in de dagboekagenda die u aan het begin van de behandeling krijgt. Er wordt tijdens de behandeling zorgvuldig gecontroleerd of er bijwerkingen ontstaan en zonodig wordt de behandeling aangepast. Toestemming Wij willen uw kind volgens het SKION - EURO LB 02 protocol behandelen. In het kader van verder onderzoek naar de resultaten van de behandeling volgens dit protocol vragen wij uw toestemming voor de punten uit het SKION - EURO LB 02 protocol die hierboven beschreven zijn. Als u besluit dat uw kind niet meedoet aan het wetenschappelijk onderzoek dan heeft dit geen invloed op de zorg en aandacht die uw kind in het kader van zijn behandeling krijgt. De behandeling gaat wel volgens dit protocol verder, want dat is de standaardbehandeling van dit moment. U kunt te allen tijde om extra informatie vragen of op eenmaal genomen beslissingen terugkomen. Voordat we met de behandeling beginnen vragen we u een toestemmingsformulier te ondertekenen waarin staat dat u weet wat de behandeling volgens het SKION - EURO LB 02 protocol inhoudt en wat de mogelijke voor- en nadelen zijn. We zullen uw huisarts van de behandeling op de hoogte brengen. Ook hiervoor dient u toestemming te geven. Verantwoording/vertrouwelijkheid Deelname aan het onderzoek horend bij het SKION - EURO LB 02 protocol is vrijwillig. Voor het onderzoek verzamelen we algemene patiëntengegevens (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken verricht. De algemene gegevens zullen anoniem aan de SKION verstrekt worden. Deze informatie is vertrouwelijk en de anonimiteit blijft gewaarborgd. Onderzoeksgegevens kunnen slechts door daartoe geautoriseerde en gekwalificeerde medewerkers van het Erasmus MC – Sophia worden ingezien, of door medewerkers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg of bevoegde inspecteurs van een buitenlandse overheid, en leden van de Medisch Ethische Toetsings Commissie. Inzage kan nodig zijn om de betrouwbaarheid en kwaliteit van het onderzoek na te gaan. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de Wet Bescherming Persoonsgegevens en het privacyreglement van het Erasmus MC. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. De persoonsgegevens zullen niet gebruikt worden in studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verzekering Voor de deelnemers aan dit onderzoek is een verzekering afgesloten. Deze verzekering dekt schade door dood of letsel die het gevolg is van deelname aan het onderzoek, en die zich gedurende de deelname aan het onderzoek openbaart, of binnen vier jaar na beëindiging van de deelname aan het onderzoek. De schade wordt geacht zich te hebben geopenbaard wanneer deze bij de verzekeraar is gemeld. Als u van mening bent dat u door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij u zo snel mogelijk contact op te nemen met de hieronder genoemde verzekeraar of schaderegelaar*. U dient in dat geval de verzekeraar of schaderegelaar* alle benodigde informatie te verschaffen. Het niet nakomen van deze verplichtingen kan leiden tot het niet vergoeden van de schade.De verzekering biedt een maximum dekking van € 450.000 per proefpersoon, met een maximumbedrag van € 3.500.000 voor het gehele onderzoek. Indien de opdrachtgever van dit onderzoek meerdere onderzoeken heeft lopen, geldt een maximumbedrag van € 5.000.000 euro per verzekeringsjaar voor álle onderzoeken. De dekking van specifieke schades en kosten is verder tot bepaalde bedragen beperkt. Dit is opgenomen in het ‘Besluit verplichte verzekering bij medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen’. Informatie hierover kunt u vinden op de website van de Centrale SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

154

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Commissie Mensgebonden Onderzoek: www.ccmo.nl. U kunt ook aan de onderzoeker hierover vragen stellen Voor deze verzekering gelden voorts een aantal uitsluitingen. De verzekering dekt niet: • schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek zeker of nagenoeg zeker was dat deze zich zou voordoen; • schade aan de gezondheid die ook zou zijn ontstaan indien u niet aan het onderzoek had deelgenomen; • schade die het gevolg is van het niet of niet volledig nakomen van aanwijzingen of instructies; • schade aan nakomelingen, als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op u of uw nakomeling; • bij onderzoek naar bestaande behandelmethoden: schade die het gevolg is van één van deze behandelmethoden; • bij onderzoek naar de behandeling van specifieke gezondheidsproblemen: schade die het gevolg is van het niet verbeteren of van het verslechteren van deze gezondheidsproblemen. Naam, adres en telefoonnummer verzekeraar Akkermans Van Elten Assurantiën BV, Postbus 181 6660 AD Elst Telefoonnummer 0481-367000 Contactpersoon de heer O.Zondervan Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog of met Eline Visser of Inekee van der Vaart, researchverpleegkundigen van de afdeling kinderoncologie, tel. 010-4636681 Als u twijfelt over deelname van uw kind kunt u een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is: Dr. J.B. van Goudoever, kinderarts, Erasmus MC - Sophia, tel. 010-4636363. Ook indien u voor of tijdens het onderzoek vragen heeft die u liever niet aan de onderzoekers stelt dan kunt u contact opnemen met de onafhankelijke arts. Indien u niet tevreden bent over het onderzoek of de behandeling dan kunt u terecht bij de onafhankelijke klachtencommissie van het ziekenhuis. U kunt zich daartoe wenden tot: de secretaris van de klachtencommissie Postbus 2040 3000 CA Rotterdam tel. 010-4635474 Met vriendelijke groet, Dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog Hoofdonderzoeker SKION - EURO LB 02 protocol


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

155

Toestemmingsformulier ouders/voogd Titel van het onderzoek: SKION - EURO LB-02: Internationaal protocol voor kinderen met een lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom (LBL). Mij is gevraagd toestemming te verlenen voor deelname aan bovengenoemd medisch wetenschappelijk onderzoek ten behoeve van: Naam kind:

Geboortedatum: __ / __ / __

Ik bevestig dat ik het informatieformulier voor mijn kind heb gelezen. Ik begrijp de informatie. Ik heb de gelegenheid gehad om aanvullende vragen te stellen. Deze vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb voldoende tijd gehad om over deelname van mijn kind na te denken. Ik weet dat deelname geheel vrijwillig is en dat ik mijn toestemming op ieder moment kan intrekken zonder dat ik daarvoor een reden hoef te geven. Ik geef wel/geen* toestemming voor deelname van mijn kind aan het onderzoek naar de behandeling volgens het EURO-LB 02 protocol onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik geef wel/geen* toestemming voor het anoniem verzamelen en verwerken van de gegevens over het verloop van de behandeling, zoals in deze informatie beschreven is. De gegevens zullen worden opgeslagen in een database. De resultaten van het onderzoek zullen voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt waarbij de anonimiteit gewaarborgd wordt. Ik geef wel/geen* toestemming voor het langdurig bewaren van bloed, beenmerg en liquor, waar mogelijk in de toekomst verder onderzoek naar LBL mee gedaan wordt. Ik geef toestemming om mijn huisarts op de hoogte te brengen van de deelname van mijn kind aan dit onderzoeken behandelprotocol. Naam ouder/voogd**: Handtekening:

Datum : __ / __ / __

Naam ouder/voogd**: Handtekening:

Datum : __ / __ / __

Naam onderzoeker: Handtekening:

Datum : __ / __ / __

* Doorhalen wat niet van toepassing is ** Dit formulier moet worden ondertekend door de ouders die het gezag uitoefenen of de voogd, wanneer het kind jonger dan 18 jaar is. Voor kinderen van 12 t/m 17 jaar, die wilsbekwaam zijn, moet tevens het formulier voor kinderen door het kind worden ondertekend.


156

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

28.2.6 Informatie voor ouders en verzorgers over de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar met een T-cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadium I – II in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. Officiële titel: “EURO-LB 02 - International treatment for children with lymphoblastic lymphoma”. Geachte ouders - verzorgers Inleiding Bij uw kind is onlangs een speciale vorm van lymfklierkanker vastgesteld. Het gaat om het zogeheten lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom (LBL). LBL is een ziekte van jonge bloedcellen (voorloper lymfocyten). Deze cellen kunnen zich ophopen in lymfeklieren, maar ze kunnen zich ook verspreiden in andere organen in het lichaam. Voorbeelden hiervan zijn de huid, borstholte (mediastinum; achter het borstbeen), nieren, lever, milt en het centraal zenuwstelsel (hersenen). Bovendien zijn deze cellen te zien in het perifere bloed en het beenmerg. Er zijn verschillende soorten LBL. Bij uw kind is sprake van de soort die T-cel LBL wordt genoemd. De oorzaak van LBL is tot op heden helaas onbekend. Kort na de diagnose heeft u van de behandelend arts alle informatie over deze ziekte gekregen en bent u ook geïnformeerd over de behandelingsmogelijkheden. Om de behandelingsmogelijkheden voor kinderen met kanker te blijven verbeteren en verder te ontwikkelen, wordt wetenschappelijk onderzoek gedaan. De behandelend arts van uw kind heeft u en uw kind geïnformeerd over bovengenoemd onderzoeks- en behandelingsprotocol. Hij/zij heeft u al het één en ander uitgelegd. Voor toestemming of weigering is goede voorlichting van onze kant nodig en een zorgvuldige afweging van uw kant. Vandaar dat u deze schriftelijke informatie ontvangt. U kunt die rustig (her)lezen en in eigen kring bespreken. Ook daarna kunt u nog altijd vragen stellen aan de artsen die aan het eind van deze informatie genoemd staan. Diagnose Voordat de definitieve diagnose wordt gesteld, zullen altijd meerdere onderzoeken zijn gedaan. Er worden röntgenfoto's gemaakt en aanvullend worden ook vaak een CT-scan of MRI-scan uitgevoerd. Daarnaast is bloedonderzoek verricht. Verder zal er een stukje weefsel worden weggenomen voor onderzoek. Dit gaat door middel van een operatie, waarbij een klein deel van de tumor (bijvoorbeeld een aangedane lymfklier of een huidinfiltraat) wordt verwijderd. Dit heet een biopsie. Tijdens deze ingreep wordt altijd bloed, beenmerg en hersenvocht (liquor) afgenomen. Al deze onderzoeken zijn nodig om de diagnose en de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen. Het type behandeling van uw kind hangt hiervan af. De meeste kinderen krijgen aan het begin van de behandeling een Port-A-Cath (PAC) geplaatst. Dit is een toedieningssysteem voor infuusvloeistoffen en medicijnen. De PAC is een klein reservoir dat vlak onder de huid wordt ingebracht, meestal op de borst. De PAC is verbonden met een bloedvat. Voordeel van een PAC is dat één maal door de huid prikken voldoende is om het infuus te kunnen aansluiten. Daarnaast kan er ook eenvoudig bloed worden afgenomen. Behandeling en wetenschappelijk onderzoek In het Erasmus MC – Sophia worden kinderen met LBL multidisciplinair behandeld. Dat wil zeggen dat er overleg is tussen verschillende specialisten, verpleegkundigen, maatschappelijk werkers en psychologen. De artsen binnen de kinderoncologische groep zijn overeengekomen kinderen met de diagnose LBL te behandelen volgens internationaal gemaakte afspraken. Deze afspraken zijn vastgelegd door de European Inter-group Co-operation on Childhood Non-Hodgkin-Lymphoma (EICNHL). Dit is een organisatie waar kindercentra uit heel Europa in vertegenwoordigd zijn en waar al sinds 1992 onderzoek naar de behandeling van kinderen met LBL wordt gedaan. De gemaakte afspraken staan in een protocol (behandelprogramma) onder de naam EURO-LB 02. Een protocol is een beschrijving van de behandelmethode voor een patiënt met een specifieke SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

157

diagnose. Tevens wordt er onderzoek gedaan naar de effecten van deze behandeling. In Nederland werken de zeven kinderoncologische behandelcentra die kinderen behandelen volgens het EURO-LB 02 protocol samen onder de naam SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland). Behandelschema Uit onderzoek is bekend dat kinderen met LBL succesvol behandeld kunnen worden met een combinatie van verschillende soorten medicijnen. Ten aanzien van dit onderzoek spelen de volgende punten een rol. 1. Eerste randomisatie In het EURO-LB-02 protocol worden tijdens de eerste randomisatie twee behandelingen vergeleken, behandeling A en behandeling B. De ene helft van de patiënten krijgt behandeling A. Dit is de standaardbehandeling van dit moment. De andere helft van de patiënten krijgt behandeling B. Dit is een nieuwe vorm van behandelen. Een soort loting (aselecte toewijzing) tussen deze twee mogelijkheden van behandelen bepaalt of uw kind de standaardbehandeling krijgt of de nieuwe behandeling. Deze procedure heet randomisatie. Het verschil tussen de twee behandelingen is dat in de eerste fase van de inductie de behandeling van Prednison bij behandeling A vervangen wordt door Dexamethason bij behandeling B. De behandelend arts zal aan de hand van een schema de behandeling toelichten. Behandeling A Wanneer na randomisatie blijkt dat uw kind behandeld zal worden volgens de standaardbehandeling, dan ziet die behandeling er als volgt uit: - Eén week Prednison. Dit noemen we de voorfase van de behandeling. - Hierna volgt het inductie protocol in twee fasen. Inductie betekent dat het protocol gericht is op een zo snel mogelijke uitroeiing van de ziekte zodat een complete remissie bereikt wordt (CR). CR betekent dat er geen lymfoom meer voelbaar is of zichtbaar is onder de microscoop of met röntgenfoto’s. De eerste fase van het inductieprotocol bestaat uit een behandeling met Prednison, Vincristine (VCR), Daunorubicine (DNR) en Asparaginase (ASP). De tweede fase bestaat uit een behandeling met Cyclophosphamide (Cyclo), Cytarabine (ARA-C) en 6-Mercaptopurine (6-MP). - Daarna volgt een fase met behandeling met hoge dosis Methotrexaat (MTX). Dit gedeelte van de behandeling heet protocol M. - Bij patiënten zonder LBL in het CZS zal ter voorkoming van uitbreiding van het LBL naar het CZS tot aan de onderhoudsbehandeling een aantal maal het medicijn MTX via een lumbaalpunctie worden toegediend. - Daarna start de onderhoudsbehandeling met 6 MP en MTX. De onderhoudsbehandeling is gericht op het uitroeien van eventueel nog aanwezige maar niet aantoonbare LBL cellen. De onderhoudsbehandeling is daarom langdurig. De duur van de onderhoudsbehandeling in dit protocol hangt af van de tweede randomisatie. Behandeling B - Eén week Prednison. Dit noemen we de voorfase van de behandeling. - Een inductieprotocol in twee fasen. Dit gedeelte noemen we het inductieprotocol en is er op gericht om de ziekte zoveel mogelijk uit te roeien (complete remissie). De eerste fase bestaat uit een behandeling met Dexamethason (Dexa), Vincristine (VCR), Daunorubicine (DNR) en Asparaginase (ASP). De tweede fase bestaat uit een behandeling met Cyclophosphamide (Cyclo), Cytarabine (ARA-C) en 6-Mercaptopurine (6-MP). - Daarna volgt een fase met behandeling met hoge dosis Methotrexaat (MTX). Dit gedeelte van de behandeling heet protocol M. - Bij patiënten zonder LBL in het CZS zal ter voorkoming van uitbreiding van het LBL naar het CZS tot aan de onderhoudsbehandeling een aantal maal het medicijn MTX via een lumbaalpunctie worden toegediend. - Daarna start de onderhoudsbehandeling met 6 MP en MTX. De onderhoudsbehandeling is gericht op het uitroeien van eventueel nog aanwezige maar niet aantoonbare LBL SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

158

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

cellen. De onderhoudsbehandeling is daarom langdurig. De duur onderhoudsbehandeling in dit protocol hangt af van de tweede randomisatie.

van

de

2. Tweede randomisatie Voor het begin van de onderhoudsbehandeling is er een tweede moment van randomiseren. Ook nu worden twee mogelijkheden van behandelen vergeleken: behandeling C en behandeling D. De ene helft van de patiënten krijgt behandeling C. Dit is de standaardbehandeling van dit moment. De andere helft van de patiënten krijgt behandeling D. Deze vorm van onderhoudsbehandeling duurt zes maanden korter dan de standaardbehandeling. We hopen hiermee aan te tonen dat een kortere behandelduur bij LBL mogelijk is zonder dat de resultaten van de behandeling achteruit gaan. Het verschil tussen de twee onderhoudsbehandelingen is dus duur van de onderhoudsbehandeling. De totale behandelingsduur van behandeling C is 24 maanden, de totale behandelingsduur van behandeling D is 18 maanden. De medicatie van de onderhoudsbehandeling is voor de beide groepen gelijk. 3. Verzamelen van gegevens Alle gegevens over het verloop van de behandeling bij uw kind worden verzameld en geanonimiseerd (zonder naam) opgeslagen in een database van de al eerder hiergenoemde SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland). Deze database bevat alle gegevens van alle kinderoncologische centra in Nederland die meewerken aan dit onderzoeken behandelprotocol. De resultaten zullen uiteindelijk samengebracht worden met de resultaten uit de andere Europese centra en wetenschappelijk beoordeeld worden. 4. Opslag van bloed, beenmerg en liquor Overgebleven bloed, beenmerg en liquor dat gedurende deze periode is afgenomen wordt langdurig (tientallen jaren) op het laboratorium bewaard. Reden hiervoor is dat voor de verbetering van een ziekte als LBL altijd onderzoek nodig zal zijn. Vooral het laboratoriumonderzoek naar de eigenschappen van cellen is hierbij van groot belang. Het doel van dergelijk aanvullend onderzoek is het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor kinderen met LBL. Voor- en nadelen In de behandeling volgens het SKION - EURO LB 02 protocol wordt gezocht naar de juiste balans tussen een goede aanpak van de ziekte, het verbeteren van de overlevingskansen en het zo klein mogelijk houden van de kans op nadelige effecten. In die zin is de behandeling tevens een wetenschappelijke studie voor verbetering van de therapie in de toekomst. Of er verschil zal zijn tussen de verschillende behandelingen is onbekend. Dit onderzoek kan nuttige wetenschappelijke gegevens opleveren ten aanzien van deze ziekte. Het kan de kennis ten aanzien van de werking van de medicijnen Dexamethason en Prednison in de voorfase van de behandeling vergroten. Bovendien levert de duur van de onderhoudsbehandeling, 18 maanden of 24 maanden, nieuwe informatie op. Het valt echter niet te voorspellen hoe de behandeling bij uw kind zal verlopen. Mogelijk voordeel van deelname aan deze behandeling kan de kortere duur van de behandeling zijn. Het mogelijk nadeel kan zijn dat nog onbekend is of dit van invloed is op de genezing. Er is bij de behandeling volgens dit protocol geen extra belasting door toevoeging van extra ingrepen. Bijwerkingen Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De behandelend arts zal daar in een gesprek nader op ingaan. Meer over de bijwerkingen van chemotherapie kunt u lezen in de dagboekagenda die u aan het begin van de behandeling krijgt. Eén van de belangrijkste bijwerkingen van dexamethason en prednison is veranderend eetgedrag. Deze medicijnen kunnen het eetgedrag beïnvloeden in de vorm van veel eten of eten op rare momenten. Ook kunnen beide medicijnen van invloed zijn op de stemming en het gedrag van uw kind. Het is mogelijk dat deze SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

159

bijwerkingen bij dexamethason sterker zijn dan bij prednison. Dit kan echter ook per kind verschillend zijn. Ook hierover kunt meer lezen in de dagboekagenda. Er wordt tijdens de behandeling zorgvuldig gecontroleerd of er bijwerkingen ontstaan en zonodig wordt de behandeling aangepast. Toestemming Wij willen uw kind volgens het SKION - EURO LB 02 protocol behandelen. In het kader van verder onderzoek naar de resultaten van de behandeling volgens dit protocol vragen wij uw toestemming voor de punten uit het SKION - EURO LB 02 protocol die hierboven beschreven zijn. Als u besluit dat uw kind niet meedoet aan het wetenschappelijk onderzoek dan heeft dit geen invloed op de zorg en aandacht die uw kind in het kader van zijn behandeling krijgt. De behandeling gaat dan verder volgens de huidige standaardbehandeling (behandeling A). U kunt te allen tijde om extra informatie vragen of op eenmaal genomen beslissingen terugkomen. Voordat we met de behandeling beginnen vragen we u een toestemmingsformulier te ondertekenen waarin staat dat u weet wat behandeling volgens het SKION - EURO LB 02 protocol inhoudt en wat de mogelijke voor- en nadelen zijn. We zullen uw huisarts van de behandeling op de hoogte brengen. Ook hiervoor dient u toestemming te geven. Verantwoording/vertrouwelijkheid Deelname aan het onderzoek horend bij het SKION - EURO LB 02 protocol is vrijwillig. Voor het onderzoek verzamelen we algemene patiëntengegevens (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken verricht. De algemene gegevens zullen anoniem aan de SKION verstrekt worden. Deze informatie is vertrouwelijk en de anonimiteit blijft gewaarborgd. Onderzoeksgegevens kunnen slechts door daartoe geautoriseerde en gekwalificeerde medewerkers van het Erasmus MC – Sophia worden ingezien, of door medewerkers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg of bevoegde inspecteurs van een buitenlandse overheid, en leden van de Medisch Ethische Toetsings Commissie. Inzage kan nodig zijn om de betrouwbaarheid en kwaliteit van het onderzoek na te gaan. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de Wet Bescherming Persoonsgegevens en het privacyreglement van het Erasmus MC. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. De persoonsgegevens zullen niet gebruikt worden in studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verzekering Voor de deelnemers aan dit onderzoek is een verzekering afgesloten. Deze verzekering dekt schade door dood of letsel die het gevolg is van deelname aan het onderzoek, en die zich gedurende de deelname aan het onderzoek openbaart, of binnen vier jaar na beëindiging van de deelname aan het onderzoek. De schade wordt geacht zich te hebben geopenbaard wanneer deze bij de verzekeraar is gemeld. Als u van mening bent dat u door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij u zo snel mogelijk contact op te nemen met de hieronder genoemde verzekeraar of schaderegelaar*. U dient in dat geval de verzekeraar of schaderegelaar* alle benodigde informatie te verschaffen. Het niet nakomen van deze verplichtingen kan leiden tot het niet vergoeden van de schade.De verzekering biedt een maximum dekking van € 450.000 per proefpersoon, met een maximumbedrag van € 3.500.000 voor het gehele onderzoek. Indien de opdrachtgever van dit onderzoek meerdere onderzoeken heeft lopen, geldt een maximumbedrag van € 5.000.000 euro per verzekeringsjaar voor álle onderzoeken. De dekking van specifieke schades en kosten is verder tot bepaalde bedragen beperkt. Dit is opgenomen in het ‘Besluit verplichte verzekering bij medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen’. Informatie hierover kunt u vinden op de website van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek: www.ccmo.nl. U kunt ook aan de onderzoeker hierover vragen stellen


160

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Voor deze verzekering gelden voorts een aantal uitsluitingen. De verzekering dekt niet: • schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek zeker of nagenoeg zeker was dat deze zich zou voordoen; • schade aan de gezondheid die ook zou zijn ontstaan indien u niet aan het onderzoek had deelgenomen; • schade die het gevolg is van het niet of niet volledig nakomen van aanwijzingen of instructies; • schade aan nakomelingen, als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op u of uw nakomeling; • bij onderzoek naar bestaande behandelmethoden: schade die het gevolg is van één van deze behandelmethoden; • bij onderzoek naar de behandeling van specifieke gezondheidsproblemen: schade die het gevolg is van het niet verbeteren of van het verslechteren van deze gezondheidsproblemen. Naam, adres en telefoonnummer verzekeraar Akkermans Van Elten Assurantiën BV, Postbus 181 6660 AD Elst Telefoonnummer 0481-367000 Contactpersoon de heer O.Zondervan Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog of met Eline Visser of Inekee van der Vaart, researchverpleegkundigen van de afdeling kinderoncologie, tel. 010-4636681 Als u twijfelt over deelname van uw kind kunt u een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is: Dr. J.B. van Goudoever, kinderarts, Erasmus MC - Sophia, tel. 010-4636363. Ook indien u voor of tijdens het onderzoek vragen heeft die u liever niet aan de onderzoekers stelt dan kunt u contact opnemen met de onafhankelijke arts. Indien u niet tevreden bent over het onderzoek of de behandeling dan kunt u terecht bij de onafhankelijke klachtencommissie van het ziekenhuis. U kunt zich daartoe wenden tot: de secretaris van de klachtencommissie Postbus 2040 3000 CA Rotterdam tel. 010-4635474 Met vriendelijke groet, Dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog Hoofdonderzoeker SKION - EURO LB 02 protocol


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

161



Ik bevestig dat ik het informatieformulier voor mijn kind heb gelezen. Ik begrijp de informatie. Ik heb de gelegenheid gehad om aanvullende vragen te stellen. Deze vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb voldoende tijd gehad om over deelname van mijn kind na te denken. Ik weet dat deelname geheel vrijwillig is en dat ik mijn toestemming op ieder moment kan intrekken zonder dat ik daarvoor een reden hoef te geven. Ik geef wel/geen* toestemming voor deelname van mijn kind aan het onderzoek naar de behandeling volgens het EURO-LB 02 protocol en de eerste randomisatie hiervan, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik geef wel/geen* toestemming voor deelname van mijn kind aan de tweede randomisatie, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik geef wel/geen* toestemming voor het anoniem verzamelen en verwerken van de gegevens over het verloop van de behandeling, zoals in deze informatie beschreven is. De gegevens zullen worden opgeslagen in een database. De resultaten van het onderzoek zullen voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt waarbij de anonimiteit gewaarborgd wordt. Ik geef wel/geen* toestemming voor het langdurig bewaren van bloed, beenmerg en liquor, waar mogelijk in de toekomst verder onderzoek naar LBL mee gedaan wordt. Ik geef toestemming om mijn huisarts op de hoogte te brengen van de deelname van mijn kind aan dit onderzoeken behandelprotocol. Naam ouder/voogd**: Handtekening:

Datum : __ / __ / __


Datum : __ / __ / __


Datum : __ / __ / __



162

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

28.2.7 Informatie voor ouders en verzorgers over de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar met een lymfoblastair non-T cel Non Hodgkin Lymfoom Stadium III – IV in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. Officiële titel: “EURO-LB 02 - International treatment for children with lymphoblastic lymphoma”. Geachte ouders - verzorgers Inleiding Bij uw kind is onlangs een speciale vorm van lymfklierkanker vastgesteld. Het gaat om het zogeheten lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom (LBL). LBL is een ziekte van jonge bloedcellen (voorloper lymfocyten). Deze cellen kunnen zich ophopen in lymfeklieren, maar ze kunnen zich ook verspreiden in andere organen in het lichaam. Voorbeelden hiervan zijn de huid, borstholte (mediastinum; achter het borstbeen), nieren, lever, milt en het centraal zenuwstelsel (hersenen, CZS). Bovendien zijn deze cellen te zien in het perifere bloed en het beenmerg. Er zijn verschillende soorten LBL. Bij uw kind is sprake van de soort die non T-cel LBL of ook wel voorloper B-cel LBL wordt genoemd. De oorzaak van LBL is tot op heden helaas onbekend. Kort na de diagnose heeft u van de behandelend arts alle informatie over deze ziekte gekregen en bent u ook geïnformeerd over de behandelingsmogelijkheden. Om de behandelingsmogelijkheden voor kinderen met kanker te blijven verbeteren en verder te ontwikkelen, wordt wetenschappelijk onderzoek gedaan. De behandelend arts van uw kind heeft u en uw kind geïnformeerd over bovengenoemd onderzoeks- en behandelingsprotocol. Hij/zij heeft u al het één en ander uitgelegd. Voor toestemming of weigering is goede voorlichting van onze kant nodig en een zorgvuldige afweging van uw kant. Vandaar dat u deze schriftelijke informatie ontvangt. U kunt die rustig (her)lezen en in eigen kring bespreken. Ook daarna kunt u nog altijd vragen stellen aan de artsen die aan het eind van deze informatie genoemd staan. Diagnose Voordat de definitieve diagnose wordt gesteld, zullen altijd meerdere onderzoeken zijn gedaan. Er worden röntgenfoto's gemaakt en aanvullend worden ook vaak een CT-scan of MRI-scan uitgevoerd. Daarnaast is bloedonderzoek verricht. Verder zal er een stukje weefsel worden weggenomen voor onderzoek. Dit gaat door middel van een operatie, waarbij een klein deel van de tumor (bijvoorbeeld een aangedane lymfklier of een huidinfiltraat) wordt verwijderd. Dit heet een biopsie. Tijdens deze ingreep wordt altijd bloed, beenmerg en hersenvocht (liquor) afgenomen. Al deze onderzoeken zijn nodig om de diagnose en de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen. Het type behandeling van uw kind hangt hiervan af. De meeste kinderen krijgen aan het begin van de behandeling een Port-A-Cath (PAC) geplaatst. Dit is een toedieningssysteem voor infuusvloeistoffen en medicijnen. De PAC is een klein reservoir dat vlak onder de huid wordt ingebracht, meestal op de borst. De PAC is verbonden met een bloedvat. Voordeel van een PAC is dat één maal door de huid prikken voldoende is om het infuus te kunnen aansluiten. Daarnaast kan er ook eenvoudig bloed worden afgenomen. Behandeling en wetenschappelijk onderzoek In het Erasmus MC – Sophia worden kinderen met LBL multidisciplinair behandeld. Dat wil zeggen dat er overleg is tussen verschillende specialisten, verpleegkundigen, maatschappelijk werkers en psychologen. De artsen binnen de kinderoncologische groep zijn overeengekomen kinderen met de diagnose LBL te behandelen volgens internationaal gemaakte afspraken. Deze afspraken zijn vastgelegd door de European Inter-group Co-operation on Childhood Non-Hodgkin-Lymphoma (EICNHL). Dit is een organisatie waar kindercentra uit heel Europa in vertegenwoordigd zijn en waar al sinds 1992 onderzoek naar de behandeling van kinderen met LBL wordt gedaan. De gemaakte afspraken staan in een protocol (behandelprogramma) onder de naam EURO-LB 02. Een protocol is een beschrijving van de behandelmethode voor een patiënt met een specifieke SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

163

diagnose. Tevens wordt er onderzoek gedaan naar de effecten van deze behandeling. In Nederland werken de zeven kinderoncologische behandelcentra die kinderen behandelen volgens het EURO-LB 02 protocol samen onder de naam SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland). Behandelschema Uit onderzoek is bekend dat kinderen met LBL succesvol behandeld kunnen worden met een combinatie van verschillende soorten medicijnen. Behandeling De behandeling van kinderen met een non T-cel (voorloper B-cel) LBL ziet er als volgt uit: - Eén week Prednison. Dit noemen we de voorfase van de behandeling. - Hierna volgt het inductie protocol in twee fasen. Inductie betekent dat het protocol gericht is op een zo snel mogelijke uitroeiing van de ziekte zodat een complete remissie bereikt wordt (CR). CR betekent dat er geen lymfoom meer voelbaar is of zichtbaar is onder de microscoop of met röntgenfoto’s. De eerste fase van het inductieprotocol bestaat uit een behandeling met Prednison, Vincristine (VCR), Daunorubicine (DNR) en Asparaginase (ASP). De tweede fase bestaat uit een behandeling met Cyclophosphamide (Cyclo), Cytarabine (ARA-C) en 6-Mercaptopurine (6-MP). - Daarna vervolgt de behandeling met hoge dosis Methotrexaat (MTX). Dit gedeelte van de behandeling heet protocol M. - Na protocol M volgt een periode van behandeling met Dexamethason (Dexa), VCR, Doxorubicine (Doxo), ASP, Cyclo, ARA-C en 6-Thioguanine (6-TG). Dit gedeelte van de behandeling heet reïnductie. - Afsluitend zal bij patiënten met uitbreiding van LBL in het CZS een bestraling van het ruggenmerg en de schedel plaatsvinden. - Bij patiënten zonder LBL in het CZS zal ter voorkoming van uitbreiding van het LBL naar het CZS tot aan de onderhoudsbehandeling een aantal maal het medicijn MTX via een lumbaalpunctie worden toegediend. - Daarna start de onderhoudsbehandeling met 6 MP en MTX. De onderhoudsbehandeling is gericht op het uitroeien van eventueel nog aanwezige maar niet aantoonbare LBL cellen. De onderhoudsbehandeling is daarom langdurig, de totale behandeltijd is 24 maanden. De behandelend arts zal aan de hand van een schema de behandeling toelichten. Ten aanzien van onderzoek naar de effecten van de behandeling spelen de volgende punten een rol. 1. Verzamelen van gegevens Alle gegevens over het verloop van de behandeling bij uw kind worden verzameld en geanonimiseerd (zonder naam) opgeslagen in een database van de al eerder hiergenoemde SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland). Deze database bevat alle gegevens van alle kinderoncologische centra in Nederland die meewerken aan dit onderzoeken behandelprotocol. De resultaten zullen uiteindelijk samengebracht worden met de resultaten uit de andere Europese centra en wetenschappelijk beoordeeld worden. 2. Opslag van bloed, beenmerg en liquor Overgebleven bloed, beenmerg en liquor dat gedurende deze periode is afgenomen wordt langdurig (tientallen jaren) op het laboratorium bewaard. Reden hiervoor is dat voor de verbetering van een ziekte als LBL altijd onderzoek nodig zal zijn. Vooral het laboratoriumonderzoek naar de eigenschappen van cellen is hierbij van groot belang. Het doel van dergelijk aanvullend onderzoek is het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor kinderen met LBL. Voor- en nadelen In de behandeling volgens het SKION - EURO LB 02 protocol wordt gezocht naar de juiste balans tussen een goede aanpak van de ziekte, het verbeteren van de overlevingskansen en het zo klein mogelijk houden van de kans op nadelige effecten. In die zin is de behandeling


164

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

tevens een wetenschappelijke studie voor verbetering van de therapie in de toekomst. Er is bij de behandeling volgens dit protocol geen extra belasting door toevoeging van extra ingrepen. Bijwerkingen Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De behandelend arts zal daar in een gesprek nader op ingaan. Meer over de bijwerkingen van chemotherapie kunt u lezen in de dagboekagenda die u aan het begin van de behandeling krijgt. Er wordt tijdens de behandeling zorgvuldig gecontroleerd of er bijwerkingen ontstaan en zonodig wordt de behandeling aangepast. Toestemming Wij willen uw kind volgens het SKION - EURO LB 02 protocol behandelen. In het kader van verder onderzoek naar de resultaten van de behandeling volgens dit protocol vragen wij uw toestemming voor de punten uit het SKION - EURO LB 02 protocol die hierboven beschreven zijn. Als u besluit dat uw kind niet meedoet aan het wetenschappelijk onderzoek dan heeft dit geen invloed op de zorg en aandacht die uw kind in het kader van zijn behandeling krijgt. De behandeling gaat wel volgens dit protocol verder, want dat is de standaardbehandeling van dit moment. U kunt te allen tijde om extra informatie vragen of op eenmaal genomen beslissingen terugkomen. Voordat we met de behandeling beginnen vragen we u een toestemmingsformulier te ondertekenen waarin staat dat u weet wat behandeling volgens het SKION - EURO LB 02 protocol inhoudt en wat de mogelijke voor- en nadelen zijn. We zullen uw huisarts van de behandeling op de hoogte brengen. Ook hiervoor dient u toestemming te geven. Verantwoording/vertrouwelijkheid Deelname aan het onderzoek horend bij het SKION - EURO LB 02 protocol is vrijwillig. Voor het onderzoek verzamelen we algemene patiëntengegevens (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken verricht. De algemene gegevens zullen anoniem aan de SKION verstrekt worden. Deze informatie is vertrouwelijk en de anonimiteit blijft gewaarborgd. Onderzoeksgegevens kunnen slechts door daartoe geautoriseerde en gekwalificeerde medewerkers van het Erasmus MC – Sophia worden ingezien, of door medewerkers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg of bevoegde inspecteurs van een buitenlandse overheid, en leden van de Medisch Ethische Toetsings Commissie. Inzage kan nodig zijn om de betrouwbaarheid en kwaliteit van het onderzoek na te gaan. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de Wet Bescherming Persoonsgegevens en het privacyreglement van het Erasmus MC. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. De persoonsgegevens zullen niet gebruikt worden in studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verzekering Voor de deelnemers aan dit onderzoek is een verzekering afgesloten. Deze verzekering dekt schade door dood of letsel die het gevolg is van deelname aan het onderzoek, en die zich gedurende de deelname aan het onderzoek openbaart, of binnen vier jaar na beëindiging van de deelname aan het onderzoek. De schade wordt geacht zich te hebben geopenbaard wanneer deze bij de verzekeraar is gemeld. Als u van mening bent dat u door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij u zo snel mogelijk contact op te nemen met de hieronder genoemde verzekeraar of schaderegelaar*. U dient in dat geval de verzekeraar of schaderegelaar* alle benodigde informatie te verschaffen. Het niet nakomen van deze verplichtingen kan leiden tot het niet vergoeden van de schade.De verzekering biedt een maximum dekking van € 450.000 per proefpersoon, met een maximumbedrag van € 3.500.000 voor het gehele onderzoek. Indien de opdrachtgever van dit onderzoek meerdere onderzoeken heeft lopen, geldt een maximumbedrag van € 5.000.000 euro per verzekeringsjaar voor álle SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

165

onderzoeken. De dekking van specifieke schades en kosten is verder tot bepaalde bedragen beperkt. Dit is opgenomen in het ‘Besluit verplichte verzekering bij medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen’. Informatie hierover kunt u vinden op de website van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek: www.ccmo.nl. U kunt ook aan de onderzoeker hierover vragen stellen Voor deze verzekering gelden voorts een aantal uitsluitingen. De verzekering dekt niet: • schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek zeker of nagenoeg zeker was dat deze zich zou voordoen; • schade aan de gezondheid die ook zou zijn ontstaan indien u niet aan het onderzoek had deelgenomen; • schade die het gevolg is van het niet of niet volledig nakomen van aanwijzingen of instructies; • schade aan nakomelingen, als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op u of uw nakomeling; • bij onderzoek naar bestaande behandelmethoden: schade die het gevolg is van één van deze behandelmethoden; • bij onderzoek naar de behandeling van specifieke gezondheidsproblemen: schade die het gevolg is van het niet verbeteren of van het verslechteren van deze gezondheidsproblemen. Naam, adres en telefoonnummer verzekeraar Akkermans Van Elten Assurantiën BV, Postbus 181 6660 AD Elst Telefoonnummer 0481-367000 Contactpersoon de heer O.Zondervan Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog of met Eline Visser of Inekee van der Vaart, researchverpleegkundigen van de afdeling kinderoncologie, tel. 010-4636681 Als u twijfelt over deelname van uw kind kunt u een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is: Dr. J.B. van Goudoever, kinderarts, Erasmus MC - Sophia, tel. 010-4636363. Ook indien u voor of tijdens het onderzoek vragen heeft die u liever niet aan de onderzoekers stelt dan kunt u contact opnemen met de onafhankelijke arts. Indien u niet tevreden bent over het onderzoek of de behandeling dan kunt u terecht bij de onafhankelijke klachtencommissie van het ziekenhuis. U kunt zich daartoe wenden tot: de secretaris van de klachtencommissie Postbus 2040 3000 CA Rotterdam tel. 010-4635474 Met vriendelijke groet, Dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog Hoofdonderzoeker SKION - EURO LB 02 protocol


166

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02



Ik bevestig dat ik het informatieformulier voor mijn kind heb gelezen. Ik begrijp de informatie. Ik heb de gelegenheid gehad om aanvullende vragen te stellen. Deze vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb voldoende tijd gehad om over deelname van mijn kind na te denken. Ik weet dat deelname geheel vrijwillig is en dat ik mijn toestemming op ieder moment kan intrekken zonder dat ik daarvoor een reden hoef te geven. Ik geef wel/geen* toestemming voor deelname van mijn kind aan het onderzoek naar de behandeling volgens het EURO-LB 02 protocol onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik geef wel/geen* toestemming voor het anoniem verzamelen en verwerken van de gegevens over het verloop van de behandeling, zoals in deze informatie beschreven is. De gegevens zullen worden opgeslagen in een database. De resultaten van het onderzoek zullen voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt waarbij de anonimiteit gewaarborgd wordt. Ik geef wel/geen* toestemming voor het langdurig bewaren van bloed, beenmerg en liquor, waar mogelijk in de toekomst verder onderzoek naar LBL mee gedaan wordt. Ik geef toestemming om mijn huisarts op de hoogte te brengen van de deelname van mijn kind aan dit onderzoeken behandelprotocol. Naam ouder/voogd**: Handtekening:

Datum : __ / __ / __


Datum : __ / __ / __


Datum : __ / __ / __



EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

167

28.2.8 Informatie voor ouders en verzorgers over de behandeling van kinderen jonger dan 12 jaar met een T-cel lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom Stadium III – IV in combinatie met wetenschappelijk onderzoek volgens het EURO-LB 02 protocol. Officiële titel: “EURO-LB 02 - International treatment for children with lymphoblastic lymphoma”. Geachte ouders - verzorgers Inleiding Bij uw kind is onlangs een speciale vorm van lymfklierkanker vastgesteld. Het gaat om het zogeheten lymfoblastair Non Hodgkin Lymfoom (LBL). LBL is een ziekte van jonge bloedcellen (voorloper lymfocyten). Deze cellen kunnen zich ophopen in lymfeklieren, maar ze kunnen zich ook verspreiden in andere organen in het lichaam. Voorbeelden hiervan zijn de huid, borstholte (mediastinum; achter het borstbeen), nieren, lever, milt en het centraal zenuwstelsel (hersenen, CZS). Bovendien zijn deze cellen te zien in het perifere bloed en het beenmerg. Er zijn verschillende soorten LBL. Bij uw kind is sprake van de soort die T-cel LBL wordt genoemd. De oorzaak van LBL is tot op heden helaas onbekend. Kort na de diagnose heeft u van de behandelend arts alle informatie over deze ziekte gekregen en bent u ook geïnformeerd over de behandelingsmogelijkheden. Om de behandelingsmogelijkheden voor kinderen met kanker te blijven verbeteren en verder te ontwikkelen, wordt wetenschappelijk onderzoek gedaan. De behandelend arts van uw kind heeft u en uw kind geïnformeerd over bovengenoemd onderzoeks- en behandelingsprotocol. Hij/zij heeft u al het één en ander uitgelegd. Voor toestemming of weigering is goede voorlichting van onze kant nodig en een zorgvuldige afweging van uw kant. Vandaar dat u deze schriftelijke informatie ontvangt. U kunt die rustig (her)lezen en in eigen kring bespreken. Ook daarna kunt u nog altijd vragen stellen aan de artsen die aan het eind van deze informatie genoemd staan. Diagnose Voordat de definitieve diagnose wordt gesteld, zullen altijd meerdere onderzoeken zijn gedaan. Er worden röntgenfoto's gemaakt en aanvullend worden ook vaak een CT-scan of MRI-scan uitgevoerd. Daarnaast is bloedonderzoek verricht. Verder zal er een stukje weefsel worden weggenomen voor onderzoek. Dit gaat door middel van een operatie, waarbij een klein deel van de tumor (bijvoorbeeld een aangedane lymfklier of een huidinfiltraat) wordt verwijderd. Dit heet een biopsie. Tijdens deze ingreep wordt altijd bloed, beenmerg en hersenvocht (liquor) afgenomen. Al deze onderzoeken zijn nodig om de diagnose en de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen. Het type behandeling van uw kind hangt hiervan af. De meeste kinderen krijgen aan het begin van de behandeling een Port-A-Cath (PAC) geplaatst. Dit is een toedieningssysteem voor infuusvloeistoffen en medicijnen. De PAC is een klein reservoir dat vlak onder de huid wordt ingebracht, meestal op de borst. De PAC is verbonden met een bloedvat. Voordeel van een PAC is dat één maal door de huid prikken voldoende is om het infuus te kunnen aansluiten. Daarnaast kan er ook eenvoudig bloed worden afgenomen. Behandeling en wetenschappelijk onderzoek In het Erasmus MC – Sophia worden kinderen met LBL multidisciplinair behandeld. Dat wil zeggen dat er overleg is tussen verschillende specialisten, verpleegkundigen, maatschappelijk werkers en psychologen. De artsen binnen de kinderoncologische groep zijn overeengekomen kinderen met de diagnose LBL te behandelen volgens internationaal gemaakte afspraken. Deze afspraken zijn vastgelegd door de European Inter-group Co-operation on Childhood Non-Hodgkin-Lymphoma (EICNHL). Dit is een organisatie waar kindercentra uit heel Europa in vertegenwoordigd zijn en waar al sinds 1992 onderzoek naar de behandeling van kinderen met LBL wordt gedaan. De gemaakte afspraken staan in een protocol (behandelprogramma) onder de naam EURO-LB 02. Een protocol is een beschrijving van de behandelmethode voor een patiënt met een specifieke SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

168

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

diagnose. Tevens wordt er onderzoek gedaan naar de effecten van deze behandeling. In Nederland werken de zeven kinderoncologische behandelcentra die kinderen behandelen volgens het EURO-LB 02 protocol samen onder de naam SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland). Behandelschema Uit onderzoek is bekend dat kinderen met LBL succesvol behandeld kunnen worden met een combinatie van verschillende soorten medicijnen. Ten aanzien van dit onderzoek spelen de volgende punten een rol. 1. Eerste randomisatie In het EURO-LB-02 protocol worden tijdens de eerste randomisatie twee behandelingen vergeleken, behandeling A en behandeling B. De ene helft van de patiënten krijgt behandeling A. Dit is de standaardbehandeling van dit moment. De andere helft van de patiënten krijgt behandeling B. Dit is een nieuwe vorm van behandelen. Een soort loting (aselecte toewijzing) tussen deze twee mogelijkheden van behandelen bepaalt of uw kind de standaardbehandeling krijgt of de nieuwe behandeling. Deze procedure heet randomisatie. Het verschil tussen de twee behandelingen is dat in de eerste fase van de inductie de behandeling van Prednison bij behandeling A vervangen wordt door Dexamethason bij behandeling B. De behandelend arts zal aan de hand van een schema de behandeling toelichten. Behandeling A Wanneer na randomisatie blijkt dat uw kind behandeld zal worden volgens de standaardbehandeling, dan ziet die behandeling er als volgt uit: - Eén week Prednison. Dit noemen we de voorfase van de behandeling. - Hierna volgt het inductie protocol in twee fasen. Inductie betekent dat het protocol gericht is op een zo snel mogelijke uitroeiing van de ziekte zodat een complete remissie bereikt wordt (CR). CR betekent dat er geen lymfoom meer voelbaar is of zichtbaar is onder de microscoop of met röntgenfoto’s. De eerste fase van het inductieprotocol bestaat uit een behandeling met Prednison, Vincristine (VCR), Daunorubicine (DNR) en Asparaginase (ASP). De tweede fase bestaat uit een behandeling met Cyclophosphamide (Cyclo), Cytarabine (ARA-C) en 6-Mercaptopurine (6-MP). - Daarna volgt een fase met behandeling met hoge dosis Methotrexaat (MTX). Dit gedeelte van de behandeling heet protocol M. - Na protocol M volgt een periode van behandeling met Dexamethason (Dexa), VCR, Doxorubicine (Doxo), ASP, Cyclo, ARA-C en 6-Thioguanine (6-TG). Dit gedeelte van de behandeling heet reïnductie. - Afsluitend zal bij patiënten met uitbreiding van LBL in het CZS een bestraling van het ruggenmerg en de schedel plaatsvinden. - Ter voorkoming van uitbreiding van het LBL naar het centraal zenuwstelsel zal tot aan de onderhoudsbehandeling een aantal maal het medicijn MTX via een lumbaalpunctie worden toegediend. - Daarna start de onderhoudsbehandeling met 6 MP en MTX. De onderhoudsbehandeling is gericht op het uitroeien van eventueel nog aanwezige maar niet aantoonbare LBL cellen. De onderhoudsbehandeling is daarom langdurig. De duur van de onderhoudsbehandeling in dit protocol hangt af van de tweede randomisatie. Behandeling B - Eén week Prednison. Dit noemen we de voorfase van de behandeling. - Een inductieprotocol in twee fasen. Dit gedeelte noemen we het inductieprotocol en is er op gericht om de ziekte zoveel mogelijk uit te roeien (complete remissie). De eerste fase bestaat uit een behandeling met Dexamethason (Dexa), Vincristine (VCR), Daunorubicine (DNR) en Asparaginase (ASP). De tweede fase bestaat uit een behandeling met Cyclophosphamide (Cyclo), Cytarabine (ARA-C) en 6-Mercaptopurine (6-MP). - Daarna volgt een fase met behandeling met hoge dosis Methotrexaat (MTX). Dit gedeelte van de behandeling heet protocol M.


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

169

- Na protocol M volgt een periode van behandeling met Dexamethason (Dexa), VCR, Doxorubicine (Doxo), ASP, Cyclo, ARA-C en 6-Thioguanine (6-TG). Dit gedeelte van de behandeling heet reïnductie. - Afsluitend zal bij patiënten met uitbreiding van LBL in het CZS een bestraling van het ruggenmerg en de schedel plaatsvinden. - Ter voorkoming van uitbreiding van het LBL naar het centraal zenuwstelsel zal tot aan de onderhoudsbehandeling een aantal maal het medicijn MTX via een lumbaalpunctie worden toegediend. - Daarna start de onderhoudsbehandeling met 6 MP en MTX. De onderhoudsbehandeling is gericht op het uitroeien van eventueel nog aanwezige maar niet aantoonbare LBL cellen. De onderhoudsbehandeling is daarom langdurig. De duur van de onderhoudsbehandeling in dit protocol hangt af van de tweede randomisatie. 2. Tweede randomisatie Voor het begin van de onderhoudsbehandeling is er een tweede moment van randomiseren. Ook nu worden twee mogelijkheden van behandelen vergeleken: behandeling C en behandeling D. De ene helft van de patiënten krijgt behandeling C. Dit is de standaardbehandeling van dit moment. De andere helft van de patiënten krijgt onderhoudsbehandeling D. Deze vorm van behandeling duurt zes maanden korter dan de standaardbehandeling. We hopen hiermee aan te tonen dat een kortere behandelduur bij T-cel LBL mogelijk is zonder dat de resultaten van de behandeling achteruit gaan. Het verschil van de twee onderhoudsbehandelingen is dus duur van de onderhoudsbehandeling. De totale behandelingsduur van behandeling C is 24 maanden, de totale behandelingsduur van behandeling D is 18 maanden. De medicatie van de onderhoudsbehandeling is voor de beide groepen gelijk. 3. Verzamelen van gegevens Alle gegevens over het verloop van de behandeling bij uw kind worden verzameld en geanonimiseerd (zonder naam) opgeslagen in een database van de al eerder hiergenoemde SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland). Deze database bevat alle gegevens van alle kinderoncologische centra in Nederland die meewerken aan dit onderzoeken behandelprotocol. De resultaten zullen uiteindelijk samengebracht worden met de resultaten uit de andere Europese centra en wetenschappelijk beoordeeld worden. 4. Opslag van bloed, beenmerg en liquor Overgebleven bloed, beenmerg en liquor dat gedurende deze periode is afgenomen wordt langdurig (tientallen jaren) op het laboratorium bewaard. Reden hiervoor is dat voor de verbetering van een ziekte als LBL altijd onderzoek nodig zal zijn. Vooral het laboratoriumonderzoek naar de eigenschappen van cellen is hierbij van groot belang. Het doel van dergelijk aanvullend onderzoek is het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor kinderen met LBL. Voor- en nadelen In de behandeling volgens het SKION - EURO LB 02 protocol wordt gezocht naar de juiste balans tussen een goede aanpak van de ziekte, het verbeteren van de overlevingskansen en het zo klein mogelijk houden van de kans op nadelige effecten. In die zin is de behandeling tevens een wetenschappelijke studie voor verbetering van de therapie in de toekomst. Of er verschil zal zijn tussen de verschillende behandelingen is onbekend. Dit onderzoek kan nuttige wetenschappelijke gegevens opleveren en de kennis ten aanzien van de werking van de medicijnen Dexamethason en Prednison in de eerste fase van de inductie behandeling en de duur van de behandeling, 18 maanden of 24 maanden, zal erdoor vergroten. Het valt echter niet te voorspellen hoe de behandeling bij uw kind zal verlopen. Mogelijk voordeel van deelname aan deze behandeling kan de kortere duur van de behandeling zijn. Het mogelijk nadeel kan zijn dat nog onbekend is of dit van invloed is op de genezing. Er is


170

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

bij de behandeling volgens dit protocol geen extra belasting door toevoeging van extra ingrepen. Bijwerkingen Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De behandelend arts zal daar in een gesprek nader op ingaan. Meer over de bijwerkingen van chemotherapie kunt u lezen in de dagboekagenda die u aan het begin van de behandeling krijgt. Eén van de belangrijkste bijwerkingen van dexamethason en prednison is veranderend eetgedrag. Deze medicijnen kunnen het eetgedrag beïnvloeden in de vorm van veel eten of eten op rare momenten. Ook kunnen beide medicijnen van invloed zijn op de stemming en het gedrag van uw kind. Het is mogelijk dat deze bijwerkingen bij dexamethason sterker zijn dan bij prednison. Dit kan echter ook per kind verschillend zijn. Ook hierover kunt meer lezen in de dagboekagenda. Er wordt tijdens de behandeling zorgvuldig gecontroleerd of er bijwerkingen ontstaan en zonodig wordt de behandeling aangepast. Toestemming Wij willen uw kind volgens het SKION - EURO LB 02 protocol behandelen. In het kader van verder onderzoek naar de resultaten van de behandeling volgens dit protocol vragen wij uw toestemming voor de punten uit het SKION - EURO LB 02 protocol die hierboven beschreven zijn. Als u besluit dat uw kind niet meedoet aan het wetenschappelijk onderzoek dan heeft dit geen invloed op de zorg en aandacht die uw kind in het kader van zijn behandeling krijgt. De behandeling gaat dan verder volgens de huidige standaardbehandeling (behandeling A). U kunt te allen tijde om extra informatie vragen of op eenmaal genomen beslissingen terugkomen. Voordat we met de behandeling beginnen vragen we u een toestemmingsformulier te ondertekenen waarin staat dat u weet wat behandeling volgens het SKION - EURO LB 02 protocol inhoudt en wat de mogelijke voor- en nadelen zijn. We zullen uw huisarts van de behandeling op de hoogte brengen. Ook hiervoor dient u toestemming te geven. Verantwoording/vertrouwelijkheid Deelname aan het onderzoek horend bij het SKION - EURO LB 02 protocol is vrijwillig. Voor het onderzoek verzamelen we algemene patiëntengegevens (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken verricht. De algemene gegevens zullen anoniem aan de SKION verstrekt worden. Deze informatie is vertrouwelijk en de anonimiteit blijft gewaarborgd. Onderzoeksgegevens kunnen slechts door daartoe geautoriseerde en gekwalificeerde medewerkers van het Erasmus MC – Sophia worden ingezien, of door medewerkers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg of bevoegde inspecteurs van een buitenlandse overheid, en leden van de Medisch Ethische Toetsings Commissie. Inzage kan nodig zijn om de betrouwbaarheid en kwaliteit van het onderzoek na te gaan. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd met inachtneming van de Wet Bescherming Persoonsgegevens en het privacyreglement van het Erasmus MC. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. De persoonsgegevens zullen niet gebruikt worden in studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Verzekering Voor de deelnemers aan dit onderzoek is een verzekering afgesloten. Deze verzekering dekt schade door dood of letsel die het gevolg is van deelname aan het onderzoek, en die zich gedurende de deelname aan het onderzoek openbaart, of binnen vier jaar na beëindiging van de deelname aan het onderzoek. De schade wordt geacht zich te hebben geopenbaard wanneer deze bij de verzekeraar is gemeld. Als u van mening bent dat u door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij u zo snel mogelijk contact op te nemen met de hieronder genoemde verzekeraar of schaderegelaar*. U dient in dat geval de verzekeraar of schaderegelaar* alle benodigde informatie te verschaffen. Het niet nakomen van deze SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

171

verplichtingen kan leiden tot het niet vergoeden van de schade.De verzekering biedt een maximum dekking van € 450.000 per proefpersoon, met een maximumbedrag van € 3.500.000 voor het gehele onderzoek. Indien de opdrachtgever van dit onderzoek meerdere onderzoeken heeft lopen, geldt een maximumbedrag van € 5.000.000 euro per verzekeringsjaar voor álle onderzoeken. De dekking van specifieke schades en kosten is verder tot bepaalde bedragen beperkt. Dit is opgenomen in het ‘Besluit verplichte verzekering bij medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen’. Informatie hierover kunt u vinden op de website van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek: www.ccmo.nl. U kunt ook aan de onderzoeker hierover vragen stellen Voor deze verzekering gelden voorts een aantal uitsluitingen. De verzekering dekt niet: • schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek zeker of nagenoeg zeker was dat deze zich zou voordoen; • schade aan de gezondheid die ook zou zijn ontstaan indien u niet aan het onderzoek had deelgenomen; • schade die het gevolg is van het niet of niet volledig nakomen van aanwijzingen of instructies; • schade aan nakomelingen, als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op u of uw nakomeling; • bij onderzoek naar bestaande behandelmethoden: schade die het gevolg is van één van deze behandelmethoden; • bij onderzoek naar de behandeling van specifieke gezondheidsproblemen: schade die het gevolg is van het niet verbeteren of van het verslechteren van deze gezondheidsproblemen. Naam, adres en telefoonnummer verzekeraar Akkermans Van Elten Assurantiën BV, Postbus 181 6660 AD Elst Telefoonnummer 0481-367000 Contactpersoon de heer O.Zondervan Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog of met Eline Visser of Inekee van der Vaart, researchverpleegkundigen van de afdeling kinderoncologie, tel. 010-4636681 Als u twijfelt over deelname van uw kind kunt u een onafhankelijk arts raadplegen die niet zelf betrokken is bij dit onderzoek maar wel deskundig op dit gebied is: Dr. J.B. van Goudoever, kinderarts, Erasmus MC - Sophia, tel. 010-4636363. Ook indien u voor of tijdens het onderzoek vragen heeft die u liever niet aan de onderzoekers stelt dan kunt u contact opnemen met de onafhankelijke arts. Indien u niet tevreden bent over het onderzoek of de behandeling dan kunt u terecht bij de onafhankelijke klachtencommissie van het ziekenhuis. U kunt zich daartoe wenden tot: de secretaris van de klachtencommissie Postbus 2040 3000 CA Rotterdam tel. 010-4635474 Met vriendelijke groet, Dr. A. Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog Hoofdonderzoeker SKION - EURO LB 02 protocol SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

172

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02



Ik bevestig dat ik het informatieformulier voor mijn kind heb gelezen. Ik begrijp de informatie. Ik heb de gelegenheid gehad om aanvullende vragen te stellen. Deze vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb voldoende tijd gehad om over deelname van mijn kind na te denken. Ik weet dat deelname geheel vrijwillig is en dat ik mijn toestemming op ieder moment kan intrekken zonder dat ik daarvoor een reden hoef te geven. Ik geef wel/geen* toestemming voor deelname van mijn kind aan het onderzoek naar de behandeling volgens het EURO-LB 02 protocol en de eerste randomisatie hiervan, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik geef wel/geen* toestemming voor deelname van mijn kind aan de tweede randomisatie, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik geef wel/geen* toestemming voor het anoniem verzamelen en verwerken van de gegevens over het verloop van de behandeling, zoals in deze informatie beschreven is. De gegevens zullen worden opgeslagen in een database. De resultaten van het onderzoek zullen voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt waarbij de anonimiteit gewaarborgd wordt. Ik geef wel/geen* toestemming voor het langdurig bewaren van bloed, beenmerg en liquor, waar mogelijk in de toekomst verder onderzoek naar LBL mee gedaan wordt. Ik geef toestemming om mijn huisarts op de hoogte te brengen van de deelname van mijn kind aan dit onderzoeken behandelprotocol. Naam ouder/voogd**: Handtekening:

Datum : __ / __ / __


Datum : __ / __ / __


Datum : __ / __ / __



EURO-LB 02

28.3

28 SKION-Bijlagen

173

SKION procedure voor registratie, randomisatie en follow up

28.3.1 Verdenking op Lymfoblastair NHL → aanmelden bij SKION Bij verdenking bij Lymfoblastair NHL meldt de behandelend kinderarts de patiënt aan bij de SKION en stuurt patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, liquor etc.) naar het laboratorium van de SKION (zie paragraaf 28.1.1: SKION laboratoriumonderzoek). 28.3.2 Bevestiging van de diagnose Lymfoblastair NHL door de plaatselijke patholoog → bericht naar de SKION De behandelende kinderarts meldt de diagnose per omgaande telefonisch aan de SKION, op maandag t/m vrijdag van 8.30 tot 15.00 uur (tel. 070 – 3674545). Hierbij worden door de behandelend kinderarts de gegevens betreffende eligibility van de patiënt aan de SKION verstrekt (zie paragraaf 5.1: Eligibility for the study). De behandelende kinderarts verzoekt de plaatselijke patholoog de preparaten door te sturen naar de coördinator/secretaris van het pathologen panel (zie paragraaf 28.1.2). 28.3.3 Registratie 28.3.3.1 SKION registratie De patiënt wordt opgenomen in de landelijke registratie van de SKION. 28.3.3.2 Registratie volgens Protocol EURO-LB 02 De patiënt wordt door de SKION anoniem, op SKION-registratie nummer en de drie eerste letters van de voornaam, aangemeld bij het studiecentrum te Münster. 28.3.4 Randomisaties Voor randomisaties dient de behandelende kinderarts contact op te nemen met de SKION, tel. 070 – 3674545. NB.Randomisaties zijn uitsluitend mogelijk op maandag t/m vrijdag van 8.30 tot 15.00 uur Bij het verzoek tot randomisatie dienen de gegevens ten aanzien van eligibility door de behandelende kinderarts aan de SKION te worden verstrekt (zie paragraaf 5). Door de SKION wordt vervolgens contact opgenomen met het studiecentrum in Münster, waar de randomisatie wordt verricht. De behandelende kinderarts krijgt per omgaande telefonisch en schriftelijk bericht over het resultaat van de randomisatie. 28.3.5 Follow up en documentatie De gegevens betreffende ziekte en behandeling worden op de daartoe bestemde registratieformulieren aan de SKION toegestuurd. Het centraal bureau van de SKION draagt zorg voor verzending van de gegevens naar het studiecentrum in Münster. 28.4

Diagnostiek/ onderzoek bij diagnose 1. Lichamelijk onderzoek, m.n. aandacht voor: Lengte, gewicht, klieren, lever-milt grootte in cm onder ribbenboog in medio claviculair-lijn, testes, huidafwijkingen, neurologisch onderzoek, gewrichten, botten. 2. Bloed: • Bloedbeeld + diff. Reticulocyten • Bloedgroep • Na, K, Ca, P, Gluc., kreat., Ur, urinezuur, LDH, ASAT, ALAT, IgGAM • Stolling: PT, APTT, fibrinogeen • Virusserologie, m.n. waterpokken, CMV, hepatitis, EBV 3. Beenmerg- en bloedonderzoek voor uitsluiten leukemie en voor lymfoom classificatie: • Zie bijlage laboratoriumonderzoek SKION • Niet meer dan 5 ml op 1 plaats opzuigen bij voorkeur! SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

174

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

• 4. 5.

6. 7. 8. 9.

Morfologie, immunofenotypering, cytogenetische en moleculair-genetisch onderzoek, minimal residual disease Liquor • Zie bijlage laboratoriumonderzoek SKION • Celaantal, eiwit, glucose, differentiatie Radiologisch onderzoek • X-thorax 2R (mediastinum) • Echo hals en/ of abdomen (lever, milt, nieren, ovaria, klieren) • CT thorax op indicatie (bij mediastinaal proces) • CT of MRI hersenen op indicatie. Echo hart Kweken: op indicatie en/of volgens SDD schema Consult oogarts op indicatie Testisbiopsie op indicatie

28.5 Onderzoek na behandeling • Anamnese, lichamelijk onderzoek, performance status en bloedbeeld (+ differentiatie). • In 1e jaar: 1½, 3, 4½, 6, 9 en 12 maanden na einde therapie; • In 2e en 3 jaar: elke 3 maanden: 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 en 36 maanden na einde therapie; • In 4e jaar: elke 6 maanden: 42, 48 en 56 maanden na einde therapie.

28.6

• •

Lever- en nierfuncties en immuunglobulines In 1e jaar: 3 maanden na einde therapie, daarna op indicatie.

•

BMP en LP: 12 maanden na einde therapie, alleen indien bij initiële diagnose BM en Liquor infiltratie; daarna op indicatie.

•

Bij initiële uitbreiding in het mediastinum zal er elke 3 maanden gedurende het eerste jaar een controle X-thorax verricht dienen te worden. Een CT-scan van het mediastinum is zinvol na 6 en 12 maanden

Nederlandse randomisatie procedure Euro-LB 02

Alleen patiënten met T- LBL komen in aanmerking voor randomisatie. Patiënten bij wie het immunofenotype niet bepaald is, kunnen niet gerandomiseerd worden. Patiënten die gerandomiseerd moeten worden, dienen aan de eligibility criteria voor randomisatie te voldoen zoals beschreven is in paragraaf 5.3.1 (eerste randomisatie) of 5.3.2(tweede randomisatie). De eerste randomisatie zal in de binnen de eerste 7 dagen van de prefase (protocol Ia) moeten plaats vinden. Voor het uitvoeren van de eerste randomisatie dient de patiënt geregistreerd te zijn*. Procedure: Vul het formulier (CRF) behorende bij de eerste randomisatie volledig in. (zie paragraaf 27.5) Neem contact op met de SKION (telnr: 070 3674545). Dit kan op werkdagen tussen 9.00 en 15.00 uur Fax het randomisatie CRF, het getekende, relevante toestemmingsformulier (zie paragraaf 28.2) en indien de patiënt nog niet geregistreerd is, het EURO-LB-02 registratie formulier (zie paragraaf 27.5) naar de SKION (faxnr: 070 3670868)* Een datamanager van de SKION zal de patiënt randomiseren. De uitslag wordt telefonisch meegedeeld en schriftelijk bevestigd. SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

175

De tweede randomisatie vindt plaats binnen de eerste 21 dagen van de onderhoudstherapie. Patiënten die niet gerandomiseerd zijn in de eerste randomisatie procedure kunnen wel in de tweede randomisatie procedure grandomiseeerd worden, mits zij eligible zijn voor deze procedure. Procedure: Vul het formulier (CRF) behorende bij de tweede randomisatie volledig in. (zie paragraaf 27.5) Neem contact op met de SKION (telnr: 070 3674545). Dit kan op werkdagen tussen 9.00 en 15.00 uur, Fax het randomisatie CRF, het getekende, relevante toestemmingsformulier (zie paragraaf 28.2) naar de SKION (faxnr: 070 3670868)* Een datamanager van de SKION zal de patiënt randomiseren. De uitslag wordt telefonisch meegedeeld en schriftelijk bevestigd. *) Indien de originele formulieren niet in het bezit zijn van de SKION, kan een kopie per fax naar de SKION gestuurd worden. De originele formulieren dienen alsnog naar de SKION te worden gestuurd.


176

28.7

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Berekening lichaamsoppervlak


EURO-LB 02

28.8

28 SKION-Bijlagen

177

Supportive Care Richtlijnen; ondersteunende maatregelen

Ondersteunende maatregelen Inleiding De behandeling van maligniteiten vergt een aantal maatregelen in de ondersteunende behandeling. Deze worden ingegeven door de betreffende medicatie, de toedieningsweg, toedieningsperiode en de dosering. De basale preventieve ondersteunende maatregelen treft u navolgend aan. Een deel van de maatregelen is niet gerelateerd aan een specifiek toegediend medicament maar geldt als ondersteunend in algemene zin. Deze zijn het laatste onderdeel van deze paragraaf. Uiteraard bestaat een breed spectrum aan bijwerkingen en complicaties van elk betreffend medicament. Deze zijn onder andere terug te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas en kinderoncologische handboeken. Cytostaticum Potentiële bijwerking

Preventieve maatregelen

Dexamethason / Prednison gedragsveranderingen

informatieve uitleg aan ouders en evt kind overweeg ondersteuning door kinderpsycholoog overweeg lorazepam danwel largactil

metabolisme

ongeremde eetlust waarvoor caloriebeperkende voedingsadviezen specifieke vetverdeling anamnestisch aandacht voor glucosurie, hyperglycemie cave diabetes mellitus

hypertensie

bloeddrukcontrole, zo nodig antihypertensiva

gastritis

mn in geval combinatie met NSAID’s antacida profylaxe overwegen igv klachten: behandelindicatie omeprazol

hypocortisolisme

cave hydrocortison substitutie igv koorts of andere vormen van stress

Daunorubicine / doxorubicine / Idarubicine / mitoxantrone cardiotoxiciteit

emesis

echografie hartcontractiliteit voor aanvang anthracyclines echocardiografie volgens schema: Naam Max. totaal Dosis waarboven Cumulatieve dosis standaard echocardiografie Daunorubicine/Doxorubicine (=Adriamycine) 450 mg/m2 240 mg/m2 2 Epirubicine 800 mg/m 400 mg/m2 2 Idarubicine 125 mg/m 60 mg/m2 2 Mitoxantrone 160 mg/m 60 mg/m2 shortening fraction < 28% of > 10% reductie overweeg aanpassing/ staken van anthracycline toediening anti-emeticum 5HT3-antagonist SKION Herziene versie 1.0 (juli 2006)

178

extravasatie

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

ijs applikatie 4 – 6 uur per dag, steeds gedurende ongeveer 15 min. evt kan DMSO 100 % worden geappliceerd: penselen en laten opdrogen zonder verband: 4 dd gedurende 14 dagen

Asparaginase Overgevoeligheid

controle pols en bloeddruk voor en tijdens infusie igv allergische reaktie : –> onderbreek infusie, hervat bij herstel evt op lagere snelheid –> evt antihistaminicum, hydrocortison, als volgt: - bij lichte allergische reactie: profylactisch tavegil en hydrocortison voorafgaand aan volgende gift - bij anafylactische reactie: het alternatieve preparaat in aangepaste dosis en frequentie volgens protocol

hypercoagulabiliteit door tekort stollingseiwitten

vooraf uitsluiten predispositie thrombofilie; indien aanwezig, overweeg fraxiparine tijdens asparaginase

fibrinogeen tekort

igv bloedingsneiging: controleer fibrinogeen en FFP substitutie bij < 0.6 g/l

Cyclophosphamide emesis

anti-emeticum 5HT3-antagonist

nefrotoxiciteit

maatregelen vanaf 500 mg/m2/kuur 1 - hyperhydratie 3 l / m2 vanaf 3 uur voor start 2 - evt geforceerde diurese mbv furosemide bij mictie < 3 ml/kg/u

blaasmucosaschade

mesna 33% dosis vooraf; wederom 33% dosis na 4 en 8 uur vanaf cyclophosphamide OF nadien onderhoudsinfuus 100% dosis tot 24 uur na laatste cyclophosphamide evt oraal mesna

Cytosine arabinoside

lage dosis < 1000 mg / m2 / kuur geen aanvullende maatregelen

Cytosine arabinoside

hoge dosis > 1000 mg / m2 / kuur

hydratie

2,5 l/m2

emesis


keratitis/conjunctivitis

oogdruppels corticosteroïden 4 dd tijdens kuur

infektie streptococ vir

profylaxe feniticilline G 50 mg / kg in 3 dd tot na herstel uit neutropenie Igv peni-resistente streptococ in keelkweek claritromycine overwegen

CZS & mucosa protectie

pyridoxine 150 mg/m2 in 2 dd


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

179

Etoposide matig oplosbaar

maximaal 0,4 mg/ml concentratie

allergeen

controle pols, bloeddruk voor en tijdens infusie cave hypotensie of allergische reactie igv allergische reaktie –> onderbreek infusie –> hervat bij herstel op lagere snelheid –> evt vooraf antihistaminicum, hydrocortison

Ifosfamide emesis


nefrotoxiciteit

1 - hyperhydratie 3 l / m2 vanaf 3 uur voor start 2 - evt geforceerde diurese mbv furosemide bij mictie < 3 ml/kg/u

blaasmucosaschade

mesna 33% dosis vooraf; wederom 33% dosis na 4 en 8 uur vanaf ifosfamide OF nadien onderhoudsinfuus 100% dosis tot 24 uur na laatste ifosfamide evt oraal mesna

Intrathecale medicatie pijn / belasting emesis

adequate sedatie en analgesie anti-emeticum 5HT3-antagonist

postpunctieklachten

4 uur platliggen na toediening

accidentele toediening onjuiste medicatie

gebruik 3-weg kranenblok-toedieningssysteem geen vincristine in de behandelruimte voor de lumbaal punctie

6-Mercaptopurine & 6-Thioguanine individuele gevoeligheid

controleer TPMT deficientie igv sterke aplasie

toediening

avonddosis op 1 uur nuchtere maag niet innemen met melkproducten

hepatotoxiciteit

transaminasen stijgingen tot 500 U / l behoeven geen dosisaanpassing

leucopenie

mn voor onderhoudstherapie 6-mercaptopurine voorkom te hoge / lage leucocytenwaarden: streefwaarden volgens protocol

VOD

Bij 6-TG is er een verhoogde kans op het ontstaan van een VOD. (Trias: pijnlijk vergrote lever, vochtretentie en icterus)


180

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

Methotrexaat (lage dosis) Geen speciale maatregelen Methotrexaat (hoge dosis) nefrotoxiciteit

1 - hyperhydratie 3 l / m2 vanaf 12 uur voor start 2 - evt geforceerde diurese mbv furosemide bij mictie < 3 ml/kg/u 3 - alkalinisatie urine pH > 7.0

toxiciteit huid/ mucosa

werking MTX couperen op basis van spiegelcontrole (T = 48) dosis en frequentie citrovorumfactor bepalen ogv normogram toediening kan intraveneus en oraal in gelijke doses

interventie

cotrimoxazol onderbreken vanaf dag voor MTX tot 48 uur na stop

Vincristine & vindesine extravasatie

infuusnaaldje < 24 uur oud ivm lokaal toxisch effect op het bloedvat Interventie extravasatie : hyaluronidase 150 E / ml (in NaCl 0.9% opgelost) lokaal s.c. of intracutaan.

obstipatie

defaecatie anamnese profylactisch laxeren, tijd nemen voor stoelgang tijdige oraal laxeren bij moeizame defaecatie

neuralgische (bot)pijn

1 - paracetamol 2 - toevoegen tegretol of amitryptilline (soms kort na start forse pijn in de kaken)

perifere neuropathie

ptosis, verminderde voetheffers funktie - expectatief beleid evt fysiotherapie

SIADH

mn bij frequent vincristine cave SIADH, controle natrium en vochtbalans

CNS bestraling

cave een eventueel passagere somnolentie syndroom, optredend 5-7 weken na bestraling voldoende bescherming van de hoofdhuid bij zon.

Algemene maatregelen emesis

indien 5 HT3 antagonist ontoereikend is, overweeg dexamethason 10 mg/m2 in 3 dd en toevoeging van lorazepam

preventie pneumocysitis carinii pneumomie

cotrimoxazol profylaxe vanaf diagnose 3 dagen/week, 3/15 mg/kg/gift

infectie preventie

SDD is te overwegen tijdens intensieve behandel fasen. Dit kan betekenen de inductie therapie, voor de MR patiënten gedurende het begin van de DFCI intensificatie fase en voor de HR patiënten


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

181

neutropenie en koorts start breed spectrum antibiotica indien de temperatuur een aantal uur achtereen > 38,5 °C is overweeg een hydrocortison stress schema indien de patiënt veel steroïden heeft gehad in het recente verleden overweeg gamma globuline substitutie op geleidde van de spiegel hypo-gammain geval van infekties in tijdens de onderhoudsbehandeling, overweeg gammaglobulinaemie globuline substitutie obv IgG titer transfusies

bestraalde bloed producten bij lymfopenie < 5 x 106/l, of tot 6 maanden na totaal lichaamsbestraling of na Fludarabine

infertiliteit

semenpreservatie igv beenmergtransplantatie, bij voorkeur voor aanvang van de HR blokken

teratogeniciteit

de meeste chemotherapeutica zijn (potentieel) teratogeen. Bij oudere kinderen is het daarom soms zinvol hiervoor te waarschuwen en anticonceptive maatregelen te nemen

Potentiele problemen tijdens de inductie therapie tumor lysis syndroom voorzorgen: hyperhydratie en goede controle van de diurese ter voorkoming van uraat nefropathie: Allopurinol (200-500 mg/m2/dag 2 dd oraal) in combinatie met Natriumbicarbonaat (streef urine pH 6.5 – 7) Rasburicase indien leucocyten > 100 x 109/ l urinezuur wordt minstens dagelijks gecontroleerd! cave hyperkaliaemie, hypocalciaemie of hyperfosfataemie vena cava superior (VCS) syndroom

kan optreden bij een groot mediastinaal proces. Vooral bij een narcose bedacht zijn op compressie van de luchtwegen kliniek: oedeem van de hals en het hoofd therapie: antileukemisch, cave tumor lysis syndroom


182

28.9

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02

METC toestemming


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

183


184

28 SKION Bijlagen

EURO-LB 02


EURO-LB 02

28 SKION-Bijlagen

185


PROTOCOL EURO-LB-02 Protocol voor diagnostiek en behandeling van kinderen en adolescenten (0 22 jaar) met non-b Non-Hodgkin-Lymfoom (non-b NHL)

Recommend Documents